医薬を合成するための中間体化合物およびその製造方法
医薬を合成するための中間体として有用である光学活性２−｛４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル｝モルホリンの製造方法が提供される。上記方法は、以下の工程１）から４）を含む：
１）ブロモフェニルモルホリンとヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸塩またはその水和物とを、１１０℃から１４０℃の温度で、極性非プロトン性溶媒単独または極性非プロトン性溶媒と他の極性非プロトン性溶媒もしくは炭化水素溶媒との組合せ中においてＮａ２ＣＯ３、有機リン化合物、およびパラジウム触媒を含む反応混合物中で反応させて、シアノフェニルモルホリンを得る工程；２）シアノフェニルモルホリンと、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン塩酸塩とを、１０℃から４０℃の温度で、非プロトン性極性溶媒中で反応させて、ヒドロキシルアミン誘導体を得る工程；３）ヒドロキシルアミン誘導体と、ハロゲン化脂肪族アシル、ハロゲン化芳香族アシル、脂肪族アシル無水物および芳香族アシル無水物からなる群から選択されるアシル化試薬とを反応させる工程、ならびに４）工程３）の後に得られた混合物を６０℃から１４０℃の温度に保ち、２−｛４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル｝モルホリンを得る工程。
１）ブロモフェニルモルホリンとヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸塩またはその水和物とを、１１０℃から１４０℃の温度で、極性非プロトン性溶媒単独または極性非プロトン性溶媒と他の極性非プロトン性溶媒もしくは炭化水素溶媒との組合せ中においてＮａ２ＣＯ３、有機リン化合物、およびパラジウム触媒を含む反応混合物中で反応させて、シアノフェニルモルホリンを得る工程；２）シアノフェニルモルホリンと、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン塩酸塩とを、１０℃から４０℃の温度で、非プロトン性極性溶媒中で反応させて、ヒドロキシルアミン誘導体を得る工程；３）ヒドロキシルアミン誘導体と、ハロゲン化脂肪族アシル、ハロゲン化芳香族アシル、脂肪族アシル無水物および芳香族アシル無水物からなる群から選択されるアシル化試薬とを反応させる工程、ならびに４）工程３）の後に得られた混合物を６０℃から１４０℃の温度に保ち、２−｛４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル｝モルホリンを得る工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性２−｛４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル｝モルホリンの製造方法および該製造方法により得られる新規化合物に関する。本発明により得られる化合物は、医薬を合成するための中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
以下の式（ｉ）等で表される２−（２−アリールモルホリン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン等の化合物は、タウプロテインキナーゼ１（tau protein kinase 1）阻害作用を有し、ＷＯ２００９／０３５１６２に開示されているようにアルツハイマー病等の治療薬として有用である。該特許文献には、式（ｉ）で表される化合物が、出発原料としての式（ｉｉｉ）で表される化合物と式（ｉｉ）で表されるモルホリン化合物から製造されることも開示されている。
【０００３】
スキーム１
【化１】
【０００４】
（スキーム１において、Ｒは置換されていてもよいベンゼン環を表す）
従って、式（ｉｉ）で表されるモルホリン化合物は、医薬を合成するための中間体として使用される。
【０００５】
式（ｉｉ）で表される化合物の１つ、２−（４−（５−メチルオキサジアゾリル）フェニル）モルホリンの製造方法が、ＷＯ２００９／０３５１６２およびＷＯ２００８／０７８８３７に開示されている。該方法は、２−（４−ブロモフェニル）モルホリンから２−（４−ホルミルフェニル）モルホリンを生成する反応、および２−（４−ホルミルフェニル）モルホリンから２−（４−シアノフェニル）モルホリンを生成する反応を含む。しかしながら、ホルミルフェニルモルホリンを経てシアノフェニルモルホリンを合成する該文献に記載された反応は、反応が超低温で進行するので、工業的規模の製造に適するものとは考えられなかった。
【０００６】
ＷＯ９９／０２５２５には、有機酸無水物を用いてシアノフェニル化合物から環形成によりオキサジアゾリルフェニル化合物を得ることができる、オキサジアゾリルフェニル−オキサゾリジノンの製造方法が開示されている。アミノフェニル−オキサゾリジノンは、上記反応より前にジアゾフェニル−オキサゾリジノンを経てシアノフェニル化合物に変換される。しかしながら、ジアゾ化合物の形成を含む上記方法は、工業的製造として望ましくないと考えられる。さらに、置換基としてシアノ置換アリール基を有する光学活性モルホリン化合物の製造方法はＷＯ９９／０２５２５には開示されていない。
【０００７】
Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００４、１３８８〜１３８９およびＵＳ２００６／０１０６２２３には、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウムを使用した置換されたベンゾニトリルの製造方法が開示されている。しかし、その構造中にモルホリン単位を含む化合物への反応に関する結果は、いずれの参照文献にも含まれていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
ＷＯ２００９／０３５１６２
ＷＯ２００８／０７８８３７
ＷＯ９９／０２５２５
ＵＳ２００６／０１０６２２３
【非特許文献】
【０００９】
Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００４，１３８８〜１３８９。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明の目的は、光学活性２−［４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル］モルホリンの新規で効率的な製造方法、並びにそれにより得られる新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の発明者らは、上記の課題を解決するための試みにおいて鋭意検討を行い、光学活性２−（４−ブロモフェニル）モルホリンを経た光学活性２−［４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル］モルホリンの効率的製造方法を見い出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
従って、本発明は、式５で表される光学活性２−［４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル］モルホリンの製造方法であって、以下の工程１）から４）を含む方法を提供する。
【００１３】
【化２】
【００１４】
（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはアリール基を表す）
１）式１で表される化合物と、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸のアルカリ金属塩またはその水和物、例えばＫ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］−３Ｈ２Ｏとを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフランからなる群から選択される極性非プロトン性溶媒、または極性非プロトン性溶媒と他の極性非プロトン性溶媒もしくは炭化水素溶媒との組合せ（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−トルエン）中において、Ｎａ２ＣＯ３、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンからなる群から選択される有機リン化合物、およびパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２）を含む反応混合物中で、１１０℃から１４０℃の温度で反応させて、式２で表される化合物を得る工程、
２）式２で表される化合物とヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン塩酸塩とを１０℃から４０℃の温度で非プロトン性極性溶媒中で反応させて、式３で表される化合物を得る工程、
３）式３で表される化合物と、ハロゲン化脂肪族アシル、ハロゲン化芳香族アシル、脂肪族アシル無水物および芳香族アシル無水物からなる群から選択されるアシル化試薬とを反応させて、好ましくは式４で表される化合物を得る工程、ならびに
４）工程３）の後で得られた混合物を、６０℃から１４０℃の温度に保ち、好ましくは、式４で表される化合物を、６０℃から１４０℃の温度で反応させて、式５で表される化合物を得る工程。
【００１５】
本発明はさらに、式７で表される光学活性２−｛４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル｝モルホリンの製造方法であって、以下の工程５）および６）を含む方法を提供する。
【００１６】
【化３】
【００１７】
（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、または５員もしくは６員ヘテロアリール基を表し；Ｒ３はフェニル基、ベンジル基、またはフルオレニルメチル基を表し；Ｈ−Ｘは有機酸を表す）
５）式５で表される化合物と、フェニルクロロホルマート、ベンジルクロロホルマート、およびフルオレニルメチルオキシカルボニルクロリドからなる群から選択されるクロロホルマートとを溶媒中で反応させて、式６で表される化合物を得る工程、ならびに
６）式６で表される化合物を加水分解またはアミノ分解させて、生じた保護されていない２−｛４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル｝モルホリンと有機酸とを極性溶媒中で反応させて、式７で表される化合物を得る工程。
【００１８】
本発明はさらに、式８で表される光学活性２−｛４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル｝モルホリンを提供する。
【００１９】
【化４】
【００２０】
（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキル基または場合により置換基（複数可）を有するアリール基を表す）
【００２１】
本発明はまた、式９で表される光学活性化合物も提供する。
【００２２】
【化５】
【００２３】
（式中、Ｈ−Ｘは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホン酸、アリール−カルボン酸、またはアリールスルホン酸を表す）
【００２４】
本発明はさらに、上記方法のいずれか１つに従って中間体を製造する工程、好ましくは、上記工程１）から６）をこの順で含む中間体を製造する工程を含む、光学活性化合物（Ｉ）の製造方法を提供する。
【００２５】
【化６】
【発明の効果】
【００２６】
本発明の製造方法により得られる光学活性モルホリン化合物は、以下の式で示される通り、アルツハイマー病等の治療薬として有用な２−（２−アリールモルホリン−４−イル）−１−（Ｒ’’）−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オンを合成するための出発原料として使用することができる。さらに、本発明の製造方法は、良好な収率で生成物を生じ、工業的に有利である。
【００２７】
【化７】
【００２８】
（上記スキームにおいて、Ｒ’は４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル基を表し、Ｒ’’はＣ１〜Ｃ１２アルキル基を表し、Ｒ’’’は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ１２アルキル基を表す）
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、ハロゲン原子としては塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素原子が挙げられる。
本明細書において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基としては、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基が挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【００３０】
本明細書において、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基としては、ハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素、フッ素）原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選択される１から３個の置換基を有するＣ１〜Ｃ６アルキル基が挙げられる。置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、クロロメチル基、メトキシメチル基等が挙げられる。
本明細書において、アリール基としては、６から１０個の炭素原子を有するアリール基が挙げられる。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００３１】
本明細書において、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸のアルカリ金属塩は、好ましくは、Ｍｎ［Ｆｅ（ＣＮ）６］（式中、ＭはＮａまたはＫを表し、ｎは３または４を表す）で表されるヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸のナトリウムまたはカリウム塩である。ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸塩の例としては、Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］、Ｎａ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］およびＫ３［Ｆｅ（ＣＮ）６］が挙げられる。Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］−３Ｈ２ＯまたはＫ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］−１０Ｈ２Ｏなどのヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸塩の水和物も使用することができる。
【００３２】
本明細書において、有機リン化合物は、炭素−リン結合を含む化合物であればよい。有機リン化合物の例としては、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンが挙げられる。
【００３３】
本明細書において、パラジウム触媒はパラジウム塩でもよい。パラジウム触媒の例としては、パラジウムジアセタート、二塩化パラジウム、トリス（ジベンジルデンアセトン）二パラジウム等が挙げられる。
【００３４】
本明細書において、極性溶媒は、溶媒分子として電気的バイアスを有する溶媒でもよい。双極子モーメントの合計（溶媒中の分子の双極子モーメントの和）がゼロである溶媒は、溶媒のモーメントが局所的に著しいときには、極性溶媒の定義に含まれる場合がある。そのような溶媒の例として、水およびエタノールが挙げられる。
【００３５】
本明細書において、極性非プロトン性溶媒は、プロトン性溶媒とイオン溶解力を共有するが、酸性水素を欠く溶媒である。極性非プロトン性溶媒は、高い誘電率および高い極性を一般的に有する。極性非プロトン性溶媒の例としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ヘキサメチルホスホロトリアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。
【００３６】
本明細書において、炭化水素溶媒は、室温で液体の炭化水素からなる溶媒である。炭化水素溶媒の例としては、ベンゼン、ケロシン、キシレン、および他の石油誘導体が挙げられる。
【００３７】
本明細書において、エーテルは、一般式のエーテル基（２個のアルキルまたはアリール基に結合した酸素原子）を含む。エーテルの例としては、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびｔ−ブチルメチルエーテルが挙げられる。
本明細書において、ヒドロキシルアミンまたはその無機塩としては、水中のヒドロキシルアミン遊離塩基、塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミンなどの化合物が挙げられる。
【００３８】
本明細書において、アシル化試薬としては、２種の普通のアシル化剤、即ち、酸ハロゲン化物および無水物のいずれでもよく、それらの各々は一般式ＲＣＯ−Ｘで表され、式中、Ｘは、酸ハロゲン化物に対してはハロゲン原子、および無水物に対してはＯＣＯＲを表す。アシル化試薬の例としては、塩化または臭化アセチル、塩化または臭化プロピオニル、塩化または臭化ベンゾイル、塩化または臭化アジポイル、塩化または臭化アクリロイル、塩化または臭化２−ブロモイソブチリル、無水酢酸、無水安息香酸（benzoyl anhydride）などが挙げられる。
【００３９】
酸ハロゲン化物は、ハロカルボニル基を含む有機物質の１つの大きい群であり、一般式ＲＣＯ−Ｘで表され、式中、Ｘは、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）を表し、Ｒは、脂肪族基、脂環族基、芳香族基、水素原子等からなる群から選択される基を表す。ハロゲン化アシルおよびハロゲン化アロイルという用語は、それぞれ脂肪族または芳香族誘導体を指す。酸ハロゲン化物は、カルボン酸の−ＯＨ基を、ＰＣｌ５、ＰＣｌ３またはＳＯＣｌ２の存在下で加熱して、塩素原子で置き換えることにより調製することができる。カルボン酸（Ｘ＝ＯＨ）それ自体も、それが強酸触媒によりプロトン化されると、アルコールの直接エステル化におけるように、アシル化剤として機能し得る。最も重要な酸ハロゲン化物は塩化アシルであり、それは、それらがより容易に調製され、より安定でかつより安価なためである。
【００４０】
酸無水物は、同じ酸素原子に結合した２個のアシル基を有する有機化合物である。最も普通には、アシル基は同じカルボン酸から誘導され、無水物の式は（ＲＣＯ）２Ｏである。酢酸ギ酸無水物などの混合（または非対称性）酸無水物が知られている。酸無水物の一方または両方のアシル基は、スルホン酸またはホスホン酸から誘導することもできる。
【００４１】
本明細書において、クロロホルマートは、クロロギ酸のアリールまたはアルキルエステルでもよい。クロロホルマートの例としては、フェニルクロロホルマート、ベンジルクロロホルマート、フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド等が挙げられる。
【００４２】
本明細書において、有機酸は、酸性の性質を有する有機化合物である。最も普通の有機酸は、カルボン酸、および−ＳＯ３Ｈ基を含むスルホン酸である。
本明細書において、スルホン酸は、通常、一般式Ｒ−ＳＯ３Ｈを有する有機酸のクラスの構成員を指し、式中、Ｒは、通常、炭化水素基またはアリール基を表す。スルホン酸の例としては、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
【００４３】
さらに、上記のアリール基は、環上に、ハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素、フッ素）原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基などの、１から６個の炭素原子を有するアルキル基）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、第二級ブトキシ基、第三級ブトキシ基などの、１から６個の炭素原子を有するアルコキシ基）、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基およびアミノアルコキシ基（第一級、第二級または環状アミノ基により置換されたアルコキシ基）、および５員もしくは６員ヘテロアリール基から選択される１から３個の置換基を、場合により有する。
【００４４】
工程１における、式１で表される化合物とヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸のアルカリ金属塩またはその水和物との反応において、反応温度は、１１０℃から１４０℃、好ましくは１２０℃から１３０℃、より好ましくは約１２５℃とすることができる。ブロモフェニルモルホリン化合物と、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸のアルカリ金属塩またはその水和物とを、Ｎａ２ＣＯ３、有機リン化合物、およびパラジウム触媒を含む反応混合物中で反応させることにより、シアノフェニルモルホリンを工業的に好ましい温度で製造することができる。反応は１〜４８時間、好ましくは３〜１６時間実施することができる。
【００４５】
工程２における、式２で表される化合物とヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン塩酸塩との反応において、反応温度は、１０℃から４０℃、好ましくは２０℃から３０℃、より好ましくは室温とすることができる。反応は、１〜４８時間、好ましくは１２〜３６時間、より好ましくは約１日間、実施することができる。反応は、アルコール、エーテルまたはそれらの混合物などの適当な溶媒中で、好ましくは攪拌しながら実施することができる。
【００４６】
工程３における、式３で表される化合物とアシル化試薬との反応において、反応温度は特に限定されず、およそ室温とすることができる。反応は０．５時間から５日間、好ましくは１時間から４日間実施することができる。反応は、アミド、エーテル、炭化水素またはそれらの混合物などの適当な溶媒中で、好ましくは攪拌しながら実施することができる。
【００４７】
工程４における、式４で表される化合物の反応において、反応温度は６０℃から１４０℃、好ましくは８０℃から１２０℃、より好ましくは９０℃から１１５℃とすることができる。いかなる精製も処理もしていない工程３の反応後の反応混合物を、上記温度に維持すればよい。反応は、１〜１５時間、好ましくは３〜１０時間実施することができる。
【実施例】
【００４８】
本発明を実施例を参照してより具体的に説明する。しかしながら、本発明の範囲は以下の実施例に限定されない。
化合物Ｉは、下に示したスキーム２の経路により製造することができる。
スキーム２
【００４９】
【化８】
【００５０】
略記号：
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）；（ｏ−Ｔｏｌ）３Ｐ：トリス（ｏ−トルオイル）ホスフィン；ｐ−ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸；ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＴＬ：トルエン；ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
【００５１】
参考例１：２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（ＩＭ０８）
２−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（８．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中の懸濁液を、オキシ塩化リン（１１．２ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）に加えて、混合物を６５℃で５０分間攪拌した。該溶液を氷冷ジクロロメタン（３００ｍｌ）に注ぎ、混合物に水を加えて５分間激しく攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液（２５．４ｇ、２４０ｍｍｏｌ、水（１００ｍｌ）中）を混合物に加え、ｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で８に調節した。次に、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（水中５％、１２０ｍｌ）を混合物に加えた。混合物をセライトで濾過した後、有機層を分離して、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤；酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）により精製し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（２．２ｇ、６２％、９８．７％純度）を淡黄色固体として得た。
【００５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；３．７４（３Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）
【００５３】
光学活性２−（４−ブロモフェニル）モルホリン（ＩＭ０１）は、ＷＯ２００７／０１１０６５に記載の通り、光学活性２−エタノールアミン化合物を経て調製することができる。（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−４−（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（ＩＭ０１）の合成も、以下の手順により調製することができる。
【００５４】
実施例１：（Ｓ）−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノールの合成
（１）４００ｇの（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン（ＤＩＰ塩化物、１．２５ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の溶液を、４−ブロモフェナシルブロミド（２７８ｇ、１ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０００ｍＬ）中の溶液に０〜１０℃で加えた。２時間攪拌後、溶液を室温まで放置して暖め、混合物を濃縮して、ＴＢＭＥ（１Ｌ）および１６０ｇのジエタノールアミンを５〜１０℃で加えた。１時間攪拌後、反応混合物を濾過して、濾液をｎ−ヘプタン（１Ｌ）およびＴＢＭＥ（１Ｌ）で抽出した。合わせた混合物に、水（２００ｍＬ）および８Ｎ−ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を加え、生じた混合物を２時間攪拌し、８Ｎ−ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加えて４時間攪拌した。有機層を集めて水（４００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（１８０ｍＬ、１．４１ｍｏｌ）を混合物に加え、生じた混合物を１３０℃に加温して３時間攪拌した。混合物を５０℃に冷却してｎ−ヘプタン（５００ｍＬ）を加えた。混合物を１２時間保ち、ｎ−ヘプタン（５００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に加温して、次に５℃に冷却した。沈殿を濾過により回収し、ｎ−ヘプタン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、（Ｓ）−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノール（１９５．５ｇ）を白色固体として得た（３工程に対する収率 ６１％）。
【００５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｍ）．
【００５６】
（２）（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−４−（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリンを、ＷＯ２００８／０７８８３７に記載された手順により合成した。
【００５７】
実施例２：４−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）ベンゾニトリル（ＩＭ０２）の合成
１．３０ｇのＰｄ（ＯＡｃ）２（５．７８ｍｍｏｌ）および１．７６ｇのＰ（ｏ−トリル）３（５．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２００ｍＬ）中の溶液を、１００ｇの（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−４−（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（ＩＭ０１、２８８．８ｍｍｏｌ）、４８．８ｇのヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム（１１５．５２ｍｍｏｌ）、３０．６ｇのＮａ２ＣＯ３（２８８．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）およびＤＭＡ（２００ｍＬ）中の懸濁液に室温で加えた。懸濁液を１２５℃に加温して４時間攪拌した。混合物を冷却後、反応混合物を濾過し、トルエンで洗浄した（２００ｍＬ×２）。濾液を４００ｍＬの水で洗浄し、水層を２００ｍＬのトルエンで抽出し、合わせた有機層を２００ｍＬの水で洗浄した。有機層を蒸発させて６００ｍＬのイソプロパノールを加え、生じた混合物を３００ｍＬに濃縮した。９００ｍＬのイソプロパノールを添加した後、混合物に１０ｇの活性炭を６０℃で加えて、セライトで濾過した。濾液を２００ｍＬのイソプロパノールで洗浄し、蒸発させて約５００ｍＬにして、５００ｍＬのＨ２Ｏを加えた。生じたスラリーを濾過して２００ｍＬのイソプロパノール／Ｈ２Ｏ（１／１）で洗浄し、６０℃で乾燥して、４−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）ベンゾニトリル（ＩＭ０２、７３．２０ｇ）を白色固体として得た（収率８７％）。
【００５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｍ）．
【００５９】
実施例３：（Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（ＩＭ０５）の合成
ヒドロキシルアミン（５．６５ｇ、水中５０％、８５．５ｍｍｏｌ）を１０ｇの４−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）ベンゾニトリル（３４．２ｍｍｏｌ）のシクロペンチルメチルエーテル（３０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）の溶液に室温で加え、生じた混合物を１日間攪拌した。混合物にシクロペンチルメチルエーテル（７０ｍＬ）および１０％ＮａＣｌ溶液（水中）を加えた。生じた有機層にＮ−メチルピロリドン（２０ｍＬ）を加えた。溶媒を蒸発させて１８０ｍＬの残留溶液を得た。該溶液にシクロペンチルメチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、蒸発させて１３０ｍＬとし、Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）ベンズアミジン（ＩＭ０３）の溶液を得た。化合物の一部を単離して同定した。
【００６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（１Ｈ，ｂｒ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５−７．１６（５Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｂｒ），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．５，１．５Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，１１．４，２．４Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，１１．０，１．５Ｈｚ），２．０７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．４，１．５Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【００６１】
トリエチルアミン（４．１６ｇ、４１．０４ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（３．８４ｇ、３７．６２ｍｍｏｌ）を、上記溶液に室温で加えた。３日間攪拌後、ＩＭ０４を得て、混合物を１００℃に加温し、７時間攪拌した。ＫＨＣＯ３（１０％）の水溶液（８０ｍＬ）を混合物に加え、有機層を抽出した。混合物を５０ｍＬの水で洗浄し、有機層を約半分の体積まで蒸発させた。ｎ−ヘプタン（８０ｍＬ）を加えて混合物を３℃に冷却した。沈殿を濾過してｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥して、２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（ＩＭ０５、１０．５０ｇ、８７．９％）を白色固体として得た。
【００６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（３Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｍ），７．２８（４Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｍ）．
【００６３】
実施例４：（Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリンｐ−トルエンスルホナートの合成
フェニルクロロホルマート（８．９６ｇ、５７．２３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、（Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（ＩＭ０５、１０．０ｇ、２８．６１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に６８〜６９℃で加えた。混合物を３．５時間攪拌し、混合物にＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．７２４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後、混合物を冷却して濃縮した。イソプロパノール（１００ｍＬ）を混合物に加え、体積を蒸発により３０ｍＬに調節し、イソプロパノール中のＩＭ０６を得た。化合物の一部を単離して同定した。
【００６４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，７．６Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．７Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｂｒ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．２Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１１．７，２．７Ｈｚ），３．３５−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ）．
【００６５】
２５％ＮａＯＨ水溶液（２８．５ｍＬ）および水（２８．５ｍＬ）をＩＭ０６溶液に加え、混合物を８０℃に加温して３時間攪拌した。生じた有機層を分離して、水層を酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させて、酢酸イソプロピル（７０ｍＬ）を残渣に加えた。溶液を水（１０ｍＬ）中８Ｎ−ＮａＯＨと水（４０ｍＬ）との混合溶液で洗浄し、水層を酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、酢酸イソプロピル（７０ｍＬ）を残渣に加えた。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（５．４４ｇ、２８．６２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を４５℃に加温し、混合物を１時間熟成させ、室温に冷却して濾過した。濾液を酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、（Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリンｐ−トルエンスルホナート（ＩＭ０７、１１．４１ｇ、９５．６％）を白色固体として得た。
【００６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｍ），３．３７（４Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｍ）．
【００６７】
実施例５：２−｛（２Ｓ）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］モルホリン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（化合物Ｉ）
Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２．２３ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリンｐ−トルエンスルホナート（ＩＭ０７、３．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）と２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジル−６−オン（ＩＭ０８、１．５６８ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）中の混合物に、５５℃で６０分かけて加えた。混合物に水（２２．５ｍＬ）を加えて冷却し、沈殿を濾過して水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して２−｛（２Ｓ）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］モルホリン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（化合物Ｉ、２．９５ｇ、９７．１％）を淡褐色固体として得た。
【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，３Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ）．
スキーム３
【００６９】
【化９】
【００７０】
実施例６：２−｛（２Ｓ）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］モルホリン−４−イル｝−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（化合物ＩＩ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩（ＩＭ０７：４．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（２．１９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を室温で加えて、溶液を４時間攪拌した。溶液をエーテルで次に３−オキソ−３−ピリミジン−４−イル−プロピオン酸エチルエステル（３．５９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）でデカントして、生じた溶液に炭酸カリウム（４．９２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）を加えた。１８時間還流した後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水で、そしてエタノールと１Ｎ塩酸（１／１、ｖ／ｖ）との熱混合物で洗浄し、減圧下で乾燥して、２−｛（２Ｓ）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（化合物ＩＩ、１．９４ｇ、３３％）を得た。
【産業上利用の可能性】
【００７１】
本発明の製造方法により得られる化合物は、アルツハイマー病等のための治療薬として有用な２−（２−（４−オキサジアゾリルフェニル）モルホリン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オンを合成するための重要な出発原料となり得るので、本発明は、有用な医薬の提供に寄与することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性２−｛４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル｝モルホリンの製造方法および該製造方法により得られる新規化合物に関する。本発明により得られる化合物は、医薬を合成するための中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
以下の式（ｉ）等で表される２−（２−アリールモルホリン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン等の化合物は、タウプロテインキナーゼ１（tau protein kinase 1）阻害作用を有し、ＷＯ２００９／０３５１６２に開示されているようにアルツハイマー病等の治療薬として有用である。該特許文献には、式（ｉ）で表される化合物が、出発原料としての式（ｉｉｉ）で表される化合物と式（ｉｉ）で表されるモルホリン化合物から製造されることも開示されている。
【０００３】
スキーム１
【化１】
【０００４】
（スキーム１において、Ｒは置換されていてもよいベンゼン環を表す）
従って、式（ｉｉ）で表されるモルホリン化合物は、医薬を合成するための中間体として使用される。
【０００５】
式（ｉｉ）で表される化合物の１つ、２−（４−（５−メチルオキサジアゾリル）フェニル）モルホリンの製造方法が、ＷＯ２００９／０３５１６２およびＷＯ２００８／０７８８３７に開示されている。該方法は、２−（４−ブロモフェニル）モルホリンから２−（４−ホルミルフェニル）モルホリンを生成する反応、および２−（４−ホルミルフェニル）モルホリンから２−（４−シアノフェニル）モルホリンを生成する反応を含む。しかしながら、ホルミルフェニルモルホリンを経てシアノフェニルモルホリンを合成する該文献に記載された反応は、反応が超低温で進行するので、工業的規模の製造に適するものとは考えられなかった。
【０００６】
ＷＯ９９／０２５２５には、有機酸無水物を用いてシアノフェニル化合物から環形成によりオキサジアゾリルフェニル化合物を得ることができる、オキサジアゾリルフェニル−オキサゾリジノンの製造方法が開示されている。アミノフェニル−オキサゾリジノンは、上記反応より前にジアゾフェニル−オキサゾリジノンを経てシアノフェニル化合物に変換される。しかしながら、ジアゾ化合物の形成を含む上記方法は、工業的製造として望ましくないと考えられる。さらに、置換基としてシアノ置換アリール基を有する光学活性モルホリン化合物の製造方法はＷＯ９９／０２５２５には開示されていない。
【０００７】
Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００４、１３８８〜１３８９およびＵＳ２００６／０１０６２２３には、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウムを使用した置換されたベンゾニトリルの製造方法が開示されている。しかし、その構造中にモルホリン単位を含む化合物への反応に関する結果は、いずれの参照文献にも含まれていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
ＷＯ２００９／０３５１６２
ＷＯ２００８／０７８８３７
ＷＯ９９／０２５２５
ＵＳ２００６／０１０６２２３
【非特許文献】
【０００９】
Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００４，１３８８〜１３８９。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明の目的は、光学活性２−［４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル］モルホリンの新規で効率的な製造方法、並びにそれにより得られる新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の発明者らは、上記の課題を解決するための試みにおいて鋭意検討を行い、光学活性２−（４−ブロモフェニル）モルホリンを経た光学活性２−［４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル］モルホリンの効率的製造方法を見い出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
従って、本発明は、式５で表される光学活性２−［４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル］モルホリンの製造方法であって、以下の工程１）から４）を含む方法を提供する。
【００１３】
【化２】
【００１４】
（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはアリール基を表す）
１）式１で表される化合物と、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸のアルカリ金属塩またはその水和物、例えばＫ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］−３Ｈ２Ｏとを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフランからなる群から選択される極性非プロトン性溶媒、または極性非プロトン性溶媒と他の極性非プロトン性溶媒もしくは炭化水素溶媒との組合せ（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−トルエン）中において、Ｎａ２ＣＯ３、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンからなる群から選択される有機リン化合物、およびパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２）を含む反応混合物中で、１１０℃から１４０℃の温度で反応させて、式２で表される化合物を得る工程、
２）式２で表される化合物とヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン塩酸塩とを１０℃から４０℃の温度で非プロトン性極性溶媒中で反応させて、式３で表される化合物を得る工程、
３）式３で表される化合物と、ハロゲン化脂肪族アシル、ハロゲン化芳香族アシル、脂肪族アシル無水物および芳香族アシル無水物からなる群から選択されるアシル化試薬とを反応させて、好ましくは式４で表される化合物を得る工程、ならびに
４）工程３）の後で得られた混合物を、６０℃から１４０℃の温度に保ち、好ましくは、式４で表される化合物を、６０℃から１４０℃の温度で反応させて、式５で表される化合物を得る工程。
【００１５】
本発明はさらに、式７で表される光学活性２−｛４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル｝モルホリンの製造方法であって、以下の工程５）および６）を含む方法を提供する。
【００１６】
【化３】
【００１７】
（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、または５員もしくは６員ヘテロアリール基を表し；Ｒ３はフェニル基、ベンジル基、またはフルオレニルメチル基を表し；Ｈ−Ｘは有機酸を表す）
５）式５で表される化合物と、フェニルクロロホルマート、ベンジルクロロホルマート、およびフルオレニルメチルオキシカルボニルクロリドからなる群から選択されるクロロホルマートとを溶媒中で反応させて、式６で表される化合物を得る工程、ならびに
６）式６で表される化合物を加水分解またはアミノ分解させて、生じた保護されていない２−｛４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル｝モルホリンと有機酸とを極性溶媒中で反応させて、式７で表される化合物を得る工程。
【００１８】
本発明はさらに、式８で表される光学活性２−｛４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル｝モルホリンを提供する。
【００１９】
【化４】
【００２０】
（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキル基または場合により置換基（複数可）を有するアリール基を表す）
【００２１】
本発明はまた、式９で表される光学活性化合物も提供する。
【００２２】
【化５】
【００２３】
（式中、Ｈ−Ｘは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホン酸、アリール−カルボン酸、またはアリールスルホン酸を表す）
【００２４】
本発明はさらに、上記方法のいずれか１つに従って中間体を製造する工程、好ましくは、上記工程１）から６）をこの順で含む中間体を製造する工程を含む、光学活性化合物（Ｉ）の製造方法を提供する。
【００２５】
【化６】
【発明の効果】
【００２６】
本発明の製造方法により得られる光学活性モルホリン化合物は、以下の式で示される通り、アルツハイマー病等の治療薬として有用な２−（２−アリールモルホリン−４−イル）−１−（Ｒ’’）−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オンを合成するための出発原料として使用することができる。さらに、本発明の製造方法は、良好な収率で生成物を生じ、工業的に有利である。
【００２７】
【化７】
【００２８】
（上記スキームにおいて、Ｒ’は４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル基を表し、Ｒ’’はＣ１〜Ｃ１２アルキル基を表し、Ｒ’’’は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ１２アルキル基を表す）
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、ハロゲン原子としては塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素原子が挙げられる。
本明細書において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基としては、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基が挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【００３０】
本明細書において、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基としては、ハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素、フッ素）原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選択される１から３個の置換基を有するＣ１〜Ｃ６アルキル基が挙げられる。置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、クロロメチル基、メトキシメチル基等が挙げられる。
本明細書において、アリール基としては、６から１０個の炭素原子を有するアリール基が挙げられる。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００３１】
本明細書において、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸のアルカリ金属塩は、好ましくは、Ｍｎ［Ｆｅ（ＣＮ）６］（式中、ＭはＮａまたはＫを表し、ｎは３または４を表す）で表されるヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸のナトリウムまたはカリウム塩である。ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸塩の例としては、Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］、Ｎａ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］およびＫ３［Ｆｅ（ＣＮ）６］が挙げられる。Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］−３Ｈ２ＯまたはＫ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］−１０Ｈ２Ｏなどのヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸塩の水和物も使用することができる。
【００３２】
本明細書において、有機リン化合物は、炭素−リン結合を含む化合物であればよい。有機リン化合物の例としては、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンが挙げられる。
【００３３】
本明細書において、パラジウム触媒はパラジウム塩でもよい。パラジウム触媒の例としては、パラジウムジアセタート、二塩化パラジウム、トリス（ジベンジルデンアセトン）二パラジウム等が挙げられる。
【００３４】
本明細書において、極性溶媒は、溶媒分子として電気的バイアスを有する溶媒でもよい。双極子モーメントの合計（溶媒中の分子の双極子モーメントの和）がゼロである溶媒は、溶媒のモーメントが局所的に著しいときには、極性溶媒の定義に含まれる場合がある。そのような溶媒の例として、水およびエタノールが挙げられる。
【００３５】
本明細書において、極性非プロトン性溶媒は、プロトン性溶媒とイオン溶解力を共有するが、酸性水素を欠く溶媒である。極性非プロトン性溶媒は、高い誘電率および高い極性を一般的に有する。極性非プロトン性溶媒の例としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ヘキサメチルホスホロトリアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。
【００３６】
本明細書において、炭化水素溶媒は、室温で液体の炭化水素からなる溶媒である。炭化水素溶媒の例としては、ベンゼン、ケロシン、キシレン、および他の石油誘導体が挙げられる。
【００３７】
本明細書において、エーテルは、一般式のエーテル基（２個のアルキルまたはアリール基に結合した酸素原子）を含む。エーテルの例としては、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびｔ−ブチルメチルエーテルが挙げられる。
本明細書において、ヒドロキシルアミンまたはその無機塩としては、水中のヒドロキシルアミン遊離塩基、塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミンなどの化合物が挙げられる。
【００３８】
本明細書において、アシル化試薬としては、２種の普通のアシル化剤、即ち、酸ハロゲン化物および無水物のいずれでもよく、それらの各々は一般式ＲＣＯ−Ｘで表され、式中、Ｘは、酸ハロゲン化物に対してはハロゲン原子、および無水物に対してはＯＣＯＲを表す。アシル化試薬の例としては、塩化または臭化アセチル、塩化または臭化プロピオニル、塩化または臭化ベンゾイル、塩化または臭化アジポイル、塩化または臭化アクリロイル、塩化または臭化２−ブロモイソブチリル、無水酢酸、無水安息香酸（benzoyl anhydride）などが挙げられる。
【００３９】
酸ハロゲン化物は、ハロカルボニル基を含む有機物質の１つの大きい群であり、一般式ＲＣＯ−Ｘで表され、式中、Ｘは、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）を表し、Ｒは、脂肪族基、脂環族基、芳香族基、水素原子等からなる群から選択される基を表す。ハロゲン化アシルおよびハロゲン化アロイルという用語は、それぞれ脂肪族または芳香族誘導体を指す。酸ハロゲン化物は、カルボン酸の−ＯＨ基を、ＰＣｌ５、ＰＣｌ３またはＳＯＣｌ２の存在下で加熱して、塩素原子で置き換えることにより調製することができる。カルボン酸（Ｘ＝ＯＨ）それ自体も、それが強酸触媒によりプロトン化されると、アルコールの直接エステル化におけるように、アシル化剤として機能し得る。最も重要な酸ハロゲン化物は塩化アシルであり、それは、それらがより容易に調製され、より安定でかつより安価なためである。
【００４０】
酸無水物は、同じ酸素原子に結合した２個のアシル基を有する有機化合物である。最も普通には、アシル基は同じカルボン酸から誘導され、無水物の式は（ＲＣＯ）２Ｏである。酢酸ギ酸無水物などの混合（または非対称性）酸無水物が知られている。酸無水物の一方または両方のアシル基は、スルホン酸またはホスホン酸から誘導することもできる。
【００４１】
本明細書において、クロロホルマートは、クロロギ酸のアリールまたはアルキルエステルでもよい。クロロホルマートの例としては、フェニルクロロホルマート、ベンジルクロロホルマート、フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド等が挙げられる。
【００４２】
本明細書において、有機酸は、酸性の性質を有する有機化合物である。最も普通の有機酸は、カルボン酸、および−ＳＯ３Ｈ基を含むスルホン酸である。
本明細書において、スルホン酸は、通常、一般式Ｒ−ＳＯ３Ｈを有する有機酸のクラスの構成員を指し、式中、Ｒは、通常、炭化水素基またはアリール基を表す。スルホン酸の例としては、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
【００４３】
さらに、上記のアリール基は、環上に、ハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素、フッ素）原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基などの、１から６個の炭素原子を有するアルキル基）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、第二級ブトキシ基、第三級ブトキシ基などの、１から６個の炭素原子を有するアルコキシ基）、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基およびアミノアルコキシ基（第一級、第二級または環状アミノ基により置換されたアルコキシ基）、および５員もしくは６員ヘテロアリール基から選択される１から３個の置換基を、場合により有する。
【００４４】
工程１における、式１で表される化合物とヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸のアルカリ金属塩またはその水和物との反応において、反応温度は、１１０℃から１４０℃、好ましくは１２０℃から１３０℃、より好ましくは約１２５℃とすることができる。ブロモフェニルモルホリン化合物と、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸のアルカリ金属塩またはその水和物とを、Ｎａ２ＣＯ３、有機リン化合物、およびパラジウム触媒を含む反応混合物中で反応させることにより、シアノフェニルモルホリンを工業的に好ましい温度で製造することができる。反応は１〜４８時間、好ましくは３〜１６時間実施することができる。
【００４５】
工程２における、式２で表される化合物とヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン塩酸塩との反応において、反応温度は、１０℃から４０℃、好ましくは２０℃から３０℃、より好ましくは室温とすることができる。反応は、１〜４８時間、好ましくは１２〜３６時間、より好ましくは約１日間、実施することができる。反応は、アルコール、エーテルまたはそれらの混合物などの適当な溶媒中で、好ましくは攪拌しながら実施することができる。
【００４６】
工程３における、式３で表される化合物とアシル化試薬との反応において、反応温度は特に限定されず、およそ室温とすることができる。反応は０．５時間から５日間、好ましくは１時間から４日間実施することができる。反応は、アミド、エーテル、炭化水素またはそれらの混合物などの適当な溶媒中で、好ましくは攪拌しながら実施することができる。
【００４７】
工程４における、式４で表される化合物の反応において、反応温度は６０℃から１４０℃、好ましくは８０℃から１２０℃、より好ましくは９０℃から１１５℃とすることができる。いかなる精製も処理もしていない工程３の反応後の反応混合物を、上記温度に維持すればよい。反応は、１〜１５時間、好ましくは３〜１０時間実施することができる。
【実施例】
【００４８】
本発明を実施例を参照してより具体的に説明する。しかしながら、本発明の範囲は以下の実施例に限定されない。
化合物Ｉは、下に示したスキーム２の経路により製造することができる。
スキーム２
【００４９】
【化８】
【００５０】
略記号：
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）；（ｏ−Ｔｏｌ）３Ｐ：トリス（ｏ−トルオイル）ホスフィン；ｐ−ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸；ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＴＬ：トルエン；ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
【００５１】
参考例１：２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（ＩＭ０８）
２−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（８．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中の懸濁液を、オキシ塩化リン（１１．２ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）に加えて、混合物を６５℃で５０分間攪拌した。該溶液を氷冷ジクロロメタン（３００ｍｌ）に注ぎ、混合物に水を加えて５分間激しく攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液（２５．４ｇ、２４０ｍｍｏｌ、水（１００ｍｌ）中）を混合物に加え、ｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で８に調節した。次に、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（水中５％、１２０ｍｌ）を混合物に加えた。混合物をセライトで濾過した後、有機層を分離して、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤；酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）により精製し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（２．２ｇ、６２％、９８．７％純度）を淡黄色固体として得た。
【００５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；３．７４（３Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）
【００５３】
光学活性２−（４−ブロモフェニル）モルホリン（ＩＭ０１）は、ＷＯ２００７／０１１０６５に記載の通り、光学活性２−エタノールアミン化合物を経て調製することができる。（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−４−（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（ＩＭ０１）の合成も、以下の手順により調製することができる。
【００５４】
実施例１：（Ｓ）−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノールの合成
（１）４００ｇの（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン（ＤＩＰ塩化物、１．２５ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の溶液を、４−ブロモフェナシルブロミド（２７８ｇ、１ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０００ｍＬ）中の溶液に０〜１０℃で加えた。２時間攪拌後、溶液を室温まで放置して暖め、混合物を濃縮して、ＴＢＭＥ（１Ｌ）および１６０ｇのジエタノールアミンを５〜１０℃で加えた。１時間攪拌後、反応混合物を濾過して、濾液をｎ−ヘプタン（１Ｌ）およびＴＢＭＥ（１Ｌ）で抽出した。合わせた混合物に、水（２００ｍＬ）および８Ｎ−ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を加え、生じた混合物を２時間攪拌し、８Ｎ−ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加えて４時間攪拌した。有機層を集めて水（４００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（１８０ｍＬ、１．４１ｍｏｌ）を混合物に加え、生じた混合物を１３０℃に加温して３時間攪拌した。混合物を５０℃に冷却してｎ−ヘプタン（５００ｍＬ）を加えた。混合物を１２時間保ち、ｎ−ヘプタン（５００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に加温して、次に５℃に冷却した。沈殿を濾過により回収し、ｎ−ヘプタン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、（Ｓ）−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノール（１９５．５ｇ）を白色固体として得た（３工程に対する収率 ６１％）。
【００５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｍ）．
【００５６】
（２）（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−４−（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリンを、ＷＯ２００８／０７８８３７に記載された手順により合成した。
【００５７】
実施例２：４−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）ベンゾニトリル（ＩＭ０２）の合成
１．３０ｇのＰｄ（ＯＡｃ）２（５．７８ｍｍｏｌ）および１．７６ｇのＰ（ｏ−トリル）３（５．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２００ｍＬ）中の溶液を、１００ｇの（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−４−（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（ＩＭ０１、２８８．８ｍｍｏｌ）、４８．８ｇのヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム（１１５．５２ｍｍｏｌ）、３０．６ｇのＮａ２ＣＯ３（２８８．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）およびＤＭＡ（２００ｍＬ）中の懸濁液に室温で加えた。懸濁液を１２５℃に加温して４時間攪拌した。混合物を冷却後、反応混合物を濾過し、トルエンで洗浄した（２００ｍＬ×２）。濾液を４００ｍＬの水で洗浄し、水層を２００ｍＬのトルエンで抽出し、合わせた有機層を２００ｍＬの水で洗浄した。有機層を蒸発させて６００ｍＬのイソプロパノールを加え、生じた混合物を３００ｍＬに濃縮した。９００ｍＬのイソプロパノールを添加した後、混合物に１０ｇの活性炭を６０℃で加えて、セライトで濾過した。濾液を２００ｍＬのイソプロパノールで洗浄し、蒸発させて約５００ｍＬにして、５００ｍＬのＨ２Ｏを加えた。生じたスラリーを濾過して２００ｍＬのイソプロパノール／Ｈ２Ｏ（１／１）で洗浄し、６０℃で乾燥して、４−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）ベンゾニトリル（ＩＭ０２、７３．２０ｇ）を白色固体として得た（収率８７％）。
【００５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｍ）．
【００５９】
実施例３：（Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（ＩＭ０５）の合成
ヒドロキシルアミン（５．６５ｇ、水中５０％、８５．５ｍｍｏｌ）を１０ｇの４−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）ベンゾニトリル（３４．２ｍｍｏｌ）のシクロペンチルメチルエーテル（３０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）の溶液に室温で加え、生じた混合物を１日間攪拌した。混合物にシクロペンチルメチルエーテル（７０ｍＬ）および１０％ＮａＣｌ溶液（水中）を加えた。生じた有機層にＮ−メチルピロリドン（２０ｍＬ）を加えた。溶媒を蒸発させて１８０ｍＬの残留溶液を得た。該溶液にシクロペンチルメチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、蒸発させて１３０ｍＬとし、Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）ベンズアミジン（ＩＭ０３）の溶液を得た。化合物の一部を単離して同定した。
【００６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（１Ｈ，ｂｒ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５−７．１６（５Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｂｒ），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．５，１．５Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，１１．４，２．４Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，１１．０，１．５Ｈｚ），２．０７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．４，１．５Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【００６１】
トリエチルアミン（４．１６ｇ、４１．０４ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（３．８４ｇ、３７．６２ｍｍｏｌ）を、上記溶液に室温で加えた。３日間攪拌後、ＩＭ０４を得て、混合物を１００℃に加温し、７時間攪拌した。ＫＨＣＯ３（１０％）の水溶液（８０ｍＬ）を混合物に加え、有機層を抽出した。混合物を５０ｍＬの水で洗浄し、有機層を約半分の体積まで蒸発させた。ｎ−ヘプタン（８０ｍＬ）を加えて混合物を３℃に冷却した。沈殿を濾過してｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥して、２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（ＩＭ０５、１０．５０ｇ、８７．９％）を白色固体として得た。
【００６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（３Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｍ），７．２８（４Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｍ）．
【００６３】
実施例４：（Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリンｐ−トルエンスルホナートの合成
フェニルクロロホルマート（８．９６ｇ、５７．２３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、（Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（ＩＭ０５、１０．０ｇ、２８．６１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に６８〜６９℃で加えた。混合物を３．５時間攪拌し、混合物にＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．７２４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後、混合物を冷却して濃縮した。イソプロパノール（１００ｍＬ）を混合物に加え、体積を蒸発により３０ｍＬに調節し、イソプロパノール中のＩＭ０６を得た。化合物の一部を単離して同定した。
【００６４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，７．６Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．７Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｂｒ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．２Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１１．７，２．７Ｈｚ），３．３５−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ）．
【００６５】
２５％ＮａＯＨ水溶液（２８．５ｍＬ）および水（２８．５ｍＬ）をＩＭ０６溶液に加え、混合物を８０℃に加温して３時間攪拌した。生じた有機層を分離して、水層を酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させて、酢酸イソプロピル（７０ｍＬ）を残渣に加えた。溶液を水（１０ｍＬ）中８Ｎ−ＮａＯＨと水（４０ｍＬ）との混合溶液で洗浄し、水層を酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、酢酸イソプロピル（７０ｍＬ）を残渣に加えた。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（５．４４ｇ、２８．６２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を４５℃に加温し、混合物を１時間熟成させ、室温に冷却して濾過した。濾液を酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、（Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリンｐ−トルエンスルホナート（ＩＭ０７、１１．４１ｇ、９５．６％）を白色固体として得た。
【００６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｍ），３．３７（４Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｍ）．
【００６７】
実施例５：２−｛（２Ｓ）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］モルホリン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（化合物Ｉ）
Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２．２３ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリンｐ−トルエンスルホナート（ＩＭ０７、３．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）と２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジル−６−オン（ＩＭ０８、１．５６８ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）中の混合物に、５５℃で６０分かけて加えた。混合物に水（２２．５ｍＬ）を加えて冷却し、沈殿を濾過して水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して２−｛（２Ｓ）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］モルホリン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（化合物Ｉ、２．９５ｇ、９７．１％）を淡褐色固体として得た。
【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，３Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ）．
スキーム３
【００６９】
【化９】
【００７０】
実施例６：２−｛（２Ｓ）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］モルホリン−４−イル｝−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（化合物ＩＩ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩（ＩＭ０７：４．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（２．１９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を室温で加えて、溶液を４時間攪拌した。溶液をエーテルで次に３−オキソ−３−ピリミジン−４−イル−プロピオン酸エチルエステル（３．５９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）でデカントして、生じた溶液に炭酸カリウム（４．９２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）を加えた。１８時間還流した後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水で、そしてエタノールと１Ｎ塩酸（１／１、ｖ／ｖ）との熱混合物で洗浄し、減圧下で乾燥して、２−｛（２Ｓ）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（化合物ＩＩ、１．９４ｇ、３３％）を得た。
【産業上利用の可能性】
【００７１】
本発明の製造方法により得られる化合物は、アルツハイマー病等のための治療薬として有用な２−（２−（４−オキサジアゾリルフェニル）モルホリン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オンを合成するための重要な出発原料となり得るので、本発明は、有用な医薬の提供に寄与することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式５で表される光学活性２−｛４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル｝モルホリンの製造方法であって、以下の工程１）から４）を含む方法。
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、またはアリール基を表す）
１）式１で表される化合物とヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸のアルカリ金属塩またはその水和物とを、１１０℃から１４０℃の温度で、極性非プロトン性溶媒単独または極性非プロトン性溶媒と他の極性非プロトン性溶媒もしくは炭化水素溶媒との組合せ中においてＮａ２ＣＯ３、有機リン化合物、およびパラジウム触媒を含む反応混合物中で反応させて、式２で表される化合物を得る工程、
２）式２で表される化合物とヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン塩酸塩とを、１０℃から４０℃の温度で、非プロトン性極性溶媒中で反応させて、式３で表される化合物を得る工程、
３）式３で表される化合物と、ハロゲン化脂肪族アシル、ハロゲン化芳香族アシル、脂肪族アシル無水物および芳香族アシル無水物からなる群から選択されるアシル化試薬とを反応させる工程、ならびに
４）工程３）の後に得られた混合物を６０℃から１４０℃の温度に保ち、式５で表される化合物を得る工程：
【請求項２】
有機リン化合物が、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、または１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンであり、極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフランであり、極性非プロトン性溶媒と他の極性非プロトン性溶媒もしくは炭化水素溶媒との組合せがＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−トルエンである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される１から３個の置換基を有するフェニル基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
式７で表される光学活性２−｛４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル｝モルホリンの製造方法であって、以下の工程５）および６）を含む方法。
【化２】
（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、または５員もしくは６員ヘテロアリール基を表し；Ｒ３は、フェニル基、ベンジル基、またはフルオレニルメチル基を表し；Ｈ−Ｘは有機酸を表す）
５）式５で表される化合物と、フェニルクロロホルマート、ベンジルクロロホルマート、およびフルオレニルメチルオキシカルボニルクロリドからなる群から選択されるクロロホルマートとを溶媒中で反応させて、式６で表される化合物を得る工程、ならびに
６）式６で表される化合物を加水分解またはアミノ分解させて、生じた保護されていない２−｛４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル｝モルホリンと有機酸とを極性溶媒中で反応させて、式７で表される化合物を得る工程：
【請求項５】
Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３がフェニル基である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
式８で表される光学活性２−｛４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル｝モルホリン：
【化３】
（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または置換基（複数可）を場合により有するアリール基を表す）。
【請求項７】
Ｒ１がメチル基であり、Ｒ４が、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される１から３個の置換基を有するフェニル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
式９で表される光学活性化合物：
【化４】
（式中、Ｈ−Ｘは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホン酸、アリール−カルボン酸、またはアリールスルホン酸を表し、
アリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される１から３個の置換基（複数可）を場合により有する）。
【請求項９】
Ｈ−Ｘがｐ−トルエンスルホン酸である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１、２、３、４、および５のいずれか一項に記載の方法を含む、光学活性化合物（Ｉ）の製造方法。
【化５】
【請求項１】
式５で表される光学活性２−｛４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル｝モルホリンの製造方法であって、以下の工程１）から４）を含む方法。
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、またはアリール基を表す）
１）式１で表される化合物とヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸のアルカリ金属塩またはその水和物とを、１１０℃から１４０℃の温度で、極性非プロトン性溶媒単独または極性非プロトン性溶媒と他の極性非プロトン性溶媒もしくは炭化水素溶媒との組合せ中においてＮａ２ＣＯ３、有機リン化合物、およびパラジウム触媒を含む反応混合物中で反応させて、式２で表される化合物を得る工程、
２）式２で表される化合物とヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン塩酸塩とを、１０℃から４０℃の温度で、非プロトン性極性溶媒中で反応させて、式３で表される化合物を得る工程、
３）式３で表される化合物と、ハロゲン化脂肪族アシル、ハロゲン化芳香族アシル、脂肪族アシル無水物および芳香族アシル無水物からなる群から選択されるアシル化試薬とを反応させる工程、ならびに
４）工程３）の後に得られた混合物を６０℃から１４０℃の温度に保ち、式５で表される化合物を得る工程：
【請求項２】
有機リン化合物が、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、または１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンであり、極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフランであり、極性非プロトン性溶媒と他の極性非プロトン性溶媒もしくは炭化水素溶媒との組合せがＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−トルエンである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される１から３個の置換基を有するフェニル基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
式７で表される光学活性２−｛４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル｝モルホリンの製造方法であって、以下の工程５）および６）を含む方法。
【化２】
（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、または５員もしくは６員ヘテロアリール基を表し；Ｒ３は、フェニル基、ベンジル基、またはフルオレニルメチル基を表し；Ｈ−Ｘは有機酸を表す）
５）式５で表される化合物と、フェニルクロロホルマート、ベンジルクロロホルマート、およびフルオレニルメチルオキシカルボニルクロリドからなる群から選択されるクロロホルマートとを溶媒中で反応させて、式６で表される化合物を得る工程、ならびに
６）式６で表される化合物を加水分解またはアミノ分解させて、生じた保護されていない２−｛４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル｝モルホリンと有機酸とを極性溶媒中で反応させて、式７で表される化合物を得る工程：
【請求項５】
Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３がフェニル基である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
式８で表される光学活性２−｛４−（５−置換オキサジアゾリル）フェニル｝モルホリン：
【化３】
（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または置換基（複数可）を場合により有するアリール基を表す）。
【請求項７】
Ｒ１がメチル基であり、Ｒ４が、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される１から３個の置換基を有するフェニル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
式９で表される光学活性化合物：
【化４】
（式中、Ｈ−Ｘは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホン酸、アリール−カルボン酸、またはアリールスルホン酸を表し、
アリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される１から３個の置換基（複数可）を場合により有する）。
【請求項９】
Ｈ−Ｘがｐ−トルエンスルホン酸である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１、２、３、４、および５のいずれか一項に記載の方法を含む、光学活性化合物（Ｉ）の製造方法。
【化５】
【公表番号】特表２０１２−５２０２３９（Ｐ２０１２−５２０２３９Ａ）
【公表日】平成２４年９月６日（２０１２．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３８７５９（Ｐ２０１１−５３８７５９）
【出願日】平成２２年３月９日（２０１０．３．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０５４２８５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０４１９３
【国際公開日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月６日（２０１２．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月９日（２０１０．３．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０５４２８５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０４１９３
【国際公開日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
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