加水分解安定剤およびその迅速投与装置
【目的】 第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムを、保存安定性がありかつ素早く溶媒化合物化される有機包接錯体に形成する。
【構成】 有機燐毒素による神経性中毒の治療に有効なカルボキシ、コリンおよびその他のエステラーゼの再活性化剤(reactivator)を含む第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムを、シクロデキストリンと組み合わせることにより、保存安定性がありかつ素早く溶媒化合物化される(solvaed)有機包接錯体とする。該有機包接錯体を発射自在に内蔵するガンタイプの迅速投与手段も提供されている。
【効果】 有機燐毒素による神経性中毒の治療において哺乳動物に対して有効な第四ピリジニウムおよびアルドキシムを保存に適した安定な形態とすることができる。
【構成】 有機燐毒素による神経性中毒の治療に有効なカルボキシ、コリンおよびその他のエステラーゼの再活性化剤(reactivator)を含む第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムを、シクロデキストリンと組み合わせることにより、保存安定性がありかつ素早く溶媒化合物化される(solvaed)有機包接錯体とする。該有機包接錯体を発射自在に内蔵するガンタイプの迅速投与手段も提供されている。
【効果】 有機燐毒素による神経性中毒の治療において哺乳動物に対して有効な第四ピリジニウムおよびアルドキシムを保存に適した安定な形態とすることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロデキストリンにより水溶液において安定にされる加水分解に不安定な(hydrolytically unstable) 有機イオン化合物、より詳細には、有機燐神経性毒素により抑制されるカルボキシ、コリン(choline) その他のエステラーゼ(esterase)の再活性化において有効な、シクロデキストリンにより水溶液において安定にされる加水分解に不安定なカチオンピリジニウムオキシムまたはアルドキシムに関する。本発明はまた、シクロデキストリンにより水溶液において安定にされる、カルボキシ、コリンその他のエステラーゼの加水分解に不安定な第四ピリジニウムオキシムまたはアルドキシム再活性化剤を素早く投与する装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
有機燐カルボキシ、コリンおよびエステラーゼ抑制剤による神経性中毒の治療において有効な、第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムのような第四ピリジニウム化合物の開発に関して、十年以上に亘って広範な研究が行なわれてきた。かかる有機燐毒素は、化学戦争の神経ガス(nerve agent) であるサリン、ＶＸ、タブンおよびソマンの活性成分であるとともに、数多くの家庭用、農業用および工業用殺虫剤の活性成分でもある。
【０００３】
有機燐毒素による神経性中毒の治療に有効である第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムには、２−ＰＡＭ（プラリドキシム、２−ヒドロキシイミノメチルピリジニウム−１−メチルクロリド）のようなモノ第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシム並びにオキシムおよびアルドキシムのＨシリーズのようなビス−第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムがある。Ｈシリーズのビス−第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムには、有機燐毒素による神経性中毒の治療において最も有効な既知の解毒剤、即ち、ＨＩ−６（１−（２−ヒドロキシイミノメチルピリジニウム）−２−（４−カルボキシアミドピリジニウム）−ジメチルエ−テルジクロリド）がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
有機燐による神経性中毒の治療において第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムを使用する場合の欠点の１つとして、かかる化合物が加水分解に不安定であるにも拘らず、水溶液で投与しなければならないということがあり、従って、通常は、これらの物質はすぐに使用することができる形態で長期間に亘って保存することができない。これらの物質が加水分解に不安定とはならない公知の溶媒はほかには存在しない。これは、有機燐毒素は化学神経ガスの場合にもあるいは殺虫剤の場合にも、速効性であるので、解毒剤溶液を調製する余裕がないので、むしろ重要な問題となる。従って、野戦用具に入れる化学神経ガスの解毒剤として軍隊がこれらの物質を使用する場合には、解毒剤を新鮮、有効かつ緊急時に容易に使用することができるものとするために、野戦用具を頻繁に入れ替えることが必要となる。これらの物質が不安定であるということはまた、消費者向けとして、かつ、工業および農業において使用する場合に受け入れることができないものとなる。
【０００５】
第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムの水溶液に対する安定剤は公知である。酢酸塩／酢酸のｐＨ３．０緩衝液がこの目的のために長い間使用されてきた。バートナ(Bartner) に付与された米国特許第４，３０５，９４７号には、２−ＰＡＭ塩の水溶液をヒドロキシルアミン塩で安定にする技術が開示されている。第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムに対して酢酸緩衝剤およびヒドロキシルアミン塩安定剤を使用することによる問題点として、これらがモノ第四ピリジニウムオキシムまたはアルドキシムに対してのみ有効であり、かつ、約１００ｍｇ／ｍｌ以下の濃度に関してのみ有効であるとともに、モノ第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムの効力は、体重７０ｋｇ当たり約１２５乃至４００ｍｇの範囲にあるということがある。安定剤系は、第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムに関しては、これらの物質の有効濃度を１００ｍｇ／ｍｌよりも高いレベルに保持することが必要となる。
【０００６】
グラメラ(Gramera) に付与された米国特許第３，４５９，７３１号には、シクロデキストリンポリエーテルが記載されている。この特許には、シクロデキストリンは数多くの有機物質、特に、水に対する溶解度が低い有機液体と種々の結晶性包接錯体(inclusion complex) を形成することが開示されている。シクロデキストリンは、アミロースの場合のように１、４部位において互いに結合された６つ以上のアルファＤグルコピラノース単位を含む同族環状分子である。６単位のシクロデキストリンはアルファシクロデキストリンとして知られ、７単位のシクロデキストリンはベータシクロデキストリンとして知られ、８単位のシクロデキストリンはガンマシクロデキストリンとして知られている。環状であるので、分子は円環体(torus) を形成する。包接錯体は、円環体の中心に包接化合物を挿入することにより形成される。シクロデキストリン円環体の中心は疎水性であるのに対して、外部は親水性であるので、この分子は水に対する溶解度の低い疎水性物質を安定にするのに有効であると説明されている。包接化合物は、疎水性「ゲスト」分子を「ホスト」シクロデキストリンの疎水性内部に親和させることにより形成するが、この錯体はシクロデキストリンの外部が親水性であるので、依然として水溶性である。
【０００７】
シクロデキストリンはまた、加水分解に不安定な極性分子と包接化合物を形成して、極性化合物の安定な水溶液を提供するものとしても知られている。これは、アグリカルチュラル・アンド・バイオロジカル・ケミストリー(Agric. Biol. Chem.)第４５（２）巻、第５０５−５０６頁（１９８１年）に掲載のヨネザワ(Yonezawa)の論文、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Int. J. Pharm.)第４６巻、第４９−５５頁（１９８８年）に掲載のグロモット(Glomot)の論文、ファーマコロジー・ウィーク(Pharm. Week.)第１０巻、第２０７頁（１９８８年）に掲載のビーカーズ(Bekers)の論文、プロシーディングズ・オブ・ザ・フォース・インターナショナル・シンポジウム・オブ・シクロデキストリンズ(Proc. Fourth Int. Sym. Cyclodextrins)［ヒューバー(Huber) およびセユトリ(Szejtli) 発行）第３１３−３１７頁（１９８８年）に掲載のビーカーズ(Bekers)の論文およびジャーナル・オブ・ザ・ファーマシューティカル・サイエンス(J. Pharm. Sci.)第７８（５）巻、第４２７頁（１９８９年）に掲載のグリーン(Green) の論文に開示されている。
【０００８】
加水分解に不安定な第四化合物のようなカチオン化合物をはじめとする加水分解に不安定なイオン化合物と安定な包接錯体を形成するのに、シクロデキストリン(cyclodextrin)を利用することができることがわかった。シクロデキストリンは加水分解に不安定な極性分子と加水分解に安定な包接錯体を形成するが、かかる事実からは、シクロデキストリンの疎水性内部が有機アニオン、カチオンまたは双性イオンのような電荷担持有機化合物を取り込むこと(accommodate) を予期し得るものではない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
従って、本発明の一の観点によれば、加水分解に不安定な有機イオン化合物とシクロデキストリンとの、保存安定性があり、素早く溶媒化合物化される(solvaed) 有機包接錯体が提供されており、シクロデキストリンはイオン化合物と加水分解に安定な包接化合物を形成することができる。かかる観点の本発明は、有機燐毒素による神経性中毒の治療に有効なカルボキシ、コリンおよびその他のエステラーゼの再活性化剤(reactivator) を含む第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムの保存安定性があり、素早く溶媒化合物化される有機包接錯体に関する。
【００１０】
本発明の別の観点によれば、加水分解に不安定な有機イオン化合物とシクロデキストリンとからなる本発明の有機包接錯体の保存安定性水溶液が提供されており、シクロデキストリンは溶媒化合物化されるイオンと加水分解安定性を有する包接錯体を形成することができる。かかる観点の本発明は、上記した加水分解に不安定な第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムとシクロデキストリンの保存安定性水溶液に関する。
【００１１】
本発明はまた、有機燐毒素による神経性中毒の治療を必要とする哺乳動物に対して、該治療に有効な水溶液を素早く投与する装置を含む。本発明に係る一の装置においては、有機燐毒素により抑制されるカルボキシ、コリンおよびその他のエステラーゼを再活性することができる加水分解に不安定な第四ピリジニウムオキシムまたはアルドキシム化合物と、第四ピリジニウム化合物と加水分解に安定な包括錯体を形成することができるシクロデキストリンとの包接錯体の保存安定性のある水溶液が、該水溶液を迅速に投与する手段と組み合わされている。本発明に係る別の装置においては、有機燐毒素により抑制されるカルボキシ、コリンおよびその他のエステラーゼを再活性することができる加水分解に不安定な第四ピリジニウムオキシムまたはアルドキシム化合物と、第四ピリジニウム化合物とともに加水分解に安定な包接錯体を形成することができるシクロデキストリンとからなる保存安定性のある素早く溶媒化合物化される(solvated)有機イオン包接錯体が、該包接錯体を素早く溶媒化合物化しかつ投与する手段と組み合わされている。
【００１２】
特定の理論に拘束されるものではないが、ＨＩ−６のような不安定な有機イオン化合物は、電荷担持(charge-bearing)窒素原子の領域において加水分解攻撃(hydrolytic attack) を受けるとともに、シクロデキストリンの「ホスト」円環体内に包接化合物が形成されると、カチオンをこの点での攻撃から保護するものと考えられる。更に、シクロデキストリン包接錯体が形成されると、不安定な極性オキシムおよびアルドキシム置換基を加水分解攻撃から保護するものと考えられる。本発明の組成物および装置の他の目的、特徴および利点は以下に説明する本発明の好ましい実施例に関する詳細な説明から容易に理解されるものである。
【００１３】
第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムのような加水分解に不安定な有機イオン化合物は、有機燐毒素による神経性中毒の治療に有効なカルボキシ、コリンおよびその他のエステラーゼの再活性化剤として作用する。シクロデキストリンは、加水分解に不安定な有機イオン化合物の安定剤として作用し、有機イオン化合物とともに、加水分解に安定な有機包接錯体を形成する。
【実施例】
【００１４】
本発明においては、加水分解に不安定な有機イオン化合物の安定剤としてシクロデキストリンが使用される。シクロデキストリンを、加水分解に不安定な有機イオンを形成するための化合物とともに水に溶解することにより、イオン−シクロデキストリン包接錯体が形成される。この錯体の水溶液は加水分解に安定である。
【００１５】
本発明において使用するのに適したシクロデキストリンは、アルファ、ベータまたはガンマシクロデキストリンとすることができる。安定化されるべき有機イオン化合物を錯化するのに、アルファ、ベータまたはガンマのうちのどのシクロデキストリンを選択すべきは、必要以上の実験を行なうことなく当業者が容易に決定することができる。目的とすることは、水溶性溶媒を浸透させることなくゲスト分子の浸透を許容することができる最適のキャビティサイズの円環体を有するシクロデキストリンを選択することである。シクロデキストリンの代表的なスクリーニングが、上記したアグリカルチュラル・アンド・バイオロジカル・ケミストリー(Agric. Biol. Chem.)第４５（２）巻、第５０５−５０６頁（１９８１年）に掲載のヨネザワ(Yonezawa)の論文に記載されている。安定にされるべき化合物は、選択されたシクロデキストリンと、蒸留水中で混合される。錯体が形成しない場合には、シクロデキストリンの円環体のキャビティサイズが小さ過ぎるのである。形成するシクロデキストリン錯体は、水溶液において安定であると評価され、かかるシクロデキストリンを選択することにより、最大の水性安定性を提供することができる。かかるシクロデキストリン包接錯体の評価と選択は、上記したヨネザワの論文に記載されている。
【００１６】
次に、シクロデキストリンを使用して、加水分解に不安定な有機イオン化合物と、水溶液において安定な包接錯体を形成する。「加水分解に不安定な有機イオン化合物」なる語は、全ての有機イオン化合物が加水分解に不安定であることを意味するものではない。むしろ、この語は、加水分解に不安定である有機イオン化合物の部類のメンバーを云うものであって、加水分解に安定であるメンバーを除外するものである。このように定義することにより、この語はまた、電荷担持原子が分解反応に関係する加水分解に不安定な化合物についてのみ云うものである。
【００１７】
本発明に関して使用するのに適した加水分解に不安定な有機イオン化合物は、アニオン、カチオンおよび双性イオンがある。本発明において使用するのに適したカチオンの中には、モノ−およびビス−第四ピリジニウム化合物、特に、これらのオキシムおよびアルドキシム誘導体がある。
【００１８】
上記したように、モノ−およびビス−第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムは、有機燐毒素神経性中毒の治療に有効であるが、多数のこれらの化合物が加水分解に不安定である。この種の加水分解に不安定なメンバーは、２−ＰＡＭおよびＰ２Ｓをはじめとするピリジニウムオキシムおよびアルドキシム、並びに、
【００１９】
【化５】
なる構造式を有し、該式において、Ｒ１ は−ＣＨ＝ＮＯＨなる式を有する２−または４−置換オキシム置換基であり、Ｒ２ は−ＣＨ＝ＮＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３ ）２、−ＳＣ２ Ｈ５ 、−ＳＣＨ（ＣＨ３ ）２ 、
【００２０】
【化６】
よりなる群から選ばれる３−または４−置換基であり、Ｒ３ は−Ｏ−または−ＣＨ２ −である。
【００２１】
Ｒ１ が２−位置において置換され、Ｒ３ が−Ｏ−であり、かつ、Ｒ２ が
【００２２】
【化７】
なる式を有する４−置換アミドであるときには、オキシムは、有機燐神経性毒素により抑制されるカルボキシ、コリンおとびその他のエステラーゼの再活性化におけるＨシリーズの最も有効な化合物であるＨＩ−６である。ＨＩ−６と使用するのに好ましいシクロデキストリンは、ベータシクロデキストリンであり、より好ましくは、アメリカ合衆国、フロリダ州に所在するアラチュア(Alachua) により製造されているモレキュゾル(Molecusol) ＭＨＰＢのような２−ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンである。
【００２３】
安定にされるべき加水分解に不安定な有機イオン化合物とシクロデキストリンは、水に同時に溶解されて、包接化合物を形成する。水は、蒸留水または脱イオン水である。イオン化合物に対するシクロデキストロンのモル比は臨界的ではないが、シクロデキストリンの安定効果は、イオン化合物に対するシクロデキストリンの比が大きくなるにつれて増大する。シクロデキストリンとイオン化合物を組み合わせて包接錯体を形成するのは、平衡反応であるので、未錯化イオン化合物が溶液に残らないようにするために、イオン化合物に対してシクロデキストリンを過剰にするのが望ましい。従って、イオン化合物に対するシクロデキストリンのモル比が約１：１を越えるのが好ましく、約２：１を越えるモル比がより一層好ましい。
【００２４】
本発明の組成物は、上記した物質以外に、最終用途で使用するのに適した他の任意の添加剤と組み合わせることができる。例えば、１つ以上の別の非シクロデキストリン安定剤を、１つ以上の防腐剤および有機燐毒素による神経性中毒の徴候を和らげるのに有効な１つ以上の別の薬剤組成物とともに水溶液に加えることができる。
【００２５】
即ち、酢酸塩／酢酸ｐＨ３．４緩衝剤、ヒドロキシルアミンなどのような１つ以上の別の安定剤を、約５ｍｇ／ｍｌ乃至約１０ｍｇ／ｍｌの濃度で水溶液に任意に存在させることができる。メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールなどのようなヒンダード(hindered)フェノールのような１つ以上の防腐剤を、約１乃至約３ミリモル濃度で任意に存在させることができる。ベナクチジン、アプロフェンなどのような１つ以上の非ピリジニウムコリン抑制性化合物のような１つ以上の薬剤化合物を、約１５乃至約５０ミリモル濃度で任意に存在させることができる。更に、本発明の水溶液に任意に含ませることができる他の薬剤組成物として、約２乃至約６ミリモル濃度で存在させることができる硫酸アトロピンがある。
【００２６】
本発明に従って加水分解に不安定な有機イオン化合物とシクロデキストリンとの保存安定性水溶液包接錯体水溶液を調整に関する技術は周知であり、有機イオン化合物とシクロデキストリンを水に溶解して包接化合物を形成する場合に関係する重要なパラメータから逸脱することなく、特定の有機イオン化合物とシクロデキストリンによって幾分変わる場合がある。かかる説明は例示を目的とし、かつ、本発明の実施に最良の形態を提供するためのものであるので、本発明は、このようなパラメータには限定されるものではない。
【００２７】
本発明の保存安定性水溶液は、加水分解に不安定な有機イオン化合物とシクロデキストリンを蒸留水に溶解することにより調整することができる。シクロデキストリンの水溶液を最初につくり、これに有機イオン化合物を溶解することにより、有機イオン化合物を最初につくり、これにシクロデキストリンを加える場合に生ずる加水分解に不安定な有機イオン化合物の劣化を避けるのが好ましい。シクロデキストリン溶液は、所定量のシクロデキストリンを、撹拌しながら蒸留水に溶解することにより得ることができる。室温の蒸留水が適しているが、溶液は約１８乃至約２５℃の範囲の温度に保持するのが好ましい。混合物は、少なくとも０．５時間、好ましくは少なくとも１時間撹拌すべきである。次に、所定量の加水分解に不安定な有機イオン化合物を、撹拌しながら加える。この場合にも、溶液は、撹拌しながら、室温、好ましくは約１８乃至約２５℃の温度に保持することができる。有機イオン化合物の添加後に、混合物は、少なくとも０．２５時間、好ましくは０．５時間撹拌すべきである。任意の安定剤、防腐剤および薬剤組成物を加水分解に安定な有機イオン化合物の添加前、該化合物と同時にあるいは該化合物の添加後に加えることができる。
【００２８】
本発明に係る加水分解に不安定な有機イオン化合物とシクロデキストリンとの保存性のある、素早く溶媒化合物化される有機イオン包接錯体は、水溶液の親液性化に関する重要なパラメータから逸脱することなく、特定の有機イオン化合物とシクロデキストリンによって幾分変わる場合がある周知の技術により、本発明の保存安定性のある水溶液から得ることができる。この場合にも、かかる説明は例示を目的とし、かつ、本発明の実施に最良の形態を提供するためのものであるので、本発明は、このようなパラメータには限定されるものではない。
【００２９】
本発明の保存性のある、素早く溶媒化合物化される有機イオン包接錯体は、本発明の水性包接錯体を素早く冷凍することにより得ることができる。次に、凍結した溶液を低温および低圧環境に曝して凍結液の実質上全てを昇華させて、液体を凍結溶液から除去し、有機イオン包接錯体を残留させる。
【００３０】
有機燐神経性毒素により抑制されるカルボキシ、コリンおよびその他のエストラーゼの再活性化において有効な第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムの保存性のある水溶液は、有機燐毒素による神経性中毒の治療を必要とする哺乳動物に対して、該治療に有効な水溶液を素早く投与する装置において利用することができる。かかる装置は、有機燐毒素により抑制されるカルボキシ、コリンおよびその他のエステラーゼを再活性化することができる加水分解に不安定な第四ピリジニウムオキシムまたはアルドキシムと、第四ピリジニウム化合物と加水分解に安定な包接錯体を形成することができる保存安定性のある水溶液を、該水溶液を素早く投与する手段とを組み合わせてなるものである。
【００３１】
水溶液を素早く投与する手段は、ばねのような、ポテンシャルエネルギ源の力に抗してプランジャを操作し(cock)、該プランジャは解放されると、本発明の水溶液をガンと関連するアンプルから発射するようにピストンに力を加えるようになっているガンタイプのオートインジェクタ(Auto-Injector) 皮下注入装置である。オートインジェクタは、有機燐毒素により抑制されるカルボキシ、コリンおよびその他のエステラーゼを再活性化することができる加水分解に不安定な第四ピリジニウムオキシムまたはアルドキシムと、シクロデキストリンとの有機包接錯体の予め混合した水溶液を含むことができる。
【００３２】
水溶液を投与するためにオートインジェクタは、実質上公知であり、サルノフ(Sarnoff) に付与された米国特許第３，７１２，３０１号および同第３，７９７，４８９号に記載されている。
【００３３】
オートインジェクタはまた、有機燐毒素により抑制されるカルボキシ、コリンおよびその他のエステラーゼを再活性化することができる加水分解に不安定な第四ピリジニウムオキシムまたはアルドキシムとシクロデキストリンとの保存安定性のある素早く溶媒化合物化される有機イオン包接錯体を含み、かつ、有機燐毒素による神経性中毒の治療を必要とする哺乳動物に投与するために、該治療に有効な本発明の水溶液を形成するように包接錯体を素早く溶媒化合物化する手段を有するタイプのものとすることができる。溶解されるべき物質を含みかつ物質を素早く溶媒化合物化する手段を備えるオートインジェクタは、実質上公知であり、ジェネス(Genese)に付与された米国特許第４，２２６，２３６号並びにサルノフ(Sarnoff) に付与された米国特許第４，６８９，０４２号および第４，７５５，１６９号に記載されている。
【００３４】
本発明の水溶液を素早く投与する装置が図１および２に示されており、参照番号１０で全体示され、かつ、アンプル１６とカニューレ１８とを内蔵する内側スリーブ２０を有するガンのアセンブリとして示されている。
【００３５】
内側スリーブ２０は、プランジャ３０の二又端部２９の通路の中央開口２８を除いて、後端部２６が閉止されており、プランジャ３０の端部は、スリーブ２０の端部２６の外面と協働して、アンプル１６へ向かうプランジャ３０の力に抗するように構成されている。これは、プランジャ３０の肩部３４と内側スリーブ２０の後端部２６の内側面２７との間で圧縮状態にあるばね３２の作用により行なわれる。プランジャ３０の端部２９は二又部３５となっており、プランジャ３０は、通常は二又部３５の截頭円錐状端部３６が端部２６の外側面に対して連係する平坦面を有している。
【００３６】
二又部がともに圧縮されると、円錐部３６の直径は開口２８の直径よりも小さくなり、ばねは伸長自在となってプランジャをアンプルへ向けて素早く動かす。外側スリーブ３８が内側スリーブ２０に対して入子式に移動することができるように配設されており、外側スリーブ３８には、外側スリーブがアンプルへ向けて動かされたときに円錐部３６と係合して圧縮するようになっている内側中央カム面４２を有する厚肉端部４０が設けられている。プランジャ３０が不注意により外れるのを防止するために、円錐部３６がつぶれるのを防止するように二又部間に挿入することができる一体ピン４８を有するローレットが切られた手で係合自在のキャップ４６からなる安全装置４４が設けられている。
【００３７】
内側スリーブ２０の反対側端部は、中央に開口５８を有する截頭円錐形のノーズ(nose)５６が形成されている。カニューレ１８は、カニューレ１８に固着され、かつ、アンプルの首部でフランジ７０に係合されたスリーブ６６を堅持する中空のキャップ６８によりアンプル１６に取着されている。アンプル内には、弾性ダイヤフラム７２がキャップ６８によりフランジ７０に保持されている。ダイヤフラム７２は、薄肉壁７４に流体圧をかけることにより破裂するようになっている。アンプル内のカニューレと反対側の端部にはピストン７６が配設され、ピストン７６とダイヤフラム７２との間に本発明の水溶液７８を収容する空間を形成している。水溶液７８がピストン７６の操作によりカニューレに向けて付勢されると、流体圧がＶ字状の壁７４を反転させ、最終的に破裂するように引張る。
【００３８】
インジェクタ装置を使用する場合には、先づ、円錐部３６が開口を通過し、内側スリーブ２０の端部の外側面と係合するように拡がるまで、プランジャ３０の二又部３５を内側スリーブ２０の端部内に付勢することによりガン１０を操作する。安全上の理由から、ピン４８がプランジャの二又部の間に挿入される。装置を使用する場合には、安全ピン４８は除去され、内側スリーブ２０の円錐形ノーズ５６が、注入が所望される領域に対して強く押圧される。スリーブ２０に対するスリーブ３８の入子状作用により、円錐部３６が開口を通過し、プランジャ３０が解除される。ばね３２が作用すると、プランジャは、カニューレが開口５８を通って、患者の身体に入るようにアンプルを変位させる。アンプルの動きは、円錐形ノーズ５６により拘束されるまで継続する。プランジャの連続した動きとピストン７６の動きにより、水溶液がカニューレを介して患者に注入される。
【００３９】
本発明の保存安定性包接錯体を素早く溶媒化合物化しかつ投与する装置が図３に示されており、この装置は、全体が参照番号１１０で示され、二重容器カートリッジアセンブリ１１４と応力ばねアセンブリ１１６とが内部に取着された外側ハウジングアセンブリ１１２を備えるガンアセンブリとして示されている。装置１１０はまた、第１の所定の手動操作手順に応答して作動して応力ばねアセンブリ１１６の最初の解除を行なうことにより溶媒化合物化作用を行なわせる安全キャップおよび解除ピンアセンブリ１１８と、第２の所定の手動操作手順に応答して作動して応力ばねアセンブリ１１６の第２の解除を行なう注入作用を行なわせる第２の解除アセンブリ１２０とを備えている。
【００４０】
外側ハウジングアセンブリ１１２は、開口前端部と、中央開口を有する端部壁１２４により閉止された後端部とを有するシリンダの形態をなす管状ハウジング部材１２２を備えている。ハウジングアセンブリ１１２はまた、管状フレーム部材の前端の外周部に対するスナップ連結部を有する後方へ延びるスカート部１２８と、中央が開口した前方へ延びる中央ノーズ部１３０とを有している。
【００４１】
二重容器カートリッジアセンブリ１１４は、後端が開口しかつ狭縮され外方にフランジが設けられた前端を有する円筒状容器の形態をなす外側容器１３２を備えている。ハブアセンブリ１３４が、容器１３２の狭縮された前端部と連通するように針１３６の後端に接続して配設されている。弾性シート１３８が皮下注入針１３６に対して固定され、先端部は注入針１３６内に保存状態で液体を封止状態に保持するとともに、注入針を殺菌状態に保持するように作用する。
【００４２】
外側容器１３２の前端部内には、本発明の保存安定性があり、素早く溶媒化合物化される有機イオン包接錯体１４０が、好ましくは乾燥粉末として収納されている。包接錯体１４０は、大きなピストン１４２により後端が閉じ込められており、ピストン１４２はピストン内に狭い前方中央部を画定するように後端部に深い凹部１４４が形成されている。ピストン１４２の後方の外側容器１３２内には、容器１３２と同様の形状であるが直径が小さくなるように形成された内側容器１４６が取着されている。内側容器１４６の縮径され外部にフランジが形成された前端部は、ハブアセンブリ１４８により短い針状素子１５０に接続され、素子１５０の尖端は液体シールを提供するようにピストン１４２の中央薄肉壁部内に埋め込まれている。内側容器１４６内には、弾性材料からなるピストン１５４により後端が閉止された水溶性溶媒１５２が収納されている。
【００４３】
応力ばねアセンブリ１１６は、ピストン１５４と係合して配設されたフランジ付前端部１６０と、応力コイルばね１６４の一端を再着座させる中間フランジ１６２とを有する細長いプランジャ１５８を備えている。ばね１６４の他端は外側管状ハウジング部材１２２の後壁１２４と係合している。プランジャ１５８の後端部には、複数のばねフィンガ１６６を形成するようにスロットが形成され、ばねフィンガは端部壁１２４において截頭円錐状のプランジャ保持面１７０と係合するように配設されたプランジャ保持面１６８と、アセンブリ１１８の一部を形成する解除ピン１７４の外部と係合する内部プランジャ解除面１７２とを有している。アセンブリ１１８は、後方へ延びるスカートを有する端部壁の形態をなす安全キャップ１７６を備えている。ピン１７４はキャップの中央前面と一体をなし、スカートには管状ハウジング部材１２２の後端の外周部と係合しかつ肩部１７８を提供して後端壁１２４と係合することによりキャップ１７６の前方の動きを制限するように凹部が形成されている。
【００４４】
第２の解除アセンブリ１２０は、外側ハウジング部材１２２の外周に摺動自在に摩擦により取着された手動係合スリーブ１８０を備えている。スリーブ１８０の前端には、管状ハウジング部材１２２の周壁に形成された小さいスロット１８４と整合するようにスロット１８２が形成されている。解除ロック即ちボルト１８６がスロット１８２と１８４内に摺動自在に取着され、このボルトには、ピン１９０が内挿される角度のついたスロット１８８が形成されている。ピン１９０は、スロット１８２を画定するスリーブ１８０の部分に固着されている。ロック即ち保存位置にあるボルト１８６は、ハウジング部材１２２の内部を延び、外側容器１４６の狭縮が開始する位置で外側容器１４６の前方に取着された管状取着部材１９２の前方で係合している。
【００４５】
操作にあたって装置１１０を利用することが所望される場合に、オペレータは先づ、安全キャップ１７６を取り外して解除ピン１７４を引っ込める。プランジャ保持面１６８と１７０との間の角度の関係およびばね１６４の強さは、プランジャ１５８が解除ピン１７４を引っ込める操作に応答して動きを開始するようになっている。解除ピンがプランジャ解除面１７２と係合しなくなると、プランジャ１５８のばねフィンガ１６６は半径方向内方へ直ちにカム作動され、プランジャを前方へ動かすことができるようになる。プランジャの前方への動きは、ピストン１５４の前端部１６０を介して伝達され、次に、水溶液１５２を介して内側容器１４６に伝達される。従って、安全キャップ１７６を取り外す第１の所定の手動操作手順に従うプランジャ１５８の初期の動きの際には、内側容器１４０は、ハブアセンブリ１４８とともに突き出るとともに、針１５０は前方へ動かされる。一方、ピストン１４２の前方への動きは有機包接錯体粉末１４０の存在により制限され、従って、針素子１５０はピストン１４２の薄肉中央部を貫通して内側容器１４６の内部を外側容器１３２の内部と連通させる。
【００４６】
この連通が形成されると直ちに、ピストン１４２と内側容器部材１４６は、水溶液１５２が内側容器から外側容器へ流れるにつれて、後方へ動かされる。ピストン１４２の圧力面積はピストン１５４の圧力面積よりも大きいので、内側容器１４６から外側容器１３２への液体の流れは、ピストン１５４が内側容器１４６の前端に到達するまで継続することになる。ばね１６４は実際にはわずかな量だけ伸長するので、かなりの応力がコイルばねに残る。この応力が、ピストン１５４、容器１４６、ピストン１４２を介して外側容器１３２へ伝達される力をフランジ１６２を介してプランジャに作用させる。容器１３２は、固定ボルト１８６と取付け部材１９２との係合を介して、最初に解除されたばね１６４の付勢により前方へ動くのを阻止されている。
【００４７】
次に、有機包接錯体１４０が水溶液１５２に溶解して、本発明の有機包接錯体の水溶液を形成する。注入は、オペレータがスリーブ１８０の外周を把持し、ノーズ部１３０を動かして、例えば腿のような注入を行なおうとする領域において患者の皮膚と係合させることにより行なうことができる。オペレータがスリーブ１８０の外部に前方の力を加えると、担持されているピン１９０は外側ハウジング部材１２２に対して前方へ動かされる。角度をなして配設されたスロット１８８内での係合によるピン１９０のこの前方へ移動により、固定ボルト１８６はスロット１８４と１８２とを介して取付け部材１９２との係合が外れる位置へ半径方向外方へ動かされる。
【００４８】
この動きにより、応力ばね１６４の第２の解除を行なわせる第２の所定の手動操作手順が行なわれる。外側容器１３２に前に作用してこれを前方へ動かした力によりこの動作が行なわれ、針１３６は、弾性シーズ１３８の圧縮により外側容器１３２の前方への動きを遅らせあるいは停止させるまで、弾性シーズの外側からシーズを圧縮する患者の筋肉組織に挿入される。ばね１６４の付勢の下で更に動かされると、ピストン１４２が容器の前端に到達して有機イオン包接錯体の水溶液の最後の部分を針を介して患者の筋肉組織の中へ放出するまで、外側容器１３２内でピストン１４２は前方へ動かされる。
【００４９】
従って、本発明によれば、加水分解に不安定な有機イオン化合物が、水性溶媒にシクロデキストリンを溶解することにより安定にすることができる。以下、本発明を実験例により更に説明するが、かかる実験例は本発明を限定するものではない。
【００５０】
実験例
濃度が４５０ｍｇ／ｍｌのベータシクロデキストリン溶液を、ベータシクロデキストリン１．１２５ｇを蒸留水２．５ｍｌに溶解することによりつくった。ベータシクロデキストリンは、アメリカ合衆国、フロリダ州に所在するファーマテック・インコーポレイテッド(Pharmatec Inc.)から得られる２−ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンである、モレキュゾル(Molecusol) ＭＨＰＢであった。
【００５１】
シクロデキストリンで安定にしたＨＩ−６ジクロリドの５０ｍｇ／ｍｌ溶液を、ＨＩ−６ジクロリド６０ｍｇを上記のようにしてつくったシクロデキストリン溶液１．２ｍｌに加えることによりつくった。ＨＩ−６ジクロリドは、アメリカ合衆国、ニュージャージー州、サウス・プレインフィールド(South Plainfield)に所在するシュバイツァーホール(Schweizerhall) から得たものであった。シクロデキストリン溶液は、ＨＩ−６の溶解の際には１８−２０℃に保持した。混合物を０．５時間撹拌し、更に０．５時間撹拌しながら室温まで冷却した。９０ｍｇ／ｍｌのシクロデキストリンで安定にしたＨＩ−６溶液を、１０８ｍｇのＨＩ−６とシクロデキストリン１．２ｍｌを使用して同じようにしてつくった。
【００５２】
シクロデキストリンを含まない、蒸留水に溶解したＨＩ−６の対照水溶液を同じようにしてつくった。５０ｍｇ／ｍｌのＨ−６対照溶液を、６０ｍｇのＨＩ−６を蒸留水１．２ｍｌに溶解することによりつくり、１００ｍｇ／ｍｌのＨＩ−６対照溶液を、ＨＩ−６１２０ｍｇを蒸留水１．２ｍｌに溶解してつくった。
【００５３】
４つのＨＩ−６原液を４℃、室温（１８−２０℃）および３５℃で１年間保存した。安定性の試験を行なうために、サンプル１００マイクロリットルを毎月取り出した。この安定性試験は、予め包装された３０ｃｍｘ３．９ｍｌのＩＤのマイクロ−ボンダパック(micro-Bondapak)Ｃ１８カラム［アメリカ合衆国、マサチューセッツ州、ミルフォードに所在するウォーターズ・アソシエイツ(Waters Associates) ］を、２つのモデル(Model) ６０００Ａ高圧ポンプを備えたウォーターズ・アソシエイツのモデルＡＬＣ／ＧＰＣ−２０４、モデル６６０溶媒プログラマ、Ｕ６Ｋループインジェクタ、２５４ｎｍに設定されたモデル４４０検出器、ヒューストン・インスツルメントHouston Instrument) のオムニ・スクライブ(Omni-Scribe) Ａ５０００デュアルペン(dual-pen)レコーダおよびコロンビア・サイエンティフィックス(Columbia Scientifics)のスーパーグレイタ−３Ａ−インテグレイタ(supergrator-3A-integrator) とともに使用して４つのＨＩ−６原液のそれぞれの新鮮なサンプルのＨＰＬＣプロフィルを得ることにより行なった。
【００５４】
移動層は、アセトニトリルと組み合わせた０．０１Ｍの１−ヘプタン−スルホン酸であった。２０：８０のパーセント比率を有するｐＨ３．４のアセトニトリル−ＰＩＣ−Ｂ７試薬を共通の態様で使用して、サンプル配合物のＨＩ−６を分離した。５０：５０溶媒系を使用して、複成分サンプルのクロマトグラフ処理を行なった。分離の流速は、１．５ｍｌ／分であり、カラム圧は７２乃至９２バールの範囲にあった。全ての分離を室温で行なうとともに、サンプルは連続流ループインジェクタを介してカラムに導入した。この方法の検出限界は１ｎｇオンカラムであり、ピーク領域はオンライン計算インテグレイタにより測定した。
【００５５】
保存されたサンプルの安定性は、同じ態様で月毎に試験し、劣化しないで残っているＨＩ−６のパーセントを得るために各原液の正しいプロフィルの比較をクロマトグラフで行なった。結果は図４乃至図７に示す通りであった。
【００５６】
５０ｍｇ／ｍｌの濃度のＨＩ−６では、対照とシクロデキストリンで安定にしたサンプルとでは４℃、室温（１８−２０℃）および３５℃では有意な差は認められなかった。しかしながら、シクロデキストリンを使用した９０ｍｇ／ｍｌの濃度のＨＩ−６の安定性は、１００ｍｇ／ｍｌの対照サンプルに比べて、明らかな改良が認められた。１００ｍｇ／ｍｌの対照サンプルは、４℃、室温、３０℃および４０℃にエージング処理した。４℃で２週間経過後は、対照には劣化は認められなかった。しかしながら、室温のサンプルは劣化しないＨＩ−６が６５％よりも低いレベルまで低下し、一方、室温の、シクロデキストリンで安定にしたＨＩ−６サンプルは実質上劣化しなかったので、試験を中断した。１２か月後には、このサンプルは、８０％以上の劣化しないＨＩ−６を含んでいた。
【００５７】
結果は、高温で保存した場合に著しく顕著であった。２０週後には、３０℃で保存したＨＩ−６対照サンプルに含まれる未劣化ＨＩ−６は２５％よりも低く、４０℃で保存したサンプルに含まれる未劣化ＨＩ−６は、５％よりも低かった。シクロデキストリンで安定にし、３５℃で保存したＨＩ−６サンプルは、２０週後でも８０％を越える非劣化ＨＩ−６を含んでいた。
【００５８】
かくして、ベータシクロデキストリンで安定にしたＨＩ−６は、冷凍することなく、長期間容易に使用することができる態様で保存することができることがわかる。
【００５９】
好ましい実施例に関する上記説明は例示として理解されるべきであり、特許請求の範囲に記載の本発明を限定するものではない。上記した特徴を有する多くの変更および修正は、本発明から逸脱することなく利用することができるものである。
【００６０】
以上のように、本発明においては、有機燐神経性毒素により抑制されるカルボキシ、コリン(choline) その他のエステラーゼの再活性化において有効である加水分解に不安定なカチオンピリジニウムオキシムまたはアルドキシムをシクロデキストリンと組み合わせて包接錯体としたので、該オキシムまたはアルドキシムを水溶液においてに安定にすることができるとともに、素早く溶媒化合物化することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】ガンが操作状態にありかつカニューレがカートリッジのホルダの中に収納された状態にある、本発明の一の装置において使用する注入装置の側横断面図である。
【図２】ガンが解除され、カートリッジの内容物が発射された状態にある図１の注入装置の側横断面図である。
【図３】部品が保管状態にある、本発明の別の装置において使用される注入装置の側横断面図である。
【図４】４℃、１８−２０℃および３５℃で保存された、シクロデキストリンで安定にされた５０ｍｇ／ｍｌのＨＩ−６溶液の濃度の経時損失を示すグラフ図である。
【図５】４℃、１８−２０℃および３５℃で保存された、シクロデキストリンを含まない５０ｍｇ／ｍｌのＨＩ−６溶液の濃度の経時損失を示すグラフ図である。
【図６】４℃、１８−２０℃および３５℃で保存された、シクロデキストリンで安定にされた９０ｍｇ／ｍｌのＨＩ−６溶液の濃度の経時損失を示すグラフ図である。
【図７】１８−２０℃、３５℃および４０℃で保存された、シクロデキストリンを含まない１００ｍｇ／ｍｌのＨＩ−６溶液の濃度の経時損失を示すグラフ図である。
【符号の説明】
【００６２】
１０ ガンアセンブリ
１６ アンプル
１８ カニューレ
２０ 内側スリーブ
３０ プランジャ
３２ ばね
３５ 二又部
３８ 外側スリーブ
４４ 安全装置
４６ キャップ
４８ ピン
５６ ノーズ
６６ スリーブ
６８ キャップ
７０ フランジ
７２ ダイヤフラム
７６ ピストン
７８ 水溶液
１１０ ガンアセンブリ
１１２ ハウジングアセンブリ
１１４ 二重容器カートリッジアセンブリ
１１６ 応力ばねアセンブリ
１１８ 安全キャップおよび解除ピンアセンブリ
１２０ 解除アセンブリ
１３２ 外側容器
１３４ ハブアセンブリ
１３６ 針
１４０ 包接錯体
１４２ ピストン
１４６ 内側容器
１４８ ハブアセンブリ
１５０ 針状素子
１５２ 水性溶媒
１５４ ピストン
１５８ プランジャ
１６４ ばね
１６６ ばねフィンガ
１７４ 解除ピン
１７６ キャップ
１８０ スリーブ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロデキストリンにより水溶液において安定にされる加水分解に不安定な(hydrolytically unstable) 有機イオン化合物、より詳細には、有機燐神経性毒素により抑制されるカルボキシ、コリン(choline) その他のエステラーゼ(esterase)の再活性化において有効な、シクロデキストリンにより水溶液において安定にされる加水分解に不安定なカチオンピリジニウムオキシムまたはアルドキシムに関する。本発明はまた、シクロデキストリンにより水溶液において安定にされる、カルボキシ、コリンその他のエステラーゼの加水分解に不安定な第四ピリジニウムオキシムまたはアルドキシム再活性化剤を素早く投与する装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
有機燐カルボキシ、コリンおよびエステラーゼ抑制剤による神経性中毒の治療において有効な、第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムのような第四ピリジニウム化合物の開発に関して、十年以上に亘って広範な研究が行なわれてきた。かかる有機燐毒素は、化学戦争の神経ガス(nerve agent) であるサリン、ＶＸ、タブンおよびソマンの活性成分であるとともに、数多くの家庭用、農業用および工業用殺虫剤の活性成分でもある。
【０００３】
有機燐毒素による神経性中毒の治療に有効である第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムには、２−ＰＡＭ（プラリドキシム、２−ヒドロキシイミノメチルピリジニウム−１−メチルクロリド）のようなモノ第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシム並びにオキシムおよびアルドキシムのＨシリーズのようなビス−第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムがある。Ｈシリーズのビス−第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムには、有機燐毒素による神経性中毒の治療において最も有効な既知の解毒剤、即ち、ＨＩ−６（１−（２−ヒドロキシイミノメチルピリジニウム）−２−（４−カルボキシアミドピリジニウム）−ジメチルエ−テルジクロリド）がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
有機燐による神経性中毒の治療において第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムを使用する場合の欠点の１つとして、かかる化合物が加水分解に不安定であるにも拘らず、水溶液で投与しなければならないということがあり、従って、通常は、これらの物質はすぐに使用することができる形態で長期間に亘って保存することができない。これらの物質が加水分解に不安定とはならない公知の溶媒はほかには存在しない。これは、有機燐毒素は化学神経ガスの場合にもあるいは殺虫剤の場合にも、速効性であるので、解毒剤溶液を調製する余裕がないので、むしろ重要な問題となる。従って、野戦用具に入れる化学神経ガスの解毒剤として軍隊がこれらの物質を使用する場合には、解毒剤を新鮮、有効かつ緊急時に容易に使用することができるものとするために、野戦用具を頻繁に入れ替えることが必要となる。これらの物質が不安定であるということはまた、消費者向けとして、かつ、工業および農業において使用する場合に受け入れることができないものとなる。
【０００５】
第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムの水溶液に対する安定剤は公知である。酢酸塩／酢酸のｐＨ３．０緩衝液がこの目的のために長い間使用されてきた。バートナ(Bartner) に付与された米国特許第４，３０５，９４７号には、２−ＰＡＭ塩の水溶液をヒドロキシルアミン塩で安定にする技術が開示されている。第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムに対して酢酸緩衝剤およびヒドロキシルアミン塩安定剤を使用することによる問題点として、これらがモノ第四ピリジニウムオキシムまたはアルドキシムに対してのみ有効であり、かつ、約１００ｍｇ／ｍｌ以下の濃度に関してのみ有効であるとともに、モノ第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムの効力は、体重７０ｋｇ当たり約１２５乃至４００ｍｇの範囲にあるということがある。安定剤系は、第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムに関しては、これらの物質の有効濃度を１００ｍｇ／ｍｌよりも高いレベルに保持することが必要となる。
【０００６】
グラメラ(Gramera) に付与された米国特許第３，４５９，７３１号には、シクロデキストリンポリエーテルが記載されている。この特許には、シクロデキストリンは数多くの有機物質、特に、水に対する溶解度が低い有機液体と種々の結晶性包接錯体(inclusion complex) を形成することが開示されている。シクロデキストリンは、アミロースの場合のように１、４部位において互いに結合された６つ以上のアルファＤグルコピラノース単位を含む同族環状分子である。６単位のシクロデキストリンはアルファシクロデキストリンとして知られ、７単位のシクロデキストリンはベータシクロデキストリンとして知られ、８単位のシクロデキストリンはガンマシクロデキストリンとして知られている。環状であるので、分子は円環体(torus) を形成する。包接錯体は、円環体の中心に包接化合物を挿入することにより形成される。シクロデキストリン円環体の中心は疎水性であるのに対して、外部は親水性であるので、この分子は水に対する溶解度の低い疎水性物質を安定にするのに有効であると説明されている。包接化合物は、疎水性「ゲスト」分子を「ホスト」シクロデキストリンの疎水性内部に親和させることにより形成するが、この錯体はシクロデキストリンの外部が親水性であるので、依然として水溶性である。
【０００７】
シクロデキストリンはまた、加水分解に不安定な極性分子と包接化合物を形成して、極性化合物の安定な水溶液を提供するものとしても知られている。これは、アグリカルチュラル・アンド・バイオロジカル・ケミストリー(Agric. Biol. Chem.)第４５（２）巻、第５０５−５０６頁（１９８１年）に掲載のヨネザワ(Yonezawa)の論文、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Int. J. Pharm.)第４６巻、第４９−５５頁（１９８８年）に掲載のグロモット(Glomot)の論文、ファーマコロジー・ウィーク(Pharm. Week.)第１０巻、第２０７頁（１９８８年）に掲載のビーカーズ(Bekers)の論文、プロシーディングズ・オブ・ザ・フォース・インターナショナル・シンポジウム・オブ・シクロデキストリンズ(Proc. Fourth Int. Sym. Cyclodextrins)［ヒューバー(Huber) およびセユトリ(Szejtli) 発行）第３１３−３１７頁（１９８８年）に掲載のビーカーズ(Bekers)の論文およびジャーナル・オブ・ザ・ファーマシューティカル・サイエンス(J. Pharm. Sci.)第７８（５）巻、第４２７頁（１９８９年）に掲載のグリーン(Green) の論文に開示されている。
【０００８】
加水分解に不安定な第四化合物のようなカチオン化合物をはじめとする加水分解に不安定なイオン化合物と安定な包接錯体を形成するのに、シクロデキストリン(cyclodextrin)を利用することができることがわかった。シクロデキストリンは加水分解に不安定な極性分子と加水分解に安定な包接錯体を形成するが、かかる事実からは、シクロデキストリンの疎水性内部が有機アニオン、カチオンまたは双性イオンのような電荷担持有機化合物を取り込むこと(accommodate) を予期し得るものではない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
従って、本発明の一の観点によれば、加水分解に不安定な有機イオン化合物とシクロデキストリンとの、保存安定性があり、素早く溶媒化合物化される(solvaed) 有機包接錯体が提供されており、シクロデキストリンはイオン化合物と加水分解に安定な包接化合物を形成することができる。かかる観点の本発明は、有機燐毒素による神経性中毒の治療に有効なカルボキシ、コリンおよびその他のエステラーゼの再活性化剤(reactivator) を含む第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムの保存安定性があり、素早く溶媒化合物化される有機包接錯体に関する。
【００１０】
本発明の別の観点によれば、加水分解に不安定な有機イオン化合物とシクロデキストリンとからなる本発明の有機包接錯体の保存安定性水溶液が提供されており、シクロデキストリンは溶媒化合物化されるイオンと加水分解安定性を有する包接錯体を形成することができる。かかる観点の本発明は、上記した加水分解に不安定な第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムとシクロデキストリンの保存安定性水溶液に関する。
【００１１】
本発明はまた、有機燐毒素による神経性中毒の治療を必要とする哺乳動物に対して、該治療に有効な水溶液を素早く投与する装置を含む。本発明に係る一の装置においては、有機燐毒素により抑制されるカルボキシ、コリンおよびその他のエステラーゼを再活性することができる加水分解に不安定な第四ピリジニウムオキシムまたはアルドキシム化合物と、第四ピリジニウム化合物と加水分解に安定な包括錯体を形成することができるシクロデキストリンとの包接錯体の保存安定性のある水溶液が、該水溶液を迅速に投与する手段と組み合わされている。本発明に係る別の装置においては、有機燐毒素により抑制されるカルボキシ、コリンおよびその他のエステラーゼを再活性することができる加水分解に不安定な第四ピリジニウムオキシムまたはアルドキシム化合物と、第四ピリジニウム化合物とともに加水分解に安定な包接錯体を形成することができるシクロデキストリンとからなる保存安定性のある素早く溶媒化合物化される(solvated)有機イオン包接錯体が、該包接錯体を素早く溶媒化合物化しかつ投与する手段と組み合わされている。
【００１２】
特定の理論に拘束されるものではないが、ＨＩ−６のような不安定な有機イオン化合物は、電荷担持(charge-bearing)窒素原子の領域において加水分解攻撃(hydrolytic attack) を受けるとともに、シクロデキストリンの「ホスト」円環体内に包接化合物が形成されると、カチオンをこの点での攻撃から保護するものと考えられる。更に、シクロデキストリン包接錯体が形成されると、不安定な極性オキシムおよびアルドキシム置換基を加水分解攻撃から保護するものと考えられる。本発明の組成物および装置の他の目的、特徴および利点は以下に説明する本発明の好ましい実施例に関する詳細な説明から容易に理解されるものである。
【００１３】
第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムのような加水分解に不安定な有機イオン化合物は、有機燐毒素による神経性中毒の治療に有効なカルボキシ、コリンおよびその他のエステラーゼの再活性化剤として作用する。シクロデキストリンは、加水分解に不安定な有機イオン化合物の安定剤として作用し、有機イオン化合物とともに、加水分解に安定な有機包接錯体を形成する。
【実施例】
【００１４】
本発明においては、加水分解に不安定な有機イオン化合物の安定剤としてシクロデキストリンが使用される。シクロデキストリンを、加水分解に不安定な有機イオンを形成するための化合物とともに水に溶解することにより、イオン−シクロデキストリン包接錯体が形成される。この錯体の水溶液は加水分解に安定である。
【００１５】
本発明において使用するのに適したシクロデキストリンは、アルファ、ベータまたはガンマシクロデキストリンとすることができる。安定化されるべき有機イオン化合物を錯化するのに、アルファ、ベータまたはガンマのうちのどのシクロデキストリンを選択すべきは、必要以上の実験を行なうことなく当業者が容易に決定することができる。目的とすることは、水溶性溶媒を浸透させることなくゲスト分子の浸透を許容することができる最適のキャビティサイズの円環体を有するシクロデキストリンを選択することである。シクロデキストリンの代表的なスクリーニングが、上記したアグリカルチュラル・アンド・バイオロジカル・ケミストリー(Agric. Biol. Chem.)第４５（２）巻、第５０５−５０６頁（１９８１年）に掲載のヨネザワ(Yonezawa)の論文に記載されている。安定にされるべき化合物は、選択されたシクロデキストリンと、蒸留水中で混合される。錯体が形成しない場合には、シクロデキストリンの円環体のキャビティサイズが小さ過ぎるのである。形成するシクロデキストリン錯体は、水溶液において安定であると評価され、かかるシクロデキストリンを選択することにより、最大の水性安定性を提供することができる。かかるシクロデキストリン包接錯体の評価と選択は、上記したヨネザワの論文に記載されている。
【００１６】
次に、シクロデキストリンを使用して、加水分解に不安定な有機イオン化合物と、水溶液において安定な包接錯体を形成する。「加水分解に不安定な有機イオン化合物」なる語は、全ての有機イオン化合物が加水分解に不安定であることを意味するものではない。むしろ、この語は、加水分解に不安定である有機イオン化合物の部類のメンバーを云うものであって、加水分解に安定であるメンバーを除外するものである。このように定義することにより、この語はまた、電荷担持原子が分解反応に関係する加水分解に不安定な化合物についてのみ云うものである。
【００１７】
本発明に関して使用するのに適した加水分解に不安定な有機イオン化合物は、アニオン、カチオンおよび双性イオンがある。本発明において使用するのに適したカチオンの中には、モノ−およびビス−第四ピリジニウム化合物、特に、これらのオキシムおよびアルドキシム誘導体がある。
【００１８】
上記したように、モノ−およびビス−第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムは、有機燐毒素神経性中毒の治療に有効であるが、多数のこれらの化合物が加水分解に不安定である。この種の加水分解に不安定なメンバーは、２−ＰＡＭおよびＰ２Ｓをはじめとするピリジニウムオキシムおよびアルドキシム、並びに、
【００１９】
【化５】
なる構造式を有し、該式において、Ｒ１ は−ＣＨ＝ＮＯＨなる式を有する２−または４−置換オキシム置換基であり、Ｒ２ は−ＣＨ＝ＮＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３ ）２、−ＳＣ２ Ｈ５ 、−ＳＣＨ（ＣＨ３ ）２ 、
【００２０】
【化６】
よりなる群から選ばれる３−または４−置換基であり、Ｒ３ は−Ｏ−または−ＣＨ２ −である。
【００２１】
Ｒ１ が２−位置において置換され、Ｒ３ が−Ｏ−であり、かつ、Ｒ２ が
【００２２】
【化７】
なる式を有する４−置換アミドであるときには、オキシムは、有機燐神経性毒素により抑制されるカルボキシ、コリンおとびその他のエステラーゼの再活性化におけるＨシリーズの最も有効な化合物であるＨＩ−６である。ＨＩ−６と使用するのに好ましいシクロデキストリンは、ベータシクロデキストリンであり、より好ましくは、アメリカ合衆国、フロリダ州に所在するアラチュア(Alachua) により製造されているモレキュゾル(Molecusol) ＭＨＰＢのような２−ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンである。
【００２３】
安定にされるべき加水分解に不安定な有機イオン化合物とシクロデキストリンは、水に同時に溶解されて、包接化合物を形成する。水は、蒸留水または脱イオン水である。イオン化合物に対するシクロデキストロンのモル比は臨界的ではないが、シクロデキストリンの安定効果は、イオン化合物に対するシクロデキストリンの比が大きくなるにつれて増大する。シクロデキストリンとイオン化合物を組み合わせて包接錯体を形成するのは、平衡反応であるので、未錯化イオン化合物が溶液に残らないようにするために、イオン化合物に対してシクロデキストリンを過剰にするのが望ましい。従って、イオン化合物に対するシクロデキストリンのモル比が約１：１を越えるのが好ましく、約２：１を越えるモル比がより一層好ましい。
【００２４】
本発明の組成物は、上記した物質以外に、最終用途で使用するのに適した他の任意の添加剤と組み合わせることができる。例えば、１つ以上の別の非シクロデキストリン安定剤を、１つ以上の防腐剤および有機燐毒素による神経性中毒の徴候を和らげるのに有効な１つ以上の別の薬剤組成物とともに水溶液に加えることができる。
【００２５】
即ち、酢酸塩／酢酸ｐＨ３．４緩衝剤、ヒドロキシルアミンなどのような１つ以上の別の安定剤を、約５ｍｇ／ｍｌ乃至約１０ｍｇ／ｍｌの濃度で水溶液に任意に存在させることができる。メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールなどのようなヒンダード(hindered)フェノールのような１つ以上の防腐剤を、約１乃至約３ミリモル濃度で任意に存在させることができる。ベナクチジン、アプロフェンなどのような１つ以上の非ピリジニウムコリン抑制性化合物のような１つ以上の薬剤化合物を、約１５乃至約５０ミリモル濃度で任意に存在させることができる。更に、本発明の水溶液に任意に含ませることができる他の薬剤組成物として、約２乃至約６ミリモル濃度で存在させることができる硫酸アトロピンがある。
【００２６】
本発明に従って加水分解に不安定な有機イオン化合物とシクロデキストリンとの保存安定性水溶液包接錯体水溶液を調整に関する技術は周知であり、有機イオン化合物とシクロデキストリンを水に溶解して包接化合物を形成する場合に関係する重要なパラメータから逸脱することなく、特定の有機イオン化合物とシクロデキストリンによって幾分変わる場合がある。かかる説明は例示を目的とし、かつ、本発明の実施に最良の形態を提供するためのものであるので、本発明は、このようなパラメータには限定されるものではない。
【００２７】
本発明の保存安定性水溶液は、加水分解に不安定な有機イオン化合物とシクロデキストリンを蒸留水に溶解することにより調整することができる。シクロデキストリンの水溶液を最初につくり、これに有機イオン化合物を溶解することにより、有機イオン化合物を最初につくり、これにシクロデキストリンを加える場合に生ずる加水分解に不安定な有機イオン化合物の劣化を避けるのが好ましい。シクロデキストリン溶液は、所定量のシクロデキストリンを、撹拌しながら蒸留水に溶解することにより得ることができる。室温の蒸留水が適しているが、溶液は約１８乃至約２５℃の範囲の温度に保持するのが好ましい。混合物は、少なくとも０．５時間、好ましくは少なくとも１時間撹拌すべきである。次に、所定量の加水分解に不安定な有機イオン化合物を、撹拌しながら加える。この場合にも、溶液は、撹拌しながら、室温、好ましくは約１８乃至約２５℃の温度に保持することができる。有機イオン化合物の添加後に、混合物は、少なくとも０．２５時間、好ましくは０．５時間撹拌すべきである。任意の安定剤、防腐剤および薬剤組成物を加水分解に安定な有機イオン化合物の添加前、該化合物と同時にあるいは該化合物の添加後に加えることができる。
【００２８】
本発明に係る加水分解に不安定な有機イオン化合物とシクロデキストリンとの保存性のある、素早く溶媒化合物化される有機イオン包接錯体は、水溶液の親液性化に関する重要なパラメータから逸脱することなく、特定の有機イオン化合物とシクロデキストリンによって幾分変わる場合がある周知の技術により、本発明の保存安定性のある水溶液から得ることができる。この場合にも、かかる説明は例示を目的とし、かつ、本発明の実施に最良の形態を提供するためのものであるので、本発明は、このようなパラメータには限定されるものではない。
【００２９】
本発明の保存性のある、素早く溶媒化合物化される有機イオン包接錯体は、本発明の水性包接錯体を素早く冷凍することにより得ることができる。次に、凍結した溶液を低温および低圧環境に曝して凍結液の実質上全てを昇華させて、液体を凍結溶液から除去し、有機イオン包接錯体を残留させる。
【００３０】
有機燐神経性毒素により抑制されるカルボキシ、コリンおよびその他のエストラーゼの再活性化において有効な第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムの保存性のある水溶液は、有機燐毒素による神経性中毒の治療を必要とする哺乳動物に対して、該治療に有効な水溶液を素早く投与する装置において利用することができる。かかる装置は、有機燐毒素により抑制されるカルボキシ、コリンおよびその他のエステラーゼを再活性化することができる加水分解に不安定な第四ピリジニウムオキシムまたはアルドキシムと、第四ピリジニウム化合物と加水分解に安定な包接錯体を形成することができる保存安定性のある水溶液を、該水溶液を素早く投与する手段とを組み合わせてなるものである。
【００３１】
水溶液を素早く投与する手段は、ばねのような、ポテンシャルエネルギ源の力に抗してプランジャを操作し(cock)、該プランジャは解放されると、本発明の水溶液をガンと関連するアンプルから発射するようにピストンに力を加えるようになっているガンタイプのオートインジェクタ(Auto-Injector) 皮下注入装置である。オートインジェクタは、有機燐毒素により抑制されるカルボキシ、コリンおよびその他のエステラーゼを再活性化することができる加水分解に不安定な第四ピリジニウムオキシムまたはアルドキシムと、シクロデキストリンとの有機包接錯体の予め混合した水溶液を含むことができる。
【００３２】
水溶液を投与するためにオートインジェクタは、実質上公知であり、サルノフ(Sarnoff) に付与された米国特許第３，７１２，３０１号および同第３，７９７，４８９号に記載されている。
【００３３】
オートインジェクタはまた、有機燐毒素により抑制されるカルボキシ、コリンおよびその他のエステラーゼを再活性化することができる加水分解に不安定な第四ピリジニウムオキシムまたはアルドキシムとシクロデキストリンとの保存安定性のある素早く溶媒化合物化される有機イオン包接錯体を含み、かつ、有機燐毒素による神経性中毒の治療を必要とする哺乳動物に投与するために、該治療に有効な本発明の水溶液を形成するように包接錯体を素早く溶媒化合物化する手段を有するタイプのものとすることができる。溶解されるべき物質を含みかつ物質を素早く溶媒化合物化する手段を備えるオートインジェクタは、実質上公知であり、ジェネス(Genese)に付与された米国特許第４，２２６，２３６号並びにサルノフ(Sarnoff) に付与された米国特許第４，６８９，０４２号および第４，７５５，１６９号に記載されている。
【００３４】
本発明の水溶液を素早く投与する装置が図１および２に示されており、参照番号１０で全体示され、かつ、アンプル１６とカニューレ１８とを内蔵する内側スリーブ２０を有するガンのアセンブリとして示されている。
【００３５】
内側スリーブ２０は、プランジャ３０の二又端部２９の通路の中央開口２８を除いて、後端部２６が閉止されており、プランジャ３０の端部は、スリーブ２０の端部２６の外面と協働して、アンプル１６へ向かうプランジャ３０の力に抗するように構成されている。これは、プランジャ３０の肩部３４と内側スリーブ２０の後端部２６の内側面２７との間で圧縮状態にあるばね３２の作用により行なわれる。プランジャ３０の端部２９は二又部３５となっており、プランジャ３０は、通常は二又部３５の截頭円錐状端部３６が端部２６の外側面に対して連係する平坦面を有している。
【００３６】
二又部がともに圧縮されると、円錐部３６の直径は開口２８の直径よりも小さくなり、ばねは伸長自在となってプランジャをアンプルへ向けて素早く動かす。外側スリーブ３８が内側スリーブ２０に対して入子式に移動することができるように配設されており、外側スリーブ３８には、外側スリーブがアンプルへ向けて動かされたときに円錐部３６と係合して圧縮するようになっている内側中央カム面４２を有する厚肉端部４０が設けられている。プランジャ３０が不注意により外れるのを防止するために、円錐部３６がつぶれるのを防止するように二又部間に挿入することができる一体ピン４８を有するローレットが切られた手で係合自在のキャップ４６からなる安全装置４４が設けられている。
【００３７】
内側スリーブ２０の反対側端部は、中央に開口５８を有する截頭円錐形のノーズ(nose)５６が形成されている。カニューレ１８は、カニューレ１８に固着され、かつ、アンプルの首部でフランジ７０に係合されたスリーブ６６を堅持する中空のキャップ６８によりアンプル１６に取着されている。アンプル内には、弾性ダイヤフラム７２がキャップ６８によりフランジ７０に保持されている。ダイヤフラム７２は、薄肉壁７４に流体圧をかけることにより破裂するようになっている。アンプル内のカニューレと反対側の端部にはピストン７６が配設され、ピストン７６とダイヤフラム７２との間に本発明の水溶液７８を収容する空間を形成している。水溶液７８がピストン７６の操作によりカニューレに向けて付勢されると、流体圧がＶ字状の壁７４を反転させ、最終的に破裂するように引張る。
【００３８】
インジェクタ装置を使用する場合には、先づ、円錐部３６が開口を通過し、内側スリーブ２０の端部の外側面と係合するように拡がるまで、プランジャ３０の二又部３５を内側スリーブ２０の端部内に付勢することによりガン１０を操作する。安全上の理由から、ピン４８がプランジャの二又部の間に挿入される。装置を使用する場合には、安全ピン４８は除去され、内側スリーブ２０の円錐形ノーズ５６が、注入が所望される領域に対して強く押圧される。スリーブ２０に対するスリーブ３８の入子状作用により、円錐部３６が開口を通過し、プランジャ３０が解除される。ばね３２が作用すると、プランジャは、カニューレが開口５８を通って、患者の身体に入るようにアンプルを変位させる。アンプルの動きは、円錐形ノーズ５６により拘束されるまで継続する。プランジャの連続した動きとピストン７６の動きにより、水溶液がカニューレを介して患者に注入される。
【００３９】
本発明の保存安定性包接錯体を素早く溶媒化合物化しかつ投与する装置が図３に示されており、この装置は、全体が参照番号１１０で示され、二重容器カートリッジアセンブリ１１４と応力ばねアセンブリ１１６とが内部に取着された外側ハウジングアセンブリ１１２を備えるガンアセンブリとして示されている。装置１１０はまた、第１の所定の手動操作手順に応答して作動して応力ばねアセンブリ１１６の最初の解除を行なうことにより溶媒化合物化作用を行なわせる安全キャップおよび解除ピンアセンブリ１１８と、第２の所定の手動操作手順に応答して作動して応力ばねアセンブリ１１６の第２の解除を行なう注入作用を行なわせる第２の解除アセンブリ１２０とを備えている。
【００４０】
外側ハウジングアセンブリ１１２は、開口前端部と、中央開口を有する端部壁１２４により閉止された後端部とを有するシリンダの形態をなす管状ハウジング部材１２２を備えている。ハウジングアセンブリ１１２はまた、管状フレーム部材の前端の外周部に対するスナップ連結部を有する後方へ延びるスカート部１２８と、中央が開口した前方へ延びる中央ノーズ部１３０とを有している。
【００４１】
二重容器カートリッジアセンブリ１１４は、後端が開口しかつ狭縮され外方にフランジが設けられた前端を有する円筒状容器の形態をなす外側容器１３２を備えている。ハブアセンブリ１３４が、容器１３２の狭縮された前端部と連通するように針１３６の後端に接続して配設されている。弾性シート１３８が皮下注入針１３６に対して固定され、先端部は注入針１３６内に保存状態で液体を封止状態に保持するとともに、注入針を殺菌状態に保持するように作用する。
【００４２】
外側容器１３２の前端部内には、本発明の保存安定性があり、素早く溶媒化合物化される有機イオン包接錯体１４０が、好ましくは乾燥粉末として収納されている。包接錯体１４０は、大きなピストン１４２により後端が閉じ込められており、ピストン１４２はピストン内に狭い前方中央部を画定するように後端部に深い凹部１４４が形成されている。ピストン１４２の後方の外側容器１３２内には、容器１３２と同様の形状であるが直径が小さくなるように形成された内側容器１４６が取着されている。内側容器１４６の縮径され外部にフランジが形成された前端部は、ハブアセンブリ１４８により短い針状素子１５０に接続され、素子１５０の尖端は液体シールを提供するようにピストン１４２の中央薄肉壁部内に埋め込まれている。内側容器１４６内には、弾性材料からなるピストン１５４により後端が閉止された水溶性溶媒１５２が収納されている。
【００４３】
応力ばねアセンブリ１１６は、ピストン１５４と係合して配設されたフランジ付前端部１６０と、応力コイルばね１６４の一端を再着座させる中間フランジ１６２とを有する細長いプランジャ１５８を備えている。ばね１６４の他端は外側管状ハウジング部材１２２の後壁１２４と係合している。プランジャ１５８の後端部には、複数のばねフィンガ１６６を形成するようにスロットが形成され、ばねフィンガは端部壁１２４において截頭円錐状のプランジャ保持面１７０と係合するように配設されたプランジャ保持面１６８と、アセンブリ１１８の一部を形成する解除ピン１７４の外部と係合する内部プランジャ解除面１７２とを有している。アセンブリ１１８は、後方へ延びるスカートを有する端部壁の形態をなす安全キャップ１７６を備えている。ピン１７４はキャップの中央前面と一体をなし、スカートには管状ハウジング部材１２２の後端の外周部と係合しかつ肩部１７８を提供して後端壁１２４と係合することによりキャップ１７６の前方の動きを制限するように凹部が形成されている。
【００４４】
第２の解除アセンブリ１２０は、外側ハウジング部材１２２の外周に摺動自在に摩擦により取着された手動係合スリーブ１８０を備えている。スリーブ１８０の前端には、管状ハウジング部材１２２の周壁に形成された小さいスロット１８４と整合するようにスロット１８２が形成されている。解除ロック即ちボルト１８６がスロット１８２と１８４内に摺動自在に取着され、このボルトには、ピン１９０が内挿される角度のついたスロット１８８が形成されている。ピン１９０は、スロット１８２を画定するスリーブ１８０の部分に固着されている。ロック即ち保存位置にあるボルト１８６は、ハウジング部材１２２の内部を延び、外側容器１４６の狭縮が開始する位置で外側容器１４６の前方に取着された管状取着部材１９２の前方で係合している。
【００４５】
操作にあたって装置１１０を利用することが所望される場合に、オペレータは先づ、安全キャップ１７６を取り外して解除ピン１７４を引っ込める。プランジャ保持面１６８と１７０との間の角度の関係およびばね１６４の強さは、プランジャ１５８が解除ピン１７４を引っ込める操作に応答して動きを開始するようになっている。解除ピンがプランジャ解除面１７２と係合しなくなると、プランジャ１５８のばねフィンガ１６６は半径方向内方へ直ちにカム作動され、プランジャを前方へ動かすことができるようになる。プランジャの前方への動きは、ピストン１５４の前端部１６０を介して伝達され、次に、水溶液１５２を介して内側容器１４６に伝達される。従って、安全キャップ１７６を取り外す第１の所定の手動操作手順に従うプランジャ１５８の初期の動きの際には、内側容器１４０は、ハブアセンブリ１４８とともに突き出るとともに、針１５０は前方へ動かされる。一方、ピストン１４２の前方への動きは有機包接錯体粉末１４０の存在により制限され、従って、針素子１５０はピストン１４２の薄肉中央部を貫通して内側容器１４６の内部を外側容器１３２の内部と連通させる。
【００４６】
この連通が形成されると直ちに、ピストン１４２と内側容器部材１４６は、水溶液１５２が内側容器から外側容器へ流れるにつれて、後方へ動かされる。ピストン１４２の圧力面積はピストン１５４の圧力面積よりも大きいので、内側容器１４６から外側容器１３２への液体の流れは、ピストン１５４が内側容器１４６の前端に到達するまで継続することになる。ばね１６４は実際にはわずかな量だけ伸長するので、かなりの応力がコイルばねに残る。この応力が、ピストン１５４、容器１４６、ピストン１４２を介して外側容器１３２へ伝達される力をフランジ１６２を介してプランジャに作用させる。容器１３２は、固定ボルト１８６と取付け部材１９２との係合を介して、最初に解除されたばね１６４の付勢により前方へ動くのを阻止されている。
【００４７】
次に、有機包接錯体１４０が水溶液１５２に溶解して、本発明の有機包接錯体の水溶液を形成する。注入は、オペレータがスリーブ１８０の外周を把持し、ノーズ部１３０を動かして、例えば腿のような注入を行なおうとする領域において患者の皮膚と係合させることにより行なうことができる。オペレータがスリーブ１８０の外部に前方の力を加えると、担持されているピン１９０は外側ハウジング部材１２２に対して前方へ動かされる。角度をなして配設されたスロット１８８内での係合によるピン１９０のこの前方へ移動により、固定ボルト１８６はスロット１８４と１８２とを介して取付け部材１９２との係合が外れる位置へ半径方向外方へ動かされる。
【００４８】
この動きにより、応力ばね１６４の第２の解除を行なわせる第２の所定の手動操作手順が行なわれる。外側容器１３２に前に作用してこれを前方へ動かした力によりこの動作が行なわれ、針１３６は、弾性シーズ１３８の圧縮により外側容器１３２の前方への動きを遅らせあるいは停止させるまで、弾性シーズの外側からシーズを圧縮する患者の筋肉組織に挿入される。ばね１６４の付勢の下で更に動かされると、ピストン１４２が容器の前端に到達して有機イオン包接錯体の水溶液の最後の部分を針を介して患者の筋肉組織の中へ放出するまで、外側容器１３２内でピストン１４２は前方へ動かされる。
【００４９】
従って、本発明によれば、加水分解に不安定な有機イオン化合物が、水性溶媒にシクロデキストリンを溶解することにより安定にすることができる。以下、本発明を実験例により更に説明するが、かかる実験例は本発明を限定するものではない。
【００５０】
実験例
濃度が４５０ｍｇ／ｍｌのベータシクロデキストリン溶液を、ベータシクロデキストリン１．１２５ｇを蒸留水２．５ｍｌに溶解することによりつくった。ベータシクロデキストリンは、アメリカ合衆国、フロリダ州に所在するファーマテック・インコーポレイテッド(Pharmatec Inc.)から得られる２−ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンである、モレキュゾル(Molecusol) ＭＨＰＢであった。
【００５１】
シクロデキストリンで安定にしたＨＩ−６ジクロリドの５０ｍｇ／ｍｌ溶液を、ＨＩ−６ジクロリド６０ｍｇを上記のようにしてつくったシクロデキストリン溶液１．２ｍｌに加えることによりつくった。ＨＩ−６ジクロリドは、アメリカ合衆国、ニュージャージー州、サウス・プレインフィールド(South Plainfield)に所在するシュバイツァーホール(Schweizerhall) から得たものであった。シクロデキストリン溶液は、ＨＩ−６の溶解の際には１８−２０℃に保持した。混合物を０．５時間撹拌し、更に０．５時間撹拌しながら室温まで冷却した。９０ｍｇ／ｍｌのシクロデキストリンで安定にしたＨＩ−６溶液を、１０８ｍｇのＨＩ−６とシクロデキストリン１．２ｍｌを使用して同じようにしてつくった。
【００５２】
シクロデキストリンを含まない、蒸留水に溶解したＨＩ−６の対照水溶液を同じようにしてつくった。５０ｍｇ／ｍｌのＨ−６対照溶液を、６０ｍｇのＨＩ−６を蒸留水１．２ｍｌに溶解することによりつくり、１００ｍｇ／ｍｌのＨＩ−６対照溶液を、ＨＩ−６１２０ｍｇを蒸留水１．２ｍｌに溶解してつくった。
【００５３】
４つのＨＩ−６原液を４℃、室温（１８−２０℃）および３５℃で１年間保存した。安定性の試験を行なうために、サンプル１００マイクロリットルを毎月取り出した。この安定性試験は、予め包装された３０ｃｍｘ３．９ｍｌのＩＤのマイクロ−ボンダパック(micro-Bondapak)Ｃ１８カラム［アメリカ合衆国、マサチューセッツ州、ミルフォードに所在するウォーターズ・アソシエイツ(Waters Associates) ］を、２つのモデル(Model) ６０００Ａ高圧ポンプを備えたウォーターズ・アソシエイツのモデルＡＬＣ／ＧＰＣ−２０４、モデル６６０溶媒プログラマ、Ｕ６Ｋループインジェクタ、２５４ｎｍに設定されたモデル４４０検出器、ヒューストン・インスツルメントHouston Instrument) のオムニ・スクライブ(Omni-Scribe) Ａ５０００デュアルペン(dual-pen)レコーダおよびコロンビア・サイエンティフィックス(Columbia Scientifics)のスーパーグレイタ−３Ａ−インテグレイタ(supergrator-3A-integrator) とともに使用して４つのＨＩ−６原液のそれぞれの新鮮なサンプルのＨＰＬＣプロフィルを得ることにより行なった。
【００５４】
移動層は、アセトニトリルと組み合わせた０．０１Ｍの１−ヘプタン−スルホン酸であった。２０：８０のパーセント比率を有するｐＨ３．４のアセトニトリル−ＰＩＣ−Ｂ７試薬を共通の態様で使用して、サンプル配合物のＨＩ−６を分離した。５０：５０溶媒系を使用して、複成分サンプルのクロマトグラフ処理を行なった。分離の流速は、１．５ｍｌ／分であり、カラム圧は７２乃至９２バールの範囲にあった。全ての分離を室温で行なうとともに、サンプルは連続流ループインジェクタを介してカラムに導入した。この方法の検出限界は１ｎｇオンカラムであり、ピーク領域はオンライン計算インテグレイタにより測定した。
【００５５】
保存されたサンプルの安定性は、同じ態様で月毎に試験し、劣化しないで残っているＨＩ−６のパーセントを得るために各原液の正しいプロフィルの比較をクロマトグラフで行なった。結果は図４乃至図７に示す通りであった。
【００５６】
５０ｍｇ／ｍｌの濃度のＨＩ−６では、対照とシクロデキストリンで安定にしたサンプルとでは４℃、室温（１８−２０℃）および３５℃では有意な差は認められなかった。しかしながら、シクロデキストリンを使用した９０ｍｇ／ｍｌの濃度のＨＩ−６の安定性は、１００ｍｇ／ｍｌの対照サンプルに比べて、明らかな改良が認められた。１００ｍｇ／ｍｌの対照サンプルは、４℃、室温、３０℃および４０℃にエージング処理した。４℃で２週間経過後は、対照には劣化は認められなかった。しかしながら、室温のサンプルは劣化しないＨＩ−６が６５％よりも低いレベルまで低下し、一方、室温の、シクロデキストリンで安定にしたＨＩ−６サンプルは実質上劣化しなかったので、試験を中断した。１２か月後には、このサンプルは、８０％以上の劣化しないＨＩ−６を含んでいた。
【００５７】
結果は、高温で保存した場合に著しく顕著であった。２０週後には、３０℃で保存したＨＩ−６対照サンプルに含まれる未劣化ＨＩ−６は２５％よりも低く、４０℃で保存したサンプルに含まれる未劣化ＨＩ−６は、５％よりも低かった。シクロデキストリンで安定にし、３５℃で保存したＨＩ−６サンプルは、２０週後でも８０％を越える非劣化ＨＩ−６を含んでいた。
【００５８】
かくして、ベータシクロデキストリンで安定にしたＨＩ−６は、冷凍することなく、長期間容易に使用することができる態様で保存することができることがわかる。
【００５９】
好ましい実施例に関する上記説明は例示として理解されるべきであり、特許請求の範囲に記載の本発明を限定するものではない。上記した特徴を有する多くの変更および修正は、本発明から逸脱することなく利用することができるものである。
【００６０】
以上のように、本発明においては、有機燐神経性毒素により抑制されるカルボキシ、コリン(choline) その他のエステラーゼの再活性化において有効である加水分解に不安定なカチオンピリジニウムオキシムまたはアルドキシムをシクロデキストリンと組み合わせて包接錯体としたので、該オキシムまたはアルドキシムを水溶液においてに安定にすることができるとともに、素早く溶媒化合物化することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】ガンが操作状態にありかつカニューレがカートリッジのホルダの中に収納された状態にある、本発明の一の装置において使用する注入装置の側横断面図である。
【図２】ガンが解除され、カートリッジの内容物が発射された状態にある図１の注入装置の側横断面図である。
【図３】部品が保管状態にある、本発明の別の装置において使用される注入装置の側横断面図である。
【図４】４℃、１８−２０℃および３５℃で保存された、シクロデキストリンで安定にされた５０ｍｇ／ｍｌのＨＩ−６溶液の濃度の経時損失を示すグラフ図である。
【図５】４℃、１８−２０℃および３５℃で保存された、シクロデキストリンを含まない５０ｍｇ／ｍｌのＨＩ−６溶液の濃度の経時損失を示すグラフ図である。
【図６】４℃、１８−２０℃および３５℃で保存された、シクロデキストリンで安定にされた９０ｍｇ／ｍｌのＨＩ−６溶液の濃度の経時損失を示すグラフ図である。
【図７】１８−２０℃、３５℃および４０℃で保存された、シクロデキストリンを含まない１００ｍｇ／ｍｌのＨＩ−６溶液の濃度の経時損失を示すグラフ図である。
【符号の説明】
【００６２】
１０ ガンアセンブリ
１６ アンプル
１８ カニューレ
２０ 内側スリーブ
３０ プランジャ
３２ ばね
３５ 二又部
３８ 外側スリーブ
４４ 安全装置
４６ キャップ
４８ ピン
５６ ノーズ
６６ スリーブ
６８ キャップ
７０ フランジ
７２ ダイヤフラム
７６ ピストン
７８ 水溶液
１１０ ガンアセンブリ
１１２ ハウジングアセンブリ
１１４ 二重容器カートリッジアセンブリ
１１６ 応力ばねアセンブリ
１１８ 安全キャップおよび解除ピンアセンブリ
１２０ 解除アセンブリ
１３２ 外側容器
１３４ ハブアセンブリ
１３６ 針
１４０ 包接錯体
１４２ ピストン
１４６ 内側容器
１４８ ハブアセンブリ
１５０ 針状素子
１５２ 水性溶媒
１５４ ピストン
１５８ プランジャ
１６４ ばね
１６６ ばねフィンガ
１７４ 解除ピン
１７６ キャップ
１８０ スリーブ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
加水分解に不安定な有機イオン化合物と、該イオン化合物とともに加水分解に安定な包接錯体を形成することができるシクロデキストリンとからなることを特徴とする保存安定性を有する水溶液において、前記イオン化合物は第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムよりなる群から選ばれるカチオンであることを特徴とする水溶液。
【請求項２】
前記第四ピリジニウムオキシムは２−ＰＡＭまたはＰ２Ｓであることを特徴とする請求項１に記載の水溶液。
【請求項３】
前記第四ピリジニウムオキシムは
【化１】
なる構造式により表わされ、該式において、Ｒ１ は−ＣＨ＝ＮＯＨなる式を有する２−または４−置換オキシム置換基であり、Ｒ２ は−ＣＨ＝ＮＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３ ）２ 、−ＳＣ２ Ｈ５ 、−ＳＣＨ（ＣＨ３ ）２ 、
【化２】
よりなる群から選ばれる３−または４−置換基であり、Ｒ３ は−Ｏ−または−ＣＨ２ −であることを特徴とする請求項２に記載の水溶液。
【請求項４】
前記第四ピリジニウムオキシムはＨＩ−６であることを特徴とする請求項３に記載の水溶液。
【請求項５】
前記シクロデキストリンはアルファシクロデキストリン、ベータシクロデキストリンおよびガンマシクロデキストリンよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一つの項に記載の水溶液。
【請求項６】
前記シクロデキストリンはベータシクロデキストリンであることを特徴とする請求項５に記載の水溶液。
【請求項７】
シクロデキストリンはベータシクロデキストリンであり、前記溶液はモル過剰の前記ベータシクロデキストリンを含むことを特徴とする請求項４に記載の水溶液。
【請求項８】
ＨＩ−６に対するシクロデキストリンのモル比は約１：１よりも大きいことを特徴とする請求項７に記載の水溶液。
【請求項９】
前記溶液は非シクロデキストリン安定剤、防腐剤および薬剤組成物よりなる群から選ばれる１つ以上の添加剤を更に含むことを特徴とする請求項１乃至８のいずれか一つの項に記載の水溶液。
【請求項１０】
前記非シクロデキストリン安定剤は酢酸塩／酢酸ｐＨ３．０緩衝剤およびヒドロキシルアミンよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項９に記載の水溶液。
【請求項１１】
前記防腐剤はヒンダードフェノール化合物よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項９に記載の水溶液。
【請求項１２】
前記ヒンダードフェノール化合物はメチルパラベン、プロピルパラベン、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１１に記載の水溶液。
【請求項１３】
前記薬剤組成物はベナクチジンおよびアプロフェンよりなる群から選ばれる非ピリジニウムコリン抑制性化合物であることを特徴とする請求項９に記載の水溶液。
【請求項１４】
有機燐毒素による神経性中毒の治療を必要とする哺乳動物に該治療に有効な水溶液を素早く投与する装置において、
前記有機燐毒素により抑制されるカルボキシ、コリンおよびエステラーゼを再活性化することができる加水分解に不安定な第四ピリジニウムオキシムまたはアルドキシム化合物の包接錯体の保存安定性のある水溶液と、該水溶液を素早く投与する手段とからなり、前記第四ピリジニウム化合物と加水分解に安定な包接錯体を形成することができるシクロデキストリンを含むことを特徴とする水溶液迅速投与装置。
【請求項１５】
前記水溶液を迅速に投与する前記手段はオートインジェクタ皮下注入装置であることを特徴とする請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムは２−ＰＡＭまたはＰ２Ｓであることを特徴とする請求項１４に記載の装置。
【請求項１７】
前記第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムは
【化３】
なる構造式により表わされるビス−第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムであり、上記式において、Ｒ１ は−ＣＨ＝ＮＯＨなる式を有する２−または４−置換オキシム置換基であり、Ｒ２ は−ＣＨ＝ＮＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３ ）２ 、−ＳＣ２ Ｈ５ 、−ＳＣＨ（ＣＨ３ ）２ 、
【化４】
よりなる群から選ばれる３−または４−置換基であり、Ｒ３ は−Ｏ−または−ＣＨ２ −であることを特徴とする請求項１４に記載の装置。
【請求項１８】
前記ビス−第四ピリジニウムオキシムはＨＩ−６であることを特徴とする請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
前記シクロデキストリンはアルファシクロデキストリン、ベータシクロデキストリンおよびガンマシクロデキストリンよりなる群から選ば
れることを特徴とする請求項１４乃至１８のいずれか一つの項に記載の装置。
【請求項２０】
前記シクロデキストリンはベータシクロデキストリンであることを特徴とする請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
前記ベータシクロデキストリンは２−ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンであることを特徴とする請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
前記溶液は非シクロデキストリン安定剤、防腐剤および薬剤組成物よりなる群から選ばれる１つ以上の添加剤を更に含むことを特徴とする請求項１４に記載の装置。
【請求項２３】
前記非シクロデキストリン安定剤は酢酸塩／酢酸ｐＨ３．０緩衝剤およびヒドロキシルアミンよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】
前記防腐剤はヒンダードフェノール化合物よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項２２に記載の装置。
【請求項２５】
前記ヒンダードフェノール化合物はメチルパラベン、プロピルパラベン、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
前記薬剤組成物はベナクチジンおよびアプロフェンよりなる群から選ばれる非ピリジニウムコリン抑制性化合物であることを特徴とする請求項２２に記載の装置。
【請求項１】
加水分解に不安定な有機イオン化合物と、該イオン化合物とともに加水分解に安定な包接錯体を形成することができるシクロデキストリンとからなることを特徴とする保存安定性を有する水溶液において、前記イオン化合物は第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムよりなる群から選ばれるカチオンであることを特徴とする水溶液。
【請求項２】
前記第四ピリジニウムオキシムは２−ＰＡＭまたはＰ２Ｓであることを特徴とする請求項１に記載の水溶液。
【請求項３】
前記第四ピリジニウムオキシムは
【化１】
なる構造式により表わされ、該式において、Ｒ１ は−ＣＨ＝ＮＯＨなる式を有する２−または４−置換オキシム置換基であり、Ｒ２ は−ＣＨ＝ＮＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３ ）２ 、−ＳＣ２ Ｈ５ 、−ＳＣＨ（ＣＨ３ ）２ 、
【化２】
よりなる群から選ばれる３−または４−置換基であり、Ｒ３ は−Ｏ−または−ＣＨ２ −であることを特徴とする請求項２に記載の水溶液。
【請求項４】
前記第四ピリジニウムオキシムはＨＩ−６であることを特徴とする請求項３に記載の水溶液。
【請求項５】
前記シクロデキストリンはアルファシクロデキストリン、ベータシクロデキストリンおよびガンマシクロデキストリンよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一つの項に記載の水溶液。
【請求項６】
前記シクロデキストリンはベータシクロデキストリンであることを特徴とする請求項５に記載の水溶液。
【請求項７】
シクロデキストリンはベータシクロデキストリンであり、前記溶液はモル過剰の前記ベータシクロデキストリンを含むことを特徴とする請求項４に記載の水溶液。
【請求項８】
ＨＩ−６に対するシクロデキストリンのモル比は約１：１よりも大きいことを特徴とする請求項７に記載の水溶液。
【請求項９】
前記溶液は非シクロデキストリン安定剤、防腐剤および薬剤組成物よりなる群から選ばれる１つ以上の添加剤を更に含むことを特徴とする請求項１乃至８のいずれか一つの項に記載の水溶液。
【請求項１０】
前記非シクロデキストリン安定剤は酢酸塩／酢酸ｐＨ３．０緩衝剤およびヒドロキシルアミンよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項９に記載の水溶液。
【請求項１１】
前記防腐剤はヒンダードフェノール化合物よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項９に記載の水溶液。
【請求項１２】
前記ヒンダードフェノール化合物はメチルパラベン、プロピルパラベン、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１１に記載の水溶液。
【請求項１３】
前記薬剤組成物はベナクチジンおよびアプロフェンよりなる群から選ばれる非ピリジニウムコリン抑制性化合物であることを特徴とする請求項９に記載の水溶液。
【請求項１４】
有機燐毒素による神経性中毒の治療を必要とする哺乳動物に該治療に有効な水溶液を素早く投与する装置において、
前記有機燐毒素により抑制されるカルボキシ、コリンおよびエステラーゼを再活性化することができる加水分解に不安定な第四ピリジニウムオキシムまたはアルドキシム化合物の包接錯体の保存安定性のある水溶液と、該水溶液を素早く投与する手段とからなり、前記第四ピリジニウム化合物と加水分解に安定な包接錯体を形成することができるシクロデキストリンを含むことを特徴とする水溶液迅速投与装置。
【請求項１５】
前記水溶液を迅速に投与する前記手段はオートインジェクタ皮下注入装置であることを特徴とする請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムは２−ＰＡＭまたはＰ２Ｓであることを特徴とする請求項１４に記載の装置。
【請求項１７】
前記第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムは
【化３】
なる構造式により表わされるビス−第四ピリジニウムオキシムおよびアルドキシムであり、上記式において、Ｒ１ は−ＣＨ＝ＮＯＨなる式を有する２−または４−置換オキシム置換基であり、Ｒ２ は−ＣＨ＝ＮＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３ ）２ 、−ＳＣ２ Ｈ５ 、−ＳＣＨ（ＣＨ３ ）２ 、
【化４】
よりなる群から選ばれる３−または４−置換基であり、Ｒ３ は−Ｏ−または−ＣＨ２ −であることを特徴とする請求項１４に記載の装置。
【請求項１８】
前記ビス−第四ピリジニウムオキシムはＨＩ−６であることを特徴とする請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
前記シクロデキストリンはアルファシクロデキストリン、ベータシクロデキストリンおよびガンマシクロデキストリンよりなる群から選ば
れることを特徴とする請求項１４乃至１８のいずれか一つの項に記載の装置。
【請求項２０】
前記シクロデキストリンはベータシクロデキストリンであることを特徴とする請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
前記ベータシクロデキストリンは２−ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンであることを特徴とする請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
前記溶液は非シクロデキストリン安定剤、防腐剤および薬剤組成物よりなる群から選ばれる１つ以上の添加剤を更に含むことを特徴とする請求項１４に記載の装置。
【請求項２３】
前記非シクロデキストリン安定剤は酢酸塩／酢酸ｐＨ３．０緩衝剤およびヒドロキシルアミンよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】
前記防腐剤はヒンダードフェノール化合物よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項２２に記載の装置。
【請求項２５】
前記ヒンダードフェノール化合物はメチルパラベン、プロピルパラベン、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
前記薬剤組成物はベナクチジンおよびアプロフェンよりなる群から選ばれる非ピリジニウムコリン抑制性化合物であることを特徴とする請求項２２に記載の装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２００７−１１９４９２（Ｐ２００７−１１９４９２Ａ）
【公開日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２９７０５（Ｐ２００７−２９７０５）
【出願日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【分割の表示】特願２００２−３５０５３８（Ｐ２００２−３５０５３８）の分割
【原出願日】平成３年１１月２８日（１９９１．１１．２８）
【出願人】（５９１２８５６１９）
【氏名又は名称原語表記】ＮＥＳＢＩＴＴ Ｄ ＢＲＯＷＮ
【出願人】（５９１２８５６２０）ブーペンドラ・パナラル・ドクター (1)
【氏名又は名称原語表記】ＢＨＵＰＥＮＤＲＡ ＰＡＮＮＡＬＡＬ ＤＯＣＴＯＲ
【出願人】（５９１２８５６３１）
【氏名又は名称原語表記】ＪＯＳＥＱＨ ＭＩＣＨＡＥＬ ＭＡＲＡＳＣＯ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【分割の表示】特願２００２−３５０５３８（Ｐ２００２−３５０５３８）の分割
【原出願日】平成３年１１月２８日（１９９１．１１．２８）
【出願人】（５９１２８５６１９）
【氏名又は名称原語表記】ＮＥＳＢＩＴＴ Ｄ ＢＲＯＷＮ
【出願人】（５９１２８５６２０）ブーペンドラ・パナラル・ドクター (1)
【氏名又は名称原語表記】ＢＨＵＰＥＮＤＲＡ ＰＡＮＮＡＬＡＬ ＤＯＣＴＯＲ
【出願人】（５９１２８５６３１）
【氏名又は名称原語表記】ＪＯＳＥＱＨ ＭＩＣＨＡＥＬ ＭＡＲＡＳＣＯ
【Ｆターム（参考）】
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