医薬製剤
【課題】 鎮痛・抗炎症の効果と安全性の両面で優れており、一般用医薬品として患者が安心して使用できる医薬製剤を提供する。
【解決手段】 医薬製剤は、（ａ）プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬（イブプロフェンなど）１重量部に対して、（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬（アセトアミノフェンなど）０．３〜０．７重量部と、（ｃ）抗プラスミン薬（トラネキサム酸など）及び消炎酵素薬（塩化リゾチームなど）から選択された少なくとも一種の成分０.０５〜１０重量部とを含有する。（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬１重量部に対する（ｃ）成分の割合は、０.１〜２０重量部であってもよい。
【解決手段】 医薬製剤は、（ａ）プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬（イブプロフェンなど）１重量部に対して、（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬（アセトアミノフェンなど）０．３〜０．７重量部と、（ｃ）抗プラスミン薬（トラネキサム酸など）及び消炎酵素薬（塩化リゾチームなど）から選択された少なくとも一種の成分０.０５〜１０重量部とを含有する。（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬１重量部に対する（ｃ）成分の割合は、０.１〜２０重量部であってもよい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イブプロフェン（ibuprofen）などの抗炎症薬を含有する新規な医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
国民一人ひとりが普段から自分の健康に関心をもって、病気の予防・治療にあたる「セルフメディケーション」の考え方は、先進国、発展途上国を問わず、世界の医療の大きな潮流となっており、特に少子・高齢化が急速に進んでいる日本においては、医療保険制度の破綻を防ぐためにもその必要性が叫ばれている。このような社会的な背景がある中、セルフメディケーションに最もよく使用される一般用医薬品は、患者自らの判断により、薬局および薬店の店頭で購入されることから、常に安定した確かな効果と高い安全性が求められる。特に、解熱鎮痛薬およびかぜ薬は、利用者数も極めて多く、鎮痛・抗炎症効果とともに安全性の面で優れた一般用の解熱鎮痛薬およびかぜ薬の出現が望まれている。
【０００３】
イブプロフェンは、解熱、鎮痛、抗炎症作用を有し、現在、世界中で繁用されている非ステロイド性解熱鎮痛剤であるが、鎮痛効果が比較的マイルドであること、および胃部不快感、胃痛などの副作用を発生しやすいことから、イブプロフェンの鎮痛効果自体の増強、その胃腸障害の軽減等の目的で、種々の薬効成分との配合が試みられている。
【０００４】
例えば、特公昭６４−８６０２号公報（特許文献１）には、イブプロフェンとブセチンなどのアニリン誘導体系解熱鎮痛剤とを組み合わせた配合解熱鎮痛剤が開示され、特公平１−２４１３１号公報（特許文献２）には、イブプロフェンとカフェインとを含有する薬学的組成物が開示され、特開平５−１４８１３９号公報（特許文献３）には、イブプロフェン１重量部に対して、０．０１〜３０重量部のアセトアミノフェンと、イブプロフェン及びアセトアミノフェンの１重量部に対して０．０５〜１００重量部のマグネシウム系制酸剤とを配合した解熱鎮痛剤が開示されている。特開平９−４８７２８号公報（特許文献４）には、イブプロフェンとトラネキサム酸とを含む解熱鎮痛剤が開示され、トラネキサム酸の割合は、イブプロフェンに対して０．１〜１０倍量であると記載されている。
【０００５】
特開平７−１８８００４号公報（特許文献５）には、イブプロフェンと塩化リゾチームとを配合した感冒薬が開示されている。この文献には、イブプロフェン４５０ｇ、アセトアミノフェン６００ｇおよび塩化リゾチーム９０ｇを含む錠剤の例が記載されている。特開平１０−２５９１３０号公報（特許文献６）には、（ａ）塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール及び塩化リゾチームから選択された一種又は二種の薬物と、（ｂ）イブプロフェンと、（ｃ）ノスカピン又はその塩と、（ｄ）アセトアミノフェンとを配合した経口投与製剤、前記薬物（ａ）と、（ｂ）イブプロフェンと、（ｅ）抗ヒスタミン薬と、（ｄ）アセトアミノフェンとを配合した経口投与用製剤が開示されている。この文献には、イブプロフェン３００ｇ、アセトアミノフェン３００ｇおよび塩化リゾチーム６０ｇを配合した例、イブプロフェン１５０ｇ、アセトアミノフェン６００ｇおよび塩化リゾチーム６０ｇを配合した例が記載されている。
【０００６】
さらに、本出願人に係る特開平１１−１５８０６６号公報（特許文献７）には、イブプロフェン１重量部に対してアセトアミノフェン０．４０〜０．６０重量部を配合した医薬製剤が開示されている。この医薬製剤では、イブプロフェンの鎮痛効果を増強できるとともに胃腸障害を軽減できる。
【０００７】
しかし、上記の先行技術によっても、イブプロフェン配合の医薬製剤について、鎮痛・抗炎症の効果と安全性との両面で優れ、一般用医薬品として患者が充分安心して使用できるものが提供されているとは言えない。
【特許文献１】特公昭６４−８６０２号公報（特許請求の範囲）
【特許文献２】特公平１−２４１３１号公報（特許請求の範囲）
【特許文献３】特開平５−１４８１３９号公報（特許請求の範囲）
【特許文献４】特開平９−４８７２８号公報（特許請求の範囲）
【特許文献５】特開平７−１８８００４号公報（特許請求の範囲、実施例）
【特許文献６】特開平１０−２５９１３０号公報（特許請求の範囲、実施例）
【特許文献７】特開平１１−１５８０６６号公報（特許請求の範囲）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、解熱鎮痛薬やかぜ薬としての一般用医薬品として、鎮痛および抗炎症の2つの主要な効果がさらに優れ、かつ胃腸障害が軽減された医薬製剤を提供することにある。
【０００９】
本発明の他の目的は、セルフメディケーションに適したイブプロフェン配合の医薬製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討の結果、（ａ）プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬（イブプロフェンなど）と（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬（アセトアミノフェンなど）とを特定の比率で含む配合剤に、種々の薬効成分の配合を試みたところ、（c1）抗プラスミン薬（トラネキサム酸など）及び（c2）消炎酵素薬（塩化リゾチームなど）から選択された少なくとも一種を特定比率で配合することにより、その抗炎症効果をさらに増強できることを見いだした。本発明はこれらの知見にさらに検討を加えて完成したものである。
【００１１】
すなわち、本発明の医薬製剤は、（ａ）プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬（イブプロフェンなど）と、（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬（アセトアミノフェンなど）と、（ｃ）（c1）抗プラスミン薬（トラネキサム酸など）及び（c2）消炎酵素薬（塩化リゾチームなど）から選択された少なくとも一種の成分とを含有し、（ａ）非ステロイド性抗炎症薬１重量部に対して、（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬０．３〜０．７重量部、および（ｃ）成分０.０５〜１０重量部を含む。この医薬製剤において、（ａ）非ステロイド性抗炎症薬１重量部に対して、（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬０．４〜０．６重量部、および（ｃ）成分０.０６〜６重量部を含んでいてもよい。また、（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬１重量部に対する（ｃ）成分の割合は、０.１〜２０重量部であってもよい。より具体的には、（ａ）イブプロフェン１重量部に対して、（ｂ）アセトアミノフェン０．４〜０．６重量部、（ｃ）トラネキサム酸及び塩化リゾチームから選択された少なくとも一種０.０６〜６重量部を含んでいてもよい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の医薬製剤は、鎮痛・抗炎症効果をさらに改善でき、鎮痛・抗炎症効果および安全性の両面において優れている。そのため、解熱鎮痛薬やかぜ薬としての一般用医薬品として、セルフメディケーションに適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（ａ）プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬としては、プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェン アキセチル、オキサプロジン、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン又はこれらの塩などが例示できる。これらの薬効成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい（ａ）薬効成分はイブプロフェンである。イブプロフェンは、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の化学名を有する物質であり、「第１４改正日本薬局方」（以下「局方」という）等に収載されている薬効成分である。
【００１４】
（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬としては、例えば、アセトアミノフェン、メシル酸ジメトチアジン又はこれらの塩などが例示できる。これらの薬効成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい（ｂ）成分はアセトアミノフェンである。アセトアミノフェンは、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセタミドの化学名を有する物質で、鎮痛作用等を有し、局方等に収載されている薬効成分である。
【００１５】
（ｃ）抗プラスミン薬（c1）としては、例えば、トラネキサム酸、イプシロン アミノカプロン酸又はこれらの塩などが例示できる。これらの薬効成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい（c1）成分はトラネキサム酸である。トラネキサム酸は、トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の化学名を有する物質で、抗出血作用、抗アレルギー作用および抗炎症作用等を有し、局方等に収載されている薬効成分である。
【００１６】
消炎酵素薬（c2）としては、例えば、塩化リゾチーム、セミアルカリプロテイナーゼ、セラペプターゼ、ブロメライン又はこれらの塩などが例示できる。これらの薬効成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい（c2）成分は塩化リゾチームである。塩化リゾチームは、ニワトリの卵白から得られる塩基性ポリペプチドの塩酸塩で、抗炎症作用、出血抑制作用、喀痰喀出作用等を有し、局方等に収載されている薬効成分である。
【００１７】
前記薬効成分（ａ）（ｂ）及び（ｃ）の塩としては、生理的又は薬学的に許容される種々の塩が利用でき、塩を形成する酸又は塩基は、薬効成分の種類に応じて選択でき、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、有機酸（有機カルボン酸、例えば、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、フマル酸などの有機カルボン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸などのヒドロキシカルボン酸；有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などのアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などのアレーンスルホン酸など）、無機塩（アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルミニウム塩など）、有機塩基（アルキルアミン類、アルカノールアミン類、アルキレンジアミンなどのポリアミン類など）などが例示できる。また、薬効成分（ａ）（ｂ）及び（ｃ）は、ラセミ体、光学活性体（（Ｒ）体，（Ｓ）体、ジアステレオマーなど）であってもよい。
【００１８】
本発明では、（ａ）プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬と（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬とに加えて、（ｃ）抗プラスミン薬（c1）及び消炎酵素薬（c2）から選択された少なくとも一種の成分とを組合せ、抗炎症活性を大きく向上させる。（ｃ）成分としては、抗プラスミン薬（c1）及び消炎酵素薬（c2）のうち一方の成分を単独で用いてもよく、双方の成分を組み合わせて用いてもよい。また、（ｃ）成分として、同じ範疇の各類（ｃ1）又は(ｃ2)から選択された複数の成分を組み合わせて用いてもよい。例えば、消炎酵素薬（c2）として、塩化リゾチームを用いる場合、他の消炎酵素薬（c2）（例えば、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼなど）と組み合わせて使用してもよい。
【００１９】
本発明の医薬製剤において、（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）の割合は、（ａ）非ステロイド性抗炎症薬（例えば、イブプロフェン）１重量部に対して、０．３〜０．７重量部（例えば、０．３５〜０．６５重量部）、好ましくは０．４〜０．６重量部（例えば、０．４５〜０．５５重量部）、さらに好ましくは０．４〜０．５５重量部（例えば、０．４〜０．５重量部）程度である。
【００２０】
また、（ｃ）成分（例えば、トラネキサム酸および塩化リゾチームから選択された少なくとも一種）の割合は、（ａ）非ステロイド性抗炎症薬（例えば、イブプロフェン）１重量部に対して、０．０５〜１０重量部（例えば、０.０５〜７重量部）、好ましくは０.０５〜８重量部（例えば、０.０５〜６重量部）、さらに好ましくは０.０６〜６重量部（例えば、０.０６〜５重量部）程度である。（ｃ）成分の割合は、（ａ）非ステロイド性抗炎症薬１重量部に対して、０．５〜５重量部（例えば、０．６〜５重量部）、特に０．７〜５重量部程度であってもよい。上記の割合で各成分を組み合わせると、（ａ）非ステロイド性抗炎症薬（例えば、イブプロフェン）と（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）とを同じ割合で組み合わせた製剤に比べて、優れた抗炎症活性が得られる。
【００２１】
なお、（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）１重量部に対する（ｃ）成分の割合は、例えば、０.１〜２０重量部（例えば、０.１〜１７重量部）、好ましくは０.１２〜１５重量部程度であってもよい。また、（ｃ）成分として抗プラスミン薬（c1）及び消炎酵素薬（c2）の双方を用いる場合、抗プラスミン薬（c1）と消炎酵素薬（c2）との重量割合は、例えば、前者（c1）／後者（c2）＝０．１／１〜１５／１、好ましくは０．３／１〜１０／１（例えば、０．５／１〜８／１）程度であってもよい。
【００２２】
なお、上記薬効成分の割合は、局方に収載されている代表的な薬効成分に基づいて定められたものであり、薬効成分として、薬学的に活性な光学異性体（光学活性体）を使用する場合、光学異性体の使用量は、薬理活性の程度に応じて選択できる。例えば、光学異性体は薬理活性を有するラセミ体（又は混合物）に対して２倍の活性を有するものと仮定し、光学異性体の使用量０．５重量部が、上記薬効成分の使用量１重量部に相当するとみなして、上記割合を修正できる。具体的には、上記イブプロフェンの代わりに、薬学的に活性なイブプロフェンの光学異性体（例えば、Ｓ−イブプロフェン）を使用することができ、この場合、光学異性体０．５重量部は、上記イブプロフェン１重量部に相当する。そのため、イブプロフェンの光学異性体を使用する場合、上記イブプロフェンの割合は０．５重量部とみなして、上記割合を算出すことができる。
【００２３】
本発明の医薬製剤には、前記成分（ａ）（ｂ）及び（ｃ）のほかに、解熱鎮痛薬およびかぜ薬に配合可能な他の薬効成分を適宜配合できる。当該配合可能な薬効成分としては、本発明の医薬製剤の鎮痛・抗炎症活性および安全性に悪影響を及ぼさない薬効成分であればよく、例えば、一般用医薬品に関する「解熱鎮痛薬の製造（輸入）承認基準」［一般薬 日本医薬品集 ２００２〜０３、第１３版、（株）じほう、９２〜９４ページ、２００１年７月３０日発行］の別表１に記載の薬効成分および一般用医薬品に関する「かぜ薬の製造（輸入）承認基準」［一般薬 日本医薬品集 ２００２〜０３、第１３版、（株）じほう、１〜４ページ、２００１年７月３０日発行］の別表１に記載の薬効成分が挙げられる。
【００２４】
また、上記承認基準に基づくもの以外で、通常、解熱鎮痛薬およびかぜ薬の用途に適した薬効成分も、本発明の医薬製剤の鎮痛・抗炎症活性および安全性に悪影響を及ぼさないものであれば、適宜配合することができる。
【００２５】
このような薬効成分としては、例えば、ビタミン類（ビタミンＡ，Ｄ，Ｅ，Ｋ，Ｕなどの脂溶性ビタミン類；ビタミンＢ，Ｃ，Ｐなどの水溶性ビタミン類）、解熱・鎮痛・抗炎症薬（スルピリンなどのピリン系解熱鎮痛薬；サリチル酸ナトリウム、アスピリンなどのサリチル酸系薬剤、フルフェナム酸、メフェナム酸などのフェナム酸系薬剤、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシンなどのアリール酢酸系薬剤、フェニルブタゾン、オキシフェニルブタゾンなどのピラゾリジン系薬剤、ブコロームなどのピリミジン系薬剤、ピロキシカムなどのオキシカム系薬剤、イソプロピルアンチピリンなど）、抗ヒスタミン薬（フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなど）、鎮咳去痰薬（リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディン、クロペラスチン、デキストロメトルファン、ベンゾナテートなどの鎮咳薬；去痰薬、例えば、塩酸ブロムヘキシン、塩酸Ｌ−システイン、塩酸Ｌ−メチルシステイン、アセチルシステインなどの粘膜溶解液、カルボシステインなどの粘液修復薬、塩酸アンブロキソールなどの粘液潤滑薬など）、気管支拡張薬又は喘息治療薬（シュードエフェドリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸テルブタリン、イソプロテレノール、サルブタモール、テルブタリンなどのβ2−アドレナリン受容体刺激薬、テオフィリン、アミノフィリン、プロキシフィリンなどのキサンチン系薬剤、クロモグリク酸など）、カフェイン類、制酸剤、アミノ酸類、生薬などが例示できる。これらの薬効成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。なお、本発明では、抗ヒスタミン剤、カフェイン類、マグネシウム系制酸剤は必ずしも必要ではない。
【００２６】
これらの薬効成分は、本発明の医薬製剤の目的とする効能に応じて選択できる。例えば、薬効成分のうち、血管透過性亢進抑制作用などを有する成分、例えば、ビタミンＰ成分又はビタミンＰ製剤の成分（ヘスペリジンやヘスペレチン）は、本発明の医薬製剤をかぜ薬の用途に使用する成分として好ましい。このような成分の使用量は、（ａ）成分１重量部に対して、例えば、０．０１〜５重量部（例えば、０．０３〜１重量部）、好ましくは０．０５〜０．７重量部（例えば、０．１〜０．５重量部）程度であってもよい。解熱鎮痛薬の用途に適した薬効成分としては、鎮痛解熱薬（イソプロピルアンチピリンなど）などが例示でき、かぜ薬の用途に適した有効成分としては、抗ヒスタミン薬（フマル酸クレマスチンなど）、鎮咳去痰薬（塩酸ブロムヘキシン、塩酸Ｌ−システイン誘導体など）、気管支拡張薬又は喘息治療薬（シュードエフェドリン、塩酸エフェドリンなど）などが挙げられる。
【００２７】
本明細書において、医薬製剤とは、経口投与に適した製剤（経口投与製剤）を意味する。経口投与製剤は、固形製剤（錠剤、丸剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、トローチ剤、ドライシロップ剤）であってもよく、液剤（シロップ剤、液剤および懸濁剤など）であってもよい。なお、医薬製剤には、薬効成分の放出性をコントロールした製剤（例えば、速放性製剤、徐放性製剤）も含まれる。
【００２８】
本発明の医薬製剤は、前記成分（ａ）（ｂ）及び（ｃ）を担体（医薬製剤に適した製剤添加物）と組合せ、慣用の方法で製剤化できる。すなわち、本発明の医薬製剤は、例えば、局方に記載の錠剤、顆粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、トローチ剤、ドライシロップ剤、シロップ剤、液剤および懸濁剤の製造法に従って製造することができる。なお、固形製剤は、通常、結合剤、賦形剤、崩壊剤から選択された少なくとも１つの担体（特に、少なくとも賦形剤）を用いて調製できる。例えば、顆粒剤は、押出造粒、噴霧造粒などにより薬効成分と担体成分とを造粒し、必要により整粒することにより調製できる。錠剤は、前記造粒物と添加剤とを混合、圧縮成形し、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を付与する自体公知の方法でコーティングすることにより製造できる。カプセル剤は、カプセルに顆粒剤を充填することにより調製できる。液剤は、剤型に応じて、薬効成分と液体担体成分（水など）と必要により添加剤（乳化剤、分散剤や懸濁剤、保存剤、安定剤、矯味剤、ｐＨ調整剤や緩衝剤など）とを混合して調製でき、必要により滅菌処理される。
【００２９】
前記担体（製剤添加物）としては、前記剤型の医薬品を製造する上で通常使用される添加剤が挙げられ、例えば、局方および「医薬品添加物事典」（薬事日報社、1994年1月14日発行）に収載されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤などが利用できる。
【００３０】
担体成分又は添加剤のうち賦形剤としては、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）などのデンプン、結晶セルロースなどの多糖類；乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールなどの糖類などが例示できる。結合剤としては、α化デンプン、寒天、アラビアゴム、デキストリンなどの多糖類；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリ乳酸などの合成高分子；メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００などが挙げられる。また、崩壊助剤、脂質類（水素添加植物油などの油脂、リン脂質など）、マクロゴール、矯味剤やマスキング剤、着色剤、芳香剤なども使用できる。
【００３１】
コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびオイドラギット（メタアクリル酸・アクリル酸共重合体など）などが用いられる。コーティング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー（オイドラギットなど）で構成された胃溶性成分であってもよい。
【００３２】
なお、本発明では、ポリエチレングリコールは必ずしも必要ではない。
【００３３】
本発明の医薬製剤は、通常、一日に１〜数回に分けて経口投与されるが、本発明の医薬製剤における（ａ）非ステロイド性抗炎症薬（例えば、イブプロフェン）の含有量は、（ａ）非ステロイド性抗炎症薬（例えば、イブプロフェン）の投与量が、成人の場合、１００〜１０００ｍｇ／日、好ましくは２００〜８００ｍｇ／日、より好ましくは３００〜６００ｍｇ／日程度となるように配合するのがよい。（ａ）非ステロイド性抗炎症薬（例えば、イブプロフェン）の投与量は、小児を含めて、患者の年齢、体重、症状により適宜増減できる。また、本発明の医薬製剤における（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）の含有量は、前記（ａ）成分（例えば、イブプロフェン）の配合量に応じて、（ａ）成分（例えば、イブプロフェン）１重量部に対して（ｂ）成分（例えば、アミノフェン）を前記割合（例えば、０．４〜０．６重量部、好ましく０．４〜０．５重量部）配合される。さらに、本発明の医薬製剤における（ｃ）成分（例えば、トラネキサム酸および塩化リゾチームから選択された少なくとも一種）の量は、前記（ａ）成分（例えば、イブプロフェン）の配合量に応じて、（ａ）非ステロイド性抗炎症薬（例えば、イブプロフェン）１重量部に対して（ｃ）成分（例えば、トラネキサム酸および塩化リゾチームから選択された少なくとも一種）を前記割合（例えば、０.０６〜６重量部、好ましく０.０６〜５重量部）配合される。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明の医薬製剤は、本出願人が先行出願において開示したイブプロフェンとアセトアミノフェンの特定比率の配合剤に比べ、特に抗炎症効果が増強されており、頭痛、歯痛、抜歯後疼痛、咽頭痛、関節痛、神経痛、腰痛、筋肉痛、肩こり痛、打撲痛、骨折痛、ねんざ痛、生理痛および外傷痛などの鎮痛・消炎、ならびにかぜの諸症状（のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛みなど）の緩和に有効である。
【実施例】
【００３５】
以下に、試験例および実施例に基づいて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例示に限定されない。
【００３６】
試験例１ ラットカラゲニン足蹠浮腫法による抗炎症効果（1）
被験薬として、重量比でイブプロフェン：アセトアミノフェン＝１：０．５の配合剤（以下「２成分配合剤」ともいう）、重量比でイブプロフェン：アセトアミノフェン：トラネキサム酸＝１：０．５：０．５の配合剤（以下「３成分配合剤Ａ」ともいう）、重量比でイブプロフェン：アセトアミノフェン：トラネキサム酸＝１：０．５：４．５の配合剤（以下「３成分配合剤Ｂ」ともいう）およびトラネキサム酸単独を用い、Pichat らの方法［Arzneim.-Forsch./Drug Res. 48(I), 173-178 (1998)］に準じてラットカラゲニン足蹠浮腫法による抗炎症効果を試験した。
【００３７】
すなわち、一夜絶食したラットを１群６匹使用し、２成分配合剤を９．７ｍｇ／ｋｇ、３成分配合剤Ａを１２．９３ｍｇ／ｋｇ（２成分配合剤９．７ｍｇ／ｋｇにトラネキサム酸３．２３ｍｇ／ｋｇを配合）、３成分配合剤Ｂを３８．８ｍｇ／ｋｇ（２成分配合剤９．７ｍｇ／ｋｇにトラネキサム酸２９．１ｍｇ／ｋｇを配合）およびトラネキサム酸２９．１ｍｇ／ｋｇをそれぞれ経口投与した。その１時間後に左後肢足蹠に１％ λカラゲニンを皮下投与し、３時間後に足蹠容積を測定して抗炎症活性を測定した。
【００３８】
その結果、３成分配合剤Ａおよび同配合剤Ｂはいずれも２成分配合剤より良好な抗炎症活性が認められた。一方、トラネキサム酸単独では抗炎症活性は認められなかった。
【００３９】
試験例２ ラットカラゲニン足蹠浮腫法による抗炎症効果（２）
被験薬として、２成分配合剤、重量比でイブプロフェン：アセトアミノフェン：トラネキサム酸＝１：０．５：１．１７の配合剤（以下「３成分配合剤Ｃ」ともいう）および重量比でイブプロフェン：アセトアミノフェン：塩化リゾチーム＝１：０．５：０．７５の配合剤（以下「３成分配合剤Ｄ」ともいう）を用い、試験例１に準じてラットカラゲニン足蹠浮腫法による抗炎症効果を試験した。
【００４０】
すなわち、一夜絶食したラットを１群６匹使用し、２成分配合剤を１１．２８ｍｇ／ｋｇ、３成分配合剤Ｃを２０．０５ ｍｇ／ｋｇ（２成分配合剤１１．２８ｍｇ／ｋｇにトラネキサム酸８．７７ｍｇ／ｋｇを配合）および３成分配合剤Ｄを１６．９２ｍｇ／ｋｇ（２成分配合剤１１．２８ｍｇ／ｋｇに塩化リゾチーム５．６４ｍｇ／ｋｇを配合）をそれぞれ経口投与した。その１時間後に左後肢足蹠に １％ λカラゲニンを皮下投与し、３時間後に足蹠容積を測定して抗炎症活性を測定した。１％ＣＭＣおよび生理食塩水のみの投与群をカラゲニン非投与群とし、１％ＣＭＣを経口投与後、１時間後に左後肢足蹠に１％ λカラゲニンを皮下投与した群をコントロール群とした。
【００４１】
表１に各群６匹の足蹠容積の平均値と浮腫抑制率を示した。浮腫抑制率は次の式によって求めた。
【００４２】
浮腫抑制率（％）＝１００×［１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）］
Ａ：被験薬投与群の足蹠容積
Ｂ：カラゲニン非投与群の足蹠容積
Ｃ：コントロール群の足蹠容積
【００４３】
【表１】
【００４４】
表１から明らかなように、３成分配合剤ＣおよびＤは、いずれも２成分配合剤に比較し、優れた抗炎症活性を示している。
【００４５】
実施例１
錠剤１錠中の処方例（全量１７０ｍｇ）：イブプロフェン７５ｍｇ、アセトアミノフェン３２．５ｍｇ、トラネキサム酸３２．５ｍｇ、コーンスターチ２３ｍｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース７ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、錠剤を製した。
【００４６】
実施例２
錠剤１錠中の処方（全量１６０ｍｇ）：イブプロフェン６０ｍｇ、アセトアミノフェン３０ｍｇ、トラネキサム酸３０ｍｇ、ヘスペリジン１０ｍｇおよびコーンスターチ２３ｍｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース７ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、錠剤を製した。
【００４７】
実施例３
カプセル剤１カプセル中の処方（全量１８０ｍｇ）：イブプロフェン７５ｍｇ、アセトアミノフェン３２．５ｍｇ、トラネキサム酸３２．５ｍｇ、コーンスターチ３８ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、カプセル剤を製した。
【００４８】
実施例４
カプセル剤１カプセル中の処方（全量１７０ｍｇ）：イブプロフェン６０ｍｇ、アセトアミノフェン３０ｍｇ、トラネキサム酸３０ｍｇ、ヘスペリジン１０ｍｇ、コーンスターチ３８ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、カプセル剤を製した。
【００４９】
実施例５
顆粒剤１包中の処方（全量６４０ｍｇ）：イブプロフェン７５ｍｇ、アセトアミノフェン３２．５ｍｇ、トラネキサム酸３２．５ｍｇ、乳糖２００ｍｇ、結晶セルロース２９５ｍｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、顆粒剤を製した。
【００５０】
実施例６
顆粒剤１包中の処方（全量６３０ｍｇ）：イブプロフェン６０ｍｇ、アセトアミノフェン３０ｍｇ、トラネキサム酸３０ｍｇ、ヘスペリジン１０ｍｇ、乳糖２００ｍｇ、結晶セルロース２９５ｍｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、顆粒剤を製した。
【００５１】
実施例７
顆粒剤１包中の処方（全量６００ｍｇ）：イブプロフェン６０ｍｇ、アセトアミノフェン３０ｍｇ、塩化リゾチーム１５ｍｇ、乳糖２００ｍｇ、結晶セルロース２９０ｍｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、顆粒剤を製した。
【００５２】
実施例８
顆粒剤１包中の処方（全量６４０ｍｇ）：イブプロフェン７５ｍｇ、アセトアミノフェン３２．５ｍｇ、トラネキサム酸３２．５ｍｇ、塩化リゾチーム３２．５ｍｇ、ヘスペリジン１０ｍｇ、乳糖２００ｍｇ、結晶セルロース２９５ｍｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、顆粒剤を製した。
【００５３】
実施例９
顆粒剤１包中の処方（全量６４０ｍｇ）：イブプロフェン７５ｍｇ、アセトアミノフェン３２．５ｍｇ、トラネキサム酸２５ｍｇ、塩化リゾチーム７．５ｍｇ、ヘスペリジン１０ｍｇ、乳糖２００ｍｇ、結晶セルロース２９５ｍｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、顆粒剤を製した。
【００５４】
実施例１０
顆粒剤１包中の処方（全量６４０ｍｇ）：イブプロフェン７５ｍｇ、アセトアミノフェン３２．５ｍｇ、トラネキサム酸７．５ｍｇ、塩化リゾチーム２５ｍｇ、ヘスペリジン１０ｍｇ、乳糖２００ｍｇ、結晶セルロース２９５ｍｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、顆粒剤を製した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イブプロフェン（ibuprofen）などの抗炎症薬を含有する新規な医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
国民一人ひとりが普段から自分の健康に関心をもって、病気の予防・治療にあたる「セルフメディケーション」の考え方は、先進国、発展途上国を問わず、世界の医療の大きな潮流となっており、特に少子・高齢化が急速に進んでいる日本においては、医療保険制度の破綻を防ぐためにもその必要性が叫ばれている。このような社会的な背景がある中、セルフメディケーションに最もよく使用される一般用医薬品は、患者自らの判断により、薬局および薬店の店頭で購入されることから、常に安定した確かな効果と高い安全性が求められる。特に、解熱鎮痛薬およびかぜ薬は、利用者数も極めて多く、鎮痛・抗炎症効果とともに安全性の面で優れた一般用の解熱鎮痛薬およびかぜ薬の出現が望まれている。
【０００３】
イブプロフェンは、解熱、鎮痛、抗炎症作用を有し、現在、世界中で繁用されている非ステロイド性解熱鎮痛剤であるが、鎮痛効果が比較的マイルドであること、および胃部不快感、胃痛などの副作用を発生しやすいことから、イブプロフェンの鎮痛効果自体の増強、その胃腸障害の軽減等の目的で、種々の薬効成分との配合が試みられている。
【０００４】
例えば、特公昭６４−８６０２号公報（特許文献１）には、イブプロフェンとブセチンなどのアニリン誘導体系解熱鎮痛剤とを組み合わせた配合解熱鎮痛剤が開示され、特公平１−２４１３１号公報（特許文献２）には、イブプロフェンとカフェインとを含有する薬学的組成物が開示され、特開平５−１４８１３９号公報（特許文献３）には、イブプロフェン１重量部に対して、０．０１〜３０重量部のアセトアミノフェンと、イブプロフェン及びアセトアミノフェンの１重量部に対して０．０５〜１００重量部のマグネシウム系制酸剤とを配合した解熱鎮痛剤が開示されている。特開平９−４８７２８号公報（特許文献４）には、イブプロフェンとトラネキサム酸とを含む解熱鎮痛剤が開示され、トラネキサム酸の割合は、イブプロフェンに対して０．１〜１０倍量であると記載されている。
【０００５】
特開平７−１８８００４号公報（特許文献５）には、イブプロフェンと塩化リゾチームとを配合した感冒薬が開示されている。この文献には、イブプロフェン４５０ｇ、アセトアミノフェン６００ｇおよび塩化リゾチーム９０ｇを含む錠剤の例が記載されている。特開平１０−２５９１３０号公報（特許文献６）には、（ａ）塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール及び塩化リゾチームから選択された一種又は二種の薬物と、（ｂ）イブプロフェンと、（ｃ）ノスカピン又はその塩と、（ｄ）アセトアミノフェンとを配合した経口投与製剤、前記薬物（ａ）と、（ｂ）イブプロフェンと、（ｅ）抗ヒスタミン薬と、（ｄ）アセトアミノフェンとを配合した経口投与用製剤が開示されている。この文献には、イブプロフェン３００ｇ、アセトアミノフェン３００ｇおよび塩化リゾチーム６０ｇを配合した例、イブプロフェン１５０ｇ、アセトアミノフェン６００ｇおよび塩化リゾチーム６０ｇを配合した例が記載されている。
【０００６】
さらに、本出願人に係る特開平１１−１５８０６６号公報（特許文献７）には、イブプロフェン１重量部に対してアセトアミノフェン０．４０〜０．６０重量部を配合した医薬製剤が開示されている。この医薬製剤では、イブプロフェンの鎮痛効果を増強できるとともに胃腸障害を軽減できる。
【０００７】
しかし、上記の先行技術によっても、イブプロフェン配合の医薬製剤について、鎮痛・抗炎症の効果と安全性との両面で優れ、一般用医薬品として患者が充分安心して使用できるものが提供されているとは言えない。
【特許文献１】特公昭６４−８６０２号公報（特許請求の範囲）
【特許文献２】特公平１−２４１３１号公報（特許請求の範囲）
【特許文献３】特開平５−１４８１３９号公報（特許請求の範囲）
【特許文献４】特開平９−４８７２８号公報（特許請求の範囲）
【特許文献５】特開平７−１８８００４号公報（特許請求の範囲、実施例）
【特許文献６】特開平１０−２５９１３０号公報（特許請求の範囲、実施例）
【特許文献７】特開平１１−１５８０６６号公報（特許請求の範囲）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、解熱鎮痛薬やかぜ薬としての一般用医薬品として、鎮痛および抗炎症の2つの主要な効果がさらに優れ、かつ胃腸障害が軽減された医薬製剤を提供することにある。
【０００９】
本発明の他の目的は、セルフメディケーションに適したイブプロフェン配合の医薬製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討の結果、（ａ）プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬（イブプロフェンなど）と（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬（アセトアミノフェンなど）とを特定の比率で含む配合剤に、種々の薬効成分の配合を試みたところ、（c1）抗プラスミン薬（トラネキサム酸など）及び（c2）消炎酵素薬（塩化リゾチームなど）から選択された少なくとも一種を特定比率で配合することにより、その抗炎症効果をさらに増強できることを見いだした。本発明はこれらの知見にさらに検討を加えて完成したものである。
【００１１】
すなわち、本発明の医薬製剤は、（ａ）プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬（イブプロフェンなど）と、（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬（アセトアミノフェンなど）と、（ｃ）（c1）抗プラスミン薬（トラネキサム酸など）及び（c2）消炎酵素薬（塩化リゾチームなど）から選択された少なくとも一種の成分とを含有し、（ａ）非ステロイド性抗炎症薬１重量部に対して、（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬０．３〜０．７重量部、および（ｃ）成分０.０５〜１０重量部を含む。この医薬製剤において、（ａ）非ステロイド性抗炎症薬１重量部に対して、（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬０．４〜０．６重量部、および（ｃ）成分０.０６〜６重量部を含んでいてもよい。また、（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬１重量部に対する（ｃ）成分の割合は、０.１〜２０重量部であってもよい。より具体的には、（ａ）イブプロフェン１重量部に対して、（ｂ）アセトアミノフェン０．４〜０．６重量部、（ｃ）トラネキサム酸及び塩化リゾチームから選択された少なくとも一種０.０６〜６重量部を含んでいてもよい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の医薬製剤は、鎮痛・抗炎症効果をさらに改善でき、鎮痛・抗炎症効果および安全性の両面において優れている。そのため、解熱鎮痛薬やかぜ薬としての一般用医薬品として、セルフメディケーションに適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（ａ）プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬としては、プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェン アキセチル、オキサプロジン、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン又はこれらの塩などが例示できる。これらの薬効成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい（ａ）薬効成分はイブプロフェンである。イブプロフェンは、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の化学名を有する物質であり、「第１４改正日本薬局方」（以下「局方」という）等に収載されている薬効成分である。
【００１４】
（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬としては、例えば、アセトアミノフェン、メシル酸ジメトチアジン又はこれらの塩などが例示できる。これらの薬効成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい（ｂ）成分はアセトアミノフェンである。アセトアミノフェンは、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセタミドの化学名を有する物質で、鎮痛作用等を有し、局方等に収載されている薬効成分である。
【００１５】
（ｃ）抗プラスミン薬（c1）としては、例えば、トラネキサム酸、イプシロン アミノカプロン酸又はこれらの塩などが例示できる。これらの薬効成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい（c1）成分はトラネキサム酸である。トラネキサム酸は、トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の化学名を有する物質で、抗出血作用、抗アレルギー作用および抗炎症作用等を有し、局方等に収載されている薬効成分である。
【００１６】
消炎酵素薬（c2）としては、例えば、塩化リゾチーム、セミアルカリプロテイナーゼ、セラペプターゼ、ブロメライン又はこれらの塩などが例示できる。これらの薬効成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい（c2）成分は塩化リゾチームである。塩化リゾチームは、ニワトリの卵白から得られる塩基性ポリペプチドの塩酸塩で、抗炎症作用、出血抑制作用、喀痰喀出作用等を有し、局方等に収載されている薬効成分である。
【００１７】
前記薬効成分（ａ）（ｂ）及び（ｃ）の塩としては、生理的又は薬学的に許容される種々の塩が利用でき、塩を形成する酸又は塩基は、薬効成分の種類に応じて選択でき、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、有機酸（有機カルボン酸、例えば、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、フマル酸などの有機カルボン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸などのヒドロキシカルボン酸；有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などのアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などのアレーンスルホン酸など）、無機塩（アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルミニウム塩など）、有機塩基（アルキルアミン類、アルカノールアミン類、アルキレンジアミンなどのポリアミン類など）などが例示できる。また、薬効成分（ａ）（ｂ）及び（ｃ）は、ラセミ体、光学活性体（（Ｒ）体，（Ｓ）体、ジアステレオマーなど）であってもよい。
【００１８】
本発明では、（ａ）プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬と（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬とに加えて、（ｃ）抗プラスミン薬（c1）及び消炎酵素薬（c2）から選択された少なくとも一種の成分とを組合せ、抗炎症活性を大きく向上させる。（ｃ）成分としては、抗プラスミン薬（c1）及び消炎酵素薬（c2）のうち一方の成分を単独で用いてもよく、双方の成分を組み合わせて用いてもよい。また、（ｃ）成分として、同じ範疇の各類（ｃ1）又は(ｃ2)から選択された複数の成分を組み合わせて用いてもよい。例えば、消炎酵素薬（c2）として、塩化リゾチームを用いる場合、他の消炎酵素薬（c2）（例えば、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼなど）と組み合わせて使用してもよい。
【００１９】
本発明の医薬製剤において、（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）の割合は、（ａ）非ステロイド性抗炎症薬（例えば、イブプロフェン）１重量部に対して、０．３〜０．７重量部（例えば、０．３５〜０．６５重量部）、好ましくは０．４〜０．６重量部（例えば、０．４５〜０．５５重量部）、さらに好ましくは０．４〜０．５５重量部（例えば、０．４〜０．５重量部）程度である。
【００２０】
また、（ｃ）成分（例えば、トラネキサム酸および塩化リゾチームから選択された少なくとも一種）の割合は、（ａ）非ステロイド性抗炎症薬（例えば、イブプロフェン）１重量部に対して、０．０５〜１０重量部（例えば、０.０５〜７重量部）、好ましくは０.０５〜８重量部（例えば、０.０５〜６重量部）、さらに好ましくは０.０６〜６重量部（例えば、０.０６〜５重量部）程度である。（ｃ）成分の割合は、（ａ）非ステロイド性抗炎症薬１重量部に対して、０．５〜５重量部（例えば、０．６〜５重量部）、特に０．７〜５重量部程度であってもよい。上記の割合で各成分を組み合わせると、（ａ）非ステロイド性抗炎症薬（例えば、イブプロフェン）と（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）とを同じ割合で組み合わせた製剤に比べて、優れた抗炎症活性が得られる。
【００２１】
なお、（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）１重量部に対する（ｃ）成分の割合は、例えば、０.１〜２０重量部（例えば、０.１〜１７重量部）、好ましくは０.１２〜１５重量部程度であってもよい。また、（ｃ）成分として抗プラスミン薬（c1）及び消炎酵素薬（c2）の双方を用いる場合、抗プラスミン薬（c1）と消炎酵素薬（c2）との重量割合は、例えば、前者（c1）／後者（c2）＝０．１／１〜１５／１、好ましくは０．３／１〜１０／１（例えば、０．５／１〜８／１）程度であってもよい。
【００２２】
なお、上記薬効成分の割合は、局方に収載されている代表的な薬効成分に基づいて定められたものであり、薬効成分として、薬学的に活性な光学異性体（光学活性体）を使用する場合、光学異性体の使用量は、薬理活性の程度に応じて選択できる。例えば、光学異性体は薬理活性を有するラセミ体（又は混合物）に対して２倍の活性を有するものと仮定し、光学異性体の使用量０．５重量部が、上記薬効成分の使用量１重量部に相当するとみなして、上記割合を修正できる。具体的には、上記イブプロフェンの代わりに、薬学的に活性なイブプロフェンの光学異性体（例えば、Ｓ−イブプロフェン）を使用することができ、この場合、光学異性体０．５重量部は、上記イブプロフェン１重量部に相当する。そのため、イブプロフェンの光学異性体を使用する場合、上記イブプロフェンの割合は０．５重量部とみなして、上記割合を算出すことができる。
【００２３】
本発明の医薬製剤には、前記成分（ａ）（ｂ）及び（ｃ）のほかに、解熱鎮痛薬およびかぜ薬に配合可能な他の薬効成分を適宜配合できる。当該配合可能な薬効成分としては、本発明の医薬製剤の鎮痛・抗炎症活性および安全性に悪影響を及ぼさない薬効成分であればよく、例えば、一般用医薬品に関する「解熱鎮痛薬の製造（輸入）承認基準」［一般薬 日本医薬品集 ２００２〜０３、第１３版、（株）じほう、９２〜９４ページ、２００１年７月３０日発行］の別表１に記載の薬効成分および一般用医薬品に関する「かぜ薬の製造（輸入）承認基準」［一般薬 日本医薬品集 ２００２〜０３、第１３版、（株）じほう、１〜４ページ、２００１年７月３０日発行］の別表１に記載の薬効成分が挙げられる。
【００２４】
また、上記承認基準に基づくもの以外で、通常、解熱鎮痛薬およびかぜ薬の用途に適した薬効成分も、本発明の医薬製剤の鎮痛・抗炎症活性および安全性に悪影響を及ぼさないものであれば、適宜配合することができる。
【００２５】
このような薬効成分としては、例えば、ビタミン類（ビタミンＡ，Ｄ，Ｅ，Ｋ，Ｕなどの脂溶性ビタミン類；ビタミンＢ，Ｃ，Ｐなどの水溶性ビタミン類）、解熱・鎮痛・抗炎症薬（スルピリンなどのピリン系解熱鎮痛薬；サリチル酸ナトリウム、アスピリンなどのサリチル酸系薬剤、フルフェナム酸、メフェナム酸などのフェナム酸系薬剤、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシンなどのアリール酢酸系薬剤、フェニルブタゾン、オキシフェニルブタゾンなどのピラゾリジン系薬剤、ブコロームなどのピリミジン系薬剤、ピロキシカムなどのオキシカム系薬剤、イソプロピルアンチピリンなど）、抗ヒスタミン薬（フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなど）、鎮咳去痰薬（リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディン、クロペラスチン、デキストロメトルファン、ベンゾナテートなどの鎮咳薬；去痰薬、例えば、塩酸ブロムヘキシン、塩酸Ｌ−システイン、塩酸Ｌ−メチルシステイン、アセチルシステインなどの粘膜溶解液、カルボシステインなどの粘液修復薬、塩酸アンブロキソールなどの粘液潤滑薬など）、気管支拡張薬又は喘息治療薬（シュードエフェドリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸テルブタリン、イソプロテレノール、サルブタモール、テルブタリンなどのβ2−アドレナリン受容体刺激薬、テオフィリン、アミノフィリン、プロキシフィリンなどのキサンチン系薬剤、クロモグリク酸など）、カフェイン類、制酸剤、アミノ酸類、生薬などが例示できる。これらの薬効成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。なお、本発明では、抗ヒスタミン剤、カフェイン類、マグネシウム系制酸剤は必ずしも必要ではない。
【００２６】
これらの薬効成分は、本発明の医薬製剤の目的とする効能に応じて選択できる。例えば、薬効成分のうち、血管透過性亢進抑制作用などを有する成分、例えば、ビタミンＰ成分又はビタミンＰ製剤の成分（ヘスペリジンやヘスペレチン）は、本発明の医薬製剤をかぜ薬の用途に使用する成分として好ましい。このような成分の使用量は、（ａ）成分１重量部に対して、例えば、０．０１〜５重量部（例えば、０．０３〜１重量部）、好ましくは０．０５〜０．７重量部（例えば、０．１〜０．５重量部）程度であってもよい。解熱鎮痛薬の用途に適した薬効成分としては、鎮痛解熱薬（イソプロピルアンチピリンなど）などが例示でき、かぜ薬の用途に適した有効成分としては、抗ヒスタミン薬（フマル酸クレマスチンなど）、鎮咳去痰薬（塩酸ブロムヘキシン、塩酸Ｌ−システイン誘導体など）、気管支拡張薬又は喘息治療薬（シュードエフェドリン、塩酸エフェドリンなど）などが挙げられる。
【００２７】
本明細書において、医薬製剤とは、経口投与に適した製剤（経口投与製剤）を意味する。経口投与製剤は、固形製剤（錠剤、丸剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、トローチ剤、ドライシロップ剤）であってもよく、液剤（シロップ剤、液剤および懸濁剤など）であってもよい。なお、医薬製剤には、薬効成分の放出性をコントロールした製剤（例えば、速放性製剤、徐放性製剤）も含まれる。
【００２８】
本発明の医薬製剤は、前記成分（ａ）（ｂ）及び（ｃ）を担体（医薬製剤に適した製剤添加物）と組合せ、慣用の方法で製剤化できる。すなわち、本発明の医薬製剤は、例えば、局方に記載の錠剤、顆粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、トローチ剤、ドライシロップ剤、シロップ剤、液剤および懸濁剤の製造法に従って製造することができる。なお、固形製剤は、通常、結合剤、賦形剤、崩壊剤から選択された少なくとも１つの担体（特に、少なくとも賦形剤）を用いて調製できる。例えば、顆粒剤は、押出造粒、噴霧造粒などにより薬効成分と担体成分とを造粒し、必要により整粒することにより調製できる。錠剤は、前記造粒物と添加剤とを混合、圧縮成形し、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を付与する自体公知の方法でコーティングすることにより製造できる。カプセル剤は、カプセルに顆粒剤を充填することにより調製できる。液剤は、剤型に応じて、薬効成分と液体担体成分（水など）と必要により添加剤（乳化剤、分散剤や懸濁剤、保存剤、安定剤、矯味剤、ｐＨ調整剤や緩衝剤など）とを混合して調製でき、必要により滅菌処理される。
【００２９】
前記担体（製剤添加物）としては、前記剤型の医薬品を製造する上で通常使用される添加剤が挙げられ、例えば、局方および「医薬品添加物事典」（薬事日報社、1994年1月14日発行）に収載されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤などが利用できる。
【００３０】
担体成分又は添加剤のうち賦形剤としては、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）などのデンプン、結晶セルロースなどの多糖類；乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールなどの糖類などが例示できる。結合剤としては、α化デンプン、寒天、アラビアゴム、デキストリンなどの多糖類；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリ乳酸などの合成高分子；メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００などが挙げられる。また、崩壊助剤、脂質類（水素添加植物油などの油脂、リン脂質など）、マクロゴール、矯味剤やマスキング剤、着色剤、芳香剤なども使用できる。
【００３１】
コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびオイドラギット（メタアクリル酸・アクリル酸共重合体など）などが用いられる。コーティング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー（オイドラギットなど）で構成された胃溶性成分であってもよい。
【００３２】
なお、本発明では、ポリエチレングリコールは必ずしも必要ではない。
【００３３】
本発明の医薬製剤は、通常、一日に１〜数回に分けて経口投与されるが、本発明の医薬製剤における（ａ）非ステロイド性抗炎症薬（例えば、イブプロフェン）の含有量は、（ａ）非ステロイド性抗炎症薬（例えば、イブプロフェン）の投与量が、成人の場合、１００〜１０００ｍｇ／日、好ましくは２００〜８００ｍｇ／日、より好ましくは３００〜６００ｍｇ／日程度となるように配合するのがよい。（ａ）非ステロイド性抗炎症薬（例えば、イブプロフェン）の投与量は、小児を含めて、患者の年齢、体重、症状により適宜増減できる。また、本発明の医薬製剤における（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）の含有量は、前記（ａ）成分（例えば、イブプロフェン）の配合量に応じて、（ａ）成分（例えば、イブプロフェン）１重量部に対して（ｂ）成分（例えば、アミノフェン）を前記割合（例えば、０．４〜０．６重量部、好ましく０．４〜０．５重量部）配合される。さらに、本発明の医薬製剤における（ｃ）成分（例えば、トラネキサム酸および塩化リゾチームから選択された少なくとも一種）の量は、前記（ａ）成分（例えば、イブプロフェン）の配合量に応じて、（ａ）非ステロイド性抗炎症薬（例えば、イブプロフェン）１重量部に対して（ｃ）成分（例えば、トラネキサム酸および塩化リゾチームから選択された少なくとも一種）を前記割合（例えば、０.０６〜６重量部、好ましく０.０６〜５重量部）配合される。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明の医薬製剤は、本出願人が先行出願において開示したイブプロフェンとアセトアミノフェンの特定比率の配合剤に比べ、特に抗炎症効果が増強されており、頭痛、歯痛、抜歯後疼痛、咽頭痛、関節痛、神経痛、腰痛、筋肉痛、肩こり痛、打撲痛、骨折痛、ねんざ痛、生理痛および外傷痛などの鎮痛・消炎、ならびにかぜの諸症状（のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛みなど）の緩和に有効である。
【実施例】
【００３５】
以下に、試験例および実施例に基づいて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例示に限定されない。
【００３６】
試験例１ ラットカラゲニン足蹠浮腫法による抗炎症効果（1）
被験薬として、重量比でイブプロフェン：アセトアミノフェン＝１：０．５の配合剤（以下「２成分配合剤」ともいう）、重量比でイブプロフェン：アセトアミノフェン：トラネキサム酸＝１：０．５：０．５の配合剤（以下「３成分配合剤Ａ」ともいう）、重量比でイブプロフェン：アセトアミノフェン：トラネキサム酸＝１：０．５：４．５の配合剤（以下「３成分配合剤Ｂ」ともいう）およびトラネキサム酸単独を用い、Pichat らの方法［Arzneim.-Forsch./Drug Res. 48(I), 173-178 (1998)］に準じてラットカラゲニン足蹠浮腫法による抗炎症効果を試験した。
【００３７】
すなわち、一夜絶食したラットを１群６匹使用し、２成分配合剤を９．７ｍｇ／ｋｇ、３成分配合剤Ａを１２．９３ｍｇ／ｋｇ（２成分配合剤９．７ｍｇ／ｋｇにトラネキサム酸３．２３ｍｇ／ｋｇを配合）、３成分配合剤Ｂを３８．８ｍｇ／ｋｇ（２成分配合剤９．７ｍｇ／ｋｇにトラネキサム酸２９．１ｍｇ／ｋｇを配合）およびトラネキサム酸２９．１ｍｇ／ｋｇをそれぞれ経口投与した。その１時間後に左後肢足蹠に１％ λカラゲニンを皮下投与し、３時間後に足蹠容積を測定して抗炎症活性を測定した。
【００３８】
その結果、３成分配合剤Ａおよび同配合剤Ｂはいずれも２成分配合剤より良好な抗炎症活性が認められた。一方、トラネキサム酸単独では抗炎症活性は認められなかった。
【００３９】
試験例２ ラットカラゲニン足蹠浮腫法による抗炎症効果（２）
被験薬として、２成分配合剤、重量比でイブプロフェン：アセトアミノフェン：トラネキサム酸＝１：０．５：１．１７の配合剤（以下「３成分配合剤Ｃ」ともいう）および重量比でイブプロフェン：アセトアミノフェン：塩化リゾチーム＝１：０．５：０．７５の配合剤（以下「３成分配合剤Ｄ」ともいう）を用い、試験例１に準じてラットカラゲニン足蹠浮腫法による抗炎症効果を試験した。
【００４０】
すなわち、一夜絶食したラットを１群６匹使用し、２成分配合剤を１１．２８ｍｇ／ｋｇ、３成分配合剤Ｃを２０．０５ ｍｇ／ｋｇ（２成分配合剤１１．２８ｍｇ／ｋｇにトラネキサム酸８．７７ｍｇ／ｋｇを配合）および３成分配合剤Ｄを１６．９２ｍｇ／ｋｇ（２成分配合剤１１．２８ｍｇ／ｋｇに塩化リゾチーム５．６４ｍｇ／ｋｇを配合）をそれぞれ経口投与した。その１時間後に左後肢足蹠に １％ λカラゲニンを皮下投与し、３時間後に足蹠容積を測定して抗炎症活性を測定した。１％ＣＭＣおよび生理食塩水のみの投与群をカラゲニン非投与群とし、１％ＣＭＣを経口投与後、１時間後に左後肢足蹠に１％ λカラゲニンを皮下投与した群をコントロール群とした。
【００４１】
表１に各群６匹の足蹠容積の平均値と浮腫抑制率を示した。浮腫抑制率は次の式によって求めた。
【００４２】
浮腫抑制率（％）＝１００×［１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）］
Ａ：被験薬投与群の足蹠容積
Ｂ：カラゲニン非投与群の足蹠容積
Ｃ：コントロール群の足蹠容積
【００４３】
【表１】
【００４４】
表１から明らかなように、３成分配合剤ＣおよびＤは、いずれも２成分配合剤に比較し、優れた抗炎症活性を示している。
【００４５】
実施例１
錠剤１錠中の処方例（全量１７０ｍｇ）：イブプロフェン７５ｍｇ、アセトアミノフェン３２．５ｍｇ、トラネキサム酸３２．５ｍｇ、コーンスターチ２３ｍｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース７ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、錠剤を製した。
【００４６】
実施例２
錠剤１錠中の処方（全量１６０ｍｇ）：イブプロフェン６０ｍｇ、アセトアミノフェン３０ｍｇ、トラネキサム酸３０ｍｇ、ヘスペリジン１０ｍｇおよびコーンスターチ２３ｍｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース７ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、錠剤を製した。
【００４７】
実施例３
カプセル剤１カプセル中の処方（全量１８０ｍｇ）：イブプロフェン７５ｍｇ、アセトアミノフェン３２．５ｍｇ、トラネキサム酸３２．５ｍｇ、コーンスターチ３８ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、カプセル剤を製した。
【００４８】
実施例４
カプセル剤１カプセル中の処方（全量１７０ｍｇ）：イブプロフェン６０ｍｇ、アセトアミノフェン３０ｍｇ、トラネキサム酸３０ｍｇ、ヘスペリジン１０ｍｇ、コーンスターチ３８ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、カプセル剤を製した。
【００４９】
実施例５
顆粒剤１包中の処方（全量６４０ｍｇ）：イブプロフェン７５ｍｇ、アセトアミノフェン３２．５ｍｇ、トラネキサム酸３２．５ｍｇ、乳糖２００ｍｇ、結晶セルロース２９５ｍｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、顆粒剤を製した。
【００５０】
実施例６
顆粒剤１包中の処方（全量６３０ｍｇ）：イブプロフェン６０ｍｇ、アセトアミノフェン３０ｍｇ、トラネキサム酸３０ｍｇ、ヘスペリジン１０ｍｇ、乳糖２００ｍｇ、結晶セルロース２９５ｍｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、顆粒剤を製した。
【００５１】
実施例７
顆粒剤１包中の処方（全量６００ｍｇ）：イブプロフェン６０ｍｇ、アセトアミノフェン３０ｍｇ、塩化リゾチーム１５ｍｇ、乳糖２００ｍｇ、結晶セルロース２９０ｍｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、顆粒剤を製した。
【００５２】
実施例８
顆粒剤１包中の処方（全量６４０ｍｇ）：イブプロフェン７５ｍｇ、アセトアミノフェン３２．５ｍｇ、トラネキサム酸３２．５ｍｇ、塩化リゾチーム３２．５ｍｇ、ヘスペリジン１０ｍｇ、乳糖２００ｍｇ、結晶セルロース２９５ｍｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、顆粒剤を製した。
【００５３】
実施例９
顆粒剤１包中の処方（全量６４０ｍｇ）：イブプロフェン７５ｍｇ、アセトアミノフェン３２．５ｍｇ、トラネキサム酸２５ｍｇ、塩化リゾチーム７．５ｍｇ、ヘスペリジン１０ｍｇ、乳糖２００ｍｇ、結晶セルロース２９５ｍｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、顆粒剤を製した。
【００５４】
実施例１０
顆粒剤１包中の処方（全量６４０ｍｇ）：イブプロフェン７５ｍｇ、アセトアミノフェン３２．５ｍｇ、トラネキサム酸７．５ｍｇ、塩化リゾチーム２５ｍｇ、ヘスペリジン１０ｍｇ、乳糖２００ｍｇ、結晶セルロース２９５ｍｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、顆粒剤を製した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬と、（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬と、（ｃ）抗プラスミン薬及び消炎酵素薬から選択された少なくとも一種の成分とを含有し、（ａ）非ステロイド性抗炎症薬１重量部に対して、（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬０．３〜０．７重量部、および（ｃ）成分０．０５〜１０重量部を含む医薬製剤。
【請求項２】
（ａ）非ステロイド性抗炎症薬１重量部に対して、（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬０．４〜０．６重量部、および（ｃ）成分０.０６〜６重量部を含む請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬１重量部に対する（ｃ）成分の割合が、０.１〜２０重量部である請求項１記載の医薬製剤。
【請求項４】
非ステロイド性抗炎症薬がイブプロフェン、非ピリン系解熱鎮痛薬がアセトアミノフェン、抗プラスミン薬がトラネキサム酸、消炎酵素薬が塩化リゾチームである請求項１記載の医薬製剤。
【請求項５】
（ａ）イブプロフェン１重量部に対して、（ｂ）アセトアミノフェン０．４〜０．６重量部、（ｃ）トラネキサム酸及び塩化リゾチームから選択された少なくとも一種０.０６〜６重量部を含む請求項１記載の医薬製剤。
【請求項１】
（ａ）プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬と、（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬と、（ｃ）抗プラスミン薬及び消炎酵素薬から選択された少なくとも一種の成分とを含有し、（ａ）非ステロイド性抗炎症薬１重量部に対して、（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬０．３〜０．７重量部、および（ｃ）成分０．０５〜１０重量部を含む医薬製剤。
【請求項２】
（ａ）非ステロイド性抗炎症薬１重量部に対して、（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬０．４〜０．６重量部、および（ｃ）成分０.０６〜６重量部を含む請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬１重量部に対する（ｃ）成分の割合が、０.１〜２０重量部である請求項１記載の医薬製剤。
【請求項４】
非ステロイド性抗炎症薬がイブプロフェン、非ピリン系解熱鎮痛薬がアセトアミノフェン、抗プラスミン薬がトラネキサム酸、消炎酵素薬が塩化リゾチームである請求項１記載の医薬製剤。
【請求項５】
（ａ）イブプロフェン１重量部に対して、（ｂ）アセトアミノフェン０．４〜０．６重量部、（ｃ）トラネキサム酸及び塩化リゾチームから選択された少なくとも一種０.０６〜６重量部を含む請求項１記載の医薬製剤。
【公開番号】特開２００６−１９２０（Ｐ２００６−１９２０Ａ）
【公開日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３４１０４（Ｐ２００５−３４１０４）
【出願日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（０００１０５１２１）グレラン製薬株式会社 (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（０００１０５１２１）グレラン製薬株式会社 (2)
【Ｆターム（参考）】
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