双極性障害およびその他の認知障害の治療における、ケレリトリン、その類似体およびそれらの使用
本発明は、中でも双極性障害を含む、前頭前野皮質の認知障害の治療のために、医薬品組成物中のケレリトリンおよびケレリトリン類似体の使用に関する。本発明による医薬品組成物は、化学式（Ｉ）または化学式（ＩＩ）（ここで、Ｒ１およびＲ２は、個別に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、個別に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；Ｒ９およびＲ１０は、個別に、Ｈであるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−基を形成して５〜７員環を生成し；ｎは０〜５であり；ｍは１〜３であり；そして、Ａ−は、任意に薬学上許容される担体、添加物または賦形剤と組み合わせた、製薬用塩の薬学上許容されるアニオン（それは四級化されたアミン基と塩を作る）である）の構造による、化合物または立体異性体、薬学上許容される塩、溶媒和化合物またはそれらの多形体の有効量を含む。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、前頭前野皮質の機能障害を含む（中でも、双極性障害を含む）神経精神性障害の治療のための医薬組成物における、ケレリトリン（ｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅ）およびケレリトリン類似体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
収斂する証拠は、細胞内のシグナル伝達酵素、プロテインキナーゼＣの過活動が双極性障害において躁病の症候を引き起こすことを示している。躁病患者の大脳皮質には、高濃度のプロテインキナーゼＣおよび高活性のプロテインキナーゼＣの両方が存在し、全ての効果的抗躁病薬剤は、プロテインキナーゼＣ遮断活性を持つ（マンジ（Ｍａｎｊｉ）およびレノックス（Ｌｅｎｏｘ）（１９９９年）に概説されている）。たとえば、広く使われている抗躁病性、非選択的薬剤リチウムは、リン酸イノシトールフォスファターゼをブロックすることおよびホスホチジルイノシトールカスケイド（サン（Ｓｕｎ）ら、１９９２年）における前駆体（ミオイノシトール）の利用可能性を減少させることによって、プロテインキナーゼＣ活性を減少させる。確かに、双極性の患者のプロトン磁気共鳴分光学研究は、リチウム療法が右側の前頭前野皮質、躁病の徴候に大いに関連する脳領域におけるミオイノシトール濃度を減少させることを示した（下段参照）。最近の「コンセプトの証明」研究は、タモキシフェン、高濃度でプロテインキナーゼＣブロッキング活性をもつ抗卵胞ホルモン化合物が、高用量で投与されると、躁病の徴候を改善することを示した（ベブチュク（Ｂｅｂｃｈｕｋ）ら、２０００年）が、これは、プロテインキナーゼＣ遮断が双極性障害において確かに治療的であることを示唆する。
【０００３】
前頭前野皮質は、作動記憶を用いてヒトの行動を制御し、不適当な刺激を阻止し、そして被転導性を減らす（ゴールドマン−ラキッチ（Ｇｏｌｄｍａｎ−Ｒａｋｉｃ）、１９９６年；ロビンス（Ｒｏｂｉｎｓ）、１９９６年）。ヒトにおいては、右半球の前頭前野皮質は、不適当なインパルスを阻止するために特に重要であり、この皮質の減少した大きさは、脱抑制挙動と関連する（ケーシー（Ｃａｓｅｙ）ら、１９９７年）。このように、躁病発症の間の重度脱抑制は、前頭前野皮質の機能障害の特徴を示す。これは、画像研究によって確認されてきた：双極性障害の患者には前頭前野皮質のサイズの縮小があり（ドレヴェツ（Ｄｒｅｖｅｔｓ）ら、１９９７年）、右側の前頭前野皮質の内側／環状の部分は、双極性の患者において躁状態の間、極めて不活発である（ブラムバーグ（Ｂｌｕｍｂｅｒｇ）ら、１９９９年）。
【０００４】
双極性の患者の躁病発症は、ストレスへの暴露によって引き起こされる（ハメン（Ｈａｍｍｅｎ）およびギトリン（Ｇｉｔｌｉｎ）、１９９７年）。（たとえば９５ｄＢを超える、非常に大きい雑音のような）環境侵襲要因、または薬理学的ストレス（部分的反転ベンゾジアゼピン作動薬、ＦＧ７１４２）は、サルおよびネズミにおいて前頭前野皮質の機能を損なうことができるが、一方、前頭前野皮質と無関係な認知能力には影響を持たない（アーンステン（Ａｒｎｓｔｅｎ）、１９９８年；アーンステン（Ａｒｎｓｔｅｎ）とゴールドマン−ラキッチ（Ｇｏｌｄｍａｎ−Ｒａｋｉｃ）、１９９８年；マーフィ（Ｍｕｒｐｈｙ）ら、１９９６年）。同様に、ストレス性レベルの雑音にさらされたヒトは、前頭前野皮質の機能の欠損を示した（ハートリー（Ｈａｒｔｌｅｙ）およびアダムズ（Ａｄａｍｓ）、１９７４年）、特に被検者が侵襲要因に対する制御を経験しなかったときにそうである（グラス（Ｇｌａｓｓ）ら、１９７１年）。ストレス曝露の間に高濃度のドーパミンおよびノルエピネフリンが全頭前野皮質に放出され、これらの過剰濃度のカテコールアミン類は、それぞれ、Ｄ１ドーパミン受容体およびアルファ−１アドレナリン受容体を刺激することによって、全頭前野皮質の機能を損なう（アーンステン（Ａｒｎｓｔｅｎ）、２０００年、に概説されている）。
【０００５】
Ｄ１受容体の過剰刺激は、プロテインキナーゼＡシグナル伝達経路の過度の活性化によって頭前野皮質機能を損ない（テイラー（Ｔａｙｌｏｒ）ら、１９９９年）、一方、アルファ−１受容体の過剰刺激は、プロテインキナーゼＣのシグナル伝達経路の過剰刺激によって認知機能を損なう（図１、および下段参照）。躁病患者は、プロテインキナーゼＣの過剰活動に特に影響されやすいので、これは、衝動性、被転導性および誤った判断（これらは躁病の重要な特徴である）のような、前頭前野皮質の機能障害および前頭前野皮質の機能障害の徴候に導く。
【０００６】
ストレスの間に起こる前頭前野皮質の機能の欠損は、ノルアドレナリン性アルファ−１作動薬でもって前頭前野皮質を刺激することによって再現することができる。このように、血脳関門を横切るアルファ−１作動薬（アーンステン（Ａｒｎｓｔｅｎ）とジェンツ（Ｊｅｎｔｓｃｈ）、１９９７年）または前頭前野皮質へのアルファ−１作動薬の直接の注入（アーンステン（Ａｒｎｓｔｅｎ）ら、１９９９年；マオ（Ｍａｏ）ら、１９９９年）は、サルおよびネズミにおける作動記憶能力を弱める。この障害は、アルファ−１アドレナリン受容拮抗体の全身投与または局所投与のいずれかによって逆転されることがある（同上；図２）。ＰＦＣへのアルファ−１アドレナリン受容拮抗体の直接注入は、またストレス誘発性認知欠損を防ぎ、こうして、ストレス反応におけるこの経路の重要性を実証する（バーンバウム（Ｂｉｒｎｂａｕｍ）ら、１９９９年、図３）。
【０００７】
アルファ−１アドレナリン受容体は、通常、ＧｑによってホスファチジルイノシトールカスケイドとプロテインキナーゼＣの活性化に関連する（デュマン（Ｄｕｍａｎ）およびネスラー（Ｎｅｓｔｌｅｒ）、１９９５年；図１）。最近の実験は、ストレスおよびアルファ−１作動薬の両方が、この細胞内シグナル伝達経路の活性化を通して前頭前野皮質の機能を弱めることを示す。前頭前野皮質へのアルファ−１アドレナリン作動薬の注入によって引き起こされる障害は、ホスファチジルイノシトール回転を抑えると知られているリチウムの服用処置法によって逆転される（アーンステン（Ａｒｎｓｔｅｎ）ら、１９９９年；図４）。同様に、サルへのリチウムの臨床的に意義のある用量の内服は、アルファ−１アドレナリン作動薬、シラゾリンによって、前頭前野皮質の認知障害を抑える（図５）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、制御できないストレスと関連した前頭前野皮質の機能障害を治療する選択的方法に対するニーズが存在する。同様に、ストレス曝露から認知能力を保護する選択的方法に対するニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
出願人は、動物試験において、制御できないストレスへの曝露がプロテインキナーゼＣの活性化により前頭前野皮質の機能を損なうこと、および本発明に従っての、ケレリトリンまたはケレリトリン類似体の投与が有害なタンパク質キナーゼＣ活性化を阻止することを発見した。したがって、本発明は、ＣＮＳ障害、特に制御できないストレスへの曝露によるプロテインキナーゼＣの活性化に関連する、損なわれた前頭前野皮質の機能と関係するＣＮＳ障害、を患っている被検者を治療することにおいて役に立つ組成物および方法を提供する。特に、本発明は、以下に規定されるように、選択的なタンパク質キナーゼＣ阻害剤ケレリトリンまたはケレリトリン類似体の効果的量を被験者に投与することによって、そのような障害を患っている被検者を治療する組成物および方法を提供する。
【００１０】
さらに、本発明は、選択的なタンパク質キナーゼＣ阻害剤ケレリトリンまたはケレリトリン類似体の効果的量を被検者に投与することによって被検者の認知能力をアルファ−１受容体刺激またはストレス曝露から保護する方法を提供する。
【００１１】
特許申請された本発明の組成物および方法によって治療されうるＣＮＳ障害は、双極性障害、重いうつ病性障害、精神分裂症、心的外傷後ストレス障害、不安障害、注意力欠如多動性障害およびアルツハイマー病（行動上の症状）を含む。
【００１２】
一実施形態では、本発明は、有効量のケレリトリン（それは、下記の化学式を持つ）および立体異性体、薬学的に許容できる塩類、溶媒和化合物およびそれらの多形体を含む医薬品組成物を被検者に投与することによってプロテインキナーゼＣの活性化と関連する、損なわれた前頭前野皮質の機能と関連する障害を患っている被検者を治療することを含む方法に関するものである。
【００１３】
【化１】
【００１４】
他の実施形態では、本発明は、化学式（Ｉ）または（ＩＩ）、（ここで、Ｒ１およびＲ２は、個別にＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、より好ましくはＯ−アルキル、さらにより好ましくはＯＣＨ３であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくはメチルまたはエチル、もっとも好ましくはメチルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、個別に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、個別に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、または、一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−基を形成して５〜７員環を生成し、
ｎは０〜５であり、
ｍは１〜３であり、
そして、Ａ−は、四級化されたアミン基と塩を形成する、製薬用塩の薬学上許容されるアニオンであり、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、サルフェート、サイトレート、タートレート、ホスフェートなど）の化合物、または立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびそれらの多形体である）として本明細書において規定されている、ケレリトリン類似体の有効量を含む薬剤組成物を被検者に投与することによって、プロテインキナーゼＣの活性化と関連する、損なわれた前頭前野皮質の機能と関連する障害を患っている被検者を治療することを含む方法に関するものである。
【００１５】
【化２】
【００１６】
好ましい実施形態では、本発明の組成物および方法は、ケレリトリンのマイナーな修飾体を表わす、化学式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物を使用する。
【００１７】
本発明において有用な化合物は、本技術において容易に利用可能な方法によって合成される。たとえば、市販のイソキノリン類似体の誘導体化は、イソキノリン類似体の上に縮合される適当に誘導体化されたベンズアルデヒドと、第３および第４の環構造を（利用可能ならば、さらに、第５の環構造をさえ）容易に形成することができる。
【００１８】
本発明のこれらおよびその他の特徴は、さらに以下の詳細な説明において記述される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本明細書に使用されるとき、以下の用語は、以下のそれぞれの意味を持つ。本発明を記述するために使用される他の用語は、それらが当業者によって通常使用されるのと同じ定義を持つ。どの定義においても挙げられている特定の例は、限定することが意図されているわけでは決してない。
【００２０】
「炭化水素（Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）」は、置換または非置換の有機化合物を指す。
【００２１】
「アセタール（Ａｃｅｔａｌ）」は、２個のエーテル酸素が同じカーボンに結合している化合物を指す。「ケタール」は、ケトンから誘導されたアセタールである。
【００２２】
「アシル（Ａｃｙｌ）」は、化学式ＲＣＯの化合物を意味する、ここで、Ｒは、脂肪族（炭素原子の直鎖によって特徴づけられる）、脂環式（少なくとも１個の環を含む飽和炭化水素）、または芳香族である。
【００２３】
「アシロキシ（Ａｃｙｌｏｘｙ）」は、基、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、およびヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指し、ここにおいてアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環式は、本明細書に規定されているとおりである。
【００２４】
「アルキル（Ａｌｋｙｌ）」は、直鎖、分岐鎖、または環状鎖であってもよい、炭素と水素を含む完全に飽和した一価の炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の実例は、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘプチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、およびシクロヘキシルである。「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのような、環式アルキル基を指す。Ｃ１〜Ｃ７アルキル基は、本発明において好ましく使用される。
【００２５】
「置換アルキル（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｌｋｙｌ）」は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、好ましくは１〜３個の炭素原子を含む低級アルキル、アリール、置換アリール、アシル、ハロゲン（すなわち、アルキルハロゲン、たとえばＣＦ３）、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルおよびジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシロキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、チオ、チオエーテル、飽和および不飽和の両方の環状炭化水素、ヘテロ環式炭化水素などのような１個以上の官能基を含む、上記のようなアルキルを指す。用語「置換シクロアルキル（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」は、本発明を記述する目的のためには、基本的に、用語「置換アルキル」と同じ定義を持ち、この中に包含される。
【００２６】
「アミン（Ａｍｉｎｅ）」は、脂肪族アミン、芳香族アミン（たとえばアニリン）、飽和ヘテロ環式アミン（たとえばピペリジン）、およびアルキルモルホリンのような置換誘導体を指す。本明細書で使用される「アミン」は、ピリジンまたはプリンのような、窒素含有芳香族ヘテロ環式化合物を含む。
【００２７】
「アラルキル（Ａｒａｌｋｙｌ）」は、アリール置換基をもつアルキル基を指し、用語「アラルキレン（ａｒａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、アリール置換基をもつアルケニル基を指す。用語「アルカリール（ａｌｋａｒｙｌ）」は、アルキル置換基を持つアリール基を指し、用語「アルカリーレン（ａｌｋａｒｙｌｅｎｅ）」は、アルキル置換基をもつアリーレン基を指す。用語「アリーレン（ａｒｙｌｅｎｅ）」は、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，２−ナフチレンなどによって例証される、アリール（置換アリールを含む）から誘導されたジラジカルを指す。
【００２８】
「アルケニル（Ａｌｋｅｎｙｌ）」は、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニルなどのような、必ずではないけれど、通常２〜約２４個の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む、分岐した、または分岐していない炭化水素基を指す。一般的に、再び必ずということはないけれど、本明細書におけるアルケニル基は、２〜約１２個の炭素原子を含む。用語「低級アルケニル（ｌｏｗｅｒ ａｌｋｅｎｙｌ）」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子のアルケニル基を意味する。
【００２９】
「置換アルケニル（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｌｋｅｎｙｌ）」は、１個以上の置換基で置換されるアルケニルを指し、用語「ヘテロ原子含有アルケニル（ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｌｋｅｎｙｌ）」および「ヘテロアルケニル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｅｎｙｌ）」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子と置換されているアルケニルを指す。
【００３０】
「アリール（Ａｒｙｌ）」は、１個の環（たとえば、フェニル）または複数の縮合環（たとえば、ナフチル）を持つ、置換された、または非置換の一価芳香族ラジカルを指す。その他の実例は、とりわけイミダゾリル、フリル、ピロリル、ピリジル、チエニルおよびインドリルのような、環の中に一個以上の窒素、酸素または硫黄原子を持つヘテロ環式芳香族環基を含む。したがって、本明細書で用いられる「アリール」は、１〜１５個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を含み、環系の少なくとも１個の環が芳香環である、モノ環状またはポリ環状系を持つ「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」を含む。ヘテロ原子は、硫黄、窒素または酸素である。
【００３１】
「置換アリール（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｒｙｌ）」は、低級アルキル、アシル、アリール、ハロゲン、アルキルハロゲン（たとえば、ＣＦ３）、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルおよびジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシロキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、チオ、チオエーテル、飽和および不飽和両方の環状炭化水素、ヘテロ環などのような、１個以上の官能基を含む、上記のようなアリールを指す。
【００３２】
本明細書で用いられる「アルキニル（Ａｌｋｙｎｙｌ）」は、エチニル、ｎ−プロピニル、イソプロピニル、ｎ−ブチニル、イソブチニル、オクチニル、デシニルなどのような、２〜約２４個の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を通常（必ずではないけれど）含む、分岐または非分岐の炭化水素基を指す。一般的に、再び必ずではないけれど、本明細書におけるアルキニル基は、２〜約１２個の炭素原子を含む。用語「低級アルキニルｌｏｗｅｒ ａｌｋｙｎｙｌ）」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは３または４個の炭素原子のアルキニル基を意味する。「置換アルキニル（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｌｋｙｎｙｌ）」は、１個以上の置換基で置換されたアルキニルを指し、用語「ヘテロ原子含有アルキニル（ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｌｋｙｎｙｌ）」および「ヘテロアルキニル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｎｙｌ）」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置換されているアルキニルを指す。
【００３３】
本明細書で用いられる「アルコキシ（Ａｌｋｏｘｙ）」は、エーテル結合を通して結合されているアルキル基を指し、すなわち、「アルコキシ」基は、−Ｏ−アルキルとして示されてもよい（ここでアルキルは、上で定義されている通りである）。「低級アルコキシ（ｌｏｗｅｒ ａｌｋｏｘｙ）」基は、１〜６個の、より好ましくは１〜４個の、炭素原子を含むアルコキシ基を意味する。
【００３４】
「アレニル（Ａｌｌｅｎｙｌ））」は、−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ２なる構造を持つ分子セグメントを指すために本明細書で使用される。「アレニル」基は、非置換であっても、または１個以上の非水素置換基で置換されていてもよい。
【００３５】
本明細書で用いられる「アノマー（Ａｎｏｍｅｒ）」は、アルデヒドまたはケトン位置で原子の再編成が起こる、新しい対称中心の創成から生じる環式炭水化物の、一対の異性体の１つを意味する。
【００３６】
「ケレリトリン類似体（Ｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅ ａｎａｌｏｇ）」は、前に規定されているような化学式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を意味する。
【００３７】
「ハロ（ｈａｌｏ）」および「ハロゲン（Ｈａｌｏｇｅｎ）」は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード置換基を指すために、従来の意味で使用される。用語「ハロアルキル（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）」、「ハロアルケニル（ｈａｌｏａｌｋｅｎｙｌ））」または「ハロアルキニル（ｈａｌｏａｌｋｙｎｙｌ）」（あるいは「ハロゲン化アルキル（ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ ａｌｋｙｌ）」、「ハロゲン化アルケニル（ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ ａｌｋｅｎｙｌ）」、または「ハロゲン化アルキニル（ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ ａｌｋｙｎｙｌ）」）は、それぞれ、水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子と置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を指す。
【００３８】
「ヘテロ環（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」または「ヘテロ環式の（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」は、１個以上の炭素原子が１個以上の、窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子で置換された炭素環を指す。芳香族または非芳香族のヘテロ環上の置換可能な窒素は、任意に置換されてもよい。ヘテロ原子、ＮまたはＳは、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ２のような酸化型で存在することもできる。ヘテロ環の例は、多数の他の化合物の中で、ピペリジン、ピロリジン、モルフォリン、チオモルホリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、２−ピロリドン、δ−バレロラクタム、δ−バレロラクトンおよび２−ケトピペラジンを含むが、これらに限定されない。
【００３９】
「ヘテロ原子含有（Ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、１個以上の炭素原子が炭素以外の原子（たとえば窒素、酸素、硫黄、リンまたはケイ素）と置換されている分子または分子断片（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｒａｇｍｅｎｔ）を指す。「置換ヘテロ環（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」は、低級アルキル、アシル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルおよびジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシロキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、チオ、チオエーテル、飽和および不飽和両方の環状炭化水素、ヘテロ環などのような１個以上の官能基を含む、上記のようなヘテロ環を指す。用語「置換された」が使用される、その他のケースでは、この定義に入る置換基は、そのような置換基が所定の化学物質中に存在するような、明細書ならびに状況の中で示される置換基の、その他の定義から、容易に集めることができる。本技術の中で通常の技能を持っている者は、それが芳香族であれ、非芳香族であれ、安定な、化学的に可能なヘテロ環中のヘテロ原子の最大数は、環のサイズ、不飽和度およびヘテロ原子の原子価数によって決定されることを認めるであろう。一般に、ヘテロ環が化学的に可能で安定である限り、ヘテロ環は１〜４個のヘテロ原子を持つことができる。
【００４０】
「等電子体（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）」は、実質的に類似した電子配置を持つことの結果として実質的に類似した物性を持つ化合物を指す。
【００４１】
「置換アルキル」または「置換アルケニル」における「置換（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、ヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ））、ヒドロカルビレン（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌｅｎｅ））、アルキル、アルケニルまたはその他の基において、炭素原子に結合した少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ、アルコキシ、チオ、アミノ、ハロ、シリルなどのような官能基である１個以上の置換基と置換されていることを意味する。用語「置換」が可能な置換基のリストの前に出てくるとき、該用語は、そのグループのあらゆる成員に適用されることが意図されている。
【００４２】
「有効量（Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、意図された結果を生み出すために使用される、選択された化合物、中間体または反応体の量を指す。使用される化合物、中間体または反応体の正確な量は、選択された特定の化合物およびその使用目的、被検者の年齢および体重、投与経路などによって変わるであろうが、それは、日常の実験によって容易に決めることが可能である。病状または疾病状態の治療の場合、有効量とは、特定の病状または疾病状態を効果的に治療するために使用される量である。したがって、「有効量」は、双極性障害、重いうつ病性障害、精神分裂症、心的外傷後ストレス障害、不安障害、注意欠如多動性障害およびアルツハイマー病（行動上の症状）を含む（しかしこれらに限定されない）ＣＮＳ障害を治療することにおいて有効なケレリトリンまたはケレリトリン類似体の量を含む。
【００４３】
「不安障害（Ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」は、あらゆるタイプのうつ病、双極性障害、循環気質および気分変調のような情動障害、全般性不安障害、パニック、恐怖症および強迫性障害のような不安障害、心的外傷後ストレス障害を含むストレス障害、ストレス誘発性精神病の発症、心理社会的小人症、ストレス頭痛およびストレス関連の睡眠障害を含み、かつ麻薬中毒または薬物依存症を含むことができる。
【００４４】
本発明は、ケレリトリンまたはケレリトリン類似体の化合物の薬学的に許容される酸付加塩を含む組成物を含む。本発明に有用な前記主剤の薬剤的に許容できる酸付加塩を調製するために使用される酸は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、蔗糖塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモン酸塩［すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］のような、無毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容できるアニオンを含む塩を形成する、それらである。
【００４５】
本発明はまた、ケレリトリンまたはケレリトリン類似体の塩基付加塩を含む組成物を含む。本来酸性であるケレリトリン類似体の薬学的に許容される塩基性塩を調製する試薬として使用されうる化学塩基は、そのような化合物と無毒性塩基性塩を形成するものである。そのような無毒性塩基は、アルカリ金属陽イオン（たとえば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（たとえば、カルシウムおよびマグネシウム）、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）のようなアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容される有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび他の塩基性塩、のような薬理学的に許容されるカチオンから誘導されるそれらを含むが、それらに限定されない。
【００４６】
本発明の化合物は、すべての立体異性体（すなわちシスおよびトランス異性体）およびケレリトリンまたはケレリトリン類似体のすべての光学異性体（たとえば、ＲおよびＳエナンチオマー）、ならびにラセミ、ジアステレオマーおよびそのような異性体の、その他の混合物、ならびに化合物の全ての多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）を含む。
【００４７】
本発明の組成物は、１個以上の薬学的に許容される担体を使用する従来の方法で処方され、また徐放性処方で投与されうる。これらの医薬品組成物で使用されうる薬学上許容される担体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩のような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和野菜脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、プロラミン硫酸塩のような塩類または電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
【００４８】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸経由で、鼻腔経由で、口腔経由で、膣経由で、または、埋め込まれたリザーバーを通して、投与されてもよい。本明細書で使用される用語「腸管外性（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節腔内、滑液包内、胸骨内、クモ膜下、肝臓内、病巣内、および頭蓋内、への注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内、または静脈内投与される。
【００４９】
本発明の組成物の無菌の注射可能形態は、水性または油性の懸濁液であることができる。これらの懸濁液は、適当な分散性または湿潤性薬剤および懸濁剤を使用して、当業者に知られている技術によって処方されてもよい。無菌の注射可能調合液はまた、無毒性非経口的に許容される希釈液または溶媒（たとえば１，３−ブタンジオールの溶液のような）での無菌の注射可能の溶液または懸濁液であることもできる。使用される許容可能なビヒクルおよび溶媒の中に、水、リンゲル液および生理食塩水がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒として従来から使用されている。この目的のために、人工のモノまたはジグリセリドを含む、刺激の少ない固定油はいずれでも、使用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、注射液の調製に使用できるが、それらは、特にそのポリオキシエチル化された形での、オリーブ油またはヒマシ油のような、天然の薬学的に許容できる油である。これらの油溶液または懸濁液はまた、Ｐｈ．Ｈｅｌｖ（スイス薬局方）の、または類似のアルコールのような、長鎖アルコール希釈液または分散剤を含むことができる。
【００５０】
本発明の医薬品組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含む（しかしこれらに限定されない）なんらかの経口的に許容される用量で経口的に投与されてもよい。経口使用のための錠剤の場合に、通常使用される担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた、通常添加される。カプセル形態での内服のためには、有用な希釈液は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液が経口使用のために必要とされるとき、活性成分は、乳化性のおよび懸濁性の薬剤と結合される。必要であれば、ある種の甘味剤、調味料または着色剤もまた添加されてもよい。
【００５１】
あるいは、本発明の医薬品組成物は、直腸内投与のために坐薬の形で投与されうる。これらは、該薬剤を、室温で固体であるが、直腸温度では液状であり、したがって、直腸内で溶融して薬を放出する、適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製されうる。そのような物質は、カカオ脂、密蝋およびポリエチレングリコール類を含む。
【００５２】
本発明の医薬品組成物はまた、局所的に投与されてもよい。これらの部位または臓器の各々に対して適切な局所製剤が容易に調製される。下部の腸管のための局所適用は、肛門座薬製剤（上記参照）において、または、適当な浣腸製剤において達成されうる。局所的に許容される経皮パッチもまた使用することができる。
【００５３】
局所適用のためには、医薬品組成物は、１種以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む適当な軟膏の中で処方されてもよい。本発明の化合物の局所的投与のための担体は、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を含むが、これらに限定されない。あるいは、医薬品組成物は、１種以上の薬学的に許容される担体に懸濁された、または溶解された活性成分を含む適当なローションまたはクリームの中で処方することができる。適当な担体は、鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリソルベート６０、セチルエステル系ワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。
【００５４】
眼科用のためには、該医薬品組成物は、等張のｐＨ調整無菌食塩水での超微粉砕懸濁液として、または、好ましくは、等張の、ｐＨ調整無菌食塩水の溶液（塩化ベンジルアルコニウムのような防腐剤入りまたはなしのいずれでも）として調製されてもよい。あるいは、眼科用のためには、該医薬品組成物は、ワセリンのような軟膏の中で調製されてもよい。
【００５５】
本発明の医薬品組成物はまた、鼻エアゾールまたは鼻吸入によって投与されてもよい。そのような組成物は、製剤処方の技術でよく知られた技法によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の従来の可溶化または分散化薬剤を使用して、食塩水の溶液として調製されてもよい。
【００５６】
単一の剤形を作成するために担体物質と組み合わせられてもよい、本発明の医薬品組成物のケレリトリンまたはケレリトリン類似体の量は、治療されるホスト、特定の投与方法によって異なるであろう。好ましくは、該組成物は、約１０ミリグラム〜約５００ミリグラムの活性成分を含むように処方されなければならない。
【００５７】
いずれか特定の患者に対する特定の投薬量および治療計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性、食事、投与の時間、排泄の頻度、薬の組合せ、および治療する医者の判断と治療されるべき特定の病気または症状の重篤度を含む、種々の要因によって変わるであろうこともまた、理解されるべきである。
【００５８】
＜ケレリトリンおよびケレリトリン類似体＞
ベンゾフェナントリジンアルカロイドケレリトリン（１，２−ジメトキシ−１２−メチル［１，３］ベンゾジオキソロ［５，６−ｃ］ フェナントリジニウム；Ｃ２１Ｈ１８ＮＯ４）（トッダリン（ｔｏｄｄａｌｉｎｅ）としも知られている）は、Ｃｈｅｌｉｄｏｎｉｕｍ ｍａｊｕｓ Ｌ．、Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ｓｉｍｕｌａｎｓ、Ｓａｎｇｕｉｎａｒｉａ ｃａｎｄｅｎｓｉｓ（または赤根草）、Ｍａｃｌｅａｙａ ｃｏｒｄａｔａ、Ｃａｒｙｄａｌｉ Ｓｅｖｃｔｏｃｏｚｉｉ、Ｃａｒｙｄａｌｉ ｌｅｄｅｂｏｕｎｉ、Ｃｈｅｌｉｄｏｎｉｕｍ ｍａｊｕｓｍ、および他のケシ科の植物種から、純粋な形で、または他のベンゾフェナントリジンアルカロイドとの混合物として、抽出可能である。Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ｓｉｍｕｌａｎｓ中の主要なアルカロイドは、ケレリトリンであり、少量のジヒドロ−およびオキシ−ケレリトリン、Ｎ−アセチラノミン、スキミアニン、ファガリン、シトステロールおよびセサミンを含む。
【００５９】
本発明の代表的ケレリトリン類似体は、以下に記す一般的な合成方法に従って合成され、あとに続くスキームでさらに詳しく図示される。スキームは例証的であるので、本発明が、示されている化学反応および条件によって限定されていると解釈されてはならない。スキームに使用されている種々の出発原料の調製は、全く当業者の技術の範囲内にある。
【００６０】
違った風に明記されていなければ、本明細書中の反応は、およそ大気圧で、そして、約０℃と反応に使用される有機溶剤の沸点との間の温度で起こる。ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、クロロホルムまたはテトラヒドロフランのような不活性の有機溶剤は、本明細書に開示されている反応において好ましい溶媒である。反応時間は、約１時間から約４８時間までの範囲とすることができ、反応体は、任意に、掻き混ぜられるか、振盪されるか、または揺り動かされる。もし違った風に明記されていなければ、反応はワンポットで、または、段階的にされうる。
【００６１】
純粋に説明的な例において、市販のイソキノリン類似体の誘導体化は、適切に誘導体化されたベンズアルデヒドまたは他の縮合可能な中間体（それらは、適切に置換されたイソキノリン類似体上に縮合して、ケレリトリンまたはケレリトリン類似体を生成する）と、第３および第４の環構造を（ならびに、適用可能ならば、第５の、１，３−ジオキソラン環構造も）容易に形成することができる。あるいは、求電子性のベンズアルデヒドは、アミン（アニリンまたは１−アミノナフチレン類似体）と縮合して、１，３−ジオキソラン部分あるいはその他の部分を含むケレリトリン環構造を生み出すことができる。１，２−ヒドロキシフェノール基は、ジブロモメタンまたは他の求電子性の化合物と縮合して、本発明による化合物の１，３−ジオキソラン部分を作成するためにヒドロキシフェノールの２個のヒドロキシル基の間にメチレン橋を導入することができる。本発明によって化合物を生み出す合成方法は、周知の技術であって、多くの他の実例があり、たとえば、ジェリー・マーチ（Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ）著『アドバンスト・オルガニック・ケミストリィ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）』第２版（マグロウヒル（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）出版社）において見つけることができる。
【００６２】
＜ＰＫＣ活性化および前頭前野皮質の機能＞
前頭前野皮質の機能に及ぼすＰＫＣ活性化の影響は、前頭前野皮質の完全性に決定的に依存している空間作動記憶作業を行っているラットおよびサルで調べられた。全手順は、エール大学組織的動物保護・利用委員会（Ｙａｌｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって承認された。ラットは、Ｔ迷路内の空間的遅延性交替作業（ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ ｔａｓｋ）に関して、または制御作業、空間識別に関して訓練され、それは、類似した運動性および刺激性の要求を持つが、後方皮質にのみ依存して、前頭前野皮質には依存していない。遅延性交替作業での能力は、試験の間の遅れの長さに依存している。遅れは、個々の動物能力を約７０％の正確さに維持するために必要とされる遅れが起こり、薬の投与に続く、能力の改善または障害に対する余地を残している。
【００６３】
行動のトレーニングの後で、ラットには、前頭前野皮質への薬剤注入が可能になるようにガイドカニューレを移植した（前頂部および頭面からの定位座標：後部＋３．２ｍｍ、側面±０．７５ｍｍ、腹面−１．７ｍｍ）。注入針は、注入サイトが頭蓋縫合線へ向かって腹面−４．５ｍｍであるように、ガイドカニューレの下２．８ｍｍに突き出た。ラットは、手術の１週間後で回復することを可能にされた。薬物療法は、動物が連続２日間安定した能力（６０〜８０％の正確さ）を達成したあとでのみ、施された。ＰＫＣは、フォルボール１２−ミリステート １３−アセテート（ＰＭＡ）を使用して直接活性化され、ケレリトリンで選択的に阻止された。ラットの前頭前野皮質へのＰＭＡの局所注入（認知試験の１０分前）は、顕著に作動記憶を損なわせた（図１０Ａ）。ＰＭＡ誘発作動記憶障害は、ケレリトリンの混合投与によってブロックされ、単独で投与されるとき、それは能力に影響を示さなかった（図１０Ａ）。対照的に、ＰＭＡ（ＰＭＡ ５ピコグラム／０．５μｌ）は、対照空間識別作業（１０秒遅延、ビヒクル後の平均能力発揮：９２．０％±１１．０％、ＰＭＡ後の平均能力発揮：８８．０％±１３．０％ 、ｐ＝０．５８７、Ｔｄｅｐテスト）の能力に何の影響も示さなかった。制御作業に及ぼすＰＭＡ影響の欠如は、遅延性交替（ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ）能力の障害が薬物療法の非選択的動作または動機付効果（それらは、両方の作業を変えると期待される）によらなかったことを立証する。代わりに、結果は、ＰＫＣ活性化が著しく前頭前野皮質の認知能力を損なうことを示している。
【００６４】
ＮＥα−１アドレナリン受容体は、ＰＩ細胞内シグナル伝達経路に関連するＧｑ−タンパクを通してＰＫＣと明らかに結合する（図１）。以前の研究は、α−１アドレナリン受容体作動薬、フェニレフリンの前頭前野皮質への注入は、ラット（アーンステン（Ａｒｎｓｔｅｎ）ら、１９９９年；図２、６および１０Ｂ）およびサル（マオ（Ｍａｏ）ら、１９９９年）の両方において作動記憶を損なう。同様に、シラゾリン、血脳関門を横切るα−１アドレナリン受容体作動薬の全身的注射は、サルの作動記憶を損なう（図５および１０Ｃ）。このように、ＰＫＣは、ラットの前頭前野皮質にフェニレフリンを注入すること（認知試験の５分前）、または、サルへのシラゾリンの全身的投与（筋肉内注射、認知試験の３０分前）によって間接的に活性化した。サルは、前もって、空間的遅延性応答作業、ヒト以外の霊長類の前頭前野皮質の機能を評価するために最も普通に使用される作業で訓練されていた。ＰＫＣ阻害剤、ケレリトリンは、ラットの前頭前野皮質に（認知テストの５分前に）、または、サルに全身的に（内服、認知テストの６０分前に）直接投与された。
【００６５】
以前に観察されたように、α−１アドレナリン受容体作動薬は、ラットおよびサルの両方で顕著に認知能力を損なった（図１０Ｂおよび１０Ｃ）。この障害は、ＰＫＣ阻害剤、ケレリトリンによって阻止され（図１０Ｂおよび１０Ｃ）、ＮＥα−１アドレナリン受容体活性化がＰＩ／ＰＫＣ細胞内シグナル伝達カスケードの活性化を通して作動記憶を損なうことを示した。これらの知見は、ＮＥおよび躁病の大きくなったレベルの間に以前の関係が示されると、特に意味深い。これらのデータは、一緒になって、ＰＫＣのホルボールエステルによる直接的活性化、またはＰＫＣの、α−１アドレナリン受容体刺激を通しての間接的刺激が、前頭前野皮質の機能を損なうのに十分であることを証明する。
【００６６】
＜ストレスの有害効果をブロックすること＞
ストレスへの曝露が躁病発症の始まりを引き起こし、そして症状の重篤度を上げうることが認められてきた。さらに、環境的または薬理学的（ＦＧ７１４２）ストレッサへの曝露は、前頭前野皮質に依存する作業に対する認知能力を損ない、一方で、ヒトおよび研究動物両方の制御、非前頭前野皮質に依存する作業にはなんら影響を示さない。ストレスの間、ＮＥ含有細胞は「緊張」モードで興奮して、前頭前野皮質を含む脳を通して高濃度のＮＥを放出する。この「緊張」モードは、貧しい認知能力および被転導性と関連しており、それは、おそらく、前頭前野皮質内のα−１アドレナリン受容体を刺激する高濃度のＮＥ放出によって引き起こされる。
【００６７】
不安誘発性ストレッサ、ＦＧ７１４２は、認知テストの３０分前に、ラット（腹腔内注射）またはサル（筋肉内注射）に全身的に投与された。ケレリトリンは、ラットの前頭前野皮質に（認知テストの１５分前）、または、サルに全身的に（内服、認知テストの６０分前）直接投与された。以前に観察されたように、ＦＧ７１４２は、ラットおよびサルの両方の作動記憶を顕著に損なった（図１１Ａおよび１１Ｂ）。この認知障害は、ＰＫＣのストレス誘発性活性化と合致して、ケレリトリンによって阻止された（図１１Ａおよび１１Ｂ）。
【００６８】
ラットにおけるケレリトリンの皮質性注入が前頭前野皮質の機能とは無関係であるストレス反応の他の面を逆転しなかったことを知ることは、重要である。たとえば、ＦＧ７１４２のようなストレッサは、効果的に遅延を延ばし、作業の記憶要求を高める、齧歯動物のすくみ性質を誘発する（図１１Ｃ）。意外なことに、ラット前頭前野皮質へのケレリトリンの注入は、それらがストレスを受けた動物の応答時間にはなんら影響を示さなかったけれども、通常の認知能力を回復させた（図１１Ｃ）。これらの知見は、ＰＫＣシグナル伝達の内因性（ストレス）ならびに外因性（ＰＭＡ）活性化が前頭前野皮質の機能に有害な効果を記したことを強調しており、ストレス曝露がＰＫＣ活性を高めることによって躁病発症を引き起こすことを示唆する。
【００６９】
前頭前野皮質へのα−１アドレナリン作用性作動薬注入によって誘発される障害は、ラットにおけるホスファチジルイノシトールターンオーバーを抑えると知られているリチウム投与療法によって改善される（アーンステン（Ａｒｎｓｔｅｎ）ら、１９９９年；図４）。出願人は、サルにおいて、躁病患者を治療するために使用されるリチウム用量範囲（５〜７．５ｍｇ／ｋｇ、経口）がα−１作動薬、シラゾリンの全身投与によって誘発される障害を改善することができることを発見した（図５）。
【００７０】
ラットの前頭前野皮質に直接注入された少量のケレリトリンの影響が調べられた。ＰＦＣへのケレリトリンの注入（０．３μｇ／０．５μｌ）は、単独では能力に対して効果を示さなかったが、α−１作動薬（図６および１０Ｂ）またはストレス曝露（図７および１１Ａ）いずれかの有害効果を顕著に逆転させた。興味深いことに、高用量のケレリトリンの注入（３．０μｇ／０．５μｌ）は、この用量が、単独で注入されたとき、効果を示さなかったにもかかわらず、ストレス反応を逆転させなかった。これらのデータは、有益な薬効に対して、観察可能な副作用とは無関係な、規定された用量範囲があることを示す。これらの知見は、ストレス誘発性の前頭前野皮質の認知障害が前頭前野皮質におけるプロテインキナーゼＣの活性化を含むという仮説を強く支持した。
【実施例】
【００７１】
本発明は、以下の諸例ではさらに記述されるが、それは例証的であって、決して限定するものではない。
【００７２】
（実施例１）
認知テストのおよそ４５分前に、ケレリトリンの０、０．３または３．０ｍｇ／ｋｇ水溶液をラットに皮下注射した。それらは、認知テストの３０分前に、薬理学的ストレッサ、ＦＧ７１４２（１５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）またはビヒクルの注射を受ける。全ての薬物療法は少なくとも１週間隔で行われ、治療の順序は、動物の間でバランスをとられる。図８に図示したように、ケレリトリンの低用量の注射（０．３ｍｇ／ｋｇ、皮下、４５分）は、ストレス曝露の有害な影響を顕著に逆転させた（ｐ＝０．０１８、ｎ＝４）。高用量のケレリトリン（３．０ｍｇ／ｋｇ）は、ストレスによる認知障害を逆転させなかった、しかし、それはそれ自体では挙動に影響を示さなかった（平均７２．５％の正確さ、ビヒクルに類似）。家庭用おりの中での、そして、認知テストの間の慎重な挙動観察は、どちらの用量でもそれ自体ではケレリトリン投与による顕著な副作用を示さなかった。時折、動物は「少しのろいが普通」であると報告された。全ての評価は、動物の規範的挙動に非常に精通していたが、薬物治療条件を知らなかった実験者によってなされた。
【００７３】
（実施例２）
ケレリトリンは、認知テストの前６０分に０．０３／ｋｇまたは０．３ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量で、ストレス曝露の前３０分に（ＦＧ７１４２ ０．２〜１．０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）、アカゲザルに経口投与した。認知テストに加えて、サルはまた、鎮静状態、興奮、攻撃性、動機づけ、摂食、ならびに微細運動および粗大運動両方の能力、の変化に関して評価される。４匹のサルを試験した。ケレリトリン前処理は、前頭前野皮質の機能に対するストレスの有害な影響を顕著に逆転させた（図９；ｐ＜０．０５、ｎ＝４）。半数のサルは、０．０３ｍｇ／ｋｇの投薬量で完全な保護を示した。他の半数は、完全な逆転のためには０．３ｍｇ／ｋｇを必要とした。ケレリトリンそれ自身は、認知能力に効果を示さなかったし、どちらの用量でも副作用がなくうまく耐えられた。複合用量データは、図１１に示されている。
【００７４】
前述の説明および実施例が本発明を実行することを例証しているが、決して限定していないことは、当業者によってよく理解されるべきである。本明細書に提示された詳細のバリエーションは、特許請求の範囲の請求項によって規定されるような、本発明の精神および範囲から離れることなくなされうる。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】ホスファチジルイノシトール／プロテインキナーゼＣ（ＰＩ／ＰＫＣ）細胞内シグナル伝達カスケードおよびアルファ−１アドレナリン受容体活性化によるその活性化の概略図である。
【図２】ラット前頭前野皮質へのアルファ−１作動薬、フェニレフリンの注入が作動記憶を損なうこと、そして、この損傷がアルファ−１拮抗体、ウラピジルの混合注入によって防止されることを示す図である。
【図３】ストレス曝露が作動記憶を損なって、ラットで認知欠損を誘発すること、およびこの障害が前頭前野皮質への、アルファ−１拮抗体、ウラピジルの注入によって防止されることを示す図である。
【図４】ホスファチジルイノシトールターンオーバーを抑えると知られているリチウムの服用がラットの前頭前野皮質に注入されたアルファ−１作動薬の損傷効果を逆転することを示す図である。
【図５】リチウム（５〜７．５ｍｇ／ｋｇ、経口）の臨床に関連する服用量による前治療がアカゲザルへのアルファ−１作動薬、シラゾリンの全身的投与によって引き起こされる障害を逆転させることを示す図である。
【図６】フェニレフリンの投与に起因する作動記憶能力の障害がケレリトリンの混合注入によって顕著にブロックされることを示す図である。
【図７】ラットＰＦＣへのケレリトリン（０．３μｇ／０．５μｌ）の混合注入がストレス曝露の有害効果を顕著に逆転させたことを示す図である。
【図８】ケレリトリンの全身的（皮下）投与が、ラットにおけるストレス曝露によって誘発された認知障害を顕著に減らすことを示す図である。
【図９】経口ケレリトリン（０．０３〜０．３ｍｇ／ｋｇ、経口）が、アカゲザルにおけるストレスによって引き起こされる前頭前野皮質の機能障害を防ぐことを示す図である。
【図１０】ケレリトリンによる処置が、Ａ．ラット前頭前野皮質へのタンパク質キナーゼＣ活性化剤、ＰＭＡの注入；Ｂ．ラット前頭前野皮質へのアルファ−１作動薬、フェニレフリンの注入；およびＣ．アカゲザルにおけるアルファ−１作動薬、シラゾリンの投与；の有害効果を逆転させている、概略を示す図である。この図は、作動記憶に及ぼすＰＫＣ活性の（直接的または間接的）効果の要約を示す。Ａでは、ホルボールエステル、ＰＭＡの前頭前野皮質への直接注入によってＰＫＣの直接的活性化が、ラットにおけるビヒクル処置と比較して、遅延性交替能力を顕著に損なった（ＡＮＯＶＡ−Ｒ；ビヒクル＋ビヒクル対ピロメリト酸＋ビヒクル：＊Ｆ１，８＝２６．４５、ｐ＝０．００１）。ＰＭＡの用量は、遅延性交替テストを損なった個々の動物に対して求められた（範囲：０．０５〜５ｐｇ／０．５μｌ）。ＰＭＡ誘起作動記憶障害は、ＰＫＣ阻害剤、ケレリトリンの混合注入によって逆転された（ＣＨＥＬ、０．３μｇ／０．５μｌ；ＰＭＡ＋ビヒクル対ＰＭＡ＋ケレリトリン：†Ｆ１，８＝４６．５０、ｐ＜０．００１）。ケレリトリンは、それ自体では効果を持たなかった。 Ｂ．α−１アドレナリン受容体作動薬、フェニレフリン（ＰＥ、０．１μｇ／０．５μｌ）の直接前頭前野皮質への注入によるＰＫＣの間接的な活性化は、ラットにおけるビヒクル処置と比較して、顕著に遅延性交替能力を損なった（ビヒクル＋ビヒクル対フェニレフリン＋ビヒクル：＊Ｆ１，８＝１１．１０、ｐ＝０．０１）。フェニレフリン誘起作動記憶障害は、ケレリトリンの混合注入によって逆転された（フェニレフリン＋ビヒクル対フェニレフリン＋ケレリトリン：†Ｆ１，８＝８．０ｌ、ｐ＜０．０２２）。ケレリトリンは、それ自体では効果を持たなかった。 Ｃ．サルにおいて、アルファ−１アドレナリン受容体作動薬、シラゾリン（ＣＩＲＡＺ）の全身投与によるＰＫＣの間接的活性化は、ビヒクル処置と比較して遅延性応答能力を顕著に損なった（ビヒクル＋ビヒクル対シラゾリン＋ビヒクル：＊Ｆ１，４＝２６．７４、ｐ＝０．００７）。シラゾリンの用量（範囲：０．００１〜１０μｇ／ｋｇ）は、遅延応答テストを確実に損なった各々の動物に対して決めた。シラゾリン誘発性作動記憶欠損は、ケレリトリン（０．０３ｍｇ／ｋｇ；シラゾリン＋ビヒクル対シラゾリン＋ケレリトリン：†Ｆ１，４＝１１．１０、ｐ＝０．００８）を用いた前処理によって逆転した。ケレリトリンは、それ自体では効果を持たなかった。
【図１１】ケレリトリンによる処置が、Ａ．ラットにおけるストレス；Ｂ．サルにおけるストレスの有害効果を逆転させている概略を示す図である。Ｃ．は、ラット前頭前野皮質へのケレリトリンの注入がストレス誘発性すくみを逆転させなかったことを示す。この図は、ラットおよびサルにおけるストレス誘発性認知障害に及ぼすＰＫＣ抑制の効果を示す。Ａでは、不安誘発性ストレッサ、ＦＧ７１４２（範囲：１０〜２０ｍｇ／ｋｇ）は、ラットにおいて、ビヒクル処置と比較して遅延性交替能力を損なった（ビヒクル＋ビヒクル対ＦＧ７１４２＋ビヒクル：＊ＡＮＯＶＡ−Ｒ、Ｆ１，１０＝２５．０９５、ｐ＝０．００１）。ＦＧ７１４２誘発性認知障害は、検定１５分前の、ＰＫＣ阻害剤、ケレリトリンの前頭前野皮質への注入によって逆転した（０．３μｇ／０．５μｌ；ＦＧ７１４２＋ビヒクル対ＦＧ７１４２＋ケレリトリン：†Ｆ１，１０＝１０．１７０、ｐ＝０．０１０）。Ｂでは、サルにおいて、ＦＧ７１４２（レンジ：０．２〜２．０ｍｇ／ｋｇ）の注射が、ビヒクル処置と比較して、遅延性応答能力を顕著に損なった（ビヒクル＋ビヒクル対ＦＧ７１４２＋ビヒクル：＊Ｆ１，５＝２０．６９、ｐ＝０．００６）。ＦＧ７１４２誘発認知障害は、ＰＫＣ阻害剤、ケレリトリンによる前処置によって逆転した（０．０３ｍｇ／ｋｇ；ＦＧ７１４２＋ビヒクル対ＦＧ７１４２＋ケレリトリン：†Ｆ１，４＝２１．２３、ｐ＝０．００６）。Ｃでは、ＦＧ７１４２投与の後で、ラットはしばしばストレス関連の挙動（たとえば、すくみおよび毛づくろい）を示す。これらの挙動は、前頭前野皮質の機能に依存しないで、各々の試験を完了する時間を長くすることができる（ビヒクル＋ビヒクル対ＦＧ７１４２＋ビヒクルのための各々の試験のための平均応答時間：＊Ｆ１，１０＝１２．２６４、ｐ＝０．００６）。ＦＧ７１４２によって誘発された、この長くなった応答時間は、ケレリトリンによって阻止されなかった（ＦＧ７１４２＋ビヒクル対ＦＧ７１４２＋ケレリトリン：Ｆ１，１０＝０．２８３、ｐ＝０．６０６；ビヒクル＋ビヒクル対ＦＧ７１４２＋ケレリトリン：＊Ｆ１，１０＝１４．５０２、Ｐ＝０．００３）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、前頭前野皮質の機能障害を含む（中でも、双極性障害を含む）神経精神性障害の治療のための医薬組成物における、ケレリトリン（ｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅ）およびケレリトリン類似体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
収斂する証拠は、細胞内のシグナル伝達酵素、プロテインキナーゼＣの過活動が双極性障害において躁病の症候を引き起こすことを示している。躁病患者の大脳皮質には、高濃度のプロテインキナーゼＣおよび高活性のプロテインキナーゼＣの両方が存在し、全ての効果的抗躁病薬剤は、プロテインキナーゼＣ遮断活性を持つ（マンジ（Ｍａｎｊｉ）およびレノックス（Ｌｅｎｏｘ）（１９９９年）に概説されている）。たとえば、広く使われている抗躁病性、非選択的薬剤リチウムは、リン酸イノシトールフォスファターゼをブロックすることおよびホスホチジルイノシトールカスケイド（サン（Ｓｕｎ）ら、１９９２年）における前駆体（ミオイノシトール）の利用可能性を減少させることによって、プロテインキナーゼＣ活性を減少させる。確かに、双極性の患者のプロトン磁気共鳴分光学研究は、リチウム療法が右側の前頭前野皮質、躁病の徴候に大いに関連する脳領域におけるミオイノシトール濃度を減少させることを示した（下段参照）。最近の「コンセプトの証明」研究は、タモキシフェン、高濃度でプロテインキナーゼＣブロッキング活性をもつ抗卵胞ホルモン化合物が、高用量で投与されると、躁病の徴候を改善することを示した（ベブチュク（Ｂｅｂｃｈｕｋ）ら、２０００年）が、これは、プロテインキナーゼＣ遮断が双極性障害において確かに治療的であることを示唆する。
【０００３】
前頭前野皮質は、作動記憶を用いてヒトの行動を制御し、不適当な刺激を阻止し、そして被転導性を減らす（ゴールドマン−ラキッチ（Ｇｏｌｄｍａｎ−Ｒａｋｉｃ）、１９９６年；ロビンス（Ｒｏｂｉｎｓ）、１９９６年）。ヒトにおいては、右半球の前頭前野皮質は、不適当なインパルスを阻止するために特に重要であり、この皮質の減少した大きさは、脱抑制挙動と関連する（ケーシー（Ｃａｓｅｙ）ら、１９９７年）。このように、躁病発症の間の重度脱抑制は、前頭前野皮質の機能障害の特徴を示す。これは、画像研究によって確認されてきた：双極性障害の患者には前頭前野皮質のサイズの縮小があり（ドレヴェツ（Ｄｒｅｖｅｔｓ）ら、１９９７年）、右側の前頭前野皮質の内側／環状の部分は、双極性の患者において躁状態の間、極めて不活発である（ブラムバーグ（Ｂｌｕｍｂｅｒｇ）ら、１９９９年）。
【０００４】
双極性の患者の躁病発症は、ストレスへの暴露によって引き起こされる（ハメン（Ｈａｍｍｅｎ）およびギトリン（Ｇｉｔｌｉｎ）、１９９７年）。（たとえば９５ｄＢを超える、非常に大きい雑音のような）環境侵襲要因、または薬理学的ストレス（部分的反転ベンゾジアゼピン作動薬、ＦＧ７１４２）は、サルおよびネズミにおいて前頭前野皮質の機能を損なうことができるが、一方、前頭前野皮質と無関係な認知能力には影響を持たない（アーンステン（Ａｒｎｓｔｅｎ）、１９９８年；アーンステン（Ａｒｎｓｔｅｎ）とゴールドマン−ラキッチ（Ｇｏｌｄｍａｎ−Ｒａｋｉｃ）、１９９８年；マーフィ（Ｍｕｒｐｈｙ）ら、１９９６年）。同様に、ストレス性レベルの雑音にさらされたヒトは、前頭前野皮質の機能の欠損を示した（ハートリー（Ｈａｒｔｌｅｙ）およびアダムズ（Ａｄａｍｓ）、１９７４年）、特に被検者が侵襲要因に対する制御を経験しなかったときにそうである（グラス（Ｇｌａｓｓ）ら、１９７１年）。ストレス曝露の間に高濃度のドーパミンおよびノルエピネフリンが全頭前野皮質に放出され、これらの過剰濃度のカテコールアミン類は、それぞれ、Ｄ１ドーパミン受容体およびアルファ−１アドレナリン受容体を刺激することによって、全頭前野皮質の機能を損なう（アーンステン（Ａｒｎｓｔｅｎ）、２０００年、に概説されている）。
【０００５】
Ｄ１受容体の過剰刺激は、プロテインキナーゼＡシグナル伝達経路の過度の活性化によって頭前野皮質機能を損ない（テイラー（Ｔａｙｌｏｒ）ら、１９９９年）、一方、アルファ−１受容体の過剰刺激は、プロテインキナーゼＣのシグナル伝達経路の過剰刺激によって認知機能を損なう（図１、および下段参照）。躁病患者は、プロテインキナーゼＣの過剰活動に特に影響されやすいので、これは、衝動性、被転導性および誤った判断（これらは躁病の重要な特徴である）のような、前頭前野皮質の機能障害および前頭前野皮質の機能障害の徴候に導く。
【０００６】
ストレスの間に起こる前頭前野皮質の機能の欠損は、ノルアドレナリン性アルファ−１作動薬でもって前頭前野皮質を刺激することによって再現することができる。このように、血脳関門を横切るアルファ−１作動薬（アーンステン（Ａｒｎｓｔｅｎ）とジェンツ（Ｊｅｎｔｓｃｈ）、１９９７年）または前頭前野皮質へのアルファ−１作動薬の直接の注入（アーンステン（Ａｒｎｓｔｅｎ）ら、１９９９年；マオ（Ｍａｏ）ら、１９９９年）は、サルおよびネズミにおける作動記憶能力を弱める。この障害は、アルファ−１アドレナリン受容拮抗体の全身投与または局所投与のいずれかによって逆転されることがある（同上；図２）。ＰＦＣへのアルファ−１アドレナリン受容拮抗体の直接注入は、またストレス誘発性認知欠損を防ぎ、こうして、ストレス反応におけるこの経路の重要性を実証する（バーンバウム（Ｂｉｒｎｂａｕｍ）ら、１９９９年、図３）。
【０００７】
アルファ−１アドレナリン受容体は、通常、ＧｑによってホスファチジルイノシトールカスケイドとプロテインキナーゼＣの活性化に関連する（デュマン（Ｄｕｍａｎ）およびネスラー（Ｎｅｓｔｌｅｒ）、１９９５年；図１）。最近の実験は、ストレスおよびアルファ−１作動薬の両方が、この細胞内シグナル伝達経路の活性化を通して前頭前野皮質の機能を弱めることを示す。前頭前野皮質へのアルファ−１アドレナリン作動薬の注入によって引き起こされる障害は、ホスファチジルイノシトール回転を抑えると知られているリチウムの服用処置法によって逆転される（アーンステン（Ａｒｎｓｔｅｎ）ら、１９９９年；図４）。同様に、サルへのリチウムの臨床的に意義のある用量の内服は、アルファ−１アドレナリン作動薬、シラゾリンによって、前頭前野皮質の認知障害を抑える（図５）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、制御できないストレスと関連した前頭前野皮質の機能障害を治療する選択的方法に対するニーズが存在する。同様に、ストレス曝露から認知能力を保護する選択的方法に対するニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
出願人は、動物試験において、制御できないストレスへの曝露がプロテインキナーゼＣの活性化により前頭前野皮質の機能を損なうこと、および本発明に従っての、ケレリトリンまたはケレリトリン類似体の投与が有害なタンパク質キナーゼＣ活性化を阻止することを発見した。したがって、本発明は、ＣＮＳ障害、特に制御できないストレスへの曝露によるプロテインキナーゼＣの活性化に関連する、損なわれた前頭前野皮質の機能と関係するＣＮＳ障害、を患っている被検者を治療することにおいて役に立つ組成物および方法を提供する。特に、本発明は、以下に規定されるように、選択的なタンパク質キナーゼＣ阻害剤ケレリトリンまたはケレリトリン類似体の効果的量を被験者に投与することによって、そのような障害を患っている被検者を治療する組成物および方法を提供する。
【００１０】
さらに、本発明は、選択的なタンパク質キナーゼＣ阻害剤ケレリトリンまたはケレリトリン類似体の効果的量を被検者に投与することによって被検者の認知能力をアルファ−１受容体刺激またはストレス曝露から保護する方法を提供する。
【００１１】
特許申請された本発明の組成物および方法によって治療されうるＣＮＳ障害は、双極性障害、重いうつ病性障害、精神分裂症、心的外傷後ストレス障害、不安障害、注意力欠如多動性障害およびアルツハイマー病（行動上の症状）を含む。
【００１２】
一実施形態では、本発明は、有効量のケレリトリン（それは、下記の化学式を持つ）および立体異性体、薬学的に許容できる塩類、溶媒和化合物およびそれらの多形体を含む医薬品組成物を被検者に投与することによってプロテインキナーゼＣの活性化と関連する、損なわれた前頭前野皮質の機能と関連する障害を患っている被検者を治療することを含む方法に関するものである。
【００１３】
【化１】
【００１４】
他の実施形態では、本発明は、化学式（Ｉ）または（ＩＩ）、（ここで、Ｒ１およびＲ２は、個別にＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、より好ましくはＯ−アルキル、さらにより好ましくはＯＣＨ３であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくはメチルまたはエチル、もっとも好ましくはメチルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、個別に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、個別に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、または、一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−基を形成して５〜７員環を生成し、
ｎは０〜５であり、
ｍは１〜３であり、
そして、Ａ−は、四級化されたアミン基と塩を形成する、製薬用塩の薬学上許容されるアニオンであり、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、サルフェート、サイトレート、タートレート、ホスフェートなど）の化合物、または立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびそれらの多形体である）として本明細書において規定されている、ケレリトリン類似体の有効量を含む薬剤組成物を被検者に投与することによって、プロテインキナーゼＣの活性化と関連する、損なわれた前頭前野皮質の機能と関連する障害を患っている被検者を治療することを含む方法に関するものである。
【００１５】
【化２】
【００１６】
好ましい実施形態では、本発明の組成物および方法は、ケレリトリンのマイナーな修飾体を表わす、化学式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物を使用する。
【００１７】
本発明において有用な化合物は、本技術において容易に利用可能な方法によって合成される。たとえば、市販のイソキノリン類似体の誘導体化は、イソキノリン類似体の上に縮合される適当に誘導体化されたベンズアルデヒドと、第３および第４の環構造を（利用可能ならば、さらに、第５の環構造をさえ）容易に形成することができる。
【００１８】
本発明のこれらおよびその他の特徴は、さらに以下の詳細な説明において記述される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本明細書に使用されるとき、以下の用語は、以下のそれぞれの意味を持つ。本発明を記述するために使用される他の用語は、それらが当業者によって通常使用されるのと同じ定義を持つ。どの定義においても挙げられている特定の例は、限定することが意図されているわけでは決してない。
【００２０】
「炭化水素（Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）」は、置換または非置換の有機化合物を指す。
【００２１】
「アセタール（Ａｃｅｔａｌ）」は、２個のエーテル酸素が同じカーボンに結合している化合物を指す。「ケタール」は、ケトンから誘導されたアセタールである。
【００２２】
「アシル（Ａｃｙｌ）」は、化学式ＲＣＯの化合物を意味する、ここで、Ｒは、脂肪族（炭素原子の直鎖によって特徴づけられる）、脂環式（少なくとも１個の環を含む飽和炭化水素）、または芳香族である。
【００２３】
「アシロキシ（Ａｃｙｌｏｘｙ）」は、基、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、およびヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指し、ここにおいてアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環式は、本明細書に規定されているとおりである。
【００２４】
「アルキル（Ａｌｋｙｌ）」は、直鎖、分岐鎖、または環状鎖であってもよい、炭素と水素を含む完全に飽和した一価の炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の実例は、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘプチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、およびシクロヘキシルである。「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのような、環式アルキル基を指す。Ｃ１〜Ｃ７アルキル基は、本発明において好ましく使用される。
【００２５】
「置換アルキル（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｌｋｙｌ）」は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、好ましくは１〜３個の炭素原子を含む低級アルキル、アリール、置換アリール、アシル、ハロゲン（すなわち、アルキルハロゲン、たとえばＣＦ３）、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルおよびジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシロキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、チオ、チオエーテル、飽和および不飽和の両方の環状炭化水素、ヘテロ環式炭化水素などのような１個以上の官能基を含む、上記のようなアルキルを指す。用語「置換シクロアルキル（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」は、本発明を記述する目的のためには、基本的に、用語「置換アルキル」と同じ定義を持ち、この中に包含される。
【００２６】
「アミン（Ａｍｉｎｅ）」は、脂肪族アミン、芳香族アミン（たとえばアニリン）、飽和ヘテロ環式アミン（たとえばピペリジン）、およびアルキルモルホリンのような置換誘導体を指す。本明細書で使用される「アミン」は、ピリジンまたはプリンのような、窒素含有芳香族ヘテロ環式化合物を含む。
【００２７】
「アラルキル（Ａｒａｌｋｙｌ）」は、アリール置換基をもつアルキル基を指し、用語「アラルキレン（ａｒａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、アリール置換基をもつアルケニル基を指す。用語「アルカリール（ａｌｋａｒｙｌ）」は、アルキル置換基を持つアリール基を指し、用語「アルカリーレン（ａｌｋａｒｙｌｅｎｅ）」は、アルキル置換基をもつアリーレン基を指す。用語「アリーレン（ａｒｙｌｅｎｅ）」は、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，２−ナフチレンなどによって例証される、アリール（置換アリールを含む）から誘導されたジラジカルを指す。
【００２８】
「アルケニル（Ａｌｋｅｎｙｌ）」は、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニルなどのような、必ずではないけれど、通常２〜約２４個の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む、分岐した、または分岐していない炭化水素基を指す。一般的に、再び必ずということはないけれど、本明細書におけるアルケニル基は、２〜約１２個の炭素原子を含む。用語「低級アルケニル（ｌｏｗｅｒ ａｌｋｅｎｙｌ）」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子のアルケニル基を意味する。
【００２９】
「置換アルケニル（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｌｋｅｎｙｌ）」は、１個以上の置換基で置換されるアルケニルを指し、用語「ヘテロ原子含有アルケニル（ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｌｋｅｎｙｌ）」および「ヘテロアルケニル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｅｎｙｌ）」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子と置換されているアルケニルを指す。
【００３０】
「アリール（Ａｒｙｌ）」は、１個の環（たとえば、フェニル）または複数の縮合環（たとえば、ナフチル）を持つ、置換された、または非置換の一価芳香族ラジカルを指す。その他の実例は、とりわけイミダゾリル、フリル、ピロリル、ピリジル、チエニルおよびインドリルのような、環の中に一個以上の窒素、酸素または硫黄原子を持つヘテロ環式芳香族環基を含む。したがって、本明細書で用いられる「アリール」は、１〜１５個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を含み、環系の少なくとも１個の環が芳香環である、モノ環状またはポリ環状系を持つ「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」を含む。ヘテロ原子は、硫黄、窒素または酸素である。
【００３１】
「置換アリール（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｒｙｌ）」は、低級アルキル、アシル、アリール、ハロゲン、アルキルハロゲン（たとえば、ＣＦ３）、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルおよびジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシロキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、チオ、チオエーテル、飽和および不飽和両方の環状炭化水素、ヘテロ環などのような、１個以上の官能基を含む、上記のようなアリールを指す。
【００３２】
本明細書で用いられる「アルキニル（Ａｌｋｙｎｙｌ）」は、エチニル、ｎ−プロピニル、イソプロピニル、ｎ−ブチニル、イソブチニル、オクチニル、デシニルなどのような、２〜約２４個の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を通常（必ずではないけれど）含む、分岐または非分岐の炭化水素基を指す。一般的に、再び必ずではないけれど、本明細書におけるアルキニル基は、２〜約１２個の炭素原子を含む。用語「低級アルキニルｌｏｗｅｒ ａｌｋｙｎｙｌ）」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは３または４個の炭素原子のアルキニル基を意味する。「置換アルキニル（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｌｋｙｎｙｌ）」は、１個以上の置換基で置換されたアルキニルを指し、用語「ヘテロ原子含有アルキニル（ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｌｋｙｎｙｌ）」および「ヘテロアルキニル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｎｙｌ）」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置換されているアルキニルを指す。
【００３３】
本明細書で用いられる「アルコキシ（Ａｌｋｏｘｙ）」は、エーテル結合を通して結合されているアルキル基を指し、すなわち、「アルコキシ」基は、−Ｏ−アルキルとして示されてもよい（ここでアルキルは、上で定義されている通りである）。「低級アルコキシ（ｌｏｗｅｒ ａｌｋｏｘｙ）」基は、１〜６個の、より好ましくは１〜４個の、炭素原子を含むアルコキシ基を意味する。
【００３４】
「アレニル（Ａｌｌｅｎｙｌ））」は、−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ２なる構造を持つ分子セグメントを指すために本明細書で使用される。「アレニル」基は、非置換であっても、または１個以上の非水素置換基で置換されていてもよい。
【００３５】
本明細書で用いられる「アノマー（Ａｎｏｍｅｒ）」は、アルデヒドまたはケトン位置で原子の再編成が起こる、新しい対称中心の創成から生じる環式炭水化物の、一対の異性体の１つを意味する。
【００３６】
「ケレリトリン類似体（Ｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅ ａｎａｌｏｇ）」は、前に規定されているような化学式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を意味する。
【００３７】
「ハロ（ｈａｌｏ）」および「ハロゲン（Ｈａｌｏｇｅｎ）」は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード置換基を指すために、従来の意味で使用される。用語「ハロアルキル（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）」、「ハロアルケニル（ｈａｌｏａｌｋｅｎｙｌ））」または「ハロアルキニル（ｈａｌｏａｌｋｙｎｙｌ）」（あるいは「ハロゲン化アルキル（ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ ａｌｋｙｌ）」、「ハロゲン化アルケニル（ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ ａｌｋｅｎｙｌ）」、または「ハロゲン化アルキニル（ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ ａｌｋｙｎｙｌ）」）は、それぞれ、水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子と置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を指す。
【００３８】
「ヘテロ環（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」または「ヘテロ環式の（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」は、１個以上の炭素原子が１個以上の、窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子で置換された炭素環を指す。芳香族または非芳香族のヘテロ環上の置換可能な窒素は、任意に置換されてもよい。ヘテロ原子、ＮまたはＳは、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ２のような酸化型で存在することもできる。ヘテロ環の例は、多数の他の化合物の中で、ピペリジン、ピロリジン、モルフォリン、チオモルホリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、２−ピロリドン、δ−バレロラクタム、δ−バレロラクトンおよび２−ケトピペラジンを含むが、これらに限定されない。
【００３９】
「ヘテロ原子含有（Ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、１個以上の炭素原子が炭素以外の原子（たとえば窒素、酸素、硫黄、リンまたはケイ素）と置換されている分子または分子断片（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｒａｇｍｅｎｔ）を指す。「置換ヘテロ環（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」は、低級アルキル、アシル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルおよびジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシロキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、チオ、チオエーテル、飽和および不飽和両方の環状炭化水素、ヘテロ環などのような１個以上の官能基を含む、上記のようなヘテロ環を指す。用語「置換された」が使用される、その他のケースでは、この定義に入る置換基は、そのような置換基が所定の化学物質中に存在するような、明細書ならびに状況の中で示される置換基の、その他の定義から、容易に集めることができる。本技術の中で通常の技能を持っている者は、それが芳香族であれ、非芳香族であれ、安定な、化学的に可能なヘテロ環中のヘテロ原子の最大数は、環のサイズ、不飽和度およびヘテロ原子の原子価数によって決定されることを認めるであろう。一般に、ヘテロ環が化学的に可能で安定である限り、ヘテロ環は１〜４個のヘテロ原子を持つことができる。
【００４０】
「等電子体（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）」は、実質的に類似した電子配置を持つことの結果として実質的に類似した物性を持つ化合物を指す。
【００４１】
「置換アルキル」または「置換アルケニル」における「置換（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、ヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ））、ヒドロカルビレン（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌｅｎｅ））、アルキル、アルケニルまたはその他の基において、炭素原子に結合した少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ、アルコキシ、チオ、アミノ、ハロ、シリルなどのような官能基である１個以上の置換基と置換されていることを意味する。用語「置換」が可能な置換基のリストの前に出てくるとき、該用語は、そのグループのあらゆる成員に適用されることが意図されている。
【００４２】
「有効量（Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、意図された結果を生み出すために使用される、選択された化合物、中間体または反応体の量を指す。使用される化合物、中間体または反応体の正確な量は、選択された特定の化合物およびその使用目的、被検者の年齢および体重、投与経路などによって変わるであろうが、それは、日常の実験によって容易に決めることが可能である。病状または疾病状態の治療の場合、有効量とは、特定の病状または疾病状態を効果的に治療するために使用される量である。したがって、「有効量」は、双極性障害、重いうつ病性障害、精神分裂症、心的外傷後ストレス障害、不安障害、注意欠如多動性障害およびアルツハイマー病（行動上の症状）を含む（しかしこれらに限定されない）ＣＮＳ障害を治療することにおいて有効なケレリトリンまたはケレリトリン類似体の量を含む。
【００４３】
「不安障害（Ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」は、あらゆるタイプのうつ病、双極性障害、循環気質および気分変調のような情動障害、全般性不安障害、パニック、恐怖症および強迫性障害のような不安障害、心的外傷後ストレス障害を含むストレス障害、ストレス誘発性精神病の発症、心理社会的小人症、ストレス頭痛およびストレス関連の睡眠障害を含み、かつ麻薬中毒または薬物依存症を含むことができる。
【００４４】
本発明は、ケレリトリンまたはケレリトリン類似体の化合物の薬学的に許容される酸付加塩を含む組成物を含む。本発明に有用な前記主剤の薬剤的に許容できる酸付加塩を調製するために使用される酸は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、蔗糖塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモン酸塩［すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］のような、無毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容できるアニオンを含む塩を形成する、それらである。
【００４５】
本発明はまた、ケレリトリンまたはケレリトリン類似体の塩基付加塩を含む組成物を含む。本来酸性であるケレリトリン類似体の薬学的に許容される塩基性塩を調製する試薬として使用されうる化学塩基は、そのような化合物と無毒性塩基性塩を形成するものである。そのような無毒性塩基は、アルカリ金属陽イオン（たとえば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（たとえば、カルシウムおよびマグネシウム）、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）のようなアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容される有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび他の塩基性塩、のような薬理学的に許容されるカチオンから誘導されるそれらを含むが、それらに限定されない。
【００４６】
本発明の化合物は、すべての立体異性体（すなわちシスおよびトランス異性体）およびケレリトリンまたはケレリトリン類似体のすべての光学異性体（たとえば、ＲおよびＳエナンチオマー）、ならびにラセミ、ジアステレオマーおよびそのような異性体の、その他の混合物、ならびに化合物の全ての多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）を含む。
【００４７】
本発明の組成物は、１個以上の薬学的に許容される担体を使用する従来の方法で処方され、また徐放性処方で投与されうる。これらの医薬品組成物で使用されうる薬学上許容される担体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩のような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和野菜脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、プロラミン硫酸塩のような塩類または電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
【００４８】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸経由で、鼻腔経由で、口腔経由で、膣経由で、または、埋め込まれたリザーバーを通して、投与されてもよい。本明細書で使用される用語「腸管外性（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節腔内、滑液包内、胸骨内、クモ膜下、肝臓内、病巣内、および頭蓋内、への注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内、または静脈内投与される。
【００４９】
本発明の組成物の無菌の注射可能形態は、水性または油性の懸濁液であることができる。これらの懸濁液は、適当な分散性または湿潤性薬剤および懸濁剤を使用して、当業者に知られている技術によって処方されてもよい。無菌の注射可能調合液はまた、無毒性非経口的に許容される希釈液または溶媒（たとえば１，３−ブタンジオールの溶液のような）での無菌の注射可能の溶液または懸濁液であることもできる。使用される許容可能なビヒクルおよび溶媒の中に、水、リンゲル液および生理食塩水がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒として従来から使用されている。この目的のために、人工のモノまたはジグリセリドを含む、刺激の少ない固定油はいずれでも、使用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、注射液の調製に使用できるが、それらは、特にそのポリオキシエチル化された形での、オリーブ油またはヒマシ油のような、天然の薬学的に許容できる油である。これらの油溶液または懸濁液はまた、Ｐｈ．Ｈｅｌｖ（スイス薬局方）の、または類似のアルコールのような、長鎖アルコール希釈液または分散剤を含むことができる。
【００５０】
本発明の医薬品組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含む（しかしこれらに限定されない）なんらかの経口的に許容される用量で経口的に投与されてもよい。経口使用のための錠剤の場合に、通常使用される担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた、通常添加される。カプセル形態での内服のためには、有用な希釈液は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液が経口使用のために必要とされるとき、活性成分は、乳化性のおよび懸濁性の薬剤と結合される。必要であれば、ある種の甘味剤、調味料または着色剤もまた添加されてもよい。
【００５１】
あるいは、本発明の医薬品組成物は、直腸内投与のために坐薬の形で投与されうる。これらは、該薬剤を、室温で固体であるが、直腸温度では液状であり、したがって、直腸内で溶融して薬を放出する、適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製されうる。そのような物質は、カカオ脂、密蝋およびポリエチレングリコール類を含む。
【００５２】
本発明の医薬品組成物はまた、局所的に投与されてもよい。これらの部位または臓器の各々に対して適切な局所製剤が容易に調製される。下部の腸管のための局所適用は、肛門座薬製剤（上記参照）において、または、適当な浣腸製剤において達成されうる。局所的に許容される経皮パッチもまた使用することができる。
【００５３】
局所適用のためには、医薬品組成物は、１種以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む適当な軟膏の中で処方されてもよい。本発明の化合物の局所的投与のための担体は、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を含むが、これらに限定されない。あるいは、医薬品組成物は、１種以上の薬学的に許容される担体に懸濁された、または溶解された活性成分を含む適当なローションまたはクリームの中で処方することができる。適当な担体は、鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリソルベート６０、セチルエステル系ワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。
【００５４】
眼科用のためには、該医薬品組成物は、等張のｐＨ調整無菌食塩水での超微粉砕懸濁液として、または、好ましくは、等張の、ｐＨ調整無菌食塩水の溶液（塩化ベンジルアルコニウムのような防腐剤入りまたはなしのいずれでも）として調製されてもよい。あるいは、眼科用のためには、該医薬品組成物は、ワセリンのような軟膏の中で調製されてもよい。
【００５５】
本発明の医薬品組成物はまた、鼻エアゾールまたは鼻吸入によって投与されてもよい。そのような組成物は、製剤処方の技術でよく知られた技法によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の従来の可溶化または分散化薬剤を使用して、食塩水の溶液として調製されてもよい。
【００５６】
単一の剤形を作成するために担体物質と組み合わせられてもよい、本発明の医薬品組成物のケレリトリンまたはケレリトリン類似体の量は、治療されるホスト、特定の投与方法によって異なるであろう。好ましくは、該組成物は、約１０ミリグラム〜約５００ミリグラムの活性成分を含むように処方されなければならない。
【００５７】
いずれか特定の患者に対する特定の投薬量および治療計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性、食事、投与の時間、排泄の頻度、薬の組合せ、および治療する医者の判断と治療されるべき特定の病気または症状の重篤度を含む、種々の要因によって変わるであろうこともまた、理解されるべきである。
【００５８】
＜ケレリトリンおよびケレリトリン類似体＞
ベンゾフェナントリジンアルカロイドケレリトリン（１，２−ジメトキシ−１２−メチル［１，３］ベンゾジオキソロ［５，６−ｃ］ フェナントリジニウム；Ｃ２１Ｈ１８ＮＯ４）（トッダリン（ｔｏｄｄａｌｉｎｅ）としも知られている）は、Ｃｈｅｌｉｄｏｎｉｕｍ ｍａｊｕｓ Ｌ．、Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ｓｉｍｕｌａｎｓ、Ｓａｎｇｕｉｎａｒｉａ ｃａｎｄｅｎｓｉｓ（または赤根草）、Ｍａｃｌｅａｙａ ｃｏｒｄａｔａ、Ｃａｒｙｄａｌｉ Ｓｅｖｃｔｏｃｏｚｉｉ、Ｃａｒｙｄａｌｉ ｌｅｄｅｂｏｕｎｉ、Ｃｈｅｌｉｄｏｎｉｕｍ ｍａｊｕｓｍ、および他のケシ科の植物種から、純粋な形で、または他のベンゾフェナントリジンアルカロイドとの混合物として、抽出可能である。Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ｓｉｍｕｌａｎｓ中の主要なアルカロイドは、ケレリトリンであり、少量のジヒドロ−およびオキシ−ケレリトリン、Ｎ−アセチラノミン、スキミアニン、ファガリン、シトステロールおよびセサミンを含む。
【００５９】
本発明の代表的ケレリトリン類似体は、以下に記す一般的な合成方法に従って合成され、あとに続くスキームでさらに詳しく図示される。スキームは例証的であるので、本発明が、示されている化学反応および条件によって限定されていると解釈されてはならない。スキームに使用されている種々の出発原料の調製は、全く当業者の技術の範囲内にある。
【００６０】
違った風に明記されていなければ、本明細書中の反応は、およそ大気圧で、そして、約０℃と反応に使用される有機溶剤の沸点との間の温度で起こる。ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、クロロホルムまたはテトラヒドロフランのような不活性の有機溶剤は、本明細書に開示されている反応において好ましい溶媒である。反応時間は、約１時間から約４８時間までの範囲とすることができ、反応体は、任意に、掻き混ぜられるか、振盪されるか、または揺り動かされる。もし違った風に明記されていなければ、反応はワンポットで、または、段階的にされうる。
【００６１】
純粋に説明的な例において、市販のイソキノリン類似体の誘導体化は、適切に誘導体化されたベンズアルデヒドまたは他の縮合可能な中間体（それらは、適切に置換されたイソキノリン類似体上に縮合して、ケレリトリンまたはケレリトリン類似体を生成する）と、第３および第４の環構造を（ならびに、適用可能ならば、第５の、１，３−ジオキソラン環構造も）容易に形成することができる。あるいは、求電子性のベンズアルデヒドは、アミン（アニリンまたは１−アミノナフチレン類似体）と縮合して、１，３−ジオキソラン部分あるいはその他の部分を含むケレリトリン環構造を生み出すことができる。１，２−ヒドロキシフェノール基は、ジブロモメタンまたは他の求電子性の化合物と縮合して、本発明による化合物の１，３−ジオキソラン部分を作成するためにヒドロキシフェノールの２個のヒドロキシル基の間にメチレン橋を導入することができる。本発明によって化合物を生み出す合成方法は、周知の技術であって、多くの他の実例があり、たとえば、ジェリー・マーチ（Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ）著『アドバンスト・オルガニック・ケミストリィ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）』第２版（マグロウヒル（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）出版社）において見つけることができる。
【００６２】
＜ＰＫＣ活性化および前頭前野皮質の機能＞
前頭前野皮質の機能に及ぼすＰＫＣ活性化の影響は、前頭前野皮質の完全性に決定的に依存している空間作動記憶作業を行っているラットおよびサルで調べられた。全手順は、エール大学組織的動物保護・利用委員会（Ｙａｌｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって承認された。ラットは、Ｔ迷路内の空間的遅延性交替作業（ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ ｔａｓｋ）に関して、または制御作業、空間識別に関して訓練され、それは、類似した運動性および刺激性の要求を持つが、後方皮質にのみ依存して、前頭前野皮質には依存していない。遅延性交替作業での能力は、試験の間の遅れの長さに依存している。遅れは、個々の動物能力を約７０％の正確さに維持するために必要とされる遅れが起こり、薬の投与に続く、能力の改善または障害に対する余地を残している。
【００６３】
行動のトレーニングの後で、ラットには、前頭前野皮質への薬剤注入が可能になるようにガイドカニューレを移植した（前頂部および頭面からの定位座標：後部＋３．２ｍｍ、側面±０．７５ｍｍ、腹面−１．７ｍｍ）。注入針は、注入サイトが頭蓋縫合線へ向かって腹面−４．５ｍｍであるように、ガイドカニューレの下２．８ｍｍに突き出た。ラットは、手術の１週間後で回復することを可能にされた。薬物療法は、動物が連続２日間安定した能力（６０〜８０％の正確さ）を達成したあとでのみ、施された。ＰＫＣは、フォルボール１２−ミリステート １３−アセテート（ＰＭＡ）を使用して直接活性化され、ケレリトリンで選択的に阻止された。ラットの前頭前野皮質へのＰＭＡの局所注入（認知試験の１０分前）は、顕著に作動記憶を損なわせた（図１０Ａ）。ＰＭＡ誘発作動記憶障害は、ケレリトリンの混合投与によってブロックされ、単独で投与されるとき、それは能力に影響を示さなかった（図１０Ａ）。対照的に、ＰＭＡ（ＰＭＡ ５ピコグラム／０．５μｌ）は、対照空間識別作業（１０秒遅延、ビヒクル後の平均能力発揮：９２．０％±１１．０％、ＰＭＡ後の平均能力発揮：８８．０％±１３．０％ 、ｐ＝０．５８７、Ｔｄｅｐテスト）の能力に何の影響も示さなかった。制御作業に及ぼすＰＭＡ影響の欠如は、遅延性交替（ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ）能力の障害が薬物療法の非選択的動作または動機付効果（それらは、両方の作業を変えると期待される）によらなかったことを立証する。代わりに、結果は、ＰＫＣ活性化が著しく前頭前野皮質の認知能力を損なうことを示している。
【００６４】
ＮＥα−１アドレナリン受容体は、ＰＩ細胞内シグナル伝達経路に関連するＧｑ−タンパクを通してＰＫＣと明らかに結合する（図１）。以前の研究は、α−１アドレナリン受容体作動薬、フェニレフリンの前頭前野皮質への注入は、ラット（アーンステン（Ａｒｎｓｔｅｎ）ら、１９９９年；図２、６および１０Ｂ）およびサル（マオ（Ｍａｏ）ら、１９９９年）の両方において作動記憶を損なう。同様に、シラゾリン、血脳関門を横切るα−１アドレナリン受容体作動薬の全身的注射は、サルの作動記憶を損なう（図５および１０Ｃ）。このように、ＰＫＣは、ラットの前頭前野皮質にフェニレフリンを注入すること（認知試験の５分前）、または、サルへのシラゾリンの全身的投与（筋肉内注射、認知試験の３０分前）によって間接的に活性化した。サルは、前もって、空間的遅延性応答作業、ヒト以外の霊長類の前頭前野皮質の機能を評価するために最も普通に使用される作業で訓練されていた。ＰＫＣ阻害剤、ケレリトリンは、ラットの前頭前野皮質に（認知テストの５分前に）、または、サルに全身的に（内服、認知テストの６０分前に）直接投与された。
【００６５】
以前に観察されたように、α−１アドレナリン受容体作動薬は、ラットおよびサルの両方で顕著に認知能力を損なった（図１０Ｂおよび１０Ｃ）。この障害は、ＰＫＣ阻害剤、ケレリトリンによって阻止され（図１０Ｂおよび１０Ｃ）、ＮＥα−１アドレナリン受容体活性化がＰＩ／ＰＫＣ細胞内シグナル伝達カスケードの活性化を通して作動記憶を損なうことを示した。これらの知見は、ＮＥおよび躁病の大きくなったレベルの間に以前の関係が示されると、特に意味深い。これらのデータは、一緒になって、ＰＫＣのホルボールエステルによる直接的活性化、またはＰＫＣの、α−１アドレナリン受容体刺激を通しての間接的刺激が、前頭前野皮質の機能を損なうのに十分であることを証明する。
【００６６】
＜ストレスの有害効果をブロックすること＞
ストレスへの曝露が躁病発症の始まりを引き起こし、そして症状の重篤度を上げうることが認められてきた。さらに、環境的または薬理学的（ＦＧ７１４２）ストレッサへの曝露は、前頭前野皮質に依存する作業に対する認知能力を損ない、一方で、ヒトおよび研究動物両方の制御、非前頭前野皮質に依存する作業にはなんら影響を示さない。ストレスの間、ＮＥ含有細胞は「緊張」モードで興奮して、前頭前野皮質を含む脳を通して高濃度のＮＥを放出する。この「緊張」モードは、貧しい認知能力および被転導性と関連しており、それは、おそらく、前頭前野皮質内のα−１アドレナリン受容体を刺激する高濃度のＮＥ放出によって引き起こされる。
【００６７】
不安誘発性ストレッサ、ＦＧ７１４２は、認知テストの３０分前に、ラット（腹腔内注射）またはサル（筋肉内注射）に全身的に投与された。ケレリトリンは、ラットの前頭前野皮質に（認知テストの１５分前）、または、サルに全身的に（内服、認知テストの６０分前）直接投与された。以前に観察されたように、ＦＧ７１４２は、ラットおよびサルの両方の作動記憶を顕著に損なった（図１１Ａおよび１１Ｂ）。この認知障害は、ＰＫＣのストレス誘発性活性化と合致して、ケレリトリンによって阻止された（図１１Ａおよび１１Ｂ）。
【００６８】
ラットにおけるケレリトリンの皮質性注入が前頭前野皮質の機能とは無関係であるストレス反応の他の面を逆転しなかったことを知ることは、重要である。たとえば、ＦＧ７１４２のようなストレッサは、効果的に遅延を延ばし、作業の記憶要求を高める、齧歯動物のすくみ性質を誘発する（図１１Ｃ）。意外なことに、ラット前頭前野皮質へのケレリトリンの注入は、それらがストレスを受けた動物の応答時間にはなんら影響を示さなかったけれども、通常の認知能力を回復させた（図１１Ｃ）。これらの知見は、ＰＫＣシグナル伝達の内因性（ストレス）ならびに外因性（ＰＭＡ）活性化が前頭前野皮質の機能に有害な効果を記したことを強調しており、ストレス曝露がＰＫＣ活性を高めることによって躁病発症を引き起こすことを示唆する。
【００６９】
前頭前野皮質へのα−１アドレナリン作用性作動薬注入によって誘発される障害は、ラットにおけるホスファチジルイノシトールターンオーバーを抑えると知られているリチウム投与療法によって改善される（アーンステン（Ａｒｎｓｔｅｎ）ら、１９９９年；図４）。出願人は、サルにおいて、躁病患者を治療するために使用されるリチウム用量範囲（５〜７．５ｍｇ／ｋｇ、経口）がα−１作動薬、シラゾリンの全身投与によって誘発される障害を改善することができることを発見した（図５）。
【００７０】
ラットの前頭前野皮質に直接注入された少量のケレリトリンの影響が調べられた。ＰＦＣへのケレリトリンの注入（０．３μｇ／０．５μｌ）は、単独では能力に対して効果を示さなかったが、α−１作動薬（図６および１０Ｂ）またはストレス曝露（図７および１１Ａ）いずれかの有害効果を顕著に逆転させた。興味深いことに、高用量のケレリトリンの注入（３．０μｇ／０．５μｌ）は、この用量が、単独で注入されたとき、効果を示さなかったにもかかわらず、ストレス反応を逆転させなかった。これらのデータは、有益な薬効に対して、観察可能な副作用とは無関係な、規定された用量範囲があることを示す。これらの知見は、ストレス誘発性の前頭前野皮質の認知障害が前頭前野皮質におけるプロテインキナーゼＣの活性化を含むという仮説を強く支持した。
【実施例】
【００７１】
本発明は、以下の諸例ではさらに記述されるが、それは例証的であって、決して限定するものではない。
【００７２】
（実施例１）
認知テストのおよそ４５分前に、ケレリトリンの０、０．３または３．０ｍｇ／ｋｇ水溶液をラットに皮下注射した。それらは、認知テストの３０分前に、薬理学的ストレッサ、ＦＧ７１４２（１５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）またはビヒクルの注射を受ける。全ての薬物療法は少なくとも１週間隔で行われ、治療の順序は、動物の間でバランスをとられる。図８に図示したように、ケレリトリンの低用量の注射（０．３ｍｇ／ｋｇ、皮下、４５分）は、ストレス曝露の有害な影響を顕著に逆転させた（ｐ＝０．０１８、ｎ＝４）。高用量のケレリトリン（３．０ｍｇ／ｋｇ）は、ストレスによる認知障害を逆転させなかった、しかし、それはそれ自体では挙動に影響を示さなかった（平均７２．５％の正確さ、ビヒクルに類似）。家庭用おりの中での、そして、認知テストの間の慎重な挙動観察は、どちらの用量でもそれ自体ではケレリトリン投与による顕著な副作用を示さなかった。時折、動物は「少しのろいが普通」であると報告された。全ての評価は、動物の規範的挙動に非常に精通していたが、薬物治療条件を知らなかった実験者によってなされた。
【００７３】
（実施例２）
ケレリトリンは、認知テストの前６０分に０．０３／ｋｇまたは０．３ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量で、ストレス曝露の前３０分に（ＦＧ７１４２ ０．２〜１．０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）、アカゲザルに経口投与した。認知テストに加えて、サルはまた、鎮静状態、興奮、攻撃性、動機づけ、摂食、ならびに微細運動および粗大運動両方の能力、の変化に関して評価される。４匹のサルを試験した。ケレリトリン前処理は、前頭前野皮質の機能に対するストレスの有害な影響を顕著に逆転させた（図９；ｐ＜０．０５、ｎ＝４）。半数のサルは、０．０３ｍｇ／ｋｇの投薬量で完全な保護を示した。他の半数は、完全な逆転のためには０．３ｍｇ／ｋｇを必要とした。ケレリトリンそれ自身は、認知能力に効果を示さなかったし、どちらの用量でも副作用がなくうまく耐えられた。複合用量データは、図１１に示されている。
【００７４】
前述の説明および実施例が本発明を実行することを例証しているが、決して限定していないことは、当業者によってよく理解されるべきである。本明細書に提示された詳細のバリエーションは、特許請求の範囲の請求項によって規定されるような、本発明の精神および範囲から離れることなくなされうる。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】ホスファチジルイノシトール／プロテインキナーゼＣ（ＰＩ／ＰＫＣ）細胞内シグナル伝達カスケードおよびアルファ−１アドレナリン受容体活性化によるその活性化の概略図である。
【図２】ラット前頭前野皮質へのアルファ−１作動薬、フェニレフリンの注入が作動記憶を損なうこと、そして、この損傷がアルファ−１拮抗体、ウラピジルの混合注入によって防止されることを示す図である。
【図３】ストレス曝露が作動記憶を損なって、ラットで認知欠損を誘発すること、およびこの障害が前頭前野皮質への、アルファ−１拮抗体、ウラピジルの注入によって防止されることを示す図である。
【図４】ホスファチジルイノシトールターンオーバーを抑えると知られているリチウムの服用がラットの前頭前野皮質に注入されたアルファ−１作動薬の損傷効果を逆転することを示す図である。
【図５】リチウム（５〜７．５ｍｇ／ｋｇ、経口）の臨床に関連する服用量による前治療がアカゲザルへのアルファ−１作動薬、シラゾリンの全身的投与によって引き起こされる障害を逆転させることを示す図である。
【図６】フェニレフリンの投与に起因する作動記憶能力の障害がケレリトリンの混合注入によって顕著にブロックされることを示す図である。
【図７】ラットＰＦＣへのケレリトリン（０．３μｇ／０．５μｌ）の混合注入がストレス曝露の有害効果を顕著に逆転させたことを示す図である。
【図８】ケレリトリンの全身的（皮下）投与が、ラットにおけるストレス曝露によって誘発された認知障害を顕著に減らすことを示す図である。
【図９】経口ケレリトリン（０．０３〜０．３ｍｇ／ｋｇ、経口）が、アカゲザルにおけるストレスによって引き起こされる前頭前野皮質の機能障害を防ぐことを示す図である。
【図１０】ケレリトリンによる処置が、Ａ．ラット前頭前野皮質へのタンパク質キナーゼＣ活性化剤、ＰＭＡの注入；Ｂ．ラット前頭前野皮質へのアルファ−１作動薬、フェニレフリンの注入；およびＣ．アカゲザルにおけるアルファ−１作動薬、シラゾリンの投与；の有害効果を逆転させている、概略を示す図である。この図は、作動記憶に及ぼすＰＫＣ活性の（直接的または間接的）効果の要約を示す。Ａでは、ホルボールエステル、ＰＭＡの前頭前野皮質への直接注入によってＰＫＣの直接的活性化が、ラットにおけるビヒクル処置と比較して、遅延性交替能力を顕著に損なった（ＡＮＯＶＡ−Ｒ；ビヒクル＋ビヒクル対ピロメリト酸＋ビヒクル：＊Ｆ１，８＝２６．４５、ｐ＝０．００１）。ＰＭＡの用量は、遅延性交替テストを損なった個々の動物に対して求められた（範囲：０．０５〜５ｐｇ／０．５μｌ）。ＰＭＡ誘起作動記憶障害は、ＰＫＣ阻害剤、ケレリトリンの混合注入によって逆転された（ＣＨＥＬ、０．３μｇ／０．５μｌ；ＰＭＡ＋ビヒクル対ＰＭＡ＋ケレリトリン：†Ｆ１，８＝４６．５０、ｐ＜０．００１）。ケレリトリンは、それ自体では効果を持たなかった。 Ｂ．α−１アドレナリン受容体作動薬、フェニレフリン（ＰＥ、０．１μｇ／０．５μｌ）の直接前頭前野皮質への注入によるＰＫＣの間接的な活性化は、ラットにおけるビヒクル処置と比較して、顕著に遅延性交替能力を損なった（ビヒクル＋ビヒクル対フェニレフリン＋ビヒクル：＊Ｆ１，８＝１１．１０、ｐ＝０．０１）。フェニレフリン誘起作動記憶障害は、ケレリトリンの混合注入によって逆転された（フェニレフリン＋ビヒクル対フェニレフリン＋ケレリトリン：†Ｆ１，８＝８．０ｌ、ｐ＜０．０２２）。ケレリトリンは、それ自体では効果を持たなかった。 Ｃ．サルにおいて、アルファ−１アドレナリン受容体作動薬、シラゾリン（ＣＩＲＡＺ）の全身投与によるＰＫＣの間接的活性化は、ビヒクル処置と比較して遅延性応答能力を顕著に損なった（ビヒクル＋ビヒクル対シラゾリン＋ビヒクル：＊Ｆ１，４＝２６．７４、ｐ＝０．００７）。シラゾリンの用量（範囲：０．００１〜１０μｇ／ｋｇ）は、遅延応答テストを確実に損なった各々の動物に対して決めた。シラゾリン誘発性作動記憶欠損は、ケレリトリン（０．０３ｍｇ／ｋｇ；シラゾリン＋ビヒクル対シラゾリン＋ケレリトリン：†Ｆ１，４＝１１．１０、ｐ＝０．００８）を用いた前処理によって逆転した。ケレリトリンは、それ自体では効果を持たなかった。
【図１１】ケレリトリンによる処置が、Ａ．ラットにおけるストレス；Ｂ．サルにおけるストレスの有害効果を逆転させている概略を示す図である。Ｃ．は、ラット前頭前野皮質へのケレリトリンの注入がストレス誘発性すくみを逆転させなかったことを示す。この図は、ラットおよびサルにおけるストレス誘発性認知障害に及ぼすＰＫＣ抑制の効果を示す。Ａでは、不安誘発性ストレッサ、ＦＧ７１４２（範囲：１０〜２０ｍｇ／ｋｇ）は、ラットにおいて、ビヒクル処置と比較して遅延性交替能力を損なった（ビヒクル＋ビヒクル対ＦＧ７１４２＋ビヒクル：＊ＡＮＯＶＡ−Ｒ、Ｆ１，１０＝２５．０９５、ｐ＝０．００１）。ＦＧ７１４２誘発性認知障害は、検定１５分前の、ＰＫＣ阻害剤、ケレリトリンの前頭前野皮質への注入によって逆転した（０．３μｇ／０．５μｌ；ＦＧ７１４２＋ビヒクル対ＦＧ７１４２＋ケレリトリン：†Ｆ１，１０＝１０．１７０、ｐ＝０．０１０）。Ｂでは、サルにおいて、ＦＧ７１４２（レンジ：０．２〜２．０ｍｇ／ｋｇ）の注射が、ビヒクル処置と比較して、遅延性応答能力を顕著に損なった（ビヒクル＋ビヒクル対ＦＧ７１４２＋ビヒクル：＊Ｆ１，５＝２０．６９、ｐ＝０．００６）。ＦＧ７１４２誘発認知障害は、ＰＫＣ阻害剤、ケレリトリンによる前処置によって逆転した（０．０３ｍｇ／ｋｇ；ＦＧ７１４２＋ビヒクル対ＦＧ７１４２＋ケレリトリン：†Ｆ１，４＝２１．２３、ｐ＝０．００６）。Ｃでは、ＦＧ７１４２投与の後で、ラットはしばしばストレス関連の挙動（たとえば、すくみおよび毛づくろい）を示す。これらの挙動は、前頭前野皮質の機能に依存しないで、各々の試験を完了する時間を長くすることができる（ビヒクル＋ビヒクル対ＦＧ７１４２＋ビヒクルのための各々の試験のための平均応答時間：＊Ｆ１，１０＝１２．２６４、ｐ＝０．００６）。ＦＧ７１４２によって誘発された、この長くなった応答時間は、ケレリトリンによって阻止されなかった（ＦＧ７１４２＋ビヒクル対ＦＧ７１４２＋ケレリトリン：Ｆ１，１０＝０．２８３、ｐ＝０．６０６；ビヒクル＋ビヒクル対ＦＧ７１４２＋ケレリトリン：＊Ｆ１，１０＝１４．５０２、Ｐ＝０．００３）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者のＣＮＳ障害または損なわれた認知能力を治療する方法であって、
それを必要とする前記被検者に、下の構造式、
【化１】
（ここで、
Ｒ１およびＲ２は、個別にＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、個別に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、個別に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−基を形成して５〜７員環を生成し、
ｎは０〜５であり、
ｍは１〜３であり、
そして、Ａ−は、任意に薬学上許容できる担体添加物または賦形剤と組み合わせて、四級化されたアミン基と塩を形成する製薬用塩の薬学上許容されるアニオンである）
による、化合物または立体異性体、薬学上許容される塩、溶媒和化合物またはそれらの多形体を含む医薬品組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が両方ともＯＣＨ３基であり、Ｒ３がＣＨ３基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、Ｒ９およびＲ１０が各々Ｈ、ＣＨ３であるか、または、一緒になって−ＣＨ２−基を形成して５員環を生成し、
Ａ−がＣｌ−、サイトレート（ｃｉｔｒａｔｅ）またはホスフェート（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ９およびＲ１０が一緒になって−ＣＨ２−基を形成して５員環を生成する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記ＣＮＳ障害が双極性障害である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記ＣＮＳ障害が不安障害である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記ＣＮＳ障害がストレス誘発性である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記ＣＮＳ障害が注意欠如多動性障害（ＡＤＨＤ）である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記ＣＮＳ障害が精神分裂症である、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記被検者が損なわれた認知能力に対して治療される、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記ＣＮＳ障害が高められたＰＫＣ活性と関連する、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記損なわれた認知能力がストレスによって誘発されるか、または悪化させられる、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記医薬品組成物が経口投与され、前記被検者がヒトである、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記医薬品組成物が経口投与され、前記被検者がヒトである、請求項９記載の方法。
【請求項１４】
前記医薬品組成物が経口投与され、前記被検者がヒトである、請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
下の構造式、
【化２】
（ここで、
Ｒ１およびＲ２は、個別にＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、個別に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、個別に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−基を形成して５〜７員環を生成し、
ｎは０〜５であり、
ｍは１〜３であり、
そして、Ａ−は、任意に薬学上許容できる担体、添加物または賦形剤と組み合わせて、四級化されたアミン基と塩を形成する製薬用塩の薬学上許容されるアニオンである）
による、化合物または立体異性体、薬学上許容される塩、溶媒和化合物またはそれらの多形体の有効量を含む医薬品組成物。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２が両方ともＯＣＨ３基であり、Ｒ３がＣＨ３基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、Ｒ９およびＲ１０が各々Ｈ、ＣＨ３であるか、または、一緒になって−ＣＨ２−基を形成して５員環を生成し、
Ａ−がＣｌ−、サイトレートまたホスフェートである、請求項１４記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ９およびＲ１０が一緒になって−ＣＨ２−基を形成し、５員環を生成する、請求項１５記載の組成物。
【請求項１８】
高くなったＰＫＣ活性と関連する躁病発症に悩む被験者に請求項１５記載の組成物の治療上効果のある量を投与することを含む治療方法。
【請求項１９】
前記躁病発症がまたストレス誘発性である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
請求項１５記載の医薬品組成物の治療的有効量を被検者に投与することによって、前記被検者を、ＣＮＳ障害を発現させることから保護することを含む方法。
【請求項２１】
下の構造式、
【化３】
（ここで、
Ｒ１およびＲ２は、個別にＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、個別に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、個別に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−基を形成して５〜７員環を生成し、
ｎは０〜５であり、
ｍは１〜３であり、
そして、Ａ−は、任意に薬学上許容できる担体、添加物または賦形剤と組み合わせて、四級化されたアミン基と塩を形成する、製薬用塩の薬学上許容されるアニオンである）
による、化合物または立体異性体、薬学上許容される塩、溶媒和化合物またはそれらの多形体の、ＣＮＳ障害の治療のための薬剤の製造における使用。
【請求項２２】
Ｒ１およびＲ２が両方ともＯＣＨ３基であり、Ｒ３がＣＨ３基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、Ｒ９およびＲ１０が各々Ｈ、ＣＨ３であるか、または、一緒になって−ＣＨ２−基を形成して５員環を生成し、
そして、Ａ−は、Ｃｌ−、サイトレートまたはホスフェートである、請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
Ｒ９およびＲ１０が一緒になって−ＣＨ２−基を形成して５員環を生成する、請求項２１記載の使用。
【請求項１】
被験者のＣＮＳ障害または損なわれた認知能力を治療する方法であって、
それを必要とする前記被検者に、下の構造式、
【化１】
（ここで、
Ｒ１およびＲ２は、個別にＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、個別に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、個別に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−基を形成して５〜７員環を生成し、
ｎは０〜５であり、
ｍは１〜３であり、
そして、Ａ−は、任意に薬学上許容できる担体添加物または賦形剤と組み合わせて、四級化されたアミン基と塩を形成する製薬用塩の薬学上許容されるアニオンである）
による、化合物または立体異性体、薬学上許容される塩、溶媒和化合物またはそれらの多形体を含む医薬品組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が両方ともＯＣＨ３基であり、Ｒ３がＣＨ３基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、Ｒ９およびＲ１０が各々Ｈ、ＣＨ３であるか、または、一緒になって−ＣＨ２−基を形成して５員環を生成し、
Ａ−がＣｌ−、サイトレート（ｃｉｔｒａｔｅ）またはホスフェート（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ９およびＲ１０が一緒になって−ＣＨ２−基を形成して５員環を生成する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記ＣＮＳ障害が双極性障害である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記ＣＮＳ障害が不安障害である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記ＣＮＳ障害がストレス誘発性である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記ＣＮＳ障害が注意欠如多動性障害（ＡＤＨＤ）である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記ＣＮＳ障害が精神分裂症である、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記被検者が損なわれた認知能力に対して治療される、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記ＣＮＳ障害が高められたＰＫＣ活性と関連する、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記損なわれた認知能力がストレスによって誘発されるか、または悪化させられる、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記医薬品組成物が経口投与され、前記被検者がヒトである、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記医薬品組成物が経口投与され、前記被検者がヒトである、請求項９記載の方法。
【請求項１４】
前記医薬品組成物が経口投与され、前記被検者がヒトである、請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
下の構造式、
【化２】
（ここで、
Ｒ１およびＲ２は、個別にＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、個別に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、個別に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−基を形成して５〜７員環を生成し、
ｎは０〜５であり、
ｍは１〜３であり、
そして、Ａ−は、任意に薬学上許容できる担体、添加物または賦形剤と組み合わせて、四級化されたアミン基と塩を形成する製薬用塩の薬学上許容されるアニオンである）
による、化合物または立体異性体、薬学上許容される塩、溶媒和化合物またはそれらの多形体の有効量を含む医薬品組成物。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２が両方ともＯＣＨ３基であり、Ｒ３がＣＨ３基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、Ｒ９およびＲ１０が各々Ｈ、ＣＨ３であるか、または、一緒になって−ＣＨ２−基を形成して５員環を生成し、
Ａ−がＣｌ−、サイトレートまたホスフェートである、請求項１４記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ９およびＲ１０が一緒になって−ＣＨ２−基を形成し、５員環を生成する、請求項１５記載の組成物。
【請求項１８】
高くなったＰＫＣ活性と関連する躁病発症に悩む被験者に請求項１５記載の組成物の治療上効果のある量を投与することを含む治療方法。
【請求項１９】
前記躁病発症がまたストレス誘発性である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
請求項１５記載の医薬品組成物の治療的有効量を被検者に投与することによって、前記被検者を、ＣＮＳ障害を発現させることから保護することを含む方法。
【請求項２１】
下の構造式、
【化３】
（ここで、
Ｒ１およびＲ２は、個別にＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、個別に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、個別に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−基を形成して５〜７員環を生成し、
ｎは０〜５であり、
ｍは１〜３であり、
そして、Ａ−は、任意に薬学上許容できる担体、添加物または賦形剤と組み合わせて、四級化されたアミン基と塩を形成する、製薬用塩の薬学上許容されるアニオンである）
による、化合物または立体異性体、薬学上許容される塩、溶媒和化合物またはそれらの多形体の、ＣＮＳ障害の治療のための薬剤の製造における使用。
【請求項２２】
Ｒ１およびＲ２が両方ともＯＣＨ３基であり、Ｒ３がＣＨ３基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、Ｒ９およびＲ１０が各々Ｈ、ＣＨ３であるか、または、一緒になって−ＣＨ２−基を形成して５員環を生成し、
そして、Ａ−は、Ｃｌ−、サイトレートまたはホスフェートである、請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
Ｒ９およびＲ１０が一緒になって−ＣＨ２−基を形成して５員環を生成する、請求項２１記載の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２００７−５０６７８４（Ｐ２００７−５０６７８４Ａ）
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２８２７８（Ｐ２００６−５２８２７８）
【出願日】平成１６年９月２７日（２００４．９．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３１５６７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３０１４３
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【出願人】（５０６１０１９２０）イエール ユニバーシティ (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月２７日（２００４．９．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３１５６７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３０１４３
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【出願人】（５０６１０１９２０）イエール ユニバーシティ (1)
【Ｆターム（参考）】
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