口腔内貼付型徐溶性製剤
【課題】口腔内粘膜の水分ですばやく接着し、剥がれ落ちることなく、膨潤したり崩壊したりせず飴のように徐々に溶ける性質を持ち、かつ簡便に製造することができる口腔内貼付型徐溶性製剤を提供する。
【解決手段】プルラン及び／又はプルラン誘導体と、親水性のゲル化剤及び／又は親水性の増粘剤（以下、親水性コロイドという）とを含有したものとしている。親水性コロイドは、寒天、カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アラビアガム、ジェランガム、グアーガム、カシアガム、タラガム、タマリンドガム、サイリウムシードガム、アゾトバクタービネランジーガム、ファーセレラン、ペクチン、コンニャクマンナン、アルギン酸ナトリウム、カードラン、ゼラチン、大豆タンパク、ゼイン、カゼイン、デンプン、デンプン誘導体、及びセルロース誘導体のうち少なくとも１種以上であるものとしている。
【解決手段】プルラン及び／又はプルラン誘導体と、親水性のゲル化剤及び／又は親水性の増粘剤（以下、親水性コロイドという）とを含有したものとしている。親水性コロイドは、寒天、カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アラビアガム、ジェランガム、グアーガム、カシアガム、タラガム、タマリンドガム、サイリウムシードガム、アゾトバクタービネランジーガム、ファーセレラン、ペクチン、コンニャクマンナン、アルギン酸ナトリウム、カードラン、ゼラチン、大豆タンパク、ゼイン、カゼイン、デンプン、デンプン誘導体、及びセルロース誘導体のうち少なくとも１種以上であるものとしている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キャンディー、口中清涼剤、のど飴、トローチ等、食品、医薬部外品、医薬品に用いられる口腔内貼付型徐溶性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔内で徐々に溶かして使用する製剤として、キャンディー、口中清涼剤、のど飴、トローチ等が広く用いられている。従来、これらの製剤は飴やタブレットの剤形で提供されている。しかし、飴やタブレットは口腔内で違和感があり、噛み砕かれたり、飲み込まれたりしやすいという問題点がある。また、口腔内で製剤が固定されていないので、会話などに支障が生じるし、マナー的に好ましくない場面もある。
【０００３】
最近、厚みが40〜70μm 程度の薄いフィルム状の口中清涼剤が出現している。このフィルム状口中清涼剤は口腔内において瞬時に溶解するため、違和感はないが清涼感が持続しないという問題点がある。
【０００４】
トローチに関する前述のような問題点を解決する方法として、口腔内に貼り付けて使用するフィルム状トローチが発明されている（特許文献１）。しかし、コーティング層、接着層、徐々に溶ける層を複数層に積層するため、製造が煩雑でコストも高くなるという問題点がある。
【０００５】
口腔内に貼り付けて徐々に溶かして使用する製剤（以下、口腔内貼付型徐溶性製剤という）を単一層でつくることができれば、製造が容易でコスト的に有利であり、キャンディー、口中清涼剤、のど飴、トローチ等の問題点を解決した製剤として様々な商品に応用することができるようになる。
【０００６】
しかし、単一層では、口腔内粘膜の水分ですばやく接着し、剥がれ落ちることなく、かつ、飴のように徐々に溶ける性質を得ることが困難であった。徐々に溶けるようにすると接着力が低下し、逆に接着力を向上させると速く溶けるようになるためである。
【０００７】
このような問題を解決するために、口腔内への付着性が良好で、かつ持続性を有する口腔内貼付剤（特許文献２）や、口腔内への付着性が良好で、かつ口腔内でゆっくりと溶解する口腔内貼付剤（特許文献３）が提案されている。しかしながら、これらの口腔内貼付剤を製造するには、キャスティング溶液の粘度が高いため製造作業性が悪い、キャスティング溶液の調整時に水分を多く配合する必要があるので乾燥時間が長くなるなどの問題がある。また、これらの口腔内貼付剤は、口腔内での接着性、溶解性にも改善の余地があるという問題がある。
【特許文献１】特許第３７３００８１号公報
【特許文献２】特開２００５−２８９９３９号公報
【特許文献３】特開２００６−１８２６６９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そこで、本発明は、口腔内粘膜の水分ですばやく接着し、剥がれ落ちることなく、膨潤したり崩壊したりせず飴のように徐々に溶ける性質を持ち、かつ簡便に製造することができる口腔内貼付型徐溶性製剤を提供することを目的としてなされたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の口腔内貼付型徐溶性製剤は、プルラン及び／又はプルラン誘導体と、親水性のゲル化剤及び／又は親水性の増粘剤（以下、親水性コロイドという）とを含有したものとしている。
【００１０】
本発明において、親水性コロイドは、寒天、カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アラビアガム、ジェランガム、グアーガム、カシアガム、タラガム、タマリンドガム、サイリウムシードガム、アゾトバクタービネランジーガム、ファーセレラン、ペクチン、コンニャクマンナン、アルギン酸ナトリウム、カードラン、ゼラチン、大豆タンパク、ゼイン、カゼイン、デンプン、デンプン誘導体、及びセルロース誘導体のうち少なくとも１種以上であるものとしている。
【００１１】
さらに、本発明において、親水性コロイドは、熱可逆性ゲルを形成するものとしている。
【００１２】
また、本発明において、親水性コロイドは、ジェランガムであるのが好ましい。そして、このジェランガムの添加量は、製剤に対して0.1〜3.5重量％であるのが好ましい。
【００１３】
本発明の口腔内貼付型徐溶性製剤は、前記成分に加えて、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、及びこれらの塩が２種以上結合した複塩の何れかの金属塩のうち少なくとも１種以上を含有するものとしている。
【００１４】
さらに、本発明の口腔内貼付型徐溶性製剤は、前記成分に加えて、糖類及び／又は糖アルコール類を含有するものとしている。
【００１５】
また、本発明の口腔内貼付型徐溶性製剤は、剤形が単一層であるものとしている。
【発明の効果】
【００１６】
本発明は、以上のように構成することにより、口腔内粘膜の水分ですばやく接着し、剥がれ落ちることなく、膨潤したり崩壊したりせず飴のように徐々に溶ける性質を持ち、かつ簡便に製造することができるものとなった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、本発明を実施するための最良形態について詳細に説明する。
【００１８】
本発明の口腔内貼付型徐溶性製剤は、プルラン及び／又はプルラン誘導体と、親水性コロイドを含有させることにより、口腔内粘膜の水分ですばやく接着して、剥がれ落ちることなく、かつ、飴のように徐々に溶ける性質を得ることができるものとなった。
【００１９】
プルラン誘導体としては、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル等の水溶性プルランエーテル、アセテート、ブチレート等の水溶性プルランエステルが挙げられる。
【００２０】
プルランの添加量は、製剤に対して15重量％以上が好ましく、より好ましくは25重量％以上である。添加量が15重量％よりも少ないと、接着力の不足やフィルム性能の悪化などの問題が生じ好ましくない。なお、プルランの添加量の上限は、剤形の種類などにもよるが特に限定されない。
【００２１】
なお、本発明において、製剤に対する重量％とは製剤の成分のうち、水分を除いた全成分に対する重量％である。
【００２２】
親水性コロイドは、寒天、カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アラビアガム、ジェランガム、グアーガム、カシアガム、タラガム、タマリンドガム、サイリウムシードガム、アゾトバクタービネランジーガム、ファーセレラン、ペクチン、コンニャクマンナン、アルギン酸ナトリウム、カードラン、ゼラチン、大豆タンパク、ゼイン、カゼイン、デンプン、デンプン誘導体（加工デンプン等）、及びセルロース誘導体（CMC 、HPMC、HPC 、MC、微小繊維状セルロース等）のうち少なくとも１つ以上であることが好ましい。
【００２３】
さらに、親水性コロイドは、温度変化によりゾルからゲルに転移する性質を有する熱可逆性ゲルを形成するものが好ましい。熱可逆性ゲルを形成する親水性コロイドのゾル温度領域で、溶解液を調製して展延、乾燥することにより、プルランと親水性コロイドゲルが複合体を形成すると考えられ、飴のように徐々に溶ける性質を維持しながら口腔内で溶ける速度をより広範囲に調節することが可能となる。また、調製液の粘度が低く抑えられるので、原料の混合や展延などの製造作業性が優れたものとなる。
【００２４】
熱可逆性ゲルを形成する親水性コロイドとしては、寒天、カラギーナン、ジェランガム、タマリンドシードガム、ファーセレラン、ペクチン、カードラン、ゼラチンのうち少なくとも１つ以上であることが好ましい。
【００２５】
単体では熱可逆性ゲルを形成しないが、複数の親水性コロイドを混合することにより熱可逆性ゲルを形成する組み合わせがあり、このような組み合わせとして、下記の（Ａ）〜（Ｃ）が好ましい。
【００２６】
（Ａ）カラギーナンと、ガラクトマンナン、タラガム、ローカストビーンガム、グアーガムの何れかの組み合わせ
（Ｂ）キサンタンガムとガラクトマンナンの組み合わせ
（Ｃ）カラギーナンとコンニャクマンナンの組み合わせ
【００２７】
親水性コロイドの添加量は、製剤に対して0.1 〜15重量％が好ましく、より好ましくは0.3 〜10重量％である。親水性コロイドの添加量が、0.1 重量％より少ないと、口腔内で溶ける時間が不足し、15重量％より多いと、口腔内で不溶になったり、溶解液の粘度が高くなるなどの問題が生じる。
【００２８】
さらに、親水性コロイドとしてジェランガムを用いることにより、本発明の目的を好ましく達成することができる。
【００２９】
ジェランガムの添加量が製剤に対して0.1〜3.5重量％、より好ましくは0.3〜2.0重量％のとき、口腔内の水分を吸収したときの粘弾性、溶解性、接着性が最適となり、本発明の目的をより好ましく達成することができる。口腔内において溶け終わるまでピッタリと貼り付いている感覚に優れる。徐々に溶ける感覚がよりなめらかで好ましいものとなる。ジェランガムの添加量が少量であるために溶解液の粘度が低く抑えられ、製造作業性が優れたものとなる。なお、ジェランガムと他の親水性コロイドを併用することもできる。
【００３０】
本発明の口腔内貼付型徐溶性製剤は、金属塩を含有したものとすることができる。金属塩の添加量は、製剤に対して0.001 〜2 重量％が好ましい。金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、及びこれらの塩が２種以上結合した複塩のうち少なくとも１種以上であることが好ましい。これらの金属塩として、具体的には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、乳酸カルシウム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、硫酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、硫酸アルミニウムカリウム等が挙げられる。
【００３１】
本発明の口腔内貼付型徐溶性製剤は、親水性コロイドと金属塩を配合することにより、親水性コロイドのゲル化力、増粘作用が向上し、口腔内で溶ける速度をより広範囲に調節できる。また、親水性コロイドと金属塩を配合することにより、溶解液のゲル化力、粘度、粘性を調整することができる。これにより、乾燥工程において展延した溶解液が送風や傾斜により流動して、製剤の表面にシワが生じたり、厚みが不均一になったりする問題を改善することができる。例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）と硫酸アルミニウムカリウム、ゼラチンと硫酸アルミニウムカリウム、アルギン酸ナトリウムと乳酸カルシウム、ジェランガムと乳酸カルシウム、ペクチンと乳酸カルシウム、カラギーナンと塩化カリウムなどの組み合わせが挙げられる。
【００３２】
本発明の口腔内貼付型徐溶性製剤は、糖類及び／又は糖アルコール類を配合することにより、製剤の水分活性を低くすることができる。製剤の水分活性を低くすると微生物の繁殖が抑えられて保存性が向上する。
【００３３】
糖類としては、例えば、トレハロース、砂糖、果糖、水飴などが挙げられる。糖アルコール類としては、例えば、ソルビトール、還元水飴、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、パラチニット、マンニトール、ラクチトール等が挙げられる。
【００３４】
本発明の口腔内貼付型徐溶性製剤は、剤形を単一層にすることにより、口腔内粘膜の水分ですばやく接着して、剥がれ落ちることなく、かつ飴のように徐々に溶ける性質を得ることができるが、溶解速度の異なる層、風味の異なる層、成分の効果効能の異なる層などを複数層に積層、コーティングすることも可能である。また、厚みを調節するなどの目的で、同一成分からなる層を積層、コーティングすることもできる。
【００３５】
本発明の口腔内貼付型徐溶性製剤は、厚みが40〜3000 μm であることが好ましく、より好ましくは70〜2000 μm である。厚みが40μm より小さいと、口腔内で溶ける時間が不足し、厚みが3000 μm より大きいと、口腔内に貼り付けた時に違和感がある。剤形が単一層の場合、乾燥に要する時間を考慮すると、厚みが400 μm以下であることが好ましいが、特にこの範囲に限定されるものではない。
【００３６】
さらに、本発明の口腔内貼付型徐溶性製剤は、その他の添加剤として、薬学的、食品的に許容しうる物質を配合することができる。例えば、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、グリチルリチン等の甘味料、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の軟化剤、Ｌ- メントール等の香料、殺菌剤、消毒剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤等の薬剤、ビタミンE 、茶抽出物等の酸化防止剤、クエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、クエン酸、グルコン酸等のｐＨ 調製剤、カフェイン、ナリンジン、ゲンチアナ抽出物等の苦味剤、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、レシチン等の乳化剤、着色剤、抗菌剤などが挙げられる。
【００３７】
本発明の口腔内貼付型徐溶性製剤は、次の方法により製造することができる。
【００３８】
先ず、プルラン及び／又はプルラン誘導体と、親水性コロイドを水又は温水に溶解して溶解液を調製する。このとき、必要に応じて金属塩やその他の添加剤等を配合する。
【００３９】
そして、この溶解液を展延して乾燥する。乾燥したものを適当な大きさにカットするか、円形や楕円形など任意の形に打ち抜き、チップ状、シート状、フィルム状とする。
【００４０】
次に、本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００４１】
［口腔内溶解時間の測定］
下記実施例１〜２３及び比較例 1〜３の口腔内貼付型徐溶性製剤を製造し、口腔内溶解時間を評価した。口腔内溶解時間は、４人の被験者が製剤を口腔内の上顎部分に貼り付けてから完全に溶解するまでの時間を３０秒単位で計測し、４人の被験者の平均値を算出した。結果を表１〜５に示す。
【００４２】
［実施例１〜１６］
表１〜３に処方の各成分を300〜400ｇの水に撹拌しながら加え、80℃に加温して溶解し、溶解液を調製する。この溶解液を展延して乾燥し、15mm×15mmの大きさにカットし、厚み約250μm の四角型の製剤を得た。これらの製剤は、口腔内粘膜の水分ですばやく接着して、剥がれ落ちることなく、飴のように徐々に溶解した。
【００４３】
［実施例１７〜２３］
表４に処方の各成分を同表下段に示した量の水に撹拌しながら加え、80℃に加温して溶解し、溶解液を調製する。この溶解液を展延して乾燥し、実施例１〜１６と同様の製剤を得た。これらの製剤は、口腔内粘膜の水分ですばやく接着して、剥がれ落ちることなく、飴のように徐々に溶解した。
【００４４】
なお、実施例１〜５は、熱可逆性ゲルを形成しない親水性コロイドを用いた例を示している。実施例６〜８は、熱可逆性ゲルを形成する親水性コロイドを用いた例を示している。実施例９、１０は、組み合わせにより熱可逆性ゲルを形成する親水性コロイドを用いた例を示している。実施例１１、１２は、熱可逆性ゲルを形成しない親水性コロイドと金属塩を用いた例を示している。実施例１３〜１６は、熱可逆性ゲルを形成する親水性コロイドと金属塩を用いた例を示している。実施例１７〜２３は、親水性コロイドとしてジェランガムを用いた例を示している。
【００４５】
【表１】
【００４６】
【表２】
【００４７】
【表３】
【００４８】
【表４】
【００４９】
［比較例１］
表５に処方の各成分を300〜400ｇの水に撹拌しながら加え、80℃に加温して溶解し、溶解液を調製する。この溶解液を展延して乾燥し、15mm×15mmの大きさにカットし、厚み約250μm の四角型の製剤を得た。この製剤は、口腔内粘膜の水分ですばやく接着して剥がれ落ちることはなかったが、口腔内で溶ける速度が速く、２分で完全に溶解した。なお、比較例１は、親水性コロイドを含有しない例を示している。
【００５０】
［比較例２、３］
表５に処方の各成分を300〜400ｇの水に撹拌しながら加え、80℃に加温して溶解し、溶解液を調製する。この溶解液を展延して乾燥し、15mm×15mmの大きさにカットし、厚み約250μm の四角型の製剤を得た。得られた製剤は、口腔内粘膜への接着力が弱く、途中で剥がれ落ちた。なお、比較例２，３は、プルラン以外の皮膜化剤と親水性コロイドを用いた例を示している。
【００５１】
【表５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キャンディー、口中清涼剤、のど飴、トローチ等、食品、医薬部外品、医薬品に用いられる口腔内貼付型徐溶性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔内で徐々に溶かして使用する製剤として、キャンディー、口中清涼剤、のど飴、トローチ等が広く用いられている。従来、これらの製剤は飴やタブレットの剤形で提供されている。しかし、飴やタブレットは口腔内で違和感があり、噛み砕かれたり、飲み込まれたりしやすいという問題点がある。また、口腔内で製剤が固定されていないので、会話などに支障が生じるし、マナー的に好ましくない場面もある。
【０００３】
最近、厚みが40〜70μm 程度の薄いフィルム状の口中清涼剤が出現している。このフィルム状口中清涼剤は口腔内において瞬時に溶解するため、違和感はないが清涼感が持続しないという問題点がある。
【０００４】
トローチに関する前述のような問題点を解決する方法として、口腔内に貼り付けて使用するフィルム状トローチが発明されている（特許文献１）。しかし、コーティング層、接着層、徐々に溶ける層を複数層に積層するため、製造が煩雑でコストも高くなるという問題点がある。
【０００５】
口腔内に貼り付けて徐々に溶かして使用する製剤（以下、口腔内貼付型徐溶性製剤という）を単一層でつくることができれば、製造が容易でコスト的に有利であり、キャンディー、口中清涼剤、のど飴、トローチ等の問題点を解決した製剤として様々な商品に応用することができるようになる。
【０００６】
しかし、単一層では、口腔内粘膜の水分ですばやく接着し、剥がれ落ちることなく、かつ、飴のように徐々に溶ける性質を得ることが困難であった。徐々に溶けるようにすると接着力が低下し、逆に接着力を向上させると速く溶けるようになるためである。
【０００７】
このような問題を解決するために、口腔内への付着性が良好で、かつ持続性を有する口腔内貼付剤（特許文献２）や、口腔内への付着性が良好で、かつ口腔内でゆっくりと溶解する口腔内貼付剤（特許文献３）が提案されている。しかしながら、これらの口腔内貼付剤を製造するには、キャスティング溶液の粘度が高いため製造作業性が悪い、キャスティング溶液の調整時に水分を多く配合する必要があるので乾燥時間が長くなるなどの問題がある。また、これらの口腔内貼付剤は、口腔内での接着性、溶解性にも改善の余地があるという問題がある。
【特許文献１】特許第３７３００８１号公報
【特許文献２】特開２００５−２８９９３９号公報
【特許文献３】特開２００６−１８２６６９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そこで、本発明は、口腔内粘膜の水分ですばやく接着し、剥がれ落ちることなく、膨潤したり崩壊したりせず飴のように徐々に溶ける性質を持ち、かつ簡便に製造することができる口腔内貼付型徐溶性製剤を提供することを目的としてなされたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の口腔内貼付型徐溶性製剤は、プルラン及び／又はプルラン誘導体と、親水性のゲル化剤及び／又は親水性の増粘剤（以下、親水性コロイドという）とを含有したものとしている。
【００１０】
本発明において、親水性コロイドは、寒天、カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アラビアガム、ジェランガム、グアーガム、カシアガム、タラガム、タマリンドガム、サイリウムシードガム、アゾトバクタービネランジーガム、ファーセレラン、ペクチン、コンニャクマンナン、アルギン酸ナトリウム、カードラン、ゼラチン、大豆タンパク、ゼイン、カゼイン、デンプン、デンプン誘導体、及びセルロース誘導体のうち少なくとも１種以上であるものとしている。
【００１１】
さらに、本発明において、親水性コロイドは、熱可逆性ゲルを形成するものとしている。
【００１２】
また、本発明において、親水性コロイドは、ジェランガムであるのが好ましい。そして、このジェランガムの添加量は、製剤に対して0.1〜3.5重量％であるのが好ましい。
【００１３】
本発明の口腔内貼付型徐溶性製剤は、前記成分に加えて、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、及びこれらの塩が２種以上結合した複塩の何れかの金属塩のうち少なくとも１種以上を含有するものとしている。
【００１４】
さらに、本発明の口腔内貼付型徐溶性製剤は、前記成分に加えて、糖類及び／又は糖アルコール類を含有するものとしている。
【００１５】
また、本発明の口腔内貼付型徐溶性製剤は、剤形が単一層であるものとしている。
【発明の効果】
【００１６】
本発明は、以上のように構成することにより、口腔内粘膜の水分ですばやく接着し、剥がれ落ちることなく、膨潤したり崩壊したりせず飴のように徐々に溶ける性質を持ち、かつ簡便に製造することができるものとなった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、本発明を実施するための最良形態について詳細に説明する。
【００１８】
本発明の口腔内貼付型徐溶性製剤は、プルラン及び／又はプルラン誘導体と、親水性コロイドを含有させることにより、口腔内粘膜の水分ですばやく接着して、剥がれ落ちることなく、かつ、飴のように徐々に溶ける性質を得ることができるものとなった。
【００１９】
プルラン誘導体としては、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル等の水溶性プルランエーテル、アセテート、ブチレート等の水溶性プルランエステルが挙げられる。
【００２０】
プルランの添加量は、製剤に対して15重量％以上が好ましく、より好ましくは25重量％以上である。添加量が15重量％よりも少ないと、接着力の不足やフィルム性能の悪化などの問題が生じ好ましくない。なお、プルランの添加量の上限は、剤形の種類などにもよるが特に限定されない。
【００２１】
なお、本発明において、製剤に対する重量％とは製剤の成分のうち、水分を除いた全成分に対する重量％である。
【００２２】
親水性コロイドは、寒天、カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アラビアガム、ジェランガム、グアーガム、カシアガム、タラガム、タマリンドガム、サイリウムシードガム、アゾトバクタービネランジーガム、ファーセレラン、ペクチン、コンニャクマンナン、アルギン酸ナトリウム、カードラン、ゼラチン、大豆タンパク、ゼイン、カゼイン、デンプン、デンプン誘導体（加工デンプン等）、及びセルロース誘導体（CMC 、HPMC、HPC 、MC、微小繊維状セルロース等）のうち少なくとも１つ以上であることが好ましい。
【００２３】
さらに、親水性コロイドは、温度変化によりゾルからゲルに転移する性質を有する熱可逆性ゲルを形成するものが好ましい。熱可逆性ゲルを形成する親水性コロイドのゾル温度領域で、溶解液を調製して展延、乾燥することにより、プルランと親水性コロイドゲルが複合体を形成すると考えられ、飴のように徐々に溶ける性質を維持しながら口腔内で溶ける速度をより広範囲に調節することが可能となる。また、調製液の粘度が低く抑えられるので、原料の混合や展延などの製造作業性が優れたものとなる。
【００２４】
熱可逆性ゲルを形成する親水性コロイドとしては、寒天、カラギーナン、ジェランガム、タマリンドシードガム、ファーセレラン、ペクチン、カードラン、ゼラチンのうち少なくとも１つ以上であることが好ましい。
【００２５】
単体では熱可逆性ゲルを形成しないが、複数の親水性コロイドを混合することにより熱可逆性ゲルを形成する組み合わせがあり、このような組み合わせとして、下記の（Ａ）〜（Ｃ）が好ましい。
【００２６】
（Ａ）カラギーナンと、ガラクトマンナン、タラガム、ローカストビーンガム、グアーガムの何れかの組み合わせ
（Ｂ）キサンタンガムとガラクトマンナンの組み合わせ
（Ｃ）カラギーナンとコンニャクマンナンの組み合わせ
【００２７】
親水性コロイドの添加量は、製剤に対して0.1 〜15重量％が好ましく、より好ましくは0.3 〜10重量％である。親水性コロイドの添加量が、0.1 重量％より少ないと、口腔内で溶ける時間が不足し、15重量％より多いと、口腔内で不溶になったり、溶解液の粘度が高くなるなどの問題が生じる。
【００２８】
さらに、親水性コロイドとしてジェランガムを用いることにより、本発明の目的を好ましく達成することができる。
【００２９】
ジェランガムの添加量が製剤に対して0.1〜3.5重量％、より好ましくは0.3〜2.0重量％のとき、口腔内の水分を吸収したときの粘弾性、溶解性、接着性が最適となり、本発明の目的をより好ましく達成することができる。口腔内において溶け終わるまでピッタリと貼り付いている感覚に優れる。徐々に溶ける感覚がよりなめらかで好ましいものとなる。ジェランガムの添加量が少量であるために溶解液の粘度が低く抑えられ、製造作業性が優れたものとなる。なお、ジェランガムと他の親水性コロイドを併用することもできる。
【００３０】
本発明の口腔内貼付型徐溶性製剤は、金属塩を含有したものとすることができる。金属塩の添加量は、製剤に対して0.001 〜2 重量％が好ましい。金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、及びこれらの塩が２種以上結合した複塩のうち少なくとも１種以上であることが好ましい。これらの金属塩として、具体的には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、乳酸カルシウム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、硫酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、硫酸アルミニウムカリウム等が挙げられる。
【００３１】
本発明の口腔内貼付型徐溶性製剤は、親水性コロイドと金属塩を配合することにより、親水性コロイドのゲル化力、増粘作用が向上し、口腔内で溶ける速度をより広範囲に調節できる。また、親水性コロイドと金属塩を配合することにより、溶解液のゲル化力、粘度、粘性を調整することができる。これにより、乾燥工程において展延した溶解液が送風や傾斜により流動して、製剤の表面にシワが生じたり、厚みが不均一になったりする問題を改善することができる。例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）と硫酸アルミニウムカリウム、ゼラチンと硫酸アルミニウムカリウム、アルギン酸ナトリウムと乳酸カルシウム、ジェランガムと乳酸カルシウム、ペクチンと乳酸カルシウム、カラギーナンと塩化カリウムなどの組み合わせが挙げられる。
【００３２】
本発明の口腔内貼付型徐溶性製剤は、糖類及び／又は糖アルコール類を配合することにより、製剤の水分活性を低くすることができる。製剤の水分活性を低くすると微生物の繁殖が抑えられて保存性が向上する。
【００３３】
糖類としては、例えば、トレハロース、砂糖、果糖、水飴などが挙げられる。糖アルコール類としては、例えば、ソルビトール、還元水飴、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、パラチニット、マンニトール、ラクチトール等が挙げられる。
【００３４】
本発明の口腔内貼付型徐溶性製剤は、剤形を単一層にすることにより、口腔内粘膜の水分ですばやく接着して、剥がれ落ちることなく、かつ飴のように徐々に溶ける性質を得ることができるが、溶解速度の異なる層、風味の異なる層、成分の効果効能の異なる層などを複数層に積層、コーティングすることも可能である。また、厚みを調節するなどの目的で、同一成分からなる層を積層、コーティングすることもできる。
【００３５】
本発明の口腔内貼付型徐溶性製剤は、厚みが40〜3000 μm であることが好ましく、より好ましくは70〜2000 μm である。厚みが40μm より小さいと、口腔内で溶ける時間が不足し、厚みが3000 μm より大きいと、口腔内に貼り付けた時に違和感がある。剤形が単一層の場合、乾燥に要する時間を考慮すると、厚みが400 μm以下であることが好ましいが、特にこの範囲に限定されるものではない。
【００３６】
さらに、本発明の口腔内貼付型徐溶性製剤は、その他の添加剤として、薬学的、食品的に許容しうる物質を配合することができる。例えば、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、グリチルリチン等の甘味料、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の軟化剤、Ｌ- メントール等の香料、殺菌剤、消毒剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤等の薬剤、ビタミンE 、茶抽出物等の酸化防止剤、クエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、クエン酸、グルコン酸等のｐＨ 調製剤、カフェイン、ナリンジン、ゲンチアナ抽出物等の苦味剤、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、レシチン等の乳化剤、着色剤、抗菌剤などが挙げられる。
【００３７】
本発明の口腔内貼付型徐溶性製剤は、次の方法により製造することができる。
【００３８】
先ず、プルラン及び／又はプルラン誘導体と、親水性コロイドを水又は温水に溶解して溶解液を調製する。このとき、必要に応じて金属塩やその他の添加剤等を配合する。
【００３９】
そして、この溶解液を展延して乾燥する。乾燥したものを適当な大きさにカットするか、円形や楕円形など任意の形に打ち抜き、チップ状、シート状、フィルム状とする。
【００４０】
次に、本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００４１】
［口腔内溶解時間の測定］
下記実施例１〜２３及び比較例 1〜３の口腔内貼付型徐溶性製剤を製造し、口腔内溶解時間を評価した。口腔内溶解時間は、４人の被験者が製剤を口腔内の上顎部分に貼り付けてから完全に溶解するまでの時間を３０秒単位で計測し、４人の被験者の平均値を算出した。結果を表１〜５に示す。
【００４２】
［実施例１〜１６］
表１〜３に処方の各成分を300〜400ｇの水に撹拌しながら加え、80℃に加温して溶解し、溶解液を調製する。この溶解液を展延して乾燥し、15mm×15mmの大きさにカットし、厚み約250μm の四角型の製剤を得た。これらの製剤は、口腔内粘膜の水分ですばやく接着して、剥がれ落ちることなく、飴のように徐々に溶解した。
【００４３】
［実施例１７〜２３］
表４に処方の各成分を同表下段に示した量の水に撹拌しながら加え、80℃に加温して溶解し、溶解液を調製する。この溶解液を展延して乾燥し、実施例１〜１６と同様の製剤を得た。これらの製剤は、口腔内粘膜の水分ですばやく接着して、剥がれ落ちることなく、飴のように徐々に溶解した。
【００４４】
なお、実施例１〜５は、熱可逆性ゲルを形成しない親水性コロイドを用いた例を示している。実施例６〜８は、熱可逆性ゲルを形成する親水性コロイドを用いた例を示している。実施例９、１０は、組み合わせにより熱可逆性ゲルを形成する親水性コロイドを用いた例を示している。実施例１１、１２は、熱可逆性ゲルを形成しない親水性コロイドと金属塩を用いた例を示している。実施例１３〜１６は、熱可逆性ゲルを形成する親水性コロイドと金属塩を用いた例を示している。実施例１７〜２３は、親水性コロイドとしてジェランガムを用いた例を示している。
【００４５】
【表１】
【００４６】
【表２】
【００４７】
【表３】
【００４８】
【表４】
【００４９】
［比較例１］
表５に処方の各成分を300〜400ｇの水に撹拌しながら加え、80℃に加温して溶解し、溶解液を調製する。この溶解液を展延して乾燥し、15mm×15mmの大きさにカットし、厚み約250μm の四角型の製剤を得た。この製剤は、口腔内粘膜の水分ですばやく接着して剥がれ落ちることはなかったが、口腔内で溶ける速度が速く、２分で完全に溶解した。なお、比較例１は、親水性コロイドを含有しない例を示している。
【００５０】
［比較例２、３］
表５に処方の各成分を300〜400ｇの水に撹拌しながら加え、80℃に加温して溶解し、溶解液を調製する。この溶解液を展延して乾燥し、15mm×15mmの大きさにカットし、厚み約250μm の四角型の製剤を得た。得られた製剤は、口腔内粘膜への接着力が弱く、途中で剥がれ落ちた。なお、比較例２，３は、プルラン以外の皮膜化剤と親水性コロイドを用いた例を示している。
【００５１】
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プルラン及び／又はプルラン誘導体と、親水性のゲル化剤及び／又は親水性の増粘剤（以下、親水性コロイドという）とを含有することを特徴とする口腔内貼付型徐溶性製剤。
【請求項２】
親水性コロイドが、寒天、カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アラビアガム、ジェランガム、グアーガム、カシアガム、タラガム、タマリンドガム、サイリウムシードガム、アゾトバクタービネランジーガム、ファーセレラン、ペクチン、コンニャクマンナン、アルギン酸ナトリウム、カードラン、ゼラチン、大豆タンパク、ゼイン、カゼイン、デンプン、デンプン誘導体、及びセルロース誘導体のうち少なくとも１種以上であることを特徴とする請求項１記載の口腔内貼付型徐溶性製剤。
【請求項３】
親水性コロイドが、熱可逆性ゲルを形成するものであることを特徴とする請求項１記載の口腔内貼付型徐溶性製剤。
【請求項４】
親水性コロイドがジェランガムであることを特徴とする請求項１記載の口腔内貼付型徐溶性製剤。
【請求項５】
ジェランガムの添加量が製剤に対して0.1〜3.5重量％であることを特徴とする請求項４記載の口腔内貼付型徐溶性製剤。
【請求項６】
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、及びこれらの塩が２種以上結合した複塩の何れかの金属塩のうち少なくとも１種以上を含有することを特徴とする請求項１〜５の何れかに記載の口腔内貼付型徐溶性製剤。
【請求項７】
糖類及び／又は糖アルコール類を含有することを特徴とする請求項１〜６の何れかに記載の口腔内貼付型徐溶性製剤。
【請求項８】
剤形が単一層であることを特徴とする請求項１〜７の何れかに記載の口腔内貼付型徐溶性製剤。
【請求項１】
プルラン及び／又はプルラン誘導体と、親水性のゲル化剤及び／又は親水性の増粘剤（以下、親水性コロイドという）とを含有することを特徴とする口腔内貼付型徐溶性製剤。
【請求項２】
親水性コロイドが、寒天、カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アラビアガム、ジェランガム、グアーガム、カシアガム、タラガム、タマリンドガム、サイリウムシードガム、アゾトバクタービネランジーガム、ファーセレラン、ペクチン、コンニャクマンナン、アルギン酸ナトリウム、カードラン、ゼラチン、大豆タンパク、ゼイン、カゼイン、デンプン、デンプン誘導体、及びセルロース誘導体のうち少なくとも１種以上であることを特徴とする請求項１記載の口腔内貼付型徐溶性製剤。
【請求項３】
親水性コロイドが、熱可逆性ゲルを形成するものであることを特徴とする請求項１記載の口腔内貼付型徐溶性製剤。
【請求項４】
親水性コロイドがジェランガムであることを特徴とする請求項１記載の口腔内貼付型徐溶性製剤。
【請求項５】
ジェランガムの添加量が製剤に対して0.1〜3.5重量％であることを特徴とする請求項４記載の口腔内貼付型徐溶性製剤。
【請求項６】
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、及びこれらの塩が２種以上結合した複塩の何れかの金属塩のうち少なくとも１種以上を含有することを特徴とする請求項１〜５の何れかに記載の口腔内貼付型徐溶性製剤。
【請求項７】
糖類及び／又は糖アルコール類を含有することを特徴とする請求項１〜６の何れかに記載の口腔内貼付型徐溶性製剤。
【請求項８】
剤形が単一層であることを特徴とする請求項１〜７の何れかに記載の口腔内貼付型徐溶性製剤。
【公開番号】特開２００９−９６８０３（Ｐ２００９−９６８０３Ａ）
【公開日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２４２６７５（Ｐ２００８−２４２６７５）
【出願日】平成２０年９月２２日（２００８．９．２２）
【出願人】（５００１３８６９６）昭和化工株式会社 (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月２２日（２００８．９．２２）
【出願人】（５００１３８６９６）昭和化工株式会社 (2)
【Ｆターム（参考）】
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