勃起不全の処置用のＰＤＥ５阻害剤と組み合わせたｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）およびホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）並びにｓＧＣ刺激剤、ｓＧＣ活性化剤およびＰＤＥ阻害剤の薬理に関する。より具体的には、本発明は、男性の勃起不全（ＭＥＤ）の処置、特に処置が困難な患者、および、ＰＤＥ５阻害剤に応答しないか、完全には応答しない患者のＭＥＤ処置用の医薬を製造するための、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせたｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）およびホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）並びにｓＧＣ刺激剤、ｓＧＣ活性化剤およびＰＤＥ阻害剤の薬理に関する。より具体的には、本発明は、男性の勃起不全（ＭＥＤ）の処置、特に処置が困難な患者、および、ＰＤＥ５阻害剤に応答しないか、完全には応答しない患者のＭＥＤ処置用の医薬を製造するための、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせたｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
環状ヌクレオチドの環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、数十年前に発見され、細胞内の最も重要なセカンドメッセンジャー経路の１つである。細胞内のｃＧＭＰプールの制御が生理および病態生理に実質的な影響を有することは、十分に確立されており、薬理的介入の１つの基本的な原理である (Eugenov et al. 2006)。心血管、肺またはＣＮＳの障害の処置に加えて、ｃＧＭＰの増加は、泌尿器系の障害にも非常に効果的な処置選択肢であるという十分な証拠がある (Sandner et al. 2007a)。ＰＤＥ５阻害剤は、過活動膀胱（ＯＡＢ）および下部尿路症状（ＬＵＴＳ）を特徴とする症候性ＢＰＨの処置に有用であり得ることが示された (Porst et al. 2007, Koehler and McVary 2008)。しかしながら、最も著しく、良好に確立されているのは、陰茎の機能に対するｃＧＭＰの効果である。
【０００３】
ここ数年で、陰茎の機能および勃起不全（ＥＤ）の基本的な理解は非常に明確になり、様々な科学的出版物により網羅され、広く論評されている（De Tejada et al. 2004）。ＮＯ、オキシトシンおよびドーパミンを含む様々な神経伝達物質は、陰茎の勃起に必要な勃起促進性の神経伝達物質として認識されている。一酸化窒素は、直接または心因性の性的刺激の際に、陰茎の副交感、非アドレナリン作動性、非コリン作動性（ＮＡＮＣ）ニューロンの神経終末において神経型ＮＯ合成酵素（ｎＮＯＳ）により、また、血管の内皮細胞および陰核海綿体の陰窩において内皮型ＮＯ合成酵素（ｅＮＯＳ）により合成され、平滑筋細胞の可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）を活性化する。このＮＯ産生は、細胞内ｃＧＭＰレベルの上昇をもたらし、それは、海綿体および陰茎の細動脈の平滑筋の弛緩を導く。動脈の平滑筋の弛緩は、陰茎体への血流の増加および海綿体組織の拡大を伴い、最終的に陰茎の勃起をもたらす（Schultheiss and Stief 1999, Lue 2000）（図２）。ｃＧＭＰのレベルは、グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）による合成とｃＧＭＰを加水分解するホスホジエステラーゼによる生理的に不活性のＧＭＰへの加水分解の速度により調節される。ＰＤＥ５はヒトの海綿体で最も顕著であり、ＰＤＥ５の阻害はｃＧＭＰレベルの上昇を導く。
【０００４】
従って、ＰＤＥ５阻害剤によるｃＧＭＰレベルの上昇は、承認された第１選択の治療であり、代表的な勃起不全の処置である（Shabsigh et al. 2006, Sandner et al. 2007b)。
【０００５】
しかしながら、ＮＡＮＣ神経および／または内皮によるＮＯの放出は、糖尿病および／または冠動脈心疾患、高血圧症または脊髄損傷などの病態下で損なわれ、結果的にｃＧＭＰ合成の低下を導く。限られた内皮または神経ＮＯ産生のために、これらの患者におけるＰＤＥ５阻害剤の効力は限られているか、または、ＰＤＥ５阻害剤は無効である。ＰＤＥ５阻害剤のクラスは、一般的なＥＤ集団において非常に有効な処置選択肢であるが、ＥＤ患者の３０−５０％はＰＤＥ５阻害剤に十分に応答しない（Sabsigh et. al. 2004, De Tejada 2004）。ＰＤＥ５阻害の臨床的有効性は、ｃＧＭＰのいくらかの代謝回転を誘導するために結局は最低限のＮＯシグナルを必要とし、そうでなければ、ＰＤＥ５阻害は、細胞内ｃＧＭＰを増加させ、血管弛緩を誘導することはできないであろう。即ち、根治的前立腺切除または重篤な糖尿病性ニューロパチーにおける海綿体の神経の完全な破壊は、ＰＤＥ５阻害剤による処置の成功を主に制限する病態であり得る（De Tejada 2004）。従って、海綿体におけるｃＧＭＰ産生を能動的に（例えば、ＮＯ供与体により）刺激するＮＯ／ｃＧＭＰシステム内の新しい処置原理は、研究のもう１つの道であり、ＰＤＥ５耐性のＥＤも克服し得るかもしれない。しかしながら、軽度および中程度のＥＤ患者にも、グアニル酸シクラーゼの刺激および活性化は有益であろう。従って、ＮＯに依存せずにｓＧＣを活性化する化合物は、現在の治療よりかなり有利であり得る。
【０００６】
ｓＧＣをＮＯに依存せずに活性化する２つの化合物のクラス、即ち、ヘムに依存するｓＧＣ刺激剤、例えば、式（２）の化合物であるＢＡＹ４１−２２７２、式（１）の化合物であるＢＡＹ４１−８５４３、および、式（３）の化合物であるＢＡＹ６３−２５２１、並びに、ヘムに依存しないｓＧＣ活性化剤、例えば、式（５）の化合物であるＢＡＹ５８−２６６７、および、式（６）の化合物であるＨＭＲ−１７６６が、最近同定された（総説として、Evgenov et al., 2006 参照）。
【０００７】
グアニル酸シクラーゼの刺激をＥＤの処置に使用し得ることは、前臨床的に立証された。ｓＧＣ刺激剤、例えば、ＹＣ−１（Ko et al. 1994, Mizusawa et al. 2002）、ＢＡＹ４１−２２７２（Stasch et al. 2001）、Ａ−３５０６１９（Miller et al. 2003）またはＢＡＹ６３−２５２１（Muenter et al. 2002）は、前臨床的に調査された。ｓＧＣ刺激剤のＢＡＹ４１−２２７２は、ヒトおよびウサギの海綿体組織をインビトロで弛緩させることができた（Kalsi et al. 2003, Baracat et al. 2003）。同化合物のみならず、ＢＡＹ６３−２５２１も、ウサギにおいて、インビボで静脈内および経口投与後に安定な勃起を誘導した（Bischoff et al. 2003; Muenter 2002）。加えて、ＢＡＹ４１−２２７２によるｓＧＣの活性化は、ＰＤＥ５阻害剤が中程度の効力である、重篤な糖尿病に誘導されるＥＤのラットにおいて有利であり得た（Kalsi et al. 2004）。これらの結果は、ｓＧＣの刺激によるｃＧＭＰの増加は、ＰＤＥ５阻害剤の他に、代替的なＥＤの処置選択肢をもたらし得ることを示す。勃起は一酸化窒素（ＮＯ）およびｃＧＭＰレベルに決定的に依存するので、患者の３０−４０％は、低い内在性ＮＯ／ｃＧＭＰ産生のために、ＰＤＥ５阻害剤に応答しない。この類のＰＤＥ５非応答者にとって、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）のｓＧＣ刺激剤による直接刺激または活性化は、この効力の欠如を克服し得るものであり得る。しかしながら、これらの化合物の使用は、様々な組織におけるｓＧＣの広範な分布のために、全身の血圧に対する作用により明らかに制限される。
【発明の概要】
【０００８】
従って、我々は、ｓＧＣ刺激剤とｓＧＣ活性化剤、即ち、式（４）の化合物であるＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せを、動物モデルにおいてインビボで調査した。
【０００９】
我々は、我々の動物モデルにおいて、インビボで、以下のことを見出した：
・ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２は、ウサギおよびラットで、バルデナフィルの範囲で有意な勃起を誘起できた（実施例１）。
・ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２は、単独の処置として、ＰＤＥ５耐性のＥＤモデルで、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルが効かなかったウサギにおいて、有効である（実施例１）。
・ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２は、単独の処置として、ウサギおよびラットの血圧の実質的な低下をもたらし（実施例５）、ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤の単独での使用を制限した。
・ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せは、ウサギのＰＤＥ５阻害剤耐性のＥＤモデルにおいて有効である（実施例２）。
・ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せは、ウサギのＰＤＥ５阻害剤耐性のＥＤモデルにおいて、相加的効果を超える効果を示した（実施例２）。
・ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せは、ラットのＰＤＥ５阻害剤耐性のＥＤモデル、即ち、Ｌ−ＮＡＭＥラットＥＤモデル（実施例３）および海綿体神経挫滅ラットＥＤモデル（実施例４）において有効である。
・ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せは、ウサギおよびラットの血圧に、相加的または相加を超える作用を示さない（実施例５）。
・ｓＧＣ刺激剤および活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せは安全であり、バルデナフィルと同様の血行動態プロフィールを有する（実施例５）。
・ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せは、ウサギＥＤモデルにおいて、バルデナフィルおよびシルデナフィルの範囲で、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの処置に正常に応答するウサギの陰茎の機能に有効である（実施例６）。
・ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せは、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィル、シルデナフィル、タダラフィルに正常に応答するウサギにおいて、有意に高い応答者率（responder rate）である（実施例７）。
・臨床試験（実施例８）
【００１０】
従って、我々は、完全に予想外に、ｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤とＰＤＥ５阻害剤の組合せが、ウサギおよびラットの動物モデルにおいて、陰茎の勃起に相加的効果のみならず、相加を超える効果を有することを見出した。これらのモデルにおいて、ＰＤＥ５阻害剤は役に立たず、ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤は、中程度の効力しかない。
【００１１】
加えて、全身の血圧には、相加を超える効果は見られなかった。ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤単独と対照的に、組合せは、血圧のわずかな低下しか示さなかった。ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤の全身の血圧に対する強い作用の故に、これも完全に予想外であった。
【００１２】
加えて、我々は、この組合せは、低用量のみのｓＧＣ刺激剤成分を使用することにより、血行動態の副作用を回避することを見出した。
【００１３】
最後に、この組合せにおける、単一の成分、即ち、ｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤およびＰＤＥ５阻害剤の最適な割合を、既に同定できた。同等の用量のｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤とＰＤＥ５阻害剤を使用する場合、または、ｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤の用量を、ＰＤＥ５阻害剤の用量の１／１０倍および１／２０倍まで下げる場合である。
【００１４】
好ましい用量範囲は、０.１ｍｇないし１ｍｇのｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤および２.５ないし２０ｍｇのＰＤＥ５阻害剤である。
好ましい用量は、１ｍｇのｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤および１０ｍｇのＰＤＥ５阻害剤である。
別の好ましい用量は、１ｍｇのｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤および２０ｍｇのＰＤＥ５阻害剤である。
別の好ましい用量は、０.５ｍｇのｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤および１０ｍｇのＰＤＥ５阻害剤である。
別の好ましい用量は、０.５ｍｇのｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤および２０ｍｇのＰＤＥ５阻害剤である。
【００１５】
加えて、我々は、ｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤とＰＤＥ５阻害剤の組合せが、ＰＤＥ５阻害剤が既に有効である動物モデルにおいて陰茎の勃起に対して完全な活性を有するが、ＰＤＥ５阻害剤と比較して実質的に高い応答者率をもたらすことを示した。
【００１６】
従って、この組合せは、一般的なＥＤ集団において、治療不成功に関してＰＤＥ５阻害剤よりも優位であり得る。
【００１７】
要するに、我々は、ｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤とＰＤＥ５阻害剤の組合せが、ウサギおよびラットの動物モデルにおいて、陰茎の勃起に対して、相加的効果のみならず、相加を超える効果を有するが、血圧に対してこの相加を超える効果を示さないことを見出した。
【００１８】
ｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤とＰＤＥ５阻害剤の組合せの相加を超える効力の故に、これらの組合せは、ＰＤＥ５阻害剤が効くＥＤにおいて非常に有効であるが、より高い初試行の応答者率（first attempt responder rates）をもたらす。
【００１９】
ｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤とＰＤＥ５阻害剤の組合せの相加を超える効力の故に、これらの組合せは、ＰＤＥ５阻害剤が効かず、単独のｓＧＣ刺激剤および活性化剤は中程度の効果であるＥＤにおいて有効である。
【００２０】
従って、ｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤とＰＤＥ５阻害剤の組合せは、既知のＥＤ処置と比較して、一般的なＥＤ集団においてＥＤの処置に実質的に有利であるが、処置が困難なＥＤ集団において特に実質的に有利である。
【００２１】
本発明の開示
上記のＰＤＥ５阻害剤と組み合わせたｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤により、特に、そして実質的に有利に処置できる、本発明の治療剤により対処される泌尿器系障害は、男性性機能不全（ＭＥＤ）を含む尿生殖器障害である。
【００２２】
ＭＥＤは、「満足な性行為の実施のために陰茎の勃起を達成および／または維持できないこと」と定義される（NIH Consensus Development Panel on Impotence, 1993）。
ＭＥＤは、さらに、軽度、中程度および重度のＭＥＤの患者を表す。
ＭＥＤは、また、心因性、器質性、血管性、内分泌性、神経性、動脈性（arteriogenic）、薬物誘導性、線維性の原因に起因するＭＥＤを表す。
ＭＥＤは、また、早漏症（ＰＥ）などの射精障害、無オルガスム症（オルガスムを達成できないこと）または性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）などの欲求の障害を表す。
【００２３】
一般に、軽度ＭＥＤの患者は、特定のｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤とＰＤＥ５阻害剤の組合せで利益を得、これは、当分野で既知の処置方法、即ち、ＰＤＥ５阻害剤よりも有利である。
【００２４】
特に、中程度および重度のＭＥＤ患者は、特定のｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤とＰＤＥ５阻害剤の組合せで利益を得、この処置は、当分野で既知の処置方法、即ち、ＰＤＥ５阻害剤よりも実質的に有利である。
【００２５】
加えて、特定のｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤とＰＤＥ５阻害剤の組合せは、低血圧の副作用に関して、当分野で既知の処置方法、即ち、ＮＯ供与体、ｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤よりも実質的に有利である。
【００２６】
本発明は、泌尿器障害、特にＭＥＤの処置に有用であり、効力において既知の処置方法よりも優れている、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせたｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤を提供する。
【００２７】
本発明は、泌尿器障害、特にＭＥＤの処置に有用であり、副作用のプロフィールにおいて既知の処置方法よりも優れている、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせたｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤を提供する。
【００２８】
本発明は、泌尿器障害、特にＭＥＤの処置に有用であり、ｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤がＰＤＥ５阻害剤と同じ範囲の用量であり、そしてＰＤＥ５阻害剤の用量の１／１０および／または１／２０まで減量する、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせたｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤を提供する。
【００２９】
本発明は、泌尿器障害、特にＭＥＤの処置に有用であり、ｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤の用量範囲が０.１ないし１ｍｇであり、ＰＤＥ５阻害剤の用量範囲が２.５ないし２０ｍｇである、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせたｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤を提供する。ｓＧＣ刺激剤とＰＤＥ５阻害剤の併用投与を用いる最初の試験は、健康な男性の対象で実施した（実施例８）。
【００３０】
グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）刺激剤およびｓＧＣ活性化剤は、好ましくは、
・出典明示により本明細書の一部とするＷＯ００／０６５６９の実施例１６としても記載されている、２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−モルホリニル）−４,６−ピリミジンジアミン（１）、
・出典明示により本明細書の一部とするＷＯ０２／４２３０１の実施例１としても記載されている、２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−ピリジニル）−４−ピリミジンアミン（２）、
・出典明示により本明細書の一部とするＷＯ０３／０９５４５１の実施例８としても記載されている、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート（３）、
・出典明示により本明細書の一部とするＷＯ０３／０９５４５１の実施例５としても記載されている、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート（４）、
および、
・出典明示により本明細書の一部とするＷＯ０１／０１９７８０の実施例８ａとしても記載されている、４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸（５）、
並びに、
・ＷＯ００／０２８５１に記載の５−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−スルホニルアミノ−Ｎ−（４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミドナトリウム塩（６）、
・ＷＯ００／０２８５１に記載の２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４,５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（７）
からなる群から選択される化合物である。
【００３１】
【化１】
【００３２】
化合物（１）、（２）、（３）、（４）、（６）および（７）は、安定狭心症または勃起不全の処置のために以前に記載された、既知の可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）刺激剤である。
【００３３】
【化２】
化合物（５）は、ｓＧＣ活性化剤として知られている。
【００３４】
泌尿器障害の併用処置に有用なＰＤＥ−５阻害剤は、特に、タダラフィル（（６Ｒ,１２ａＲ）−２,３,６,７,１２,１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３,４−メチレン−ジオキシフェニル）ピラジノ（１',２'：１,６）ピリド（３,４−ｂ）インドール−１,４−ジオン）、バルデナフィル（２−（２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル−１−スルホニル）フェニル）−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ（５,１−ｆ）（１,２,４）トリアジン−４−オン）、シルデナフィル（３−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−７−メチル−９−プロピル−２,４,７,８−テトラザビシクロ［４.３.０］ノナ−３,８,１０−トリエン−５−オン）、ウデナフィル５−［２−プロピルオキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）フェニル］−メチル−３−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４,３−ｄ）ピリミジン−７−オン、ダサンタフィル（Dasantafil）７−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−１−エチル−８−［［（１,２）−２−ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−３,７−ジヒドロ−１−プリン−２,６−ジオン、アバナフィル（Avanafil）４−｛［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、ミロデナフィル（Mirodenafil）、ロデナフィル（Lodenafil）、ＵＫ３６９.００３、ＵＫ３７１.８００、Surface Logix のＳＬｘ２１０１、ＬＡＳ３４１７９トリアゾロ［１,２−］キサンチン、６−メチル−４−プロピル−２−［２−プロポキシ−５−（４−メチルピペラジノ）スルホニル］フェニル−、または、上述のＰＤＥ５阻害剤の塩、水和物または塩の水和物である。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、その意図する投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例には、非経腸、例えば、静脈内、皮内、皮下的経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、経粘膜および直腸投与が含まれる。注射使用に適する医薬組成物には、滅菌水性液剤（水溶性の場合）または分散物、および、滅菌注射可能液剤または分散物の即時調製用の滅菌粉末が含まれる。担体は、例えば、水、エタノール、医薬的に許容し得るポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、および、これらの適する混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆の使用により、分散物の場合には必要な粒径の維持により、そして、界面活性剤の使用により維持できる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成できる。多くの場合で、等張化剤、例えば、糖類、ポリアルコール類、例えばマイトール（maitol）、ソルビトール、塩化ナトリウムを組成物に含めるのが好ましい。
【００３６】
経口組成物は、一般的に、不活性の希釈剤または食用担体を含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入できるか、または、錠剤に打錠できる。経口の治療的投与の目的で、活性化合物を、補助剤と共に組み込み、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で使用できる。経口組成物は、洗口液として使用するために流体担体を使用して製造することもでき、ここで、流体担体中の化合物を口に適用し、よくすすぎ（swished）、吐き出すかまたは飲み込む。
【００３７】
医薬的に適合する結合剤、および／または、補助物質を、組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分または類似の性質の化合物のいずれを含有してもよい：結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Primogel）またはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロート類（sterotes）などの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；または、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料などの香味剤。
【００３８】
吸入による投与のために、適する噴霧剤、例えば二酸化炭素などのガスを含有する加圧容器またはディスペンサー、または噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で化合物を送達する。
【００３９】
全身的投与は、経粘膜または経皮的手段によってもよい。経粘膜または経皮投与のために、浸透すべき障壁に適する浸透剤を製剤に使用する。そのような浸透剤は当分野で一般的に知られており、例えば、経粘膜投与のためには、界面活性剤、胆汁酸およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、点鼻薬または坐剤の使用により達成できる。経皮投与のためには、活性化合物を、当分野で一般的に知られている軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに製剤化する。
【００４０】
これらの化合物を、直腸投与のために、坐剤（例えば、カカオバターおよび他のグリセリド類などの常套の坐剤基剤を用いて）または停留浣腸の形態で製造することもできる。
【００４１】
ある実施態様では、インプラントおよびマイクロカプセル送達システムを含む制御放出製剤など、身体からの急速な排出に対して化合物を保護する担体を用いて活性化合物を調製する。エチレンビニルアセテート、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル類およびポリ乳酸などの、生体で分解可能な、生体に適合するポリマーを使用できる。
【００４２】
他の実施態様では、本発明は、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせたｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤およびＭＥＤ用の医薬組成物を製造するためのそれらの使用を提供し、これらの組合せは、以下のいずれかを含む；ｉ）ｓＧＣ刺激または活性化作用およびＰＤＥ−５阻害活性を有する化合物を含む医薬組成物、または、ｉｉ）１種のｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤および少なくとも１種のＰＤＥ−５阻害剤を、１つの投与単位中に固定された組合せとして含む医薬組成物、または、ｉｉｉ）少なくとも２セットの医薬組成物を含む、部分からなるキット、この各セットは、ＰＤＥ−５阻害剤を少なくとも１回投与量の単位で含む少なくとも１種の医薬製剤、および、ｓＧＣ活性化剤またはｓＧＣ刺激剤を少なくとも１回投与量の単位で含む少なくとも１種の医薬製剤からなり、該医薬組成物の各投与単位は、組み合わせて、連続的に、単回投与または複数回投与で投与される。
【００４３】
特に、本発明は以下のものを提供する：
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−モルホリニル）−４,６−ピリミジンジアミン（１）、
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−ピリジニル）−４−ピリミジンアミン（２）、
メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート（３）、および、
メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート（４）、
並びに、
５−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−スルホニルアミノ−Ｎ−（４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミドナトリウム塩（６）、
２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４,５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（７）、
および、
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸（５）、
から選択される少なくとも１種の化合物、
および、
タダラフィル（（６Ｒ,１２ａＲ）−２,３,６,７,１２,１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３,４−メチレン−ジオキシフェニル）ピラジノ（１',２'：１,６）ピリド（３,４−ｂ）インドール−１,４−ジオン）、バルデナフィル（２−（２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル−１−スルホニル）フェニル）−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ（５,１−ｆ）（１,２,４）トリアジン−４−オン）、シルデナフィル（３−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−７−メチル−９−プロピル−２,４,７,８−テトラザビシクロ［４.３.０］ノナ−３,８,１０−トリエン−５−オン）、ウデナフィル５−［２−プロピルオキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニル−エチル−アミドスルホニル）フェニル］−メチル−３−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４,３−ｄ）ピリミジン−７−オン、ダサンタフィル７−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−１−エチル−８−［［（１,２）−２−ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−３,７−ジヒドロ−１−プリン−２,６−ジオン、アバナフィル４−｛［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、ミロデナフィル、ロデナフィル、ＵＫ３６９.００３、ＵＫ３７１.８００、Surface Logix のＳＬｘ２１０１、および／または、ＬＡＳ３４１７９トリアゾロ［１,２−］キサンチン、６−メチル−４−プロピル−２−［２−プロポキシ−５−（４−メチルピペラジノ）−スルホニル］フェニル、または上記のＰＤＥ５阻害剤の塩、水和物または塩の水和物から選択される少なくとも１種の化合物を含有する、ＭＥＤ、特に軽度、中程度および重度のＭＥＤからなる疾患の群に含まれる疾患の処置用の医薬組成物。
【００４４】
ＭＥＤ、特に軽度、中程度および重度のＭＥＤからなる疾患の群に含まれる疾患の処置用の医薬組成物を製造するための、ｓＧＣ刺激剤および活性化剤の使用。
ＭＥＤ、特に軽度、中程度および重度のＭＥＤからなる疾患の群に含まれる疾患の処置用の医薬組成物を製造するための、少なくとも１種のｓＧＣ刺激剤または活性化剤と少なくとも１種のＰＤＥ５阻害剤の組合せの使用。
【００４５】
ＭＥＤ、特に軽度、中程度および重度のＭＥＤからなる疾患の群に含まれる疾患の処置用の医薬組成物を製造するための、２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−モルホリニル）−４,６−ピリミジンジアミン（１）、２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−ピリジニル）−４−ピリミジンアミン（２）、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート（３）、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート（４）、５−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−スルホニルアミノ−Ｎ−（４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミドナトリウム塩（６）、２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４,５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（７）および４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸（５）からなるｓＧＣ刺激剤および活性化剤の群から選択されるｓＧＣ刺激剤または活性化剤の使用。
【００４６】
ＭＥＤ、特に軽度、中程度および重度のＭＥＤからなる疾患の群に含まれる疾患の処置用の医薬組成物を製造するための、２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−モルホリニル）−４,６−ピリミジンジアミン（１）、２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−ピリジニル）−４−ピリミジンアミン（２）、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート（３）、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート（４）、５−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−スルホニルアミノ−Ｎ−（４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミドナトリウム塩（６）、２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４,５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（７）および４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸（５）からなるｓＧＣ刺激剤および活性化剤の群から選択される少なくとも１種のｓＧＣ刺激剤および活性化剤と、バルデナフィル（２−（２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル−１−スルホニル）フェニル）−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ（５,１−ｆ）（１,２,４）トリアジン−４−オン）、シルデナフィル（３−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−７−メチル−９−プロピル−２,４,７,８−テトラザビシクロ［４.３.０］ノナ−３,８,１０−トリエン−５−オン）、および、タダラフィル（（６Ｒ,１２ａＲ）−２,３,６,７,１２,１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３,４−メチレン−ジオキシフェニル）からなるＰＤＥ５阻害剤の群から選択される少なくとも１種のＰＤＥ５阻害剤の組合せの使用。
【００４７】
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤および活性化剤が、２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−モルホリニル）−４,６−ピリミジンジアミン（１）、
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−ピリジニル）−４−ピリミジンアミン（２）、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート（３）、
メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート（４）、５−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−スルホニルアミノ−Ｎ−（４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミドナトリウム塩（６）、２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４,５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（７）、
および、
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸（５）からなる化合物の群から選択される、上記の疾患の処置用の医薬組成物の製造方法。
【００４８】
ＭＥＤ、特に軽度、中程度および重度のＭＥＤからなる疾患の群に含まれる疾患を有する哺乳動物における可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激および活性化のための、上記の医薬組成物の使用。
【００４９】
ＭＥＤ、特に軽度、中程度および重度のＭＥＤからなる疾患の群に含まれる疾患を有する哺乳動物における、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激および活性化のための、そして、ＰＤＥ活性の制御のための、上記の医薬組成物の使用。
【００５０】
ＭＥＤ、特に軽度、中程度および重度のＭＥＤからなる疾患の群に含まれる疾患の処置用の、部分からなるキット。
【００５１】
少なくともメチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート（４）および／または４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸（５）、および、少なくともシルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィル、ロデナフィル、ＵＫ３６９.００３、ＵＫ３７１.８００、ＳＬｘ２１０１およびＬＡＳ３４１７９、および、好ましくはバルデナフィル、または、上述のＰＤＥ５阻害剤の塩、水和物または塩の水和物を含有する、軽度、中程度および重度のＭＥＤを含む男性の勃起不全の処置用の医薬組成物。
【００５２】
単独での、そしてバルデナフィルとの組合せにおける、ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤の効果を明らかにするために、実験を実施する。
【００５３】
特に、単独での、そして、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルとの組合せにおける、ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２を、インビボで、ＰＤＥ５阻害剤が無効である３つの動物モデル（実施例１、２、３、４）で試験した。加えて、単独での、そして、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルとの組合せにおける、ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２を、インビボで、血行動態作用について、覚醒している動物で試験した（実施例５）。
【００５４】
ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せは、ウサギおよびラットのインビボモデルにおいて、ＰＤＥ５阻害剤耐性のＥＤで有効である（実施例１、２、３、４、５）。
【００５５】
ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せは、インビボのウサギおよびラットのＰＤＥ５阻害剤耐性のＥＤモデルで、相加を超える効果を示した（実施例３）。
【００５６】
ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２は、単独の処置として、ウサギおよびラットの血圧の実質的な低下をもたらした。
【００５７】
ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せは、ウサギおよびラットの血圧に、相加的作用または相加を超える作用を示さない（即ち、実施例５）。
【００５８】
ｓＧＣ刺激剤および活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せは安全であり、バルデナフィルと同様の血行動態プロフィールを有する。
【００５９】
本発明の好ましい実施態様は、２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−モルホリニル）−４,６−ピリミジンジアミン（１）、２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−ピリジニル）−４−ピリミジンアミン（２）、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート（３）、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート（４）、５−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−スルホニルアミノ−Ｎ−（４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミドナトリウム塩（６）、２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４,５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（７）、および／または、４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸（５）を含む群から選択される少なくとも１種のｓＧＣ刺激剤または活性化剤と、バルデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィル、ロデナフィル、ＵＫ３６９.００３、ＵＫ３７１.８００、ＳＬｘ２１０１およびＬＡＳ３４１７９を含む群から選択されるＰＤＥ５阻害剤の組合せであって、該組合せは、０.１ないし１ｍｇのｓＧＣ刺激剤または活性化剤および２.５ないし２０ｍｇのＰＤＥ５阻害剤を含む。
【００６０】
本発明の他の好ましい実施態様は、ｓＧＣ刺激剤がメチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート（３）またはメチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメートである請求項１に記載の組合せである。
【００６１】
本発明の他の好ましい実施態様は、ＰＤＥ５阻害剤がバルデナフィルまたはシルデナフィルである上記の組合せである。
本発明の他の好ましい実施態様は、医薬として使用するための請求項１ないし３に記載の組合せである。
本発明の他の好ましい実施態様は、男性性機能不全（ＭＥＤ）の処置用の医薬を製造するための、上記の組合せの使用である。
本発明の他の好ましい実施態様は、性機能不全（ＭＥＤ）において使用するための上記の組合せである。
【００６２】
本発明の他の好ましい実施態様は、患者がＰＤＥ５阻害剤耐性である場合の男性性機能不全（ＭＥＤ）の処置用の医薬を製造するための、上記の組合せの使用である。
本発明の他の好ましい実施態様は、患者がＰＤＥ５阻害剤耐性である場合の男性性機能不全（ＭＥＤ）において使用するための、上記の組合せである。
本発明の他の好ましい実施態様は、少なくとも１種の上記の組合せを含む医薬製剤である。
本発明の他の好ましい実施態様は、男性性機能不全（ＭＥＤ）において使用するための、少なくとも１種の上記の組合せを含む医薬製剤である。
本発明の他の好ましい実施態様は、患者がＰＤＥ５阻害剤耐性である場合の男性性機能不全（ＭＥＤ）において使用するための、少なくとも１種の上記の組合せを含む医薬製剤である。
【実施例】
【００６３】
実験の部：
実施例１
以前に記載された覚醒しているウサギＥＤモデル（Bischoff and Schneider 2001）を、勃起機能の調査のために使用した。簡潔に述べると：覚醒している雄のチンチラウサギ（３−４ｋｇ）を、試験化合物または媒体で、胃管を通して経口で処置し、続いて、経口投与の９０分後にＮＯ供与体のニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）を耳静脈に静脈注射した。ＳＮＰ注射は、一般的なＥＤ集団およびＰＤＥ５非応答者のＥＤ集団に対応して、各々高用量の設定（０.２ｍｇ／ｋｇ ＳＮＰ ｉ.ｖ）および低用量の設定（０.０２ｍｇ／ｋｇ ＳＮＰ ｉ.ｖ.）で行った。陰茎の長さを、ＳＮＰの注射後、５分間隔で定量した。試験化合物、即ち、媒体、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィル、ｓＧＣ刺激剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２、または、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルと、ｓＧＣ刺激剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２の組合せの経口投与後に、勃起機能を測定した。
【００６４】
ＰＤＥ５耐性のＥＤ集団の低いＮＯ／ｃＧＭＰ産生を反映するために、試験化合物の投与の９０分後に耳静脈に注射するＳＮＰの用量を、０.０２ｍｇ／ｋｇ ＳＮＰ ｉ.ｖ.まで、１０倍減らした。高ＳＮＰ用量を用いる以前の実験と対照的に、バルデナフィルは、他のＰＤＥ５阻害剤であるシルデナフィルおよびタダラフィル（示さない）と同様に、生理的に意味のある勃起をもたらせなかった。対照的に、３および１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＹ６０−４５５２は、ＮＯ供給が損なわれているにも拘わらず、ウサギにおいて生理的に意味のある勃起を誘導できた。これらの結果は、ｓＧＣ刺激剤ＢＡＹ６０−４５５２は、低ＮＯ／ｃＧＭＰ条件を克服でき、ＰＤＥ５耐性ＥＤの処置に有用であり得ることを立証する（図１）。
【００６５】
実施例２
１ｍｇ／ｋｇバルデナフィル（これは、上述のモデルで効果がない）と、３ｍｇ／ｋｇＢＡＹ６０−４５５２の組合せを、実施例１に記載の低ＳＮＰモデルで試験した。これと、他の試験したｓＧＣ刺激剤とバルデナフィルの組合せは、陰茎の勃起に相加を超える効果をもたらす。バルデナフィル０.３ｍｇ／ｋｇを、３、１、０.３.ｍｇ／ｋｇＢＡＹ６０−４５５２と組み合わせると、用量依存的な陰茎の勃起が誘導された（図２ａ）。加えて、バルデナフィル１ｍｇ／ｋｇを、３、１、０.３および０.１ｍｇ／ｋｇのＢＡＹ６０−４５５２と組み合わせると、用量依存的な陰茎の勃起が誘導された（図２ｂ）。１ｍｇ／ｋｇバルデナフィルと０.１ｍｇ／ｋｇＢＡＹ６０−４５５２を含有するＦＤＣは、依然として意味のある勃起をもたらし、それは、単独の処置としてのＢＡＹ６０−４５５２（示さない）のものよりも高かった。これらのデータは、ｓＧＣ刺激剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せの、陰茎の機能に対する相加を超える効果を示す。これらの結果は、また、単独のＰＤＥ５阻害剤またはｓＧＣ刺激剤もしくはｓＧＣ活性化剤の処置に対する優位性を示す。
【００６６】
実施例３
陰茎の勃起を反映する陰茎海綿体内圧を、以前に記載された通りに測定した（Giuliano et al. 1993, Sandner 2008b）。簡潔に述べると：雄の Wistar ラット（１５０−２５０ｇ）を、イソフルランで麻酔し、開腹後に、圧力カテーテルを海綿体に植え込み、電場刺激（ＥＦＳ）のために海綿体神経を注意深く調製した。圧力トランスデューサー（ＭＬＴ０６９８）により陰茎海綿体内圧を記録し、PowerLab（登録商標）システムで増幅および保存する。ＥＤの誘導および試験化合物の投与のために、静脈カテーテルを大腿静脈に埋め込む。ＮＯシンターゼを妨害するＬ−ＮＡＭＥの注射（３ｍｇ／ｋｇボーラスｉ.ｖ）を実施し、ＥＤを誘導した。Ｌ−ＮＡＭＥ注射の１０分後、試験化合物（プラセボ、ＢＡＹ６０−４５５２、バルデナフィルおよび組合せ）を投与した。
【００６７】
最初の一連の実験では、Ｌ−ＮＡＭＥはＩＣＰの上昇を妨害できた。１０μｇ／ｋｇのＢＡＹ６０−４５５２によるＦＤＣは、Ｌ−ＮＡＭＥ−媒体群と比較すると、有意な効果をもたらした。３０μｇ／ｋｇの組合せは、相加を超える効果を示し、ＩＣＰから導かれるＡＵＣを、非Ｌ−ＮＡＭＥ処置対照で見られるよりも常に高めた（図３）。これらのデータは、ＢＡＹ６０−４５５２とバルデナフィルの組合せは、Ｌ−ＮＡＭＥのＥＤ−モデルにおいて非常に有効であり、ＰＤＥ５非応答者集団も反映する疾患モデルで勃起機能を完全に回復できることを立証した。これらのデータは、さらに、この処置が困難な患者において、上述の組合せが現在のＥＤの処置選択肢よりも実質的に有利であることを示す。
【００６８】
実施例４
根治的前立腺切除後の患者は、海綿体神経が少なくとも部分的に破壊され、手術中に除去され、海綿体においてＮＯを産生し、ｃＧＭＰ上昇を誘導することができなくなるので、ＰＤＥ５阻害剤に応答しない。麻酔したラットにおいてこの神経破壊を模倣し、ＰＤＥ５阻害剤による処置に応答しないか、または完全には応答しない、処置が困難なＥＤ集団のＥＤモデルを作ることができる。
【００６９】
両側性の神経挫滅は、偽手術動物と比較すると、有意な勃起不全をもたらした。ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルと、ｓＧＣ刺激剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２の組合せの投与は、これらの動物の完全な回復をもたらし、ＩＣＰは偽手術群と有意に異ならなかった。このモデル内で、同じ用量のＰＤＥ５阻害剤、即ち３０μｇ／ｋｇのバルデナフィルと、ｓＧＣ刺激剤、即ち３０μｇ／ｋｇのＢＡＹ６０−４５５２は、完全な回復をもたらした（図４）。これらのデータは、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルと、ｓＧＣ刺激剤または／およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２の組合せは、海綿体神経の損傷後にも有意な勃起を誘導できることを示す。これらのデータは、さらに、この処置が困難な患者、即ち、前立腺切除後の患者において、上述の組合せが現在のＥＤの処置選択肢よりも実質的に有利であることを示す。
【００７０】
実施例５
単独および組合せのバルデナフィル、ＢＡＹ６０−４５５２の血行動態的作用を、覚醒している雄のチンチラウサギにおいて、以前に記載された通りに注意深く分析した（Sandner 2008a）。簡潔に述べると、遠隔測定用インプラント（C50 PXT-DSI（登録商標））を使用した。シグナルをRMC1-DSI（登録商標）レシーバープレートで受け取り、PONEMAH（登録商標）生理学プラットフォームソフトウェアで編集し、分析した。
【００７１】
ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィル（１ｍｇ／ｋｇ ｐ.ｏ.）の投与は、平均動脈圧のわずかな低下をもたらし（−４ｍｍＨｇ）、心拍数の増加を伴った（＋１４ｂｐｍ）。単独のｓＧＣ刺激剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２は、用量依存的に、１、３および１０ｍｇ／ｋｇの用量で、各々−５、−１１、−２２ｍｍＨｇの血圧の低下をもたらし、これは、＋２４、＋５１および＋１０３ｂｐｍの心拍数の増加を伴った。ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルと、ｓＧＣ刺激剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２の組合せは、１＋０.１および０.３＋０.３ｍｇ／ｋｇの組合せで、各々、−３および−４ｍｍＨｇの血圧の低下および＋７および＋２４ｂｐｍの心拍数の増加をもたらした。従って、ＥＤ機能におけるＦＤＣの効力の増加は、バルデナフィルと比較して、血行動態の副作用を伴わなかった（図５）。
【００７２】
実施例６
以前に記載された覚醒しているウサギのＥＤモデル（Bischoff and Schneider 2001）を、実施例１に記載の通りに勃起機能の調査に使用した。ＳＮＰ注射は、ＰＤＥ５阻害剤が完全に有効である一般的なＥＤ集団に対応する、高用量の設定（０.２ｍｇ／ｋｇ ＳＮＰ ｉ.ｖ）で行った。陰茎の長さを、ＳＮＰの注射後、５分間隔で定量した。試験化合物、即ち、媒体、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィル、または、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルと、ｓＧＣ刺激剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２の組合せの経口投与後に、勃起機能を測定した。
【００７３】
ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィル、および、ＰＤＥ５阻害剤およびｓＧＣ刺激剤または活性化剤、即ちバルデナフィル＋ＢＡＹ６０−４５５２は、同様の効力の範囲を示し、それは、これらの実験で見られた効果の上限であった。
【００７４】
実施例７
実施例１および実施例６に記載の覚醒しているウサギのＥＤモデルを、応答者率の評価に使用した。ＳＮＰ注射は、ＰＤＥ５阻害剤が完全に有効である一般的なＥＤ集団に対応する、高用量の設定（０.２ｍｇ／ｋｇ ＳＮＰ ｉ.ｖ）で行った。陰茎の長さを、ＳＮＰの注射後、５分間隔で定量した。「応答なし」を、ＳＮＰ注射後の全観察期間で、＜５ｍｍの陰茎の長さと定義した。ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、または、ｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せによる処置の後に、陰茎の長さを定量した。
【００７５】
高ＳＮＰでのウサギＥＤモデル（ＰＤＥ５阻害剤が有意な勃起を示す（図６））における初回の失敗を計測すると、併用療法を受けた群において有意に高い応答者率が測定された（表１）。
【００７６】
実施例８
ＰＤＥ５阻害剤「バルデナフィル」（錠剤製剤）の様々な単回用量の同時投与が、ｓＧＣ刺激剤「ＢＡＹ６０−４５５２」（経口液剤）の単回経口用量の安全性、耐容性、薬物動態および薬力学に与える影響を調査するために、健康な男性の対象で第Ｉ相試験（＃１４４４１）を実施した。試験は、無作為化、単盲検、プラセボ対照、グループ比較、用量上昇の試験として設定した。５つの用量段階（ＤＳ）で、１.０ｍｇのＢＡＹ６０−４５５２を、２.５ｍｇ（ＤＳ１）、５.０ｍｇ（ＤＳ２）、１０ｍｇ（ＤＳ３）および２０ｍｇのバルデナフィル（ＤＳ４）と同時投与し、ＤＳ５で、２.０ｍｇのＢＡＹ６０−４５５２を、２０ｍｇのバルデナフィルと同時投与した。各用量段階を、バルデナフィルおよびＢＡＹ６０−４５５２の組合せで処置される９人の健康な男性の対象で実施し、３人をプラセボで各々処置した。
【００７７】
今日までに、最大の同時投与用量は、２.０ｍｇのＢＡＹ６０−４５５２と２０ｍｇのバルデナフィルであった。５つの用量段階は、すべて、安全であり、良好に耐容された。死亡例はなかった。有害事象は、すべて、軽度または中程度であった。最も頻繁な治療により発現した薬物に関連する有害事象は、頭痛、紅潮、自発性の勃起、鼻閉、疲労、起立性の反応および眼内の圧迫感であった。これらの有害事象は、すべて、バルデナフィルまたはＢＡＹ６０−４５５２を用いて実施された過去の試験において報告された。
【００７８】
ＢＡＹ６０−４５５２とバルデナフィルの同時投与後、各用量段階で１回ないし２回の自発性の勃起が観察された。プラセボ処置後には、自発性の勃起は観察されなかった。自発性の勃起の発生率は、バルデナフィルまたはＢＡＹ６０−４５５２のいずれの用量にも関連しなかった。プラセボと比較して、△心拍数（薬物摂取の１時間後）は、投与されたＢＡＹ６０−４５５２またはバルデナフィルの用量と関係なく、約１０回／分増加した（図ａ）。拡張期血圧に対する作用は図ｂ）に示されており、主にＢＡＹ６０−４５５２の投与量に関連した。図ｃは、ｃＧＭＰレベルの変化を示す。ｓＧＣ刺激剤とＰＤＥ５阻害剤の同時投与後に観察されたバイタルサインの変化の範囲は、５ｍｇ、１０ｍｇまたは２０ｍｇのバルデナフィルを単独で与えた場合よりも小さいか、または同等であった（試験＃００９４を参照）。
【００７９】
心電図（ＥＣＧ）、心拍数、血圧および臨床検査パラメーター、血液学および尿検査に、臨床的に意味のある変化はなかった。
【００８０】
１ｍｇまたは２ｍｇのＢＡＹ６０−４５５２と組み合わせたバルデナフィルは、２.５ｍｇないし１０ｍｇの範囲で用量に比例するＡＵＣおよびＣｍａｘを示したが、比例的な曝露（exposure）よりもわずかに高いものが２０ｍｇのバルデナフィルのレベルで観察された。バルデナフィルは、急速に吸収され（中央値のｔｍａｘ０.７５ないし１時間）、３ないし５時間の半減期で排出された。ＢＡＹ６０−４５５２の曝露は、１ｍｇないし２ｍｇの用量をバルデナフィル（２.５ｍｇないし２０ｍｇ）と組み合わせて投与した後で、用量に比例して増加した。ＢＡＹ６０−４５５２は、０.５ないし１時間（中央値のｔｍａｘ）後に最大血漿濃度に達し、１３ないし１４時間の半減期で排出された。同時投与後のバルデナフィルとＢＡＹ６０−４５５２の曝露は、各化合物を単独で投与した後に収集された背景のデータと一致した。これは、バルデナフィルもＢＡＹ６０−４５５２も、関与する代謝酵素の阻害剤または誘発剤ではないという事実に基づく、両化合物間に薬物動態的相互作用がないという予想を支持する。ＢＡＹ６０−４５５２の薬物動態は、時間線形である。
【００８１】
これまでの研究は、別個および単回投与の２.０ｍｇのＢＡＹ６０−４５５２と、単回投与の２０ｍｇのバルデナフィルは、各々、心拍数および血圧に臨床的に意味のある作用がないことを示した。同時投与のＢＡＹ６０−４５５２とバルデナフィル（ラット、ウサギ）についての前臨床データに基づき、高用量でさえ、心血管系に対する作用は少なく、臨床的に意味のあるものではないと予想される。
【００８２】
参考文献:
Baracat JS, Teixeira CE, Okuyama CE et al. (2003): Relaxing effects induced by the soluble guanylyl cyclase stimulator BAY 41-2272 in human and rabbit corpus cavernosum. Eur. J. Pharmacol 477(2):163-169
Bischoff E, Schneider K. (2001): A conscious-rabbit model to study vardenafil hydrochloride and other agents that influence penile erection. Int. J. Impot. Res. 13: 230-235
Bischoff E, Schramm M, Straub A et al. (2003): BAY 41-2272: a stimulator of soluble guanylyl cyclase induces nitric oxide-dependent penile erection in vivo. Urology 61:464-467.
De Tejada IS (2004) Therapeutic strategies for optimizing PDE5 inhibitor therapy in patients with erectile dysfunction considered difficult or challenging to treat. Int J Impot Res 216:40-42
Evgenov OV, Pacher P, Schmidt PM et al. (2006) NO-independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase: discovery and therapeutic potential. Nat Rev Drug Discov 5(9):755-68
Giuliano F, Bernabe J, Jardin A et al. (1993): Antierectile role of the sympathetic nervous system in rats. J. Urol. 150:519-524
Kalsi JS, Ralph DJ, Madge DJ et al. (2004): A comparative study of sildenafil, NCX-911 and BAY41-2272 on the anococcygeus muscle of diabetic rats. Int. J. Impot. Res. 16:479-485
Ko FN, Wu CC, Kuo SC et al. (1994) YC-1, a novel activator of platelet guanylate cyclase. Blood 84(12):4226-4233
Koehler TS and McVary KT. (2008): The Relationship between Erectile Dysfunction and Lower Urinary Tract Symptoms and the Role of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors. Eur. Urol. 2008 Sep 4. [Epub ahead of print]
Lue TF (2000) Erectile dysfunction. New Eng. J. Med. 342:1802-1813
Miller LN, Nakane M, Hsieh GC et al. (2003): A-350619: a novel activator of soluble guanylyl cyclase. Life Sci. 72(9):1015-1025
Mizusawa H, Hedlund P, Brioni JD et al. (2002): Nitric oxide independent activation of guanylate cyclase by YC-1 causes erectile response in rat. J. Urol. 167(5):2276-2281
Muenter K, Weigand S, Bischoff E. (2002): BAY 63-2552: Its Effect on Penile Erections in Concious Rabbits. BSP-Pharma Report PH 32390
Porst H, Sandner P, Ulbrich E. (2008): Vardenafil in the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. Curr. Urol. Rep. 9:295-301.
Sandner P, Huetter J, Tinel H et al. (2007a): PDE5 inhibitors beyond erectile dysfunction. Int. J. Impot. Res. 19(6):533-543
Sandner P. (2008a): Efficacy and safety of the sGC stimulator BAY 60-4552 alone and in combination with the PDE5 inhibitor vardenafil (BAY 38-9456) for the treatment of PDE5-resistant Erectile Dysfunction. (BSP-Pharma-report in preparation)
Sandner P. (2008b): Efficacy of the fixed dose combination of the sGC stimulator BAY 69-4552 in combination with the PDE5 inhibitor vardenafil (BAY 38-9456) in rat ED models. (BSP-Pharma-report in preparation)
Sandner P., Svenstrup N., Tinel H. et al. (2007b): PDE5 inhibitors and erectile dysfunction (ED). Expert Opin. Ther. Patents 18:21-33
Schultheiss D and Stief CG (1999) Physiology and pathophysiology of erection: consequences for present medical therapy of erectile dysfunction. Andrologia 31(Suppl 1):59-64
Shabsigh R (2004): Therapy of ED: PDE-5 Inhibitors. Endocrine. 23:135-141.
Shabsigh R, Seftel AD, Rosen RC et al.(2006):Review of time of onset and duration of clinical efficacy of phosphodiesterase type 5 inhibitors in treatment of erectile dysfunction. Urology.68:689-696
Stasch JP, Becker EM, Alonso-Alija C et al. (2001): NO-independent regulatory site on soluble guanylate cyclase. Nature 8:212-215
【図面の簡単な説明】
【００８３】
表１：高ＳＮＰ（０.２ｍｇ／ｋｇｉ.ｖ.）ウサギＥＤモデルにおいて、ＰＤＥ５阻害剤のバルデナフィル、シルデナフィル、タダラフィルおよび組合せに応答しない動物の数。
【図１】図１：雄の覚醒しているウサギの陰茎の勃起に対するＰＤＥ５阻害剤バルデナフィル□（１ｍｇ／ｋｇｐ.ｏ.）およびｓＧＣ刺激剤ＢＡＹ６０−４５５２（■３ｍｇ／ｋｇおよび□１０ｍｇ／ｋｇｐ.ｏ.）のＮＯ依存的効力。
【図２Ａ】図２Ａ：覚醒している雄のウサギにおける低ＳＮＰ（０.０２ｍｇ／ｋｇｉ.ｖ.）での陰茎の勃起に対する、ＰＤＥ５阻害剤バルデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、ｓＧＣ刺激剤ＢＡＹ６０−４５５２およびバルデナフィルとＢＡＹ６０−４５５２の組合せの効果。
【図２Ｂ】図２Ｂ：覚醒している雄のウサギにおける低ＳＮＰ（０.０２ｍｇ／ｋｇｉ.ｖ.）での陰茎の勃起に対する、ＰＤＥ５阻害剤バルデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、ｓＧＣ刺激剤ＢＡＹ６０−４５５２およびバルデナフィルとＢＡＹ６０−４５５２の組合せの効果。
【図３】図３：Ｌ−ＮＡＭＥ処置した麻酔したＥＤのラットの陰茎海綿体内圧（ＩＣＰ）に対する、ＢＡＹ６０−４５５２およびバルデナフィルの固定用量の組合せ（０.０３ｍｇ／ｋｇのバルデナフィルｉ.ｖ.＋各々０.０３または０.０１ｍｇ／ｋｇのＢＡＹ６０−４５５２ｉ.ｖ.）の効果。データは、平均＋ＳＥＭである。
【図４】図４：麻酔した両側性海綿体神経挫滅に誘導されるＥＤのラットにおける、漸増する刺激周波数の海綿体神経の刺激により誘発される勃起反応に対する、ＢＡＹ６０−４５５２およびバルデナフィルの固定用量の組合せ（０.０３ｍｇ／ｋｇのＢＡＹ６０−４５５２ｉ.ｖ.＋０.０３ｍｇ／ｋｇのバルデナフィルｉ.ｖ.）の効果。データは、平均＋ＳＥＭである。
【図５】図５：心拍数（上のパネル）および平均動脈圧（下のパネル）に対する、媒体（プラセボ）、ＰＤＥ５阻害剤バルデナフィル、ｓＧＣ刺激剤ＢＡＹ６０−４５５２およびバルデナフィルとＢＡＹ６０−４５５２の組合せ［ｍｇ／ｋｇ ｐ.ｏ.］の作用。データは、平均＋ＳＥＭである。
【図６】図６：覚醒している雄のウサギの高ＳＮＰ（０.２ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｖ.）での陰茎の勃起に対するＰＤＥ５阻害剤バルデナフィルおよびシルデナフィル、並びにバルデナフィルとＢＡＹ６０−４５５２の組合せの効果。
【図７】図７：心拍数の変化（ベースラインと比較）。心拍数は、１分間のＥＣＧ間隔から手動で算出した。
【図８】図８：拡張期血圧の変化（ベースラインと比較）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）およびホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）並びにｓＧＣ刺激剤、ｓＧＣ活性化剤およびＰＤＥ阻害剤の薬理に関する。より具体的には、本発明は、男性の勃起不全（ＭＥＤ）の処置、特に処置が困難な患者、および、ＰＤＥ５阻害剤に応答しないか、完全には応答しない患者のＭＥＤ処置用の医薬を製造するための、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせたｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
環状ヌクレオチドの環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、数十年前に発見され、細胞内の最も重要なセカンドメッセンジャー経路の１つである。細胞内のｃＧＭＰプールの制御が生理および病態生理に実質的な影響を有することは、十分に確立されており、薬理的介入の１つの基本的な原理である (Eugenov et al. 2006)。心血管、肺またはＣＮＳの障害の処置に加えて、ｃＧＭＰの増加は、泌尿器系の障害にも非常に効果的な処置選択肢であるという十分な証拠がある (Sandner et al. 2007a)。ＰＤＥ５阻害剤は、過活動膀胱（ＯＡＢ）および下部尿路症状（ＬＵＴＳ）を特徴とする症候性ＢＰＨの処置に有用であり得ることが示された (Porst et al. 2007, Koehler and McVary 2008)。しかしながら、最も著しく、良好に確立されているのは、陰茎の機能に対するｃＧＭＰの効果である。
【０００３】
ここ数年で、陰茎の機能および勃起不全（ＥＤ）の基本的な理解は非常に明確になり、様々な科学的出版物により網羅され、広く論評されている（De Tejada et al. 2004）。ＮＯ、オキシトシンおよびドーパミンを含む様々な神経伝達物質は、陰茎の勃起に必要な勃起促進性の神経伝達物質として認識されている。一酸化窒素は、直接または心因性の性的刺激の際に、陰茎の副交感、非アドレナリン作動性、非コリン作動性（ＮＡＮＣ）ニューロンの神経終末において神経型ＮＯ合成酵素（ｎＮＯＳ）により、また、血管の内皮細胞および陰核海綿体の陰窩において内皮型ＮＯ合成酵素（ｅＮＯＳ）により合成され、平滑筋細胞の可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）を活性化する。このＮＯ産生は、細胞内ｃＧＭＰレベルの上昇をもたらし、それは、海綿体および陰茎の細動脈の平滑筋の弛緩を導く。動脈の平滑筋の弛緩は、陰茎体への血流の増加および海綿体組織の拡大を伴い、最終的に陰茎の勃起をもたらす（Schultheiss and Stief 1999, Lue 2000）（図２）。ｃＧＭＰのレベルは、グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）による合成とｃＧＭＰを加水分解するホスホジエステラーゼによる生理的に不活性のＧＭＰへの加水分解の速度により調節される。ＰＤＥ５はヒトの海綿体で最も顕著であり、ＰＤＥ５の阻害はｃＧＭＰレベルの上昇を導く。
【０００４】
従って、ＰＤＥ５阻害剤によるｃＧＭＰレベルの上昇は、承認された第１選択の治療であり、代表的な勃起不全の処置である（Shabsigh et al. 2006, Sandner et al. 2007b)。
【０００５】
しかしながら、ＮＡＮＣ神経および／または内皮によるＮＯの放出は、糖尿病および／または冠動脈心疾患、高血圧症または脊髄損傷などの病態下で損なわれ、結果的にｃＧＭＰ合成の低下を導く。限られた内皮または神経ＮＯ産生のために、これらの患者におけるＰＤＥ５阻害剤の効力は限られているか、または、ＰＤＥ５阻害剤は無効である。ＰＤＥ５阻害剤のクラスは、一般的なＥＤ集団において非常に有効な処置選択肢であるが、ＥＤ患者の３０−５０％はＰＤＥ５阻害剤に十分に応答しない（Sabsigh et. al. 2004, De Tejada 2004）。ＰＤＥ５阻害の臨床的有効性は、ｃＧＭＰのいくらかの代謝回転を誘導するために結局は最低限のＮＯシグナルを必要とし、そうでなければ、ＰＤＥ５阻害は、細胞内ｃＧＭＰを増加させ、血管弛緩を誘導することはできないであろう。即ち、根治的前立腺切除または重篤な糖尿病性ニューロパチーにおける海綿体の神経の完全な破壊は、ＰＤＥ５阻害剤による処置の成功を主に制限する病態であり得る（De Tejada 2004）。従って、海綿体におけるｃＧＭＰ産生を能動的に（例えば、ＮＯ供与体により）刺激するＮＯ／ｃＧＭＰシステム内の新しい処置原理は、研究のもう１つの道であり、ＰＤＥ５耐性のＥＤも克服し得るかもしれない。しかしながら、軽度および中程度のＥＤ患者にも、グアニル酸シクラーゼの刺激および活性化は有益であろう。従って、ＮＯに依存せずにｓＧＣを活性化する化合物は、現在の治療よりかなり有利であり得る。
【０００６】
ｓＧＣをＮＯに依存せずに活性化する２つの化合物のクラス、即ち、ヘムに依存するｓＧＣ刺激剤、例えば、式（２）の化合物であるＢＡＹ４１−２２７２、式（１）の化合物であるＢＡＹ４１−８５４３、および、式（３）の化合物であるＢＡＹ６３−２５２１、並びに、ヘムに依存しないｓＧＣ活性化剤、例えば、式（５）の化合物であるＢＡＹ５８−２６６７、および、式（６）の化合物であるＨＭＲ−１７６６が、最近同定された（総説として、Evgenov et al., 2006 参照）。
【０００７】
グアニル酸シクラーゼの刺激をＥＤの処置に使用し得ることは、前臨床的に立証された。ｓＧＣ刺激剤、例えば、ＹＣ−１（Ko et al. 1994, Mizusawa et al. 2002）、ＢＡＹ４１−２２７２（Stasch et al. 2001）、Ａ−３５０６１９（Miller et al. 2003）またはＢＡＹ６３−２５２１（Muenter et al. 2002）は、前臨床的に調査された。ｓＧＣ刺激剤のＢＡＹ４１−２２７２は、ヒトおよびウサギの海綿体組織をインビトロで弛緩させることができた（Kalsi et al. 2003, Baracat et al. 2003）。同化合物のみならず、ＢＡＹ６３−２５２１も、ウサギにおいて、インビボで静脈内および経口投与後に安定な勃起を誘導した（Bischoff et al. 2003; Muenter 2002）。加えて、ＢＡＹ４１−２２７２によるｓＧＣの活性化は、ＰＤＥ５阻害剤が中程度の効力である、重篤な糖尿病に誘導されるＥＤのラットにおいて有利であり得た（Kalsi et al. 2004）。これらの結果は、ｓＧＣの刺激によるｃＧＭＰの増加は、ＰＤＥ５阻害剤の他に、代替的なＥＤの処置選択肢をもたらし得ることを示す。勃起は一酸化窒素（ＮＯ）およびｃＧＭＰレベルに決定的に依存するので、患者の３０−４０％は、低い内在性ＮＯ／ｃＧＭＰ産生のために、ＰＤＥ５阻害剤に応答しない。この類のＰＤＥ５非応答者にとって、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）のｓＧＣ刺激剤による直接刺激または活性化は、この効力の欠如を克服し得るものであり得る。しかしながら、これらの化合物の使用は、様々な組織におけるｓＧＣの広範な分布のために、全身の血圧に対する作用により明らかに制限される。
【発明の概要】
【０００８】
従って、我々は、ｓＧＣ刺激剤とｓＧＣ活性化剤、即ち、式（４）の化合物であるＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せを、動物モデルにおいてインビボで調査した。
【０００９】
我々は、我々の動物モデルにおいて、インビボで、以下のことを見出した：
・ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２は、ウサギおよびラットで、バルデナフィルの範囲で有意な勃起を誘起できた（実施例１）。
・ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２は、単独の処置として、ＰＤＥ５耐性のＥＤモデルで、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルが効かなかったウサギにおいて、有効である（実施例１）。
・ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２は、単独の処置として、ウサギおよびラットの血圧の実質的な低下をもたらし（実施例５）、ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤の単独での使用を制限した。
・ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せは、ウサギのＰＤＥ５阻害剤耐性のＥＤモデルにおいて有効である（実施例２）。
・ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せは、ウサギのＰＤＥ５阻害剤耐性のＥＤモデルにおいて、相加的効果を超える効果を示した（実施例２）。
・ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せは、ラットのＰＤＥ５阻害剤耐性のＥＤモデル、即ち、Ｌ−ＮＡＭＥラットＥＤモデル（実施例３）および海綿体神経挫滅ラットＥＤモデル（実施例４）において有効である。
・ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せは、ウサギおよびラットの血圧に、相加的または相加を超える作用を示さない（実施例５）。
・ｓＧＣ刺激剤および活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せは安全であり、バルデナフィルと同様の血行動態プロフィールを有する（実施例５）。
・ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せは、ウサギＥＤモデルにおいて、バルデナフィルおよびシルデナフィルの範囲で、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの処置に正常に応答するウサギの陰茎の機能に有効である（実施例６）。
・ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せは、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィル、シルデナフィル、タダラフィルに正常に応答するウサギにおいて、有意に高い応答者率（responder rate）である（実施例７）。
・臨床試験（実施例８）
【００１０】
従って、我々は、完全に予想外に、ｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤とＰＤＥ５阻害剤の組合せが、ウサギおよびラットの動物モデルにおいて、陰茎の勃起に相加的効果のみならず、相加を超える効果を有することを見出した。これらのモデルにおいて、ＰＤＥ５阻害剤は役に立たず、ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤は、中程度の効力しかない。
【００１１】
加えて、全身の血圧には、相加を超える効果は見られなかった。ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤単独と対照的に、組合せは、血圧のわずかな低下しか示さなかった。ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤の全身の血圧に対する強い作用の故に、これも完全に予想外であった。
【００１２】
加えて、我々は、この組合せは、低用量のみのｓＧＣ刺激剤成分を使用することにより、血行動態の副作用を回避することを見出した。
【００１３】
最後に、この組合せにおける、単一の成分、即ち、ｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤およびＰＤＥ５阻害剤の最適な割合を、既に同定できた。同等の用量のｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤とＰＤＥ５阻害剤を使用する場合、または、ｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤の用量を、ＰＤＥ５阻害剤の用量の１／１０倍および１／２０倍まで下げる場合である。
【００１４】
好ましい用量範囲は、０.１ｍｇないし１ｍｇのｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤および２.５ないし２０ｍｇのＰＤＥ５阻害剤である。
好ましい用量は、１ｍｇのｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤および１０ｍｇのＰＤＥ５阻害剤である。
別の好ましい用量は、１ｍｇのｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤および２０ｍｇのＰＤＥ５阻害剤である。
別の好ましい用量は、０.５ｍｇのｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤および１０ｍｇのＰＤＥ５阻害剤である。
別の好ましい用量は、０.５ｍｇのｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤および２０ｍｇのＰＤＥ５阻害剤である。
【００１５】
加えて、我々は、ｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤とＰＤＥ５阻害剤の組合せが、ＰＤＥ５阻害剤が既に有効である動物モデルにおいて陰茎の勃起に対して完全な活性を有するが、ＰＤＥ５阻害剤と比較して実質的に高い応答者率をもたらすことを示した。
【００１６】
従って、この組合せは、一般的なＥＤ集団において、治療不成功に関してＰＤＥ５阻害剤よりも優位であり得る。
【００１７】
要するに、我々は、ｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤とＰＤＥ５阻害剤の組合せが、ウサギおよびラットの動物モデルにおいて、陰茎の勃起に対して、相加的効果のみならず、相加を超える効果を有するが、血圧に対してこの相加を超える効果を示さないことを見出した。
【００１８】
ｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤とＰＤＥ５阻害剤の組合せの相加を超える効力の故に、これらの組合せは、ＰＤＥ５阻害剤が効くＥＤにおいて非常に有効であるが、より高い初試行の応答者率（first attempt responder rates）をもたらす。
【００１９】
ｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤とＰＤＥ５阻害剤の組合せの相加を超える効力の故に、これらの組合せは、ＰＤＥ５阻害剤が効かず、単独のｓＧＣ刺激剤および活性化剤は中程度の効果であるＥＤにおいて有効である。
【００２０】
従って、ｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤とＰＤＥ５阻害剤の組合せは、既知のＥＤ処置と比較して、一般的なＥＤ集団においてＥＤの処置に実質的に有利であるが、処置が困難なＥＤ集団において特に実質的に有利である。
【００２１】
本発明の開示
上記のＰＤＥ５阻害剤と組み合わせたｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤により、特に、そして実質的に有利に処置できる、本発明の治療剤により対処される泌尿器系障害は、男性性機能不全（ＭＥＤ）を含む尿生殖器障害である。
【００２２】
ＭＥＤは、「満足な性行為の実施のために陰茎の勃起を達成および／または維持できないこと」と定義される（NIH Consensus Development Panel on Impotence, 1993）。
ＭＥＤは、さらに、軽度、中程度および重度のＭＥＤの患者を表す。
ＭＥＤは、また、心因性、器質性、血管性、内分泌性、神経性、動脈性（arteriogenic）、薬物誘導性、線維性の原因に起因するＭＥＤを表す。
ＭＥＤは、また、早漏症（ＰＥ）などの射精障害、無オルガスム症（オルガスムを達成できないこと）または性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）などの欲求の障害を表す。
【００２３】
一般に、軽度ＭＥＤの患者は、特定のｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤とＰＤＥ５阻害剤の組合せで利益を得、これは、当分野で既知の処置方法、即ち、ＰＤＥ５阻害剤よりも有利である。
【００２４】
特に、中程度および重度のＭＥＤ患者は、特定のｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤とＰＤＥ５阻害剤の組合せで利益を得、この処置は、当分野で既知の処置方法、即ち、ＰＤＥ５阻害剤よりも実質的に有利である。
【００２５】
加えて、特定のｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤とＰＤＥ５阻害剤の組合せは、低血圧の副作用に関して、当分野で既知の処置方法、即ち、ＮＯ供与体、ｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤よりも実質的に有利である。
【００２６】
本発明は、泌尿器障害、特にＭＥＤの処置に有用であり、効力において既知の処置方法よりも優れている、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせたｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤を提供する。
【００２７】
本発明は、泌尿器障害、特にＭＥＤの処置に有用であり、副作用のプロフィールにおいて既知の処置方法よりも優れている、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせたｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤を提供する。
【００２８】
本発明は、泌尿器障害、特にＭＥＤの処置に有用であり、ｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤がＰＤＥ５阻害剤と同じ範囲の用量であり、そしてＰＤＥ５阻害剤の用量の１／１０および／または１／２０まで減量する、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせたｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤を提供する。
【００２９】
本発明は、泌尿器障害、特にＭＥＤの処置に有用であり、ｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤の用量範囲が０.１ないし１ｍｇであり、ＰＤＥ５阻害剤の用量範囲が２.５ないし２０ｍｇである、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせたｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤を提供する。ｓＧＣ刺激剤とＰＤＥ５阻害剤の併用投与を用いる最初の試験は、健康な男性の対象で実施した（実施例８）。
【００３０】
グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）刺激剤およびｓＧＣ活性化剤は、好ましくは、
・出典明示により本明細書の一部とするＷＯ００／０６５６９の実施例１６としても記載されている、２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−モルホリニル）−４,６−ピリミジンジアミン（１）、
・出典明示により本明細書の一部とするＷＯ０２／４２３０１の実施例１としても記載されている、２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−ピリジニル）−４−ピリミジンアミン（２）、
・出典明示により本明細書の一部とするＷＯ０３／０９５４５１の実施例８としても記載されている、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート（３）、
・出典明示により本明細書の一部とするＷＯ０３／０９５４５１の実施例５としても記載されている、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート（４）、
および、
・出典明示により本明細書の一部とするＷＯ０１／０１９７８０の実施例８ａとしても記載されている、４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸（５）、
並びに、
・ＷＯ００／０２８５１に記載の５−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−スルホニルアミノ−Ｎ−（４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミドナトリウム塩（６）、
・ＷＯ００／０２８５１に記載の２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４,５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（７）
からなる群から選択される化合物である。
【００３１】
【化１】
【００３２】
化合物（１）、（２）、（３）、（４）、（６）および（７）は、安定狭心症または勃起不全の処置のために以前に記載された、既知の可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）刺激剤である。
【００３３】
【化２】
化合物（５）は、ｓＧＣ活性化剤として知られている。
【００３４】
泌尿器障害の併用処置に有用なＰＤＥ−５阻害剤は、特に、タダラフィル（（６Ｒ,１２ａＲ）−２,３,６,７,１２,１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３,４−メチレン−ジオキシフェニル）ピラジノ（１',２'：１,６）ピリド（３,４−ｂ）インドール−１,４−ジオン）、バルデナフィル（２−（２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル−１−スルホニル）フェニル）−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ（５,１−ｆ）（１,２,４）トリアジン−４−オン）、シルデナフィル（３−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−７−メチル−９−プロピル−２,４,７,８−テトラザビシクロ［４.３.０］ノナ−３,８,１０−トリエン−５−オン）、ウデナフィル５−［２−プロピルオキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）フェニル］−メチル−３−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４,３−ｄ）ピリミジン−７−オン、ダサンタフィル（Dasantafil）７−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−１−エチル−８−［［（１,２）−２−ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−３,７−ジヒドロ−１−プリン−２,６−ジオン、アバナフィル（Avanafil）４−｛［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、ミロデナフィル（Mirodenafil）、ロデナフィル（Lodenafil）、ＵＫ３６９.００３、ＵＫ３７１.８００、Surface Logix のＳＬｘ２１０１、ＬＡＳ３４１７９トリアゾロ［１,２−］キサンチン、６−メチル−４−プロピル−２−［２−プロポキシ−５−（４−メチルピペラジノ）スルホニル］フェニル−、または、上述のＰＤＥ５阻害剤の塩、水和物または塩の水和物である。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、その意図する投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例には、非経腸、例えば、静脈内、皮内、皮下的経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、経粘膜および直腸投与が含まれる。注射使用に適する医薬組成物には、滅菌水性液剤（水溶性の場合）または分散物、および、滅菌注射可能液剤または分散物の即時調製用の滅菌粉末が含まれる。担体は、例えば、水、エタノール、医薬的に許容し得るポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、および、これらの適する混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆の使用により、分散物の場合には必要な粒径の維持により、そして、界面活性剤の使用により維持できる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成できる。多くの場合で、等張化剤、例えば、糖類、ポリアルコール類、例えばマイトール（maitol）、ソルビトール、塩化ナトリウムを組成物に含めるのが好ましい。
【００３６】
経口組成物は、一般的に、不活性の希釈剤または食用担体を含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入できるか、または、錠剤に打錠できる。経口の治療的投与の目的で、活性化合物を、補助剤と共に組み込み、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で使用できる。経口組成物は、洗口液として使用するために流体担体を使用して製造することもでき、ここで、流体担体中の化合物を口に適用し、よくすすぎ（swished）、吐き出すかまたは飲み込む。
【００３７】
医薬的に適合する結合剤、および／または、補助物質を、組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分または類似の性質の化合物のいずれを含有してもよい：結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Primogel）またはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロート類（sterotes）などの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；または、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料などの香味剤。
【００３８】
吸入による投与のために、適する噴霧剤、例えば二酸化炭素などのガスを含有する加圧容器またはディスペンサー、または噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で化合物を送達する。
【００３９】
全身的投与は、経粘膜または経皮的手段によってもよい。経粘膜または経皮投与のために、浸透すべき障壁に適する浸透剤を製剤に使用する。そのような浸透剤は当分野で一般的に知られており、例えば、経粘膜投与のためには、界面活性剤、胆汁酸およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、点鼻薬または坐剤の使用により達成できる。経皮投与のためには、活性化合物を、当分野で一般的に知られている軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに製剤化する。
【００４０】
これらの化合物を、直腸投与のために、坐剤（例えば、カカオバターおよび他のグリセリド類などの常套の坐剤基剤を用いて）または停留浣腸の形態で製造することもできる。
【００４１】
ある実施態様では、インプラントおよびマイクロカプセル送達システムを含む制御放出製剤など、身体からの急速な排出に対して化合物を保護する担体を用いて活性化合物を調製する。エチレンビニルアセテート、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル類およびポリ乳酸などの、生体で分解可能な、生体に適合するポリマーを使用できる。
【００４２】
他の実施態様では、本発明は、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせたｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤およびＭＥＤ用の医薬組成物を製造するためのそれらの使用を提供し、これらの組合せは、以下のいずれかを含む；ｉ）ｓＧＣ刺激または活性化作用およびＰＤＥ−５阻害活性を有する化合物を含む医薬組成物、または、ｉｉ）１種のｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤および少なくとも１種のＰＤＥ−５阻害剤を、１つの投与単位中に固定された組合せとして含む医薬組成物、または、ｉｉｉ）少なくとも２セットの医薬組成物を含む、部分からなるキット、この各セットは、ＰＤＥ−５阻害剤を少なくとも１回投与量の単位で含む少なくとも１種の医薬製剤、および、ｓＧＣ活性化剤またはｓＧＣ刺激剤を少なくとも１回投与量の単位で含む少なくとも１種の医薬製剤からなり、該医薬組成物の各投与単位は、組み合わせて、連続的に、単回投与または複数回投与で投与される。
【００４３】
特に、本発明は以下のものを提供する：
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−モルホリニル）−４,６−ピリミジンジアミン（１）、
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−ピリジニル）−４−ピリミジンアミン（２）、
メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート（３）、および、
メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート（４）、
並びに、
５−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−スルホニルアミノ−Ｎ−（４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミドナトリウム塩（６）、
２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４,５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（７）、
および、
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸（５）、
から選択される少なくとも１種の化合物、
および、
タダラフィル（（６Ｒ,１２ａＲ）−２,３,６,７,１２,１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３,４−メチレン−ジオキシフェニル）ピラジノ（１',２'：１,６）ピリド（３,４−ｂ）インドール−１,４−ジオン）、バルデナフィル（２−（２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル−１−スルホニル）フェニル）−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ（５,１−ｆ）（１,２,４）トリアジン−４−オン）、シルデナフィル（３−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−７−メチル−９−プロピル−２,４,７,８−テトラザビシクロ［４.３.０］ノナ−３,８,１０−トリエン−５−オン）、ウデナフィル５−［２−プロピルオキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニル−エチル−アミドスルホニル）フェニル］−メチル−３−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４,３−ｄ）ピリミジン−７−オン、ダサンタフィル７−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−１−エチル−８−［［（１,２）−２−ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−３,７−ジヒドロ−１−プリン−２,６−ジオン、アバナフィル４−｛［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、ミロデナフィル、ロデナフィル、ＵＫ３６９.００３、ＵＫ３７１.８００、Surface Logix のＳＬｘ２１０１、および／または、ＬＡＳ３４１７９トリアゾロ［１,２−］キサンチン、６−メチル−４−プロピル−２−［２−プロポキシ−５−（４−メチルピペラジノ）−スルホニル］フェニル、または上記のＰＤＥ５阻害剤の塩、水和物または塩の水和物から選択される少なくとも１種の化合物を含有する、ＭＥＤ、特に軽度、中程度および重度のＭＥＤからなる疾患の群に含まれる疾患の処置用の医薬組成物。
【００４４】
ＭＥＤ、特に軽度、中程度および重度のＭＥＤからなる疾患の群に含まれる疾患の処置用の医薬組成物を製造するための、ｓＧＣ刺激剤および活性化剤の使用。
ＭＥＤ、特に軽度、中程度および重度のＭＥＤからなる疾患の群に含まれる疾患の処置用の医薬組成物を製造するための、少なくとも１種のｓＧＣ刺激剤または活性化剤と少なくとも１種のＰＤＥ５阻害剤の組合せの使用。
【００４５】
ＭＥＤ、特に軽度、中程度および重度のＭＥＤからなる疾患の群に含まれる疾患の処置用の医薬組成物を製造するための、２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−モルホリニル）−４,６−ピリミジンジアミン（１）、２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−ピリジニル）−４−ピリミジンアミン（２）、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート（３）、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート（４）、５−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−スルホニルアミノ−Ｎ−（４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミドナトリウム塩（６）、２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４,５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（７）および４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸（５）からなるｓＧＣ刺激剤および活性化剤の群から選択されるｓＧＣ刺激剤または活性化剤の使用。
【００４６】
ＭＥＤ、特に軽度、中程度および重度のＭＥＤからなる疾患の群に含まれる疾患の処置用の医薬組成物を製造するための、２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−モルホリニル）−４,６−ピリミジンジアミン（１）、２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−ピリジニル）−４−ピリミジンアミン（２）、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート（３）、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート（４）、５−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−スルホニルアミノ−Ｎ−（４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミドナトリウム塩（６）、２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４,５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（７）および４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸（５）からなるｓＧＣ刺激剤および活性化剤の群から選択される少なくとも１種のｓＧＣ刺激剤および活性化剤と、バルデナフィル（２−（２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル−１−スルホニル）フェニル）−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ（５,１−ｆ）（１,２,４）トリアジン−４−オン）、シルデナフィル（３−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−７−メチル−９−プロピル−２,４,７,８−テトラザビシクロ［４.３.０］ノナ−３,８,１０−トリエン−５−オン）、および、タダラフィル（（６Ｒ,１２ａＲ）−２,３,６,７,１２,１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３,４−メチレン−ジオキシフェニル）からなるＰＤＥ５阻害剤の群から選択される少なくとも１種のＰＤＥ５阻害剤の組合せの使用。
【００４７】
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤および活性化剤が、２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−モルホリニル）−４,６−ピリミジンジアミン（１）、
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−ピリジニル）−４−ピリミジンアミン（２）、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート（３）、
メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート（４）、５−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−スルホニルアミノ−Ｎ−（４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミドナトリウム塩（６）、２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４,５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（７）、
および、
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸（５）からなる化合物の群から選択される、上記の疾患の処置用の医薬組成物の製造方法。
【００４８】
ＭＥＤ、特に軽度、中程度および重度のＭＥＤからなる疾患の群に含まれる疾患を有する哺乳動物における可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激および活性化のための、上記の医薬組成物の使用。
【００４９】
ＭＥＤ、特に軽度、中程度および重度のＭＥＤからなる疾患の群に含まれる疾患を有する哺乳動物における、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激および活性化のための、そして、ＰＤＥ活性の制御のための、上記の医薬組成物の使用。
【００５０】
ＭＥＤ、特に軽度、中程度および重度のＭＥＤからなる疾患の群に含まれる疾患の処置用の、部分からなるキット。
【００５１】
少なくともメチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート（４）および／または４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸（５）、および、少なくともシルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィル、ロデナフィル、ＵＫ３６９.００３、ＵＫ３７１.８００、ＳＬｘ２１０１およびＬＡＳ３４１７９、および、好ましくはバルデナフィル、または、上述のＰＤＥ５阻害剤の塩、水和物または塩の水和物を含有する、軽度、中程度および重度のＭＥＤを含む男性の勃起不全の処置用の医薬組成物。
【００５２】
単独での、そしてバルデナフィルとの組合せにおける、ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤の効果を明らかにするために、実験を実施する。
【００５３】
特に、単独での、そして、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルとの組合せにおける、ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２を、インビボで、ＰＤＥ５阻害剤が無効である３つの動物モデル（実施例１、２、３、４）で試験した。加えて、単独での、そして、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルとの組合せにおける、ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２を、インビボで、血行動態作用について、覚醒している動物で試験した（実施例５）。
【００５４】
ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せは、ウサギおよびラットのインビボモデルにおいて、ＰＤＥ５阻害剤耐性のＥＤで有効である（実施例１、２、３、４、５）。
【００５５】
ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せは、インビボのウサギおよびラットのＰＤＥ５阻害剤耐性のＥＤモデルで、相加を超える効果を示した（実施例３）。
【００５６】
ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２は、単独の処置として、ウサギおよびラットの血圧の実質的な低下をもたらした。
【００５７】
ｓＧＣ刺激剤およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せは、ウサギおよびラットの血圧に、相加的作用または相加を超える作用を示さない（即ち、実施例５）。
【００５８】
ｓＧＣ刺激剤および活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せは安全であり、バルデナフィルと同様の血行動態プロフィールを有する。
【００５９】
本発明の好ましい実施態様は、２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−モルホリニル）−４,６−ピリミジンジアミン（１）、２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−ピリジニル）−４−ピリミジンアミン（２）、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート（３）、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート（４）、５−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−スルホニルアミノ−Ｎ−（４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミドナトリウム塩（６）、２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４,５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（７）、および／または、４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸（５）を含む群から選択される少なくとも１種のｓＧＣ刺激剤または活性化剤と、バルデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィル、ロデナフィル、ＵＫ３６９.００３、ＵＫ３７１.８００、ＳＬｘ２１０１およびＬＡＳ３４１７９を含む群から選択されるＰＤＥ５阻害剤の組合せであって、該組合せは、０.１ないし１ｍｇのｓＧＣ刺激剤または活性化剤および２.５ないし２０ｍｇのＰＤＥ５阻害剤を含む。
【００６０】
本発明の他の好ましい実施態様は、ｓＧＣ刺激剤がメチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート（３）またはメチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメートである請求項１に記載の組合せである。
【００６１】
本発明の他の好ましい実施態様は、ＰＤＥ５阻害剤がバルデナフィルまたはシルデナフィルである上記の組合せである。
本発明の他の好ましい実施態様は、医薬として使用するための請求項１ないし３に記載の組合せである。
本発明の他の好ましい実施態様は、男性性機能不全（ＭＥＤ）の処置用の医薬を製造するための、上記の組合せの使用である。
本発明の他の好ましい実施態様は、性機能不全（ＭＥＤ）において使用するための上記の組合せである。
【００６２】
本発明の他の好ましい実施態様は、患者がＰＤＥ５阻害剤耐性である場合の男性性機能不全（ＭＥＤ）の処置用の医薬を製造するための、上記の組合せの使用である。
本発明の他の好ましい実施態様は、患者がＰＤＥ５阻害剤耐性である場合の男性性機能不全（ＭＥＤ）において使用するための、上記の組合せである。
本発明の他の好ましい実施態様は、少なくとも１種の上記の組合せを含む医薬製剤である。
本発明の他の好ましい実施態様は、男性性機能不全（ＭＥＤ）において使用するための、少なくとも１種の上記の組合せを含む医薬製剤である。
本発明の他の好ましい実施態様は、患者がＰＤＥ５阻害剤耐性である場合の男性性機能不全（ＭＥＤ）において使用するための、少なくとも１種の上記の組合せを含む医薬製剤である。
【実施例】
【００６３】
実験の部：
実施例１
以前に記載された覚醒しているウサギＥＤモデル（Bischoff and Schneider 2001）を、勃起機能の調査のために使用した。簡潔に述べると：覚醒している雄のチンチラウサギ（３−４ｋｇ）を、試験化合物または媒体で、胃管を通して経口で処置し、続いて、経口投与の９０分後にＮＯ供与体のニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）を耳静脈に静脈注射した。ＳＮＰ注射は、一般的なＥＤ集団およびＰＤＥ５非応答者のＥＤ集団に対応して、各々高用量の設定（０.２ｍｇ／ｋｇ ＳＮＰ ｉ.ｖ）および低用量の設定（０.０２ｍｇ／ｋｇ ＳＮＰ ｉ.ｖ.）で行った。陰茎の長さを、ＳＮＰの注射後、５分間隔で定量した。試験化合物、即ち、媒体、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィル、ｓＧＣ刺激剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２、または、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルと、ｓＧＣ刺激剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２の組合せの経口投与後に、勃起機能を測定した。
【００６４】
ＰＤＥ５耐性のＥＤ集団の低いＮＯ／ｃＧＭＰ産生を反映するために、試験化合物の投与の９０分後に耳静脈に注射するＳＮＰの用量を、０.０２ｍｇ／ｋｇ ＳＮＰ ｉ.ｖ.まで、１０倍減らした。高ＳＮＰ用量を用いる以前の実験と対照的に、バルデナフィルは、他のＰＤＥ５阻害剤であるシルデナフィルおよびタダラフィル（示さない）と同様に、生理的に意味のある勃起をもたらせなかった。対照的に、３および１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＹ６０−４５５２は、ＮＯ供給が損なわれているにも拘わらず、ウサギにおいて生理的に意味のある勃起を誘導できた。これらの結果は、ｓＧＣ刺激剤ＢＡＹ６０−４５５２は、低ＮＯ／ｃＧＭＰ条件を克服でき、ＰＤＥ５耐性ＥＤの処置に有用であり得ることを立証する（図１）。
【００６５】
実施例２
１ｍｇ／ｋｇバルデナフィル（これは、上述のモデルで効果がない）と、３ｍｇ／ｋｇＢＡＹ６０−４５５２の組合せを、実施例１に記載の低ＳＮＰモデルで試験した。これと、他の試験したｓＧＣ刺激剤とバルデナフィルの組合せは、陰茎の勃起に相加を超える効果をもたらす。バルデナフィル０.３ｍｇ／ｋｇを、３、１、０.３.ｍｇ／ｋｇＢＡＹ６０−４５５２と組み合わせると、用量依存的な陰茎の勃起が誘導された（図２ａ）。加えて、バルデナフィル１ｍｇ／ｋｇを、３、１、０.３および０.１ｍｇ／ｋｇのＢＡＹ６０−４５５２と組み合わせると、用量依存的な陰茎の勃起が誘導された（図２ｂ）。１ｍｇ／ｋｇバルデナフィルと０.１ｍｇ／ｋｇＢＡＹ６０−４５５２を含有するＦＤＣは、依然として意味のある勃起をもたらし、それは、単独の処置としてのＢＡＹ６０−４５５２（示さない）のものよりも高かった。これらのデータは、ｓＧＣ刺激剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せの、陰茎の機能に対する相加を超える効果を示す。これらの結果は、また、単独のＰＤＥ５阻害剤またはｓＧＣ刺激剤もしくはｓＧＣ活性化剤の処置に対する優位性を示す。
【００６６】
実施例３
陰茎の勃起を反映する陰茎海綿体内圧を、以前に記載された通りに測定した（Giuliano et al. 1993, Sandner 2008b）。簡潔に述べると：雄の Wistar ラット（１５０−２５０ｇ）を、イソフルランで麻酔し、開腹後に、圧力カテーテルを海綿体に植え込み、電場刺激（ＥＦＳ）のために海綿体神経を注意深く調製した。圧力トランスデューサー（ＭＬＴ０６９８）により陰茎海綿体内圧を記録し、PowerLab（登録商標）システムで増幅および保存する。ＥＤの誘導および試験化合物の投与のために、静脈カテーテルを大腿静脈に埋め込む。ＮＯシンターゼを妨害するＬ−ＮＡＭＥの注射（３ｍｇ／ｋｇボーラスｉ.ｖ）を実施し、ＥＤを誘導した。Ｌ−ＮＡＭＥ注射の１０分後、試験化合物（プラセボ、ＢＡＹ６０−４５５２、バルデナフィルおよび組合せ）を投与した。
【００６７】
最初の一連の実験では、Ｌ−ＮＡＭＥはＩＣＰの上昇を妨害できた。１０μｇ／ｋｇのＢＡＹ６０−４５５２によるＦＤＣは、Ｌ−ＮＡＭＥ−媒体群と比較すると、有意な効果をもたらした。３０μｇ／ｋｇの組合せは、相加を超える効果を示し、ＩＣＰから導かれるＡＵＣを、非Ｌ−ＮＡＭＥ処置対照で見られるよりも常に高めた（図３）。これらのデータは、ＢＡＹ６０−４５５２とバルデナフィルの組合せは、Ｌ−ＮＡＭＥのＥＤ−モデルにおいて非常に有効であり、ＰＤＥ５非応答者集団も反映する疾患モデルで勃起機能を完全に回復できることを立証した。これらのデータは、さらに、この処置が困難な患者において、上述の組合せが現在のＥＤの処置選択肢よりも実質的に有利であることを示す。
【００６８】
実施例４
根治的前立腺切除後の患者は、海綿体神経が少なくとも部分的に破壊され、手術中に除去され、海綿体においてＮＯを産生し、ｃＧＭＰ上昇を誘導することができなくなるので、ＰＤＥ５阻害剤に応答しない。麻酔したラットにおいてこの神経破壊を模倣し、ＰＤＥ５阻害剤による処置に応答しないか、または完全には応答しない、処置が困難なＥＤ集団のＥＤモデルを作ることができる。
【００６９】
両側性の神経挫滅は、偽手術動物と比較すると、有意な勃起不全をもたらした。ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルと、ｓＧＣ刺激剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２の組合せの投与は、これらの動物の完全な回復をもたらし、ＩＣＰは偽手術群と有意に異ならなかった。このモデル内で、同じ用量のＰＤＥ５阻害剤、即ち３０μｇ／ｋｇのバルデナフィルと、ｓＧＣ刺激剤、即ち３０μｇ／ｋｇのＢＡＹ６０−４５５２は、完全な回復をもたらした（図４）。これらのデータは、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルと、ｓＧＣ刺激剤または／およびｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２の組合せは、海綿体神経の損傷後にも有意な勃起を誘導できることを示す。これらのデータは、さらに、この処置が困難な患者、即ち、前立腺切除後の患者において、上述の組合せが現在のＥＤの処置選択肢よりも実質的に有利であることを示す。
【００７０】
実施例５
単独および組合せのバルデナフィル、ＢＡＹ６０−４５５２の血行動態的作用を、覚醒している雄のチンチラウサギにおいて、以前に記載された通りに注意深く分析した（Sandner 2008a）。簡潔に述べると、遠隔測定用インプラント（C50 PXT-DSI（登録商標））を使用した。シグナルをRMC1-DSI（登録商標）レシーバープレートで受け取り、PONEMAH（登録商標）生理学プラットフォームソフトウェアで編集し、分析した。
【００７１】
ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィル（１ｍｇ／ｋｇ ｐ.ｏ.）の投与は、平均動脈圧のわずかな低下をもたらし（−４ｍｍＨｇ）、心拍数の増加を伴った（＋１４ｂｐｍ）。単独のｓＧＣ刺激剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２は、用量依存的に、１、３および１０ｍｇ／ｋｇの用量で、各々−５、−１１、−２２ｍｍＨｇの血圧の低下をもたらし、これは、＋２４、＋５１および＋１０３ｂｐｍの心拍数の増加を伴った。ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルと、ｓＧＣ刺激剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２の組合せは、１＋０.１および０.３＋０.３ｍｇ／ｋｇの組合せで、各々、−３および−４ｍｍＨｇの血圧の低下および＋７および＋２４ｂｐｍの心拍数の増加をもたらした。従って、ＥＤ機能におけるＦＤＣの効力の増加は、バルデナフィルと比較して、血行動態の副作用を伴わなかった（図５）。
【００７２】
実施例６
以前に記載された覚醒しているウサギのＥＤモデル（Bischoff and Schneider 2001）を、実施例１に記載の通りに勃起機能の調査に使用した。ＳＮＰ注射は、ＰＤＥ５阻害剤が完全に有効である一般的なＥＤ集団に対応する、高用量の設定（０.２ｍｇ／ｋｇ ＳＮＰ ｉ.ｖ）で行った。陰茎の長さを、ＳＮＰの注射後、５分間隔で定量した。試験化合物、即ち、媒体、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィル、または、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルと、ｓＧＣ刺激剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２の組合せの経口投与後に、勃起機能を測定した。
【００７３】
ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィル、および、ＰＤＥ５阻害剤およびｓＧＣ刺激剤または活性化剤、即ちバルデナフィル＋ＢＡＹ６０−４５５２は、同様の効力の範囲を示し、それは、これらの実験で見られた効果の上限であった。
【００７４】
実施例７
実施例１および実施例６に記載の覚醒しているウサギのＥＤモデルを、応答者率の評価に使用した。ＳＮＰ注射は、ＰＤＥ５阻害剤が完全に有効である一般的なＥＤ集団に対応する、高用量の設定（０.２ｍｇ／ｋｇ ＳＮＰ ｉ.ｖ）で行った。陰茎の長さを、ＳＮＰの注射後、５分間隔で定量した。「応答なし」を、ＳＮＰ注射後の全観察期間で、＜５ｍｍの陰茎の長さと定義した。ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、または、ｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤、即ちＢＡＹ６０−４５５２と、ＰＤＥ５阻害剤、即ちバルデナフィルの組合せによる処置の後に、陰茎の長さを定量した。
【００７５】
高ＳＮＰでのウサギＥＤモデル（ＰＤＥ５阻害剤が有意な勃起を示す（図６））における初回の失敗を計測すると、併用療法を受けた群において有意に高い応答者率が測定された（表１）。
【００７６】
実施例８
ＰＤＥ５阻害剤「バルデナフィル」（錠剤製剤）の様々な単回用量の同時投与が、ｓＧＣ刺激剤「ＢＡＹ６０−４５５２」（経口液剤）の単回経口用量の安全性、耐容性、薬物動態および薬力学に与える影響を調査するために、健康な男性の対象で第Ｉ相試験（＃１４４４１）を実施した。試験は、無作為化、単盲検、プラセボ対照、グループ比較、用量上昇の試験として設定した。５つの用量段階（ＤＳ）で、１.０ｍｇのＢＡＹ６０−４５５２を、２.５ｍｇ（ＤＳ１）、５.０ｍｇ（ＤＳ２）、１０ｍｇ（ＤＳ３）および２０ｍｇのバルデナフィル（ＤＳ４）と同時投与し、ＤＳ５で、２.０ｍｇのＢＡＹ６０−４５５２を、２０ｍｇのバルデナフィルと同時投与した。各用量段階を、バルデナフィルおよびＢＡＹ６０−４５５２の組合せで処置される９人の健康な男性の対象で実施し、３人をプラセボで各々処置した。
【００７７】
今日までに、最大の同時投与用量は、２.０ｍｇのＢＡＹ６０−４５５２と２０ｍｇのバルデナフィルであった。５つの用量段階は、すべて、安全であり、良好に耐容された。死亡例はなかった。有害事象は、すべて、軽度または中程度であった。最も頻繁な治療により発現した薬物に関連する有害事象は、頭痛、紅潮、自発性の勃起、鼻閉、疲労、起立性の反応および眼内の圧迫感であった。これらの有害事象は、すべて、バルデナフィルまたはＢＡＹ６０−４５５２を用いて実施された過去の試験において報告された。
【００７８】
ＢＡＹ６０−４５５２とバルデナフィルの同時投与後、各用量段階で１回ないし２回の自発性の勃起が観察された。プラセボ処置後には、自発性の勃起は観察されなかった。自発性の勃起の発生率は、バルデナフィルまたはＢＡＹ６０−４５５２のいずれの用量にも関連しなかった。プラセボと比較して、△心拍数（薬物摂取の１時間後）は、投与されたＢＡＹ６０−４５５２またはバルデナフィルの用量と関係なく、約１０回／分増加した（図ａ）。拡張期血圧に対する作用は図ｂ）に示されており、主にＢＡＹ６０−４５５２の投与量に関連した。図ｃは、ｃＧＭＰレベルの変化を示す。ｓＧＣ刺激剤とＰＤＥ５阻害剤の同時投与後に観察されたバイタルサインの変化の範囲は、５ｍｇ、１０ｍｇまたは２０ｍｇのバルデナフィルを単独で与えた場合よりも小さいか、または同等であった（試験＃００９４を参照）。
【００７９】
心電図（ＥＣＧ）、心拍数、血圧および臨床検査パラメーター、血液学および尿検査に、臨床的に意味のある変化はなかった。
【００８０】
１ｍｇまたは２ｍｇのＢＡＹ６０−４５５２と組み合わせたバルデナフィルは、２.５ｍｇないし１０ｍｇの範囲で用量に比例するＡＵＣおよびＣｍａｘを示したが、比例的な曝露（exposure）よりもわずかに高いものが２０ｍｇのバルデナフィルのレベルで観察された。バルデナフィルは、急速に吸収され（中央値のｔｍａｘ０.７５ないし１時間）、３ないし５時間の半減期で排出された。ＢＡＹ６０−４５５２の曝露は、１ｍｇないし２ｍｇの用量をバルデナフィル（２.５ｍｇないし２０ｍｇ）と組み合わせて投与した後で、用量に比例して増加した。ＢＡＹ６０−４５５２は、０.５ないし１時間（中央値のｔｍａｘ）後に最大血漿濃度に達し、１３ないし１４時間の半減期で排出された。同時投与後のバルデナフィルとＢＡＹ６０−４５５２の曝露は、各化合物を単独で投与した後に収集された背景のデータと一致した。これは、バルデナフィルもＢＡＹ６０−４５５２も、関与する代謝酵素の阻害剤または誘発剤ではないという事実に基づく、両化合物間に薬物動態的相互作用がないという予想を支持する。ＢＡＹ６０−４５５２の薬物動態は、時間線形である。
【００８１】
これまでの研究は、別個および単回投与の２.０ｍｇのＢＡＹ６０−４５５２と、単回投与の２０ｍｇのバルデナフィルは、各々、心拍数および血圧に臨床的に意味のある作用がないことを示した。同時投与のＢＡＹ６０−４５５２とバルデナフィル（ラット、ウサギ）についての前臨床データに基づき、高用量でさえ、心血管系に対する作用は少なく、臨床的に意味のあるものではないと予想される。
【００８２】
参考文献:
Baracat JS, Teixeira CE, Okuyama CE et al. (2003): Relaxing effects induced by the soluble guanylyl cyclase stimulator BAY 41-2272 in human and rabbit corpus cavernosum. Eur. J. Pharmacol 477(2):163-169
Bischoff E, Schneider K. (2001): A conscious-rabbit model to study vardenafil hydrochloride and other agents that influence penile erection. Int. J. Impot. Res. 13: 230-235
Bischoff E, Schramm M, Straub A et al. (2003): BAY 41-2272: a stimulator of soluble guanylyl cyclase induces nitric oxide-dependent penile erection in vivo. Urology 61:464-467.
De Tejada IS (2004) Therapeutic strategies for optimizing PDE5 inhibitor therapy in patients with erectile dysfunction considered difficult or challenging to treat. Int J Impot Res 216:40-42
Evgenov OV, Pacher P, Schmidt PM et al. (2006) NO-independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase: discovery and therapeutic potential. Nat Rev Drug Discov 5(9):755-68
Giuliano F, Bernabe J, Jardin A et al. (1993): Antierectile role of the sympathetic nervous system in rats. J. Urol. 150:519-524
Kalsi JS, Ralph DJ, Madge DJ et al. (2004): A comparative study of sildenafil, NCX-911 and BAY41-2272 on the anococcygeus muscle of diabetic rats. Int. J. Impot. Res. 16:479-485
Ko FN, Wu CC, Kuo SC et al. (1994) YC-1, a novel activator of platelet guanylate cyclase. Blood 84(12):4226-4233
Koehler TS and McVary KT. (2008): The Relationship between Erectile Dysfunction and Lower Urinary Tract Symptoms and the Role of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors. Eur. Urol. 2008 Sep 4. [Epub ahead of print]
Lue TF (2000) Erectile dysfunction. New Eng. J. Med. 342:1802-1813
Miller LN, Nakane M, Hsieh GC et al. (2003): A-350619: a novel activator of soluble guanylyl cyclase. Life Sci. 72(9):1015-1025
Mizusawa H, Hedlund P, Brioni JD et al. (2002): Nitric oxide independent activation of guanylate cyclase by YC-1 causes erectile response in rat. J. Urol. 167(5):2276-2281
Muenter K, Weigand S, Bischoff E. (2002): BAY 63-2552: Its Effect on Penile Erections in Concious Rabbits. BSP-Pharma Report PH 32390
Porst H, Sandner P, Ulbrich E. (2008): Vardenafil in the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. Curr. Urol. Rep. 9:295-301.
Sandner P, Huetter J, Tinel H et al. (2007a): PDE5 inhibitors beyond erectile dysfunction. Int. J. Impot. Res. 19(6):533-543
Sandner P. (2008a): Efficacy and safety of the sGC stimulator BAY 60-4552 alone and in combination with the PDE5 inhibitor vardenafil (BAY 38-9456) for the treatment of PDE5-resistant Erectile Dysfunction. (BSP-Pharma-report in preparation)
Sandner P. (2008b): Efficacy of the fixed dose combination of the sGC stimulator BAY 69-4552 in combination with the PDE5 inhibitor vardenafil (BAY 38-9456) in rat ED models. (BSP-Pharma-report in preparation)
Sandner P., Svenstrup N., Tinel H. et al. (2007b): PDE5 inhibitors and erectile dysfunction (ED). Expert Opin. Ther. Patents 18:21-33
Schultheiss D and Stief CG (1999) Physiology and pathophysiology of erection: consequences for present medical therapy of erectile dysfunction. Andrologia 31(Suppl 1):59-64
Shabsigh R (2004): Therapy of ED: PDE-5 Inhibitors. Endocrine. 23:135-141.
Shabsigh R, Seftel AD, Rosen RC et al.(2006):Review of time of onset and duration of clinical efficacy of phosphodiesterase type 5 inhibitors in treatment of erectile dysfunction. Urology.68:689-696
Stasch JP, Becker EM, Alonso-Alija C et al. (2001): NO-independent regulatory site on soluble guanylate cyclase. Nature 8:212-215
【図面の簡単な説明】
【００８３】
表１：高ＳＮＰ（０.２ｍｇ／ｋｇｉ.ｖ.）ウサギＥＤモデルにおいて、ＰＤＥ５阻害剤のバルデナフィル、シルデナフィル、タダラフィルおよび組合せに応答しない動物の数。
【図１】図１：雄の覚醒しているウサギの陰茎の勃起に対するＰＤＥ５阻害剤バルデナフィル□（１ｍｇ／ｋｇｐ.ｏ.）およびｓＧＣ刺激剤ＢＡＹ６０−４５５２（■３ｍｇ／ｋｇおよび□１０ｍｇ／ｋｇｐ.ｏ.）のＮＯ依存的効力。
【図２Ａ】図２Ａ：覚醒している雄のウサギにおける低ＳＮＰ（０.０２ｍｇ／ｋｇｉ.ｖ.）での陰茎の勃起に対する、ＰＤＥ５阻害剤バルデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、ｓＧＣ刺激剤ＢＡＹ６０−４５５２およびバルデナフィルとＢＡＹ６０−４５５２の組合せの効果。
【図２Ｂ】図２Ｂ：覚醒している雄のウサギにおける低ＳＮＰ（０.０２ｍｇ／ｋｇｉ.ｖ.）での陰茎の勃起に対する、ＰＤＥ５阻害剤バルデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、ｓＧＣ刺激剤ＢＡＹ６０−４５５２およびバルデナフィルとＢＡＹ６０−４５５２の組合せの効果。
【図３】図３：Ｌ−ＮＡＭＥ処置した麻酔したＥＤのラットの陰茎海綿体内圧（ＩＣＰ）に対する、ＢＡＹ６０−４５５２およびバルデナフィルの固定用量の組合せ（０.０３ｍｇ／ｋｇのバルデナフィルｉ.ｖ.＋各々０.０３または０.０１ｍｇ／ｋｇのＢＡＹ６０−４５５２ｉ.ｖ.）の効果。データは、平均＋ＳＥＭである。
【図４】図４：麻酔した両側性海綿体神経挫滅に誘導されるＥＤのラットにおける、漸増する刺激周波数の海綿体神経の刺激により誘発される勃起反応に対する、ＢＡＹ６０−４５５２およびバルデナフィルの固定用量の組合せ（０.０３ｍｇ／ｋｇのＢＡＹ６０−４５５２ｉ.ｖ.＋０.０３ｍｇ／ｋｇのバルデナフィルｉ.ｖ.）の効果。データは、平均＋ＳＥＭである。
【図５】図５：心拍数（上のパネル）および平均動脈圧（下のパネル）に対する、媒体（プラセボ）、ＰＤＥ５阻害剤バルデナフィル、ｓＧＣ刺激剤ＢＡＹ６０−４５５２およびバルデナフィルとＢＡＹ６０−４５５２の組合せ［ｍｇ／ｋｇ ｐ.ｏ.］の作用。データは、平均＋ＳＥＭである。
【図６】図６：覚醒している雄のウサギの高ＳＮＰ（０.２ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｖ.）での陰茎の勃起に対するＰＤＥ５阻害剤バルデナフィルおよびシルデナフィル、並びにバルデナフィルとＢＡＹ６０−４５５２の組合せの効果。
【図７】図７：心拍数の変化（ベースラインと比較）。心拍数は、１分間のＥＣＧ間隔から手動で算出した。
【図８】図８：拡張期血圧の変化（ベースラインと比較）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−モルホリニル）−４,６−ピリミジンジアミン（１）、２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−ピリジニル）−４−ピリミジンアミン（２）、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート（３）、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート（４）、５−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−スルホニルアミノ−Ｎ−（４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミドナトリウム塩（６）、２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４,５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（７）、および／または、４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸（５）を含む群から選択される少なくとも１種のｓＧＣ刺激剤または活性化剤と、バルデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィル、ロデナフィル、ＵＫ３６９.００３、ＵＫ３７１.８００、ＳＬｘ２１０１およびＬＡＳ３４１７９を含む群から選択されるＰＤＥ５阻害剤の組合せであって、０.１ないし１ｍｇのｓＧＣ刺激剤または活性化剤および２.５ないし２０ｍｇのＰＤＥ５阻害剤を含む組合せ。
【請求項２】
ｓＧＣ刺激剤が、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート（３）またはメチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート（４）である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
ＰＤＥ５阻害剤がバルデナフィルまたはシルデナフィルである、請求項１または請求項２に記載の組合せ。
【請求項４】
医薬として使用するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の組合せ。
【請求項５】
男性性機能不全（ＭＥＤ）の処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の組合せの使用。
【請求項６】
性機能不全（ＭＥＤ）において使用するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の組合せ。
【請求項７】
患者がＰＤＥ５阻害剤耐性である場合の男性性機能不全（ＭＥＤ）の処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の組合せの使用。
【請求項８】
患者がＰＤＥ５阻害剤耐性である場合の男性性機能不全（ＭＥＤ）において使用するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の組合せ。
【請求項９】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の少なくとも１種の組合せを含む医薬製剤。
【請求項１０】
男性性機能不全（ＭＥＤ）において使用するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の少なくとも１種の組合せを含む医薬製剤。
【請求項１１】
患者がＰＤＥ５阻害剤耐性である場合の男性性機能不全（ＭＥＤ）において使用するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の少なくとも１種の組合せを含む医薬製剤。
【請求項１】
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−モルホリニル）−４,６−ピリミジンジアミン（１）、２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−ピリジニル）−４−ピリミジンアミン（２）、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート（３）、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート（４）、５−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−スルホニルアミノ−Ｎ−（４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミドナトリウム塩（６）、２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４,５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（７）、および／または、４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸（５）を含む群から選択される少なくとも１種のｓＧＣ刺激剤または活性化剤と、バルデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィル、ロデナフィル、ＵＫ３６９.００３、ＵＫ３７１.８００、ＳＬｘ２１０１およびＬＡＳ３４１７９を含む群から選択されるＰＤＥ５阻害剤の組合せであって、０.１ないし１ｍｇのｓＧＣ刺激剤または活性化剤および２.５ないし２０ｍｇのＰＤＥ５阻害剤を含む組合せ。
【請求項２】
ｓＧＣ刺激剤が、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート（３）またはメチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート（４）である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
ＰＤＥ５阻害剤がバルデナフィルまたはシルデナフィルである、請求項１または請求項２に記載の組合せ。
【請求項４】
医薬として使用するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の組合せ。
【請求項５】
男性性機能不全（ＭＥＤ）の処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の組合せの使用。
【請求項６】
性機能不全（ＭＥＤ）において使用するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の組合せ。
【請求項７】
患者がＰＤＥ５阻害剤耐性である場合の男性性機能不全（ＭＥＤ）の処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の組合せの使用。
【請求項８】
患者がＰＤＥ５阻害剤耐性である場合の男性性機能不全（ＭＥＤ）において使用するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の組合せ。
【請求項９】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の少なくとも１種の組合せを含む医薬製剤。
【請求項１０】
男性性機能不全（ＭＥＤ）において使用するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の少なくとも１種の組合せを含む医薬製剤。
【請求項１１】
患者がＰＤＥ５阻害剤耐性である場合の男性性機能不全（ＭＥＤ）において使用するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の少なくとも１種の組合せを含む医薬製剤。
【図１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２０１２−５１５１７６（Ｐ２０１２−５１５１７６Ａ）
【公表日】平成２４年７月５日（２０１２．７．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４５６６６（Ｐ２０１１−５４５６６６）
【出願日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００００２９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８１６４７
【国際公開日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年７月５日（２０１２．７．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００００２９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８１６４７
【国際公開日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]