医薬組成物
【課題】イノシトールヘキサニコチン酸エステル(イノシトールヘキサニコチネート、ＩＨＮ)を含有する眼精疲労改善用組成物、及びＩＨＮを含有する毛様体筋弛緩剤を提供すること。
【解決手段】イノシトールヘキサニコチン酸エステルを含有してなる眼精疲労改善用組成物、およびイノシトールヘキサニコチン酸エステルを含有してなる毛様体筋弛緩剤。本発明の眼精疲労改善用組成物は、毛様体筋を弛緩させる作用を有するので、眼精疲労の改善に好適に用いられる。
【解決手段】イノシトールヘキサニコチン酸エステルを含有してなる眼精疲労改善用組成物、およびイノシトールヘキサニコチン酸エステルを含有してなる毛様体筋弛緩剤。本発明の眼精疲労改善用組成物は、毛様体筋を弛緩させる作用を有するので、眼精疲労の改善に好適に用いられる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物に関する。さらに詳しくは、イノシトールヘキサニコチン酸エステルを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼精疲労とは、目を使う仕事をする時、その仕事量に対して疲労状態が著しく強く、休息によっても十分な回復が得られず、また、目を使う仕事をしていない時でも、目に疲労症状(目が疲れる、目が痛い、物が見え難い等)を覚えたり、肩こり、胃部不快感、全身のだるさなどを自覚する状態のことをいう(非特許文献１参照)。
【０００３】
眼精疲労を起こす原因としては、読書、注視作業、観察作業等による目の酷使や精神的緊張が挙げられる。特に近年は、パソコンやインターネットの普及から、長時間VDT(Visual Display Terminal)作業を強いられ、疲れ目や眼精疲労を起こす労働者が増加しており、社会問題となっている。
【０００４】
眼精疲労の発症メカニズムについては未だ不明な点が多いが、眼精疲労の多くは、調節異常などに起因する調節性眼精疲労である。調節性眼精疲労は、長時間の注視作業などにより毛様体筋が過度の緊張状態に陥り、目のピント調節機能が低下して生じることが指摘されている。
【０００５】
従来、このような眼精疲労に対しては、ビタミンＢ１、ビタミンＢ６、ビタミンＢ12等を含有する点眼剤や経口剤などが汎用されている。また、クロセチンを有効成分とする眼精疲労改善剤(特許文献１参照)、桑実より抽出したアントシアニンを有効成分とする眼精疲労回復剤(特許文献２参照)等も知られている。
【０００６】
また、特許文献３では、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩とニンニク加工物を併用することにより、肉体疲労や精神疲労を予防及び／又は回復することができることを報告している。そして、肉体疲労の予防及び／又は回復に基づいて、眼精疲労が緩和されると記載されている。
【０００７】
一方、イノシトールヘキサニコチン酸エステルは、末梢血管拡張作用を有することが知られており、ビュルガー病、閉塞性動脈硬化症、レイノー病及びレイノー症候群、凍瘡・凍傷、間欠性跛行、しもやけなどの疾病に伴う末梢循環障害に対して臨床応用されている。しかし、イノシトールヘキサニコチン酸エステルの眼精疲労改善効果は、知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００７−３１４２６号公報
【特許文献２】特開２００１−１７８４０８号公報
【特許文献３】ＷＯ２００８／００１４９４号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】あたらしい眼科、Vol.14、No.9、p.1319-1326、1997
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、イノシトールヘキサニコチン酸エステル(イノシトールヘキサニコチネート、以下、ＩＨＮと略す場合がある)を含有する眼精疲労改善用組成物、及びＩＨＮを含有する毛様体筋弛緩剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、ＩＨＮを毛様体筋細胞に投与したところ、細胞内において、毛様体筋弛緩作用を有するｃＡＭＰ量が増加することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
即ち、本発明は、
項１．イノシトールヘキサニコチン酸エステルを含有してなる、眼精疲労改善用組成物、
項２．経口用である、項１記載の組成物、
項３．固形製剤である、項１又は項２記載の組成物、
項４．成人一日あたりのイノシトールヘキサニコチン酸エステル摂取量が５０ｍｇ〜３６００ｍｇである、項１〜３のいずれかに記載の組成物、
項５．イノシトールヘキサニコチン酸エステルを含有してなる、毛様体筋弛緩剤、
項６．さらに、ビタミン類を含有する、項１〜５のいずれかに記載の組成物、
項７．ビタミン類がビタミンＢ類である項６記載の組成物、ならびに
項８．ビタミンＢ類が、ビタミンＢ１、ビタミンＢ６及びビタミンＢ１２から選ばれる１種以上のビタミンＢ類である項７記載の組成物、
に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の眼精疲労改善用組成物は、ｃＡＭＰの産生促進を介して毛様体筋を弛緩させることができるため、毛様体筋が過度の緊張状態に陥る等して生じた眼精疲労を改善することができるという優れた効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、実施例１及び比較例１〜６の組成物を作用させた場合の毛様体筋細胞でのｃＡＭＰ産生量を比較した図である。
【図２】図２は、ＩＨＮの臨床試験を行った結果(服用期間中のスコア差分)を示す図である。
【図３】図３は、ＩＨＮの臨床試験を行った結果(VDT負荷前後のスコア差分の変化量)を示す図である。
【図４】図４は、ＩＨＮの臨床試験を行った結果(VDT負荷前後のＨＦＣ１差分の変化量)を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の眼精疲労改善用組成物(単に、本発明の組成物ともいう)は、イノシトールヘキサニコチン酸エステル(ＩＨＮ)を含有する。
【００１６】
イノシトールヘキサニコチン酸エステル(ＩＨＮ)は、イノシトールに存在する６つの水酸基がニコチン酸でエステル化された化合物であり、具体的には、下記式(I)：
【００１７】
【化１】
【００１８】
で表される構造を有する。本発明者らが検討したところ、ＩＨＮは、末梢血管拡張作用以外に、毛様体筋細胞において筋弛緩に関与するｃＡＭＰの産生を促進させる作用を有することを見出した。また、ＩＨＮを含有する医薬組成物を成人に投与したところ、眼精疲労の諸症状が改善されることを見出した。従って、ＩＨＮを投与することによって、ｃＡＭＰの産生が促進し、毛様体筋を弛緩させて目の調節機能を向上させることで、眼精疲労を改善することが可能であると考えられる。
【００１９】
イノシトールヘキサニコチン酸エステル(ＩＨＮ)は、公知の方法に従って合成してもよいが、市販品を用いてもよい。
【００２０】
成人一日あたりのＩＨＮの摂取量は、通常５０ｍｇ〜３６００ｍｇ、好ましくは８０ｍｇ〜１８００ｍｇ、より好ましくは８０ｍｇ〜８００ｍｇ、さらに好ましくは２００ｍｇ〜８００ｍｇが例示される。また、ＩＨＮの投与は、所望の摂取量の範囲内において、１日内において単回で、又は数回に分けて行ってもよい。投与期間も任意である。
【００２１】
組成物におけるＩＨＮの含有量は、特に限定されないが、５重量％〜８０重量％が好ましく、５重量％〜６０重量％がより好ましく、１０重量％〜５０重量％がさらに好ましい。なお、本明細書において、組成物における各成分の含有量とは、組成物の総量を１００重量％とした場合の重量(重量％)を示す。
【００２２】
また、本発明の眼精疲労改善用組成物は、ＩＨＮ以外に、公知の眼精疲労改善剤(ビタミンＢ１やビタミンＢ１２などのビタミン類、クロセチン、アントシアニンなど)を含有することができる。なかでも、眼精疲労の改善に汎用されているビタミン類(ビタミンＢ１類、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類など)が、本願発明の効果を奏する上で好ましく、１種単独又は２種以上組み合わせて用いることができる。
【００２３】
ビタミンＢ１類としては、チアミン、チアミン誘導体及びそれらの塩類(例えば、塩酸塩、硝酸塩等)が挙げられ、チアミン誘導体は、ジスルフィド型、アシル型などであってもよい。具体的には、ビタミンＢ１、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン等が挙げられる。これらは、公知のものを用いることができる。
【００２４】
ビタミンＢ６類としては、ビタミンＢ６、ピリドキシン、ピリドキサールなどのピリドキシン類、及びそれらの塩類(例えば、塩酸塩、リン酸塩等)が挙げられる。これらは、公知のものを用いることができる。
【００２５】
ビタミンＢ１２類としては、ビタミンＢ１２、メコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミンなどのコバラミン類、及びそれらの塩類(例えば、塩酸塩、酢酸塩等)が挙げられる。これらは、公知のものを用いることができる。
【００２６】
上記ビタミン類の一日摂取量としては、通常、１μｇ〜５００ｍｇ、好ましくは５μｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは１μｇ〜２００ｍｇが例示される。なお、ここでいうビタミン類の一日摂取量とは、組成物に配合されたビタミン類の総摂取量のことを意味する。
【００２７】
また、ビタミンＢ１類の一日摂取量としては、通常、０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜２００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇが例示される。ビタミンＢ６類の一日摂取量としては、通常、０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇが例示される。ビタミンＢ１２類の一日摂取量としては、通常、０．１μｇ〜５ｍｇ、好ましくは０．５μｇ〜２ｍｇ、より好ましくは１μｇ〜１．５ｍｇが例示される。
【００２８】
また、組成物におけるビタミン類の含有量は、特に限定されないが、通常、１重量％〜８０重量％、好ましくは５重量％〜６０重量％、より好ましくは５重量％〜４０重量％が例示される。なお、ここでいうビタミン類の含有量とは、組成物に配合されたビタミン類の総含有量のことを意味する。
【００２９】
また、本発明の眼精疲労改善用組成物は、ＩＨＮ以外に、疲労回復作用を増強する観点から、ニンニク加工物を含有してもよい。
【００３０】
ニンニク加工物の種類は特に限定されず、ユリ科ネギ属ニンニク(Allium sativum)の鱗茎を加工して得られるものであればいかなるものを用いてもよい。
【００３１】
ニンニク加工物の具体例としては、例えば、加工大蒜、ニンニク抽出液、ニンニクエキス、乾燥ニンニク等が挙げられ、加工大蒜が好ましい。加工大蒜は、加熱処理ニンニク抽出液(ニンニク熱水抽出液)を低級アルコール抽出等の工程を経て調製されるニンニク粉末又はエキスを意味しており、例えば、オキソアミヂン(登録商標)(理研化学工業社製)、オキソアミヂン(登録商標)末(理研化学工業社製)、オキソレヂン(登録商標)(理研化学工業社製)、オキソレヂン(登録商標)末(理研化学工業社製)等が市販されている。ニンニクエキスとしては、例えば、ニンニクエキス(アルプス薬品工業社製)、ニンニク粒エキス(日本粉末薬品社製)等が市販されている。乾燥ニンニクとしては、例えば、ガーリックパウダー、ローストガーリックパウダーＥＸ(理研化学工業社製)等が市販されている。これらのニンニク加工物のうち、オキソアミヂン(登録商標)(理研化学工業社製)、オキソアミヂン(登録商標)末(理研化学工業社製)、オキソレヂン(登録商標)(理研化学工業社製)、オキソレヂン(登録商標)末(理研化学工業社製)が好ましい。
【００３２】
ニンニク加工物の一日摂取量としては、通常、１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは２０ｍｇ〜２００ｍｇが例示される。
【００３３】
また、組成物におけるニンニク加工物の含有量は、特に限定されないが、１重量％〜５０重量％が好ましく、３重量％〜３５重量％がより好ましい。
【００３４】
本発明の眼精疲労改善用組成物は、上記以外に、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の有効成分(薬効成分)を製剤原料として含有してもよい。有効成分としては、前記以外のビタミン類(アスコルビン酸類、リボフラビン類、トコフェロール類、レチノール類、パントテン酸類、葉酸など)、アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物、ウルソデスオキシコール酸、システイン類、オロチン酸、ガンマ−オリザノール、カルシウム塩類、グルクロン酸類、コンドロイチン硫酸エステルナトリウムなどが例示される。ニンジン、ヨクイニン等のニンニク加工物以外の生薬であってもよい。また、ＩＨＮは毛様体筋弛緩作用以外に、末梢血管拡張作用も有することから、ＩＨＮと同じ用途に使用可能な他の成分、例えば公知の末梢血管拡張作用を有する成分(ヘプロニカート、ニコチン酸アミド等)と配合して調製することもできる。これらの含有量は特に限定されない。
【００３５】
また、その他の製剤原料として、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、防腐剤、キレート剤、抗酸化剤、清涼化剤、コーティング剤、安定化剤、流動化剤、粘稠剤、溶解補助剤、増粘剤、緩衝剤、香料、着色剤、吸着剤、湿潤剤、防湿剤、帯電防止剤、可塑剤、消泡剤、界面活性剤、乳化剤等の添加剤を含有してもよい。具体的には、白糖、乳糖、コーンスターチ等の糖類；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類；クロスカルメロースナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、夕ルク、酸化チタン、ケイ酸類等が挙げられる。これらの含有量は特に限定されない。
【００３６】
本発明の眼精疲労改善用組成物は、ＩＨＮを含有するものであれば特に限定はなく、当業者に公知の方法に従って、調製することができる。また、組成物の形状や大きさも特に限定はないが、経口用製剤が好ましく、なかでも固形製剤がより好ましい。固形製剤の剤形としては、錠剤(口腔内速崩解錠、咀嚼可能錠、発泡錠、ゼリー状ドロップ剤などを含む)、トローチ剤、顆粒剤、丸剤、散剤(細粒剤を含む)、カプセル剤(硬カプセル剤、軟カプセル剤を含む)等を例示できる。またこれらを調製するにあたり、造粒を実施してもしなくてもよく、公知の方法によってコーティング処理を行ってもよい。
【００３７】
本発明の眼精疲労改善用組成物が錠剤である場合、例えば、ＩＨＮに所望の製剤原料を加えて混合することにより得られた混合物を、そのまま、或いは後述の方法に従って造粒後に、打錠機に投入して成型加工する方法により調製することができる。
【００３８】
また、本発明の眼精疲労改善用組成物が造粒物である場合、ＩＨＮに所望の製剤原料を加えた後、押し出し造粒法、攪拌造粒法、流動層造粒法、乾式造粒法などの方法により、造粒することができる。具体的には、ツインドーム(ダルトン社製)で球面ドーム・ダイを通過させることで成型する押出造粒物を、乾燥、解砕、篩過する方法、バーチカルグラニュレーター(パウレック社製)によって攪拌造粒後に、乾燥、解砕、篩過する方法、及びフローコーター(フロイント産業社製)によって結合剤を噴霧造粒後に乾燥する方法、ローラーコンパクター(ターボ工業社製)で圧縮した後、ロールグラニュレーター(日本グラニュレーター社製)で解砕し篩過する方法などが挙げられる。
【００３９】
かくして得られた本発明の眼精疲労改善用組成物は、製剤形態に応じた適当な投与方法で投与される。投与方法も特に限定はない。
【００４０】
本発明の眼精疲労改善用組成物の投与量は、その製剤形態、投与方法、使用目的及び当該組成物の投与対象である患者の年齢、体重、症状によって適宜設定され一定ではない。また、本発明の眼精疲労改善用組成物の投与は、所望の投与量範囲内において、１日内において単回で、又は数回に分けて行ってもよい。投与期間も任意である。
【００４１】
また、本発明は、別の態様として、イノシトールヘキサニコチン酸エステル(ＩＨＮ)を含有する毛様体筋弛緩剤を提供する。
【００４２】
本発明の毛様体筋弛緩剤は、ＩＨＮが毛様体筋弛緩効果を発揮することができるのであれば特に限定はなく、その形状、形態や大きさ、ＩＨＮの含有量も特に限定されない。
【００４３】
また、本発明の毛様体筋弛緩剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、ＩＨＮ以外に、本発明の眼精疲労改善用組成物に配合可能な成分と同様の成分を、摂取量、配合割合等が本発明の眼精疲労改善用組成物と同様になるようにして含有することができ、公知の方法に従って調製することができる。
【実施例】
【００４４】
以下、本発明を実施例及び比較例に基づいて説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。なお、以下の試験方法における室温とは１５℃〜３０℃を意味する。
【００４５】
試験例１ 毛様体筋細胞でのｃＡＭＰ産生促進効果
ブタ眼球から単離した毛様体筋細胞の懸濁液を1.5×105cellsずつ1.5mL容量マイクロチューブに入れ、遠心分離(7,000r/min、3min)を行った後、上清を除去し、細胞を回収した。その後0.8mMアスコルビン酸＋1mM IBMX含有培地〔Dulbecco's Modified Eagle Medium：GIBCO(インビトロジェン社製)〕を100μLずつ添加し、ボルテックス(登録商標)で軽く攪拌した。10分間室温で静置後、遠心分離(7,000r/min、3min)を行い、上清を除去し、細胞を回収した。さらに各チューブに表１に示す各試験液を100μLずつ添加し、ボルテックス(登録商標)で軽く攪拌した。30分間室温で静置後、遠心分離(7,000r/min、3min)を行い、上清を除去し、細胞を回収した。その後、各チューブに氷冷した0.1M酢酸30μLを添加し、ボルテックス(登録商標)で軽く攪拌し、さらに氷冷した0.1M酢酸ナトリウム(pH 11.6)を45μL添加し、ボルテックス(登録商標)で軽く攪拌した。続いて、遠心分離(7,000r/min、3min)を行い、上清を除去し、細胞を回収した。次に、各チューブに100μLのLysis Buffer(下記ELISAキットに付属のもの)を加え、4℃で60分間静置した。その後、ボルテックス(登録商標)で良く攪拌し、遠心分離(7,000r/min、3min)を行った後、上清を回収し、上清中のｃＡＭＰ濃度をELISAキット(CELL BIOLABS社製)を用いて定量した。比較例１(コントロール)におけるｃＡＭＰ濃度を100.0％とした場合の、各検体中のｃＡＭＰ濃度(対コントロール値(％))を以下の式に従って算出した。結果を表１及び図１に示す。
対コントロール値(％)＝各検体のｃＡＭＰ量／比較例１のｃＡＭＰ量×100.0(％)
【００４６】
【表１】
【００４７】
表１及び図１より、ＩＨＮを毛様体筋細胞に作用させた場合(実施例１)、ｃＡＭＰの産生が著しく促進された。ｃＡＭＰにより毛様体が弛緩されるため、眼精疲労における過度の緊張状態に陥った毛様体筋を、ＩＨＮは弛緩させることが期待される。一方、ＩＨＮは、生体内において、Ｐｓｅｕｄｏ ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅによって徐々に代謝されてニコチン酸及びイノシトールを放出するため、ＩＨＮとニコチン酸及びイノシトールとの比較を行った。ＩＨＮの分解物であるニコチン酸及びイノシトール(比較例２、比較例３)では、ｃＡＭＰの産生促進作用が見られなかった。また、ニコチン酸とイノシトールとを組み合わせた場合にも、ｃＡＭＰの産生は促進されなかった。これらのことから、ＩＨＮが代謝された結果、ｃＡＭＰの産生促進作用を示すのではなく、ＩＨＮ自身にｃＡＭＰ産生促進作用があることが示唆された。
【００４８】
また、ニコチン酸アミドは、ＩＨＮと同様のニコチン酸誘導体であるにも関わらず、ｃＡＭＰ産生促進作用がみられなかった。
【００４９】
さらには、下記式(II)：
【００５０】
【化２】
【００５１】
で表されるヘプロニカート(以下、ＨＥＰと略す場合がある)を作用させた場合にも、ｃＡＭＰの産生は促進されなかった。ヘプロニカートは、ＩＨＮと同じニコチン酸誘導体であり、末梢循環障害改善薬や眼精疲労改善薬等に配合されている。ヘプロニカートは、末梢血管を拡張し、血流の改善を図ることによって眼精疲労を改善することが知られているが、ＨＥＰとＩＨＮは同様の作用を示さなかった。
【００５２】
このようにニコチン酸アミド、ヘプロニカートは、ＩＨＮと同様のニコチン酸誘導体であるにも関わらず、ｃＡＭＰ産生促進作用がみられず、このことからも毛様体筋細胞におけるｃＡＭＰ産生促進作用がＩＨＮ特有のものであることが示唆された。
【００５３】
試験例２ 臨床試験１(自覚症状の経時的評価−ＶＡＳ法)
日常的に、疲れ眼を訴える人を対象に、ＩＨＮ含有製剤又はＩＨＮ非含有製剤(プラセボ)を２週間投与し、自覚症状に対する影響をVisual Analogue Scale法(以下、ＶＡＳ法と記す)により評価した。
【００５４】
＜試験方法＞
被験者を各群に振り分け、服用試験を実施した。具体的には、試験開始日(投薬開始日)、投薬開始７日目(１週後)及び１４日目(２週後)に、眼精疲労に関する自覚症状について、被験者自身に下記評価基準に従って、ＶＡＳ法により被験者自身にスコアを判断させて、投薬開始７日目もしくは１４日目のスコアと投薬開始日のスコアとの差分を下記式に従って算出し、眼精疲労に対する各投与群の効果を比較した。被験薬は、封筒法により割付した。結果を表２及び図２に示す。なお、下記式より算出される値がプラスに大きいほど症状が改善していることを意味し、マイナスの値が算出される場合は、症状が悪化したことを意味する。
スコア差分１＝(投薬開始日のスコア)−(投薬開始７日目のスコア)
スコア差分２＝(投薬開始日のスコア)−(投薬開始１４日目のスコア)
【００５５】
なお、以下に試験の詳細な条件について示す。
＜被験者＞
1日4時間以上のVDT作業に従事し、日常的に疲れ眼を訴える人(年齢：35歳以上55歳未満)
＜投与群＞
第Ｉ群(ＩＨＮ 800mg)：ニコキサチン錠(扶桑薬品工業、ＩＨＮ200mg/錠)を1回あたり２錠、１日２回朝夕食後に服用(１０例)
第II群(ＩＨＮ 400mg)：ニコキサチン錠(扶桑薬品工業、ＩＨＮ200mg/錠)を1回あたり２錠、１日１回朝食後に服用(９例)
第III群(プラセボ)：有効成分を含有しない錠剤を1回あたり2錠、1日1回朝食後に服用(９例)
＜自覚症状の調査項目＞
i)目が疲れる、ii)目が痛む、iii)目がかすむ、iv)涙が出る、v)目が赤くなる、vi)ものがちらついて見える、vii)ものが二重に見える、viii)肩、腰がこる、ix)いらいらする、x)頭が重い、xi)頭が痛い
＜自覚症状(ＶＡＳ法)の評価基準＞
下記に示すスケールの目盛りに従って、自覚症状の程度(スコア)を判断する。
【００５６】
【数１】
【００５７】
【表２】
【００５８】
図２より、第III群(プラセボ)では時間の経過とともに、眼精疲労にともなう自覚症状が悪化する傾向が見られた。しかし、第Ｉ群及び第II群(ＩＨＮ投与群)では、ＩＨＮの濃度に依存して、各自覚症状の改善がみられた。
【００５９】
試験例３ 臨床試験２(連続投与後におけるVDT負荷前後の自覚症状及びＨＦＣ１評価)
自覚症状を訴え、かつ医師により疲れ眼が確認された人を対象に、ＩＨＮ含有製剤又はＩＨＮ非含有製剤(プラセボ)を２週間投与した後、自覚症状(ＶＡＳ法)の評価及び調節微動高周波成分の測定を行い、VDT負荷前後の目に対する影響を評価した。
【００６０】
＜試験方法＞
被験者を２群に振り分け、２剤２期二重盲検クロスオーバー試験を実施した。ウォッシュアウト期間は２週間とした。投薬開始前と投薬開始１４日目(２週後)に、VDT負荷前後の影響を評価した。具体的には、投薬開始前及び投薬開始１４日目(２週後)の所定の時間に、１０分間安静後、被験者にVDT負荷をかけた。VDT負荷前後に自覚症状(ＶＡＳ法)と調節微動高周波成分(ＨＦＣ１)を測定し、VDT負荷による目への影響を評価した。
【００６１】
１．自覚症状(ＶＡＳ法)の評価
自覚症状は、目の疲れの程度を被験者自身に下記評価基準に従って、ＶＡＳ法により被験者自身にスコアを判断させて、VDT負荷開始前(１０分間の安静後)のスコアとVDT負荷後のスコアとの差分を下記式に従って算出し、目の疲れに対する各投与群の効果を比較した。結果を表３及び図３に示す。なお、下記式より算出されるスコア差分Ｖの値がプラスに大きいほど、VDT負荷がかかっても症状が改善していることを意味し、マイナスの値が算出される場合は、VDT負荷により症状が悪化したことを意味する。また、下記式より算出される変化量Ｓの値がプラスに大きいほど、VDT負荷による目の疲れ(症状の悪化度合い)が製剤の服用によって緩和されていることを示す。
スコア差分Ｖ＝(VDT負荷前のスコア)−(VDT負荷後のスコア)
変化量Ｓ＝(服用１４日後のスコア差分Ｖ)−(服用前のスコア差分Ｖ)
【００６２】
＜ＶＡＳ法(自覚症状)の評価基準＞
下記に示すスケールの目盛りに従って、目の疲れの程度(スコア)を判断する。
【００６３】
【数２】
【００６４】
２．調節微動高周波成分(ＨＦＣ１)の測定
調節微動高周波成分(ＨＦＣ１)は、調節機能解析装置ＡＡ−１(株式会社ニデック製)を用いて各被験者の優位眼について、VDT負荷開始前(１０分間の安静後)のＨＦＣ１とVDT負荷後のＨＦＣ１を測定して、その差分〔ＨＦＣ１差分、(VDT負荷後のＨＦＣ１)−(VDT負荷前のＨＦＣ１)〕を算出後、服用による変化量Ｈを下記式に従って算出し、各投与群の効果を比較した。結果を表４及び図４に示す。なお、ＨＦＣ１が高いほど毛様体筋が緊張していることを示すことから、前記ＨＦＣ１差分がプラスに大きいほどVDT負荷によって毛様体筋の緊張程度が高まることを示し、下記式より算出される変化量Ｈの値がプラスに大きいほど、VDT負荷による毛様体筋の緊張(毛様体筋の緊張作用)が服用によって緩和し、マイナスの値が算出される場合は、VDT負荷による毛様体筋の緊張がより強まったことを意味する。
変化量Ｈ＝(服用前のＨＦＣ１差分)−(服用１４日後のＨＦＣ１差分)
【００６５】
なお、以下に試験の詳細な条件について示す。
＜被験者＞
1日4時間以上のVDT作業に従事し、自覚症状を訴え、かつ医師により目の疲れを確認された人(年齢：30歳以上40歳未満)
＜投与群＞
第IV群(ＩＨＮ 200mg)：以下に示すＩＨＮ含有製剤を１回あたり２錠、１日１回朝食後に服用(１９例)
〔ＩＨＮ含有製剤〕 ２錠(一日量)中の有効成分と含有量
イノシトールヘキサニコチン酸エステル 200mg
ベンフォチアミン 138.3mg(塩酸チアミンとして100mg)
リボフラビン 6mg
ピリドキシン塩酸塩 10mg
シアノコバラミン 60μg
加工大蒜(オキソアミジン末) 20mg
第Ｖ群(プラセボ)：有効成分を含有しない錠剤を1回あたり２錠、１日１回朝食後に服用(１９例)
＜VDT負荷＞
−０．７５Ｄの眼鏡矯正レンズを装用させ、過矯正の状態でノートパソコンを用いて、ディスプレイ上にランダムに配置されたアルファベットＡ〜Ｚの内、「Ｒ」のみを識別して出来るだけ素早くマウスでクリックさせた。クリックする度に画面が切り替わる視角探索反応課題を６０分間施行し、疲労負荷を与えた。
【００６６】
【表３】
【００６７】
【表４】
【００６８】
表３より、ＩＨＮ含有製剤投与群とプラセボ投与群は、服用前、服用後のいずれにおいても、VDT負荷前よりもVDT負荷後のスコアが高くなり、スコア差分Ｖがマイナスの値となり、服用の有無に関わらずVDT負荷後には目の疲れが強まっていることが示唆された。しかし、ＩＨＮ含有製剤を１４日服用後にはVDT負荷によるスコア増加量(症状悪化度合い)が服用前のVDT負荷によるスコア増加量より少なくなり、図３に示すように、プラセボ投与群に比べて服用前との変化量が大きく、VDT負荷による疲れ目の度合いがＩＨＮ投与によって軽減する傾向が見られた。
【００６９】
表４より、ＩＨＮ含有製剤投与群とプラセボ投与群の両群において、ＨＦＣ１差分がプラスの値を示していることから、VDT負荷前よりもVDT負荷後のＨＦＣ１が高くなり、VDT負荷により毛様体筋の緊張が高まることが示唆された。しかし、ＩＨＮ含有製剤を１４日服用後には、ＨＦＣ１差分の値が服用前よりも小さくなり、VDT負荷による毛様体筋の緊張が軽減する傾向が見られた(図４)。
【００７０】
以上より、第IV群(ＩＨＮ投与群)は、第Ｖ群(プラセボ投与群)に比べて、VDT負荷による目の疲れに関する自覚症状が軽減し、毛様体筋の緊張も緩和された。
【００７１】
以下に処方例を挙げるが、本発明はこれらの実施例に限られるものではない。なお、各成分の使用量(単位)は特に断りのない限り、「重量部」を示す。
【００７２】
製剤例１(錠剤)
以下の処方について、公知の技術を用いて1錠あたり180mgの錠剤を製し、1回３錠、一日あたり1〜３回服用とした。
＜処方＞
イノシトールヘキサニコチン酸エステル 250
チアミン塩酸塩 10
リボフラビン酪酸エステル 4
ピリドキシン塩酸塩 5
シアノコバラミン 0.001
乳糖 90
トウモロコシデンプン 適量
ステアリン酸マグネシウム 2.7
計 540
【００７３】
製剤例２(散剤)
以下の処方について、公知の技術を用いて1包あたり600mgの散剤を製し、1回1包、１日1〜３回服用とした。
＜処方＞
イノシトールヘキサニコチン酸エステル 200
ベンフォチアミン 46 (塩酸チアミンとして 33.3)
ピリドキサールリン酸塩 10
シアノコバラミン 0.5
パントテン酸カルシウム 10
トウモロコシデンプン 適量
結晶セルロース 115
カルメロースカルシウム 1
タルク 6
香料 微量
計 600
【００７４】
製剤例３(錠剤)
以下の処方について、公知の技術を用いて1錠あたり150mgの錠剤を製し、１日３錠服用とした。
＜処方＞
イノシトールヘキサニコチン酸エステル 200
チアミン塩酸塩 30
ピリドキシン塩酸塩 50
ヒドロキソコバラミン塩酸塩 0.06
パントテン酸カルシウム 5
結晶セルロース 50
マンニトール 適量
軽質無水ケイ酸 2.1
ステアリン酸マグネシウム 1.5
計 450
【００７５】
製剤例４(散剤)
以下の処方について、公知の技術を用いて1包あたり1000mgの散剤を製し、１日1包服用とした。
＜処方＞
イノシトールヘキサニコチン酸エステル 800
チアミン硝化物 1
酪酸リボフラビン 2
乳糖 100
バレイショデンプン 適量
香料 微量
計 1000
【００７６】
製剤例５(錠剤)
以下の処方について、公知の技術を用いて1錠あたり160mgの錠剤を製し、１日3錠服用とした。
＜処方＞
イノシトールヘキサニコチン酸エステル 200
フルスルチアミン塩酸塩 10
ピリドキシン塩酸塩 100
シアノコバラミン 0.06
パントテン酸カルシウム 30
トウモロコシデンプン 45
結晶セルロース 適量
ヒドロキシプロピルセルロース 5
計 480
【００７７】
製剤例６(顆粒剤)
以下の処方について、公知の技術を用いて1包あたり1200mgの顆粒剤を製し、１日1包服用とした。
＜処方＞
イノシトールヘキサニコチン酸エステル 800
ビスベンチアミン 114.3 (塩酸チアミンとして 50)
リン酸リボフラビンナトリウム 10
ピリドキサール リン酸塩 100
シアノコバラミン 0.001
パントテン酸カルシウム 5
乳糖 100
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 適量
香料 微量
計 1200
【００７８】
製剤例７(錠剤)
以下の処方について、公知の技術を用いて1錠あたり250mgの錠剤を製し、１日6錠服用とした。
＜処方＞
イノシトールヘキサニコチン酸エステル 400
チアミン硝化物 25
ピリドキシン塩酸塩 50
シアノコバラミン 1
オキソアミヂン末 25
リボフラビン酪酸エステル 12
乳糖 適量
コーンスターチ 210
軽質無水ケイ酸 18
結晶セルロース 150
クロスカルメロースナトリウム 120
ステアリン酸マグネシウム 10
計 1500
【００７９】
製剤例８(錠剤)
以下の処方について、公知の技術を用いて1錠あたり250mgの錠剤を製し、１日9錠服用とした。
＜処方＞
イノシトールヘキサニコチン酸エステル 400
チアミン硝化物 100
ピリドキシン塩酸塩 100
シアノコバラミン 0.05
オキソアミヂン末 200
リボフラビン酪酸エステル 12
乳糖 適量
コーンスターチ 300
軽質無水ケイ酸 23
結晶セルロース 200
クロスカルメロースナトリウム 180
ステアリン酸マグネシウム 15
合計 2250
【００８０】
製剤例９(錠剤)
以下の処方について、公知の技術を用いて1錠あたり250mgの錠剤を製し、１日9錠服用とした。
＜処方＞
イノシトールヘキサニコチン酸エステル 800
チアミン硝化物 25
ピリドキシン塩酸塩 50
オキソアミヂン末 20
リボフラビン酪酸エステル 12
乳糖 適量
コーンスターチ 275
軽質無水ケイ酸 23
結晶セルロース 200
クロスカルメロースナトリウム 180
ステアリン酸マグネシウム 15
合計 2250
【００８１】
製剤例１０(錠剤)
以下の処方について、公知の技術を用いて1錠あたり250mgの錠剤を製し、１日9錠服用とした。
＜処方＞
イノシトールヘキサニコチン酸エステル 500
チアミン硝化物 100
ピリドキシン塩酸塩 100
シアノコバラミン 0.06
オキソアミヂン末 75
リボフラビン酪酸エステル 12
γ- オリザノール 25
乳糖 適量
コーンスターチ 300
軽質無水ケイ酸 23
結晶セルロース 200
クロスカルメロースナトリウム 180
ステアリン酸マグネシウム 15
合計 2250
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明の眼精疲労改善用組成物は、毛様体筋を弛緩させる作用を有するので、眼精疲労の改善に好適に用いられる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物に関する。さらに詳しくは、イノシトールヘキサニコチン酸エステルを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼精疲労とは、目を使う仕事をする時、その仕事量に対して疲労状態が著しく強く、休息によっても十分な回復が得られず、また、目を使う仕事をしていない時でも、目に疲労症状(目が疲れる、目が痛い、物が見え難い等)を覚えたり、肩こり、胃部不快感、全身のだるさなどを自覚する状態のことをいう(非特許文献１参照)。
【０００３】
眼精疲労を起こす原因としては、読書、注視作業、観察作業等による目の酷使や精神的緊張が挙げられる。特に近年は、パソコンやインターネットの普及から、長時間VDT(Visual Display Terminal)作業を強いられ、疲れ目や眼精疲労を起こす労働者が増加しており、社会問題となっている。
【０００４】
眼精疲労の発症メカニズムについては未だ不明な点が多いが、眼精疲労の多くは、調節異常などに起因する調節性眼精疲労である。調節性眼精疲労は、長時間の注視作業などにより毛様体筋が過度の緊張状態に陥り、目のピント調節機能が低下して生じることが指摘されている。
【０００５】
従来、このような眼精疲労に対しては、ビタミンＢ１、ビタミンＢ６、ビタミンＢ12等を含有する点眼剤や経口剤などが汎用されている。また、クロセチンを有効成分とする眼精疲労改善剤(特許文献１参照)、桑実より抽出したアントシアニンを有効成分とする眼精疲労回復剤(特許文献２参照)等も知られている。
【０００６】
また、特許文献３では、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩とニンニク加工物を併用することにより、肉体疲労や精神疲労を予防及び／又は回復することができることを報告している。そして、肉体疲労の予防及び／又は回復に基づいて、眼精疲労が緩和されると記載されている。
【０００７】
一方、イノシトールヘキサニコチン酸エステルは、末梢血管拡張作用を有することが知られており、ビュルガー病、閉塞性動脈硬化症、レイノー病及びレイノー症候群、凍瘡・凍傷、間欠性跛行、しもやけなどの疾病に伴う末梢循環障害に対して臨床応用されている。しかし、イノシトールヘキサニコチン酸エステルの眼精疲労改善効果は、知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００７−３１４２６号公報
【特許文献２】特開２００１−１７８４０８号公報
【特許文献３】ＷＯ２００８／００１４９４号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】あたらしい眼科、Vol.14、No.9、p.1319-1326、1997
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、イノシトールヘキサニコチン酸エステル(イノシトールヘキサニコチネート、以下、ＩＨＮと略す場合がある)を含有する眼精疲労改善用組成物、及びＩＨＮを含有する毛様体筋弛緩剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、ＩＨＮを毛様体筋細胞に投与したところ、細胞内において、毛様体筋弛緩作用を有するｃＡＭＰ量が増加することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
即ち、本発明は、
項１．イノシトールヘキサニコチン酸エステルを含有してなる、眼精疲労改善用組成物、
項２．経口用である、項１記載の組成物、
項３．固形製剤である、項１又は項２記載の組成物、
項４．成人一日あたりのイノシトールヘキサニコチン酸エステル摂取量が５０ｍｇ〜３６００ｍｇである、項１〜３のいずれかに記載の組成物、
項５．イノシトールヘキサニコチン酸エステルを含有してなる、毛様体筋弛緩剤、
項６．さらに、ビタミン類を含有する、項１〜５のいずれかに記載の組成物、
項７．ビタミン類がビタミンＢ類である項６記載の組成物、ならびに
項８．ビタミンＢ類が、ビタミンＢ１、ビタミンＢ６及びビタミンＢ１２から選ばれる１種以上のビタミンＢ類である項７記載の組成物、
に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の眼精疲労改善用組成物は、ｃＡＭＰの産生促進を介して毛様体筋を弛緩させることができるため、毛様体筋が過度の緊張状態に陥る等して生じた眼精疲労を改善することができるという優れた効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、実施例１及び比較例１〜６の組成物を作用させた場合の毛様体筋細胞でのｃＡＭＰ産生量を比較した図である。
【図２】図２は、ＩＨＮの臨床試験を行った結果(服用期間中のスコア差分)を示す図である。
【図３】図３は、ＩＨＮの臨床試験を行った結果(VDT負荷前後のスコア差分の変化量)を示す図である。
【図４】図４は、ＩＨＮの臨床試験を行った結果(VDT負荷前後のＨＦＣ１差分の変化量)を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の眼精疲労改善用組成物(単に、本発明の組成物ともいう)は、イノシトールヘキサニコチン酸エステル(ＩＨＮ)を含有する。
【００１６】
イノシトールヘキサニコチン酸エステル(ＩＨＮ)は、イノシトールに存在する６つの水酸基がニコチン酸でエステル化された化合物であり、具体的には、下記式(I)：
【００１７】
【化１】
【００１８】
で表される構造を有する。本発明者らが検討したところ、ＩＨＮは、末梢血管拡張作用以外に、毛様体筋細胞において筋弛緩に関与するｃＡＭＰの産生を促進させる作用を有することを見出した。また、ＩＨＮを含有する医薬組成物を成人に投与したところ、眼精疲労の諸症状が改善されることを見出した。従って、ＩＨＮを投与することによって、ｃＡＭＰの産生が促進し、毛様体筋を弛緩させて目の調節機能を向上させることで、眼精疲労を改善することが可能であると考えられる。
【００１９】
イノシトールヘキサニコチン酸エステル(ＩＨＮ)は、公知の方法に従って合成してもよいが、市販品を用いてもよい。
【００２０】
成人一日あたりのＩＨＮの摂取量は、通常５０ｍｇ〜３６００ｍｇ、好ましくは８０ｍｇ〜１８００ｍｇ、より好ましくは８０ｍｇ〜８００ｍｇ、さらに好ましくは２００ｍｇ〜８００ｍｇが例示される。また、ＩＨＮの投与は、所望の摂取量の範囲内において、１日内において単回で、又は数回に分けて行ってもよい。投与期間も任意である。
【００２１】
組成物におけるＩＨＮの含有量は、特に限定されないが、５重量％〜８０重量％が好ましく、５重量％〜６０重量％がより好ましく、１０重量％〜５０重量％がさらに好ましい。なお、本明細書において、組成物における各成分の含有量とは、組成物の総量を１００重量％とした場合の重量(重量％)を示す。
【００２２】
また、本発明の眼精疲労改善用組成物は、ＩＨＮ以外に、公知の眼精疲労改善剤(ビタミンＢ１やビタミンＢ１２などのビタミン類、クロセチン、アントシアニンなど)を含有することができる。なかでも、眼精疲労の改善に汎用されているビタミン類(ビタミンＢ１類、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類など)が、本願発明の効果を奏する上で好ましく、１種単独又は２種以上組み合わせて用いることができる。
【００２３】
ビタミンＢ１類としては、チアミン、チアミン誘導体及びそれらの塩類(例えば、塩酸塩、硝酸塩等)が挙げられ、チアミン誘導体は、ジスルフィド型、アシル型などであってもよい。具体的には、ビタミンＢ１、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン等が挙げられる。これらは、公知のものを用いることができる。
【００２４】
ビタミンＢ６類としては、ビタミンＢ６、ピリドキシン、ピリドキサールなどのピリドキシン類、及びそれらの塩類(例えば、塩酸塩、リン酸塩等)が挙げられる。これらは、公知のものを用いることができる。
【００２５】
ビタミンＢ１２類としては、ビタミンＢ１２、メコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミンなどのコバラミン類、及びそれらの塩類(例えば、塩酸塩、酢酸塩等)が挙げられる。これらは、公知のものを用いることができる。
【００２６】
上記ビタミン類の一日摂取量としては、通常、１μｇ〜５００ｍｇ、好ましくは５μｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは１μｇ〜２００ｍｇが例示される。なお、ここでいうビタミン類の一日摂取量とは、組成物に配合されたビタミン類の総摂取量のことを意味する。
【００２７】
また、ビタミンＢ１類の一日摂取量としては、通常、０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜２００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇが例示される。ビタミンＢ６類の一日摂取量としては、通常、０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇが例示される。ビタミンＢ１２類の一日摂取量としては、通常、０．１μｇ〜５ｍｇ、好ましくは０．５μｇ〜２ｍｇ、より好ましくは１μｇ〜１．５ｍｇが例示される。
【００２８】
また、組成物におけるビタミン類の含有量は、特に限定されないが、通常、１重量％〜８０重量％、好ましくは５重量％〜６０重量％、より好ましくは５重量％〜４０重量％が例示される。なお、ここでいうビタミン類の含有量とは、組成物に配合されたビタミン類の総含有量のことを意味する。
【００２９】
また、本発明の眼精疲労改善用組成物は、ＩＨＮ以外に、疲労回復作用を増強する観点から、ニンニク加工物を含有してもよい。
【００３０】
ニンニク加工物の種類は特に限定されず、ユリ科ネギ属ニンニク(Allium sativum)の鱗茎を加工して得られるものであればいかなるものを用いてもよい。
【００３１】
ニンニク加工物の具体例としては、例えば、加工大蒜、ニンニク抽出液、ニンニクエキス、乾燥ニンニク等が挙げられ、加工大蒜が好ましい。加工大蒜は、加熱処理ニンニク抽出液(ニンニク熱水抽出液)を低級アルコール抽出等の工程を経て調製されるニンニク粉末又はエキスを意味しており、例えば、オキソアミヂン(登録商標)(理研化学工業社製)、オキソアミヂン(登録商標)末(理研化学工業社製)、オキソレヂン(登録商標)(理研化学工業社製)、オキソレヂン(登録商標)末(理研化学工業社製)等が市販されている。ニンニクエキスとしては、例えば、ニンニクエキス(アルプス薬品工業社製)、ニンニク粒エキス(日本粉末薬品社製)等が市販されている。乾燥ニンニクとしては、例えば、ガーリックパウダー、ローストガーリックパウダーＥＸ(理研化学工業社製)等が市販されている。これらのニンニク加工物のうち、オキソアミヂン(登録商標)(理研化学工業社製)、オキソアミヂン(登録商標)末(理研化学工業社製)、オキソレヂン(登録商標)(理研化学工業社製)、オキソレヂン(登録商標)末(理研化学工業社製)が好ましい。
【００３２】
ニンニク加工物の一日摂取量としては、通常、１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは２０ｍｇ〜２００ｍｇが例示される。
【００３３】
また、組成物におけるニンニク加工物の含有量は、特に限定されないが、１重量％〜５０重量％が好ましく、３重量％〜３５重量％がより好ましい。
【００３４】
本発明の眼精疲労改善用組成物は、上記以外に、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の有効成分(薬効成分)を製剤原料として含有してもよい。有効成分としては、前記以外のビタミン類(アスコルビン酸類、リボフラビン類、トコフェロール類、レチノール類、パントテン酸類、葉酸など)、アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物、ウルソデスオキシコール酸、システイン類、オロチン酸、ガンマ−オリザノール、カルシウム塩類、グルクロン酸類、コンドロイチン硫酸エステルナトリウムなどが例示される。ニンジン、ヨクイニン等のニンニク加工物以外の生薬であってもよい。また、ＩＨＮは毛様体筋弛緩作用以外に、末梢血管拡張作用も有することから、ＩＨＮと同じ用途に使用可能な他の成分、例えば公知の末梢血管拡張作用を有する成分(ヘプロニカート、ニコチン酸アミド等)と配合して調製することもできる。これらの含有量は特に限定されない。
【００３５】
また、その他の製剤原料として、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、防腐剤、キレート剤、抗酸化剤、清涼化剤、コーティング剤、安定化剤、流動化剤、粘稠剤、溶解補助剤、増粘剤、緩衝剤、香料、着色剤、吸着剤、湿潤剤、防湿剤、帯電防止剤、可塑剤、消泡剤、界面活性剤、乳化剤等の添加剤を含有してもよい。具体的には、白糖、乳糖、コーンスターチ等の糖類；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類；クロスカルメロースナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、夕ルク、酸化チタン、ケイ酸類等が挙げられる。これらの含有量は特に限定されない。
【００３６】
本発明の眼精疲労改善用組成物は、ＩＨＮを含有するものであれば特に限定はなく、当業者に公知の方法に従って、調製することができる。また、組成物の形状や大きさも特に限定はないが、経口用製剤が好ましく、なかでも固形製剤がより好ましい。固形製剤の剤形としては、錠剤(口腔内速崩解錠、咀嚼可能錠、発泡錠、ゼリー状ドロップ剤などを含む)、トローチ剤、顆粒剤、丸剤、散剤(細粒剤を含む)、カプセル剤(硬カプセル剤、軟カプセル剤を含む)等を例示できる。またこれらを調製するにあたり、造粒を実施してもしなくてもよく、公知の方法によってコーティング処理を行ってもよい。
【００３７】
本発明の眼精疲労改善用組成物が錠剤である場合、例えば、ＩＨＮに所望の製剤原料を加えて混合することにより得られた混合物を、そのまま、或いは後述の方法に従って造粒後に、打錠機に投入して成型加工する方法により調製することができる。
【００３８】
また、本発明の眼精疲労改善用組成物が造粒物である場合、ＩＨＮに所望の製剤原料を加えた後、押し出し造粒法、攪拌造粒法、流動層造粒法、乾式造粒法などの方法により、造粒することができる。具体的には、ツインドーム(ダルトン社製)で球面ドーム・ダイを通過させることで成型する押出造粒物を、乾燥、解砕、篩過する方法、バーチカルグラニュレーター(パウレック社製)によって攪拌造粒後に、乾燥、解砕、篩過する方法、及びフローコーター(フロイント産業社製)によって結合剤を噴霧造粒後に乾燥する方法、ローラーコンパクター(ターボ工業社製)で圧縮した後、ロールグラニュレーター(日本グラニュレーター社製)で解砕し篩過する方法などが挙げられる。
【００３９】
かくして得られた本発明の眼精疲労改善用組成物は、製剤形態に応じた適当な投与方法で投与される。投与方法も特に限定はない。
【００４０】
本発明の眼精疲労改善用組成物の投与量は、その製剤形態、投与方法、使用目的及び当該組成物の投与対象である患者の年齢、体重、症状によって適宜設定され一定ではない。また、本発明の眼精疲労改善用組成物の投与は、所望の投与量範囲内において、１日内において単回で、又は数回に分けて行ってもよい。投与期間も任意である。
【００４１】
また、本発明は、別の態様として、イノシトールヘキサニコチン酸エステル(ＩＨＮ)を含有する毛様体筋弛緩剤を提供する。
【００４２】
本発明の毛様体筋弛緩剤は、ＩＨＮが毛様体筋弛緩効果を発揮することができるのであれば特に限定はなく、その形状、形態や大きさ、ＩＨＮの含有量も特に限定されない。
【００４３】
また、本発明の毛様体筋弛緩剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、ＩＨＮ以外に、本発明の眼精疲労改善用組成物に配合可能な成分と同様の成分を、摂取量、配合割合等が本発明の眼精疲労改善用組成物と同様になるようにして含有することができ、公知の方法に従って調製することができる。
【実施例】
【００４４】
以下、本発明を実施例及び比較例に基づいて説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。なお、以下の試験方法における室温とは１５℃〜３０℃を意味する。
【００４５】
試験例１ 毛様体筋細胞でのｃＡＭＰ産生促進効果
ブタ眼球から単離した毛様体筋細胞の懸濁液を1.5×105cellsずつ1.5mL容量マイクロチューブに入れ、遠心分離(7,000r/min、3min)を行った後、上清を除去し、細胞を回収した。その後0.8mMアスコルビン酸＋1mM IBMX含有培地〔Dulbecco's Modified Eagle Medium：GIBCO(インビトロジェン社製)〕を100μLずつ添加し、ボルテックス(登録商標)で軽く攪拌した。10分間室温で静置後、遠心分離(7,000r/min、3min)を行い、上清を除去し、細胞を回収した。さらに各チューブに表１に示す各試験液を100μLずつ添加し、ボルテックス(登録商標)で軽く攪拌した。30分間室温で静置後、遠心分離(7,000r/min、3min)を行い、上清を除去し、細胞を回収した。その後、各チューブに氷冷した0.1M酢酸30μLを添加し、ボルテックス(登録商標)で軽く攪拌し、さらに氷冷した0.1M酢酸ナトリウム(pH 11.6)を45μL添加し、ボルテックス(登録商標)で軽く攪拌した。続いて、遠心分離(7,000r/min、3min)を行い、上清を除去し、細胞を回収した。次に、各チューブに100μLのLysis Buffer(下記ELISAキットに付属のもの)を加え、4℃で60分間静置した。その後、ボルテックス(登録商標)で良く攪拌し、遠心分離(7,000r/min、3min)を行った後、上清を回収し、上清中のｃＡＭＰ濃度をELISAキット(CELL BIOLABS社製)を用いて定量した。比較例１(コントロール)におけるｃＡＭＰ濃度を100.0％とした場合の、各検体中のｃＡＭＰ濃度(対コントロール値(％))を以下の式に従って算出した。結果を表１及び図１に示す。
対コントロール値(％)＝各検体のｃＡＭＰ量／比較例１のｃＡＭＰ量×100.0(％)
【００４６】
【表１】
【００４７】
表１及び図１より、ＩＨＮを毛様体筋細胞に作用させた場合(実施例１)、ｃＡＭＰの産生が著しく促進された。ｃＡＭＰにより毛様体が弛緩されるため、眼精疲労における過度の緊張状態に陥った毛様体筋を、ＩＨＮは弛緩させることが期待される。一方、ＩＨＮは、生体内において、Ｐｓｅｕｄｏ ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅによって徐々に代謝されてニコチン酸及びイノシトールを放出するため、ＩＨＮとニコチン酸及びイノシトールとの比較を行った。ＩＨＮの分解物であるニコチン酸及びイノシトール(比較例２、比較例３)では、ｃＡＭＰの産生促進作用が見られなかった。また、ニコチン酸とイノシトールとを組み合わせた場合にも、ｃＡＭＰの産生は促進されなかった。これらのことから、ＩＨＮが代謝された結果、ｃＡＭＰの産生促進作用を示すのではなく、ＩＨＮ自身にｃＡＭＰ産生促進作用があることが示唆された。
【００４８】
また、ニコチン酸アミドは、ＩＨＮと同様のニコチン酸誘導体であるにも関わらず、ｃＡＭＰ産生促進作用がみられなかった。
【００４９】
さらには、下記式(II)：
【００５０】
【化２】
【００５１】
で表されるヘプロニカート(以下、ＨＥＰと略す場合がある)を作用させた場合にも、ｃＡＭＰの産生は促進されなかった。ヘプロニカートは、ＩＨＮと同じニコチン酸誘導体であり、末梢循環障害改善薬や眼精疲労改善薬等に配合されている。ヘプロニカートは、末梢血管を拡張し、血流の改善を図ることによって眼精疲労を改善することが知られているが、ＨＥＰとＩＨＮは同様の作用を示さなかった。
【００５２】
このようにニコチン酸アミド、ヘプロニカートは、ＩＨＮと同様のニコチン酸誘導体であるにも関わらず、ｃＡＭＰ産生促進作用がみられず、このことからも毛様体筋細胞におけるｃＡＭＰ産生促進作用がＩＨＮ特有のものであることが示唆された。
【００５３】
試験例２ 臨床試験１(自覚症状の経時的評価−ＶＡＳ法)
日常的に、疲れ眼を訴える人を対象に、ＩＨＮ含有製剤又はＩＨＮ非含有製剤(プラセボ)を２週間投与し、自覚症状に対する影響をVisual Analogue Scale法(以下、ＶＡＳ法と記す)により評価した。
【００５４】
＜試験方法＞
被験者を各群に振り分け、服用試験を実施した。具体的には、試験開始日(投薬開始日)、投薬開始７日目(１週後)及び１４日目(２週後)に、眼精疲労に関する自覚症状について、被験者自身に下記評価基準に従って、ＶＡＳ法により被験者自身にスコアを判断させて、投薬開始７日目もしくは１４日目のスコアと投薬開始日のスコアとの差分を下記式に従って算出し、眼精疲労に対する各投与群の効果を比較した。被験薬は、封筒法により割付した。結果を表２及び図２に示す。なお、下記式より算出される値がプラスに大きいほど症状が改善していることを意味し、マイナスの値が算出される場合は、症状が悪化したことを意味する。
スコア差分１＝(投薬開始日のスコア)−(投薬開始７日目のスコア)
スコア差分２＝(投薬開始日のスコア)−(投薬開始１４日目のスコア)
【００５５】
なお、以下に試験の詳細な条件について示す。
＜被験者＞
1日4時間以上のVDT作業に従事し、日常的に疲れ眼を訴える人(年齢：35歳以上55歳未満)
＜投与群＞
第Ｉ群(ＩＨＮ 800mg)：ニコキサチン錠(扶桑薬品工業、ＩＨＮ200mg/錠)を1回あたり２錠、１日２回朝夕食後に服用(１０例)
第II群(ＩＨＮ 400mg)：ニコキサチン錠(扶桑薬品工業、ＩＨＮ200mg/錠)を1回あたり２錠、１日１回朝食後に服用(９例)
第III群(プラセボ)：有効成分を含有しない錠剤を1回あたり2錠、1日1回朝食後に服用(９例)
＜自覚症状の調査項目＞
i)目が疲れる、ii)目が痛む、iii)目がかすむ、iv)涙が出る、v)目が赤くなる、vi)ものがちらついて見える、vii)ものが二重に見える、viii)肩、腰がこる、ix)いらいらする、x)頭が重い、xi)頭が痛い
＜自覚症状(ＶＡＳ法)の評価基準＞
下記に示すスケールの目盛りに従って、自覚症状の程度(スコア)を判断する。
【００５６】
【数１】
【００５７】
【表２】
【００５８】
図２より、第III群(プラセボ)では時間の経過とともに、眼精疲労にともなう自覚症状が悪化する傾向が見られた。しかし、第Ｉ群及び第II群(ＩＨＮ投与群)では、ＩＨＮの濃度に依存して、各自覚症状の改善がみられた。
【００５９】
試験例３ 臨床試験２(連続投与後におけるVDT負荷前後の自覚症状及びＨＦＣ１評価)
自覚症状を訴え、かつ医師により疲れ眼が確認された人を対象に、ＩＨＮ含有製剤又はＩＨＮ非含有製剤(プラセボ)を２週間投与した後、自覚症状(ＶＡＳ法)の評価及び調節微動高周波成分の測定を行い、VDT負荷前後の目に対する影響を評価した。
【００６０】
＜試験方法＞
被験者を２群に振り分け、２剤２期二重盲検クロスオーバー試験を実施した。ウォッシュアウト期間は２週間とした。投薬開始前と投薬開始１４日目(２週後)に、VDT負荷前後の影響を評価した。具体的には、投薬開始前及び投薬開始１４日目(２週後)の所定の時間に、１０分間安静後、被験者にVDT負荷をかけた。VDT負荷前後に自覚症状(ＶＡＳ法)と調節微動高周波成分(ＨＦＣ１)を測定し、VDT負荷による目への影響を評価した。
【００６１】
１．自覚症状(ＶＡＳ法)の評価
自覚症状は、目の疲れの程度を被験者自身に下記評価基準に従って、ＶＡＳ法により被験者自身にスコアを判断させて、VDT負荷開始前(１０分間の安静後)のスコアとVDT負荷後のスコアとの差分を下記式に従って算出し、目の疲れに対する各投与群の効果を比較した。結果を表３及び図３に示す。なお、下記式より算出されるスコア差分Ｖの値がプラスに大きいほど、VDT負荷がかかっても症状が改善していることを意味し、マイナスの値が算出される場合は、VDT負荷により症状が悪化したことを意味する。また、下記式より算出される変化量Ｓの値がプラスに大きいほど、VDT負荷による目の疲れ(症状の悪化度合い)が製剤の服用によって緩和されていることを示す。
スコア差分Ｖ＝(VDT負荷前のスコア)−(VDT負荷後のスコア)
変化量Ｓ＝(服用１４日後のスコア差分Ｖ)−(服用前のスコア差分Ｖ)
【００６２】
＜ＶＡＳ法(自覚症状)の評価基準＞
下記に示すスケールの目盛りに従って、目の疲れの程度(スコア)を判断する。
【００６３】
【数２】
【００６４】
２．調節微動高周波成分(ＨＦＣ１)の測定
調節微動高周波成分(ＨＦＣ１)は、調節機能解析装置ＡＡ−１(株式会社ニデック製)を用いて各被験者の優位眼について、VDT負荷開始前(１０分間の安静後)のＨＦＣ１とVDT負荷後のＨＦＣ１を測定して、その差分〔ＨＦＣ１差分、(VDT負荷後のＨＦＣ１)−(VDT負荷前のＨＦＣ１)〕を算出後、服用による変化量Ｈを下記式に従って算出し、各投与群の効果を比較した。結果を表４及び図４に示す。なお、ＨＦＣ１が高いほど毛様体筋が緊張していることを示すことから、前記ＨＦＣ１差分がプラスに大きいほどVDT負荷によって毛様体筋の緊張程度が高まることを示し、下記式より算出される変化量Ｈの値がプラスに大きいほど、VDT負荷による毛様体筋の緊張(毛様体筋の緊張作用)が服用によって緩和し、マイナスの値が算出される場合は、VDT負荷による毛様体筋の緊張がより強まったことを意味する。
変化量Ｈ＝(服用前のＨＦＣ１差分)−(服用１４日後のＨＦＣ１差分)
【００６５】
なお、以下に試験の詳細な条件について示す。
＜被験者＞
1日4時間以上のVDT作業に従事し、自覚症状を訴え、かつ医師により目の疲れを確認された人(年齢：30歳以上40歳未満)
＜投与群＞
第IV群(ＩＨＮ 200mg)：以下に示すＩＨＮ含有製剤を１回あたり２錠、１日１回朝食後に服用(１９例)
〔ＩＨＮ含有製剤〕 ２錠(一日量)中の有効成分と含有量
イノシトールヘキサニコチン酸エステル 200mg
ベンフォチアミン 138.3mg(塩酸チアミンとして100mg)
リボフラビン 6mg
ピリドキシン塩酸塩 10mg
シアノコバラミン 60μg
加工大蒜(オキソアミジン末) 20mg
第Ｖ群(プラセボ)：有効成分を含有しない錠剤を1回あたり２錠、１日１回朝食後に服用(１９例)
＜VDT負荷＞
−０．７５Ｄの眼鏡矯正レンズを装用させ、過矯正の状態でノートパソコンを用いて、ディスプレイ上にランダムに配置されたアルファベットＡ〜Ｚの内、「Ｒ」のみを識別して出来るだけ素早くマウスでクリックさせた。クリックする度に画面が切り替わる視角探索反応課題を６０分間施行し、疲労負荷を与えた。
【００６６】
【表３】
【００６７】
【表４】
【００６８】
表３より、ＩＨＮ含有製剤投与群とプラセボ投与群は、服用前、服用後のいずれにおいても、VDT負荷前よりもVDT負荷後のスコアが高くなり、スコア差分Ｖがマイナスの値となり、服用の有無に関わらずVDT負荷後には目の疲れが強まっていることが示唆された。しかし、ＩＨＮ含有製剤を１４日服用後にはVDT負荷によるスコア増加量(症状悪化度合い)が服用前のVDT負荷によるスコア増加量より少なくなり、図３に示すように、プラセボ投与群に比べて服用前との変化量が大きく、VDT負荷による疲れ目の度合いがＩＨＮ投与によって軽減する傾向が見られた。
【００６９】
表４より、ＩＨＮ含有製剤投与群とプラセボ投与群の両群において、ＨＦＣ１差分がプラスの値を示していることから、VDT負荷前よりもVDT負荷後のＨＦＣ１が高くなり、VDT負荷により毛様体筋の緊張が高まることが示唆された。しかし、ＩＨＮ含有製剤を１４日服用後には、ＨＦＣ１差分の値が服用前よりも小さくなり、VDT負荷による毛様体筋の緊張が軽減する傾向が見られた(図４)。
【００７０】
以上より、第IV群(ＩＨＮ投与群)は、第Ｖ群(プラセボ投与群)に比べて、VDT負荷による目の疲れに関する自覚症状が軽減し、毛様体筋の緊張も緩和された。
【００７１】
以下に処方例を挙げるが、本発明はこれらの実施例に限られるものではない。なお、各成分の使用量(単位)は特に断りのない限り、「重量部」を示す。
【００７２】
製剤例１(錠剤)
以下の処方について、公知の技術を用いて1錠あたり180mgの錠剤を製し、1回３錠、一日あたり1〜３回服用とした。
＜処方＞
イノシトールヘキサニコチン酸エステル 250
チアミン塩酸塩 10
リボフラビン酪酸エステル 4
ピリドキシン塩酸塩 5
シアノコバラミン 0.001
乳糖 90
トウモロコシデンプン 適量
ステアリン酸マグネシウム 2.7
計 540
【００７３】
製剤例２(散剤)
以下の処方について、公知の技術を用いて1包あたり600mgの散剤を製し、1回1包、１日1〜３回服用とした。
＜処方＞
イノシトールヘキサニコチン酸エステル 200
ベンフォチアミン 46 (塩酸チアミンとして 33.3)
ピリドキサールリン酸塩 10
シアノコバラミン 0.5
パントテン酸カルシウム 10
トウモロコシデンプン 適量
結晶セルロース 115
カルメロースカルシウム 1
タルク 6
香料 微量
計 600
【００７４】
製剤例３(錠剤)
以下の処方について、公知の技術を用いて1錠あたり150mgの錠剤を製し、１日３錠服用とした。
＜処方＞
イノシトールヘキサニコチン酸エステル 200
チアミン塩酸塩 30
ピリドキシン塩酸塩 50
ヒドロキソコバラミン塩酸塩 0.06
パントテン酸カルシウム 5
結晶セルロース 50
マンニトール 適量
軽質無水ケイ酸 2.1
ステアリン酸マグネシウム 1.5
計 450
【００７５】
製剤例４(散剤)
以下の処方について、公知の技術を用いて1包あたり1000mgの散剤を製し、１日1包服用とした。
＜処方＞
イノシトールヘキサニコチン酸エステル 800
チアミン硝化物 1
酪酸リボフラビン 2
乳糖 100
バレイショデンプン 適量
香料 微量
計 1000
【００７６】
製剤例５(錠剤)
以下の処方について、公知の技術を用いて1錠あたり160mgの錠剤を製し、１日3錠服用とした。
＜処方＞
イノシトールヘキサニコチン酸エステル 200
フルスルチアミン塩酸塩 10
ピリドキシン塩酸塩 100
シアノコバラミン 0.06
パントテン酸カルシウム 30
トウモロコシデンプン 45
結晶セルロース 適量
ヒドロキシプロピルセルロース 5
計 480
【００７７】
製剤例６(顆粒剤)
以下の処方について、公知の技術を用いて1包あたり1200mgの顆粒剤を製し、１日1包服用とした。
＜処方＞
イノシトールヘキサニコチン酸エステル 800
ビスベンチアミン 114.3 (塩酸チアミンとして 50)
リン酸リボフラビンナトリウム 10
ピリドキサール リン酸塩 100
シアノコバラミン 0.001
パントテン酸カルシウム 5
乳糖 100
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 適量
香料 微量
計 1200
【００７８】
製剤例７(錠剤)
以下の処方について、公知の技術を用いて1錠あたり250mgの錠剤を製し、１日6錠服用とした。
＜処方＞
イノシトールヘキサニコチン酸エステル 400
チアミン硝化物 25
ピリドキシン塩酸塩 50
シアノコバラミン 1
オキソアミヂン末 25
リボフラビン酪酸エステル 12
乳糖 適量
コーンスターチ 210
軽質無水ケイ酸 18
結晶セルロース 150
クロスカルメロースナトリウム 120
ステアリン酸マグネシウム 10
計 1500
【００７９】
製剤例８(錠剤)
以下の処方について、公知の技術を用いて1錠あたり250mgの錠剤を製し、１日9錠服用とした。
＜処方＞
イノシトールヘキサニコチン酸エステル 400
チアミン硝化物 100
ピリドキシン塩酸塩 100
シアノコバラミン 0.05
オキソアミヂン末 200
リボフラビン酪酸エステル 12
乳糖 適量
コーンスターチ 300
軽質無水ケイ酸 23
結晶セルロース 200
クロスカルメロースナトリウム 180
ステアリン酸マグネシウム 15
合計 2250
【００８０】
製剤例９(錠剤)
以下の処方について、公知の技術を用いて1錠あたり250mgの錠剤を製し、１日9錠服用とした。
＜処方＞
イノシトールヘキサニコチン酸エステル 800
チアミン硝化物 25
ピリドキシン塩酸塩 50
オキソアミヂン末 20
リボフラビン酪酸エステル 12
乳糖 適量
コーンスターチ 275
軽質無水ケイ酸 23
結晶セルロース 200
クロスカルメロースナトリウム 180
ステアリン酸マグネシウム 15
合計 2250
【００８１】
製剤例１０(錠剤)
以下の処方について、公知の技術を用いて1錠あたり250mgの錠剤を製し、１日9錠服用とした。
＜処方＞
イノシトールヘキサニコチン酸エステル 500
チアミン硝化物 100
ピリドキシン塩酸塩 100
シアノコバラミン 0.06
オキソアミヂン末 75
リボフラビン酪酸エステル 12
γ- オリザノール 25
乳糖 適量
コーンスターチ 300
軽質無水ケイ酸 23
結晶セルロース 200
クロスカルメロースナトリウム 180
ステアリン酸マグネシウム 15
合計 2250
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明の眼精疲労改善用組成物は、毛様体筋を弛緩させる作用を有するので、眼精疲労の改善に好適に用いられる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イノシトールヘキサニコチン酸エステルを含有してなる、眼精疲労改善用組成物。
【請求項２】
経口用である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
固形製剤である、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
成人一日あたりのイノシトールヘキサニコチン酸エステル摂取量が５０ｍｇ〜３６００ｍｇである、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
イノシトールヘキサニコチン酸エステルを含有してなる、毛様体筋弛緩剤。
【請求項１】
イノシトールヘキサニコチン酸エステルを含有してなる、眼精疲労改善用組成物。
【請求項２】
経口用である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
固形製剤である、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
成人一日あたりのイノシトールヘキサニコチン酸エステル摂取量が５０ｍｇ〜３６００ｍｇである、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
イノシトールヘキサニコチン酸エステルを含有してなる、毛様体筋弛緩剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２０１２−２０９３９（Ｐ２０１２−２０９３９Ａ）
【公開日】平成２４年２月２日（２０１２．２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１５５９１４（Ｐ２０１０−１５５９１４）
【出願日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年２月２日（２０１２．２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
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