医療用具およびその製造方法
【課題】有機高分子が被覆された医療用具において、被覆、乾燥後のバリを低減させる手段を提供する。
【解決手段】金属カップリング剤が表面に被覆された医療用具の基材を、０．０１質量％以上０．３質量％未満の濃度で有機高分子微粒子が分散している水分散液に浸漬させる工程を含む製造方法により得られる、医療用具およびその製造方法である。
【解決手段】金属カップリング剤が表面に被覆された医療用具の基材を、０．０１質量％以上０．３質量％未満の濃度で有機高分子微粒子が分散している水分散液に浸漬させる工程を含む製造方法により得られる、医療用具およびその製造方法である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用具およびその製造方法に関し、さらに詳細には、ほぼ均一にムラなく有機高分子微粒子がコートされ、かつ乾燥を行った後でもバリがほとんど発生しない医療用具およびその製造方法である。
【背景技術】
【０００２】
医療用具の表面にハイドロゲル層を形成させることは、表面潤滑性の付与、抗血栓性の付与、薬剤の担持と徐放性の付与手段として用いられてきている。ハイドロゲル層の形成方法としては、水溶性または吸水性の有機高分子を、水または有機溶剤に溶解したコーティング剤を調製し、医療用具に被覆、さらには架橋剤等で架橋する方法が一般的に行われてきた。医療用具としては、樹脂製のチューブの表面、樹脂製バルーンの表面といった単純な形状のものが殆どであった。一方、近年、血管内治療に用いられるステントや血管塞栓デバイス等のような複雑な形状の医療用具へのハイドロジェルのコーティングは、薬剤徐放性の付与や、より確実な血管塞栓を達成するために有効であることがわかり、そのコーティング方法が種々開発されている。
【０００３】
特許文献１には、水膨潤性のメチルメタクリルアミド−グリシジルメタクリレート ブロック共重合体を２質量％含むテトラヒドロフラン溶液にバルーン基材を浸漬させた後、乾燥させてバルーン基材表面でブロック共重合体を分子間架橋させることが記載されている。また、特許文献２には、水溶液中で膨張するポリウレタン樹脂を、クロロホルムに溶解させて０．５質量％の濃度に調整したポリウレタン溶液をステントにコートすることが記載されている。
【特許文献１】特開２００４−３０５７６８号公報
【特許文献２】特開２００５−６５９８１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献１および２に記載のコーティング方法では、ムラなくコートを行うという目的やコート層を厚く形成するという目的で、上記のように高濃度で有機高分子を含むコーティング液を用いてコーティングを行っている。しかしながら、このようなコーティング方法では、余剰のコーティング液が、被覆、乾燥後にバリとなるという問題があった。
【０００５】
本発明は、このような従来技術が有する課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、有機高分子が被覆された医療用具において、被覆、乾燥後のバリを低減させる手段を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意研究を積み重ねた。その結果、金属カップリング剤が表面に被覆された医療用具の基材を、０．０１質量％以上０．３質量％未満という低い濃度で有機高分子微粒子が分散している水分散液に浸漬させることにより、医療用具の表面にほぼ均一にムラなく有機高分子微粒子がコートされ、かつ乾燥を行った後でもバリが非常に少ない医療用具が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、金属カップリング剤が表面に被覆された医療用具の基材を、０．０１質量％以上０．３質量％未満の濃度で有機高分子微粒子が分散している水分散液に浸漬させる工程を含む製造方法により得られる、医療用具である。
【０００８】
また、本発明は、（１）医療用具の基材の表面を金属カップリング剤で被覆する工程と、（２）前記金属カップリング剤で被覆された医療用具の基材を、有機高分子微粒子が０．０１質量％以上０．３質量％未満の濃度で水に分散している水分散液に浸漬させる工程と、（３）前記水分散液から取り出した前記医療用具の基材を加熱乾燥し、前記有機高分子微粒子の薄膜を形成する工程と、（４）前記有機高分子微粒子中の官能基と金属カップリング剤の官能基とを化学結合させる縮合剤を含む水溶液を、前記有機高分子微粒子の薄膜に含浸させた後、加熱乾燥することによって、金属カップリング剤を介して有機高分子微粒子と医療用具の基材との間に化学結合を形成させる工程と、を含む、医療用具の製造方法である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、医療用具の表面にほぼ均一にムラなく有機高分子微粒子がコートされ、また、有機高分子微粒子の剥離がほとんど発生せず、さらには乾燥を行った後でもバリが非常に少ない医療用具およびその製造方法が提供されうる。
【００１０】
加えて、表面に有機高分子微粒子の被膜を有する本発明の医療用具は、抗血栓性に優れる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の医療用具は、金属カップリング剤が表面に被覆された医療用具の基材を、有機高分子微粒子が０．０１質量％以上０．３質量％未満の濃度で分散している水分散液に浸漬させる工程を含む製造方法により得られることを特徴とする。有機高分子微粒子を水に分散させて得られる水分散液は、０．０１質量％以上０．３質量％未満という低い濃度であっても、高い粘度を有する。このような低濃度・高粘度である水分散液に浸漬させる工程を含む本発明の製造方法によれば、医療用具の表面にほぼ均一にムラなく有機高分子微粒子がコートされ、また、乾燥を行った後でもバリが非常に少ない医療用具が得られうる。また、医療用具には予め金属カップリング剤がコートされているため、有機高分子微粒子の剥離がほとんど発生しない。
【００１２】
また、表面に有機高分子微粒子の被膜を有する本発明の医療用具は、抗血栓性に優れる。
【００１３】
以下、本発明の医療用具の構成について詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は下記の形態のみに制限されない。
【００１４】
（構成）
［医療用具の基材］
本発明の医療用具の基材の種類は特に限定されない。具体的には、例えば、ニッケル−チタン合金、ステンレス、鉄、チタン、アルミニウム、スズ、亜鉛−タングステン合金などの金属、ガラス、セラミックスなどが挙げられる。これらのなかでも、ステントや血管塞栓デバイスとして実績がある、ニッケル−チタン合金またはステンレスが好ましい。
【００１５】
［金属カップリング剤］
本発明の医療用具は、基材となる材料の上に金属カップリング剤が被覆されている。前記金属カップリング剤としては、特に制限されず、具体的な例としては、例えば、Ｎ−３−（アクリロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−３−アミノプロピルトリエトキシシラン、３−アミノプロピルトリメトキシシラン、３−アミノプロピルトリエトキシシラン、（３−アクリロキシプロピル）ジメチルメトキシシラン、３−アニリノプロピルトリメトキシシラン、ジメチルアミノプロピルトリメトキシシラン、ジエチルアミノプロピルトリメトキシシラン、ジプロピルアミノプロピルトリメトキシシラン、ジブチルアミノプロピルトリメトキシシラン、モノブチルアミノプロピルトリメトキシシラン、ジオクチルアミノプロピルトリメトキシシラン、ジブチルアミノプロピルジメトキシシラン、ジブチルアミノプロピルモノメトキシシラン、ジメチルアミノフェニルトリエトキシシラン、（３−アクリロキシプロピル）メチルジメトキシシラン、（３−アクリロキシプロピル）トリメトキシシラン、３−（Ｎ−アリルアミノ）プロピルトリメトキシシラン、アリルジメトキシシラン、アリルトリエトキシシラン、アリルトリメトキシシラン、３−ブテニルトリエトキシシラン、２−（クロロメチル）アリルトリメトキシシラン、メタクリルアミドプロピルトリエトキシシラン、Ｎ−（３−メタクリロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−３−アミノプロピルトリエトキシシラン、（メタクリロキシジメチル）ジメチルエトキシシラン、メタクリロキシメチルトリエトキシシラン、メタクリロキシメチルトリメトキシシラン、メタクリロキシプロピルジメチルエトキシシラン、メタクリロキシプロピルジメチルメトキシシラン、メタクリロキシプロピルメチルジエトキシシラン、メタクリロキシプロピルメチルジメトキシシラン、メタクリロキシプロピルメチルトリエトキシシラン、メタクリロキシプロピルメチルトリメトキシシラン、メタクリロキシプロピルトリス（メトキシエトキシ）シラン、メトキシジメチルビニルシラン、１−メトキシ−３−（トリメチルシロキシ）ブタジエン、スチリルエチルトリメトキシシラン、ビニルジメチルエトキシシラン、ビニルジフェニルエトキシシラン、ビニルメチルジエトキシシラン、ビニルメチルジメトキシシラン、Ｏ−（ビニロキシエチル）−Ｎ−（トリエトキシシリルプロピル）ウレタン、ビニルトリエトキシシラン、ビニルトリメトキシシラン、ビニルトリ−ｔ−ブトキシシラン、ビニルトリイソプロポキシシシラン、ビニルトリフェノキシシラン、ビニルトリス（２−メトキシエトキシ）シランなどのシランカップリング剤；イソプロピルトリイソステアロイルチタネート、イソプロピル−ｎ−ドデシルベンゼンスルホニルチタネート、イソプロピルトリス（ジオクチルピロホシフェート）チタネート、テトライソプロピルビス（ジオクチルホスファイト）チタネート、テトライソプロピルビス（ジトリデシルホスファイト）チタネート、テトラ（２，２−ジアリルオキシメチル−１−ブチル）ビス（ジ−トリドデシル）ホスファイトチタネート、ビス（ジオクチルピロホスフェート）オキシアセテートチタネート、ビス（ジオクチルピロホスフェート）エチレンチタネート、イソプロピルトリ（Ｎ−アミノエチル−アミノエチル）チタネートなどのチタンカップリング剤などが挙げられる。これらは単独でも、または２種以上組み合わせても用いることができる。
【００１６】
これらの中でも、医療用具の基材として好ましい金属と有機高分子微粒子との接着性をより強固にするという観点から、金属と共有結合を形成しうる官能基（例：アルコキシ基）と、有機高分子微粒子と共有結合を形成しうる官能基（例：アミノ基）とを有するカップリング剤が好ましい。具体的には、Ｎ−３−（アクリロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−３−アミノプロピルトリエトキシシラン、３−アミノプロピルトリメトキシシラン、３−アミノプロピルトリエトキシシランなどのアミノアルキル基を有するシランカップリング剤がより好ましく、さらに好ましくは、３−アミノプロピルトリメトキシシランである。
【００１７】
［有機高分子微粒子］
本発明の医療用具は、その表面に有機高分子微粒子が結合している形態を有する。かような構成とすることにより、本発明の医療用具は、抗血栓性に優れる。
【００１８】
前記有機高分子微粒子は、特に限定されないが、前記医療用具の表面が親水性となり抗血栓性となることから、（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）に由来する構成単位および不飽和カルボン酸（ａ２）に由来する構成単位を含む共重合体を、架橋剤（ａ３）により架橋した水膨潤性架橋高分子（Ａ）から形成される微粒子であることが好ましい。以下、この水膨潤性架橋高分子（Ａ）に用いられる単量体成分について詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は下記の形態のみに制限されない。
【００１９】
＜（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）＞
水膨潤性架橋高分子（Ａ）の単量体成分である（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）は、特に制限されない。具体的な例としては、例えば、（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−イソプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ｎ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−イソブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ｓ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ｔ−ブチル（メタ）アクリルアミド 、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル（メタ）クリルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、ジアセトン（メタ）アクリルアミドなどが挙げられる。これら（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）は、単独でもまたは２種以上を組み合わせても用いることができる。なお、本明細書において、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリルアミド等の記載は、アクリル酸およびメタクリル酸またはこれらの各誘導体を意味する。
【００２０】
なかでも、整形外科領域等で使用実績があり、生体内において安全性が高い（メタ）アクリルアミドが好ましい。
【００２１】
＜不飽和カルボン酸（ａ２）＞
前期水膨潤性架橋高分子（Ａ）の単量体成分である不飽和カルボン酸（ａ２）は、特に制限されず、具体的な例としては、例えば、（メタ）アクリル酸、マレイン酸、フマル酸、グルタコン酸、イタコン酸、クロトン酸、ソルビン酸などが挙げられる。また、前記不飽和カルボン酸のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩などの塩も、水膨潤性架橋高分子（Ａ）の製造の際に用いることができる。不飽和カルボン酸の塩を共重合に用いた場合は、後述する酸処理を行うことにより、不飽和カルボン酸（ａ２）の構成単位が水膨潤性架橋高分子（Ａ）に導入されうる。これら不飽和カルボン酸（ａ２）（またはその塩）は、単独でもまたは２種以上を組み合わせても用いることができる。
【００２２】
なかでも、中性領域において膨張性を示すという観点から、（メタ）アクリル酸または（メタ）アクリル酸ナトリウムが好ましい。
【００２３】
＜架橋剤（ａ３）＞
前記水膨潤性架橋高分子（Ａ）に用いられる架橋剤（ａ３）としては、特に制限されず、例えば、重合性不飽和基を２個以上有する架橋剤（イ）、重合性不飽和基と重合性不飽和基以外の反応性官能基とをそれぞれ１つずつ有する架橋剤（ロ）、重合性不飽和基以外の反応性官能基を２個以上有する架橋剤（ハ）などが挙げられる。これら架橋剤は、単独でもまたは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２４】
前記架橋剤（イ）のみを用いる場合は、（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）と不飽和カルボン酸（ａ２）（またはその塩）との共重合を行う際に、重合系内に架橋剤（イ）を添加して共重合させればよい。前記架橋剤（ハ）のみを用いる場合は、（ａ１）と（ａ２）との共重合を行ったあとに架橋剤（ハ）を添加して、例えば加熱による後架橋を行えばよい。前記架橋剤（ロ）のみを用いる場合ならびに前記架橋剤（イ）、（ロ）、および（ハ）の２種以上を用いる場合は、（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）と不飽和カルボン酸（ａ２）との共重合を行う際に重合系内に架橋剤を添加して共重合させ、さらに、例えば加熱による後架橋を行えばよい。
【００２５】
重合性不飽和基を２個以上有する架橋剤（イ）の具体例としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−エチレンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−エチレンビスメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ヘキサメチレンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ヘキサメチレンビスメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ベンジリデンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス（アクリルアミドメチレン）尿素、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリ（ｎ＝２〜３０）エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、グリセリン（ジ又はトリ）アクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリアリルアミン、トリアリルシアヌレート、トリアリルイソシアヌレート、テトラアリロキシエタン、ペンタエリスリトールトリアリルエーテル、（ポリ）エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、（ポリ）プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリメチルロールプロパントリ（メタ）アクリレート、グリセリントリ（メタ）アクリレート、グリセリンアクリレートメタクリレート、エチレンオキサイド変性トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールヘキサ（メタ）アクリレート、トリアリルシアヌレート、トリアリルイソシアヌレート、トリアリルホスフェート、トリアリルアミン、ポリ（メタ）アリロキシアルカン、（ポリ）エチレングリコールジグリシジルエーテル、グリセロールジグリシジルエーテル、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ペンタエリスリトール、エチレンジアミン、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、グリシジル（メタ）アクリレート等を挙げることができる。
【００２６】
重合性不飽和基と重合性不飽和基以外の反応性官能基とをそれぞれ１つずつ有する架橋剤（ロ）の具体例としては、例えば、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、グリシジル（メタ）アクリレート等が挙げられる。
【００２７】
重合性不飽和基以外の反応性官能基を２個以上有する架橋剤（ハ）の具体例としては、例えば、多価アルコール（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、トリメチロールプロパン等）、アルカノールアミン（例えば、ジエタノールアミン等）、およびポリアミン（例えば、ポリエチレンイミン等）等が挙げられる。
【００２８】
これらのうち、重合性不飽和基を２個以上有する架橋剤（イ）が好ましく、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドがより好ましい。
【００２９】
前記水膨潤性架橋高分子（Ａ）の製造方法は、特に制限されないが、（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）、不飽和カルボン酸（ａ２）（またはその塩）、および必要に応じて架橋剤（ａ３）を共重合させ、さらに必要に応じて後架橋を行うことにより製造することが好ましい。
【００３０】
共重合の方法は、特に制限されず、例えば、重合開始剤を使用する溶液重合法、乳化重合法、懸濁重合法、逆相懸濁重合法、薄膜重合法、噴霧重合法など従来公知の方法を用いることができる。重合制御の方法としては、断熱重合法、温度制御重合法、等温重合法などが挙げられる。また、重合開始剤により重合を開始させる方法の他に、放射線、電子線、紫外線等を照射して重合を開始させる方法を採用することもできる。好ましくは、重合開始剤を使用した逆相懸濁重合法である。
【００３１】
前記逆相懸濁重合を行なう場合の連続相の溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−へプタン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、流動パラフィン等の脂肪族系有機溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族系有機溶媒、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系有機溶媒等の有機溶媒が使用できるが、ヘキサン、シクロヘキサン、流動パラフィン等の脂肪族系有機溶媒がより好ましい。なお、前記溶媒は、単独でもまたは２種以上を混合して用いることもできる。
【００３２】
前記連続相には、分散安定剤を添加することができる。この分散安定剤の種類や使用量を適宜選択することにより、得られる有機高分子微粒子の粒径を制御することができる。
【００３３】
前記分散安定剤の例としては、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノオレエート、ステアリン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、ステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ヤシ脂肪酸ソルビタンなどの非イオン系界面活性剤が好適に用いられる。
【００３４】
前記分散安定剤は、連続相の溶媒に対して、好ましくは０．０４〜２０質量％の範囲、より好ましくは１〜１２質量％の範囲で用いられる。前記分散安定剤の使用量が０．０４質量％未満であると、重合時に得られる重合体が凝集する場合がある。一方、２０質量％を超えると、得られた微粒子の粒径のばらつきが大きくなる場合がある。
【００３５】
前記逆相懸濁重合法における単量体成分の濃度は、従来公知の範囲であれば特に限定されず、例えば、２〜７質量％が好ましく、３〜５質量％がより好ましい。
【００３６】
前記逆相懸濁重合法で用いられる重合開始剤としては、例えば、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム、過硫酸ナトリウム等の過硫酸塩、メチルエチルケトンパーオキシド、メチルイソブチルケトンパーオキシド、ジ−ｔ−ブチルパーオキシド、ｔ−ブチルクミルパーオキシド、ｔ−ブチルパーオキシアセテート、ｔ−ブチルパーオキシイソブチレート、ｔ−ブチルパーオキシピバレート、過酸化水素等の過酸化物、２，２’−アゾビス〔２−（Ｎ−フェニルアミジノ）プロパン〕２塩酸塩、２，２’−アゾビス〔２−（Ｎ−アリルアミジノ）プロパン〕２塩酸塩、２，２’−アゾビス｛２−〔１−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミダゾリン−２−イル〕プロパン｝２塩酸塩、２，２’−アゾビス｛２−メチル−Ｎ−〔１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル〕プロピオンアミド｝、２，２’−アゾビス〔２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−プロピオンアミド〕、４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）等のアゾ化合物等が挙げられ、これらは、単独で用いても２種以上を併用してもよい。これらのなかでは、入手が容易で取り扱いやすいという観点から、過硫酸塩が好ましく、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム及び過硫酸ナトリウムがより好ましい。
【００３７】
なお、上記重合開始剤は、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸第一鉄、Ｌ−アスコルビン酸、Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等の還元剤と併用して、レドックス重合開始剤として用いることもできる。
【００３８】
重合開始剤の使用量は、単量体の総量１００質量部に対して、２〜６質量部が好ましく、３〜５質量部がより好ましい。前記重合開始剤の使用量が２質量部未満の場合、重合反応自体が進行しない可能性がある。一方、６質量部を超えると、得られる重合体の分子量が小さく、また粘性が大きくなるため重合体が凝集する場合がある。
【００３９】
必要に応じて、共重合の際に連鎖移動剤を使用してもよい。前記連鎖移動剤の例としては、例えば、チオール類（ｎ−ラウリルメルカプタン、メルカプトエタノール、トリエチレングリコールジメルカプタン等）、チオール酸類（チオグリコール酸、チオリンゴ酸等）、２級アルコール類（イソプロパノ−ル等）、アミン類（ジブチルアミン等）、次亜燐酸塩類（次亜燐酸ナトリウム等）等を挙げることができる。
【００４０】
前記逆相懸濁重合法における重合条件は特に制限されず、例えば、重合温度は使用する触媒の種類によって適宜変設定することができるが、好ましくは３５〜７５℃、より好ましくは４０〜５０℃である。重合温度が３５℃未満の場合には、重合反応自体が進行しない可能性がある。一方、重合温度が７０℃を超える場合には、分散媒が揮発して単量体成分の分散状態が悪くなる場合がある。重合時間は、好ましくは２時間以上である。
【００４１】
重合系内の圧力は、特に限定されるものではなく、常圧（大気圧）下、減圧下、加圧下のいずれであってもよい。また、反応系内の雰囲気も、空気雰囲気であってもよいし、窒素、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下であってもよい。
【００４２】
架橋剤（ａ３）として、上記の重合性不飽和基以外の反応性官能基を２個以上有する架橋剤（ハ）を用いる場合、架橋剤（ハ）を添加する時期は単量体の重合反応終了後であればよく、特に限定されない。
【００４３】
後架橋反応を行う際の反応温度は、使用する架橋剤（ａ３）の種類等によっても異なるため、一概には決定できないが、通常５０〜１５０℃である。また、反応時間は、通常１〜４８時間である。
【００４４】
また、共重合を行う際、単量体溶液中に造孔剤を過飽和懸濁させることによって多孔質とすることもできる。この際、単量体溶液には不溶であるが洗浄溶液には可溶である造孔剤を用いることが好ましい。造孔剤の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、氷、スクロース、または炭酸水素ナトリウムなどが好ましく挙げられ、より好ましくは塩化ナトリウムである。造孔剤の好ましい濃度は、単量体溶液中、好ましくは５〜５０質量％、より好ましくは１０〜３０質量％の範囲である。
【００４５】
このようにして得られる水膨潤性架橋高分子（Ａ）は、必要に応じて、加熱乾燥、解砕等を行うことにより、本発明で用いられる有機高分子微粒子となる。
【００４６】
本発明で用いられる有機高分子微粒子の形状は、球状、破砕状、不定形状等特に限定されるものではないが、球状であることが好ましい。
【００４７】
前記有機高分子微粒子の平均粒径は、水に分散させた際の流動性（粘性）の観点から、好ましくは５〜５０μｍであり、より好ましくは１０〜４０μｍであり、さらに好ましくは１５〜４０μｍである。前記平均粒径が５０μｍを超えると、水に分散させた際の流動性が不十分となる場合がある。
【００４８】
上記のような有機高分子微粒子の形状および平均粒径は、有機高分子微粒子の製造条件（単量体の種類、共重合時の温度・時間、分散安定剤の量・種類等）により制御されうる。なお、本発明において、前記平均粒径は、後述の実施例に記載の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いた測定方法により測定した値を採用するものとする。
【００４９】
かような構成を有する有機高分子微粒子を、０．０１質量％以上０．３質量％未満の濃度で水に分散させた場合、医療用具の表面にほぼ均一に有機高分子微粒子を被覆することができ、また、被覆、乾燥後に、余剰の有機高分子微粒子から形成されるバリも非常に少ない。
【００５０】
［有機高分子微粒子同士を架橋する架橋剤］
本発明において、金属カップリング剤を介して医療用具に結合している前記の有機高分子微粒子同士を、さらに架橋剤（以下、架橋剤（Ｂ）とも称する）により相互に架橋させることが好ましい。かような構成とすることにより、有機高分子微粒子を含む被膜が、より安定になりうる。
【００５１】
架橋剤（Ｂ）の具体的な例としては、ポリアリルアミン、ポリリジン、ポリエチレンイミンなどのアミノ基を有する水溶性高分子が好ましく挙げられる。なかでも、生体内において安全性が高いポリアリルアミンが特に好ましい。
【００５２】
架橋剤（Ｂ）の使用量は、特に制限されない。しかしながら、前記有機高分子微粒子がカルボキシル基を有している場合、前記カルボキシル基の総量１ｍｏｌに対して、０．００５〜０．０５ｍｏｌであることが好ましく、０．００６〜０．０１ｍｏｌであることがより好ましい。前記使用量が０．００５ｍｏｌ未満の場合、被膜の安定性が低下する可能性がある。一方、０．０５ｍｏｌを超えると、医療用具の抗血栓性が損なわれる可能性がある。
【００５３】
（製造方法）
次に、本発明の医療用具の製造方法について説明する。本発明の医療用具は、（１）医療用具の基材の表面を金属カップリング剤で被覆する工程と、（２）前記金属カップリング剤で被覆された医療用具の基材を、有機高分子微粒子が０．０１質量％以上０．３質量％未満の濃度で水に分散している水分散液に浸漬させる工程と、（３）前記水分散液から取り出した前記医療用具の基材を加熱乾燥し、前記有機高分子微粒子の薄膜を形成する工程と、（４）前記有機高分子微粒子中の官能基と金属カップリング剤の官能基とを化学結合させる縮合剤を含む水溶液を、前記有機高分子微粒子の薄膜に含浸させた後、加熱乾燥することによって、金属カップリング剤を介して有機高分子微粒子と医療用具の基材との間に化学結合を形成させる工程と、を含む製造方法により製造されうる。また、必要に応じて、（４）の工程の後に、（５）医療用具の基材を酸処理する工程、をさらに含んでもよい。
【００５４】
以下、本発明の医療用具の製造方法について詳細に説明するが、以下の形態のみに制限されるものではない。
【００５５】
［（１）医療用具の基材の表面を金属カップリング剤で被覆する工程］
本工程では、医療用具の基材の表面に金属カップリング剤を被覆する。被覆方法としては、金属カップリング剤中に医療用具の基材を浸漬させる方法が好ましく用いられる。
【００５６】
浸漬時の温度は２０〜３０℃であることが好ましい。また、浸漬時間は５〜６０分であることが好ましく、１０〜４０分であることがより好ましい。かような浸漬条件であれば、医療用具の基材の表面に、ほぼ均一に金属カップリング剤を被覆させることができる。
【００５７】
［（２）前記金属カップリング剤で被覆された医療用具の基材を、有機高分子微粒子が水に分散している水分散液に浸漬させる工程］
本工程では、（１）の工程により、表面に金属カップリング剤が被覆された医療用具の基材を、有機高分子微粒子が０．０１質量％以上０．３質量％未満の濃度で分散している水分散液に浸漬させることにより、有機高分子微粒子がコーティングされた形態の医療用具を得る。
【００５８】
本工程で用いられる水分散液中の有機高分子微粒子の濃度は、０．０１質量％以上０．３質量％未満であり、好ましくは０．０２〜０．２質量％、より好ましくは０．０３〜１質量％である。前記の濃度が０．０１質量％未満の場合、水分散液の粘度が低くなりすぎ、医療用具の表面に有機高分子微粒子を均一にコートすることが困難となる。一方、０．３質量％以上の場合、最終的に得られる医療用具にバリが多く発生する。
【００５９】
また、上述のように、有機高分子微粒子の被膜をより安定にする目的で、前記有機高分子微粒子同士を架橋させる場合は、本工程で用いられる有機高分子微粒子が分散している水分散液中に、有機高分子微粒子同士を架橋させる架橋剤（Ｂ）を添加すればよい。この際、前記架橋剤（Ｂ）の添加量は、水分散液中において、好ましくは６．０×１０−５〜６．０×１０−４質量％となるような濃度で添加する。
【００６０】
本工程で用いられる架橋剤（Ｂ）の種類は、上記の通りであるので、ここでは詳細な説明は省略する。
【００６１】
［（３）前記水分散液から取り出した前記医療用具の基材を加熱乾燥し、前記有機高分子微粒子の薄膜を形成する工程］
前記（２）の工程により、有機高分子微粒子がコーティングされた形態である医療用具は、加熱乾燥され、有機高分子微粒子のコート層が形成される形態となる。
【００６２】
本工程における乾燥温度は、４０〜８０℃であることが好ましく、５０〜６０℃であることがより好ましい。乾燥温度が４０℃未満の場合、均一な被膜が得られない可能性がある。一方、８０℃を超える場合、被膜に亀裂・ひびが入る可能性がある。
【００６３】
本工程に用いられる乾燥装置は通常用いられる装置でよく、例えば、オーブン、熱風乾燥機等が挙げられる。これらの乾燥装置は、複数個を組み合わせて使用することもできる。
【００６４】
［（４）金属カップリング剤を介して有機高分子微粒子と医療用具の基材との間に化学結合を形成させる工程］
本工程では、前記有機高分子微粒子中の官能基と金属カップリング剤の官能基とを化学結合させる縮合剤を含む水溶液を、前記（３）の工程で形成された有機高分子微粒子の薄膜に含浸させた後、加熱乾燥することによって、金属カップリング剤を介して有機高分子微粒子と医療用具の基材との間に化学結合を形成させる。また、前記（２）の工程で用いられる水分散液に架橋剤（Ｂ）が添加されている場合は、本工程における加熱乾燥により、有機高分子微粒子同士が架橋剤（Ｂ）により架橋される。
【００６５】
本工程で用いられる縮合剤の溶液の溶媒は水であるが、リン酸緩衝液なども好適に用いられる。例えば、リン酸緩衝液中で反応を行う場合、リン酸緩衝液は、ｐＨの範囲が好ましくは７．４〜７．８となるように調製する。
【００６６】
前記縮合剤の具体的な例としては、例えば、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムヨージド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）等が挙げられる。これら縮合剤は、単独でもまたは２種以上混合しても用いることができる。
【００６７】
前記縮合剤の使用量は、例えば前記有機高分子微粒子がカルボキシル基を有している場合、前記カルボキシル基の総量１モルに対して１モルであることが好ましい。
【００６８】
縮合剤を含む水溶液を有機高分子微粒子の薄膜に含浸させる際の温度は、好ましくは１５〜４０℃であり、より好ましくは２０〜３０℃である。
【００６９】
化学結合を形成させる際の加熱温度は、好ましくは４０〜８０℃であり、より好ましくは４０〜６０℃である。加熱温度が４０℃未満の場合には、化学結合はされるが被膜が十分に乾燥されない可能性がある。一方、加熱温度が８０℃を超える場合、被膜に亀裂・ひびが入る可能性がある。
【００７０】
化学結合を形成させる際に用いられる加熱装置は、特に限定されず、例えば、オーブンなどの装置が挙げられる。
【００７１】
［（５）酸処理する工程］
共重合の際に不飽和カルボン酸（ａ２）の塩を用いた場合、前記（４）の工程後に酸処理を行い、有機高分子微粒子のカルボン酸塩の部分をカルボキシル基に変換しておくことが好ましい。かような処理を行うことにより、本発明で用いられる有機高分子微粒子が、ｐＨ選択的に膨潤・収縮する、ｐＨ応答性を有するようになる。酸処理の条件は特に限定されず、例えば、塩酸水溶液などの低ｐＨ水溶液中で、好ましくは１５〜６０℃の温度範囲で、好ましくは１〜２４時間処理すればよい。
【００７２】
酸処理を行った場合は、酸処理終了後に加熱乾燥を行うことが好ましい。この際、乾燥温度は、好ましくは４０〜８０℃、より好ましくは４０〜６０℃の範囲である。乾燥温度が４０℃未満の場合には、酸処理はされるが被膜が十分に乾燥されない可能性がある。一方、乾燥温度が８０℃を超える場合、被膜に亀裂・ひびが入る可能性がある。
【００７３】
本工程に用いられる乾燥装置も、前記（３）の工程と同様に、例えば、オーブン、熱風乾燥機などの通常用いられる装置でよい。これらの乾燥装置は、複数個を組み合わせて使用することもできる。
【００７４】
本発明の医療用具は、各種用途に好適に用いることができる。具体的には、例えば、ステント、カテーテル、ガイドワイヤ、血管塞栓デバイス（コイル、プラグ等）が挙げられる。
【実施例】
【００７５】
本発明の効果を、下記の実施例および比較例を用いてさらに詳細に説明する。ただし、本発明の技術的範囲が、下記の実施例のみに制限されるわけではない。
【００７６】
（製造例１：平均粒径１２μｍの有機高分子微粒子の製造）
３００ｍｌのビーカーにシクロヘキサン７５ｇ、流動パラフィン７５ｇ、およびセスキオレイン酸ソルビタン１５．９ｇを添加し、マグネティックスターラーで攪拌し、逆相懸濁重合の連続相を調製した。窒素気流を３０分間通じて、溶存酸素の除去を行った。別途、５０ｍｌ容量の褐色ガラス瓶にアクリルアミド３．８ｇ、アクリル酸ナトリウム２．２ｇ、Ｎ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド０．０１３ｇ、塩化ナトリウム５．４ｇを秤量し、蒸留水１９．９ｇを添加、マグネティックスターラーで攪拌、溶解しモノマー水溶液を調製した。過硫酸アンモニウム０．２７ｇを２．０ｇの蒸留水に溶解したものを前記モノマー水溶液に添加した後、前記連続相溶媒に全量加えた。３００ｒｐｍの回転数で攪拌し、モノマー溶液を連続相溶媒中に分散させた。３０分間攪拌した後、４０℃まで昇温、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン ５００μＬを添加した。さらに攪拌を１時間継続した後、ビーカー内容物を３Ｌのビーカーに移した。ｎ−ヘキサン １Ｌを加え、５分間攪拌した後、デカンテーションして上澄みを除去した。沈殿物を５００ｍｌのノルマルヘキサンで２回洗浄した。蒸留水を１Ｌ加え沈殿物を溶解した後、エタノール２Ｌを加え、重合物を析出させた。デカンテーションして沈澱した重合物のみを回収、エタノール中で攪拌、解砕した。解砕物を目開きが１００μｍのステンレス篩でろ過し、直径１００μｍ以下の水膨潤性架橋高分子からなる粒子を回収した。得られた粒子の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ、日本電子株式会社製、品番：ＪＭＳ−８４０）による観察像を図１に示す。得られた粒子の平均粒径は、ＳＥＭにより、５０個の粒子の粒径を測定し、その平均値を算出した。算出された平均粒径は、１２μｍであった。
【００７７】
（製造例２：平均粒径３５μｍの有機高分子微粒子の製造）
３００ｍｌのビーカーにシクロヘキサン７５ｇ、流動パラフィン７５ｇ、およびセスキオレイン酸ソルビタン７．９ｇを添加し、マグネティックスターラーで攪拌し、逆相懸濁重合の連続相を調製した。窒素気流を３０分間通じて溶存酸素の除去を行った。一方、５０ｍｌ容量の褐色ガラス瓶にアクリルアミド３．８ｇ、アクリル酸ナトリウム２．２ｇ、Ｎ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド０．０１３ｇ、塩化ナトリウム５．４ｇを秤量し、蒸留水１９．９ｇを添加、マグネティックスターラーで攪拌、溶解し、モノマー水溶液を調製した。過硫酸アンモニウム０．２７ｇを２．０ｇの蒸留水に溶解したものを前記モノマー水溶液に添加した後、前記連続相溶媒に全量加えた。３００ｒｐｍの回転数で攪拌し、モノマー溶液を連続相溶媒中に分散させた。３０分間攪拌した後、４０℃まで昇温、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン １００μＬを添加した。更に攪拌を１時間継続した後、ビーカー内容物を３Ｌのビーカーに移した。ｎ−ヘキサン １Ｌを加え、５分間攪拌した後、デカンテーションして上澄みを除去した。沈殿物を５００ｍＬのｎ−ヘキサンで２回洗浄した。蒸留水を１Ｌ加え沈殿物を溶解した後、エタノール ２Ｌを加え、重合物を析出させた。デカンテーションして沈澱した重合物のみを回収し、エタノール中で攪拌、解砕した。解砕物を目開きが１００μｍのステンレス篩でろ過し、直径１００μｍ以下の水膨潤性架橋高分子からなる粒子を回収した。得られた粒子の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ、日本電子株式会社製、品番：ＪＭＳ−８４０）による観察像を図２に示す。得られた粒子の平均粒径は、ＳＥＭにより、５０個の粒子の粒径を測定し、その平均値を算出した。算出された平均粒径は、３５μｍであった。
【００７８】
（実施例１：平均粒径１２μｍの有機高分子微粒子をニッケルチタン板にコート）
製造例１で作製した有機高分子微粒子１２．５ｍｇを５０ｍｌのガラス製サンプル瓶に秤取し、蒸留水を加えて２５ｇとし、濃度が０．０５質量％である微粒子水分散液を調製した。１ｃｍ×１ｃｍのニッケルチタン板を３−アミノプロピルトリエトキシシラン（ＫＢＥ９０３、信越化学工業株式会社製）の中に室温（２３℃）で３０分間入れた後、水洗し室温（２３℃）で乾燥した。次いで、先に調製した０．０５質量％の微粒子水分散液中に、ニッケルチタン板を２５℃で１分間浸漬させた。その後、ニッケルチタン板を引き上げ、５５℃オーブンで２時間、加熱乾燥した。縮合剤 ＤＭＴ−ＭＭ（国産化学株式会社製）３０ｍｇを９ｇのリン酸緩衝生理食塩液に溶解した液に、有機高分子微粒子をコートしたニッケルチタン板を１０秒間浸漬させた後、５５℃オーブンで１２時間加熱乾燥し、ニッケルチタン板にシランカップリング剤を介して有機高分子微粒子が結合したサンプルを得た。
【００７９】
（実施例２：平均粒径３５μｍの有機高分子微粒子をニッケルチタン板にコート）
製造例２で作製した有機高分子微粒子１２．５ｍｇを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で、ニッケルチタン板にシランカップリング剤を介して有機高分子微粒子が結合したサンプルを得た。
【００８０】
（実施例３：平均粒径１２μｍの有機高分子微粒子をニッケルチタン板にコート、ポリアリルアミンで有機高分子微粒子同士を架橋）
製造例１で作製した有機高分子微粒子１２．５ｍｇを５０ｍｌのガラス製サンプル瓶に秤取し、蒸留水を加えて２５ｇとし、濃度が０．０５質量％である微粒子水分散液を調製した。そのうち１ｇを別のサンプル瓶に秤取し、その中へ０．００６質量％のポリアリルアミン水溶液（ＰＡＡ１５Ｃ、東洋紡績株式会社製）を０．０１ｇ添加した。１ｃｍ×１ｃｍのニッケルチタン板を３−アミノプロピルトリエトキシシラン（ＫＢＥ−９０３、信越化学工業株式会社製）の中に室温（２３℃）で３０分間入れた後、水洗し室温（２３℃）で乾燥した。次いで、先に調製した０．０５質量％の微粒子水分散液に、ニッケルチタン板を２５℃で１分間浸漬させた。その後、ニッケルチタン板を引き上げ、５５℃オーブンで２時間加熱乾燥した。縮合剤 ＤＭＴ−ＭＭ（国産化学株式会社製）３０ｍｇを９ｇのリン酸緩衝生理食塩液に溶解した液に、有機高分子微粒子がコートされたニッケルチタン板を１０秒間浸した後、５５℃オーブンで１２時間加熱乾燥し、ニッケルチタン板にシランカップリング剤を介して有機高分子微粒子が結合しており、かつ有機高分子微粒子同士が相互に架橋されているサンプルを得た。
【００８１】
（実施例４：平均粒径１２μｍの有機高分子微粒子をニッケルチタン板にコート、ポリアリルアミンで有機高分子微粒子同士を架橋）
０．００６質量％のポリアリルアミン水溶液（ＰＡＡ１５Ｃ、東洋紡績株式会社製）の使用量を０．１ｇとしたこと以外は、実施例３と同様の方法で、ニッケルチタン板にシランカップリング剤を介して有機高分子微粒子が結合しており、かつ有機高分子微粒子同士が相互に架橋されているサンプルを得た。
【００８２】
（実施例５：平均粒径１２μｍの有機高分子微粒子をニッケルチタン板にコート、ポリアリルアミンで有機高分子微粒子同士を架橋）
０．００６質量％のポリアリルアミン水溶液（ＰＡＡ１５Ｃ、東洋紡績株式会社製）の使用量を１ｇとしたこと以外は、実施例３と同様の方法で、ニッケルチタン板にシランカップリング剤を介して有機高分子微粒子が結合しており、かつ有機高分子微粒子同士が相互に架橋されているサンプルを得た。
【００８３】
（実施例６：平均粒径１２μｍの有機高分子微粒子をニッケルチタン板にコート、ポリアリルアミンで有機高分子微粒子同士を架橋）
０．００６質量％のポリアリルアミン水溶液（ＰＡＡ１５Ｃ、東洋紡績株式会社製）の使用量を２ｇとしたこと以外は、実施例３と同様の方法で、ニッケルチタン板にシランカップリング剤を介して有機高分子微粒子が結合しており、かつ有機高分子微粒子同士が相互に架橋されているサンプルを得た。
【００８４】
（実施例７：平均粒径１２μｍの有機高分子微粒子をステントにコート、水分散液の濃度が０．０２５質量％）
製造例１で作製した有機高分子微粒子１２．５ｍｇを５０ｍｌのガラス製サンプル瓶に秤取し、蒸留水を加えて５０ｇとし、濃度が０．０２５質量％である微粒子分散液を調製した。ステンレス製のステントを３−アミノプロピルトリエトキシシラン（ＫＢＥ−９０３、信越化学工業株式会社製）の中に室温（２３℃）で３０分間入れた後、水洗し室温（２３℃）で乾燥した。次いで、先に調製した０．０５質量％の微粒子水分散液に、ステントを２５℃で１分間浸漬させた。その後、ステントを引き上げ、５５℃オーブンで２時間加熱乾燥した。縮合剤 ＤＭＴ−ＭＭ（国産化学株式会社製）３０ｍｇを９ｇのリン酸緩衝生理食塩液に溶解した液に、有機高分子微粒子をコートしたステントを１０秒間浸した後、５５℃オーブンで１２時間加熱乾燥し、ステントにシランカップリング剤を介して有機高分子微粒子が結合したサンプルを得た。
【００８５】
（実施例８：平均粒径１２μｍの有機高分子微粒子をステントにコート、水分散液の濃度が０．０５質量％）
製造例１で作製した有機高分子微粒子１２．５ｍｇを５０ｍｌのガラス製サンプル瓶に秤取し、蒸留水を加えて２５ｇとし、濃度が０．０５質量％である微粒子水分散液を調製した。この０．０５質量％の微粒子水分散液を用いたこと以外は、実施例７と同様にして、ステントにシランカップリングを介して有機高分子微粒子が結合したサンプルを得た。
【００８６】
（実施例９：平均粒径１２μｍの有機高分子微粒子をステントにコート、水分散液の濃度が０．０７５質量％）
製造例１で作製した有機高分子微粒子３７．５ｍｇを５０ｍｌのガラス製サンプル瓶に秤取し、蒸留水を加えて５０ｇとし、濃度が０．０７５質量％である微粒子水分散液を調製した。この０．０７５質量％の微粒子水分散液を用いたこと以外は、実施例７と同様にして、ステントにシランカップリングを介して有機高分子微粒子が結合したサンプルを得た。
【００８７】
（実施例１０：平均粒径１２μｍの有機高分子微粒子をガラス板にコート、水分散液の濃度が０．０５質量％であり、かつ酸処理を実施）
製造例１で作製した有機高分子微粒子１２．５ｍｇを５０ｍｌのガラス製サンプル瓶に秤取し、蒸留水を加えて２５ｇとし、０．０５質量％の水分散液を調製した。ガラス板を３−アミノプロピルトリエトキシシラン（ＫＢＥ−９０３、信越化学工業株式会社製）の中に室温（２３℃）で３０分間入れた後、水洗し室温（２３℃）で乾燥した。次いで、先に調製した０．０５質量％の微粒子水分散液に、ガラス板を２５℃で１分間浸漬させた。その後、ガラス板を引き上げ、５５℃オーブンで２時間加熱乾燥した。縮合剤 ＤＭＴ−ＭＭ（国産化学株式会社製）３０ｍｇを９ｇのリン酸緩衝生理食塩液に溶解した液に微粒子ゲルをコートしたガラス板を１０秒間浸した後、５５℃オーブンで１２時間加熱乾燥し、ガラス板にシランカップリング剤を介して有機高分子微粒子が結合したサンプルを得た。
【００８８】
前記の有機高分子微粒子が結合したサンプルを、２．５Ｎ塩酸水溶液を満たしたガラスシャーレに入れ、２５℃で２４時間静置した。ガラス板をガラスシャーレから取り出し、蒸留水で洗浄し、過剰な酸を洗い流した。
【００８９】
（比較例１：平均粒径１２μｍの有機高分子微粒子をニッケルチタン板にコート（金属カップリング剤なし））
製造例１で作製した有機高分子微粒子１２．５ｍｇを５０ｍｌのガラス製サンプル瓶に秤取し、蒸留水を加えて２５ｇとし、濃度が０．０５質量％である水分散液を調製した。この微粒子水分散液に、１ｃｍ×１ｃｍのニッケルチタン板を２５℃で１分間浸漬させた。その後、ニッケルチタン板を引き上げ、５５℃オーブンで２時間加熱乾燥し、ニッケルチタン板に金属カップリング剤を介さずに有機高分子微粒子がコートされたサンプルを得た。
【００９０】
（比較例２：平均粒径３５μｍの有機高分子微粒子をニッケルチタン板にコート（金属カップリング剤なし））
製造例２で作製した有機高分子微粒子１２．５ｍｇを５０ｍｌのガラス製サンプル瓶に秤取し、蒸留水を加えて２５ｇとし、濃度が０．０５質量％である水分散液を調製した。この微粒子水分散液に、１ｃｍ×１ｃｍのニッケルチタン板を２５℃で１分間浸漬させた。その後、ニッケルチタン板を引き上げ、５５℃オーブンで２時間加熱乾燥し、ニッケルチタン板に金属カップリング剤を介さずに有機高分子微粒子がコートされたサンプルを得た。
【００９１】
（比較例３：平均粒径１２μｍの有機高分子微粒子をステントにコート、水分散液の濃度が０．３質量％）
製造例１で作製した有機高分子微粒子１５０ｍｇを５０ｍｌのガラス製サンプル瓶に秤取し、蒸留水を加えて５０ｇとし、０．３質量％の微粒子水分散液を調製した。ステンレス製ステントを、３−アミノプロピルトリエトキシシラン（ＫＢＥ−９０３、信越化学工業株式会社製）の中に３０分間入れた後、水洗し室温（２３℃）で乾燥した。次いで、先に調製した０．３質量％の微粒子水分散液に、ステントを２５℃で１分間浸漬させた。その後、ステントを引き上げ、５５℃オーブンで２時間加熱乾燥した。縮合剤 ＤＭＴ−ＭＭ（国産化学株式会社製）３０ｍｇを９ｇのリン酸緩衝生理食塩液に溶解した液に、有機高分子微粒子をコートしたステントを１０秒間浸した後、５５℃オーブンで１２時間加熱乾燥し、ステントに金属カップリング剤を介して有機高分子微粒子が結合されたサンプルを得た。
【００９２】
（評価１：コーティング被膜の安定性（擬似生理的環境下））
リン酸緩衝生理食塩液に実施例１〜６、および比較例１〜２で得られたサンプルを入れ、３７℃で２４時間放置し、表面を目視で観察した。実施例１〜６のサンプルは、有機高分子微粒子の被膜の存在が確認出来たが、比較例１〜２のサンプルは有機高分子微粒子の被膜が剥離し、剥離片がリン酸緩衝液中に浮遊していた。
【００９３】
（評価２：ステントにコーティングしたときの微粒子水分散液の濃度とバリの形成との関係）
実施例７〜９、および比較例３で得られたサンプルを光学顕微鏡で観察した。実施例７〜９のサンプルには、有機高分子微粒子の被膜のバリは見られなかったが、比較例３のサンプルには、多数の有機高分子微粒子の被膜のバリが観察された。
【００９４】
（評価３：有機高分子微粒子被膜の抗血栓性（血小板粘着試験））
人肘静脈より３．８％クエン酸ナトリウム １／９容を加えて採血した。１２００ｒｐｍで５分間遠心分離を行い、ＰＲＰ（多血小板血漿）を分離し、血球数測定装置（シスメックス株式会社製、品番：Ｓｙｓｍｅｘ ＸＥ−２１００）にて血小板数を測定した。ＰＲＰを分離後、さらに３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離を行い、ＰＰＰ（乏血小板血漿）を分離した。ＰＲＰをＰＰＰで希釈し、血小板数を１０５個に調整した。０．２ｍＬの希釈ＰＲＰを、実施例１〜６のサンプル上に滴下した。室温（２３℃）で３０分間放置し、リン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）により、２回軽く洗浄した。１質量％グルタールアルデヒド含有ＰＢＳ溶液中で、４℃で一昼夜固定した。ＰＢＳで洗浄後、乾燥した。イオンスパッタリングを行い、ＳＥＭにて観察および写真撮影（１０００倍、５視野）を行った。写真から、粘着した血小板の粘着数の算定を行った。結果を下記表１に示す。
【００９５】
【表１】
【００９６】
表１から明らかなように、実施例１〜６のサンプルは血小板の粘着数が少なく、特に、実施例１〜４のサンプルでは、血小板粘着数が非常に少ない結果となった。
【００９７】
（評価４：有機高分子被膜のｐＨ応答性（膨潤））
ｐＨ４．０およびｐＨ７．４に調製したリン酸緩衝液に、メチレンブルーを０．０１質量％の濃度で溶解した。実施例１０のサンプルを、それぞれのｐＨのメチレンブルー溶液に３０分間入れた後、取り出して光学顕微鏡で観察した。ｐＨ４．０のリン酸緩衝液に入れた場合、有機高分子微粒子の被膜に変化は見られず、着色もなかった。これに対し、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液に入れた場合、有機高分子微粒子被膜は水膨潤し、着色していた。これにより、有機高分子微粒子被膜の水膨潤性は、ｐＨ応答性であることが確認できた。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】製造例１で得られた有機高分子微粒子のＳＥＭ写真である。
【図２】製造例２で得られた有機高分子微粒子のＳＥＭ写真である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用具およびその製造方法に関し、さらに詳細には、ほぼ均一にムラなく有機高分子微粒子がコートされ、かつ乾燥を行った後でもバリがほとんど発生しない医療用具およびその製造方法である。
【背景技術】
【０００２】
医療用具の表面にハイドロゲル層を形成させることは、表面潤滑性の付与、抗血栓性の付与、薬剤の担持と徐放性の付与手段として用いられてきている。ハイドロゲル層の形成方法としては、水溶性または吸水性の有機高分子を、水または有機溶剤に溶解したコーティング剤を調製し、医療用具に被覆、さらには架橋剤等で架橋する方法が一般的に行われてきた。医療用具としては、樹脂製のチューブの表面、樹脂製バルーンの表面といった単純な形状のものが殆どであった。一方、近年、血管内治療に用いられるステントや血管塞栓デバイス等のような複雑な形状の医療用具へのハイドロジェルのコーティングは、薬剤徐放性の付与や、より確実な血管塞栓を達成するために有効であることがわかり、そのコーティング方法が種々開発されている。
【０００３】
特許文献１には、水膨潤性のメチルメタクリルアミド−グリシジルメタクリレート ブロック共重合体を２質量％含むテトラヒドロフラン溶液にバルーン基材を浸漬させた後、乾燥させてバルーン基材表面でブロック共重合体を分子間架橋させることが記載されている。また、特許文献２には、水溶液中で膨張するポリウレタン樹脂を、クロロホルムに溶解させて０．５質量％の濃度に調整したポリウレタン溶液をステントにコートすることが記載されている。
【特許文献１】特開２００４−３０５７６８号公報
【特許文献２】特開２００５−６５９８１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献１および２に記載のコーティング方法では、ムラなくコートを行うという目的やコート層を厚く形成するという目的で、上記のように高濃度で有機高分子を含むコーティング液を用いてコーティングを行っている。しかしながら、このようなコーティング方法では、余剰のコーティング液が、被覆、乾燥後にバリとなるという問題があった。
【０００５】
本発明は、このような従来技術が有する課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、有機高分子が被覆された医療用具において、被覆、乾燥後のバリを低減させる手段を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意研究を積み重ねた。その結果、金属カップリング剤が表面に被覆された医療用具の基材を、０．０１質量％以上０．３質量％未満という低い濃度で有機高分子微粒子が分散している水分散液に浸漬させることにより、医療用具の表面にほぼ均一にムラなく有機高分子微粒子がコートされ、かつ乾燥を行った後でもバリが非常に少ない医療用具が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、金属カップリング剤が表面に被覆された医療用具の基材を、０．０１質量％以上０．３質量％未満の濃度で有機高分子微粒子が分散している水分散液に浸漬させる工程を含む製造方法により得られる、医療用具である。
【０００８】
また、本発明は、（１）医療用具の基材の表面を金属カップリング剤で被覆する工程と、（２）前記金属カップリング剤で被覆された医療用具の基材を、有機高分子微粒子が０．０１質量％以上０．３質量％未満の濃度で水に分散している水分散液に浸漬させる工程と、（３）前記水分散液から取り出した前記医療用具の基材を加熱乾燥し、前記有機高分子微粒子の薄膜を形成する工程と、（４）前記有機高分子微粒子中の官能基と金属カップリング剤の官能基とを化学結合させる縮合剤を含む水溶液を、前記有機高分子微粒子の薄膜に含浸させた後、加熱乾燥することによって、金属カップリング剤を介して有機高分子微粒子と医療用具の基材との間に化学結合を形成させる工程と、を含む、医療用具の製造方法である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、医療用具の表面にほぼ均一にムラなく有機高分子微粒子がコートされ、また、有機高分子微粒子の剥離がほとんど発生せず、さらには乾燥を行った後でもバリが非常に少ない医療用具およびその製造方法が提供されうる。
【００１０】
加えて、表面に有機高分子微粒子の被膜を有する本発明の医療用具は、抗血栓性に優れる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の医療用具は、金属カップリング剤が表面に被覆された医療用具の基材を、有機高分子微粒子が０．０１質量％以上０．３質量％未満の濃度で分散している水分散液に浸漬させる工程を含む製造方法により得られることを特徴とする。有機高分子微粒子を水に分散させて得られる水分散液は、０．０１質量％以上０．３質量％未満という低い濃度であっても、高い粘度を有する。このような低濃度・高粘度である水分散液に浸漬させる工程を含む本発明の製造方法によれば、医療用具の表面にほぼ均一にムラなく有機高分子微粒子がコートされ、また、乾燥を行った後でもバリが非常に少ない医療用具が得られうる。また、医療用具には予め金属カップリング剤がコートされているため、有機高分子微粒子の剥離がほとんど発生しない。
【００１２】
また、表面に有機高分子微粒子の被膜を有する本発明の医療用具は、抗血栓性に優れる。
【００１３】
以下、本発明の医療用具の構成について詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は下記の形態のみに制限されない。
【００１４】
（構成）
［医療用具の基材］
本発明の医療用具の基材の種類は特に限定されない。具体的には、例えば、ニッケル−チタン合金、ステンレス、鉄、チタン、アルミニウム、スズ、亜鉛−タングステン合金などの金属、ガラス、セラミックスなどが挙げられる。これらのなかでも、ステントや血管塞栓デバイスとして実績がある、ニッケル−チタン合金またはステンレスが好ましい。
【００１５】
［金属カップリング剤］
本発明の医療用具は、基材となる材料の上に金属カップリング剤が被覆されている。前記金属カップリング剤としては、特に制限されず、具体的な例としては、例えば、Ｎ−３−（アクリロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−３−アミノプロピルトリエトキシシラン、３−アミノプロピルトリメトキシシラン、３−アミノプロピルトリエトキシシラン、（３−アクリロキシプロピル）ジメチルメトキシシラン、３−アニリノプロピルトリメトキシシラン、ジメチルアミノプロピルトリメトキシシラン、ジエチルアミノプロピルトリメトキシシラン、ジプロピルアミノプロピルトリメトキシシラン、ジブチルアミノプロピルトリメトキシシラン、モノブチルアミノプロピルトリメトキシシラン、ジオクチルアミノプロピルトリメトキシシラン、ジブチルアミノプロピルジメトキシシラン、ジブチルアミノプロピルモノメトキシシラン、ジメチルアミノフェニルトリエトキシシラン、（３−アクリロキシプロピル）メチルジメトキシシラン、（３−アクリロキシプロピル）トリメトキシシラン、３−（Ｎ−アリルアミノ）プロピルトリメトキシシラン、アリルジメトキシシラン、アリルトリエトキシシラン、アリルトリメトキシシラン、３−ブテニルトリエトキシシラン、２−（クロロメチル）アリルトリメトキシシラン、メタクリルアミドプロピルトリエトキシシラン、Ｎ−（３−メタクリロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−３−アミノプロピルトリエトキシシラン、（メタクリロキシジメチル）ジメチルエトキシシラン、メタクリロキシメチルトリエトキシシラン、メタクリロキシメチルトリメトキシシラン、メタクリロキシプロピルジメチルエトキシシラン、メタクリロキシプロピルジメチルメトキシシラン、メタクリロキシプロピルメチルジエトキシシラン、メタクリロキシプロピルメチルジメトキシシラン、メタクリロキシプロピルメチルトリエトキシシラン、メタクリロキシプロピルメチルトリメトキシシラン、メタクリロキシプロピルトリス（メトキシエトキシ）シラン、メトキシジメチルビニルシラン、１−メトキシ−３−（トリメチルシロキシ）ブタジエン、スチリルエチルトリメトキシシラン、ビニルジメチルエトキシシラン、ビニルジフェニルエトキシシラン、ビニルメチルジエトキシシラン、ビニルメチルジメトキシシラン、Ｏ−（ビニロキシエチル）−Ｎ−（トリエトキシシリルプロピル）ウレタン、ビニルトリエトキシシラン、ビニルトリメトキシシラン、ビニルトリ−ｔ−ブトキシシラン、ビニルトリイソプロポキシシシラン、ビニルトリフェノキシシラン、ビニルトリス（２−メトキシエトキシ）シランなどのシランカップリング剤；イソプロピルトリイソステアロイルチタネート、イソプロピル−ｎ−ドデシルベンゼンスルホニルチタネート、イソプロピルトリス（ジオクチルピロホシフェート）チタネート、テトライソプロピルビス（ジオクチルホスファイト）チタネート、テトライソプロピルビス（ジトリデシルホスファイト）チタネート、テトラ（２，２−ジアリルオキシメチル−１−ブチル）ビス（ジ−トリドデシル）ホスファイトチタネート、ビス（ジオクチルピロホスフェート）オキシアセテートチタネート、ビス（ジオクチルピロホスフェート）エチレンチタネート、イソプロピルトリ（Ｎ−アミノエチル−アミノエチル）チタネートなどのチタンカップリング剤などが挙げられる。これらは単独でも、または２種以上組み合わせても用いることができる。
【００１６】
これらの中でも、医療用具の基材として好ましい金属と有機高分子微粒子との接着性をより強固にするという観点から、金属と共有結合を形成しうる官能基（例：アルコキシ基）と、有機高分子微粒子と共有結合を形成しうる官能基（例：アミノ基）とを有するカップリング剤が好ましい。具体的には、Ｎ−３−（アクリロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−３−アミノプロピルトリエトキシシラン、３−アミノプロピルトリメトキシシラン、３−アミノプロピルトリエトキシシランなどのアミノアルキル基を有するシランカップリング剤がより好ましく、さらに好ましくは、３−アミノプロピルトリメトキシシランである。
【００１７】
［有機高分子微粒子］
本発明の医療用具は、その表面に有機高分子微粒子が結合している形態を有する。かような構成とすることにより、本発明の医療用具は、抗血栓性に優れる。
【００１８】
前記有機高分子微粒子は、特に限定されないが、前記医療用具の表面が親水性となり抗血栓性となることから、（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）に由来する構成単位および不飽和カルボン酸（ａ２）に由来する構成単位を含む共重合体を、架橋剤（ａ３）により架橋した水膨潤性架橋高分子（Ａ）から形成される微粒子であることが好ましい。以下、この水膨潤性架橋高分子（Ａ）に用いられる単量体成分について詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は下記の形態のみに制限されない。
【００１９】
＜（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）＞
水膨潤性架橋高分子（Ａ）の単量体成分である（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）は、特に制限されない。具体的な例としては、例えば、（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−イソプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ｎ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−イソブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ｓ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ｔ−ブチル（メタ）アクリルアミド 、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル（メタ）クリルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、ジアセトン（メタ）アクリルアミドなどが挙げられる。これら（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）は、単独でもまたは２種以上を組み合わせても用いることができる。なお、本明細書において、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリルアミド等の記載は、アクリル酸およびメタクリル酸またはこれらの各誘導体を意味する。
【００２０】
なかでも、整形外科領域等で使用実績があり、生体内において安全性が高い（メタ）アクリルアミドが好ましい。
【００２１】
＜不飽和カルボン酸（ａ２）＞
前期水膨潤性架橋高分子（Ａ）の単量体成分である不飽和カルボン酸（ａ２）は、特に制限されず、具体的な例としては、例えば、（メタ）アクリル酸、マレイン酸、フマル酸、グルタコン酸、イタコン酸、クロトン酸、ソルビン酸などが挙げられる。また、前記不飽和カルボン酸のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩などの塩も、水膨潤性架橋高分子（Ａ）の製造の際に用いることができる。不飽和カルボン酸の塩を共重合に用いた場合は、後述する酸処理を行うことにより、不飽和カルボン酸（ａ２）の構成単位が水膨潤性架橋高分子（Ａ）に導入されうる。これら不飽和カルボン酸（ａ２）（またはその塩）は、単独でもまたは２種以上を組み合わせても用いることができる。
【００２２】
なかでも、中性領域において膨張性を示すという観点から、（メタ）アクリル酸または（メタ）アクリル酸ナトリウムが好ましい。
【００２３】
＜架橋剤（ａ３）＞
前記水膨潤性架橋高分子（Ａ）に用いられる架橋剤（ａ３）としては、特に制限されず、例えば、重合性不飽和基を２個以上有する架橋剤（イ）、重合性不飽和基と重合性不飽和基以外の反応性官能基とをそれぞれ１つずつ有する架橋剤（ロ）、重合性不飽和基以外の反応性官能基を２個以上有する架橋剤（ハ）などが挙げられる。これら架橋剤は、単独でもまたは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２４】
前記架橋剤（イ）のみを用いる場合は、（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）と不飽和カルボン酸（ａ２）（またはその塩）との共重合を行う際に、重合系内に架橋剤（イ）を添加して共重合させればよい。前記架橋剤（ハ）のみを用いる場合は、（ａ１）と（ａ２）との共重合を行ったあとに架橋剤（ハ）を添加して、例えば加熱による後架橋を行えばよい。前記架橋剤（ロ）のみを用いる場合ならびに前記架橋剤（イ）、（ロ）、および（ハ）の２種以上を用いる場合は、（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）と不飽和カルボン酸（ａ２）との共重合を行う際に重合系内に架橋剤を添加して共重合させ、さらに、例えば加熱による後架橋を行えばよい。
【００２５】
重合性不飽和基を２個以上有する架橋剤（イ）の具体例としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−エチレンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−エチレンビスメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ヘキサメチレンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ヘキサメチレンビスメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ベンジリデンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス（アクリルアミドメチレン）尿素、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリ（ｎ＝２〜３０）エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、グリセリン（ジ又はトリ）アクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリアリルアミン、トリアリルシアヌレート、トリアリルイソシアヌレート、テトラアリロキシエタン、ペンタエリスリトールトリアリルエーテル、（ポリ）エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、（ポリ）プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリメチルロールプロパントリ（メタ）アクリレート、グリセリントリ（メタ）アクリレート、グリセリンアクリレートメタクリレート、エチレンオキサイド変性トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールヘキサ（メタ）アクリレート、トリアリルシアヌレート、トリアリルイソシアヌレート、トリアリルホスフェート、トリアリルアミン、ポリ（メタ）アリロキシアルカン、（ポリ）エチレングリコールジグリシジルエーテル、グリセロールジグリシジルエーテル、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ペンタエリスリトール、エチレンジアミン、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、グリシジル（メタ）アクリレート等を挙げることができる。
【００２６】
重合性不飽和基と重合性不飽和基以外の反応性官能基とをそれぞれ１つずつ有する架橋剤（ロ）の具体例としては、例えば、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、グリシジル（メタ）アクリレート等が挙げられる。
【００２７】
重合性不飽和基以外の反応性官能基を２個以上有する架橋剤（ハ）の具体例としては、例えば、多価アルコール（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、トリメチロールプロパン等）、アルカノールアミン（例えば、ジエタノールアミン等）、およびポリアミン（例えば、ポリエチレンイミン等）等が挙げられる。
【００２８】
これらのうち、重合性不飽和基を２個以上有する架橋剤（イ）が好ましく、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドがより好ましい。
【００２９】
前記水膨潤性架橋高分子（Ａ）の製造方法は、特に制限されないが、（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）、不飽和カルボン酸（ａ２）（またはその塩）、および必要に応じて架橋剤（ａ３）を共重合させ、さらに必要に応じて後架橋を行うことにより製造することが好ましい。
【００３０】
共重合の方法は、特に制限されず、例えば、重合開始剤を使用する溶液重合法、乳化重合法、懸濁重合法、逆相懸濁重合法、薄膜重合法、噴霧重合法など従来公知の方法を用いることができる。重合制御の方法としては、断熱重合法、温度制御重合法、等温重合法などが挙げられる。また、重合開始剤により重合を開始させる方法の他に、放射線、電子線、紫外線等を照射して重合を開始させる方法を採用することもできる。好ましくは、重合開始剤を使用した逆相懸濁重合法である。
【００３１】
前記逆相懸濁重合を行なう場合の連続相の溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−へプタン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、流動パラフィン等の脂肪族系有機溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族系有機溶媒、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系有機溶媒等の有機溶媒が使用できるが、ヘキサン、シクロヘキサン、流動パラフィン等の脂肪族系有機溶媒がより好ましい。なお、前記溶媒は、単独でもまたは２種以上を混合して用いることもできる。
【００３２】
前記連続相には、分散安定剤を添加することができる。この分散安定剤の種類や使用量を適宜選択することにより、得られる有機高分子微粒子の粒径を制御することができる。
【００３３】
前記分散安定剤の例としては、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノオレエート、ステアリン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、ステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ヤシ脂肪酸ソルビタンなどの非イオン系界面活性剤が好適に用いられる。
【００３４】
前記分散安定剤は、連続相の溶媒に対して、好ましくは０．０４〜２０質量％の範囲、より好ましくは１〜１２質量％の範囲で用いられる。前記分散安定剤の使用量が０．０４質量％未満であると、重合時に得られる重合体が凝集する場合がある。一方、２０質量％を超えると、得られた微粒子の粒径のばらつきが大きくなる場合がある。
【００３５】
前記逆相懸濁重合法における単量体成分の濃度は、従来公知の範囲であれば特に限定されず、例えば、２〜７質量％が好ましく、３〜５質量％がより好ましい。
【００３６】
前記逆相懸濁重合法で用いられる重合開始剤としては、例えば、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム、過硫酸ナトリウム等の過硫酸塩、メチルエチルケトンパーオキシド、メチルイソブチルケトンパーオキシド、ジ−ｔ−ブチルパーオキシド、ｔ−ブチルクミルパーオキシド、ｔ−ブチルパーオキシアセテート、ｔ−ブチルパーオキシイソブチレート、ｔ−ブチルパーオキシピバレート、過酸化水素等の過酸化物、２，２’−アゾビス〔２−（Ｎ−フェニルアミジノ）プロパン〕２塩酸塩、２，２’−アゾビス〔２−（Ｎ−アリルアミジノ）プロパン〕２塩酸塩、２，２’−アゾビス｛２−〔１−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミダゾリン−２−イル〕プロパン｝２塩酸塩、２，２’−アゾビス｛２−メチル−Ｎ−〔１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル〕プロピオンアミド｝、２，２’−アゾビス〔２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−プロピオンアミド〕、４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）等のアゾ化合物等が挙げられ、これらは、単独で用いても２種以上を併用してもよい。これらのなかでは、入手が容易で取り扱いやすいという観点から、過硫酸塩が好ましく、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム及び過硫酸ナトリウムがより好ましい。
【００３７】
なお、上記重合開始剤は、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸第一鉄、Ｌ−アスコルビン酸、Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等の還元剤と併用して、レドックス重合開始剤として用いることもできる。
【００３８】
重合開始剤の使用量は、単量体の総量１００質量部に対して、２〜６質量部が好ましく、３〜５質量部がより好ましい。前記重合開始剤の使用量が２質量部未満の場合、重合反応自体が進行しない可能性がある。一方、６質量部を超えると、得られる重合体の分子量が小さく、また粘性が大きくなるため重合体が凝集する場合がある。
【００３９】
必要に応じて、共重合の際に連鎖移動剤を使用してもよい。前記連鎖移動剤の例としては、例えば、チオール類（ｎ−ラウリルメルカプタン、メルカプトエタノール、トリエチレングリコールジメルカプタン等）、チオール酸類（チオグリコール酸、チオリンゴ酸等）、２級アルコール類（イソプロパノ−ル等）、アミン類（ジブチルアミン等）、次亜燐酸塩類（次亜燐酸ナトリウム等）等を挙げることができる。
【００４０】
前記逆相懸濁重合法における重合条件は特に制限されず、例えば、重合温度は使用する触媒の種類によって適宜変設定することができるが、好ましくは３５〜７５℃、より好ましくは４０〜５０℃である。重合温度が３５℃未満の場合には、重合反応自体が進行しない可能性がある。一方、重合温度が７０℃を超える場合には、分散媒が揮発して単量体成分の分散状態が悪くなる場合がある。重合時間は、好ましくは２時間以上である。
【００４１】
重合系内の圧力は、特に限定されるものではなく、常圧（大気圧）下、減圧下、加圧下のいずれであってもよい。また、反応系内の雰囲気も、空気雰囲気であってもよいし、窒素、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下であってもよい。
【００４２】
架橋剤（ａ３）として、上記の重合性不飽和基以外の反応性官能基を２個以上有する架橋剤（ハ）を用いる場合、架橋剤（ハ）を添加する時期は単量体の重合反応終了後であればよく、特に限定されない。
【００４３】
後架橋反応を行う際の反応温度は、使用する架橋剤（ａ３）の種類等によっても異なるため、一概には決定できないが、通常５０〜１５０℃である。また、反応時間は、通常１〜４８時間である。
【００４４】
また、共重合を行う際、単量体溶液中に造孔剤を過飽和懸濁させることによって多孔質とすることもできる。この際、単量体溶液には不溶であるが洗浄溶液には可溶である造孔剤を用いることが好ましい。造孔剤の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、氷、スクロース、または炭酸水素ナトリウムなどが好ましく挙げられ、より好ましくは塩化ナトリウムである。造孔剤の好ましい濃度は、単量体溶液中、好ましくは５〜５０質量％、より好ましくは１０〜３０質量％の範囲である。
【００４５】
このようにして得られる水膨潤性架橋高分子（Ａ）は、必要に応じて、加熱乾燥、解砕等を行うことにより、本発明で用いられる有機高分子微粒子となる。
【００４６】
本発明で用いられる有機高分子微粒子の形状は、球状、破砕状、不定形状等特に限定されるものではないが、球状であることが好ましい。
【００４７】
前記有機高分子微粒子の平均粒径は、水に分散させた際の流動性（粘性）の観点から、好ましくは５〜５０μｍであり、より好ましくは１０〜４０μｍであり、さらに好ましくは１５〜４０μｍである。前記平均粒径が５０μｍを超えると、水に分散させた際の流動性が不十分となる場合がある。
【００４８】
上記のような有機高分子微粒子の形状および平均粒径は、有機高分子微粒子の製造条件（単量体の種類、共重合時の温度・時間、分散安定剤の量・種類等）により制御されうる。なお、本発明において、前記平均粒径は、後述の実施例に記載の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いた測定方法により測定した値を採用するものとする。
【００４９】
かような構成を有する有機高分子微粒子を、０．０１質量％以上０．３質量％未満の濃度で水に分散させた場合、医療用具の表面にほぼ均一に有機高分子微粒子を被覆することができ、また、被覆、乾燥後に、余剰の有機高分子微粒子から形成されるバリも非常に少ない。
【００５０】
［有機高分子微粒子同士を架橋する架橋剤］
本発明において、金属カップリング剤を介して医療用具に結合している前記の有機高分子微粒子同士を、さらに架橋剤（以下、架橋剤（Ｂ）とも称する）により相互に架橋させることが好ましい。かような構成とすることにより、有機高分子微粒子を含む被膜が、より安定になりうる。
【００５１】
架橋剤（Ｂ）の具体的な例としては、ポリアリルアミン、ポリリジン、ポリエチレンイミンなどのアミノ基を有する水溶性高分子が好ましく挙げられる。なかでも、生体内において安全性が高いポリアリルアミンが特に好ましい。
【００５２】
架橋剤（Ｂ）の使用量は、特に制限されない。しかしながら、前記有機高分子微粒子がカルボキシル基を有している場合、前記カルボキシル基の総量１ｍｏｌに対して、０．００５〜０．０５ｍｏｌであることが好ましく、０．００６〜０．０１ｍｏｌであることがより好ましい。前記使用量が０．００５ｍｏｌ未満の場合、被膜の安定性が低下する可能性がある。一方、０．０５ｍｏｌを超えると、医療用具の抗血栓性が損なわれる可能性がある。
【００５３】
（製造方法）
次に、本発明の医療用具の製造方法について説明する。本発明の医療用具は、（１）医療用具の基材の表面を金属カップリング剤で被覆する工程と、（２）前記金属カップリング剤で被覆された医療用具の基材を、有機高分子微粒子が０．０１質量％以上０．３質量％未満の濃度で水に分散している水分散液に浸漬させる工程と、（３）前記水分散液から取り出した前記医療用具の基材を加熱乾燥し、前記有機高分子微粒子の薄膜を形成する工程と、（４）前記有機高分子微粒子中の官能基と金属カップリング剤の官能基とを化学結合させる縮合剤を含む水溶液を、前記有機高分子微粒子の薄膜に含浸させた後、加熱乾燥することによって、金属カップリング剤を介して有機高分子微粒子と医療用具の基材との間に化学結合を形成させる工程と、を含む製造方法により製造されうる。また、必要に応じて、（４）の工程の後に、（５）医療用具の基材を酸処理する工程、をさらに含んでもよい。
【００５４】
以下、本発明の医療用具の製造方法について詳細に説明するが、以下の形態のみに制限されるものではない。
【００５５】
［（１）医療用具の基材の表面を金属カップリング剤で被覆する工程］
本工程では、医療用具の基材の表面に金属カップリング剤を被覆する。被覆方法としては、金属カップリング剤中に医療用具の基材を浸漬させる方法が好ましく用いられる。
【００５６】
浸漬時の温度は２０〜３０℃であることが好ましい。また、浸漬時間は５〜６０分であることが好ましく、１０〜４０分であることがより好ましい。かような浸漬条件であれば、医療用具の基材の表面に、ほぼ均一に金属カップリング剤を被覆させることができる。
【００５７】
［（２）前記金属カップリング剤で被覆された医療用具の基材を、有機高分子微粒子が水に分散している水分散液に浸漬させる工程］
本工程では、（１）の工程により、表面に金属カップリング剤が被覆された医療用具の基材を、有機高分子微粒子が０．０１質量％以上０．３質量％未満の濃度で分散している水分散液に浸漬させることにより、有機高分子微粒子がコーティングされた形態の医療用具を得る。
【００５８】
本工程で用いられる水分散液中の有機高分子微粒子の濃度は、０．０１質量％以上０．３質量％未満であり、好ましくは０．０２〜０．２質量％、より好ましくは０．０３〜１質量％である。前記の濃度が０．０１質量％未満の場合、水分散液の粘度が低くなりすぎ、医療用具の表面に有機高分子微粒子を均一にコートすることが困難となる。一方、０．３質量％以上の場合、最終的に得られる医療用具にバリが多く発生する。
【００５９】
また、上述のように、有機高分子微粒子の被膜をより安定にする目的で、前記有機高分子微粒子同士を架橋させる場合は、本工程で用いられる有機高分子微粒子が分散している水分散液中に、有機高分子微粒子同士を架橋させる架橋剤（Ｂ）を添加すればよい。この際、前記架橋剤（Ｂ）の添加量は、水分散液中において、好ましくは６．０×１０−５〜６．０×１０−４質量％となるような濃度で添加する。
【００６０】
本工程で用いられる架橋剤（Ｂ）の種類は、上記の通りであるので、ここでは詳細な説明は省略する。
【００６１】
［（３）前記水分散液から取り出した前記医療用具の基材を加熱乾燥し、前記有機高分子微粒子の薄膜を形成する工程］
前記（２）の工程により、有機高分子微粒子がコーティングされた形態である医療用具は、加熱乾燥され、有機高分子微粒子のコート層が形成される形態となる。
【００６２】
本工程における乾燥温度は、４０〜８０℃であることが好ましく、５０〜６０℃であることがより好ましい。乾燥温度が４０℃未満の場合、均一な被膜が得られない可能性がある。一方、８０℃を超える場合、被膜に亀裂・ひびが入る可能性がある。
【００６３】
本工程に用いられる乾燥装置は通常用いられる装置でよく、例えば、オーブン、熱風乾燥機等が挙げられる。これらの乾燥装置は、複数個を組み合わせて使用することもできる。
【００６４】
［（４）金属カップリング剤を介して有機高分子微粒子と医療用具の基材との間に化学結合を形成させる工程］
本工程では、前記有機高分子微粒子中の官能基と金属カップリング剤の官能基とを化学結合させる縮合剤を含む水溶液を、前記（３）の工程で形成された有機高分子微粒子の薄膜に含浸させた後、加熱乾燥することによって、金属カップリング剤を介して有機高分子微粒子と医療用具の基材との間に化学結合を形成させる。また、前記（２）の工程で用いられる水分散液に架橋剤（Ｂ）が添加されている場合は、本工程における加熱乾燥により、有機高分子微粒子同士が架橋剤（Ｂ）により架橋される。
【００６５】
本工程で用いられる縮合剤の溶液の溶媒は水であるが、リン酸緩衝液なども好適に用いられる。例えば、リン酸緩衝液中で反応を行う場合、リン酸緩衝液は、ｐＨの範囲が好ましくは７．４〜７．８となるように調製する。
【００６６】
前記縮合剤の具体的な例としては、例えば、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムヨージド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）等が挙げられる。これら縮合剤は、単独でもまたは２種以上混合しても用いることができる。
【００６７】
前記縮合剤の使用量は、例えば前記有機高分子微粒子がカルボキシル基を有している場合、前記カルボキシル基の総量１モルに対して１モルであることが好ましい。
【００６８】
縮合剤を含む水溶液を有機高分子微粒子の薄膜に含浸させる際の温度は、好ましくは１５〜４０℃であり、より好ましくは２０〜３０℃である。
【００６９】
化学結合を形成させる際の加熱温度は、好ましくは４０〜８０℃であり、より好ましくは４０〜６０℃である。加熱温度が４０℃未満の場合には、化学結合はされるが被膜が十分に乾燥されない可能性がある。一方、加熱温度が８０℃を超える場合、被膜に亀裂・ひびが入る可能性がある。
【００７０】
化学結合を形成させる際に用いられる加熱装置は、特に限定されず、例えば、オーブンなどの装置が挙げられる。
【００７１】
［（５）酸処理する工程］
共重合の際に不飽和カルボン酸（ａ２）の塩を用いた場合、前記（４）の工程後に酸処理を行い、有機高分子微粒子のカルボン酸塩の部分をカルボキシル基に変換しておくことが好ましい。かような処理を行うことにより、本発明で用いられる有機高分子微粒子が、ｐＨ選択的に膨潤・収縮する、ｐＨ応答性を有するようになる。酸処理の条件は特に限定されず、例えば、塩酸水溶液などの低ｐＨ水溶液中で、好ましくは１５〜６０℃の温度範囲で、好ましくは１〜２４時間処理すればよい。
【００７２】
酸処理を行った場合は、酸処理終了後に加熱乾燥を行うことが好ましい。この際、乾燥温度は、好ましくは４０〜８０℃、より好ましくは４０〜６０℃の範囲である。乾燥温度が４０℃未満の場合には、酸処理はされるが被膜が十分に乾燥されない可能性がある。一方、乾燥温度が８０℃を超える場合、被膜に亀裂・ひびが入る可能性がある。
【００７３】
本工程に用いられる乾燥装置も、前記（３）の工程と同様に、例えば、オーブン、熱風乾燥機などの通常用いられる装置でよい。これらの乾燥装置は、複数個を組み合わせて使用することもできる。
【００７４】
本発明の医療用具は、各種用途に好適に用いることができる。具体的には、例えば、ステント、カテーテル、ガイドワイヤ、血管塞栓デバイス（コイル、プラグ等）が挙げられる。
【実施例】
【００７５】
本発明の効果を、下記の実施例および比較例を用いてさらに詳細に説明する。ただし、本発明の技術的範囲が、下記の実施例のみに制限されるわけではない。
【００７６】
（製造例１：平均粒径１２μｍの有機高分子微粒子の製造）
３００ｍｌのビーカーにシクロヘキサン７５ｇ、流動パラフィン７５ｇ、およびセスキオレイン酸ソルビタン１５．９ｇを添加し、マグネティックスターラーで攪拌し、逆相懸濁重合の連続相を調製した。窒素気流を３０分間通じて、溶存酸素の除去を行った。別途、５０ｍｌ容量の褐色ガラス瓶にアクリルアミド３．８ｇ、アクリル酸ナトリウム２．２ｇ、Ｎ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド０．０１３ｇ、塩化ナトリウム５．４ｇを秤量し、蒸留水１９．９ｇを添加、マグネティックスターラーで攪拌、溶解しモノマー水溶液を調製した。過硫酸アンモニウム０．２７ｇを２．０ｇの蒸留水に溶解したものを前記モノマー水溶液に添加した後、前記連続相溶媒に全量加えた。３００ｒｐｍの回転数で攪拌し、モノマー溶液を連続相溶媒中に分散させた。３０分間攪拌した後、４０℃まで昇温、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン ５００μＬを添加した。さらに攪拌を１時間継続した後、ビーカー内容物を３Ｌのビーカーに移した。ｎ−ヘキサン １Ｌを加え、５分間攪拌した後、デカンテーションして上澄みを除去した。沈殿物を５００ｍｌのノルマルヘキサンで２回洗浄した。蒸留水を１Ｌ加え沈殿物を溶解した後、エタノール２Ｌを加え、重合物を析出させた。デカンテーションして沈澱した重合物のみを回収、エタノール中で攪拌、解砕した。解砕物を目開きが１００μｍのステンレス篩でろ過し、直径１００μｍ以下の水膨潤性架橋高分子からなる粒子を回収した。得られた粒子の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ、日本電子株式会社製、品番：ＪＭＳ−８４０）による観察像を図１に示す。得られた粒子の平均粒径は、ＳＥＭにより、５０個の粒子の粒径を測定し、その平均値を算出した。算出された平均粒径は、１２μｍであった。
【００７７】
（製造例２：平均粒径３５μｍの有機高分子微粒子の製造）
３００ｍｌのビーカーにシクロヘキサン７５ｇ、流動パラフィン７５ｇ、およびセスキオレイン酸ソルビタン７．９ｇを添加し、マグネティックスターラーで攪拌し、逆相懸濁重合の連続相を調製した。窒素気流を３０分間通じて溶存酸素の除去を行った。一方、５０ｍｌ容量の褐色ガラス瓶にアクリルアミド３．８ｇ、アクリル酸ナトリウム２．２ｇ、Ｎ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド０．０１３ｇ、塩化ナトリウム５．４ｇを秤量し、蒸留水１９．９ｇを添加、マグネティックスターラーで攪拌、溶解し、モノマー水溶液を調製した。過硫酸アンモニウム０．２７ｇを２．０ｇの蒸留水に溶解したものを前記モノマー水溶液に添加した後、前記連続相溶媒に全量加えた。３００ｒｐｍの回転数で攪拌し、モノマー溶液を連続相溶媒中に分散させた。３０分間攪拌した後、４０℃まで昇温、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン １００μＬを添加した。更に攪拌を１時間継続した後、ビーカー内容物を３Ｌのビーカーに移した。ｎ−ヘキサン １Ｌを加え、５分間攪拌した後、デカンテーションして上澄みを除去した。沈殿物を５００ｍＬのｎ−ヘキサンで２回洗浄した。蒸留水を１Ｌ加え沈殿物を溶解した後、エタノール ２Ｌを加え、重合物を析出させた。デカンテーションして沈澱した重合物のみを回収し、エタノール中で攪拌、解砕した。解砕物を目開きが１００μｍのステンレス篩でろ過し、直径１００μｍ以下の水膨潤性架橋高分子からなる粒子を回収した。得られた粒子の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ、日本電子株式会社製、品番：ＪＭＳ−８４０）による観察像を図２に示す。得られた粒子の平均粒径は、ＳＥＭにより、５０個の粒子の粒径を測定し、その平均値を算出した。算出された平均粒径は、３５μｍであった。
【００７８】
（実施例１：平均粒径１２μｍの有機高分子微粒子をニッケルチタン板にコート）
製造例１で作製した有機高分子微粒子１２．５ｍｇを５０ｍｌのガラス製サンプル瓶に秤取し、蒸留水を加えて２５ｇとし、濃度が０．０５質量％である微粒子水分散液を調製した。１ｃｍ×１ｃｍのニッケルチタン板を３−アミノプロピルトリエトキシシラン（ＫＢＥ９０３、信越化学工業株式会社製）の中に室温（２３℃）で３０分間入れた後、水洗し室温（２３℃）で乾燥した。次いで、先に調製した０．０５質量％の微粒子水分散液中に、ニッケルチタン板を２５℃で１分間浸漬させた。その後、ニッケルチタン板を引き上げ、５５℃オーブンで２時間、加熱乾燥した。縮合剤 ＤＭＴ−ＭＭ（国産化学株式会社製）３０ｍｇを９ｇのリン酸緩衝生理食塩液に溶解した液に、有機高分子微粒子をコートしたニッケルチタン板を１０秒間浸漬させた後、５５℃オーブンで１２時間加熱乾燥し、ニッケルチタン板にシランカップリング剤を介して有機高分子微粒子が結合したサンプルを得た。
【００７９】
（実施例２：平均粒径３５μｍの有機高分子微粒子をニッケルチタン板にコート）
製造例２で作製した有機高分子微粒子１２．５ｍｇを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で、ニッケルチタン板にシランカップリング剤を介して有機高分子微粒子が結合したサンプルを得た。
【００８０】
（実施例３：平均粒径１２μｍの有機高分子微粒子をニッケルチタン板にコート、ポリアリルアミンで有機高分子微粒子同士を架橋）
製造例１で作製した有機高分子微粒子１２．５ｍｇを５０ｍｌのガラス製サンプル瓶に秤取し、蒸留水を加えて２５ｇとし、濃度が０．０５質量％である微粒子水分散液を調製した。そのうち１ｇを別のサンプル瓶に秤取し、その中へ０．００６質量％のポリアリルアミン水溶液（ＰＡＡ１５Ｃ、東洋紡績株式会社製）を０．０１ｇ添加した。１ｃｍ×１ｃｍのニッケルチタン板を３−アミノプロピルトリエトキシシラン（ＫＢＥ−９０３、信越化学工業株式会社製）の中に室温（２３℃）で３０分間入れた後、水洗し室温（２３℃）で乾燥した。次いで、先に調製した０．０５質量％の微粒子水分散液に、ニッケルチタン板を２５℃で１分間浸漬させた。その後、ニッケルチタン板を引き上げ、５５℃オーブンで２時間加熱乾燥した。縮合剤 ＤＭＴ−ＭＭ（国産化学株式会社製）３０ｍｇを９ｇのリン酸緩衝生理食塩液に溶解した液に、有機高分子微粒子がコートされたニッケルチタン板を１０秒間浸した後、５５℃オーブンで１２時間加熱乾燥し、ニッケルチタン板にシランカップリング剤を介して有機高分子微粒子が結合しており、かつ有機高分子微粒子同士が相互に架橋されているサンプルを得た。
【００８１】
（実施例４：平均粒径１２μｍの有機高分子微粒子をニッケルチタン板にコート、ポリアリルアミンで有機高分子微粒子同士を架橋）
０．００６質量％のポリアリルアミン水溶液（ＰＡＡ１５Ｃ、東洋紡績株式会社製）の使用量を０．１ｇとしたこと以外は、実施例３と同様の方法で、ニッケルチタン板にシランカップリング剤を介して有機高分子微粒子が結合しており、かつ有機高分子微粒子同士が相互に架橋されているサンプルを得た。
【００８２】
（実施例５：平均粒径１２μｍの有機高分子微粒子をニッケルチタン板にコート、ポリアリルアミンで有機高分子微粒子同士を架橋）
０．００６質量％のポリアリルアミン水溶液（ＰＡＡ１５Ｃ、東洋紡績株式会社製）の使用量を１ｇとしたこと以外は、実施例３と同様の方法で、ニッケルチタン板にシランカップリング剤を介して有機高分子微粒子が結合しており、かつ有機高分子微粒子同士が相互に架橋されているサンプルを得た。
【００８３】
（実施例６：平均粒径１２μｍの有機高分子微粒子をニッケルチタン板にコート、ポリアリルアミンで有機高分子微粒子同士を架橋）
０．００６質量％のポリアリルアミン水溶液（ＰＡＡ１５Ｃ、東洋紡績株式会社製）の使用量を２ｇとしたこと以外は、実施例３と同様の方法で、ニッケルチタン板にシランカップリング剤を介して有機高分子微粒子が結合しており、かつ有機高分子微粒子同士が相互に架橋されているサンプルを得た。
【００８４】
（実施例７：平均粒径１２μｍの有機高分子微粒子をステントにコート、水分散液の濃度が０．０２５質量％）
製造例１で作製した有機高分子微粒子１２．５ｍｇを５０ｍｌのガラス製サンプル瓶に秤取し、蒸留水を加えて５０ｇとし、濃度が０．０２５質量％である微粒子分散液を調製した。ステンレス製のステントを３−アミノプロピルトリエトキシシラン（ＫＢＥ−９０３、信越化学工業株式会社製）の中に室温（２３℃）で３０分間入れた後、水洗し室温（２３℃）で乾燥した。次いで、先に調製した０．０５質量％の微粒子水分散液に、ステントを２５℃で１分間浸漬させた。その後、ステントを引き上げ、５５℃オーブンで２時間加熱乾燥した。縮合剤 ＤＭＴ−ＭＭ（国産化学株式会社製）３０ｍｇを９ｇのリン酸緩衝生理食塩液に溶解した液に、有機高分子微粒子をコートしたステントを１０秒間浸した後、５５℃オーブンで１２時間加熱乾燥し、ステントにシランカップリング剤を介して有機高分子微粒子が結合したサンプルを得た。
【００８５】
（実施例８：平均粒径１２μｍの有機高分子微粒子をステントにコート、水分散液の濃度が０．０５質量％）
製造例１で作製した有機高分子微粒子１２．５ｍｇを５０ｍｌのガラス製サンプル瓶に秤取し、蒸留水を加えて２５ｇとし、濃度が０．０５質量％である微粒子水分散液を調製した。この０．０５質量％の微粒子水分散液を用いたこと以外は、実施例７と同様にして、ステントにシランカップリングを介して有機高分子微粒子が結合したサンプルを得た。
【００８６】
（実施例９：平均粒径１２μｍの有機高分子微粒子をステントにコート、水分散液の濃度が０．０７５質量％）
製造例１で作製した有機高分子微粒子３７．５ｍｇを５０ｍｌのガラス製サンプル瓶に秤取し、蒸留水を加えて５０ｇとし、濃度が０．０７５質量％である微粒子水分散液を調製した。この０．０７５質量％の微粒子水分散液を用いたこと以外は、実施例７と同様にして、ステントにシランカップリングを介して有機高分子微粒子が結合したサンプルを得た。
【００８７】
（実施例１０：平均粒径１２μｍの有機高分子微粒子をガラス板にコート、水分散液の濃度が０．０５質量％であり、かつ酸処理を実施）
製造例１で作製した有機高分子微粒子１２．５ｍｇを５０ｍｌのガラス製サンプル瓶に秤取し、蒸留水を加えて２５ｇとし、０．０５質量％の水分散液を調製した。ガラス板を３−アミノプロピルトリエトキシシラン（ＫＢＥ−９０３、信越化学工業株式会社製）の中に室温（２３℃）で３０分間入れた後、水洗し室温（２３℃）で乾燥した。次いで、先に調製した０．０５質量％の微粒子水分散液に、ガラス板を２５℃で１分間浸漬させた。その後、ガラス板を引き上げ、５５℃オーブンで２時間加熱乾燥した。縮合剤 ＤＭＴ−ＭＭ（国産化学株式会社製）３０ｍｇを９ｇのリン酸緩衝生理食塩液に溶解した液に微粒子ゲルをコートしたガラス板を１０秒間浸した後、５５℃オーブンで１２時間加熱乾燥し、ガラス板にシランカップリング剤を介して有機高分子微粒子が結合したサンプルを得た。
【００８８】
前記の有機高分子微粒子が結合したサンプルを、２．５Ｎ塩酸水溶液を満たしたガラスシャーレに入れ、２５℃で２４時間静置した。ガラス板をガラスシャーレから取り出し、蒸留水で洗浄し、過剰な酸を洗い流した。
【００８９】
（比較例１：平均粒径１２μｍの有機高分子微粒子をニッケルチタン板にコート（金属カップリング剤なし））
製造例１で作製した有機高分子微粒子１２．５ｍｇを５０ｍｌのガラス製サンプル瓶に秤取し、蒸留水を加えて２５ｇとし、濃度が０．０５質量％である水分散液を調製した。この微粒子水分散液に、１ｃｍ×１ｃｍのニッケルチタン板を２５℃で１分間浸漬させた。その後、ニッケルチタン板を引き上げ、５５℃オーブンで２時間加熱乾燥し、ニッケルチタン板に金属カップリング剤を介さずに有機高分子微粒子がコートされたサンプルを得た。
【００９０】
（比較例２：平均粒径３５μｍの有機高分子微粒子をニッケルチタン板にコート（金属カップリング剤なし））
製造例２で作製した有機高分子微粒子１２．５ｍｇを５０ｍｌのガラス製サンプル瓶に秤取し、蒸留水を加えて２５ｇとし、濃度が０．０５質量％である水分散液を調製した。この微粒子水分散液に、１ｃｍ×１ｃｍのニッケルチタン板を２５℃で１分間浸漬させた。その後、ニッケルチタン板を引き上げ、５５℃オーブンで２時間加熱乾燥し、ニッケルチタン板に金属カップリング剤を介さずに有機高分子微粒子がコートされたサンプルを得た。
【００９１】
（比較例３：平均粒径１２μｍの有機高分子微粒子をステントにコート、水分散液の濃度が０．３質量％）
製造例１で作製した有機高分子微粒子１５０ｍｇを５０ｍｌのガラス製サンプル瓶に秤取し、蒸留水を加えて５０ｇとし、０．３質量％の微粒子水分散液を調製した。ステンレス製ステントを、３−アミノプロピルトリエトキシシラン（ＫＢＥ−９０３、信越化学工業株式会社製）の中に３０分間入れた後、水洗し室温（２３℃）で乾燥した。次いで、先に調製した０．３質量％の微粒子水分散液に、ステントを２５℃で１分間浸漬させた。その後、ステントを引き上げ、５５℃オーブンで２時間加熱乾燥した。縮合剤 ＤＭＴ−ＭＭ（国産化学株式会社製）３０ｍｇを９ｇのリン酸緩衝生理食塩液に溶解した液に、有機高分子微粒子をコートしたステントを１０秒間浸した後、５５℃オーブンで１２時間加熱乾燥し、ステントに金属カップリング剤を介して有機高分子微粒子が結合されたサンプルを得た。
【００９２】
（評価１：コーティング被膜の安定性（擬似生理的環境下））
リン酸緩衝生理食塩液に実施例１〜６、および比較例１〜２で得られたサンプルを入れ、３７℃で２４時間放置し、表面を目視で観察した。実施例１〜６のサンプルは、有機高分子微粒子の被膜の存在が確認出来たが、比較例１〜２のサンプルは有機高分子微粒子の被膜が剥離し、剥離片がリン酸緩衝液中に浮遊していた。
【００９３】
（評価２：ステントにコーティングしたときの微粒子水分散液の濃度とバリの形成との関係）
実施例７〜９、および比較例３で得られたサンプルを光学顕微鏡で観察した。実施例７〜９のサンプルには、有機高分子微粒子の被膜のバリは見られなかったが、比較例３のサンプルには、多数の有機高分子微粒子の被膜のバリが観察された。
【００９４】
（評価３：有機高分子微粒子被膜の抗血栓性（血小板粘着試験））
人肘静脈より３．８％クエン酸ナトリウム １／９容を加えて採血した。１２００ｒｐｍで５分間遠心分離を行い、ＰＲＰ（多血小板血漿）を分離し、血球数測定装置（シスメックス株式会社製、品番：Ｓｙｓｍｅｘ ＸＥ−２１００）にて血小板数を測定した。ＰＲＰを分離後、さらに３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離を行い、ＰＰＰ（乏血小板血漿）を分離した。ＰＲＰをＰＰＰで希釈し、血小板数を１０５個に調整した。０．２ｍＬの希釈ＰＲＰを、実施例１〜６のサンプル上に滴下した。室温（２３℃）で３０分間放置し、リン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）により、２回軽く洗浄した。１質量％グルタールアルデヒド含有ＰＢＳ溶液中で、４℃で一昼夜固定した。ＰＢＳで洗浄後、乾燥した。イオンスパッタリングを行い、ＳＥＭにて観察および写真撮影（１０００倍、５視野）を行った。写真から、粘着した血小板の粘着数の算定を行った。結果を下記表１に示す。
【００９５】
【表１】
【００９６】
表１から明らかなように、実施例１〜６のサンプルは血小板の粘着数が少なく、特に、実施例１〜４のサンプルでは、血小板粘着数が非常に少ない結果となった。
【００９７】
（評価４：有機高分子被膜のｐＨ応答性（膨潤））
ｐＨ４．０およびｐＨ７．４に調製したリン酸緩衝液に、メチレンブルーを０．０１質量％の濃度で溶解した。実施例１０のサンプルを、それぞれのｐＨのメチレンブルー溶液に３０分間入れた後、取り出して光学顕微鏡で観察した。ｐＨ４．０のリン酸緩衝液に入れた場合、有機高分子微粒子の被膜に変化は見られず、着色もなかった。これに対し、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液に入れた場合、有機高分子微粒子被膜は水膨潤し、着色していた。これにより、有機高分子微粒子被膜の水膨潤性は、ｐＨ応答性であることが確認できた。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】製造例１で得られた有機高分子微粒子のＳＥＭ写真である。
【図２】製造例２で得られた有機高分子微粒子のＳＥＭ写真である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属カップリング剤が表面に被覆された医療用具の基材を、０．０１質量％以上０．３質量％未満の濃度で有機高分子微粒子が分散している水分散液に浸漬させる工程を含む製造方法により得られる、医療用具。
【請求項２】
前記有機高分子微粒子の平均粒径が５〜５０μｍである、請求項１に記載の医療用具。
【請求項３】
前記有機高分子微粒子が、（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）に由来する構成単位および不飽和カルボン酸（ａ２）に由来する構成単位を含む共重合体を、架橋剤（ａ３）により架橋した水膨潤性架橋高分子（Ａ）から形成される微粒子である、請求項１または２に記載の医療用具。
【請求項４】
前記有機高分子微粒子同士が、さらに架橋剤（Ｂ）により相互に架橋されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医療用具。
【請求項５】
前記架橋剤（Ｂ）がアミノ基を有する水溶性高分子である、請求項４に記載の医療用具。
【請求項６】
前記有機高分子微粒子がｐＨ感受性である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医療用具。
【請求項７】
（１）医療用具の基材の表面を金属カップリング剤で被覆する工程と、
（２）前記金属カップリング剤で被覆された医療用具の基材を、有機高分子微粒子が０．０１質量％以上０．３質量％未満の濃度で水に分散している水分散液に浸漬させる工程と、
（３）前記水分散液から取り出した前記医療用具の基材を加熱乾燥し、前記有機高分子微粒子の薄膜を形成する工程と、
（４）前記有機高分子微粒子中の官能基と金属カップリング剤の官能基とを化学結合させる縮合剤を含む水溶液を、前記有機高分子微粒子の薄膜に含浸させた後、加熱乾燥することによって、金属カップリング剤を介して有機高分子微粒子と医療用具の基材との間に化学結合を形成させる工程と、
を含む、医療用具の製造方法。
【請求項８】
前記（４）の工程の後に、（５）医療用具の基材を酸処理する工程、をさらに含むことを特徴とする、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
前記医療用具の基材がニッケル−チタン合金またはステンレスから構成され、前記金属カップリング剤がアミノアルキル基を有するシランカップリング剤である、請求項７または８に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記水分散液が、前記有機高分子微粒子同士を相互に架橋する架橋剤（Ｂ）を６．０×１０−５〜６．０×１０−４質量％の濃度でさらに含むことを特徴とする、請求項７〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１】
金属カップリング剤が表面に被覆された医療用具の基材を、０．０１質量％以上０．３質量％未満の濃度で有機高分子微粒子が分散している水分散液に浸漬させる工程を含む製造方法により得られる、医療用具。
【請求項２】
前記有機高分子微粒子の平均粒径が５〜５０μｍである、請求項１に記載の医療用具。
【請求項３】
前記有機高分子微粒子が、（メタ）アクリルアミド系単量体（ａ１）に由来する構成単位および不飽和カルボン酸（ａ２）に由来する構成単位を含む共重合体を、架橋剤（ａ３）により架橋した水膨潤性架橋高分子（Ａ）から形成される微粒子である、請求項１または２に記載の医療用具。
【請求項４】
前記有機高分子微粒子同士が、さらに架橋剤（Ｂ）により相互に架橋されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医療用具。
【請求項５】
前記架橋剤（Ｂ）がアミノ基を有する水溶性高分子である、請求項４に記載の医療用具。
【請求項６】
前記有機高分子微粒子がｐＨ感受性である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医療用具。
【請求項７】
（１）医療用具の基材の表面を金属カップリング剤で被覆する工程と、
（２）前記金属カップリング剤で被覆された医療用具の基材を、有機高分子微粒子が０．０１質量％以上０．３質量％未満の濃度で水に分散している水分散液に浸漬させる工程と、
（３）前記水分散液から取り出した前記医療用具の基材を加熱乾燥し、前記有機高分子微粒子の薄膜を形成する工程と、
（４）前記有機高分子微粒子中の官能基と金属カップリング剤の官能基とを化学結合させる縮合剤を含む水溶液を、前記有機高分子微粒子の薄膜に含浸させた後、加熱乾燥することによって、金属カップリング剤を介して有機高分子微粒子と医療用具の基材との間に化学結合を形成させる工程と、
を含む、医療用具の製造方法。
【請求項８】
前記（４）の工程の後に、（５）医療用具の基材を酸処理する工程、をさらに含むことを特徴とする、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
前記医療用具の基材がニッケル−チタン合金またはステンレスから構成され、前記金属カップリング剤がアミノアルキル基を有するシランカップリング剤である、請求項７または８に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記水分散液が、前記有機高分子微粒子同士を相互に架橋する架橋剤（Ｂ）を６．０×１０−５〜６．０×１０−４質量％の濃度でさらに含むことを特徴とする、請求項７〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１０−８２１４４（Ｐ２０１０−８２１４４Ａ）
【公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２５３８７１（Ｐ２００８−２５３８７１）
【出願日】平成２０年９月３０日（２００８．９．３０）
【出願人】（０００１０９５４３）テルモ株式会社 (2,232)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月３０日（２００８．９．３０）
【出願人】（０００１０９５４３）テルモ株式会社 (2,232)
【Ｆターム（参考）】
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