外部寄生虫侵入防除用硫黄ペンタフルオロフェニルピラゾール
【課題】ノミ及びダニの動物侵入に対して非常に有効であり、被投与動物における嘔吐などの副作用を誘導する可能性が低く、作用期間の長い注射用製剤を処方することができる化合物を提供する。
【解決手段】（１）５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾール、（２）５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルフィニル）ピラゾール、（３）５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピラゾール、及び（４）５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（１，１−ジフルオロエチルチオ）ピラゾールから構成される硫黄ペンタフルオロフェニルピラゾール化合物群。
【解決手段】（１）５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾール、（２）５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルフィニル）ピラゾール、（３）５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピラゾール、及び（４）５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（１，１−ジフルオロエチルチオ）ピラゾールから構成される硫黄ペンタフルオロフェニルピラゾール化合物群。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の要約
本発明は非常に強力な化合物を使用して外部寄生虫侵入を防除する方法、予想外に長期の効力期間を提供する前記化合物の長時間作用型注射用製剤及び前記化合物に付随し得る副作用を避けるか又は減らしながら前記化合物を投与する方法に関する。他の目的は以下の説明から自明である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
吸血寄生虫の動物侵入、特にノミのペット侵入は当技術分野で依然として問題になっている。イヌやネコにノミが侵入すると、局所刺激や煩わしい引っ掻きの原因となる。強く引っ掻くと傷ができ、細菌感染の原因となる。
【０００３】
動物からノミを駆除するために多種多様なノミ駆除又は幼虫駆除又は成虫駆除処置が開発されている。イヌ、ネコ、ハムスター等の家庭用ペットのノミ侵入を防除するために種々の製品が市販されている。大半の製品は高頻度で使用したり推奨量よりも多量に使用すると重大な結果を生じる恐れのある有害薬品を含有している。これらの薬品としては、プロポクスル（ｏ−イソプロポクスフェニル）、メチルカルバメート、ダイアジノン、クロルピリホス、ｄ−リモネン、シアノ（３−フェノキシフェニル）メチル−４−クロロ−α（１−メチルエチル）ベンゼンアセテート、ピレスリン、ピペロニルブトキシド及びＮ−オクチルビシクロヘプタンジカルボキシミドが一般的である。これらの薬品は注意して使用すれば一般にノミに有効であるが、重大な副作用を伴うことが多い。これらの化合物に対するノミの耐性も実地に認められている。多くの製品は皮膚を過度に乾燥させたり、動物によっては湿疹やアレルギー反応を生じることもある。動物がノミに刺された部位を引っ掻いて生じた皮膚の傷から感染することもあり、感染はこれらの薬品により悪化することが多い。これらの薬品の多くは皮膚と毛を舌でなめて手入れするネコ等の動物の毛に施用することができない。これらの殺ノミ薬品を動物に施用する人は薬品に過度に接触しないように多くの場合は細心の注意が必要である。動物の世話をする人は薬品との持続接触を避けるようにゴム手袋をはめることが勧められている。動物と施用者の双方の目と粘膜に薬品が触れないように注意することも必要である。薬品を長期間吸い込むことも避けなければならない。これらの薬品の多くはすぐに生分解せず、誤用すると環境に有害である。従って、環境にやさしく、有害な副作用を避けながらノミを駆除するために有毛動物に施用可能な改善された十分に有効な材料が依然として求められている。
【０００４】
式Ｉの１−（４−ＳＦ５−フェニル）ピラゾールは殺虫剤として有用であると報告されている公知化合物である（米国特許第５，４５１，５９８号参照）。しかし、ノミやダニ等の外部寄生虫の動物侵入を防除するのに有用であるとは開示されていない。
【０００５】
ＰＣＴ公開出願第ＷＯ９７／１２５２１号は式１：
【０００６】
【化４】
（式中、Ｙは特にハロゲン又はＳＦ５とすることができ、ｐは１〜５とすることができる）の化合物を活性成分として含有するノミ及びダニに対する局所施用即使用可能溶液を開示している。請求項に記載された即使用可能溶液中の活性化合物として具体的に例示されている唯一の化合物はフィプロニル２：
【０００７】
【化５】
である。
【０００８】
フィプロニルはノミ及びダニに対する局所製剤として市販されている。この化合物は全身投与すると動物に嘔吐を生じることが知られている。フィプロニルの局所投与の効力は３カ月以内である。
【０００９】
本発明者らはあるＳＦ５−フェニルピラゾールがノミとダニに対して非常に強力な薬剤であることを発見した。より詳細には、これらのＳＦ５−フェニルピラゾールはノミに対してフィプロニルよりも高い効力を示す。ＳＦ５−フェニルピラゾールは被投与動物における嘔吐及び／又は他の有害反応の可能性を避けるか又は減らしながら長期間にわたってノミ及び／又はダニに対して効力を提供するように全身投与用に処方することができる。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は愛玩動物の外部寄生虫侵入防除方法として、治療的に有効な量の式Ｉ：
【００１１】
【化６】
（式中、Ｒ１は水素、ハロゲン又はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６であり、Ｒ３は−ＣＮ又はＣＸ−ＮＹ１Ｙ２であり、Ｒ４とＲ５は独立して水素又はアルキルであり、Ｒ６はハロアルキルであり、Ｒ７とＲ８は独立してハロゲンであり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ１とＹ２は独立して水素、ニトロ、アミノ、場合によりハロゲンで置換されたアルキル、シクロアルキル、ホルミル、Ｃ２−７アルカノイル、Ｃ４−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ２−７ハロアルコキシカルボニル、アリール又は芳香族複素環基であるか、Ｙ１とＹ２は一緒になってそれらが結合している窒素と共に場合によりハロゲン又はアルキルで置換された４〜８員脂肪族複素環基を形成するか、Ｙ１とＹ２は一緒になって＝ＣＨＹ３基を形成するか、あるいはＹ１は水素であり、Ｙ２はアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、場合により置換基をもつアラルキル又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６であり、Ｙ３はアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、芳香族複素環、又は場合によりハロゲンで置換されたアミノであり、ｎは０、１又は２である）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記動物に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１２】
本発明の別の側面によると、嘔吐及び／又は他の有害反応の可能性を避けるか又は減らしながら愛玩動物への外部寄生虫侵入を防除する方法として、投与した化合物の最大血漿中濃度を約１００ｎｇ／ｍｌ未満にする処方で治療的に有効な量の式Ｉの化合物を前記動物に全身投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１３】
本発明の別の側面によると、
（１）式Ｉの化合物と、
（２）生物学的に許容可能なポリマーと、
（３）親油性溶媒を含む注射用医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明の別の側面によると、嘔吐及び／又は他の有害反応の可能性を避けるか又は減らしながら愛玩動物への外部寄生虫侵入を防除する方法として、
（１）式Ｉの化合物と、
（２）生物学的に許容可能なポリマーと、
（３）親油性溶媒を含む医薬組成物を前記動物に注射することを特徴とする方法を提供する。
【００１５】
式Ｉの化合物の亜群において、Ｒ１はハロゲン（例えば臭素）又はＮＲ４Ｒ５基（例えばＮＨ２）である。
【００１６】
式Ｉの化合物の別の亜群において、Ｒ３はＣＮである。
【００１７】
式Ｉの化合物の別の亜群において、Ｒ２はＳ（Ｏ）ｎＲ６であり、Ｒ６はハロメチル（例えばトリフルオロメチル）又はハロエチル（例えば１，１−ジフルオロエチル）である。
【００１８】
式Ｉの化合物の別の亜群において、Ｒ７とＲ８は独立してクロロである。
【００１９】
好適態様では、防除する外部寄生虫はノミ又はダニ、より好ましくはノミである。
【００２０】
別の好適態様では、式Ｉの化合物を非経口投与する。
【００２１】
別の好適態様では、本発明の方法及び医薬組成物は式Ｉａ：
【００２２】
【化７】
（式中、Ｒ１はハロゲン又はＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４とＲ５は独立して水素又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ６はＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ７とＲ８は独立してクロロ又はブロモであり、ｎは０、１又は２である）の化合物を使用する。
【００２３】
本発明の方法及び医薬組成物のより好適な態様は、Ｒ１が臭素又はＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４とＲ５が独立して水素又はメチルであり、Ｒ６がハロメチル又はハロエチルである式Ｉの化合物を使用する。
【００２４】
本発明の方法及び医薬組成物で使用するのに適した式Ｉの代表的化合物としては、
（１）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾール、
（２）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルフィニル）ピラゾール、
（３）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピラゾール、
（４）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（１，１−ジフルオロエチルチオ）ピラゾール、及び
（５）６−ブロモ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾールが挙げられる。
【００２５】
別の好適態様では、注射用医薬組成物は更に親水性溶媒を含む。
【００２６】
本明細書で使用する「アルキル」なる用語は好ましくは炭素原子数６個までの直鎖又は分枝鎖アルキル基を含む。「ハロアルキル」基等の他の基に含まれるアルキル部分についても同様である。本明細書で使用する「シクロアルキル」なる用語は適切には３〜１０個、好ましくは３〜７個の炭素原子を環内に含む炭素環を意味する。
【００２７】
「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００２８】
「全身投与」なる用語は経口及び非経口投与を含む。
【００２９】
「愛玩動物」なる用語はイヌ及びネコを含む。
【００３０】
「防除」なる用語は防除する症状を予防（例えば予防用）、治療、根絶、改善又は他の方法でその重度を下げることを含む。
【００３１】
医薬組成物等における「組成物」なる用語は活性成分とキャリヤーを構成する不活性成分を含む生成物だけでなく、成分の任意２種以上の併用、錯化もしくは凝集、成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用の結果として直接又は間接的に生成される任意生成物を含むものとする。従って、本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物とキャリヤーを含む他の指定成分を混合することにより製造される任意組成物を含む。
【００３２】
「医薬組成物」なる用語は獣医学で使用するのに適した組成物を意味する。「医薬的に許容可能」なる用語は動物、特にイヌやネコ等の愛玩動物で使用するのに許容可能であることを意味する。
【００３３】
「生物学的に許容可能なポリマー」は当技術分野で認められている生物学的に許容可能なポリマー等の生物学的に許容可能な任意ポリマーとすることができる。例えば、生物学的に許容可能なポリマーは細胞作用により生体腐食可能であるか、非生体体液成分の作用により生分解可能であるか、被熱すると軟化するが、冷却すると元の状態に戻るか、水混和性キャリヤー又は溶媒に実質的に溶解又は分散して溶液又は分散液を形成することができるか、水性液体とポリマーに接触すると膜被覆又は封入液の形成を助長することができるという特徴の１つ以上又は全部をもつことができる。本発明の組成物に適したポリマー種としては、一般に上記特徴をもつ任意のものが挙げられる。例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレエート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（メチルビニルエーテル）、ポリ（無水マレイン酸）、キチン、キトサン、及びそのコポリマー、ターポリマー又は組み合わせもしくは混合物が挙げられる。ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド及びそのコポリマーが好適ポリマーであり、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー（「ＰＬＧＡ」）が特に好ましい。
【００３４】
「ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）」とは９５：０５〜５０：５０、好ましくは７２：２５〜６５：３５のラクチド：グリコリド比をもつ乳酸とグリコール酸のコポリマーを意味する。乳酸はｄ−又はｌ−又はｄｌ−のいずれでもよい。コポリマーは上記パラメーターの範囲内で単一コポリマーでもよいし、コポリマー混合物でもよい。
【００３５】
「親水性溶媒」とは水混和性溶媒、好ましくは１：９〜９：１の比で水と混合すると単相溶液を形成するものを意味する。例えば、プロピレングリコール、ポリグリコール類（例えばポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００及びポリエチレングリコール４００）、ジ（エチレングリコール）エチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、イソプロピリデングリセロール（Ｓｏｌｋｅｔａｌ）、ジメチルイソソルビド、プロピレンカーボネート、グリセロール、グリセロールホルマール、グリコフラール、ピロリドン類（例えばＮ−メチルピロリドン及び２−ピロリドン）、ジ（プロピレングリコール）メチルエーテル、及びその混合物が挙げられる。他の溶媒も親水性溶媒として利用できる。例えば、親水性溶媒はＣ２−Ｃ６アルカノール（例えばエタノール、プロパノール、ブタノール）、アセトン、アルキルエステル類（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、乳酸エチル）、アルキルケトン類（例えばメチルエチルケトン）、ジアルキルアミド（例えばジメチルホルムアミド）、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラヒドロフラン、環状アルキルアミド（例えばカプロラクタム）、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸、プロピレンカーボネート、芳香族アミド（例えばＮ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド）及び１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンでもよい。親水性溶媒は溶媒混合物でもよい。
【００３６】
「親油性溶媒」とは好ましくは室温水溶度が１０％未満の非水混和性溶媒を意味する。親油性溶媒としては、クエン酸トリエチル、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２、Ｍｇｌｙｏｌ ８４０、Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＧＴＣＣ、トリアセチン、クエン酸トリエチル又は安息香酸ベンジルが挙げられ、更に他の親油性溶媒として、例えば疎水性律速剤又は可塑剤、例えば脂肪酸、トリグリセリド、グリセロールトリエステル、油類、例えばヒマシ油、大豆油もしくは他の植物油又はその誘導体、例えばエポキシ化又は水素化植物油、例えばエポキシ化大豆油又は水素化ヒマシ油、ステロール、高級アルカノール（例えばＣ６以上）、グリセリン等も使用できる。親油性溶媒は溶媒混合物でもよい。
【００３７】
式Ｉの化合物は外部寄生虫、特にノミとダニ、特にノミに対して非常に強力な薬剤である。従って、式Ｉの化合物は動物、特にイヌやネコ等の愛玩動物への外部寄生虫侵入を防除するのに有用である。式Ｉの化合物はノミのイヌ侵入を防除するために使用することが好ましい。
【００３８】
式Ｉの化合物は活性化合物を１種以上の不活性成分と混和し、場合により１種以上の付加活性成分を加えた製剤として投与することができる。これらの化合物は当業者に公知の任意組成で動物に全身投与するために使用することができる。外部寄生虫を防除するために動物に施用するには、固体又は液体経口製剤を使用してもよいし、非経口液体、インプラント又はデポ注射形態を使用してもよい。
【００３９】
最良の結果に最適な使用量は当然のことながら使用する特定化合物、被投与動物種、投与経路及び処方、並びに寄生虫感染又は侵入の種類及び重度によって異なる。一般に、動物体重１ｋｇ当たり約０．１〜５０ｍｇを一度又は数回に分けて１〜５日程度の比較的短期間投与すると式Ｉの化合物で良好な結果が得られる。
【００４０】
式Ｉの化合物は例えばカプセル、ボーラス又はかみ砕ける錠剤を含めた錠剤等の単位剤形で経口投与することができる。これらの剤形は活性成分を適当な微粉状希釈剤、充填剤、崩壊剤及び／又は結合剤（例えば澱粉、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ガム等）と緊密且つ均質に混合することにより製造される。このような単位剤形製剤は被投与宿主動物の種類、感染の重度と種類及び宿主の体重等の因子に依存してその総重量と抗寄生虫剤の含量を広い範囲で選択することができる。
【００４１】
活性化合物を動物の餌に混ぜて投与する場合には、餌に十分に分散するか、ソース又はペレットもしくは液体形態で使用し、完成した餌に加えてもよいし、場合によっては別に与えてもよい。あるいは、かみ砕くことができる嗜好品等の餌型単位剤形を使用してもよい。
【００４２】
式Ｉの化合物は活性成分を液体キャリヤービヒクルに溶解又は分散して例えば瘤胃内、筋肉内、血管内、気管内又は皮下注射により動物に非経口投与することもできる。非経口ビヒクルは植物油種（例えば落花生油、綿実油、プロピレングリセロールオクタノエートデカノエート等）とすることができる。トリアセチン、安息香酸ベンジル、ソルケタール、グリセロールホルマール、プロピレングリコールを使用する有機製剤や、水性非経口製剤等の他の非経口ビヒクルも使用できる。一般に活性化合物０．０００５〜２０％を含むように非経口投与用製剤に溶解又は懸濁する。好適非経口製剤を以下に記載する。
【００４３】
本発明の化合物は他の駆虫剤と同時投与又は併用することができる。これらの駆虫剤の非限定的な例としては、イベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、ＥＰＯ３５７４６０、ＥＰＯ４４４９６４及びＥＰＯ５９４２９１に記載されているミルベマイシン誘導体、モキシデクチン、Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔｏｒ（登録商標）及びネマデクチン等のアベルメクチン及びミルベマイシン類の化合物から選択される化合物を意味する。他の駆虫剤としては、ベンズイミダゾール類（例えばチアベンダゾール、カンベンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、フェンベンダゾール、オキシフェンダゾール、アルベンダゾール、シクロベンダゾール、フェバンテル、チオファネート等）が挙げられる。他の駆虫剤としては、イミダゾチアゾール及びテトラヒドロピリミジン類（例えばテトラミソール−レバミソール、ブタミソール、ピランテル、パモエート、オキサンテル又はモランテル）が挙げられる。
【００４４】
本発明の化合物はフィプロニル（ＦＲＯＮＴＬＩＮＥ（登録商標））；ルフェヌロン（ＰＲＯＧＲＡＭ（登録商標））等の防カビ活性をもつ昆虫成長調節剤；早期カビを誘導し、採食を停止させるエクジソンアゴニスト（例えばテブフェノジド等）；又はイミダクロプリド（ＡＤＶＡＮＴＡＧＥ（登録商標））と同時投与又は併用することができる。
【００４５】
本発明の化合物は米国特許第５，０１５，６３０号、ＷＯ９４／１５９４４、ＷＯ９５／２２５５２に記載されているようなアベルメクチン又はミルベマイシン又はドラメクチン誘導体と同時投与又は併用することができる。
【００４６】
本発明の化合物はＷＯ９６／１１９４５、ＷＯ９３／１９０５３、ＷＯ９３／２５５４３、ＥＰ６２６３７５、ＥＰ３８２１７３、ＷＯ９４／１９３３４、ＥＰ３８２１７３及びＥＰ５０３５３８に記載されているような駆虫効力を示す環状デプシペプチドと同時投与又は併用することができる。
【００４７】
本発明の化合物はＰＣＴ出願ＷＯ９６／２９０７３に記載されているようなノジュリスポリン酸誘導体と同時投与又は併用することができる。
【００４８】
本発明の化合物はＷＯ９６１５１２１に例示されているような一般類のジオキソモルホリン抗寄生虫及び駆虫剤の誘導体及び類似体；“Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｐａｒａｓｉｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ”，Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｗ．Ｃ．及びＲｅｗ，Ｒ．Ｓ．編，１９８６に記載されているようなピレトロイドもしくはオルガノホスフェートもしくは殺虫性カルバメート；又は米国特許第５，４７８，８５５号、米国特許第４，６３９，７７１号及びドイツ特許第１９５２０９３６号に記載されているような一般類のパラヘルクアミド及びマクフォーチン駆虫剤並びにオキサゾリン駆虫剤及び殺虫剤の誘導体及び類似体と併用又は同時投与することができる。
【００４９】
同時投与する化合物はこれらの化合物に通常使用されている経路と用量で投与される。これらの化合物は本発明の硫黄ペンタフルオロフェニルピラゾールを含む組成物に第２の活性成分として加えてもよい。
【００５０】
本発明者らは、投与した活性化合物の最大血漿中濃度を約１００ｎｇ／ｍｌ未満に維持すると、被投与動物における嘔吐及び／又は他の有害反応の可能性を避けるか又は減らしながら式Ｉの化合物を全身投与できることも発見した。特定化合物、投与経路、処方に応じて、投与量を約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇとすると最大血漿濃度を目標レベルに維持することができる。一般に、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇの経口用量と約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの非経口用量を使用することができる。
【００５１】
本発明の別の側面によると、被投与動物における嘔吐及び／又は他の有害反応の可能性を避けるか又は減らしながら、１回注射後に少なくとも６カ月間動物への外部寄生虫侵入を防除する効力を提供する式Ｉの化合物を含有する長時間作用型注射用組成物を提供する。この長時間作用型注射用組成物は、１）式Ｉの化合物と、２）生物学的に許容可能なポリマーと、３）親油性溶媒を含む。好適態様では、生物学的に許容可能なポリマーはポリ（ラクチド／グリコリド）コポリマーである。別の好適態様では、組成物は更に親水性溶媒を含む。
【００５２】
長時間作用型注射用組成物では、９５／５〜５０／５０のラクチド／グリコリド比と２，０００〜１００，０００の分子量をもつポリ（ラクチド／グリコリド）コポリマーを使用することができ、ラクチド：グリコリド比は７５：２５〜６５：３５が好ましい。
【００５３】
親油性溶媒の非限定的な例としては、トリアセチン、プロピレングリセロールオクタノエートデカノエート、安息香酸ベンジル、オレイン酸エチル、他の植物油と誘導体、クエン酸トリエチル及びその混合物が挙げられる。親水性溶媒の非限定的な例としては、グリセロールホルマール、グリコフラール、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、ジ（プロピレングリコール）メチルエーテル、及びその混合物が挙げられる。
【００５４】
活性化合物は組成物中に約１％ｗ／ｖ〜約３０％ｗ／ｖ、好ましくは１〜１０％、より好ましくは５〜１０％の量で存在する。ポリマーは約１〜約２０％ｗ／ｖ、好ましくは約１〜約１０％ｗ／ｖ、より好ましくは５〜１０％の量で存在する。コポリマーと活性化合物の重量比は１：１以下が好ましく、例えば約０．３：１〜１：１とする。親油性ビヒクルは約１０〜約１００％ｖ／ｖ、好ましくは約２０〜約９０％とし、残余を親水性ビヒクルとする。
【００５５】
長時間作用型注射用組成物は滅菌注射用製剤に使用される通常製造条件下で全固体成分をビヒクルに溶解することにより製造することができる。本発明の組成物は、非限定的な例として抗菌剤、酸化防止剤等の非経口製剤で通常使用されている他の不活性物質や、式Ｉの化合物に併用可能であるとして上述したもののような他の活性成分を加えてもよい。
【００５６】
長時間作用型注射用組成物は６カ月間を越え得る長期間にわたって全身薬剤濃度を比較的安定したレベルに維持することができ、「突発」送達を避けることができる。従って、前記組成物は、嘔吐及び／又は他の有害反応の可能性を最小限にするために１００ｎｇ／ｍｌを越えるような急激な最大血漿中薬剤濃度を避けることが好ましい式Ｉの化合物の送達に特に適している。従って、本発明は更に、被投与動物における嘔吐の可能性を避けるか又は減らしながら愛玩動物への外部寄生虫侵入を防除する方法として、上記長時間作用型注射用組成物を前記動物に注射することを特徴とする方法にも関する。本方法はノミのイヌ侵入を防除するために特に有用である。
【００５７】
以下、実施例により本発明を例示するが、以下の実施例により発明の範囲を制限するものではない。
【実施例１】
【００５８】
６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾールを含有する長時間作用型注射用製剤の製造
ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコリド）７５／２５（ＰＬＧＡ，０．２５ｇ）を十分量のグリセロールホルマールに溶かし、２．５ｍｌ溶液とした。別のフラスコでポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコリド）７５／２５（０．２５ｇ）を十分量のトリアセチンに溶かし、２．５ｍｌ溶液とした。２種のＰＬＧＡ溶液をよく混合し、活性成分（０．５０ｇ）を入れたフラスコに加えた。活性成分が溶けるまでフラスコの内容物を混合し、得られた溶液を滅菌濾過してバイアルに加え、密閉した。
【実施例２】
【００５９】
６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾールのイヌにおける対ノミ活性
体重１０〜１６ｋｇの２１〜３１カ月齢雌雄ビーグル犬を使用した。各群３頭に同一活性化合物を異なる処方で次のように投与した。
【００６０】
グループ１：活性化合物１０％ｗ／ｖ、ポリビニルピロリドン３０ ５％ｗ／ｖ及びエタノール１００％ｖ／ｖまでの十分量を含む局所製剤を用量５ｍｇ／ｋｇで投与。
【００６１】
グループ２：活性化合物１０％ｗ／ｖ、スクロースオクタアセテート２５％ｗ／ｖ、プロピレングリコールオクタノエートデカノエート１％ｗ／ｖ及びトリアセチン１００％ｖ／ｖまでの十分量を含む長時間作用型非経口製剤を用量１０ｍｇ／ｋｇで皮下投与。
【００６２】
グループ３：活性化合物１０％ｗ／ｖ、ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコリド）７５／２５ １０％ｗ／ｖ及び１：１グリセロールホルマール／トリアセチン１００％ｖ／ｖまでの十分量を含む長時間作用型非経口製剤を用量１０ｍｇ／ｋｇで皮下投与。
【００６３】
未処置犬３頭からなる対照群も試験した。
【００６４】
製剤を０日目に１回投与した。１日目に全動物にノミ約１００匹を侵入させた。侵入から約４８時間後に動物の毛を梳かし、ノミを数えて取り出した。１２日及び２６日目に動物にノミを侵入させ、侵入から約４８時間後に動物の毛を梳かし、ノミを数えて取り出した。効力が８０％未満に低下するまで侵入／計数を約１カ月毎に繰り返した［％効力＝（１−（処置群の平均ノミ数÷対照群の平均ノミ数）×１００）］。
【００６５】
投与後０日目の１、２、３及び６時間と、投与後１日目の１及び２４時間と、嘔吐が観察された全時点で処置群の動物から血液試料を採取した。ノミ数を測定した時点でも血液試料を採取した。投与後６時間にわたって１時間毎に動物が嘔吐したか否かを調べた。
【００６６】
活性化合物はグループ１の動物では５５〜９０日間ノミに対して＞９０％の効力を提供した。グループ２の動物では、５〜６カ月間まで＞９０％の効力が維持された。グループ３の動物では＞１２カ月間にわたって１００％に近い効力が立証された。
【００６７】
グループ２では最大血漿中濃度＞１００ｎｇ／ｍｌで嘔吐を生じた。グループ３では嘔吐は観察されなかった。グループ３のイヌの血漿中薬剤濃度を図１に示す。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】実施例１の製剤を投与したイヌにおける６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾールの血漿中濃度を示す。
【技術分野】
【０００１】
発明の要約
本発明は非常に強力な化合物を使用して外部寄生虫侵入を防除する方法、予想外に長期の効力期間を提供する前記化合物の長時間作用型注射用製剤及び前記化合物に付随し得る副作用を避けるか又は減らしながら前記化合物を投与する方法に関する。他の目的は以下の説明から自明である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
吸血寄生虫の動物侵入、特にノミのペット侵入は当技術分野で依然として問題になっている。イヌやネコにノミが侵入すると、局所刺激や煩わしい引っ掻きの原因となる。強く引っ掻くと傷ができ、細菌感染の原因となる。
【０００３】
動物からノミを駆除するために多種多様なノミ駆除又は幼虫駆除又は成虫駆除処置が開発されている。イヌ、ネコ、ハムスター等の家庭用ペットのノミ侵入を防除するために種々の製品が市販されている。大半の製品は高頻度で使用したり推奨量よりも多量に使用すると重大な結果を生じる恐れのある有害薬品を含有している。これらの薬品としては、プロポクスル（ｏ−イソプロポクスフェニル）、メチルカルバメート、ダイアジノン、クロルピリホス、ｄ−リモネン、シアノ（３−フェノキシフェニル）メチル−４−クロロ−α（１−メチルエチル）ベンゼンアセテート、ピレスリン、ピペロニルブトキシド及びＮ−オクチルビシクロヘプタンジカルボキシミドが一般的である。これらの薬品は注意して使用すれば一般にノミに有効であるが、重大な副作用を伴うことが多い。これらの化合物に対するノミの耐性も実地に認められている。多くの製品は皮膚を過度に乾燥させたり、動物によっては湿疹やアレルギー反応を生じることもある。動物がノミに刺された部位を引っ掻いて生じた皮膚の傷から感染することもあり、感染はこれらの薬品により悪化することが多い。これらの薬品の多くは皮膚と毛を舌でなめて手入れするネコ等の動物の毛に施用することができない。これらの殺ノミ薬品を動物に施用する人は薬品に過度に接触しないように多くの場合は細心の注意が必要である。動物の世話をする人は薬品との持続接触を避けるようにゴム手袋をはめることが勧められている。動物と施用者の双方の目と粘膜に薬品が触れないように注意することも必要である。薬品を長期間吸い込むことも避けなければならない。これらの薬品の多くはすぐに生分解せず、誤用すると環境に有害である。従って、環境にやさしく、有害な副作用を避けながらノミを駆除するために有毛動物に施用可能な改善された十分に有効な材料が依然として求められている。
【０００４】
式Ｉの１−（４−ＳＦ５−フェニル）ピラゾールは殺虫剤として有用であると報告されている公知化合物である（米国特許第５，４５１，５９８号参照）。しかし、ノミやダニ等の外部寄生虫の動物侵入を防除するのに有用であるとは開示されていない。
【０００５】
ＰＣＴ公開出願第ＷＯ９７／１２５２１号は式１：
【０００６】
【化４】
（式中、Ｙは特にハロゲン又はＳＦ５とすることができ、ｐは１〜５とすることができる）の化合物を活性成分として含有するノミ及びダニに対する局所施用即使用可能溶液を開示している。請求項に記載された即使用可能溶液中の活性化合物として具体的に例示されている唯一の化合物はフィプロニル２：
【０００７】
【化５】
である。
【０００８】
フィプロニルはノミ及びダニに対する局所製剤として市販されている。この化合物は全身投与すると動物に嘔吐を生じることが知られている。フィプロニルの局所投与の効力は３カ月以内である。
【０００９】
本発明者らはあるＳＦ５−フェニルピラゾールがノミとダニに対して非常に強力な薬剤であることを発見した。より詳細には、これらのＳＦ５−フェニルピラゾールはノミに対してフィプロニルよりも高い効力を示す。ＳＦ５−フェニルピラゾールは被投与動物における嘔吐及び／又は他の有害反応の可能性を避けるか又は減らしながら長期間にわたってノミ及び／又はダニに対して効力を提供するように全身投与用に処方することができる。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は愛玩動物の外部寄生虫侵入防除方法として、治療的に有効な量の式Ｉ：
【００１１】
【化６】
（式中、Ｒ１は水素、ハロゲン又はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６であり、Ｒ３は−ＣＮ又はＣＸ−ＮＹ１Ｙ２であり、Ｒ４とＲ５は独立して水素又はアルキルであり、Ｒ６はハロアルキルであり、Ｒ７とＲ８は独立してハロゲンであり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ１とＹ２は独立して水素、ニトロ、アミノ、場合によりハロゲンで置換されたアルキル、シクロアルキル、ホルミル、Ｃ２−７アルカノイル、Ｃ４−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ２−７ハロアルコキシカルボニル、アリール又は芳香族複素環基であるか、Ｙ１とＹ２は一緒になってそれらが結合している窒素と共に場合によりハロゲン又はアルキルで置換された４〜８員脂肪族複素環基を形成するか、Ｙ１とＹ２は一緒になって＝ＣＨＹ３基を形成するか、あるいはＹ１は水素であり、Ｙ２はアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、場合により置換基をもつアラルキル又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６であり、Ｙ３はアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、芳香族複素環、又は場合によりハロゲンで置換されたアミノであり、ｎは０、１又は２である）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記動物に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１２】
本発明の別の側面によると、嘔吐及び／又は他の有害反応の可能性を避けるか又は減らしながら愛玩動物への外部寄生虫侵入を防除する方法として、投与した化合物の最大血漿中濃度を約１００ｎｇ／ｍｌ未満にする処方で治療的に有効な量の式Ｉの化合物を前記動物に全身投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１３】
本発明の別の側面によると、
（１）式Ｉの化合物と、
（２）生物学的に許容可能なポリマーと、
（３）親油性溶媒を含む注射用医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明の別の側面によると、嘔吐及び／又は他の有害反応の可能性を避けるか又は減らしながら愛玩動物への外部寄生虫侵入を防除する方法として、
（１）式Ｉの化合物と、
（２）生物学的に許容可能なポリマーと、
（３）親油性溶媒を含む医薬組成物を前記動物に注射することを特徴とする方法を提供する。
【００１５】
式Ｉの化合物の亜群において、Ｒ１はハロゲン（例えば臭素）又はＮＲ４Ｒ５基（例えばＮＨ２）である。
【００１６】
式Ｉの化合物の別の亜群において、Ｒ３はＣＮである。
【００１７】
式Ｉの化合物の別の亜群において、Ｒ２はＳ（Ｏ）ｎＲ６であり、Ｒ６はハロメチル（例えばトリフルオロメチル）又はハロエチル（例えば１，１−ジフルオロエチル）である。
【００１８】
式Ｉの化合物の別の亜群において、Ｒ７とＲ８は独立してクロロである。
【００１９】
好適態様では、防除する外部寄生虫はノミ又はダニ、より好ましくはノミである。
【００２０】
別の好適態様では、式Ｉの化合物を非経口投与する。
【００２１】
別の好適態様では、本発明の方法及び医薬組成物は式Ｉａ：
【００２２】
【化７】
（式中、Ｒ１はハロゲン又はＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４とＲ５は独立して水素又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ６はＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ７とＲ８は独立してクロロ又はブロモであり、ｎは０、１又は２である）の化合物を使用する。
【００２３】
本発明の方法及び医薬組成物のより好適な態様は、Ｒ１が臭素又はＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４とＲ５が独立して水素又はメチルであり、Ｒ６がハロメチル又はハロエチルである式Ｉの化合物を使用する。
【００２４】
本発明の方法及び医薬組成物で使用するのに適した式Ｉの代表的化合物としては、
（１）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾール、
（２）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルフィニル）ピラゾール、
（３）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピラゾール、
（４）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（１，１−ジフルオロエチルチオ）ピラゾール、及び
（５）６−ブロモ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾールが挙げられる。
【００２５】
別の好適態様では、注射用医薬組成物は更に親水性溶媒を含む。
【００２６】
本明細書で使用する「アルキル」なる用語は好ましくは炭素原子数６個までの直鎖又は分枝鎖アルキル基を含む。「ハロアルキル」基等の他の基に含まれるアルキル部分についても同様である。本明細書で使用する「シクロアルキル」なる用語は適切には３〜１０個、好ましくは３〜７個の炭素原子を環内に含む炭素環を意味する。
【００２７】
「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００２８】
「全身投与」なる用語は経口及び非経口投与を含む。
【００２９】
「愛玩動物」なる用語はイヌ及びネコを含む。
【００３０】
「防除」なる用語は防除する症状を予防（例えば予防用）、治療、根絶、改善又は他の方法でその重度を下げることを含む。
【００３１】
医薬組成物等における「組成物」なる用語は活性成分とキャリヤーを構成する不活性成分を含む生成物だけでなく、成分の任意２種以上の併用、錯化もしくは凝集、成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用の結果として直接又は間接的に生成される任意生成物を含むものとする。従って、本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物とキャリヤーを含む他の指定成分を混合することにより製造される任意組成物を含む。
【００３２】
「医薬組成物」なる用語は獣医学で使用するのに適した組成物を意味する。「医薬的に許容可能」なる用語は動物、特にイヌやネコ等の愛玩動物で使用するのに許容可能であることを意味する。
【００３３】
「生物学的に許容可能なポリマー」は当技術分野で認められている生物学的に許容可能なポリマー等の生物学的に許容可能な任意ポリマーとすることができる。例えば、生物学的に許容可能なポリマーは細胞作用により生体腐食可能であるか、非生体体液成分の作用により生分解可能であるか、被熱すると軟化するが、冷却すると元の状態に戻るか、水混和性キャリヤー又は溶媒に実質的に溶解又は分散して溶液又は分散液を形成することができるか、水性液体とポリマーに接触すると膜被覆又は封入液の形成を助長することができるという特徴の１つ以上又は全部をもつことができる。本発明の組成物に適したポリマー種としては、一般に上記特徴をもつ任意のものが挙げられる。例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレエート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（メチルビニルエーテル）、ポリ（無水マレイン酸）、キチン、キトサン、及びそのコポリマー、ターポリマー又は組み合わせもしくは混合物が挙げられる。ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド及びそのコポリマーが好適ポリマーであり、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー（「ＰＬＧＡ」）が特に好ましい。
【００３４】
「ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）」とは９５：０５〜５０：５０、好ましくは７２：２５〜６５：３５のラクチド：グリコリド比をもつ乳酸とグリコール酸のコポリマーを意味する。乳酸はｄ−又はｌ−又はｄｌ−のいずれでもよい。コポリマーは上記パラメーターの範囲内で単一コポリマーでもよいし、コポリマー混合物でもよい。
【００３５】
「親水性溶媒」とは水混和性溶媒、好ましくは１：９〜９：１の比で水と混合すると単相溶液を形成するものを意味する。例えば、プロピレングリコール、ポリグリコール類（例えばポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００及びポリエチレングリコール４００）、ジ（エチレングリコール）エチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、イソプロピリデングリセロール（Ｓｏｌｋｅｔａｌ）、ジメチルイソソルビド、プロピレンカーボネート、グリセロール、グリセロールホルマール、グリコフラール、ピロリドン類（例えばＮ−メチルピロリドン及び２−ピロリドン）、ジ（プロピレングリコール）メチルエーテル、及びその混合物が挙げられる。他の溶媒も親水性溶媒として利用できる。例えば、親水性溶媒はＣ２−Ｃ６アルカノール（例えばエタノール、プロパノール、ブタノール）、アセトン、アルキルエステル類（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、乳酸エチル）、アルキルケトン類（例えばメチルエチルケトン）、ジアルキルアミド（例えばジメチルホルムアミド）、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラヒドロフラン、環状アルキルアミド（例えばカプロラクタム）、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸、プロピレンカーボネート、芳香族アミド（例えばＮ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド）及び１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンでもよい。親水性溶媒は溶媒混合物でもよい。
【００３６】
「親油性溶媒」とは好ましくは室温水溶度が１０％未満の非水混和性溶媒を意味する。親油性溶媒としては、クエン酸トリエチル、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２、Ｍｇｌｙｏｌ ８４０、Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＧＴＣＣ、トリアセチン、クエン酸トリエチル又は安息香酸ベンジルが挙げられ、更に他の親油性溶媒として、例えば疎水性律速剤又は可塑剤、例えば脂肪酸、トリグリセリド、グリセロールトリエステル、油類、例えばヒマシ油、大豆油もしくは他の植物油又はその誘導体、例えばエポキシ化又は水素化植物油、例えばエポキシ化大豆油又は水素化ヒマシ油、ステロール、高級アルカノール（例えばＣ６以上）、グリセリン等も使用できる。親油性溶媒は溶媒混合物でもよい。
【００３７】
式Ｉの化合物は外部寄生虫、特にノミとダニ、特にノミに対して非常に強力な薬剤である。従って、式Ｉの化合物は動物、特にイヌやネコ等の愛玩動物への外部寄生虫侵入を防除するのに有用である。式Ｉの化合物はノミのイヌ侵入を防除するために使用することが好ましい。
【００３８】
式Ｉの化合物は活性化合物を１種以上の不活性成分と混和し、場合により１種以上の付加活性成分を加えた製剤として投与することができる。これらの化合物は当業者に公知の任意組成で動物に全身投与するために使用することができる。外部寄生虫を防除するために動物に施用するには、固体又は液体経口製剤を使用してもよいし、非経口液体、インプラント又はデポ注射形態を使用してもよい。
【００３９】
最良の結果に最適な使用量は当然のことながら使用する特定化合物、被投与動物種、投与経路及び処方、並びに寄生虫感染又は侵入の種類及び重度によって異なる。一般に、動物体重１ｋｇ当たり約０．１〜５０ｍｇを一度又は数回に分けて１〜５日程度の比較的短期間投与すると式Ｉの化合物で良好な結果が得られる。
【００４０】
式Ｉの化合物は例えばカプセル、ボーラス又はかみ砕ける錠剤を含めた錠剤等の単位剤形で経口投与することができる。これらの剤形は活性成分を適当な微粉状希釈剤、充填剤、崩壊剤及び／又は結合剤（例えば澱粉、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ガム等）と緊密且つ均質に混合することにより製造される。このような単位剤形製剤は被投与宿主動物の種類、感染の重度と種類及び宿主の体重等の因子に依存してその総重量と抗寄生虫剤の含量を広い範囲で選択することができる。
【００４１】
活性化合物を動物の餌に混ぜて投与する場合には、餌に十分に分散するか、ソース又はペレットもしくは液体形態で使用し、完成した餌に加えてもよいし、場合によっては別に与えてもよい。あるいは、かみ砕くことができる嗜好品等の餌型単位剤形を使用してもよい。
【００４２】
式Ｉの化合物は活性成分を液体キャリヤービヒクルに溶解又は分散して例えば瘤胃内、筋肉内、血管内、気管内又は皮下注射により動物に非経口投与することもできる。非経口ビヒクルは植物油種（例えば落花生油、綿実油、プロピレングリセロールオクタノエートデカノエート等）とすることができる。トリアセチン、安息香酸ベンジル、ソルケタール、グリセロールホルマール、プロピレングリコールを使用する有機製剤や、水性非経口製剤等の他の非経口ビヒクルも使用できる。一般に活性化合物０．０００５〜２０％を含むように非経口投与用製剤に溶解又は懸濁する。好適非経口製剤を以下に記載する。
【００４３】
本発明の化合物は他の駆虫剤と同時投与又は併用することができる。これらの駆虫剤の非限定的な例としては、イベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、ＥＰＯ３５７４６０、ＥＰＯ４４４９６４及びＥＰＯ５９４２９１に記載されているミルベマイシン誘導体、モキシデクチン、Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔｏｒ（登録商標）及びネマデクチン等のアベルメクチン及びミルベマイシン類の化合物から選択される化合物を意味する。他の駆虫剤としては、ベンズイミダゾール類（例えばチアベンダゾール、カンベンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、フェンベンダゾール、オキシフェンダゾール、アルベンダゾール、シクロベンダゾール、フェバンテル、チオファネート等）が挙げられる。他の駆虫剤としては、イミダゾチアゾール及びテトラヒドロピリミジン類（例えばテトラミソール−レバミソール、ブタミソール、ピランテル、パモエート、オキサンテル又はモランテル）が挙げられる。
【００４４】
本発明の化合物はフィプロニル（ＦＲＯＮＴＬＩＮＥ（登録商標））；ルフェヌロン（ＰＲＯＧＲＡＭ（登録商標））等の防カビ活性をもつ昆虫成長調節剤；早期カビを誘導し、採食を停止させるエクジソンアゴニスト（例えばテブフェノジド等）；又はイミダクロプリド（ＡＤＶＡＮＴＡＧＥ（登録商標））と同時投与又は併用することができる。
【００４５】
本発明の化合物は米国特許第５，０１５，６３０号、ＷＯ９４／１５９４４、ＷＯ９５／２２５５２に記載されているようなアベルメクチン又はミルベマイシン又はドラメクチン誘導体と同時投与又は併用することができる。
【００４６】
本発明の化合物はＷＯ９６／１１９４５、ＷＯ９３／１９０５３、ＷＯ９３／２５５４３、ＥＰ６２６３７５、ＥＰ３８２１７３、ＷＯ９４／１９３３４、ＥＰ３８２１７３及びＥＰ５０３５３８に記載されているような駆虫効力を示す環状デプシペプチドと同時投与又は併用することができる。
【００４７】
本発明の化合物はＰＣＴ出願ＷＯ９６／２９０７３に記載されているようなノジュリスポリン酸誘導体と同時投与又は併用することができる。
【００４８】
本発明の化合物はＷＯ９６１５１２１に例示されているような一般類のジオキソモルホリン抗寄生虫及び駆虫剤の誘導体及び類似体；“Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｐａｒａｓｉｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ”，Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｗ．Ｃ．及びＲｅｗ，Ｒ．Ｓ．編，１９８６に記載されているようなピレトロイドもしくはオルガノホスフェートもしくは殺虫性カルバメート；又は米国特許第５，４７８，８５５号、米国特許第４，６３９，７７１号及びドイツ特許第１９５２０９３６号に記載されているような一般類のパラヘルクアミド及びマクフォーチン駆虫剤並びにオキサゾリン駆虫剤及び殺虫剤の誘導体及び類似体と併用又は同時投与することができる。
【００４９】
同時投与する化合物はこれらの化合物に通常使用されている経路と用量で投与される。これらの化合物は本発明の硫黄ペンタフルオロフェニルピラゾールを含む組成物に第２の活性成分として加えてもよい。
【００５０】
本発明者らは、投与した活性化合物の最大血漿中濃度を約１００ｎｇ／ｍｌ未満に維持すると、被投与動物における嘔吐及び／又は他の有害反応の可能性を避けるか又は減らしながら式Ｉの化合物を全身投与できることも発見した。特定化合物、投与経路、処方に応じて、投与量を約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇとすると最大血漿濃度を目標レベルに維持することができる。一般に、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇの経口用量と約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの非経口用量を使用することができる。
【００５１】
本発明の別の側面によると、被投与動物における嘔吐及び／又は他の有害反応の可能性を避けるか又は減らしながら、１回注射後に少なくとも６カ月間動物への外部寄生虫侵入を防除する効力を提供する式Ｉの化合物を含有する長時間作用型注射用組成物を提供する。この長時間作用型注射用組成物は、１）式Ｉの化合物と、２）生物学的に許容可能なポリマーと、３）親油性溶媒を含む。好適態様では、生物学的に許容可能なポリマーはポリ（ラクチド／グリコリド）コポリマーである。別の好適態様では、組成物は更に親水性溶媒を含む。
【００５２】
長時間作用型注射用組成物では、９５／５〜５０／５０のラクチド／グリコリド比と２，０００〜１００，０００の分子量をもつポリ（ラクチド／グリコリド）コポリマーを使用することができ、ラクチド：グリコリド比は７５：２５〜６５：３５が好ましい。
【００５３】
親油性溶媒の非限定的な例としては、トリアセチン、プロピレングリセロールオクタノエートデカノエート、安息香酸ベンジル、オレイン酸エチル、他の植物油と誘導体、クエン酸トリエチル及びその混合物が挙げられる。親水性溶媒の非限定的な例としては、グリセロールホルマール、グリコフラール、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、ジ（プロピレングリコール）メチルエーテル、及びその混合物が挙げられる。
【００５４】
活性化合物は組成物中に約１％ｗ／ｖ〜約３０％ｗ／ｖ、好ましくは１〜１０％、より好ましくは５〜１０％の量で存在する。ポリマーは約１〜約２０％ｗ／ｖ、好ましくは約１〜約１０％ｗ／ｖ、より好ましくは５〜１０％の量で存在する。コポリマーと活性化合物の重量比は１：１以下が好ましく、例えば約０．３：１〜１：１とする。親油性ビヒクルは約１０〜約１００％ｖ／ｖ、好ましくは約２０〜約９０％とし、残余を親水性ビヒクルとする。
【００５５】
長時間作用型注射用組成物は滅菌注射用製剤に使用される通常製造条件下で全固体成分をビヒクルに溶解することにより製造することができる。本発明の組成物は、非限定的な例として抗菌剤、酸化防止剤等の非経口製剤で通常使用されている他の不活性物質や、式Ｉの化合物に併用可能であるとして上述したもののような他の活性成分を加えてもよい。
【００５６】
長時間作用型注射用組成物は６カ月間を越え得る長期間にわたって全身薬剤濃度を比較的安定したレベルに維持することができ、「突発」送達を避けることができる。従って、前記組成物は、嘔吐及び／又は他の有害反応の可能性を最小限にするために１００ｎｇ／ｍｌを越えるような急激な最大血漿中薬剤濃度を避けることが好ましい式Ｉの化合物の送達に特に適している。従って、本発明は更に、被投与動物における嘔吐の可能性を避けるか又は減らしながら愛玩動物への外部寄生虫侵入を防除する方法として、上記長時間作用型注射用組成物を前記動物に注射することを特徴とする方法にも関する。本方法はノミのイヌ侵入を防除するために特に有用である。
【００５７】
以下、実施例により本発明を例示するが、以下の実施例により発明の範囲を制限するものではない。
【実施例１】
【００５８】
６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾールを含有する長時間作用型注射用製剤の製造
ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコリド）７５／２５（ＰＬＧＡ，０．２５ｇ）を十分量のグリセロールホルマールに溶かし、２．５ｍｌ溶液とした。別のフラスコでポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコリド）７５／２５（０．２５ｇ）を十分量のトリアセチンに溶かし、２．５ｍｌ溶液とした。２種のＰＬＧＡ溶液をよく混合し、活性成分（０．５０ｇ）を入れたフラスコに加えた。活性成分が溶けるまでフラスコの内容物を混合し、得られた溶液を滅菌濾過してバイアルに加え、密閉した。
【実施例２】
【００５９】
６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾールのイヌにおける対ノミ活性
体重１０〜１６ｋｇの２１〜３１カ月齢雌雄ビーグル犬を使用した。各群３頭に同一活性化合物を異なる処方で次のように投与した。
【００６０】
グループ１：活性化合物１０％ｗ／ｖ、ポリビニルピロリドン３０ ５％ｗ／ｖ及びエタノール１００％ｖ／ｖまでの十分量を含む局所製剤を用量５ｍｇ／ｋｇで投与。
【００６１】
グループ２：活性化合物１０％ｗ／ｖ、スクロースオクタアセテート２５％ｗ／ｖ、プロピレングリコールオクタノエートデカノエート１％ｗ／ｖ及びトリアセチン１００％ｖ／ｖまでの十分量を含む長時間作用型非経口製剤を用量１０ｍｇ／ｋｇで皮下投与。
【００６２】
グループ３：活性化合物１０％ｗ／ｖ、ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコリド）７５／２５ １０％ｗ／ｖ及び１：１グリセロールホルマール／トリアセチン１００％ｖ／ｖまでの十分量を含む長時間作用型非経口製剤を用量１０ｍｇ／ｋｇで皮下投与。
【００６３】
未処置犬３頭からなる対照群も試験した。
【００６４】
製剤を０日目に１回投与した。１日目に全動物にノミ約１００匹を侵入させた。侵入から約４８時間後に動物の毛を梳かし、ノミを数えて取り出した。１２日及び２６日目に動物にノミを侵入させ、侵入から約４８時間後に動物の毛を梳かし、ノミを数えて取り出した。効力が８０％未満に低下するまで侵入／計数を約１カ月毎に繰り返した［％効力＝（１−（処置群の平均ノミ数÷対照群の平均ノミ数）×１００）］。
【００６５】
投与後０日目の１、２、３及び６時間と、投与後１日目の１及び２４時間と、嘔吐が観察された全時点で処置群の動物から血液試料を採取した。ノミ数を測定した時点でも血液試料を採取した。投与後６時間にわたって１時間毎に動物が嘔吐したか否かを調べた。
【００６６】
活性化合物はグループ１の動物では５５〜９０日間ノミに対して＞９０％の効力を提供した。グループ２の動物では、５〜６カ月間まで＞９０％の効力が維持された。グループ３の動物では＞１２カ月間にわたって１００％に近い効力が立証された。
【００６７】
グループ２では最大血漿中濃度＞１００ｎｇ／ｍｌで嘔吐を生じた。グループ３では嘔吐は観察されなかった。グループ３のイヌの血漿中薬剤濃度を図１に示す。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】実施例１の製剤を投与したイヌにおける６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾールの血漿中濃度を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
愛玩動物の外部寄生虫侵入防除方法であって、治療的に有効な量の式Ｉ：
【化１】
（式中、Ｒ１はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６であり、Ｒ３は−ＣＮ又はＣＸ−ＮＹ１Ｙ２であり、Ｒ４とＲ５は独立して水素又はアルキルであり、Ｒ６はハロアルキルであり、Ｒ７とＲ８は独立してハロゲンであり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ１とＹ２は独立して水素、ニトロ、アミノ、場合によりハロゲンで置換されたアルキル、シクロアルキル、ホルミル、Ｃ２−７アルカノイル、Ｃ４−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ２−７ハロアルコキシカルボニル、アリール又は芳香族複素環基であるか、Ｙ１とＹ２は一緒になってそれらが結合している窒素と共に場合によりハロゲン又はアルキルで置換された４〜８員脂肪族複素環基を形成するか、Ｙ１とＹ２は一緒になって＝ＣＨＹ３基を形成するか、あるいはＹ１は水素であり、Ｙ２はアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、場合により置換基をもつアラルキル又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６であり、Ｙ３はアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、芳香族複素環、又は場合によりハロゲンで置換されたアミノであり、ｎは０、１又は２である）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記動物に投与することを特徴とする前記方法。
【請求項２】
前記化合物が式Ｉａ：
【化２】
（式中、Ｒ１はＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４とＲ５は独立して水素又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ６はＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ７とＲ８は独立してクロロ又はブロモであり、ｎは０、１又は２である）をもつ請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４とＲ５が独立して水素又はメチルであり、Ｒ６がハロメチル又はハロエチルである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式Ｉの前記化合物が、
（１）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾール、
（２）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルフィニル）ピラゾール、
（３）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピラゾール、及び
（４）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（１，１−ジフルオロエチルチオ）ピラゾールから構成される群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記外部寄生虫がノミである請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記式Ｉの化合物を非経口投与する請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
嘔吐の可能性を避けるか又は減らしながら愛玩動物への外部寄生虫侵入を防除する方法であって、投与した化合物の最大血漿中濃度を約１００ｎｇ／ｍｌ未満にする処方で治療的に有効な量の式Ｉの化合物を前記動物に全身投与することを特徴とする前記方法。
【請求項８】
前記化合物が式Ｉａ：
【化３】
（式中、Ｒ１はＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４とＲ５は独立して水素又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ６はＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ７とＲ８は独立してクロロ又はブロモであり、ｎは０、１又は２である）をもつ請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１がＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４とＲ５が独立して水素又はメチルであり、Ｒ６がハロメチル又はハロエチルである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉの前記化合物が、
（１）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾール、
（２）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルフィニル）ピラゾール、
（３）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピラゾール、及び
（４）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（１，１−ジフルオロエチルチオ）ピラゾールから構成される群から選択される請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記外部寄生虫がノミである請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記式Ｉの化合物を非経口投与する請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
愛玩動物の外部寄生虫侵入防除方法であって、治療的に有効な量の式Ｉ：
【化１】
（式中、Ｒ１はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６であり、Ｒ３は−ＣＮ又はＣＸ−ＮＹ１Ｙ２であり、Ｒ４とＲ５は独立して水素又はアルキルであり、Ｒ６はハロアルキルであり、Ｒ７とＲ８は独立してハロゲンであり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ１とＹ２は独立して水素、ニトロ、アミノ、場合によりハロゲンで置換されたアルキル、シクロアルキル、ホルミル、Ｃ２−７アルカノイル、Ｃ４−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ２−７ハロアルコキシカルボニル、アリール又は芳香族複素環基であるか、Ｙ１とＹ２は一緒になってそれらが結合している窒素と共に場合によりハロゲン又はアルキルで置換された４〜８員脂肪族複素環基を形成するか、Ｙ１とＹ２は一緒になって＝ＣＨＹ３基を形成するか、あるいはＹ１は水素であり、Ｙ２はアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、場合により置換基をもつアラルキル又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６であり、Ｙ３はアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、芳香族複素環、又は場合によりハロゲンで置換されたアミノであり、ｎは０、１又は２である）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記動物に投与することを特徴とする前記方法。
【請求項２】
前記化合物が式Ｉａ：
【化２】
（式中、Ｒ１はＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４とＲ５は独立して水素又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ６はＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ７とＲ８は独立してクロロ又はブロモであり、ｎは０、１又は２である）をもつ請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４とＲ５が独立して水素又はメチルであり、Ｒ６がハロメチル又はハロエチルである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式Ｉの前記化合物が、
（１）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾール、
（２）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルフィニル）ピラゾール、
（３）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピラゾール、及び
（４）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（１，１−ジフルオロエチルチオ）ピラゾールから構成される群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記外部寄生虫がノミである請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記式Ｉの化合物を非経口投与する請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
嘔吐の可能性を避けるか又は減らしながら愛玩動物への外部寄生虫侵入を防除する方法であって、投与した化合物の最大血漿中濃度を約１００ｎｇ／ｍｌ未満にする処方で治療的に有効な量の式Ｉの化合物を前記動物に全身投与することを特徴とする前記方法。
【請求項８】
前記化合物が式Ｉａ：
【化３】
（式中、Ｒ１はＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４とＲ５は独立して水素又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ６はＣ１−４ハロアルキルであり、Ｒ７とＲ８は独立してクロロ又はブロモであり、ｎは０、１又は２である）をもつ請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１がＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４とＲ５が独立して水素又はメチルであり、Ｒ６がハロメチル又はハロエチルである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉの前記化合物が、
（１）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾール、
（２）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルフィニル）ピラゾール、
（３）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピラゾール、及び
（４）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（１，１−ジフルオロエチルチオ）ピラゾールから構成される群から選択される請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記外部寄生虫がノミである請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記式Ｉの化合物を非経口投与する請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
【図１】
【公開番号】特開２００７−３１４５４２（Ｐ２００７−３１４５４２Ａ）
【公開日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１４８８５９（Ｐ２００７−１４８８５９）
【出願日】平成１９年６月５日（２００７．６．５）
【分割の表示】特願２０００−５３６３７９（Ｐ２０００−５３６３７９）の分割
【原出願日】平成１１年３月１８日（１９９９．３．１８）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月５日（２００７．６．５）
【分割の表示】特願２０００−５３６３７９（Ｐ２０００−５３６３７９）の分割
【原出願日】平成１１年３月１８日（１９９９．３．１８）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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