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半固形製剤中でのオクテニジン二塩酸塩の使用
説明

半固形製剤中でのオクテニジン二塩酸塩の使用

【課題】オクタニジン二塩酸塩を含有する半固体薬剤組成物の提供。
【解決手段】オクテニジン二塩酸塩、グリセロールモノステアラート、セチルアルコール、中鎖脂肪酸トリグリセリド(少なくとも95重量%の飽和脂肪酸(8〜10個の炭素原子を含む))、白色ワセリン、およびマクロゴール1000グリセロールモノステアラートを含む、O/Wクリーム状の半固体薬剤組成物。該組成物は創傷、アトピー性皮膚炎、感染性湿疹、真菌性皮膚疾患、膣感染症、にきび、ヘルペスの治療のための、および/または多剤耐性病原体の抑制のために有効である。

【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【0001】
本発明は、創傷、アトピー性皮膚炎、感染性湿疹(infected eczema)、真菌性皮膚疾患、膣感染症、にきび、ヘルペスの治療のための、および/または多剤耐性病原体を抑制するための半固体薬剤組成物を製造するためのオクタニジン二塩酸塩(octenidine dihydrochloride)の使用に関する。
【0002】
創傷、感染性湿疹、真菌性皮膚疾患、膣感染症、にきび、ヘルペスの治療のための、および/または多剤耐性病原体を抑制するための半固体薬剤組成物の使用は知られている。アトピー性皮膚炎および感染性湿疹の治療についての技術的現状は、例えば、抗生物質およびブフェキサマック(bufexamac)の使用であり、これらは耐性の獲得をもたらすことが知られている。耐性の獲得は抗生物質の頻繁な使用により進み、よく知られるMRSA問題が生ずる。イミダゾール(例えば、クロトリマゾール)は、真菌性皮膚疾患の治療に用いられるが、しばしば再発の高まりをもたらす。膣感染症の治療に用いられる製品は、膣真菌症に特異的なもの(この場合にもまた、述べた不利点を有する上記のイミダゾール)、または細菌感染に特異的な製品(例えば、下着類に染みを付けるという不利点を有するPVP−ヨウ素)である。にきびの治療における技術的現状は、抗生物質(例えば、エリスロマイシン、ネオマイシン、テトラサイクリン、不利点:耐性の獲得の危険)、過酸化ベンゾイル(不利点:皮膚炎、皮膚の乾燥)、トレチノイン(ビタミンA酸、不利点:皮膚炎)、およびサリチル酸、サルファーまたはレゾルシノール等のさらなる活性成分であり、これらは不十分な認容性の結果としての不利点を有する。ヘルペスの治療に今日用いられているウイルス抑止薬(virustatics)(例えばアシクロビル)は発赤および鱗屑の形で、皮膚との不相容性を示す。多剤耐性病原体(例えばMRSA)の治療に今日抗生物質が用いられているが、上記した通り、耐性の獲得をもたらす。
【0003】
つまり、抗微生物活性成分を有する既知の半固体製品は、多くの不利点を伴う。とりわけ、
耐性の獲得(例えば、抗生物質)
製品の強い固有の色、これはしばしば、使用者に受け入れられない(PVP−ヨウ素、抗微生物活性を有する染料、例えばゲンチアナバイオレットおよびブリリアントグリーン)、
毒物学的な容認不可能性、
限られた作用範囲(例えば、トリクロサン)
である。
【0004】
従って、これらの不利点を有さず、多くの微生物に対して活性があり、薬剤組成物のための多くの配合基剤と共に配合することができ、かつ創傷、アトピー性皮膚炎、感染性湿疹、真菌性皮膚疾患、膣感染症、にきび、ヘルペスの治療に適する、および/または多剤耐性病原体の抑制に適する薬剤組成物を提供することが本発明の目的であった。当該組成物は毒物学的に容認され、耐性を獲得しにくいということが特に意図される。
【0005】
本目的は、創傷、アトピー性皮膚炎、感染症湿疹、真菌性皮膚疾患、膣感染症、にきび、ヘルペスの治療のための、および/または多剤耐性病原体を抑制するための半固体薬剤組成物を製造するためのオクテニジン二塩酸塩の使用により達成されることがここに驚くべきことに見出され、ここで、当該組成物は0.005〜5重量%のオクテニジン二塩酸塩を含む。本発明は、さらに、創傷、感染症湿疹、真菌性皮膚疾患、膣感染症、にきびの治療のための、および/または多剤耐性病原体を抑制するための、0.005〜5重量%の含有量のオクテニジン二塩酸塩を含有する半固体薬剤組成物に関する。ここで「半固体」なる語は、固体(タブレット、カプセル)でなく、かつ液体(ドロップ、シロップ)でない全ての剤形を指す。
【0006】
半固体薬剤形態
軟膏剤(ointment)(ラテン語:unguentum)は、塗り広げられる製剤であり、塗布または擦り込むことにより皮膚に使用することが意図される。これらは1種以上の軟膏基剤(例えば、ペトロラタム、羊毛脂、ラノリン等)から成り、この中に活性成分を取り込む。活性成分は溶解するか、非常に微細に分散する必要がある。溶解度を高めるために、軟膏はしばしば水または油を含む。しかしながら、軟膏剤中の脂/油含有量は水含有量よりも高い。
【0007】
クリームは軟膏とほぼ同類であるが、その中での水含有量が、脂/油含有量よりも高い。
【0008】
CreSaは、クリームと軟膏との組合せの短い名称である。
【0009】
本発明による軟膏およびクリームの粘度は、一般的に、95s-1および20℃において回転式粘度計(例えば、Thermo Haake 社製のRV20タイプ、M5システム、SV1測定ユニット)により測定して、500〜15000mPa・s、好ましくは1000〜10000mPa・sである。
【0010】
ペーストは軟膏の意味であり、パウダー形態にある成分(例えば、酸化亜鉛、タルク等)が多量に分散している。ペーストは水を含まず、高い割合のパウダーのために、実質的に軟膏よりも固めである。
【0011】
水性アルコールゲル(ヒドロゲル)は、その透明性およびベタベタしない特性について評価される。親油性ゲル(オレオゲル(oleogel))も同様に、その美的外観と稠度付与性のために用いられる。ゲルは、主に、外用として意図され、薄く塗布するべきである。
【0012】
ヒドロゲルは通常、半透明の組成物であり、ゼラチン、トラガカント、Carbopol、または同様の膨張剤を用いて、水およびグリセロールを添加して製造される。これらは、水の蒸発を通じての冷却効果を有する。
【0013】
親油性ゲルは親油層を含む。脂質層の高分子量の同族化合物に加えて用いられるマトリックス形成剤は、有機修飾されたベントナイト(Benton(登録商標))、およびコロイド状二酸化ケイ素である。
【0014】
エマルジョンは、不混和性の液体、例えば油と水から成る製剤を意味する。W/O(油中水滴)またはO/W(水中油滴)エマルジョンと、両親媒性(ambiphilic)エマルジョンとは区別される。後者は使用前に激しく振る必要がある。乳化剤の添加は脂質が互いに非常に微細に分散することを可能とし、従ってエマルジョンは安定であり、すなわち、油と水とが再び分離しない。塗布の様式によって、エマルジョンは内用とも外用とも意図される。外用のエマルジョンは、しばしば、ローションと呼ばれる。これは、水中油滴エマルジョンの形をとる。
【0015】
CreLoは、クリームとローションの組合せを意味する。
【0016】
坐剤(ラテン語:sappositorium)は、単回投与の医薬品であり、種々の形態を有し、直腸中への導入を対象とし、ここで溶融または溶解後に活性成分を放出する。これらはハードファット(例えば Stadimol)またはポリエチレングリコールから成り、活性成分は熱の導入を伴って取り込まれる。続いて、この加熱された組成物を型に注ぎ入れる。ハードファット坐剤は感熱性であり、従って25℃以上で貯蔵してはならない。成人のための通常の坐剤サイズは約2gであり、子供用は1gである。坐剤は排便後に、仰臥位で導入することが最もよい。予め坐剤を水に軽く浸すことにより導入を促進することができる。クリームまたは軟膏の擦り込みは避けるべきである。というのは、これは坐剤の活性を損なうことがあるためである。
【0017】
膣に導入される坐剤は、膣坐剤(vaginal suppository)と膣坐薬(vaginal pessary)(ラテン語:ovulum)に区別される。膣坐剤は、「通常の」坐剤と製造および基本組成において同様である。膣坐剤は、ゼラチン、水およびグリセロールから主に成り、球状の形を有する。双方の剤形の重量は約3gである。導入は可能であれば、夜に、仰臥位で行うべきである。この場合にも、クリームなしで導入すべきである。導入補助器具(introduction aid)は種々の坐剤と共に業者により供給されている。25℃以下での貯蔵がここでも重要である。
【0018】
オクテニジン二塩酸塩は以下の式に相当する:
【化1】

【0019】
活性成分は、長年、粘膜および創傷消毒剤中で水溶液の形態で用いられてきた(Schuelke & Mayr Gmbh、Noderstedt, Germany の製品 Octenisept(登録商標)を参照されたい)。しかしながら、この投与形態の薬は、いくつかの適応症については使用を制限する。製品が治療上の理由のために処置する表面上(例えば皮膚または粘膜)に非常に長い時間とどまる必要がある場合には、製剤は塗り広げられなければならない。しかしながら、活性成分としてのオクテニジン二塩酸塩と共に、様々な半固体の薬剤組成物を配合することが可能であることは驚くべきことであり、これは、個々の適応症に従っての成分の選択を通じて良好な認容性を確実にするために必要なことである。
【0020】
好ましい実施形態において、組成物は0.01〜2重量%、好ましくは0.02〜1重量%、より好ましくは0.03〜0.8重量%、特には0.05〜0.5重量%のオクテニジン二塩酸塩を含む。
【0021】
組成物は、好ましくは、ゲル、O/Wクリーム、W/Oクリーム、O/W/Oクリーム、W/O/Wクリーム、両親媒性クリーム、軟膏または坐剤の形態にある。ここで好ましい実施形態は、組成物が、局所的に(外部的に)または直腸にまたは膣に用いることができる組成物として配合されているものである。
【0022】
本発明によれば、組成物はさらなる活性成分を含むことが可能であり、この活性成分はオクテニジン二塩酸塩の活性を補完し、またこれらがオクテニジン二塩酸塩を組み合わされる場合には、既知の市販製品におけるものよりも非常に低い濃度で必要に応じて用いることができる。つまり、場合によって、関連した不利点を確実に減じることを可能にする。これらさらなる活性成分は、クロトリマゾールおよび局所活性を有する他の抗真菌剤、コルチゾン、トレチノイン、過酸化ベンゾイル、アシクロビル、局所麻酔薬(例えば、特に、ベンゾカイン、リドカイン、ポリドカノール)、抗生物質、ブフェキサマック等を含む。
【0023】
1.創傷治療
第1の実施形態において、本発明による製剤を創傷の治療に用いる。これは、好ましくは、高い程度の水分係数を有する乳化剤フリーの配合物(例えば、ゲル)を選択することを必要とする。
【0024】
2.アトピー性皮膚炎と感染症湿疹
感染症湿疹の治療のための、本発明により用いるオクテニジン二塩酸塩を含む製剤の剤形は、好ましくは皮膚のタイプにより、水中油滴(O/W)、油中水滴(W/O)、または両親媒性エマルジョン(クリーム)である。
【0025】
3.真菌性皮膚疾患
ゲルとクリームが、好ましくは、真菌症の治療のための半固体製剤の剤形として用いられる。
【0026】
4.膣感染症
膣感染症の治療に適切で、好ましい剤形は、クリームと坐剤である。これらのタイプの製剤中でのオクテニジン二塩酸塩はとりわけ有利な効果を示す。というのは、菌類およびバクテリアの双方に活性があり、2つの異なる製品の使用を必要としないためである。
【0027】
本発明の利点は、特に以下の例から明らかである。
【0028】
例1
フシジン(Fucidin)クリーム(比較)
1mlに、フシジン酸(抗生物質)19.72mgを含み、さらなる成分:セチルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、グリセロール、ソルビン酸カリウム、ポリソルベート60、塩酸、ペトロラタム、水を含む。
【0029】
本発明による以下の配合物を製造した。
【0030】
1.ゲル
0.05gのオクテニジン二塩酸塩
9.90gのプロピレングリコール
2.50gのヒドロキシエチルセルロース
水を加えて100.00g
このゲルの粘度は、一般的に、約4500〜5500mPa・s(Thermo Haake 社製のRS600回転式粘度計、Z40 DIN Tiセンサ、34s-1、20℃)である。
【0031】
2.軟膏
0.2gのオクテニジン二塩酸塩
6.0gの羊毛脂アルコール(羊毛脂からのステロールと高級脂肪族アルコールの混合物、33.5重量%のコレステロール)
0.5gのセチルステアリルアルコール
3.0gの流動パラフィン
白色ワセリンを加えて100.00g。
【0032】
3.O/Wクリーム
0.1gのオクテニジン二塩酸塩
4.0gのグリセロールモノステアラート40−50
6.0gのセチルアルコール
7.5gの中鎖脂肪酸トリグリセリド(少なくとも95重量%の飽和脂肪酸(8〜10個の炭素原子を含む))
25.5gの白色ワセリン
7.0gのマクロゴール1000グリセロールモノステアラート
このクリームの粘度は、約5000〜6500mPa・s(Thermo Haake 社製のRV20回転式粘度計、M5システム、SV1測定ユニット、95-1、20℃)の範囲内にある。
【0033】
4.W/Oクリーム
0.50gのオクテニジン二塩酸塩
4.00gのLameform TGI(トリグリセロールジイソステアラート)
2.00gのMonomuls90−018(グリセロールオレアート)
3.00gの蜜ろう
2.00gのステアリン酸亜鉛
10.00gのEutanol G(2−オクチルドデカノール)
10.00gのミリスチン酸イソプロピル
5.00gの85重量%のグリセロール
1.00gのMg硫酸塩
水を加えて100.00g。
【0034】
5.W/Oクリーム
0.30gのオクテニジン二塩酸塩
2.63gのMonomuls90−018
2.11gの蜜ろう、白色
2.11gのステアリン酸亜鉛
3.16gの85重量%のグリセロール
0.74gのMg硫酸塩
5.26gの低粘度パラフィン
10.53gのCetiol V(オレイン酸デシル)
水を加えて100.00g。
【0035】
6.抗真菌ゲル
0.1gのオクテニジン二塩酸塩
0.5gのクロトリマゾール
30.6gの1−プロパノール
10.0gのDehyton K(ココアミドプロピルベタイン)
2.5gのNatrosol 250 HHX Pharm、Tylose H 100000p(ヒドロキシエチルセルロール)
水を加えて100.00g
この抗真菌ゲルの粘度は通常約250000〜400000mPa・s(Thermo Haake 社製のRV20回転式粘度計、M5システム、SV2測定ユニット、0.45s-1、20℃)である。
【0036】
配合物6Bは配合物6Aに対応するが、オクテニジン二塩酸塩を含まない。
【0037】
7.抗真菌クリーム
0.1gのオクテニジン二塩酸塩
0.5gのクロトリマゾール
0.6gのCremophor A 25(セテアレス−25)
5.0gのCutina GMS(グリセロールステアラート)
10.0gのEutanol G(オクチルドデカノール)
8.0gのLanette O(セチルステアリルアルコール)
0.5gのシリコンオイル
1.0gのフェノキシエタノール
4.0gのソルビトール
水を加えて100.00g
このクリームの粘度は、典型的に、約1000〜2000mPa・s(Thermo Haake 社製のRV20回転式粘度計、M5システム、SV2測定ユニット、160s-1、20℃)である。
【0038】
8.膣坐剤
0.2gのオクテニジン二塩酸塩
マクロゴール1000を加えて100g。
【0039】
例2
方法
殺菌活性と殺真菌活性を、Deutsche Gesellschaft fuer Hygiene and Mikrobiologie e.V.の化学消毒法を試験するための標準方法(日付:2001年9月1日)に定められている通りに、高タンパク添加(汚れた状態)での定量的懸濁試験において決定した。方法論的な理由のために、使用可能な製品を≦80重量%の濃度であれば試験することができる。
【0040】
試験生体
黄色ブドウ球菌 ATCC 6538
緑膿菌 ATCC 15422
大腸菌 ATCC 10538
腸内連鎖球菌 ATCC 10541
カンジダアルビカンス ATCC 10231
2.1 配合物1(ゲル)を用いた高タンパク添加での定量的懸濁試験
【表1】

【0041】
この配合物は、速い活性と、湿性の創傷治療との関係において要求される高い割合の保湿因子を伴う創傷治療用の創傷ゲルである。結果は、使用可能なゲルは、高いタンパク添加でもわずか1分での作用後に全ての試験生体に対して十分な活性を有することを示す。
【0042】
2.2 配合物3(O/Wクリーム)を用いた定量的懸濁試験
10gの配合物3を量りとり、黄色ブドウ球菌と表皮ブドウ球菌微生物の0.1mlの懸濁液と混合した。良好な、均一の分配を達成するために、ガラス棒を用いて微生物懸濁液をクリーム中に十分に取り込んだ。6時間後、1gのクリームをいずれの場合にも取り、9mlの中和剤溶液と十分に撹拌した。中和剤を20分間作用させた後に、0.1mlを取り、スパチュラで、カゼイン、大豆ペプトン寒天の寒天プレートに移した。
【表2】

【0043】
配合物3は完全な結果を示す。すなわち、コロニー形成単位(CFU)は見出されず、これに対して、プラシーボでは、オクテニジンが存在しないために、芝状の増殖(lawn growth)が見られた(プラシーボ)。CFUを数えるのは完全に不可能であった。
【0044】
2.3 配合物3を用いた皮膚試験
この目的のために、表皮ブドウ球菌微生物(黄色ブドウ球菌を用いた皮膚試験は許可されていない)の0.1mlの懸濁液を前腕の5cm2につけ、乾燥するまで放置した。続いて、0.1gの配合物3を片方の前腕につけ、0.1gのフシジンクリームを他方の腕につけた。クリームを指サックを用いて十分に広げ、吸収させた。その後、処置した位置をパッド(pad stuck)により所定の位置で、透明な包帯(Tegaderm 3M社製)を用いて覆った。2および6時間後、なお存在する微生物を中和剤溶液を用いて、リング法(d=3cm)により除去した。皮膚の他の領域を水で処理し、対照として用いた。Tween 80、サポニン、ヒスチジン、およびシステインの混合物を移動組成物として用いた。
【表3】

【0045】
配合物3は、2時間後および6時間後の双方で、フシジンクリームよりも優れた効果を示す。
【0046】
配合物6に関して
方法:プレート拡散試験
1.寒天ウエル試験(well test)
溶液および培養液
CSA(カゼインペプトン−大豆ペプトン寒天)
SA(Sabouraud's デキストロース寒天)
CSL(カゼインペプトン−大豆ペプトン溶液)
NaCl(生理食塩水、0.85重量%)
Malt(ビール麦芽汁−ペプトン寒天)
試験生体
黄色ブドウ球菌 ATCC 6538
緑膿菌 ATCC 15422
大腸菌 ATCC 11229
カンジダアルビカンス ATCC 10231
黒色アスペルギルス ATCC 6275
接種溶液の培養および調製
バクテリア:24時間10mlCSL培養物を、24時間CS斜面寒天培養物から生ずる。バクテリア懸濁液の滴定濃度は、〜109CFU/mlである。
【0047】
酵母:72時間10mlCSL培養物を、72時間麦芽平面培養物から生ずる。酵母懸濁液の滴定濃度は、〜108CFU/mlである。
【0048】
カビ:Sabouraud's 寒天上の7日目および14日目の黒色アスペルギルス培養物を、5mlの生理NaCl溶液ですすぎ、ガラスウールを有する滅菌ガラス漏斗を通してろ過し、100mlにする。これを、使用前に生理NaCl溶液で1:100に希釈する。カビの懸濁液の滴定濃度は、〜106CFU/mlである。
【0049】
手法
0.1mlのバクテリア懸濁液をスパチュラでCSAに移す。
0.1mlのカンジダアルビカンス懸濁液をスパチュラでSAに移す。
0.2mlの黒色アスペルギルス懸濁液をスパチュラでSAに移す。
【0050】
直径9mmの穴を、火炎殺菌した穿孔器で寒天プレートの中央に開ける。この穴に、試験する製品を表面まで充填する。プレートを、室温で予備拡散(prediffusion)のために2時間放置する。
【0051】
バクテリアと酵母を36℃で24〜48時間インキュベートする。カビを25℃で3日間インキュベートする。
【0052】
評価
抑制領域を、穴の端部から生体成長の開始点までで測定する。結果をmmで示す。生体が穴の端部で成長した場合には、抑制領域は0mmである。
【表4】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
創傷、アトピー性皮膚炎、感染性湿疹(infected eczema)、真菌性皮膚疾患、膣感染症、にきび、ヘルペスの治療のための、および/または多剤耐性病原体を抑制するための半固体薬剤組成物を製造するためのオクタニジン二塩酸塩(octenidine dihydrochloride)の使用であって、前記組成物が0.005〜5重量%のオクテニジン二塩酸塩を含む使用。
【請求項2】
前記組成物が0.01〜2重量%、好ましくは0.02〜1重量%、より好ましくは0.03〜0.8重量%、特に0.05〜0.5重量%のオクテニジン二塩酸塩を含むことを特徴とする請求項1に記載の使用。
【請求項3】
前記組成物が、ゲル、O/Wクリーム、W/Oクリーム、O/W/Oクリーム、W/O/Wクリーム、両親媒性(ambiphilic)クリーム、軟膏または坐剤であることを特徴とする請求項1または2に記載の使用。
【請求項4】
前記組成物が局所用組成物であることを特徴とする請求項3に記載の使用。

【公開番号】特開2012−229221(P2012−229221A)
【公開日】平成24年11月22日(2012.11.22)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−133114(P2012−133114)
【出願日】平成24年6月12日(2012.6.12)
【分割の表示】特願2008−530507(P2008−530507)の分割
【原出願日】平成18年9月12日(2006.9.12)
【出願人】(399035504)エール・リキード・サンテ(アンテルナスィオナル) (26)
【Fターム(参考)】