埋め込み用ペースト及びその使用
本発明は、低分子量ポリエチレングリコールの分子量と中分子量ポリエチレングリコールの分子量とが、少なくとも互いに８０ｇ／ｍｏｌ異なり、中分子量ポリエチレングリコールの分子量と高分子量ポリエチレングリコールの分子量とが、少なくとも互いに３００ｇ／ｍｏｌ異なることを条件として、５０〜４２５μｍのサイズ分布を有する生体活性ガラス球、２００〜７００ｇ／ｍｏｌの分子量範囲を有する低分子量ポリエチレングリコール、７００〜２５００ｇ／ｍｏｌの分子量範囲を有する中分子量ポリエチレングリコール、及び２５００〜８０００ｇ／ｍｏｌの分子量範囲を有する高分子量ポリエチレングリコールを含む、埋め込み用ペーストに関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における外科的使用のための生体活性ガラスを含む埋め込み用ペーストに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
生体活性ガラスは、既知の生体活性及び生体適合性材料である。数十年の間、生体活性ガラスは、骨と化学的にさえ結合する骨充填材料として研究されている。生体活性ガラスの優れた品質の近年の発見は、該材料をこれらの応用についてより一層興味深くさせている。特定の生体活性ガラスは、例えば、ＢｏｎＡｌｉｖｅ（登録商標）、ＮｏｖａＢｏｎｅ（登録商標）、及びＢｉｏｇｒａｎ（登録商標）の商標名の下で市販されている。生体活性ガラスは、医学的応用のために様々な形態、例えば、整形外科、及び頭蓋顎顔面骨空洞充填、並びに骨再建のための顆粒及びペーストに用いられている。特定の生体活性ガラス製剤は、先行技術、例えば、ＥＰ８０２８９０、及びＥＰ１４０５６４７に開示されている。生体活性ガラスのいくつかの組成物はまた、抗微生物効果を有することが知られている、例えば、ＵＳ６，１９０，６４３、及びＵＳ６，３４２，２０７。
【０００３】
骨移植片置換物として生体活性ガラスを用いる主な利益は、二次部位から骨移植片を採取することが回避され得ることである。特定の組成範囲内で、生体活性ガラスは骨成長を刺激し、細菌増殖阻害特性を示す。
【０００４】
ガラスが生体活性であり、上述の特性を有するために、ガラスは分解し、特定の分解速度を有し、特定の組成物を有する必要がある。組成物と生体活性との関係性は、Ｈｅｎｃｈ Ｌ．Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｃｅｒａｍｉｃｓ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ １９９４；７：３−１４に記述されており、ある意味で、それは、当業者に生体活性ガラスを設計するために十分なツールを与える。
【０００５】
ガラス粒子の分解速度、ひいては合計分解時間に影響を与える一つの要因は、粒子サイズ、又は体積に対する表面積の比（Ａ／Ｖ）である。言い換えると、より小さい粒子、より高いＡ／Ｖ比は、分解を速くし、全分解時間を短縮する。例えば、市販のガラス４５Ｓ５／Ｂｉｏｇｌａｓｓ（登録商標）は、９０〜７１０μｍのサイズ範囲で入手可能であり、それは１年以内に体において、分解することが主張される。商標名ＢｏｎＡｌｉｖｅ（登録商標）の下で販売されるガラスＳ５３Ｐ４は、５３重量％のＳｉＯ2、２３重量％のＮａ2Ｏ、２０重量％のＣａＯ、及び４重量％のＰ2Ｏ5の化学組成を有し、それは、４５重量％のＳｉＯ2、２４．５重量％のＮａ2Ｏ、２４．５重量％のＣａＯ、及び６重量％のＰ2Ｏ5の組成を有する４５Ｓ５ガラスよりも明らかに緩徐に分解する。
【０００６】
生体活性ガラスの使用を高め、外科的範囲を広げるために、成形可能なペースト、又はパテタイプの組成物は、開発されている。理想的な場合では、パテ製剤は、交差汚染、溢流、又は過剰投与のリスクなく、容易に投与可能であり、取り扱うことができ、骨欠損に直接的に投与可能であるべきである。実際には、医者は、骨空洞を充填するために、パテの投与及び成形に彼らの手、及び指及び／又はスパチュラ、又は同様のものを用いている。しかしながら、そのような製剤は、例えば、取り扱いの間の汚染リスクのために、多数の実際の不利益を有し、それは患者又は医者にとって最適ではない。
【０００７】
一つの合成パテ／ペースト製剤は、ＵＳ２００８／０２２６６８８から知られており、ＮｏｖａＢｏｎｅ（登録商標）パテとして商業的に知られている。この文献は、ペースト又はパテの骨空洞充填剤種、すなわち、水性担体中に生体活性ガラス粒子を含む、骨欠損部分への適用のための滅菌された成形可能な埋め込み用組成物を記述する。生体活性ガラス粒子は、約６８％〜約７６％（ｗｔ／ｗｔ）に及ぶ濃度で粘性担体に添加される。担体は、約４５：５５〜約６５：３５に及ぶグリセロール対ポリエチレングリコールの比を有する２４％〜３２％（ｗｔ／ｗｔ）に及ぶグリセロールとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の混合物を含む。
【０００８】
しかしながら、この製剤は、多数の実用上の不利益を有する；物理的及び化学的特性、並びに担体と生体活性ガラスの割合のために、該材料は容易に注入することができない。加えて、比較的早く再吸収する４５Ｓ５／Ｂｉｏｇｌａｓｓ（登録商標）、及び細かい粉末、及び顆粒サイズのために、製剤は、迅速に治癒する欠損にのみ適しており、長期の骨成長適用には適していない。さらに、製品の粘性は、特定の適用のみに限定され、注入及びシリンジ用途のためには高すぎる。
【０００９】
このような不利益に加えて、骨欠損に到達することを試みる間、誤って軟組織に移植片材料を溢流させるリスクは、注入用形態で移植片材料を有しない場合、著しく高い。さらなる不利益は、追加の道具、例えば、スパチュラが取り扱うために必要であることである。
【００１０】
完全合成骨空洞充填剤パテ又はペーストに加えて、パテ又はペースト製剤の形態における特定の半合成混合物、例えば、同種移植片骨の混合物、脱塩された骨マトリックス、及びウシコラーゲン／ヒドロキシアパタイトは、幅広く使用されており、当該技術分野において知られている。加えて、脱塩された骨マトリックス組成物に関するいくつかの特許文献、例えばＵＳ５，０７３，３７３は、知られている。Ｇｒａｆｔｏｎ（登録商標）脱塩された骨マトリックス（ＤＢＭ）パテ及びゲル骨空洞充填剤、骨移植片拡張剤、並びに骨移植片置換物は、外科的骨修復に使用のために提供されている。ＵＳ５，０７３，３７３に開示された組成物は、生体適合性液体担体、例えば、グリセロール中の脱塩された骨粉末に基づく。Ｅｘａｃｔｅｃｈ Ｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ Ｂｏｎｅ Ｐａｓｔｅ（ＵＳ ２００４／０９１４６２）は、生体不活性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に基づくポリマー中の脱塩された骨マトリックスの混合物であり、単独のドナー由来のすぐに使用可能な埋め込み用デバイスとして、一回使用のための無菌製品として提供される。脱塩された骨マトリックスは、治癒プロセスの間、再吸収し、新しい骨と置き換わる。
【００１１】
しかしながら、そのような同種移植片製剤は、疾患の伝搬のリスクが最も大きい不利益である多数の不利益を有し、決して完全に排除できない。
【００１２】
定義
この明細書に用いられる用語は、他に定義されない場合、１９８７年及び１９９２年のバイオマテリアルに関するコンセンサス会議で合意されたものであり、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ＤＦ（ｅｄ．）：Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ａ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ．Ｍａｒｃｈ ３−５，１９８６．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８７，及びＷｉｌｌｉａｍｓ ＤＦ，Ｂｌａｃｋ Ｊ，Ｄｏｈｅｒｔｙ ＰＪ．Ｓｅｃｏｎｄ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．Ｉｎ：Ｄｏｈｅｒｔｙ ＰＪ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＲＬ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＤＦ，Ｌｅｅ ＡＪ（ｅｄｓ）．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ−Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ．Ａｍｓｔｅｒｄａｍ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９２を参照のこと。
【００１３】
この明細書では、生体活性材料とは、生体活性を導く又は調節するために設計された材料を意味する。生体活性材料は、しばしば、哺乳動物組織と化学的に結合することのできる表面活性材料である。
【００１４】
この文脈において再吸収可能なる用語とは、哺乳動物の体に挿入される場合、及びそれが生理学的な環境と接触する状態になる場合、長期に亘る埋め込み物において、材料が崩壊される（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ）、すなわち、分解される（ｄｅｃｏｍｐｏｓｅｄ）ことを意味する。特に、再吸収可能なガラスなる用語とは、生理学的な環境と接触する場合に、その表面上にヒドロキシル炭酸アパタイト層を形成することができないシリカに富んだガラスを意味する。再吸収可能なガラスは、再吸収を通して体から消失し、その分解プロセスの間、細胞又は細胞成長を著しく活性化しない。
【００１５】
生体材料とは、任意の組織、器官、又は体の機能を評価する、治療する、増加する、又は置き換えるために、生物学的システムと相互作用することが意図された材料を意味する。生体適合性は、特定の場所において適切な宿主反応を引き起こすことにより、安全に、及び十分に実行される医療デバイスに用いられる材料の能力を意味する。再吸収とは、単純な分解のために、生体材料の分解を意味する。組成物とは、少なくとも二つの異なる成分、例えば、有機ポリマー、及びセラミック材料、例えば、ガラス、を含む材料を意味する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明の目的及び概要
本発明の目的は、容易に、且つ安全に扱うことができ、骨充填効果として所望の性質を有する骨空洞充填剤として有用な組成物を提供することである。本発明の別の目的は、医者による臨床用途の手作業及び成形する問題を克服することである。
【００１７】
特に、本発明は、上述の目的のための注入用ペーストの提供することを目的とする一方で、所望の長期間及び短期間の骨成長効果をさらに有する。本発明のさらなる目的は、シリンジパッケージにおいて放射線滅菌され得、３年の延長された自己寿命を有するパテ組成物を提供することである。
【００１８】
本発明は、５０〜４２５μｍのサイズ分布を有する生体活性ガラス球、２００〜７００ｇ／ｍｏｌの分子量範囲を有する低分子量ポリエチレングリコール、及び７００〜２５００ｇ／ｍｏｌの分子量範囲を有する中分子量ポリエチレングリコールを含む埋め込み用ペーストに関する。
【００１９】
本発明はまた、骨形成に使用のための埋め込み物の製造におけるこの発明のペーストの使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は、低分子量ポリエチレングリコールの分子量と中分子量ポリエチレングリコールの分子量とが、少なくとも互いに８０ｇ／ｍｏｌ異なり、中分子量ポリエチレングリコールの分子量と高分子量ポリエチレングリコールの分子量とが、少なくとも互いに３００ｇ／ｍｏｌ異なることを条件として、以下、
ａ）５０〜４２５μｍのサイズ分布を有する生体活性ガラス球、
ｂ）２００〜７００ｇ／ｍｏｌの分子量範囲を有する低分子量ポリエチレングリコール、
ｃ）７００〜２５００ｇ／ｍｏｌの分子量範囲を有する中分子量ポリエチレングリコール、及び
ｄ）２５００〜８０００ｇ／ｍｏｌの分子量範囲を有する高分子量ポリエチレングリコール、
を含む埋め込み用ペーストに関する。
【００２１】
本発明は、従って、骨誘導性の、生体活性の、注入可能であり、成形可能である組成物を提供する。ペーストは、粘性有機担体溶液又はマトリックス中に生体活性ガラス球及び顆粒を含む。ペーストは、従って、粒子のための一時的な結合剤として作用するポリエチレングリコールからなる合成結合剤と混合されるカルシウム−リン−ナトリウム−ケイ酸塩粒子からなる。粒子及び結合剤は、事前に混合された粘性材料として典型的に提供される。埋め込みの際に、結合剤は、粒子間の組織浸潤を可能にし、粒子と結合した骨の正常な治癒プロセスを可能にするために、吸収される（生体活性ガラスの再吸収、及び骨再生）。一旦、埋め込み後すぐに結合剤が吸収されると、生体活性ガラス粒子のみが残る。本発明は、従って、低、中、及び高分子量ポリエチレングリコールの混合物に基づく粘性溶液中の完全合成生体活性ガラスの注入用混合物に基づく。これらの組成物の全ては、よく知られ、幅広く用いられ、医学、薬剤、及び化粧品分野、並びに食品及び飲料において許容される。
【００２２】
上述の目的の少なくとも一部は、全てではないが、従って、本発明及びその様々な実施形態により達成される。実際、先のペースト製剤の流動性の問題は、球及び顆粒などの様々な形状を有する粒子を用いることにより克服され得ることが、驚くべきことに発見された。さらなる利益は、２又はそれ以上の画分における生体活性ガラスの粒子サイズ分布を変える場合に発見され得る。さらなる利益は、流動性及び使用温度が、２又はそれ以上の異なる分子量範囲のＰＥＧを、任意でグリセロールを一緒に混合することによりさらに改良され得ることである。
【００２３】
さらに、本ペーストは、実際に注入可能であり、従って、外科医との接触による汚染の何らかのリスクを回避する。ペーストは欠損に直接注入され得るので、例えば骨欠損に充填することはまた、容易であり、従って、徐々にそれを充填し、それ故、欠損へのペーストの均一な分布を制御することが可能である。
【００２４】
本記述では、ｗｔ％なる略記は、重量百分率を表し、典型的に合計重量の重量百分率として表される。分子量は、ここでは数平均分子量である平均分子量であり、ｇ／ｍｏｌとして表される。生体活性ガラス粒子のサイズ分布は、ふるい分けにより決定される。
【００２５】
球とは、式：
【００２６】
【数１】
【００２７】
［式中、ａ及びｂは、赤道半径（ｘ及びｙ軸に平行）であり、ｃは、極半径（ｚ軸に平行）であり、それらの全ては、楕円形の形状を決定する一定の正の実数である］
のｘｙｘ−デカルト三次元座標系において標準軸に平行な楕円体を表す粒子を意味する。
【００２８】
３つの半径が等しい場合、立体は、球であり、２つの半径が等しい場合、楕円体は、回転楕円体である：
− ａ＝ｂ＝ｃ：球；
− ａ＝ｂ＞ｃ：偏球（円盤形）；
− ａ＝ｂ＜ｃ：長球（ラグビーボール様）；
− ａ＞ｂ＞ｃ：不等辺楕円体（ｓｃａｌｅｎｅ ｅｌｌｉｐｓｏｉｄ）（「３つの不等辺」）
【００２９】
卵形（回転楕円形）、１４未満の面を有する立体を除くアルキメデスの立体（高対称性、準正凸多面体）、及び１２未満の面を有する立体を除くプラトンの立体（正凸多面体）である粒子は、また含まれる。
【００３０】
顆粒とは、上記に表された以外の、任意の他の定形又は異形の形状を有する粒子を意味する。
【００３１】
好ましい実施形態によれば、ペーストはまた、以下：
ｅ）５００〜３０００μｍのサイズ分布を有する生体活性ガラス球又は顆粒
ｆ）グリセロール、及び／又は
ｇ）治療的活性薬剤、
のうちの一つを含む。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態によれば、生体活性ガラス部分は、一つの画分が球状粒子からなるような、二つ又はそれ以上の粒子サイズ分布画分を含む。この球状画分は、他の方法で不可避であり、高い注入圧力、及び破裂効果又はアプリケーターチューブの妨害（ｊａｍｍｉｎｇ）をもたらす顆粒の架橋効果なく、アプリケーター（例えば、シリンジ）において生体活性ガラスを流出させることを可能にする潤滑剤として作用する。球状粒子はまた、最小限の侵襲的手法のために小さいアプリケーターノズルを使用することを可能にする。
【００３３】
加えて、球状粒子は、従来の不揃いな形状の顆粒と比較して、欠損空洞の充填の自由体積を減少させ、生体活性ガラスの利益を最大化する。
【００３４】
本発明のペーストはまた、好ましくはグリセロールを含む。
【００３５】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）はまた、ポリエチレン酸化物として知られ、繰り返し単位（−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）を含み、反応性水素原子を含む化合物へのエチレンオキシドの段階的付加により調製される。ポリエチレングリコールは、二官能性ポリエチレン構造ＨＯ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＨ（ｎは、ポリエチレングリコールの分子量に応じて変化するサイズの整数である）を製造するために、エチレングリコールへのエチレンオキシドの付加により調製される。
【００３６】
本発明に用いられるポリエチレングリコールは、一般的に直鎖のポリエチレングリコールであり、すなわち、１００〜８０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。また、分枝及び星型のポリエチレングリコールは、ペーストの粘性を減少させる、又はさらに調整するために用いられ得る。ポリエチレングリコールは、典型的に、数字とともにＰＥＧとして称され、数字は、ｇ／ｍｏｌでの平均分子量を意味する。従って、ＰＥＧ４００は、４００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリエチレングリコールを意味し、ＰＥＧ２０００は、２０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリエチレングリコールを意味する。
【００３７】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧｓ）は、生体活性ガラス粒子を結合させ、湿らせることにより、ペースト様材料を形成するために用いられる。ペーストの好適な粘性を得るために、少なくとも二つのＰＥＧは、一緒に混合されるべきである。ＰＥＧについて適切な分子量を選択する場合、低分子量ＰＥＧ（＜６００ｇ／ｍｏｌ）は室温で液体であるが、高分子量ＰＥＧはワックス状又は固体であることを心に留めておくべきである。
【００３８】
その使用温度（室温及び体温）においてペースト様を維持するペーストを有するために、少なくとも３つのＰＥＧは、典型的に上昇した温度において、一緒に混合される。高い分子量のＰＥＧは結晶性材料であるので、それらの使用は、ペーストの使用温度の上限を上昇させ、ペーストの粘性を上昇させ、室温での保存の間において、生体活性ガラス粒子の沈殿を防ぐ。高分子量ＰＥＧは低温において結晶化しやすいので、使用温度の下限を減少させるために、すなわち使用温度範囲を広げるために、低分子量のＰＥＧは、低温でのペーストの固化、すなわち、硬化を防ぐために有用である。
【００３９】
一つの分子量のワックス状又は固体のＰＥＧのみが用いられる場合、使用温度は、実用用途のためには狭くなりすぎる。８００〜２０００の平均分子量を有するＰＥＧは、低い融解範囲でペースト状材料である一方で、ＰＥＧ６００（すなわち、平均分子量として６００ｇ／ｍｏｌを有するポリエチレングリコール）は、約１７〜２２℃の融解範囲を示し、従って、それは室温で液体であるが、低い室温においてペースト状である。３０００の分子量を超えると、ポリエチレングリコールは典型的に固体である。
【００４０】
グリセロール、すなわち、プロパン−１，２，３−トリオールは、一般的にグリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎ）又はグリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎｅ）と呼ばれる。それは，無色、無臭の医薬製剤に幅広く用いられる粘性液体である。グリセロールは、その滑らかさを向上させるために、ＰＥＧとグリセロールの物理的相互作用により、熱的及び粘性的特性を増強することにより、さらなるに潤滑化を提供するために、ペーストに添加され得る。ＰＥＧ及びグリセロールは、互いに相溶性を有する。
【００４１】
ＰＥＧ４００は、全ての割合においてグリセロールに混和性を有するが、グリセロール中のＰＥＧの溶解力及び溶解性は、モル質量が増加するにつれて減少する。しかしながら、これらの性質の双方は、適度な加熱により改良され得、室温でのＰＥＧ４００に溶解する物質は、溶融されたＰＥＧ４０００（すなわち、６０〜７０℃の温度において）に、大体同じ程度に溶解できる。
【００４２】
本発明の一つの実施形態によれば、生体活性ガラスの合計量は、ペーストの合計重量の５０〜６７ｗｔ％である。従って、５０〜４２５μｍのサイズ分布を有する生体活性ガラス球（ａ）の量は、生体活性ガラスの合計重量の１０〜１００ｗｔ％であり、５００〜３０００μｍのサイズ分布を有する生体活性ガラス球又は顆粒（ｄ）の量は、ペースト中生体活性ガラスの合計重量の９０〜０ｗｔ％である。
【００４３】
好ましくは、低分子量ＰＥＧ（ｃ）の量が２〜１５ｗｔ％であり、中分子量ＰＥＧ（ｄ）の量が８〜４８ｗｔ％であるように、ポリエチレングリコールの合計量は、ペーストの合計重量の２３〜５０ｗｔ％である。高分子量ＰＥＧが用いられる場合、その量は、ペーストの合計重量の最大１０ｗｔ％までである。
【００４４】
グリセロールが用いられる実施形態では、その量は、ペーストの合計重量の最大１０ｗｔ％までである。いくつかの好適なペーストは、以下の組成：
− ＰＥＧ（ｂ＋ｃ＋ｄ） ２３〜４５ｗｔ％、
− グリセロール（ｆ） ０〜１０ｗｔ％、及び
− 生体活性ガラス（ａ＋ｅ） ５５〜６７ｗｔ％、
を有する。
【００４５】
いくつかの好ましいペーストは、以下の組成範囲：
− 低分子量ＰＥＧ（ｂ） ４〜１０ｗｔ％
− 中分子量ＰＥＧ（ｃ） １３〜１８ｗｔ％
− 高分子量ＰＥＧ（ｄ） １〜８ｗｔ％
− グリセロール（ｆ） ８〜１０ｗｔ％
− 生体活性ガラス球（ａ） ８〜１２ｗｔ％
− 生体活性ガラス球又は顆粒（ｅ） ４８〜５２ｗｔ％
を有する。
【００４６】
本発明の実施形態によれば、治療的活性薬剤（ｈ）の量は、ペーストの合計重量の最大４０ｗｔ％までである治療的活性薬剤が、増殖因子、タンパク質、ペプチド、抗体、ムコ多糖、すなわちヒアルロン酸、幹細胞、過酸化物、及びそれらの混合物からなる群から選択され、骨成長を促進するために、又は抗菌効果などの抗微生物効果を有するために用いられ得る。
【００４７】
本発明の実施形態では、生体活性ガラスの組成は、５３重量％のＳｉＯ2、２３重量％のＮａ2Ｏ、２０重量％のＣａＯ、及び４重量％のＰ2Ｏ5である。そのような生体活性ガラスは、ＢｏｎＡｌｉｖｅ（登録商標）の商標名の下で販売されている。この実施形態は、ＢｏｎＡｌｉｖｅ（登録商標）顆粒と結合した骨の正常な治癒プロセス（生体活性ガラスの再吸収、及び骨再生）を可能にする、早期にインビボで溶解する結合剤組成物を提供する。ＢｏｎＡｌｉｖｅ（登録商標）生体活性ガラス化学組成物の緩徐な分解速度及び粒子サイズのために、長期間の骨成長効果は自然に達成されるが、ＢｏｎＡｌｉｖｅ（登録商標）顆粒と一緒に著しく小さい粒子を用いることにより、短期間の骨成長はまた、達成され得る。
【００４８】
範囲の極端において全ての成分を含むペーストは、最適な流動性、及び製品特性を必ずしも提供し得ない。例えば、十分な低分子量ＰＥＧ及び／又はグリセロールを含まない高含量での高分子量ＰＥＧを組み合わせることは、室温又は体温において注入に適さない高い粘性製品を与え得る。当業者は、しかしながら、それぞれの一連の所望の特性について、いくつかの簡単な実験を通して、成分の理想的な割合を見つけ出すことができる。好適な組み合わせのいくつかの例はまた、下記の実験的部分に与えられる。
【００４９】
本発明はまた、注入可能な、及び成形可能な骨空洞充填剤ペーストを製造する方法を提供し、それは制御された条件で原材料を混合及び溶融すること、並びに最終生成物を冷却すること、パッケージすること、調整することを含む。
【００５０】
ペーストは、典型的に、５〜６０分間、保護ガス、又は真空、又は大気圧条件下で、２５〜９５℃の温度において、バッチ混合器中で成分を一緒に混合、及び／又は溶融することより製造される。混合物は、その後、２５〜４５℃に冷却され、アプリケーターに移され、及び／又はさらなる使用のために保存される。あるいは、混合、溶融、及び／又は移送は、任意の種類の混合装置、例えば、開放又は密閉型バッチ式混合器、連続撹拌型タンク反応器又は混合器、押出機、射出成形機、管型反応器、又は当該技術分野において知られている他の標準的な溶融加工又は溶融混合装置を用いることにより、行われ得る。
【００５１】
本発明はまた、骨形成、例えば、骨欠損部位に使用のためのインプラントの製造における本ペースト、すなわち、骨空洞充填剤ペーストの使用を提供する。
【００５２】
加えて、本発明はまた、活性薬剤とともに上述の製剤を含む骨成長を促進する組成物を提供する。活性薬剤は、ヒト又は動物用途のための任意の医薬的活性薬剤でもよい。
【００５３】
本発明の様々な実施形態は、下記の実施例により詳細に、記述される。出発物質の種類、量、及び割合、並びに処理及び保存条件の影響は、実施例、表、図に見ることができる。
【実施例】
【００５４】
パテの汎用製造方法：
グリセロール、及び用いるのであればＰＥＧ４００は、１００ＲＰＭ（１分間あたりの回転）混合速度を用いた加熱された反応器（６０℃）に添加され、用いるのであればＰＥＧ１５００、及びＰＥＧ３０００は添加される。ＰＥＧは、Ｃｌａｒｉａｎｔにより供給され、グリセロールはＵｎｉｑｅｍａ、又はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから供給される。低粒子サイズＢＡＧは、溶融混合物に添加され、混合物が均一になるまで混合され、高粒子サイズＢＡＧは添加される。混合は、混合物が粘着し、柔軟になるまで続けられる。パテは、混合下で室温（ＲＴ）まで冷却され、ベッセルは放出され、充填され、さらなる使用及び試験のためにデシケーター中に保存された。
【００５５】
実施例１ 様々なパテ組成物の特性の比較
全て６７％のガラス顆粒及び／又は球を含む４つの組成物は、調製された。組成物は、表１に示されるように、用いられるポリエチレングリコールの割合において異なる。この表では、ＢＡＧは生体活性ガラスを表し、粒子及び球の直径は、μｍで与えられる。ガラスの全計含量は、様々なサイズの量を集計することにより計算され得、合計量は、重量百分率で与えられる。ＰＥＧは、ポリエチレングリコールを表し、後ろの数字は、ｇ／ｍｏｌでの平均分子量を表す。ＰＥＧ及びグリセロールの量はまた、重量％で与えられる。
【００５６】
注入用及び成形用の双方の組成物を作るために、球状顆粒は、低分子量ポリエチレングリコール（ここでは、ＰＥＧ４００）と一緒に添加される必要があり、それは組成物４において実証される。実際には、組成物１、２及び３は、注入可能ではなかった。組成物３は、成形可能であったが、粘着性があった。
【００５７】
【表１】
【００５８】
実施例２ 注入用パテ組成物製剤（ノズル直径＜２ｍｍ）
組成物は、上述のパテの汎用の製造方法に従って、実験室スケールの撹拌タンク反応器／混合器中で、２０ｇのグリセロール、及び１６ｇのＰＥＧ４００、３２ｇのＰＥＧ１５００、及び１２ｇのＰＥＧ３０００で構成されている担体とともに、５０〜４２５μｍの粒子径を有する１２０ｇの生体活性ガラス球を混合することにより、製剤化された。組成物は、６０重量％の合計ガラス百分率を有し、２ｍｍ未満のノズル直径を通して流動可能であった。
【００５９】
実施例３ 注入用パテ組成物製剤（ノズル直径＜８ｍｍ）
組成物は、上述のパテの汎用の製造方法に従って、実験室スケールの撹拌タンク反応器／混合器中で、２０ｇのグリセロール、及び１６ｇのＰＥＧ４００、３２ｇのＰＥＧ１５００、及び１２ｇのＰＥＧ３０００で構成されている担体とともに、５０〜４２５μｍの粒子径を有する２４ｇの生体活性ガラス球、及び５００〜８００μｍの粒子径を有する９６ｇの生体活性ガラス粒子を混合することにより、製剤化された。組成物は、６０重量％の合計ガラス百分率を有し、８ｍｍ未満のノズル直径を通して流動可能であった。
【００６０】
実施例４ 注入用パテ組成物製剤（ノズル直径≦８ｍｍ）
組成物は、上述のパテの汎用の製造方法に従って、パイロットスケールの撹拌タンク反応器／混合器中で、８０ｇのグリセロール、及び７２ｇのＰＥＧ４００、１３６ｇのＰＥＧ１５００、及び３２ｇのＰＥＧ３０００で構成されている担体とともに、９０〜４２５μｍの粒子径を有する９６ｇの生体活性ガラス球、及び５００〜８００μｍの粒子径を有する３８４ｇの生体活性ガラス粒子を混合することにより、製剤化された。組成物は、６０重量％の合計ガラス百分率を有し、８ｍｍ未満のノズル直径を通して流動可能であった。
【００６１】
実施例５ 注入用パテ組成物製剤（ノズル直径≦８ｍｍ）
組成物は、上述のパテの汎用の製造方法に従って、パイロットスケールの撹拌タンク反応器／混合器中で、８０ｇのグリセロール、及び６４ｇのＰＥＧ４００、１２８ｇのＰＥＧ１５００、及び４８ｇのＰＥＧ３０００で構成されている担体とともに、９０〜４２５μｍの粒子径を有する９６ｇの生体活性ガラス球、及び５００〜８００μｍの粒子径を有する３８４ｇの生体活性ガラス粒子を混合することにより、製剤化された。組成物は、６０重量％の合計ガラス百分率を有し、８ｍｍ未満のノズル直径を通して流動可能であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における外科的使用のための生体活性ガラスを含む埋め込み用ペーストに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
生体活性ガラスは、既知の生体活性及び生体適合性材料である。数十年の間、生体活性ガラスは、骨と化学的にさえ結合する骨充填材料として研究されている。生体活性ガラスの優れた品質の近年の発見は、該材料をこれらの応用についてより一層興味深くさせている。特定の生体活性ガラスは、例えば、ＢｏｎＡｌｉｖｅ（登録商標）、ＮｏｖａＢｏｎｅ（登録商標）、及びＢｉｏｇｒａｎ（登録商標）の商標名の下で市販されている。生体活性ガラスは、医学的応用のために様々な形態、例えば、整形外科、及び頭蓋顎顔面骨空洞充填、並びに骨再建のための顆粒及びペーストに用いられている。特定の生体活性ガラス製剤は、先行技術、例えば、ＥＰ８０２８９０、及びＥＰ１４０５６４７に開示されている。生体活性ガラスのいくつかの組成物はまた、抗微生物効果を有することが知られている、例えば、ＵＳ６，１９０，６４３、及びＵＳ６，３４２，２０７。
【０００３】
骨移植片置換物として生体活性ガラスを用いる主な利益は、二次部位から骨移植片を採取することが回避され得ることである。特定の組成範囲内で、生体活性ガラスは骨成長を刺激し、細菌増殖阻害特性を示す。
【０００４】
ガラスが生体活性であり、上述の特性を有するために、ガラスは分解し、特定の分解速度を有し、特定の組成物を有する必要がある。組成物と生体活性との関係性は、Ｈｅｎｃｈ Ｌ．Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｃｅｒａｍｉｃｓ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ １９９４；７：３−１４に記述されており、ある意味で、それは、当業者に生体活性ガラスを設計するために十分なツールを与える。
【０００５】
ガラス粒子の分解速度、ひいては合計分解時間に影響を与える一つの要因は、粒子サイズ、又は体積に対する表面積の比（Ａ／Ｖ）である。言い換えると、より小さい粒子、より高いＡ／Ｖ比は、分解を速くし、全分解時間を短縮する。例えば、市販のガラス４５Ｓ５／Ｂｉｏｇｌａｓｓ（登録商標）は、９０〜７１０μｍのサイズ範囲で入手可能であり、それは１年以内に体において、分解することが主張される。商標名ＢｏｎＡｌｉｖｅ（登録商標）の下で販売されるガラスＳ５３Ｐ４は、５３重量％のＳｉＯ2、２３重量％のＮａ2Ｏ、２０重量％のＣａＯ、及び４重量％のＰ2Ｏ5の化学組成を有し、それは、４５重量％のＳｉＯ2、２４．５重量％のＮａ2Ｏ、２４．５重量％のＣａＯ、及び６重量％のＰ2Ｏ5の組成を有する４５Ｓ５ガラスよりも明らかに緩徐に分解する。
【０００６】
生体活性ガラスの使用を高め、外科的範囲を広げるために、成形可能なペースト、又はパテタイプの組成物は、開発されている。理想的な場合では、パテ製剤は、交差汚染、溢流、又は過剰投与のリスクなく、容易に投与可能であり、取り扱うことができ、骨欠損に直接的に投与可能であるべきである。実際には、医者は、骨空洞を充填するために、パテの投与及び成形に彼らの手、及び指及び／又はスパチュラ、又は同様のものを用いている。しかしながら、そのような製剤は、例えば、取り扱いの間の汚染リスクのために、多数の実際の不利益を有し、それは患者又は医者にとって最適ではない。
【０００７】
一つの合成パテ／ペースト製剤は、ＵＳ２００８／０２２６６８８から知られており、ＮｏｖａＢｏｎｅ（登録商標）パテとして商業的に知られている。この文献は、ペースト又はパテの骨空洞充填剤種、すなわち、水性担体中に生体活性ガラス粒子を含む、骨欠損部分への適用のための滅菌された成形可能な埋め込み用組成物を記述する。生体活性ガラス粒子は、約６８％〜約７６％（ｗｔ／ｗｔ）に及ぶ濃度で粘性担体に添加される。担体は、約４５：５５〜約６５：３５に及ぶグリセロール対ポリエチレングリコールの比を有する２４％〜３２％（ｗｔ／ｗｔ）に及ぶグリセロールとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の混合物を含む。
【０００８】
しかしながら、この製剤は、多数の実用上の不利益を有する；物理的及び化学的特性、並びに担体と生体活性ガラスの割合のために、該材料は容易に注入することができない。加えて、比較的早く再吸収する４５Ｓ５／Ｂｉｏｇｌａｓｓ（登録商標）、及び細かい粉末、及び顆粒サイズのために、製剤は、迅速に治癒する欠損にのみ適しており、長期の骨成長適用には適していない。さらに、製品の粘性は、特定の適用のみに限定され、注入及びシリンジ用途のためには高すぎる。
【０００９】
このような不利益に加えて、骨欠損に到達することを試みる間、誤って軟組織に移植片材料を溢流させるリスクは、注入用形態で移植片材料を有しない場合、著しく高い。さらなる不利益は、追加の道具、例えば、スパチュラが取り扱うために必要であることである。
【００１０】
完全合成骨空洞充填剤パテ又はペーストに加えて、パテ又はペースト製剤の形態における特定の半合成混合物、例えば、同種移植片骨の混合物、脱塩された骨マトリックス、及びウシコラーゲン／ヒドロキシアパタイトは、幅広く使用されており、当該技術分野において知られている。加えて、脱塩された骨マトリックス組成物に関するいくつかの特許文献、例えばＵＳ５，０７３，３７３は、知られている。Ｇｒａｆｔｏｎ（登録商標）脱塩された骨マトリックス（ＤＢＭ）パテ及びゲル骨空洞充填剤、骨移植片拡張剤、並びに骨移植片置換物は、外科的骨修復に使用のために提供されている。ＵＳ５，０７３，３７３に開示された組成物は、生体適合性液体担体、例えば、グリセロール中の脱塩された骨粉末に基づく。Ｅｘａｃｔｅｃｈ Ｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ Ｂｏｎｅ Ｐａｓｔｅ（ＵＳ ２００４／０９１４６２）は、生体不活性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に基づくポリマー中の脱塩された骨マトリックスの混合物であり、単独のドナー由来のすぐに使用可能な埋め込み用デバイスとして、一回使用のための無菌製品として提供される。脱塩された骨マトリックスは、治癒プロセスの間、再吸収し、新しい骨と置き換わる。
【００１１】
しかしながら、そのような同種移植片製剤は、疾患の伝搬のリスクが最も大きい不利益である多数の不利益を有し、決して完全に排除できない。
【００１２】
定義
この明細書に用いられる用語は、他に定義されない場合、１９８７年及び１９９２年のバイオマテリアルに関するコンセンサス会議で合意されたものであり、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ＤＦ（ｅｄ．）：Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ａ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ．Ｍａｒｃｈ ３−５，１９８６．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８７，及びＷｉｌｌｉａｍｓ ＤＦ，Ｂｌａｃｋ Ｊ，Ｄｏｈｅｒｔｙ ＰＪ．Ｓｅｃｏｎｄ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．Ｉｎ：Ｄｏｈｅｒｔｙ ＰＪ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＲＬ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＤＦ，Ｌｅｅ ＡＪ（ｅｄｓ）．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ−Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ．Ａｍｓｔｅｒｄａｍ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９２を参照のこと。
【００１３】
この明細書では、生体活性材料とは、生体活性を導く又は調節するために設計された材料を意味する。生体活性材料は、しばしば、哺乳動物組織と化学的に結合することのできる表面活性材料である。
【００１４】
この文脈において再吸収可能なる用語とは、哺乳動物の体に挿入される場合、及びそれが生理学的な環境と接触する状態になる場合、長期に亘る埋め込み物において、材料が崩壊される（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ）、すなわち、分解される（ｄｅｃｏｍｐｏｓｅｄ）ことを意味する。特に、再吸収可能なガラスなる用語とは、生理学的な環境と接触する場合に、その表面上にヒドロキシル炭酸アパタイト層を形成することができないシリカに富んだガラスを意味する。再吸収可能なガラスは、再吸収を通して体から消失し、その分解プロセスの間、細胞又は細胞成長を著しく活性化しない。
【００１５】
生体材料とは、任意の組織、器官、又は体の機能を評価する、治療する、増加する、又は置き換えるために、生物学的システムと相互作用することが意図された材料を意味する。生体適合性は、特定の場所において適切な宿主反応を引き起こすことにより、安全に、及び十分に実行される医療デバイスに用いられる材料の能力を意味する。再吸収とは、単純な分解のために、生体材料の分解を意味する。組成物とは、少なくとも二つの異なる成分、例えば、有機ポリマー、及びセラミック材料、例えば、ガラス、を含む材料を意味する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明の目的及び概要
本発明の目的は、容易に、且つ安全に扱うことができ、骨充填効果として所望の性質を有する骨空洞充填剤として有用な組成物を提供することである。本発明の別の目的は、医者による臨床用途の手作業及び成形する問題を克服することである。
【００１７】
特に、本発明は、上述の目的のための注入用ペーストの提供することを目的とする一方で、所望の長期間及び短期間の骨成長効果をさらに有する。本発明のさらなる目的は、シリンジパッケージにおいて放射線滅菌され得、３年の延長された自己寿命を有するパテ組成物を提供することである。
【００１８】
本発明は、５０〜４２５μｍのサイズ分布を有する生体活性ガラス球、２００〜７００ｇ／ｍｏｌの分子量範囲を有する低分子量ポリエチレングリコール、及び７００〜２５００ｇ／ｍｏｌの分子量範囲を有する中分子量ポリエチレングリコールを含む埋め込み用ペーストに関する。
【００１９】
本発明はまた、骨形成に使用のための埋め込み物の製造におけるこの発明のペーストの使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は、低分子量ポリエチレングリコールの分子量と中分子量ポリエチレングリコールの分子量とが、少なくとも互いに８０ｇ／ｍｏｌ異なり、中分子量ポリエチレングリコールの分子量と高分子量ポリエチレングリコールの分子量とが、少なくとも互いに３００ｇ／ｍｏｌ異なることを条件として、以下、
ａ）５０〜４２５μｍのサイズ分布を有する生体活性ガラス球、
ｂ）２００〜７００ｇ／ｍｏｌの分子量範囲を有する低分子量ポリエチレングリコール、
ｃ）７００〜２５００ｇ／ｍｏｌの分子量範囲を有する中分子量ポリエチレングリコール、及び
ｄ）２５００〜８０００ｇ／ｍｏｌの分子量範囲を有する高分子量ポリエチレングリコール、
を含む埋め込み用ペーストに関する。
【００２１】
本発明は、従って、骨誘導性の、生体活性の、注入可能であり、成形可能である組成物を提供する。ペーストは、粘性有機担体溶液又はマトリックス中に生体活性ガラス球及び顆粒を含む。ペーストは、従って、粒子のための一時的な結合剤として作用するポリエチレングリコールからなる合成結合剤と混合されるカルシウム−リン−ナトリウム−ケイ酸塩粒子からなる。粒子及び結合剤は、事前に混合された粘性材料として典型的に提供される。埋め込みの際に、結合剤は、粒子間の組織浸潤を可能にし、粒子と結合した骨の正常な治癒プロセスを可能にするために、吸収される（生体活性ガラスの再吸収、及び骨再生）。一旦、埋め込み後すぐに結合剤が吸収されると、生体活性ガラス粒子のみが残る。本発明は、従って、低、中、及び高分子量ポリエチレングリコールの混合物に基づく粘性溶液中の完全合成生体活性ガラスの注入用混合物に基づく。これらの組成物の全ては、よく知られ、幅広く用いられ、医学、薬剤、及び化粧品分野、並びに食品及び飲料において許容される。
【００２２】
上述の目的の少なくとも一部は、全てではないが、従って、本発明及びその様々な実施形態により達成される。実際、先のペースト製剤の流動性の問題は、球及び顆粒などの様々な形状を有する粒子を用いることにより克服され得ることが、驚くべきことに発見された。さらなる利益は、２又はそれ以上の画分における生体活性ガラスの粒子サイズ分布を変える場合に発見され得る。さらなる利益は、流動性及び使用温度が、２又はそれ以上の異なる分子量範囲のＰＥＧを、任意でグリセロールを一緒に混合することによりさらに改良され得ることである。
【００２３】
さらに、本ペーストは、実際に注入可能であり、従って、外科医との接触による汚染の何らかのリスクを回避する。ペーストは欠損に直接注入され得るので、例えば骨欠損に充填することはまた、容易であり、従って、徐々にそれを充填し、それ故、欠損へのペーストの均一な分布を制御することが可能である。
【００２４】
本記述では、ｗｔ％なる略記は、重量百分率を表し、典型的に合計重量の重量百分率として表される。分子量は、ここでは数平均分子量である平均分子量であり、ｇ／ｍｏｌとして表される。生体活性ガラス粒子のサイズ分布は、ふるい分けにより決定される。
【００２５】
球とは、式：
【００２６】
【数１】
【００２７】
［式中、ａ及びｂは、赤道半径（ｘ及びｙ軸に平行）であり、ｃは、極半径（ｚ軸に平行）であり、それらの全ては、楕円形の形状を決定する一定の正の実数である］
のｘｙｘ−デカルト三次元座標系において標準軸に平行な楕円体を表す粒子を意味する。
【００２８】
３つの半径が等しい場合、立体は、球であり、２つの半径が等しい場合、楕円体は、回転楕円体である：
− ａ＝ｂ＝ｃ：球；
− ａ＝ｂ＞ｃ：偏球（円盤形）；
− ａ＝ｂ＜ｃ：長球（ラグビーボール様）；
− ａ＞ｂ＞ｃ：不等辺楕円体（ｓｃａｌｅｎｅ ｅｌｌｉｐｓｏｉｄ）（「３つの不等辺」）
【００２９】
卵形（回転楕円形）、１４未満の面を有する立体を除くアルキメデスの立体（高対称性、準正凸多面体）、及び１２未満の面を有する立体を除くプラトンの立体（正凸多面体）である粒子は、また含まれる。
【００３０】
顆粒とは、上記に表された以外の、任意の他の定形又は異形の形状を有する粒子を意味する。
【００３１】
好ましい実施形態によれば、ペーストはまた、以下：
ｅ）５００〜３０００μｍのサイズ分布を有する生体活性ガラス球又は顆粒
ｆ）グリセロール、及び／又は
ｇ）治療的活性薬剤、
のうちの一つを含む。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態によれば、生体活性ガラス部分は、一つの画分が球状粒子からなるような、二つ又はそれ以上の粒子サイズ分布画分を含む。この球状画分は、他の方法で不可避であり、高い注入圧力、及び破裂効果又はアプリケーターチューブの妨害（ｊａｍｍｉｎｇ）をもたらす顆粒の架橋効果なく、アプリケーター（例えば、シリンジ）において生体活性ガラスを流出させることを可能にする潤滑剤として作用する。球状粒子はまた、最小限の侵襲的手法のために小さいアプリケーターノズルを使用することを可能にする。
【００３３】
加えて、球状粒子は、従来の不揃いな形状の顆粒と比較して、欠損空洞の充填の自由体積を減少させ、生体活性ガラスの利益を最大化する。
【００３４】
本発明のペーストはまた、好ましくはグリセロールを含む。
【００３５】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）はまた、ポリエチレン酸化物として知られ、繰り返し単位（−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）を含み、反応性水素原子を含む化合物へのエチレンオキシドの段階的付加により調製される。ポリエチレングリコールは、二官能性ポリエチレン構造ＨＯ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＨ（ｎは、ポリエチレングリコールの分子量に応じて変化するサイズの整数である）を製造するために、エチレングリコールへのエチレンオキシドの付加により調製される。
【００３６】
本発明に用いられるポリエチレングリコールは、一般的に直鎖のポリエチレングリコールであり、すなわち、１００〜８０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。また、分枝及び星型のポリエチレングリコールは、ペーストの粘性を減少させる、又はさらに調整するために用いられ得る。ポリエチレングリコールは、典型的に、数字とともにＰＥＧとして称され、数字は、ｇ／ｍｏｌでの平均分子量を意味する。従って、ＰＥＧ４００は、４００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリエチレングリコールを意味し、ＰＥＧ２０００は、２０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリエチレングリコールを意味する。
【００３７】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧｓ）は、生体活性ガラス粒子を結合させ、湿らせることにより、ペースト様材料を形成するために用いられる。ペーストの好適な粘性を得るために、少なくとも二つのＰＥＧは、一緒に混合されるべきである。ＰＥＧについて適切な分子量を選択する場合、低分子量ＰＥＧ（＜６００ｇ／ｍｏｌ）は室温で液体であるが、高分子量ＰＥＧはワックス状又は固体であることを心に留めておくべきである。
【００３８】
その使用温度（室温及び体温）においてペースト様を維持するペーストを有するために、少なくとも３つのＰＥＧは、典型的に上昇した温度において、一緒に混合される。高い分子量のＰＥＧは結晶性材料であるので、それらの使用は、ペーストの使用温度の上限を上昇させ、ペーストの粘性を上昇させ、室温での保存の間において、生体活性ガラス粒子の沈殿を防ぐ。高分子量ＰＥＧは低温において結晶化しやすいので、使用温度の下限を減少させるために、すなわち使用温度範囲を広げるために、低分子量のＰＥＧは、低温でのペーストの固化、すなわち、硬化を防ぐために有用である。
【００３９】
一つの分子量のワックス状又は固体のＰＥＧのみが用いられる場合、使用温度は、実用用途のためには狭くなりすぎる。８００〜２０００の平均分子量を有するＰＥＧは、低い融解範囲でペースト状材料である一方で、ＰＥＧ６００（すなわち、平均分子量として６００ｇ／ｍｏｌを有するポリエチレングリコール）は、約１７〜２２℃の融解範囲を示し、従って、それは室温で液体であるが、低い室温においてペースト状である。３０００の分子量を超えると、ポリエチレングリコールは典型的に固体である。
【００４０】
グリセロール、すなわち、プロパン−１，２，３−トリオールは、一般的にグリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎ）又はグリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎｅ）と呼ばれる。それは，無色、無臭の医薬製剤に幅広く用いられる粘性液体である。グリセロールは、その滑らかさを向上させるために、ＰＥＧとグリセロールの物理的相互作用により、熱的及び粘性的特性を増強することにより、さらなるに潤滑化を提供するために、ペーストに添加され得る。ＰＥＧ及びグリセロールは、互いに相溶性を有する。
【００４１】
ＰＥＧ４００は、全ての割合においてグリセロールに混和性を有するが、グリセロール中のＰＥＧの溶解力及び溶解性は、モル質量が増加するにつれて減少する。しかしながら、これらの性質の双方は、適度な加熱により改良され得、室温でのＰＥＧ４００に溶解する物質は、溶融されたＰＥＧ４０００（すなわち、６０〜７０℃の温度において）に、大体同じ程度に溶解できる。
【００４２】
本発明の一つの実施形態によれば、生体活性ガラスの合計量は、ペーストの合計重量の５０〜６７ｗｔ％である。従って、５０〜４２５μｍのサイズ分布を有する生体活性ガラス球（ａ）の量は、生体活性ガラスの合計重量の１０〜１００ｗｔ％であり、５００〜３０００μｍのサイズ分布を有する生体活性ガラス球又は顆粒（ｄ）の量は、ペースト中生体活性ガラスの合計重量の９０〜０ｗｔ％である。
【００４３】
好ましくは、低分子量ＰＥＧ（ｃ）の量が２〜１５ｗｔ％であり、中分子量ＰＥＧ（ｄ）の量が８〜４８ｗｔ％であるように、ポリエチレングリコールの合計量は、ペーストの合計重量の２３〜５０ｗｔ％である。高分子量ＰＥＧが用いられる場合、その量は、ペーストの合計重量の最大１０ｗｔ％までである。
【００４４】
グリセロールが用いられる実施形態では、その量は、ペーストの合計重量の最大１０ｗｔ％までである。いくつかの好適なペーストは、以下の組成：
− ＰＥＧ（ｂ＋ｃ＋ｄ） ２３〜４５ｗｔ％、
− グリセロール（ｆ） ０〜１０ｗｔ％、及び
− 生体活性ガラス（ａ＋ｅ） ５５〜６７ｗｔ％、
を有する。
【００４５】
いくつかの好ましいペーストは、以下の組成範囲：
− 低分子量ＰＥＧ（ｂ） ４〜１０ｗｔ％
− 中分子量ＰＥＧ（ｃ） １３〜１８ｗｔ％
− 高分子量ＰＥＧ（ｄ） １〜８ｗｔ％
− グリセロール（ｆ） ８〜１０ｗｔ％
− 生体活性ガラス球（ａ） ８〜１２ｗｔ％
− 生体活性ガラス球又は顆粒（ｅ） ４８〜５２ｗｔ％
を有する。
【００４６】
本発明の実施形態によれば、治療的活性薬剤（ｈ）の量は、ペーストの合計重量の最大４０ｗｔ％までである治療的活性薬剤が、増殖因子、タンパク質、ペプチド、抗体、ムコ多糖、すなわちヒアルロン酸、幹細胞、過酸化物、及びそれらの混合物からなる群から選択され、骨成長を促進するために、又は抗菌効果などの抗微生物効果を有するために用いられ得る。
【００４７】
本発明の実施形態では、生体活性ガラスの組成は、５３重量％のＳｉＯ2、２３重量％のＮａ2Ｏ、２０重量％のＣａＯ、及び４重量％のＰ2Ｏ5である。そのような生体活性ガラスは、ＢｏｎＡｌｉｖｅ（登録商標）の商標名の下で販売されている。この実施形態は、ＢｏｎＡｌｉｖｅ（登録商標）顆粒と結合した骨の正常な治癒プロセス（生体活性ガラスの再吸収、及び骨再生）を可能にする、早期にインビボで溶解する結合剤組成物を提供する。ＢｏｎＡｌｉｖｅ（登録商標）生体活性ガラス化学組成物の緩徐な分解速度及び粒子サイズのために、長期間の骨成長効果は自然に達成されるが、ＢｏｎＡｌｉｖｅ（登録商標）顆粒と一緒に著しく小さい粒子を用いることにより、短期間の骨成長はまた、達成され得る。
【００４８】
範囲の極端において全ての成分を含むペーストは、最適な流動性、及び製品特性を必ずしも提供し得ない。例えば、十分な低分子量ＰＥＧ及び／又はグリセロールを含まない高含量での高分子量ＰＥＧを組み合わせることは、室温又は体温において注入に適さない高い粘性製品を与え得る。当業者は、しかしながら、それぞれの一連の所望の特性について、いくつかの簡単な実験を通して、成分の理想的な割合を見つけ出すことができる。好適な組み合わせのいくつかの例はまた、下記の実験的部分に与えられる。
【００４９】
本発明はまた、注入可能な、及び成形可能な骨空洞充填剤ペーストを製造する方法を提供し、それは制御された条件で原材料を混合及び溶融すること、並びに最終生成物を冷却すること、パッケージすること、調整することを含む。
【００５０】
ペーストは、典型的に、５〜６０分間、保護ガス、又は真空、又は大気圧条件下で、２５〜９５℃の温度において、バッチ混合器中で成分を一緒に混合、及び／又は溶融することより製造される。混合物は、その後、２５〜４５℃に冷却され、アプリケーターに移され、及び／又はさらなる使用のために保存される。あるいは、混合、溶融、及び／又は移送は、任意の種類の混合装置、例えば、開放又は密閉型バッチ式混合器、連続撹拌型タンク反応器又は混合器、押出機、射出成形機、管型反応器、又は当該技術分野において知られている他の標準的な溶融加工又は溶融混合装置を用いることにより、行われ得る。
【００５１】
本発明はまた、骨形成、例えば、骨欠損部位に使用のためのインプラントの製造における本ペースト、すなわち、骨空洞充填剤ペーストの使用を提供する。
【００５２】
加えて、本発明はまた、活性薬剤とともに上述の製剤を含む骨成長を促進する組成物を提供する。活性薬剤は、ヒト又は動物用途のための任意の医薬的活性薬剤でもよい。
【００５３】
本発明の様々な実施形態は、下記の実施例により詳細に、記述される。出発物質の種類、量、及び割合、並びに処理及び保存条件の影響は、実施例、表、図に見ることができる。
【実施例】
【００５４】
パテの汎用製造方法：
グリセロール、及び用いるのであればＰＥＧ４００は、１００ＲＰＭ（１分間あたりの回転）混合速度を用いた加熱された反応器（６０℃）に添加され、用いるのであればＰＥＧ１５００、及びＰＥＧ３０００は添加される。ＰＥＧは、Ｃｌａｒｉａｎｔにより供給され、グリセロールはＵｎｉｑｅｍａ、又はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから供給される。低粒子サイズＢＡＧは、溶融混合物に添加され、混合物が均一になるまで混合され、高粒子サイズＢＡＧは添加される。混合は、混合物が粘着し、柔軟になるまで続けられる。パテは、混合下で室温（ＲＴ）まで冷却され、ベッセルは放出され、充填され、さらなる使用及び試験のためにデシケーター中に保存された。
【００５５】
実施例１ 様々なパテ組成物の特性の比較
全て６７％のガラス顆粒及び／又は球を含む４つの組成物は、調製された。組成物は、表１に示されるように、用いられるポリエチレングリコールの割合において異なる。この表では、ＢＡＧは生体活性ガラスを表し、粒子及び球の直径は、μｍで与えられる。ガラスの全計含量は、様々なサイズの量を集計することにより計算され得、合計量は、重量百分率で与えられる。ＰＥＧは、ポリエチレングリコールを表し、後ろの数字は、ｇ／ｍｏｌでの平均分子量を表す。ＰＥＧ及びグリセロールの量はまた、重量％で与えられる。
【００５６】
注入用及び成形用の双方の組成物を作るために、球状顆粒は、低分子量ポリエチレングリコール（ここでは、ＰＥＧ４００）と一緒に添加される必要があり、それは組成物４において実証される。実際には、組成物１、２及び３は、注入可能ではなかった。組成物３は、成形可能であったが、粘着性があった。
【００５７】
【表１】
【００５８】
実施例２ 注入用パテ組成物製剤（ノズル直径＜２ｍｍ）
組成物は、上述のパテの汎用の製造方法に従って、実験室スケールの撹拌タンク反応器／混合器中で、２０ｇのグリセロール、及び１６ｇのＰＥＧ４００、３２ｇのＰＥＧ１５００、及び１２ｇのＰＥＧ３０００で構成されている担体とともに、５０〜４２５μｍの粒子径を有する１２０ｇの生体活性ガラス球を混合することにより、製剤化された。組成物は、６０重量％の合計ガラス百分率を有し、２ｍｍ未満のノズル直径を通して流動可能であった。
【００５９】
実施例３ 注入用パテ組成物製剤（ノズル直径＜８ｍｍ）
組成物は、上述のパテの汎用の製造方法に従って、実験室スケールの撹拌タンク反応器／混合器中で、２０ｇのグリセロール、及び１６ｇのＰＥＧ４００、３２ｇのＰＥＧ１５００、及び１２ｇのＰＥＧ３０００で構成されている担体とともに、５０〜４２５μｍの粒子径を有する２４ｇの生体活性ガラス球、及び５００〜８００μｍの粒子径を有する９６ｇの生体活性ガラス粒子を混合することにより、製剤化された。組成物は、６０重量％の合計ガラス百分率を有し、８ｍｍ未満のノズル直径を通して流動可能であった。
【００６０】
実施例４ 注入用パテ組成物製剤（ノズル直径≦８ｍｍ）
組成物は、上述のパテの汎用の製造方法に従って、パイロットスケールの撹拌タンク反応器／混合器中で、８０ｇのグリセロール、及び７２ｇのＰＥＧ４００、１３６ｇのＰＥＧ１５００、及び３２ｇのＰＥＧ３０００で構成されている担体とともに、９０〜４２５μｍの粒子径を有する９６ｇの生体活性ガラス球、及び５００〜８００μｍの粒子径を有する３８４ｇの生体活性ガラス粒子を混合することにより、製剤化された。組成物は、６０重量％の合計ガラス百分率を有し、８ｍｍ未満のノズル直径を通して流動可能であった。
【００６１】
実施例５ 注入用パテ組成物製剤（ノズル直径≦８ｍｍ）
組成物は、上述のパテの汎用の製造方法に従って、パイロットスケールの撹拌タンク反応器／混合器中で、８０ｇのグリセロール、及び６４ｇのＰＥＧ４００、１２８ｇのＰＥＧ１５００、及び４８ｇのＰＥＧ３０００で構成されている担体とともに、９０〜４２５μｍの粒子径を有する９６ｇの生体活性ガラス球、及び５００〜８００μｍの粒子径を有する３８４ｇの生体活性ガラス粒子を混合することにより、製剤化された。組成物は、６０重量％の合計ガラス百分率を有し、８ｍｍ未満のノズル直径を通して流動可能であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
低分子量ポリエチレングリコールの分子量と中分子量ポリエチレングリコールの分子量とが、少なくとも互いに８０ｇ／ｍｏｌ異なり、中分子量ポリエチレングリコールの分子量と高分子量ポリエチレングリコールの分子量とが、少なくとも互いに３００ｇ／ｍｏｌ異なることを条件として、以下、
ａ）５０〜４２５μｍのサイズ分布を有する生体活性ガラス球、
ｂ）２００〜７００ｇ／ｍｏｌの分子量範囲を有する低分子量ポリエチレングリコール、
ｃ）７００〜２５００ｇ／ｍｏｌの分子量範囲を有する中分子量ポリエチレングリコール、及び
ｄ）２５００〜８０００ｇ／ｍｏｌの分子量範囲を有する高分子量ポリエチレングリコール、
を含む埋め込み用ペースト。
【請求項２】
以下：
ｅ）５００〜３０００μｍのサイズ分布を有する生体活性ガラス球又は顆粒、
ｆ）グリセロール、及び／又は
ｇ）治療的活性薬剤、
のうちの少なくとも一つをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載のペースト。
【請求項３】
５０〜４２５μｍのサイズ分布を有する生体活性ガラス球（ａ）の量が生体活性ガラスの合計重量の１０〜１００ｗｔ％であり、５００〜３０００μｍのサイズ分布を有する生体活性ガラス球又は顆粒（ｄ）の量がペースト中の生体活性ガラスの合計重量の９０〜０ｗｔ％であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のペースト。
【請求項４】
生体活性ガラスの合計量がペーストの合計重量の５０〜６７ｗｔ％であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載のペースト。
【請求項５】
２００〜７００ｇ／ｍｏｌの分子量範囲を有する低分子量ポリエチレングリコール（ｂ）の量がペーストの合計重量の２〜１５ｗｔ％であり、７００〜２５００ｇ／ｍｏｌの分子量範囲を有する中分子量ポリエチレングリコール（ｃ）の量がペーストの合計重量の８〜４８ｗｔ％であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載のペースト。
【請求項６】
ポリエチレングリコールの合計量が、ペーストの合計重量の２３〜５０ｗｔ％であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のペースト。
【請求項７】
高分子量ポリエチレングリコールの量が、ペーストの合計重量の最大１０ｗｔ％までであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載のペースト。
【請求項８】
グリセロールの量が、ペーストの合計重量の最大１０ｗｔ％までであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載のペースト。
【請求項９】
治療的活性薬剤の量が、ペーストの合計重量の最大４０ｗｔ％までであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載のペースト。
【請求項１０】
治療的活性薬剤が、増殖因子、タンパク質、ペプチド、抗体、ムコ多糖、すなわちヒアルロン酸、幹細胞、過酸化物、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載のペースト。
【請求項１１】
生体活性ガラスの組成が、５３重量％のＳｉＯ2、２３重量％のＮａ2Ｏ、２０重量％のＣａＯ、及び４重量％のＰ2Ｏ5であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のペースト。
【請求項１２】
骨形成に使用のための埋め込み物の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のペーストの使用。
【請求項１３】
埋め込み物が骨空洞充填剤として用いられることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１】
低分子量ポリエチレングリコールの分子量と中分子量ポリエチレングリコールの分子量とが、少なくとも互いに８０ｇ／ｍｏｌ異なり、中分子量ポリエチレングリコールの分子量と高分子量ポリエチレングリコールの分子量とが、少なくとも互いに３００ｇ／ｍｏｌ異なることを条件として、以下、
ａ）５０〜４２５μｍのサイズ分布を有する生体活性ガラス球、
ｂ）２００〜７００ｇ／ｍｏｌの分子量範囲を有する低分子量ポリエチレングリコール、
ｃ）７００〜２５００ｇ／ｍｏｌの分子量範囲を有する中分子量ポリエチレングリコール、及び
ｄ）２５００〜８０００ｇ／ｍｏｌの分子量範囲を有する高分子量ポリエチレングリコール、
を含む埋め込み用ペースト。
【請求項２】
以下：
ｅ）５００〜３０００μｍのサイズ分布を有する生体活性ガラス球又は顆粒、
ｆ）グリセロール、及び／又は
ｇ）治療的活性薬剤、
のうちの少なくとも一つをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載のペースト。
【請求項３】
５０〜４２５μｍのサイズ分布を有する生体活性ガラス球（ａ）の量が生体活性ガラスの合計重量の１０〜１００ｗｔ％であり、５００〜３０００μｍのサイズ分布を有する生体活性ガラス球又は顆粒（ｄ）の量がペースト中の生体活性ガラスの合計重量の９０〜０ｗｔ％であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のペースト。
【請求項４】
生体活性ガラスの合計量がペーストの合計重量の５０〜６７ｗｔ％であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載のペースト。
【請求項５】
２００〜７００ｇ／ｍｏｌの分子量範囲を有する低分子量ポリエチレングリコール（ｂ）の量がペーストの合計重量の２〜１５ｗｔ％であり、７００〜２５００ｇ／ｍｏｌの分子量範囲を有する中分子量ポリエチレングリコール（ｃ）の量がペーストの合計重量の８〜４８ｗｔ％であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載のペースト。
【請求項６】
ポリエチレングリコールの合計量が、ペーストの合計重量の２３〜５０ｗｔ％であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のペースト。
【請求項７】
高分子量ポリエチレングリコールの量が、ペーストの合計重量の最大１０ｗｔ％までであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載のペースト。
【請求項８】
グリセロールの量が、ペーストの合計重量の最大１０ｗｔ％までであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載のペースト。
【請求項９】
治療的活性薬剤の量が、ペーストの合計重量の最大４０ｗｔ％までであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載のペースト。
【請求項１０】
治療的活性薬剤が、増殖因子、タンパク質、ペプチド、抗体、ムコ多糖、すなわちヒアルロン酸、幹細胞、過酸化物、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載のペースト。
【請求項１１】
生体活性ガラスの組成が、５３重量％のＳｉＯ2、２３重量％のＮａ2Ｏ、２０重量％のＣａＯ、及び４重量％のＰ2Ｏ5であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のペースト。
【請求項１２】
骨形成に使用のための埋め込み物の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のペーストの使用。
【請求項１３】
埋め込み物が骨空洞充填剤として用いられることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【公表番号】特表２０１３−５１０６１１（Ｐ２０１３−５１０６１１Ａ）
【公表日】平成２５年３月２８日（２０１３．３．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３８３４３（Ｐ２０１２−５３８３４３）
【出願日】平成２２年１１月１２日（２０１０．１１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６７３７６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５８１３４
【国際公開日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【出願人】（５１２１２３９９４）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月２８日（２０１３．３．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月１２日（２０１０．１１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６７３７６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５８１３４
【国際公開日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【出願人】（５１２１２３９９４）
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]