口腔内粘膜貼付製剤
【課題】血中へ効率的に薬物を吸収させるとともに、服用時の薬物による苦味や刺激といった不快感が緩和された口腔内粘膜貼付製剤を提供すること。
【解決手段】本発明の口腔内粘膜貼付製剤１０は、口腔内粘膜に付着し、矯味剤及び可食性水溶性高分子を含有する粘膜付着層１と、粘膜付着層１の反対側の最外層に配置され、可食性水難溶性高分子を含有する支持層２と、粘膜付着層１と支持層２の間に配置され、薬物、矯味剤及び可食性水溶性高分子を含有する少なくとも２つの薬物層３と、薬物層３の間に配置され、可食性水溶性高分子及び矯味剤を含有する中間層４とを備えることを特徴とする。
【解決手段】本発明の口腔内粘膜貼付製剤１０は、口腔内粘膜に付着し、矯味剤及び可食性水溶性高分子を含有する粘膜付着層１と、粘膜付着層１の反対側の最外層に配置され、可食性水難溶性高分子を含有する支持層２と、粘膜付着層１と支持層２の間に配置され、薬物、矯味剤及び可食性水溶性高分子を含有する少なくとも２つの薬物層３と、薬物層３の間に配置され、可食性水溶性高分子及び矯味剤を含有する中間層４とを備えることを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は口腔内粘膜貼付製剤に関し、より詳細には口腔内粘膜に貼付して血中に効率良く薬物を吸収させることの可能な多層構造を有するフィルム製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
放出制御（コントロールドリリース）を目的として種々のドラッグデリバリーシステムが提案されているが、その一つに薬物の徐放技術が知られている。この徐放性製剤として、例えば、ニコチン及び各種添加剤を均一に混合して作製されたチューインガム・コアに、ニコチン及び各種添加剤を含むコーティング組成物を被覆したニコチン含有チューインガムがある（特許文献１）。
このニコチン含有チューインガムの投与経路は持続型経口投与であり、薬物は口腔内粘膜だけなく消化管からも吸収されるため、消化管から吸収された薬物は肝臓で初回通過効果により代謝、分解されてしまう。また、噛み終ったチューイングガム中にも高分子に結合した薬物等が残存しやすい。そのため、喫煙時と同等のニコチン血中濃度の上昇効果を得るには、製剤中の薬物をより一層増量させることが必要となる。
【０００３】
また、薬物含有層と、水膨潤性ゲル形成層と、薬物含有層及び水膨潤性ゲル形成層の間に設けられた中間層とを有する経口投与剤が提案されている（特許文献２）。この製剤は、最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層が口腔内で唾液等の水分によりゲル化し、その内部に薬物が包囲された形で残存しやすいため、薬物による苦味・刺激等のマスキング効果が期待できる。しかしながら、前述のチューイングガムと同様に、口腔内では高分子ゲルの内部に薬物が滞留している状態となるため、口腔内粘膜から薬物が十分に吸収され難い。また、投与経路が持続型経口投与であるため大部分が消化管吸収となり、薬物の血中濃度を短期間で上昇させ、有効治療濃度域を保持するための薬物含量を低減することが不可能である。
【０００４】
さらに、口腔内粘膜に貼付可能なコーティング層をニコチン含有層の両側に設けた三層構造を有するニコチン含有フィルム製剤が提案されている（特許文献３）。このフィルム製剤は、適切な徐放性を有し適用時の違和感がなく、口腔内粘膜への貼付が容易であるが、口腔内上顎粘膜に貼付後、唾液等の水分によりコーティング層が極めて短時間（０．５〜３分）で溶解し薬物が放出されるため、薬物が口腔内粘膜に効率的に吸収され難いことがある。
【０００５】
【特許文献１】特表２００５−５００２９６号公報
【特許文献２】特開２００６−１６０６１７号公報
【特許文献３】特開２００３−９５９４７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
このように、従来の徐放性製剤においては、口腔内粘膜から効率的に薬物が吸収されているとは言い難く、改善の余地がある。また、薬物の苦味や刺激等の不快感が緩和された製剤技術が求められているが、このような要求に対して十分に満足できる技術は未だ見出されていない。
【０００７】
したがって、本発明はこのような実情に鑑みてなされたものであり、その解決しようとする課題は、血中へ効率的に薬物を吸収させるとともに、服用時の薬物による苦味や刺激といった不快感が緩和された口腔内粘膜貼付製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決のために鋭意研究を行った結果、少なくとも２つの薬物層の間に中間層を介在させ、最外層に口腔内粘膜に付着する粘膜付着層と支持層を配置した構造を採用し、更に薬物層、中間層、粘膜付着層及び支持層を特定成分で構成することにより、血中へ効率的に薬物を吸収させるとともに、服用時の薬物による苦味や刺激といった不快感が緩和された口腔内粘膜貼付製剤が得られることを見出した。
【０００９】
すなわち、本発明は、
口腔内粘膜に付着し、矯味剤及び可食性水溶性高分子を含有する粘膜付着層と、
前記粘膜付着層の反対側の最外層に配置され、可食性水難溶性高分子を含有する支持層と、
前記粘膜付着層と前記支持層の間に配置され、薬物、矯味剤及び可食性水溶性高分子を含有する少なくとも２つの薬物層と、
前記薬物層の間に配置され、可食性水溶性高分子及び矯味剤を含有する中間層と、
を備える、口腔内粘膜貼付製剤を提供するものである。
【００１０】
本発明の口腔内粘膜貼付製剤は、粘膜付着層、薬物層、中間層、薬物層及び支持層が順次積層された５層構造を有するものが好ましく、少なくとも１つの薬物層は多孔性であってもよい。これにより、血中への薬物の吸収性がより一層高められるとともに、服用時の薬物による苦味や刺激といった不快感をより確実に緩和することができる。
【００１１】
本発明においては、薬物による苦味や刺激といった不快感の緩和の観点から、矯味剤として、酸味剤、高甘度甘味剤及び清涼剤からなる群より選ばれる少なくとも１種を使用することが好ましい。また、酸味剤としてはアスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましく、高甘度甘味剤としてはアスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましく、清涼剤としてはウイキョウ油、カンフル、ハッカ油、ハッカ水、ミント、ペパーミント及びメントールからなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましい。
【００１２】
また、可食性水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、カルボキシメチルセルロース・カリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びアルギン酸ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。これにより、口腔内の唾液等の水分による溶解又は崩壊の制御が容易になり、また強度を高めることができる。
一方、可食性水難溶性高分子としては、デンプン、ゼラチン、トラガントガム、結晶セルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート及びポリアクリル酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。これにより、口腔内の唾液等の水分による支持層の溶解又は崩壊を抑制し、口腔内粘膜からの薬物の吸収性を高めることができる。なお、支持層は、上記した可食性水溶性高分子を更に含有していてもよい。
【００１３】
本発明の口腔内粘膜貼付製剤は、口腔内において２〜１５分で崩壊することが好ましく、また水に対する崩壊時間が５〜２５分であることが好ましい。これにより、適度な放出速度を有しながら持続的に薬物を放出させて血中への薬物の吸収性を高めるともに、服用時の薬物による苦味や刺激といった不快感をより確実に緩和することができる。このような口腔内粘膜貼付製剤においては、喫煙時と同等のニコチン血中濃度に速やかに上昇させることが可能であることから、薬物としてニコチンを使用することが好ましい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の口腔内粘膜貼付製剤は、最外層に支持層を設けることで口腔内において唾液中への薬物の放出が抑制されるため、適度な放出速度を有しながら持続的に薬物を放出することができる。その結果、口腔内粘膜を通して血中に効率良く薬物を吸収させることが可能になり、更に薬物による苦味や刺激といった不快感を緩和することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、添付図面を参照しながら本発明の実施形態を詳細に説明する。なお、図面の説明において同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。また、図示の便宜上、図面の寸法比率は説明のものと必ずしも一致しない。
【００１６】
図１は、本発明の口腔内粘膜貼付製剤（以下、単に「製剤」とも称する）の一実施形態を示す図である。
図１（ａ）は製剤１０の平面図であり、図１（ｂ）は製剤１０のＩ−Ｉ線に沿って取られた断面図である。
図１に示す製剤１０は、口腔内粘膜に付着する粘膜付着層１と、粘膜付着層１の反対側の最外層に配置された支持層２と、粘膜付着層１と支持層２の間に配置された２つの薬物層（第１の薬物層３ａ、第２の薬物層３ｂ）と、これら薬物層３の間に配置された中間層４から構成されており、５層構造を有するものである。
【００１７】
粘膜付着層１は、口腔内粘膜に押し付けられると、被着面が唾液等の水分により速やかに溶解（０．１分〜１分）して付着し、簡単に剥がれることはない。ここで、口腔内粘膜としては、口腔内において粘液に覆われている粘膜であれば特に限定されないが、例えば、上顎の粘膜、舌下粘膜、頬の粘膜、歯肉粘膜、口蓋の粘膜、唇のラインの粘膜が例示される。
一方、支持層２は、支持体として機能するとともに、口腔内において唾液等の水分による溶解又は崩壊を抑制する機能を有する。そのため、製剤１０は、先ず口腔内粘膜に付着した粘膜付着層１から溶解が始まり、次いで第１の薬物層３ａ、中間層４及び第２の薬物層３ｂが順次溶解する。このように、支持層２により口腔内の水分との接触が遮断されているため、唾液内への薬物の放出が抑制される。その結果、消化管吸収による初回通過効果を受け難く、薬物の血中濃度を短期間で上昇させることができ、更には薬物の放出時間の調節、有効治療濃度域を保持するための薬物含量の低減が可能になる。そして、粘膜付着層１、第１の薬物層３ａ、中間層４、第２の薬物層３ｂに含まれる矯味剤と相俟って、口腔内に放出された薬物による苦味や刺激といった不快感を緩和することができる。また、支持層２により、当該製剤のブロッキング性の回避、外観上の視覚的価値や取り扱い性の向上等の効果も得られる。このような効果は、粘膜付着層、第１の薬物層、中間層、第２の薬物層及び支持層が順次積層された５層構造を採用することで、より確実に得ることができる。
【００１８】
本発明の製剤は、口腔内において２〜１５分、更に４〜１２分、特に５〜８分で崩壊するか、あるいは水に対して５〜２５分、更に６〜２０分、特に７〜１５分で崩壊することが好ましく、これら双方の特性を具備することが特に好ましい。これにより、適度な放出速度を有しながら持続的に薬物を放出することが可能であり、しかも不快感を緩和することができる。
【００１９】
なお、本明細書において、「口腔内における崩壊時間」とは下記の口腔内崩壊試験により測定したものをいい、また「水に対する崩壊時間」とは下記の水崩壊性試験により測定したものをいう。
【００２０】
口腔内崩壊試験
円形φ１２ｍｍのサイズに裁断した試験片を採取し、それを健康な成人の口腔内粘膜に貼付後、試験片が口腔内の唾液のみで完全に崩壊するまでの時間を測定する。試験は６名のパネラーの服用に要した時間を平均し、その平均値を口腔内崩壊時間とする。
【００２１】
水崩壊性試験
円形φ１２ｍｍのサイズに裁断した試験片を採取し、それを試験液（精製水９００ｍＬ）に入れ、第１５改正日本薬局方 ［Ｂ］一般試験法 ６．製剤試験法 ６．１０溶出試験法 パドル法（ｐ．５８７）にしたがって、シンカーを使用し毎分５０回転で試験を行う。試験開始後６０分まで５分ごとに試験液を採取し、液体クロマトグラフィーにて薬物溶出率が９５質量％以上となった時を水崩壊時間とする。
【００２２】
本発明の製剤の水崩壊時間に影響を及ぼす要因として、支持層を構成する可食性水難溶性高分子と当該製剤の厚みが挙げられる。口腔内で１５分以内に崩壊し、水に２５分以内で崩壊する製剤とするには、製剤全体の厚みが１００〜３００μｍ、特に１１０〜２００μｍであることが好ましい。これにより、口腔内において粘膜付着層から徐々に順次崩壊して、薬物の口腔内粘膜吸収や矯味剤の放出を効率的に進行させることができる。かかる観点から、粘膜付着層の厚みは２０〜６０μｍ、特に２２〜４０μｍが好ましく、第１及び第２の薬物層の各厚みは２０〜６０μｍ、特に２２〜４０μｍが好ましく、中間層の厚みは２０〜６０μｍ、特に２２〜４０μｍが好ましく、支持層の厚みは２０〜６０μｍ、特に２２〜４０μｍが好ましい。
また、製剤の大きさは、口腔内での貼付に適した大きさであれば特に限定されないが、例えば、平面形状が円形である場合、その直径が１０〜３０ｍｍ程度であることが好ましい。また、その形状も口腔内での貼付に適した形状であれば特に限定されないが、例えば、円形、楕円形、方形等の形状を適宜選択することが可能であり、製剤表面はフラットであることが好ましい。
【００２３】
粘膜付着層は矯味剤及び可食性水溶性高分子を含有し、支持層は可食性水難溶性高分子を含有するものであるが、支持層は可食性水溶性高分子を更に含有していてもよい。また、薬物層は薬物、矯味剤及び可食性水溶性高分子を含有し、中間層は可食性水溶性高分子及び矯味剤を含有するものである。
【００２４】
本発明で用いられる矯味剤としては、例えば、酸味剤、高甘度甘味剤、清涼剤等が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。
酸味剤としては、例えば、アスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸又はそれらの塩等が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、薬物の苦味や刺激といった不快感の緩和、製剤のｐＨ安定性の観点から、酒石酸、クエン酸が特に好ましい。なお、塩の形態としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等が例示される。また、酒石酸、クエン酸及びリンゴ酸は酸無水物の形態であってもよい。
高甘度甘味剤とは、ショ糖の甘さを基準として比較される甘味度がショ糖の５０倍以上である合成又は天然の砂糖代替物のことであるが、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、トレハロース及びマルチトール等の糖アルコール等の甘味度はショ糖よりも小さく、期待する甘味を得るには多量の添加が必要となる。本発明の製剤は、質量が小さいため、賦形剤や速溶性を得るための崩壊剤として糖アルコールを使用することは可能であっても、甘味を得る目的で糖アルコールを使用することは困難である。そのため、本発明に係る高甘度甘味剤には、糖アルコールは包含されないものとする。
高甘度甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン又はそれらの塩が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、薬物の苦味や刺激といった不快感の緩和の観点から、サッカリンナトリウム、スクラロースが特に好ましい。なお、塩の形態としては、アルカリ金属塩等が例示される。
清涼剤としては、例えば、ウイキョウ油、カンフル、ハッカ油、ハッカ水、ミント、ペパーミント、メントール等が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、薬物の苦味や刺激といった不快感の緩和の観点から、メントールが特に好ましい。なお、メントールは、単一の光学活性体であっても、これらの混合物（例えば、ラセミ体）であってもよいが、単一の光学活性体、特にｌ−メントールが好ましい。
【００２５】
粘膜付着層中の矯味剤の含有量は、好ましくは５〜５０質量％、更に好ましくは７〜４０質量％、特に好ましくは１０〜３０質量％である。
第１及び第２の薬物層中の矯味剤の各含有量は、好ましくは５〜４０質量％、更に好ましくは７〜３０質量％、特に好ましくは１０〜２０質量％である。
中間層中の矯味剤の含有量は、好ましくは３〜５０質量％、更に好ましくは７〜４０質量％、特に好ましくは１０〜３０質量％である。
【００２６】
なお、単位製剤中の矯味剤の含有量は、苦味や刺激等の不快感の緩和の観点から、薬物１ｍｇ当たり１．５〜１０ｍｇ、更に２〜８ｍｇ、特に２．５〜６ｍｇが好ましい。
単位製剤中の酸味剤の含有量は、苦味や刺激等の不快感の緩和及び製剤のｐＨ安定性の観点から、薬物１ｍｇ当たり０．５〜３ｍｇ、更に０．７５〜２．７５ｍｇ、特に１〜２．５ｍｇが好ましい。単位製剤中の高甘度甘味剤の含有量は、苦味や刺激等の不快感の緩和の観点から、薬物１ｍｇ当たり０．５〜５ｍｇ、更に０．７５〜４ｍｇ、特に１〜３ｍｇが好ましい。単位製剤中の清涼剤の含有量は、苦味や刺激等の不快感の緩和の観点から、薬物１ｍｇ当たり０．１〜２ｍｇ、更に０．２〜１．５ｍｇ、特に０．３〜１ｍｇが好ましい。
ここで、本明細書において、「単位製剤」とは、服用に供される製剤の最小単位を意味し、例えば、一つひとつ個別包装された製剤においては、その一つの製剤であり、また形状を画定する切断線が設けられた複数個の製剤が行列状に配置されたフィルム状製剤の場合、その切断線に沿って分離された一つの製剤である。
【００２７】
本発明で用いられる可食性水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、別名：ヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ-Ｎａ、別名：カルメロース・ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース・カルシウム（ＣＭＣ-Ｃａ、別名：カルメロース・カルシウム）、カルボキシメチルセルロース・カリウム（ＣＭＣ-Ｋ、別名：カルメロース・カリウム）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ、別名：カルメロース）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アルギン酸ナトリウム等が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、口腔内の唾液等の水分による溶解又は崩壊の制御、及び強度付与の観点から、特にＨＰＣ、ＨＰＭＣが好適である。なお、ＨＰＣ及びＨＰＭＣの粘度は特に限定されるものではないが、例えば、ＨＰＣの場合、２０℃における２％水溶液の動粘度が２．０〜１０ｍＰａ・ｓ、特に３．０〜１０ｍＰａ・ｓであるものが好ましく、ＨＰＭＣの場合、２０℃における２％水溶液の動粘度が３．０〜１０ｍＰａ・ｓ、特に３．０〜６ｍＰａ・ｓであるものが好ましい。かかる動粘度は、第１５改正日本薬局方に記載の試験方法に基づく値である。
【００２８】
粘膜付着層中の可食性水溶性高分子の含有量は、好ましくは６０〜８５質量％、更に好ましくは６５〜８０質量％、特に好ましくは６５〜７５質量％である。
第１及び第２の薬物層中の可食性水溶性高分子の各含有量は、好ましくは６０〜８５質量％、更に好ましくは６５〜８０質量％、特に好ましくは７０〜８０質量％である。
中間層中の可食性水溶性高分子の含有量は、好ましく６０〜９５質量％、更に好ましくは６５〜９３質量％、特に７０〜９０質量％である。
支持層中の可食性水溶性高分子の含有量は、好ましくは５〜３０質量％、更に好ましくは７〜２５質量％、特に９〜２０質量％である。
なお、単位製剤中の可食性水溶性高分子の含有量は、好ましくは５０〜８０質量％、更に好ましくは５５〜７５質量％、特に好ましくは６０〜７０質量％である。
【００２９】
本発明で用いられる薬物としては、口腔内で粘膜投与が可能なものであれば特に限定されるものではない。具体的には、アラントイン、ニコチン、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、酒石酸ゾルピデム、フェノバルビタール、アモバルビタール、ブプレノルフィン、ニフェジピン、ニソルジピン、インドメタシン、ロキソプロフェンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ラベタロール、ニルブフィン、ペントキシフィリン、ピリドスチグリン、テルブタリン、ベラパミル、アテノロール、アシクロビル、ヒドララジン、プロクロルペラジン、セルトラリン、ジプラシドン、イトラコナゾール、フェンタニル化合物等が例示される。中でも、本発明の製剤が、喫煙時と同等のニコチン血中濃度に速やかに上昇させることが可能であることから、ニコチンが好適である。
【００３０】
ニコチンとしては、当該技術分野において通常用いられているものを特に限定なく使用することができるが、市販品を使用してもよい。具体的には、ニコチンオイル、ニコチン・二酒石酸塩、ニコチン・クエン酸塩、ニコチン・サリチル酸塩、ニコチンとシクロデキストリン又は高分子樹脂とのニコチン複合体（例えば、ニコチン・ポラクリレックス）等が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、ニコチンオイル、ニコチン・二酒石酸塩、ニコチン・クエン酸塩及びニコチン・サリチル酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましく、特にニコチンオイルが好ましい。
【００３１】
ニコチンは、遊離塩基形態及びイオン化形態のいずれの形態でも使用することができる。遊離塩基形態の場合は、有効ニコチン量は１００質量％とみることができる。ニコチンオイルは、米国薬局方（ＵＳＰ２８）で定められた規格に適合し、９９質量％以上のニコチン遊離塩基を含んでなる医薬品グレードであり、下記で述べるニコチンイオン化形態の如く換算する必要はなく、そのまま有効成分量として使用することができる。
【００３２】
ニコチンイオン化形態は、薬学的に酸添加が許容される塩又は金属塩である。「薬学的に酸添加が許容される塩」とは、硫酸、硝酸、りん酸等の無機塩や、クエン酸、酒石酸、サリチル酸等の有機塩で形成されるイオン化合物であり、「金属塩」とは、ナトリウムイオン、カリウムイオン等のアルカリ金属イオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン等のアルカリ土類金属イオンの他、亜鉛イオン等の金属イオンで形成されるイオン化合物である。
イオン化形態の場合は、その分子量から算出される換算係数を用いて使用量を補正しなければならない。例えば、ニコチン・二酒石酸塩を使用する場合、その換算係数はニコチンの分子量／ニコチン・二酒石酸塩の分子量＝１６２.２３／４９８.４４＝０．３２５…≒０．３２５となる。したがって、ニコチン・二酒石酸塩１ｍｇは、ニコチン０．３２５ｍｇに相当する。
【００３３】
単位製剤中の薬物の含有量は薬物の種類により適宜設定することが可能であるが、例えば、薬物がニコチンである場合、好ましくは０.１〜５ｍｇ、更に好ましくは０.３〜４ｍｇ、特に好ましくは０.４〜２ｍｇであり、薬物層中のニコチンの含有量は好ましくは１〜４０質量％、更に好ましくは３〜３５質量％、特に好ましくは４〜２０質量％である。
【００３４】
本発明で用いられる可食性水難溶性高分子としては、口腔内と同等のｐＨ範囲を有し、かつ水に難溶であれば特に限定されるものではないが、例えば、デンプン、ゼラチン、トラガントガム、結晶セルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート及びポリアクリル酸エステルが例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、口腔内において唾液等の水分による溶解又は崩壊の抑制の観点から、特にＨＰＭＣＰが好適である。
【００３５】
単位製剤中の可食性水難溶性高分子の含有量は、好ましくは５〜２０質量％、更に好ましくは６〜１８質量％、特に好ましくは７〜１５質量％である。
支持層中の可食性水難溶性高分子の含有量は、好ましくは５０〜８０質量％、更に好ましくは５５〜７５質量％、特に好ましくは６０〜７０質量％である。
【００３６】
本発明に係る粘膜付着層、薬物層及び支持層には、必要により崩壊剤、賦形剤、着色剤、可塑剤、抗酸化剤、精油、香料等の各種添加剤を含有させることができる。
【００３７】
崩壊剤としては、当該技術分野において常用され、かつ可食性であれば特に限定されるものではないが、例えば、糖類、カルメロース及びその塩、セルロース、デンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ゼラチン、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、デヒドロ酢酸及びその塩、ポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、ポリソルベート）、ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール）、無水クエン酸等が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、製剤の崩壊性改善及び可塑性付与の観点から、糖類、マクロゴールが好適に用いられる。なお、ここでいう糖類とは、甘味度がショ糖の５０倍未満である合成又は天然の砂糖代替物をいい、例えば、マンニトール、マルトース、トレハロース、還元麦芽糖水飴、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、ショ糖、フルクトース、ソルビトール、白糖、乳糖等が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、製剤の崩壊性改善の観点から、マンニトール、マルトース、マルチトール、トレハロース、還元麦芽糖水飴が好適に用いられる。
【００３８】
賦形剤としては、当該技術分野において常用され、かつ可食性であれば特に限定されるものではないが、例えば、アメ粉、デンプン、果糖、カラメル、カンテン、キシリトール、クエン酸、グリセリン、パラフィン、セルロース、酸化チタン、酒石酸、ソルビトール、乳糖、白糖、ブドウ糖、プルラン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール）、マルチトール、マルトース、マンニトール、トレハロース、リンゴ酸等が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、製品の外観及び製造時の作業性向上の観点から、酸化チタン、マンニトール、トレハロース、マクロゴールが好適に用いられる。
着色剤としては、当該技術分野において常用され、かつ可食性であれば特に限定されるものではないが、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、カラメル、黒酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄、タール色素、アルミニウムレーキ色素、銅クロロフィリンナトリウム等が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、製品の外観及び製品イメージ向上の観点から、酸化チタンやアルミニウムレーキ色素が好適に用いられる。
【００３９】
可塑剤としては、当該技術分野において常用され、かつ可食性であれば特に限定されるものではないが、例えば、グリセリン、ゴマ油、ソルビトール、ヒマシ油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート８０［モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０ＥＯ）］、ポリエチレングリコール［特に、マクロゴール４００（オキシエチレン単位の重合度ｎが７〜９、以下、同様）、マクロゴール６００（ｎが１１〜１３）、マクロゴール１５００（ｎが５〜６と、ｎが２８〜３６との等量混合物）、マクロゴール４０００（ｎが５９〜８４）、マクロゴール６０００（ｎが１６５〜２１０）］等が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、製造時の加圧によるフィルム層同士の密着性向上と製品への柔軟性付与の観点から、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール４００が好適に用いられる。
【００４０】
抗酸化剤としては、当該技術分野において常用され、かつ可食性であれば特に限定されるものではないが、例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、クエン酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、天然ビタミンＥ、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール等が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、薬物の安定性向上の観点から、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールが好適に用いられる。
【００４１】
精油としては、上記清涼剤を除いたアニス油、ユーカリ油、オレンジ油、セージ油、タイム油、レモン油等が例示され、必要に応じて適宜添加することができる。なお、これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。
【００４２】
香料としては、例えば、バニラフレーバー、オレンジフレーバー、オレンジ皮フレーバー、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、チョコレートフレーバー、グレープフルーツフレーバー、クランベリーフレーバー、ウメフレーバー、コクトウフレーバー、ハーブフレーバー、コーヒーフレーバー、紅茶フレーバー、シナモンフレーバー、ハチミツレモンフレーバー等が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、製剤溶解時の清涼感及び爽快感の向上の観点から、オレンジフレーバー、グレープフルーツフレーバーが好適である。
【００４３】
本発明において、各種添加剤の含有量は本発明の目的を阻害しない範囲内で適宜設定することが可能であるが、例えば、単位製剤中の崩壊剤及び賦形剤の含有量は合計０〜４９質量％が好ましい。更に、単位製剤中の可塑剤の含有量は０〜１０質量％が好ましく、また単位製剤中の抗酸化剤の含有量は０〜１０質量％が好ましい。
【００４４】
本実施形態においては、説明の便宜上、口腔内粘膜貼付製剤が５層構造を有する場合について説明したが、本発明の口腔内粘膜貼付製剤はこれに限定されず５層を超える積層構造を有していてもよい。例えば、第１の薬物層及び／又は第２の薬物層に内側及び／又は外側に隣接させて別の機能層を設けることができる。このような層としては、エチルセルロースを主体とし、防湿のための防湿層等が例示される。なお、同一種の層を隣接して積層した場合、それらは互いに密着し一体となって同一の機能を奏するため、本発明においては実質的に一層として取り扱うものとする。また、第１の薬物層及び第２の薬物層の組成は、同一であっても、異なっていてもよい。
【００４５】
次に、本発明の口腔内粘膜貼付製剤の製造方法について説明する。
本発明の製剤は、公知の方法を採用して製造することが可能であり、例えば、特開２００４−１９６７８４号公報、特開２００４−０４３４５０号公報、特開平１１−１１６４６９号公報等に記載の方法が例示される。
【００４６】
本発明においては、下記工程（１）〜（１１）を含む製造方法が好ましく採用される。
（１）矯味剤及び可食性水溶性高分子を含有する塗工液を樹脂フィルム上に直接塗布して所定厚さの粘膜付着層を形成する工程、
（２）工程（１）で形成された粘膜付着層上に薬物、嬌味剤及び可食性水溶性高分子を含有する塗工液を塗布して所定の厚さの第１の薬物層を有する中間製品Ａを得る工程と、
（３）可食性水難溶性高分子を含有する塗工液を樹脂フィルム上に直接塗布して所定の厚さの支持層を形成する工程、
（４）工程（３）で形成された支持層上に薬物、嬌味剤及び可食性水溶性高分子を含有する塗工液を塗布して所定の厚さの第２の薬物層を有する中間製品Ｂを得る工程、
（５）可食性水溶性高分子及び矯味剤を含有する塗工液を樹脂フィルム上に直接塗布して所定の厚さの中間層を形成する工程、
（６）工程（５）で得られた中間層と、工程（２）で得られた中間製品Ａを互いに対向するように重ね合わせて樹脂フィルムの裏面から加圧することにより、両者を相互に密着させて中間製品Ｃを得る工程、
（７）工程（６）で得られた中間製品Ｃの中間層側の樹脂フィルムのみを剥離して中間製品Ｄを得る工程、
（８）工程（５）で得られた中間層と、工程（４）で得られた中間製品Ｂの第２の薬物層を互いに対向するように重ね合わせて樹脂フィルムの裏面から加圧することにより、両者を相互に密着させて中間製品Ｅを得る工程、
（９）工程（８）で得られた中間製品Ｅの中間層側の樹脂フィルムのみを剥離して中間製品Ｆを得る工程、
（10）工程（７）で得られた中間製品Ｄの中間層と、工程（９）で得られた中間製品Ｆの中間層を互いに対向するように重ね合わせて樹脂フィルムの裏面から加圧することにより、両者を密着させて中間製品Ｇを得る工程、
（11）工程（10）で得られた中間製品Ｇの両側にある樹脂フィルムのうちの少なくとも一方の樹脂フィルムを剥離する工程。
【００４７】
なお、上述した工程（１）〜（５）においては、塗工液を樹脂フィルム上に塗布して乾燥させることにより形成できるが、その場合、例えば、特開２００４−１９６７８４号公報に記載の塗工装置を使用することができる。樹脂フィルムとしては、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、共重合ポリエステル、ポリイミド、ポリプロピレン、セルローストリアセテート、酢酸ビニル樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリプロピレン、トリアセテート、フッ素樹脂（ＥＴＦＥ、ＰＦＡ、ＦＥＰ）等の樹脂からなるフィルムから適宜選択して使用することができる。中でも、特にポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）が好ましい。
塗工液の調製に使用する溶媒としては、水、アルコール、ケトン、エーテル、エステル、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アミド又はこれらの混合物等を特に制限なく使用できるが、中でも、水、アルコール（特に、エタノール）、エステル（特に、酢酸エチル）又はこれら溶媒を組み合わせたもの（例えば、エタノール−水混合物、エタノール−酢酸エチル混合物）が好ましく使用される。
また、工程（６）〜（１１）においては、特開２００４−１９６７８４号、特開２００５−８０８３８号公報に記載の圧着装置を使用することができる。この場合、圧力を０．０５〜１．５ＭＰａ、圧着させるべき層の温度を３０〜７０℃に調整し圧着し、その後樹脂フィルムを剥離するまで０℃以下にならないように圧着時よりも１０℃以上低い温度に冷却することが好ましい。
【実施例】
【００４８】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。
【００４９】
実施例１〜２、比較例１〜３の口腔内粘膜貼付製剤の厚さは、１３８μｍで統一されている。
【００５０】
［実施例１］
粘膜付着層、第１の薬物層、中間層、第２の薬物層及び支持層が順次積層された５層構造を有し、支持層以外の全ての層に無水クエン酸、サッカリンナトリウム及びｌ−メントールを含む口腔内粘膜貼付製剤（Ｉ）
水１５ｇに無水クエン酸０．６ｇ、サッカリンナトリウム０．６ｇ、Ｄ−マンニトール０．６ｇを溶解させた。次いで、この溶液に、エタノール１５ｇにｌ−メントール０．２ｇを溶解させた溶液を加えた後、酸化チタン１ｇを加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース７ｇを加え、粘膜付着層調製液を得た。
水５ｇにマクロゴール２．５ｇを混和させた。次いで、この液にエタノール２０ｇに三二酸化鉄０．０６ｇを分散させた溶液を加えた後、酸化チタン０．３ｇを加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート６．２ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１ｇを加え、支持層調製液を得た。
水３０ｇにニコチンオイル２ｇ、無水クエン酸１．２ｇ、サッカリンナトリウム１．２ｇ、Ｄ−マンニトール０．６ｇを溶解させた。次いで、この溶液にエタノール３０ｇにｌ−メントール０．４ｇを溶解させた溶液を加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース７．３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７．３ｇを加え、薬物層調製液を得た。
水３０ｇに無水クエン酸１．２ｇ、サッカリンナトリウム１．２ｇ、Ｄ−マンニトール３ｇを溶解させた。次いで、この溶液に、エタノール３０ｇにｌ−メントール０．４ｇを溶解させた溶液を加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース１４．２ｇを加え、中間層調製液を得た。
【００５１】
各調製液を用いて、下記の手順により口腔内粘膜貼付製剤を作製した。
１）可食性中間製品１１の製造工程
シリコーン剥離処理したポリエチレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴフィルム）を塗工機巻き出し軸にセットし、ダム部に粘膜付着層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの表面（シリコーン剥離処理していない面）に粘膜付着層調製液を塗布した後、温風にて乾燥し厚さ２３μｍの可食性の粘膜付着層を形成した。次いで、粘膜付着層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、粘膜付着層上に薬物層調製液を塗布した後、温風にて乾燥し厚さ４６μｍの可食性の中間製品１１を得た。
２）可食性の中間層の製造工程
両面をシリコーン剥離処理したＰＥＴフィルムを塗工機巻き出し軸にセットし、ダム部に中間層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの表面に中間層調製液を塗布した。次いで、温風にて乾燥し厚さ２３μｍの可食性の中間層を形成した。
【００５２】
３）可食性中間製品１２の製造工程
シリコーン剥離処理したポリエチレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴフィルム）を塗工機巻き出し軸にセットし、ダム部に支持層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの表面（シリコーン剥離処理していない面）に支持層調製液を塗布した後、温風にて乾燥し厚さ２３μｍの可食性の支持層を形成した。次いで、支持層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、支持層上に薬物層調製液を塗布した後、温風にて乾燥し厚さ４６μｍの可食性の中間製品１２を得た。
４）圧着工程
中間製品１１の薬物層と、工程２）で得られた中間層とが対向するように貼り合わせ、圧着温度７０℃で両者を圧着し、二つのＰＥＴフィルム間に、粘膜付着層と、薬物層と、中間層の３層構造を有する中間製品１３を得た。
【００５３】
５）樹脂フィルム剥離工程
中間製品１３の中間層側のＰＥＴフィルムのみを剥離し、中間製品１４を得た。
６）圧着工程
中間製品１２の薬物層と、工程２）で得られた中間層とが対向するように貼り合わせ、圧着温度７０℃で両者を圧着し、二つのＰＥＴフィルム間に、支持層と、薬物層と、中間層の３層からなる中間製品１５を得た。
７）樹脂フィルム剥離工程
中間製品１５の中間層側のＰＥＴフィルムのみを剥離し、中間製品１６を得た。
【００５４】
８）圧着工程
中間製品１４の中間層と中間製品１６の中間層とが対向するように貼り合わせ、圧着温度７０℃で両者を圧着し、二つのＰＥＴフィルム間に、粘膜付着層と、薬物層と、中間層と、薬物層と、支持層からなる５層構造の中間製品１７を得た。
９）樹脂フィルム剥離工程
中間製品１７の支持層側のＰＥＴフィルムのみを剥離し、中間製品１８を得た。
１０）打ち抜き工程
中間製品１８を、円形φ１２ｍｍのカッターを用いて、ＰＥＴフィルムの裏面まで到達しないように打ち抜き、厚さ１３８μｍの口腔内粘膜貼付製剤（Ｉ）を得た。
【００５５】
［実施例２］
粘膜付着層、第１の薬物層、中間層、第２の薬物層及び支持層が順次積層された５層構造を有し、支持層以外の全ての層に無水クエン酸、サッカリンナトリウム及びｌ−メントールを含む口腔内粘膜貼付製剤（II）
水１５ｇに無水クエン酸０．６ｇ、サッカリンナトリウム０．６ｇ、トレハロース０．６ｇを溶解させた。次いで、この溶液に、エタノール１５ｇにｌ−メントール０．２ｇを溶解させた溶液を加えた後、酸化チタン１ｇを加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース７ｇを加え、粘膜付着層調製液を得た。
水５ｇにマクロゴール２．５ｇを混和させた。次いで、この液にエタノール２０ｇに三二酸化鉄０．０６ｇを分散させた溶液を加えた後、酸化チタン０．３ｇを加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート６．２ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１ｇを加え、支持層調製液を得た。
水３０ｇにニコチンオイル２ｇ、無水クエン酸１．２ｇ、サッカリンナトリウム１．２ｇを溶解させた。次いで、この溶液にエタノール３０ｇにｌ−メントール０．４ｇを溶解させた溶液を加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース７．３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７．３ｇを加え、薬物層調製液を得た。
水３０ｇに無水クエン酸１．２ｇ、サッカリンナトリウム１．２ｇを溶解させた。次いで、この溶液に、エタノール３０ｇにｌ−メントール０．４ｇを溶解させた溶液を加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース１４．２ｇを加え、中間層調製液を得た。
各調製液を用いて、実施例１と同様の操作により口腔内粘膜貼付製剤（II）を得た。
【００５６】
実施例群の単位製剤（口腔内粘膜貼付製剤１枚）当たりの組成を表１及び２に示す。
【００５７】
【表１】
【００５８】
［比較例１］
粘膜付着層、薬物層及び支持層が順次積層された３層構造を有し、支持層以外の全ての層に無水クエン酸、サッカリンナトリウム及びｌ−メントールを含む口腔内粘膜貼付製剤
水１５ｇに無水クエン酸１．５ｇ、サッカリンナトリウム１．５ｇ、Ｄ−マンニトール１．５ｇを溶解させた。次いで、この溶液に、エタノール１５ｇにｌ−メントール０．５ｇを溶解させた溶液を加えた後、酸化チタン２．５ｇを加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース１７．５ｇを加え、粘膜付着層調製液を得た。
水５ｇにマクロゴール２．５ｇを混和させた。次いで、この溶液にエタノール２０ｇに三二酸化鉄０．０６ｇを分散させた溶液を加えた後、酸化チタン０．３ｇを加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート６．２ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１ｇを加え、支持層調製液を得た。
水３０ｇにニコチンオイル２．０ｇ、無水クエン酸１．５ｇ、サッカリンナトリウム１．５ｇ、Ｄ−マンニトール０．７５ｇを溶解させた。次いで、この溶液に、エタノール３０ｇにｌ−メントール０．５ｇを溶解させた溶液を加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース９．３８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース９．３８ｇを加え、薬物層調製液を得た。
【００５９】
各調製液を用いて、下記の手順により口腔内粘膜貼付製剤を作製した。
１）可食性中間製品１０１の製造工程
シリコーン剥離処理したポリエチレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴフィルム）を塗工機巻き出し軸にセットし、ダム部に粘膜付着層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの表面（シリコーン剥離処理していない面）に粘膜付着層調製液を塗布した。次いで、温風にて乾燥し厚さ５８μｍの可食性の粘膜付着層を形成した。次いで、粘膜付着層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、粘膜付着層上に薬物層調製液を塗布した。次いで、温風にて乾燥し厚さ８６μｍの可食性の中間製品１０１を形成した。
２）可食性中間製品１０２の製造工程
シリコーン剥離処理したポリエチレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴフィルム）を塗工機巻き出し軸にセットし、ダム部に支持層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの表面（シリコーン剥離処理していない面）に支持層調製液を塗布した後、温風にて乾燥し厚さ２３μｍの可食性の支持層を形成した。次いで、支持層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、支持層上に薬物層調製液を塗布した後、温風にて乾燥し厚さ５２μｍの可食性の中間製品１０２を形成した。
【００６０】
３）圧着工程
中間製品１０１と中間製品１０２の薬物層同士が対向するように貼り合わせ、圧着温度７０℃で両者を圧着し、２つのＰＥＴフィルム間に、粘膜付着層と、薬物層と、支持層の３層構造の中間製品１０３を得た。
４）樹脂フィルム剥離工程
中間製品１０３の支持層側のＰＥＴフィルムのみを剥離し、中間製品１０４を得た。
５）打ち抜き工程
中間製品１０４を、円形φ１２ｍｍのカッターを用いて、ＰＥＴフィルムの裏面まで到達しないように打ち抜き、厚さ１３８μｍの口腔内粘膜貼付製剤を得た。
【００６１】
［比較例２］
粘膜付着層、薬物層及び支持層が順次積層された３層構造を有し、薬物層のみに無水クエン酸、サッカリンナトリウム及びｌ−メントールを含む口腔内粘膜貼付製剤
水１５ｇにＤ−マンニトール１．５ｇを溶解させた。次いで、この溶液に、エタノール１５ｇを加えた後、酸化チタン２．５ｇを加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース２１ｇを加え、粘膜付着層調製液を得た。
水３０ｇにニコチンオイル２．０ｇ、無水クエン酸３ｇ、サッカリンナトリウム３ｇ、Ｄ−マンニトール０．７５ｇを溶解させた。次いで、この溶液に、エタノール３０ｇにｌ−メントール１ｇを溶解させた溶液を加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース７．６３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７．６３ｇを加え、薬物層調製液を得た。
水５ｇにマクロゴール２．５ｇを混和させた。次いで、この溶液に、エタノール２０ｇに三二酸化鉄０．０６ｇを分散させた溶液を加えた後、酸化チタン０．３ｇを加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート６．２ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１ｇを加え、支持層調製液を得た。
各調製液を用いて、比較例１と同様の操作により口腔内粘膜貼付製剤を得た。
【００６２】
［比較例３］
粘膜付着層、第１の薬物層、中間層、第２の薬物層及び支持層が順次積層された５層構造を有し、支持層以外の全ての層に無水クエン酸、サッカリンナトリウム及びｌ−メントールを含み、支持層は水難溶性高分子を含まない口腔内粘膜貼付製剤
水１５ｇに無水クエン酸０．６ｇ、サッカリンナトリウム０．６ｇ、Ｄ−マンニトール０．６ｇを溶解させた。次いで、この溶液に、エタノール１５ｇにｌ−メントール０．２ｇを溶解させた溶液を加えた後、酸化チタン１ｇを加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース７ｇを加え、粘膜付着層調製液を得た。
水５ｇにマクロゴール２．５ｇを混和させた。次いで、この液にエタノール２０ｇに三二酸化鉄０．０６ｇを分散させた溶液を加えた後、酸化チタン０．３ｇを加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース７．２ｇを加え、支持層調製液を得た。
水３０ｇにニコチンオイル２ｇ、無水クエン酸１．２ｇ、サッカリンナトリウム１．２ｇ、Ｄ−マンニトール０．６ｇを溶解させた。次いで、この溶液にエタノール３０ｇにｌ−メントール０．４ｇを溶解させた溶液を加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース７．３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７．３ｇを加え、薬物層調製液を得た。
水３０ｇに無水クエン酸１．２ｇ、サッカリンナトリウム１．２ｇ、Ｄ−マンニトール３ｇを溶解させた。次いで、この溶液に、エタノール３０ｇにｌ−メントール０．４ｇを溶解させた溶液を加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース１４．２ｇを加え、中間層調製液を得た。
【００６３】
各調製液を用いて、下記の手順により口腔内粘膜貼付製剤を作製した。
１）可食性中間製品２０１の製造工程
シリコーン剥離処理したポリエチレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴフィルム）を塗工機巻き出し軸にセットし、ダム部に粘膜付着層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの表面（シリコーン剥離処理していない面）に粘膜付着層調製液を塗布した後、温風にて乾燥し厚さ２３μｍの可食性の粘膜付着層を形成した。次いで、粘膜付着層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、粘膜付着層上に薬物層調製液を塗布した後、温風にて乾燥し厚さ４６μｍの可食性の中間製品２０１を得た。
２）可食性の中間層の製造工程
両面をシリコーン剥離処理したＰＥＴフィルムを塗工機巻き出し軸にセットし、ダム部に中間層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの表面にに中間層調製液を塗布した。次いで、温風にて乾燥し厚さ２３μｍの可食性の中間層を形成した。
【００６４】
３）可食性中間製品２０２の製造工程
シリコーン剥離処理したポリエチレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴフィルム）を塗工機巻き出し軸にセットし、ダム部に支持層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの表面（シリコーン剥離処理していない面）に支持層調製液を塗布した後、温風にて乾燥し厚さ２３μｍの可食性の支持層を形成した。次いで、支持層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、支持層上に薬物層調製液を塗布した後、温風にて乾燥し厚さ４６μｍの可食性の中間製品２０２を得た。
４）圧着工程
中間製品２０１の薬物層と、工程２）で得られた中間層とが対向するように貼り合わせ、圧着温度７０℃で両者を圧着し、二つのＰＥＴフィルム間に、粘膜付着層と、薬物層と、中間層の３層構造を有する中間製品２０３を得た。
【００６５】
５）樹脂フィルム剥離工程
中間製品２０３の中間層側のＰＥＴフィルムのみを剥離し、中間製品２０４を得た。
６）圧着工程
中間製品２０２の薬物層と、工程２）で得られた中間層とが対向するように貼り合わせ、圧着温度７０℃で両者を圧着し、二つのＰＥＴフィルム間に、支持層と、薬物層と、中間層の３層からなる中間製品２０５を得た。
７）樹脂フィルム剥離工程
中間製品２０５の中間層側のＰＥＴフィルムのみを剥離し、中間製品２０６を得た。
【００６６】
８）圧着工程
中間製品２０４の中間層と中間製品２０６の中間層とが対向するように貼り合わせ、圧着温度７０℃で両者を圧着し、二つのＰＥＴフィルム間に、粘膜付着層と、薬物層と、中間層と、薬物層と、支持層からなる５層構造の中間製品２０７を得た。
９）樹脂フィルム剥離工程
中間製品２０７の支持層側のＰＥＴフィルムのみを剥離し、中間製品２０８を得た。
１０）打ち抜き工程
中間製品２０８を、円形φ１２ｍｍのカッターを用いて、ＰＥＴフィルムの裏面まで到達しないように打ち抜き、厚さ１３８μｍの口腔内粘膜貼付製剤を得た。
【００６７】
比較例群の単位製剤（口腔内粘膜貼付製剤１枚）当たりの組成を表２に示す。
【００６８】
【表２】
【００６９】
喉ごしに関する味覚官能試験
各実施例及び比較例で得られた製剤を６人のパネラーが服用し、服用後の喉ごしを下記の基準で評価した。評価は、最も喉に刺激を感じなかった製剤を「１点」、最も喉に刺激を感じた製剤を「５点」とする５段階で行い、６人の評点の平均値をもって判断した。その結果を表３に示す。
【００７０】
【表３】
【００７１】
表３に示すように、服用後の喉ごしの評点は、支持層以外の全ての層に嬌味剤を含む５層型の実施例１及び２の製剤ではそれぞれ１．８点、１．７点であったが、支持層以外の全ての層に嬌味剤を含む３層型の比較例１の製剤では３．２点であり、また薬物層のみに嬌味剤を含む比較例２の製剤では４．０点であった。このことから、薬物層の間に中間層を設けた５層構造を持ち、かつ支持層以外の全ての層に嬌味剤を含有することは、薬物由来の刺激を緩和する上で有効であると考えられる。
また、支持層が水難溶性高分子を含まない５層型の比較例３の製剤では４．３点であることから、最外層である支持層が水難溶性高分子を含有することは、口腔内への薬物の過度な放出を抑制して薬物由来の刺激を緩和可能な点、口腔内粘膜吸収を効率的に促進する上で有効であると考えられる。
【００７２】
各実施例及び比較例で得られた製剤について、下記の水への崩壊性試験及び口腔内崩壊試験を行った。その結果を表４に示す。
【００７３】
水崩壊性試験
円形φ１２ｍｍのサイズに裁断した試験片を採取し、それを試験液（精製水９００ｍＬ）に入れ、第１５改正日本薬局方 ［Ｂ］一般試験法 ６．製剤試験法 ６．１０溶出試験法 パドル法（Ｐ５８７）にしたがって、シンカーを使用し毎分５０回転で試験を行った。試験開始後６０分まで５分ごとに試験液を採取し、液体クロマトグラフィーにて薬物溶出率が９５質量％以上となった時を水崩壊時間とした。
【００７４】
口腔内崩壊試験
円形φ１２ｍｍのサイズに裁断した試験片を採取し、それを健康な成人の口腔内粘膜に貼付後、試験片が口腔内の唾液のみで完全に溶解するまでの時間を測定した。試験は６名のパネラーの服用に要した時間を平均し、その値を口腔内崩壊時間とした。
【００７５】
【表４】
【００７６】
表３及び４から、比較例１の製剤は適度な放出速度で持続的に薬物を血中へ吸収させることが可能であるが、服用時に不快感があり、また比較例２の製剤は薬物の放出速度が遅いだけでなく服用時に不快感があり、更に比較例３の製剤は薬物の放出速度が最も速いが服用時の不快感が最も強いものであった。これに対し、実施例１及び２の製剤は、適度な放出速度を有しながら持続的に薬物を放出することが可能であり、しかも服用時の不快感が緩和されていた。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】本発明の口腔内粘膜貼付製剤の一実施形態を示し、図１（ａ）は製剤１０の平面図であり、図１（ｂ）は製剤１０のＩ−Ｉ線に沿って取られた断面図である。
【符号の説明】
【００７８】
１ ：粘膜付着層
２ ：支持層
３ ：薬物層（３ａ：第１の薬物層、３ｂ：第２の薬物層）
４ ：中間層
１０：口腔内粘膜貼付製剤
【技術分野】
【０００１】
本発明は口腔内粘膜貼付製剤に関し、より詳細には口腔内粘膜に貼付して血中に効率良く薬物を吸収させることの可能な多層構造を有するフィルム製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
放出制御（コントロールドリリース）を目的として種々のドラッグデリバリーシステムが提案されているが、その一つに薬物の徐放技術が知られている。この徐放性製剤として、例えば、ニコチン及び各種添加剤を均一に混合して作製されたチューインガム・コアに、ニコチン及び各種添加剤を含むコーティング組成物を被覆したニコチン含有チューインガムがある（特許文献１）。
このニコチン含有チューインガムの投与経路は持続型経口投与であり、薬物は口腔内粘膜だけなく消化管からも吸収されるため、消化管から吸収された薬物は肝臓で初回通過効果により代謝、分解されてしまう。また、噛み終ったチューイングガム中にも高分子に結合した薬物等が残存しやすい。そのため、喫煙時と同等のニコチン血中濃度の上昇効果を得るには、製剤中の薬物をより一層増量させることが必要となる。
【０００３】
また、薬物含有層と、水膨潤性ゲル形成層と、薬物含有層及び水膨潤性ゲル形成層の間に設けられた中間層とを有する経口投与剤が提案されている（特許文献２）。この製剤は、最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層が口腔内で唾液等の水分によりゲル化し、その内部に薬物が包囲された形で残存しやすいため、薬物による苦味・刺激等のマスキング効果が期待できる。しかしながら、前述のチューイングガムと同様に、口腔内では高分子ゲルの内部に薬物が滞留している状態となるため、口腔内粘膜から薬物が十分に吸収され難い。また、投与経路が持続型経口投与であるため大部分が消化管吸収となり、薬物の血中濃度を短期間で上昇させ、有効治療濃度域を保持するための薬物含量を低減することが不可能である。
【０００４】
さらに、口腔内粘膜に貼付可能なコーティング層をニコチン含有層の両側に設けた三層構造を有するニコチン含有フィルム製剤が提案されている（特許文献３）。このフィルム製剤は、適切な徐放性を有し適用時の違和感がなく、口腔内粘膜への貼付が容易であるが、口腔内上顎粘膜に貼付後、唾液等の水分によりコーティング層が極めて短時間（０．５〜３分）で溶解し薬物が放出されるため、薬物が口腔内粘膜に効率的に吸収され難いことがある。
【０００５】
【特許文献１】特表２００５−５００２９６号公報
【特許文献２】特開２００６−１６０６１７号公報
【特許文献３】特開２００３−９５９４７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
このように、従来の徐放性製剤においては、口腔内粘膜から効率的に薬物が吸収されているとは言い難く、改善の余地がある。また、薬物の苦味や刺激等の不快感が緩和された製剤技術が求められているが、このような要求に対して十分に満足できる技術は未だ見出されていない。
【０００７】
したがって、本発明はこのような実情に鑑みてなされたものであり、その解決しようとする課題は、血中へ効率的に薬物を吸収させるとともに、服用時の薬物による苦味や刺激といった不快感が緩和された口腔内粘膜貼付製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決のために鋭意研究を行った結果、少なくとも２つの薬物層の間に中間層を介在させ、最外層に口腔内粘膜に付着する粘膜付着層と支持層を配置した構造を採用し、更に薬物層、中間層、粘膜付着層及び支持層を特定成分で構成することにより、血中へ効率的に薬物を吸収させるとともに、服用時の薬物による苦味や刺激といった不快感が緩和された口腔内粘膜貼付製剤が得られることを見出した。
【０００９】
すなわち、本発明は、
口腔内粘膜に付着し、矯味剤及び可食性水溶性高分子を含有する粘膜付着層と、
前記粘膜付着層の反対側の最外層に配置され、可食性水難溶性高分子を含有する支持層と、
前記粘膜付着層と前記支持層の間に配置され、薬物、矯味剤及び可食性水溶性高分子を含有する少なくとも２つの薬物層と、
前記薬物層の間に配置され、可食性水溶性高分子及び矯味剤を含有する中間層と、
を備える、口腔内粘膜貼付製剤を提供するものである。
【００１０】
本発明の口腔内粘膜貼付製剤は、粘膜付着層、薬物層、中間層、薬物層及び支持層が順次積層された５層構造を有するものが好ましく、少なくとも１つの薬物層は多孔性であってもよい。これにより、血中への薬物の吸収性がより一層高められるとともに、服用時の薬物による苦味や刺激といった不快感をより確実に緩和することができる。
【００１１】
本発明においては、薬物による苦味や刺激といった不快感の緩和の観点から、矯味剤として、酸味剤、高甘度甘味剤及び清涼剤からなる群より選ばれる少なくとも１種を使用することが好ましい。また、酸味剤としてはアスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましく、高甘度甘味剤としてはアスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましく、清涼剤としてはウイキョウ油、カンフル、ハッカ油、ハッカ水、ミント、ペパーミント及びメントールからなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましい。
【００１２】
また、可食性水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、カルボキシメチルセルロース・カリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びアルギン酸ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。これにより、口腔内の唾液等の水分による溶解又は崩壊の制御が容易になり、また強度を高めることができる。
一方、可食性水難溶性高分子としては、デンプン、ゼラチン、トラガントガム、結晶セルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート及びポリアクリル酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。これにより、口腔内の唾液等の水分による支持層の溶解又は崩壊を抑制し、口腔内粘膜からの薬物の吸収性を高めることができる。なお、支持層は、上記した可食性水溶性高分子を更に含有していてもよい。
【００１３】
本発明の口腔内粘膜貼付製剤は、口腔内において２〜１５分で崩壊することが好ましく、また水に対する崩壊時間が５〜２５分であることが好ましい。これにより、適度な放出速度を有しながら持続的に薬物を放出させて血中への薬物の吸収性を高めるともに、服用時の薬物による苦味や刺激といった不快感をより確実に緩和することができる。このような口腔内粘膜貼付製剤においては、喫煙時と同等のニコチン血中濃度に速やかに上昇させることが可能であることから、薬物としてニコチンを使用することが好ましい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の口腔内粘膜貼付製剤は、最外層に支持層を設けることで口腔内において唾液中への薬物の放出が抑制されるため、適度な放出速度を有しながら持続的に薬物を放出することができる。その結果、口腔内粘膜を通して血中に効率良く薬物を吸収させることが可能になり、更に薬物による苦味や刺激といった不快感を緩和することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、添付図面を参照しながら本発明の実施形態を詳細に説明する。なお、図面の説明において同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。また、図示の便宜上、図面の寸法比率は説明のものと必ずしも一致しない。
【００１６】
図１は、本発明の口腔内粘膜貼付製剤（以下、単に「製剤」とも称する）の一実施形態を示す図である。
図１（ａ）は製剤１０の平面図であり、図１（ｂ）は製剤１０のＩ−Ｉ線に沿って取られた断面図である。
図１に示す製剤１０は、口腔内粘膜に付着する粘膜付着層１と、粘膜付着層１の反対側の最外層に配置された支持層２と、粘膜付着層１と支持層２の間に配置された２つの薬物層（第１の薬物層３ａ、第２の薬物層３ｂ）と、これら薬物層３の間に配置された中間層４から構成されており、５層構造を有するものである。
【００１７】
粘膜付着層１は、口腔内粘膜に押し付けられると、被着面が唾液等の水分により速やかに溶解（０．１分〜１分）して付着し、簡単に剥がれることはない。ここで、口腔内粘膜としては、口腔内において粘液に覆われている粘膜であれば特に限定されないが、例えば、上顎の粘膜、舌下粘膜、頬の粘膜、歯肉粘膜、口蓋の粘膜、唇のラインの粘膜が例示される。
一方、支持層２は、支持体として機能するとともに、口腔内において唾液等の水分による溶解又は崩壊を抑制する機能を有する。そのため、製剤１０は、先ず口腔内粘膜に付着した粘膜付着層１から溶解が始まり、次いで第１の薬物層３ａ、中間層４及び第２の薬物層３ｂが順次溶解する。このように、支持層２により口腔内の水分との接触が遮断されているため、唾液内への薬物の放出が抑制される。その結果、消化管吸収による初回通過効果を受け難く、薬物の血中濃度を短期間で上昇させることができ、更には薬物の放出時間の調節、有効治療濃度域を保持するための薬物含量の低減が可能になる。そして、粘膜付着層１、第１の薬物層３ａ、中間層４、第２の薬物層３ｂに含まれる矯味剤と相俟って、口腔内に放出された薬物による苦味や刺激といった不快感を緩和することができる。また、支持層２により、当該製剤のブロッキング性の回避、外観上の視覚的価値や取り扱い性の向上等の効果も得られる。このような効果は、粘膜付着層、第１の薬物層、中間層、第２の薬物層及び支持層が順次積層された５層構造を採用することで、より確実に得ることができる。
【００１８】
本発明の製剤は、口腔内において２〜１５分、更に４〜１２分、特に５〜８分で崩壊するか、あるいは水に対して５〜２５分、更に６〜２０分、特に７〜１５分で崩壊することが好ましく、これら双方の特性を具備することが特に好ましい。これにより、適度な放出速度を有しながら持続的に薬物を放出することが可能であり、しかも不快感を緩和することができる。
【００１９】
なお、本明細書において、「口腔内における崩壊時間」とは下記の口腔内崩壊試験により測定したものをいい、また「水に対する崩壊時間」とは下記の水崩壊性試験により測定したものをいう。
【００２０】
口腔内崩壊試験
円形φ１２ｍｍのサイズに裁断した試験片を採取し、それを健康な成人の口腔内粘膜に貼付後、試験片が口腔内の唾液のみで完全に崩壊するまでの時間を測定する。試験は６名のパネラーの服用に要した時間を平均し、その平均値を口腔内崩壊時間とする。
【００２１】
水崩壊性試験
円形φ１２ｍｍのサイズに裁断した試験片を採取し、それを試験液（精製水９００ｍＬ）に入れ、第１５改正日本薬局方 ［Ｂ］一般試験法 ６．製剤試験法 ６．１０溶出試験法 パドル法（ｐ．５８７）にしたがって、シンカーを使用し毎分５０回転で試験を行う。試験開始後６０分まで５分ごとに試験液を採取し、液体クロマトグラフィーにて薬物溶出率が９５質量％以上となった時を水崩壊時間とする。
【００２２】
本発明の製剤の水崩壊時間に影響を及ぼす要因として、支持層を構成する可食性水難溶性高分子と当該製剤の厚みが挙げられる。口腔内で１５分以内に崩壊し、水に２５分以内で崩壊する製剤とするには、製剤全体の厚みが１００〜３００μｍ、特に１１０〜２００μｍであることが好ましい。これにより、口腔内において粘膜付着層から徐々に順次崩壊して、薬物の口腔内粘膜吸収や矯味剤の放出を効率的に進行させることができる。かかる観点から、粘膜付着層の厚みは２０〜６０μｍ、特に２２〜４０μｍが好ましく、第１及び第２の薬物層の各厚みは２０〜６０μｍ、特に２２〜４０μｍが好ましく、中間層の厚みは２０〜６０μｍ、特に２２〜４０μｍが好ましく、支持層の厚みは２０〜６０μｍ、特に２２〜４０μｍが好ましい。
また、製剤の大きさは、口腔内での貼付に適した大きさであれば特に限定されないが、例えば、平面形状が円形である場合、その直径が１０〜３０ｍｍ程度であることが好ましい。また、その形状も口腔内での貼付に適した形状であれば特に限定されないが、例えば、円形、楕円形、方形等の形状を適宜選択することが可能であり、製剤表面はフラットであることが好ましい。
【００２３】
粘膜付着層は矯味剤及び可食性水溶性高分子を含有し、支持層は可食性水難溶性高分子を含有するものであるが、支持層は可食性水溶性高分子を更に含有していてもよい。また、薬物層は薬物、矯味剤及び可食性水溶性高分子を含有し、中間層は可食性水溶性高分子及び矯味剤を含有するものである。
【００２４】
本発明で用いられる矯味剤としては、例えば、酸味剤、高甘度甘味剤、清涼剤等が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。
酸味剤としては、例えば、アスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸又はそれらの塩等が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、薬物の苦味や刺激といった不快感の緩和、製剤のｐＨ安定性の観点から、酒石酸、クエン酸が特に好ましい。なお、塩の形態としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等が例示される。また、酒石酸、クエン酸及びリンゴ酸は酸無水物の形態であってもよい。
高甘度甘味剤とは、ショ糖の甘さを基準として比較される甘味度がショ糖の５０倍以上である合成又は天然の砂糖代替物のことであるが、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、トレハロース及びマルチトール等の糖アルコール等の甘味度はショ糖よりも小さく、期待する甘味を得るには多量の添加が必要となる。本発明の製剤は、質量が小さいため、賦形剤や速溶性を得るための崩壊剤として糖アルコールを使用することは可能であっても、甘味を得る目的で糖アルコールを使用することは困難である。そのため、本発明に係る高甘度甘味剤には、糖アルコールは包含されないものとする。
高甘度甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン又はそれらの塩が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、薬物の苦味や刺激といった不快感の緩和の観点から、サッカリンナトリウム、スクラロースが特に好ましい。なお、塩の形態としては、アルカリ金属塩等が例示される。
清涼剤としては、例えば、ウイキョウ油、カンフル、ハッカ油、ハッカ水、ミント、ペパーミント、メントール等が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、薬物の苦味や刺激といった不快感の緩和の観点から、メントールが特に好ましい。なお、メントールは、単一の光学活性体であっても、これらの混合物（例えば、ラセミ体）であってもよいが、単一の光学活性体、特にｌ−メントールが好ましい。
【００２５】
粘膜付着層中の矯味剤の含有量は、好ましくは５〜５０質量％、更に好ましくは７〜４０質量％、特に好ましくは１０〜３０質量％である。
第１及び第２の薬物層中の矯味剤の各含有量は、好ましくは５〜４０質量％、更に好ましくは７〜３０質量％、特に好ましくは１０〜２０質量％である。
中間層中の矯味剤の含有量は、好ましくは３〜５０質量％、更に好ましくは７〜４０質量％、特に好ましくは１０〜３０質量％である。
【００２６】
なお、単位製剤中の矯味剤の含有量は、苦味や刺激等の不快感の緩和の観点から、薬物１ｍｇ当たり１．５〜１０ｍｇ、更に２〜８ｍｇ、特に２．５〜６ｍｇが好ましい。
単位製剤中の酸味剤の含有量は、苦味や刺激等の不快感の緩和及び製剤のｐＨ安定性の観点から、薬物１ｍｇ当たり０．５〜３ｍｇ、更に０．７５〜２．７５ｍｇ、特に１〜２．５ｍｇが好ましい。単位製剤中の高甘度甘味剤の含有量は、苦味や刺激等の不快感の緩和の観点から、薬物１ｍｇ当たり０．５〜５ｍｇ、更に０．７５〜４ｍｇ、特に１〜３ｍｇが好ましい。単位製剤中の清涼剤の含有量は、苦味や刺激等の不快感の緩和の観点から、薬物１ｍｇ当たり０．１〜２ｍｇ、更に０．２〜１．５ｍｇ、特に０．３〜１ｍｇが好ましい。
ここで、本明細書において、「単位製剤」とは、服用に供される製剤の最小単位を意味し、例えば、一つひとつ個別包装された製剤においては、その一つの製剤であり、また形状を画定する切断線が設けられた複数個の製剤が行列状に配置されたフィルム状製剤の場合、その切断線に沿って分離された一つの製剤である。
【００２７】
本発明で用いられる可食性水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、別名：ヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ-Ｎａ、別名：カルメロース・ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース・カルシウム（ＣＭＣ-Ｃａ、別名：カルメロース・カルシウム）、カルボキシメチルセルロース・カリウム（ＣＭＣ-Ｋ、別名：カルメロース・カリウム）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ、別名：カルメロース）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アルギン酸ナトリウム等が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、口腔内の唾液等の水分による溶解又は崩壊の制御、及び強度付与の観点から、特にＨＰＣ、ＨＰＭＣが好適である。なお、ＨＰＣ及びＨＰＭＣの粘度は特に限定されるものではないが、例えば、ＨＰＣの場合、２０℃における２％水溶液の動粘度が２．０〜１０ｍＰａ・ｓ、特に３．０〜１０ｍＰａ・ｓであるものが好ましく、ＨＰＭＣの場合、２０℃における２％水溶液の動粘度が３．０〜１０ｍＰａ・ｓ、特に３．０〜６ｍＰａ・ｓであるものが好ましい。かかる動粘度は、第１５改正日本薬局方に記載の試験方法に基づく値である。
【００２８】
粘膜付着層中の可食性水溶性高分子の含有量は、好ましくは６０〜８５質量％、更に好ましくは６５〜８０質量％、特に好ましくは６５〜７５質量％である。
第１及び第２の薬物層中の可食性水溶性高分子の各含有量は、好ましくは６０〜８５質量％、更に好ましくは６５〜８０質量％、特に好ましくは７０〜８０質量％である。
中間層中の可食性水溶性高分子の含有量は、好ましく６０〜９５質量％、更に好ましくは６５〜９３質量％、特に７０〜９０質量％である。
支持層中の可食性水溶性高分子の含有量は、好ましくは５〜３０質量％、更に好ましくは７〜２５質量％、特に９〜２０質量％である。
なお、単位製剤中の可食性水溶性高分子の含有量は、好ましくは５０〜８０質量％、更に好ましくは５５〜７５質量％、特に好ましくは６０〜７０質量％である。
【００２９】
本発明で用いられる薬物としては、口腔内で粘膜投与が可能なものであれば特に限定されるものではない。具体的には、アラントイン、ニコチン、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、酒石酸ゾルピデム、フェノバルビタール、アモバルビタール、ブプレノルフィン、ニフェジピン、ニソルジピン、インドメタシン、ロキソプロフェンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ラベタロール、ニルブフィン、ペントキシフィリン、ピリドスチグリン、テルブタリン、ベラパミル、アテノロール、アシクロビル、ヒドララジン、プロクロルペラジン、セルトラリン、ジプラシドン、イトラコナゾール、フェンタニル化合物等が例示される。中でも、本発明の製剤が、喫煙時と同等のニコチン血中濃度に速やかに上昇させることが可能であることから、ニコチンが好適である。
【００３０】
ニコチンとしては、当該技術分野において通常用いられているものを特に限定なく使用することができるが、市販品を使用してもよい。具体的には、ニコチンオイル、ニコチン・二酒石酸塩、ニコチン・クエン酸塩、ニコチン・サリチル酸塩、ニコチンとシクロデキストリン又は高分子樹脂とのニコチン複合体（例えば、ニコチン・ポラクリレックス）等が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、ニコチンオイル、ニコチン・二酒石酸塩、ニコチン・クエン酸塩及びニコチン・サリチル酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましく、特にニコチンオイルが好ましい。
【００３１】
ニコチンは、遊離塩基形態及びイオン化形態のいずれの形態でも使用することができる。遊離塩基形態の場合は、有効ニコチン量は１００質量％とみることができる。ニコチンオイルは、米国薬局方（ＵＳＰ２８）で定められた規格に適合し、９９質量％以上のニコチン遊離塩基を含んでなる医薬品グレードであり、下記で述べるニコチンイオン化形態の如く換算する必要はなく、そのまま有効成分量として使用することができる。
【００３２】
ニコチンイオン化形態は、薬学的に酸添加が許容される塩又は金属塩である。「薬学的に酸添加が許容される塩」とは、硫酸、硝酸、りん酸等の無機塩や、クエン酸、酒石酸、サリチル酸等の有機塩で形成されるイオン化合物であり、「金属塩」とは、ナトリウムイオン、カリウムイオン等のアルカリ金属イオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン等のアルカリ土類金属イオンの他、亜鉛イオン等の金属イオンで形成されるイオン化合物である。
イオン化形態の場合は、その分子量から算出される換算係数を用いて使用量を補正しなければならない。例えば、ニコチン・二酒石酸塩を使用する場合、その換算係数はニコチンの分子量／ニコチン・二酒石酸塩の分子量＝１６２.２３／４９８.４４＝０．３２５…≒０．３２５となる。したがって、ニコチン・二酒石酸塩１ｍｇは、ニコチン０．３２５ｍｇに相当する。
【００３３】
単位製剤中の薬物の含有量は薬物の種類により適宜設定することが可能であるが、例えば、薬物がニコチンである場合、好ましくは０.１〜５ｍｇ、更に好ましくは０.３〜４ｍｇ、特に好ましくは０.４〜２ｍｇであり、薬物層中のニコチンの含有量は好ましくは１〜４０質量％、更に好ましくは３〜３５質量％、特に好ましくは４〜２０質量％である。
【００３４】
本発明で用いられる可食性水難溶性高分子としては、口腔内と同等のｐＨ範囲を有し、かつ水に難溶であれば特に限定されるものではないが、例えば、デンプン、ゼラチン、トラガントガム、結晶セルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート及びポリアクリル酸エステルが例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、口腔内において唾液等の水分による溶解又は崩壊の抑制の観点から、特にＨＰＭＣＰが好適である。
【００３５】
単位製剤中の可食性水難溶性高分子の含有量は、好ましくは５〜２０質量％、更に好ましくは６〜１８質量％、特に好ましくは７〜１５質量％である。
支持層中の可食性水難溶性高分子の含有量は、好ましくは５０〜８０質量％、更に好ましくは５５〜７５質量％、特に好ましくは６０〜７０質量％である。
【００３６】
本発明に係る粘膜付着層、薬物層及び支持層には、必要により崩壊剤、賦形剤、着色剤、可塑剤、抗酸化剤、精油、香料等の各種添加剤を含有させることができる。
【００３７】
崩壊剤としては、当該技術分野において常用され、かつ可食性であれば特に限定されるものではないが、例えば、糖類、カルメロース及びその塩、セルロース、デンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ゼラチン、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、デヒドロ酢酸及びその塩、ポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、ポリソルベート）、ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール）、無水クエン酸等が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、製剤の崩壊性改善及び可塑性付与の観点から、糖類、マクロゴールが好適に用いられる。なお、ここでいう糖類とは、甘味度がショ糖の５０倍未満である合成又は天然の砂糖代替物をいい、例えば、マンニトール、マルトース、トレハロース、還元麦芽糖水飴、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、ショ糖、フルクトース、ソルビトール、白糖、乳糖等が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、製剤の崩壊性改善の観点から、マンニトール、マルトース、マルチトール、トレハロース、還元麦芽糖水飴が好適に用いられる。
【００３８】
賦形剤としては、当該技術分野において常用され、かつ可食性であれば特に限定されるものではないが、例えば、アメ粉、デンプン、果糖、カラメル、カンテン、キシリトール、クエン酸、グリセリン、パラフィン、セルロース、酸化チタン、酒石酸、ソルビトール、乳糖、白糖、ブドウ糖、プルラン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール）、マルチトール、マルトース、マンニトール、トレハロース、リンゴ酸等が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、製品の外観及び製造時の作業性向上の観点から、酸化チタン、マンニトール、トレハロース、マクロゴールが好適に用いられる。
着色剤としては、当該技術分野において常用され、かつ可食性であれば特に限定されるものではないが、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、カラメル、黒酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄、タール色素、アルミニウムレーキ色素、銅クロロフィリンナトリウム等が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、製品の外観及び製品イメージ向上の観点から、酸化チタンやアルミニウムレーキ色素が好適に用いられる。
【００３９】
可塑剤としては、当該技術分野において常用され、かつ可食性であれば特に限定されるものではないが、例えば、グリセリン、ゴマ油、ソルビトール、ヒマシ油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート８０［モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０ＥＯ）］、ポリエチレングリコール［特に、マクロゴール４００（オキシエチレン単位の重合度ｎが７〜９、以下、同様）、マクロゴール６００（ｎが１１〜１３）、マクロゴール１５００（ｎが５〜６と、ｎが２８〜３６との等量混合物）、マクロゴール４０００（ｎが５９〜８４）、マクロゴール６０００（ｎが１６５〜２１０）］等が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、製造時の加圧によるフィルム層同士の密着性向上と製品への柔軟性付与の観点から、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール４００が好適に用いられる。
【００４０】
抗酸化剤としては、当該技術分野において常用され、かつ可食性であれば特に限定されるものではないが、例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、クエン酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、天然ビタミンＥ、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール等が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、薬物の安定性向上の観点から、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールが好適に用いられる。
【００４１】
精油としては、上記清涼剤を除いたアニス油、ユーカリ油、オレンジ油、セージ油、タイム油、レモン油等が例示され、必要に応じて適宜添加することができる。なお、これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。
【００４２】
香料としては、例えば、バニラフレーバー、オレンジフレーバー、オレンジ皮フレーバー、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、チョコレートフレーバー、グレープフルーツフレーバー、クランベリーフレーバー、ウメフレーバー、コクトウフレーバー、ハーブフレーバー、コーヒーフレーバー、紅茶フレーバー、シナモンフレーバー、ハチミツレモンフレーバー等が例示される。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、製剤溶解時の清涼感及び爽快感の向上の観点から、オレンジフレーバー、グレープフルーツフレーバーが好適である。
【００４３】
本発明において、各種添加剤の含有量は本発明の目的を阻害しない範囲内で適宜設定することが可能であるが、例えば、単位製剤中の崩壊剤及び賦形剤の含有量は合計０〜４９質量％が好ましい。更に、単位製剤中の可塑剤の含有量は０〜１０質量％が好ましく、また単位製剤中の抗酸化剤の含有量は０〜１０質量％が好ましい。
【００４４】
本実施形態においては、説明の便宜上、口腔内粘膜貼付製剤が５層構造を有する場合について説明したが、本発明の口腔内粘膜貼付製剤はこれに限定されず５層を超える積層構造を有していてもよい。例えば、第１の薬物層及び／又は第２の薬物層に内側及び／又は外側に隣接させて別の機能層を設けることができる。このような層としては、エチルセルロースを主体とし、防湿のための防湿層等が例示される。なお、同一種の層を隣接して積層した場合、それらは互いに密着し一体となって同一の機能を奏するため、本発明においては実質的に一層として取り扱うものとする。また、第１の薬物層及び第２の薬物層の組成は、同一であっても、異なっていてもよい。
【００４５】
次に、本発明の口腔内粘膜貼付製剤の製造方法について説明する。
本発明の製剤は、公知の方法を採用して製造することが可能であり、例えば、特開２００４−１９６７８４号公報、特開２００４−０４３４５０号公報、特開平１１−１１６４６９号公報等に記載の方法が例示される。
【００４６】
本発明においては、下記工程（１）〜（１１）を含む製造方法が好ましく採用される。
（１）矯味剤及び可食性水溶性高分子を含有する塗工液を樹脂フィルム上に直接塗布して所定厚さの粘膜付着層を形成する工程、
（２）工程（１）で形成された粘膜付着層上に薬物、嬌味剤及び可食性水溶性高分子を含有する塗工液を塗布して所定の厚さの第１の薬物層を有する中間製品Ａを得る工程と、
（３）可食性水難溶性高分子を含有する塗工液を樹脂フィルム上に直接塗布して所定の厚さの支持層を形成する工程、
（４）工程（３）で形成された支持層上に薬物、嬌味剤及び可食性水溶性高分子を含有する塗工液を塗布して所定の厚さの第２の薬物層を有する中間製品Ｂを得る工程、
（５）可食性水溶性高分子及び矯味剤を含有する塗工液を樹脂フィルム上に直接塗布して所定の厚さの中間層を形成する工程、
（６）工程（５）で得られた中間層と、工程（２）で得られた中間製品Ａを互いに対向するように重ね合わせて樹脂フィルムの裏面から加圧することにより、両者を相互に密着させて中間製品Ｃを得る工程、
（７）工程（６）で得られた中間製品Ｃの中間層側の樹脂フィルムのみを剥離して中間製品Ｄを得る工程、
（８）工程（５）で得られた中間層と、工程（４）で得られた中間製品Ｂの第２の薬物層を互いに対向するように重ね合わせて樹脂フィルムの裏面から加圧することにより、両者を相互に密着させて中間製品Ｅを得る工程、
（９）工程（８）で得られた中間製品Ｅの中間層側の樹脂フィルムのみを剥離して中間製品Ｆを得る工程、
（10）工程（７）で得られた中間製品Ｄの中間層と、工程（９）で得られた中間製品Ｆの中間層を互いに対向するように重ね合わせて樹脂フィルムの裏面から加圧することにより、両者を密着させて中間製品Ｇを得る工程、
（11）工程（10）で得られた中間製品Ｇの両側にある樹脂フィルムのうちの少なくとも一方の樹脂フィルムを剥離する工程。
【００４７】
なお、上述した工程（１）〜（５）においては、塗工液を樹脂フィルム上に塗布して乾燥させることにより形成できるが、その場合、例えば、特開２００４−１９６７８４号公報に記載の塗工装置を使用することができる。樹脂フィルムとしては、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、共重合ポリエステル、ポリイミド、ポリプロピレン、セルローストリアセテート、酢酸ビニル樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリプロピレン、トリアセテート、フッ素樹脂（ＥＴＦＥ、ＰＦＡ、ＦＥＰ）等の樹脂からなるフィルムから適宜選択して使用することができる。中でも、特にポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）が好ましい。
塗工液の調製に使用する溶媒としては、水、アルコール、ケトン、エーテル、エステル、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アミド又はこれらの混合物等を特に制限なく使用できるが、中でも、水、アルコール（特に、エタノール）、エステル（特に、酢酸エチル）又はこれら溶媒を組み合わせたもの（例えば、エタノール−水混合物、エタノール−酢酸エチル混合物）が好ましく使用される。
また、工程（６）〜（１１）においては、特開２００４−１９６７８４号、特開２００５−８０８３８号公報に記載の圧着装置を使用することができる。この場合、圧力を０．０５〜１．５ＭＰａ、圧着させるべき層の温度を３０〜７０℃に調整し圧着し、その後樹脂フィルムを剥離するまで０℃以下にならないように圧着時よりも１０℃以上低い温度に冷却することが好ましい。
【実施例】
【００４８】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。
【００４９】
実施例１〜２、比較例１〜３の口腔内粘膜貼付製剤の厚さは、１３８μｍで統一されている。
【００５０】
［実施例１］
粘膜付着層、第１の薬物層、中間層、第２の薬物層及び支持層が順次積層された５層構造を有し、支持層以外の全ての層に無水クエン酸、サッカリンナトリウム及びｌ−メントールを含む口腔内粘膜貼付製剤（Ｉ）
水１５ｇに無水クエン酸０．６ｇ、サッカリンナトリウム０．６ｇ、Ｄ−マンニトール０．６ｇを溶解させた。次いで、この溶液に、エタノール１５ｇにｌ−メントール０．２ｇを溶解させた溶液を加えた後、酸化チタン１ｇを加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース７ｇを加え、粘膜付着層調製液を得た。
水５ｇにマクロゴール２．５ｇを混和させた。次いで、この液にエタノール２０ｇに三二酸化鉄０．０６ｇを分散させた溶液を加えた後、酸化チタン０．３ｇを加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート６．２ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１ｇを加え、支持層調製液を得た。
水３０ｇにニコチンオイル２ｇ、無水クエン酸１．２ｇ、サッカリンナトリウム１．２ｇ、Ｄ−マンニトール０．６ｇを溶解させた。次いで、この溶液にエタノール３０ｇにｌ−メントール０．４ｇを溶解させた溶液を加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース７．３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７．３ｇを加え、薬物層調製液を得た。
水３０ｇに無水クエン酸１．２ｇ、サッカリンナトリウム１．２ｇ、Ｄ−マンニトール３ｇを溶解させた。次いで、この溶液に、エタノール３０ｇにｌ−メントール０．４ｇを溶解させた溶液を加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース１４．２ｇを加え、中間層調製液を得た。
【００５１】
各調製液を用いて、下記の手順により口腔内粘膜貼付製剤を作製した。
１）可食性中間製品１１の製造工程
シリコーン剥離処理したポリエチレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴフィルム）を塗工機巻き出し軸にセットし、ダム部に粘膜付着層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの表面（シリコーン剥離処理していない面）に粘膜付着層調製液を塗布した後、温風にて乾燥し厚さ２３μｍの可食性の粘膜付着層を形成した。次いで、粘膜付着層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、粘膜付着層上に薬物層調製液を塗布した後、温風にて乾燥し厚さ４６μｍの可食性の中間製品１１を得た。
２）可食性の中間層の製造工程
両面をシリコーン剥離処理したＰＥＴフィルムを塗工機巻き出し軸にセットし、ダム部に中間層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの表面に中間層調製液を塗布した。次いで、温風にて乾燥し厚さ２３μｍの可食性の中間層を形成した。
【００５２】
３）可食性中間製品１２の製造工程
シリコーン剥離処理したポリエチレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴフィルム）を塗工機巻き出し軸にセットし、ダム部に支持層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの表面（シリコーン剥離処理していない面）に支持層調製液を塗布した後、温風にて乾燥し厚さ２３μｍの可食性の支持層を形成した。次いで、支持層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、支持層上に薬物層調製液を塗布した後、温風にて乾燥し厚さ４６μｍの可食性の中間製品１２を得た。
４）圧着工程
中間製品１１の薬物層と、工程２）で得られた中間層とが対向するように貼り合わせ、圧着温度７０℃で両者を圧着し、二つのＰＥＴフィルム間に、粘膜付着層と、薬物層と、中間層の３層構造を有する中間製品１３を得た。
【００５３】
５）樹脂フィルム剥離工程
中間製品１３の中間層側のＰＥＴフィルムのみを剥離し、中間製品１４を得た。
６）圧着工程
中間製品１２の薬物層と、工程２）で得られた中間層とが対向するように貼り合わせ、圧着温度７０℃で両者を圧着し、二つのＰＥＴフィルム間に、支持層と、薬物層と、中間層の３層からなる中間製品１５を得た。
７）樹脂フィルム剥離工程
中間製品１５の中間層側のＰＥＴフィルムのみを剥離し、中間製品１６を得た。
【００５４】
８）圧着工程
中間製品１４の中間層と中間製品１６の中間層とが対向するように貼り合わせ、圧着温度７０℃で両者を圧着し、二つのＰＥＴフィルム間に、粘膜付着層と、薬物層と、中間層と、薬物層と、支持層からなる５層構造の中間製品１７を得た。
９）樹脂フィルム剥離工程
中間製品１７の支持層側のＰＥＴフィルムのみを剥離し、中間製品１８を得た。
１０）打ち抜き工程
中間製品１８を、円形φ１２ｍｍのカッターを用いて、ＰＥＴフィルムの裏面まで到達しないように打ち抜き、厚さ１３８μｍの口腔内粘膜貼付製剤（Ｉ）を得た。
【００５５】
［実施例２］
粘膜付着層、第１の薬物層、中間層、第２の薬物層及び支持層が順次積層された５層構造を有し、支持層以外の全ての層に無水クエン酸、サッカリンナトリウム及びｌ−メントールを含む口腔内粘膜貼付製剤（II）
水１５ｇに無水クエン酸０．６ｇ、サッカリンナトリウム０．６ｇ、トレハロース０．６ｇを溶解させた。次いで、この溶液に、エタノール１５ｇにｌ−メントール０．２ｇを溶解させた溶液を加えた後、酸化チタン１ｇを加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース７ｇを加え、粘膜付着層調製液を得た。
水５ｇにマクロゴール２．５ｇを混和させた。次いで、この液にエタノール２０ｇに三二酸化鉄０．０６ｇを分散させた溶液を加えた後、酸化チタン０．３ｇを加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート６．２ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１ｇを加え、支持層調製液を得た。
水３０ｇにニコチンオイル２ｇ、無水クエン酸１．２ｇ、サッカリンナトリウム１．２ｇを溶解させた。次いで、この溶液にエタノール３０ｇにｌ−メントール０．４ｇを溶解させた溶液を加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース７．３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７．３ｇを加え、薬物層調製液を得た。
水３０ｇに無水クエン酸１．２ｇ、サッカリンナトリウム１．２ｇを溶解させた。次いで、この溶液に、エタノール３０ｇにｌ−メントール０．４ｇを溶解させた溶液を加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース１４．２ｇを加え、中間層調製液を得た。
各調製液を用いて、実施例１と同様の操作により口腔内粘膜貼付製剤（II）を得た。
【００５６】
実施例群の単位製剤（口腔内粘膜貼付製剤１枚）当たりの組成を表１及び２に示す。
【００５７】
【表１】
【００５８】
［比較例１］
粘膜付着層、薬物層及び支持層が順次積層された３層構造を有し、支持層以外の全ての層に無水クエン酸、サッカリンナトリウム及びｌ−メントールを含む口腔内粘膜貼付製剤
水１５ｇに無水クエン酸１．５ｇ、サッカリンナトリウム１．５ｇ、Ｄ−マンニトール１．５ｇを溶解させた。次いで、この溶液に、エタノール１５ｇにｌ−メントール０．５ｇを溶解させた溶液を加えた後、酸化チタン２．５ｇを加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース１７．５ｇを加え、粘膜付着層調製液を得た。
水５ｇにマクロゴール２．５ｇを混和させた。次いで、この溶液にエタノール２０ｇに三二酸化鉄０．０６ｇを分散させた溶液を加えた後、酸化チタン０．３ｇを加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート６．２ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１ｇを加え、支持層調製液を得た。
水３０ｇにニコチンオイル２．０ｇ、無水クエン酸１．５ｇ、サッカリンナトリウム１．５ｇ、Ｄ−マンニトール０．７５ｇを溶解させた。次いで、この溶液に、エタノール３０ｇにｌ−メントール０．５ｇを溶解させた溶液を加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース９．３８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース９．３８ｇを加え、薬物層調製液を得た。
【００５９】
各調製液を用いて、下記の手順により口腔内粘膜貼付製剤を作製した。
１）可食性中間製品１０１の製造工程
シリコーン剥離処理したポリエチレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴフィルム）を塗工機巻き出し軸にセットし、ダム部に粘膜付着層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの表面（シリコーン剥離処理していない面）に粘膜付着層調製液を塗布した。次いで、温風にて乾燥し厚さ５８μｍの可食性の粘膜付着層を形成した。次いで、粘膜付着層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、粘膜付着層上に薬物層調製液を塗布した。次いで、温風にて乾燥し厚さ８６μｍの可食性の中間製品１０１を形成した。
２）可食性中間製品１０２の製造工程
シリコーン剥離処理したポリエチレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴフィルム）を塗工機巻き出し軸にセットし、ダム部に支持層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの表面（シリコーン剥離処理していない面）に支持層調製液を塗布した後、温風にて乾燥し厚さ２３μｍの可食性の支持層を形成した。次いで、支持層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、支持層上に薬物層調製液を塗布した後、温風にて乾燥し厚さ５２μｍの可食性の中間製品１０２を形成した。
【００６０】
３）圧着工程
中間製品１０１と中間製品１０２の薬物層同士が対向するように貼り合わせ、圧着温度７０℃で両者を圧着し、２つのＰＥＴフィルム間に、粘膜付着層と、薬物層と、支持層の３層構造の中間製品１０３を得た。
４）樹脂フィルム剥離工程
中間製品１０３の支持層側のＰＥＴフィルムのみを剥離し、中間製品１０４を得た。
５）打ち抜き工程
中間製品１０４を、円形φ１２ｍｍのカッターを用いて、ＰＥＴフィルムの裏面まで到達しないように打ち抜き、厚さ１３８μｍの口腔内粘膜貼付製剤を得た。
【００６１】
［比較例２］
粘膜付着層、薬物層及び支持層が順次積層された３層構造を有し、薬物層のみに無水クエン酸、サッカリンナトリウム及びｌ−メントールを含む口腔内粘膜貼付製剤
水１５ｇにＤ−マンニトール１．５ｇを溶解させた。次いで、この溶液に、エタノール１５ｇを加えた後、酸化チタン２．５ｇを加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース２１ｇを加え、粘膜付着層調製液を得た。
水３０ｇにニコチンオイル２．０ｇ、無水クエン酸３ｇ、サッカリンナトリウム３ｇ、Ｄ−マンニトール０．７５ｇを溶解させた。次いで、この溶液に、エタノール３０ｇにｌ−メントール１ｇを溶解させた溶液を加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース７．６３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７．６３ｇを加え、薬物層調製液を得た。
水５ｇにマクロゴール２．５ｇを混和させた。次いで、この溶液に、エタノール２０ｇに三二酸化鉄０．０６ｇを分散させた溶液を加えた後、酸化チタン０．３ｇを加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート６．２ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１ｇを加え、支持層調製液を得た。
各調製液を用いて、比較例１と同様の操作により口腔内粘膜貼付製剤を得た。
【００６２】
［比較例３］
粘膜付着層、第１の薬物層、中間層、第２の薬物層及び支持層が順次積層された５層構造を有し、支持層以外の全ての層に無水クエン酸、サッカリンナトリウム及びｌ−メントールを含み、支持層は水難溶性高分子を含まない口腔内粘膜貼付製剤
水１５ｇに無水クエン酸０．６ｇ、サッカリンナトリウム０．６ｇ、Ｄ−マンニトール０．６ｇを溶解させた。次いで、この溶液に、エタノール１５ｇにｌ−メントール０．２ｇを溶解させた溶液を加えた後、酸化チタン１ｇを加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース７ｇを加え、粘膜付着層調製液を得た。
水５ｇにマクロゴール２．５ｇを混和させた。次いで、この液にエタノール２０ｇに三二酸化鉄０．０６ｇを分散させた溶液を加えた後、酸化チタン０．３ｇを加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース７．２ｇを加え、支持層調製液を得た。
水３０ｇにニコチンオイル２ｇ、無水クエン酸１．２ｇ、サッカリンナトリウム１．２ｇ、Ｄ−マンニトール０．６ｇを溶解させた。次いで、この溶液にエタノール３０ｇにｌ−メントール０．４ｇを溶解させた溶液を加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース７．３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７．３ｇを加え、薬物層調製液を得た。
水３０ｇに無水クエン酸１．２ｇ、サッカリンナトリウム１．２ｇ、Ｄ−マンニトール３ｇを溶解させた。次いで、この溶液に、エタノール３０ｇにｌ−メントール０．４ｇを溶解させた溶液を加えた。そして、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース１４．２ｇを加え、中間層調製液を得た。
【００６３】
各調製液を用いて、下記の手順により口腔内粘膜貼付製剤を作製した。
１）可食性中間製品２０１の製造工程
シリコーン剥離処理したポリエチレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴフィルム）を塗工機巻き出し軸にセットし、ダム部に粘膜付着層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの表面（シリコーン剥離処理していない面）に粘膜付着層調製液を塗布した後、温風にて乾燥し厚さ２３μｍの可食性の粘膜付着層を形成した。次いで、粘膜付着層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、粘膜付着層上に薬物層調製液を塗布した後、温風にて乾燥し厚さ４６μｍの可食性の中間製品２０１を得た。
２）可食性の中間層の製造工程
両面をシリコーン剥離処理したＰＥＴフィルムを塗工機巻き出し軸にセットし、ダム部に中間層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの表面にに中間層調製液を塗布した。次いで、温風にて乾燥し厚さ２３μｍの可食性の中間層を形成した。
【００６４】
３）可食性中間製品２０２の製造工程
シリコーン剥離処理したポリエチレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴフィルム）を塗工機巻き出し軸にセットし、ダム部に支持層調製液を供給して、ＰＥＴフィルムの表面（シリコーン剥離処理していない面）に支持層調製液を塗布した後、温風にて乾燥し厚さ２３μｍの可食性の支持層を形成した。次いで、支持層を形成したＰＥＴフィルムを再度巻き出し軸にセットし、支持層上に薬物層調製液を塗布した後、温風にて乾燥し厚さ４６μｍの可食性の中間製品２０２を得た。
４）圧着工程
中間製品２０１の薬物層と、工程２）で得られた中間層とが対向するように貼り合わせ、圧着温度７０℃で両者を圧着し、二つのＰＥＴフィルム間に、粘膜付着層と、薬物層と、中間層の３層構造を有する中間製品２０３を得た。
【００６５】
５）樹脂フィルム剥離工程
中間製品２０３の中間層側のＰＥＴフィルムのみを剥離し、中間製品２０４を得た。
６）圧着工程
中間製品２０２の薬物層と、工程２）で得られた中間層とが対向するように貼り合わせ、圧着温度７０℃で両者を圧着し、二つのＰＥＴフィルム間に、支持層と、薬物層と、中間層の３層からなる中間製品２０５を得た。
７）樹脂フィルム剥離工程
中間製品２０５の中間層側のＰＥＴフィルムのみを剥離し、中間製品２０６を得た。
【００６６】
８）圧着工程
中間製品２０４の中間層と中間製品２０６の中間層とが対向するように貼り合わせ、圧着温度７０℃で両者を圧着し、二つのＰＥＴフィルム間に、粘膜付着層と、薬物層と、中間層と、薬物層と、支持層からなる５層構造の中間製品２０７を得た。
９）樹脂フィルム剥離工程
中間製品２０７の支持層側のＰＥＴフィルムのみを剥離し、中間製品２０８を得た。
１０）打ち抜き工程
中間製品２０８を、円形φ１２ｍｍのカッターを用いて、ＰＥＴフィルムの裏面まで到達しないように打ち抜き、厚さ１３８μｍの口腔内粘膜貼付製剤を得た。
【００６７】
比較例群の単位製剤（口腔内粘膜貼付製剤１枚）当たりの組成を表２に示す。
【００６８】
【表２】
【００６９】
喉ごしに関する味覚官能試験
各実施例及び比較例で得られた製剤を６人のパネラーが服用し、服用後の喉ごしを下記の基準で評価した。評価は、最も喉に刺激を感じなかった製剤を「１点」、最も喉に刺激を感じた製剤を「５点」とする５段階で行い、６人の評点の平均値をもって判断した。その結果を表３に示す。
【００７０】
【表３】
【００７１】
表３に示すように、服用後の喉ごしの評点は、支持層以外の全ての層に嬌味剤を含む５層型の実施例１及び２の製剤ではそれぞれ１．８点、１．７点であったが、支持層以外の全ての層に嬌味剤を含む３層型の比較例１の製剤では３．２点であり、また薬物層のみに嬌味剤を含む比較例２の製剤では４．０点であった。このことから、薬物層の間に中間層を設けた５層構造を持ち、かつ支持層以外の全ての層に嬌味剤を含有することは、薬物由来の刺激を緩和する上で有効であると考えられる。
また、支持層が水難溶性高分子を含まない５層型の比較例３の製剤では４．３点であることから、最外層である支持層が水難溶性高分子を含有することは、口腔内への薬物の過度な放出を抑制して薬物由来の刺激を緩和可能な点、口腔内粘膜吸収を効率的に促進する上で有効であると考えられる。
【００７２】
各実施例及び比較例で得られた製剤について、下記の水への崩壊性試験及び口腔内崩壊試験を行った。その結果を表４に示す。
【００７３】
水崩壊性試験
円形φ１２ｍｍのサイズに裁断した試験片を採取し、それを試験液（精製水９００ｍＬ）に入れ、第１５改正日本薬局方 ［Ｂ］一般試験法 ６．製剤試験法 ６．１０溶出試験法 パドル法（Ｐ５８７）にしたがって、シンカーを使用し毎分５０回転で試験を行った。試験開始後６０分まで５分ごとに試験液を採取し、液体クロマトグラフィーにて薬物溶出率が９５質量％以上となった時を水崩壊時間とした。
【００７４】
口腔内崩壊試験
円形φ１２ｍｍのサイズに裁断した試験片を採取し、それを健康な成人の口腔内粘膜に貼付後、試験片が口腔内の唾液のみで完全に溶解するまでの時間を測定した。試験は６名のパネラーの服用に要した時間を平均し、その値を口腔内崩壊時間とした。
【００７５】
【表４】
【００７６】
表３及び４から、比較例１の製剤は適度な放出速度で持続的に薬物を血中へ吸収させることが可能であるが、服用時に不快感があり、また比較例２の製剤は薬物の放出速度が遅いだけでなく服用時に不快感があり、更に比較例３の製剤は薬物の放出速度が最も速いが服用時の不快感が最も強いものであった。これに対し、実施例１及び２の製剤は、適度な放出速度を有しながら持続的に薬物を放出することが可能であり、しかも服用時の不快感が緩和されていた。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】本発明の口腔内粘膜貼付製剤の一実施形態を示し、図１（ａ）は製剤１０の平面図であり、図１（ｂ）は製剤１０のＩ−Ｉ線に沿って取られた断面図である。
【符号の説明】
【００７８】
１ ：粘膜付着層
２ ：支持層
３ ：薬物層（３ａ：第１の薬物層、３ｂ：第２の薬物層）
４ ：中間層
１０：口腔内粘膜貼付製剤
【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔内粘膜に付着し、矯味剤及び可食性水溶性高分子を含有する粘膜付着層と、
前記粘膜付着層の反対側の最外層に配置され、可食性水難溶性高分子を含有する支持層と、
前記粘膜付着層と前記支持層の間に配置され、薬物、矯味剤及び可食性水溶性高分子を含有する少なくとも２つの薬物層と、
前記薬物層の間に配置され、可食性水溶性高分子及び矯味剤を含有する中間層と
を備える、口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項２】
粘膜付着層、薬物層、中間層、薬物層及び支持層が順次積層された５層構造を有するものである、請求項１記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項３】
前記支持層が可食性水溶性高分子を更に含有するものである、請求項１又は２記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項４】
前記矯味剤が酸味剤、高甘度甘味剤及び清涼剤からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項５】
前記酸味剤がアスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項４記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項６】
前記高甘度甘味剤がアスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項４記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項７】
前記清涼剤がウイキョウ油、カンフル、ハッカ油、ハッカ水、ミント、ペパーミント及びメントールからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項４記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項８】
前記可食性水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、カルボキシメチルセルロース・カリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びアルギン酸ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項９】
前記可食性水難溶性高分子がデンプン、ゼラチン、トラガントガム、結晶セルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート及びポリアクリル酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項１０】
前記薬物がニコチンである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項１１】
口腔内において２〜１５分で崩壊するものである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項１２】
水に対する崩壊時間が５〜２５分である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項１】
口腔内粘膜に付着し、矯味剤及び可食性水溶性高分子を含有する粘膜付着層と、
前記粘膜付着層の反対側の最外層に配置され、可食性水難溶性高分子を含有する支持層と、
前記粘膜付着層と前記支持層の間に配置され、薬物、矯味剤及び可食性水溶性高分子を含有する少なくとも２つの薬物層と、
前記薬物層の間に配置され、可食性水溶性高分子及び矯味剤を含有する中間層と
を備える、口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項２】
粘膜付着層、薬物層、中間層、薬物層及び支持層が順次積層された５層構造を有するものである、請求項１記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項３】
前記支持層が可食性水溶性高分子を更に含有するものである、請求項１又は２記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項４】
前記矯味剤が酸味剤、高甘度甘味剤及び清涼剤からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項５】
前記酸味剤がアスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項４記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項６】
前記高甘度甘味剤がアスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項４記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項７】
前記清涼剤がウイキョウ油、カンフル、ハッカ油、ハッカ水、ミント、ペパーミント及びメントールからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項４記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項８】
前記可食性水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、カルボキシメチルセルロース・カリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びアルギン酸ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項９】
前記可食性水難溶性高分子がデンプン、ゼラチン、トラガントガム、結晶セルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート及びポリアクリル酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項１０】
前記薬物がニコチンである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項１１】
口腔内において２〜１５分で崩壊するものである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【請求項１２】
水に対する崩壊時間が５〜２５分である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の口腔内粘膜貼付製剤。
【図１】
【公開番号】特開２０１０−１３８１２４（Ｐ２０１０−１３８１２４Ａ）
【公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−３１６７３３（Ｐ２００８−３１６７３３）
【出願日】平成２０年１２月１２日（２００８．１２．１２）
【出願人】（０００１６１７１４）救急薬品工業株式会社 (14)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１２日（２００８．１２．１２）
【出願人】（０００１６１７１４）救急薬品工業株式会社 (14)
【Ｆターム（参考）】
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