多層制御放出性メチルフェニデートペレット
本発明は、別のタイプのペレットと組み合わせる必要のないタイプの制御放出性多層メチルフェニデートペレットに関する。それは、１日１回の投与で血漿中の治療的濃度を１２時間維持することが可能で、１日を通しての反復投与が回避される。制御放出性多層ペレットは、不活性コアと、メチルフェニデート及び酸緩衝系を含有する第一の層と、保護層と、大部分のメチルフェニデートの持続放出を制御する機能を果たすエチルセルロースの層と、投与１時間以内の即時放出の役割を担う第二のメチルフェニデート層とを含む。第一の活性層中に存在するメチルフェニデートとエチルセルロース間の重量比は１．４０：１〜１．９０：１である。多層ペレットは、加工中の浸食からそれを保護するための外部コーティングを有していてもよい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１日１回の投与を可能にするタイプの多層制御放出性メチルフェニデートペレットに関する。
【背景技術】
【０００２】
メチルフェニデートはピペリジンの誘導体で、中枢神経系及び呼吸に対して刺激活性を有する。現在塩酸形で市販されているメチルフェニデートは、小児の注意欠陥多動性障害の治療に使用されている。
【０００３】
メチルフェニデートは胃腸管で直ちに吸収され、効果は３〜６時間持続する。従って血漿中に治療的濃度を維持するためには、５〜１０ｍｇの用量を１日２又は３回投与することが必要となる。このことは、１日を通して投与を反復するため、特に学童には障害となる。
【０００４】
過度の高用量は、メチルフェニデートの即時放出性のため副作用を起こしかねない。
【０００５】
これらの１日数回投与タイプは、１日１回の投与で血漿中濃度を維持する２０ｍｇのメチルフェニデートの８時間制御放出形に取って代わられている。
【０００６】
米国特許第６，３４４，２１５号は、ゼラチンカプセル形にした２０ｍｇのメチルフェニデートを投与することによって製剤の有効性を改良できることを開示している。これらのカプセルは合計１４ｍｇのメチルフェニデートを２種類の異なるペレットにして含有している。すなわち、６ｍｇの有効成分を含有する即時放出群（３０％）及びその他の持続放出群（７０％）の２種類である。この方法は、即効作用と１２時間にわたる持続効果の両方を達成し、１日１回投与を可能にしている。
【０００７】
２種類の異なるペレットを含有するゼラチンカプセル製剤は、製造及び投与法を複雑にする。
【０００８】
特許出願ＷＯ−Ａ１−９９０３４７１は、２種類の異なるペレットを用いた製剤を明示的に開示しており、多層ペレット、すなわち持続放出用のメチルフェニデートを含有する最内層をアンモニウムメタクリレートポリマーの層で被覆し、この上に即時放出用のメチルフェニデートを含有する別の層を有する多層ペレットの代替物となり得る可能性を記載している。しかしながら、前記特許出願は多層ペレットの製造については明記していない。
【０００９】
Ｐａｄｍａｎａｂｈａｎ著，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，１０：４３３−４９７（１９８１）に開示されているところによれば、メチルフェニデートは非酸性条件下で加水分解されて実質的に不活性なリタリン酸(ritalinic acid)を生ずる。従って、メチルフェニデートが５を超えるｐＨの腸内で放出されると、その治療的活性は、メチルフェニデートがその加水分解を起こす環境中にあるため、減退する。
【００１０】
【特許文献１】米国特許第６，３４４，２１５号明細書
【特許文献２】国際公開第９９／０３４７１号パンフレット
【非特許文献１】Ｐａｄｍａｎａｂｈａｎ著，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，１０：４３３−４９７（１９８１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
そこで、１日１回の投与を可能にする１２時間の持続効果を有し、製造及び投与法が簡単で、非酸性環境中でより安定な、異なる形態の制御放出性メチルフェニデートが求められている。
【００１２】
本発明の著者らは、別のタイプのペレットと組み合わせる必要がなく、１日１回の投与が可能で、製造及び投与法が簡単な、そして非酸性環境中にあっても良好な安定性を有するタイプの制御放出性多層メチルフェニデートペレットを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の目的
本発明の目的は、別のタイプのペレットと組み合わせる必要がなく、非酸性環境中でより安定なタイプの制御放出性多層メチルフェニデートペレットを提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、制御放出性多層メチルフェニデートペレットの製造法を提供することである。
【００１５】
前述の多層ペレットを含有する剤形も本発明の目的の一部を形成する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明の制御放出性多層メチルフェニデートペレットは、
−不活性コアと、
−全メチルフェニデートの重量の６５％〜７５％、フィルム形成性物質、可塑剤及びｐＨ値を４〜５に調整した酸緩衝系で構成される活性第一層と、
−保護層と、
−プラスチック化されたエチルセルロースの層と、そして
−全メチルフェニデートの重量の２５％〜３５％、フィルム形成性物質及び可塑剤を含む第二の活性層と
を含むことを特徴とする。そこで、第一の活性層中に存在するメチルフェニデートとエチルセルロース間の重量比は１．４０：１〜１．９０：１である。
【００１７】
本発明の別の特徴に従って、メチルフェニデートの制御放出性多層ペレットは外部コーティングも有する。
【００１８】
特に明記しない限り、本記載においてメチルフェニデートという用語は広い意味で使用され、例えば塩酸メチルフェニデートのようなその製薬学的塩も含む。
【００１９】
本発明の多層ペレットを製造する場合、異なる濃度のフィルム形成性物質及び可塑化物質が使用される。本記載全体にわたる反復を避けるために、ここで本発明の目的を実施するのに使用できるフィルム形成性物質及び可塑化物質について定義する。
【００２０】
フィルム形成性物質はフィルムを形成できる物質のことで、既存の基質上に新しい層を貼付するのに使用される。フィルム形成性物質は、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロース又は上記の混合物から選ぶことができる。
【００２１】
可塑剤は、高分子物質によって形成されるフィルムの機械的特性を改良するのに通常使用される物質である。
【００２２】
可塑剤は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、中鎖トリグリセリド脂肪酸、樹脂酸、長鎖脂肪酸又はそれらの混合物の中から選ぶことができる。
【００２３】
可塑剤の含有量は、フィルム形成性物質の重量の３％〜３０％を構成しうるが、より典型的には１０％〜２５重量％である。
【００２４】
フィルム形成性物質及び可塑化物質の両方からできている市販品を使用することもできる。前述の製品の一例は、ＣＯＬＯＲＣＯＮ社によって市販されているＯＰＡＤＲＹ ＣＬＥＡＲで、これはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００及びポリエチレングリコール６０００からできている。ヒドロキシプロピルメチルセルロースがフィルム形成性物質として、ポリエチレングリコールの混合物が可塑剤として働く。
【００２５】
不活性コア
本発明の目的のメチルフェニデート制御放出性多層ペレットは不活性コアを有する。これがこの上に重ねられる異なる層の土台となる。
【００２６】
不活性コアは、化学的及び製薬学的に不活性でメチルフェニデートと相互作用せず、その安定性にも影響を与えないコアを意味すると理解される。
【００２７】
不活性コアは、当業者に公知の任意の材料、例えば、スクロース、デンプン、微結晶性セルロース、又はそれらの組合せから製造できる。好ましくは微結晶性セルロースが使用される。
【００２８】
本発明を為すのに使用される不活性コアは、好ましくは７００〜１０００μｍの直径を有する。
【００２９】
微結晶性セルロースは粒子の粒度分布に従ってフラクション別に市販されている。例えば、ＰＨＡＲＭＡＴＲＡＮＳ ＳＡＮＡＱ社から商品名ＣＥＬＬＥＴＳで市販されているものなどである。
【００３０】
ＣＥＬＬＥＴＳ ７００は、７００〜１０００μｍの直径を有する上記微結晶性粒子の一例で、さらに粒子の最低９６％が本明細書の規格に適合している。
【００３１】
第一の活性層
第一の活性層は、メチルフェニデートの一部、酸緩衝系、フィルム形成性物質及び可塑剤を含み、不活性コア上に付着される。
【００３２】
第一の活性層中に存在するメチルフェニデートは、カプセル中に存在する全メチルフェニデートの重量の６５〜７５％、好ましくはおよそ７０重量％を含む。
【００３３】
不活性コア１００ｇごとに、この第一の活性層に１７〜２１ｇの用量の塩酸メチルフェニデートが存在することになる。
【００３４】
この第一の活性層中に存在する塩酸メチルフェニデートは、徐放性である。
【００３５】
この層に配合される酸緩衝系は、非酸性環境中のメチルフェニデートを安定化させる。例えば、アルカリ性の腸液がカプセルに浸透してきた場合、メチルフェニデートが実質的に不活性な代謝産物であるリタリン酸に早期加水分解されるのを回避する。
【００３６】
酸緩衝系は、例えば、有機酸と生理的に許容しうる有機塩基との組合せ又はアルカリ性のリン酸水素塩の混合物を含みうる。酸緩衝系は好ましくは、次に示す群：クエン酸とクエン酸塩の組合せ、クエン酸とグリシンの組合せ、グルタル酸とグリシンの組合せ、リン酸一ナトリウムとリン酸二ナトリウムの組合せ、リン酸一カリウムとリン酸二カリウムの組合せから選ばれるべきである。酸緩衝系の好適な混合物はクエン酸とグリシンから作られたものである。
【００３７】
クエン酸は、その無水物形でも一水和物形でも使用できる。
【００３８】
酸緩衝系成分の比率は、当業者に周知の処方及び／又は表によって、ｐＨ値４〜５に調整された酸緩衝系が達成されるように設計される。
【００３９】
例えば、クエン酸とグリシンを含む酸緩衝系の具体例において、クエン酸一水和物とグリシンの重量比はおよそ１：２である。
【００４０】
多層カプセルのこの第一活性層に配合される緩衝系の量は、有効成分、フィルム形成性物質及び可塑剤の水性混合物が４〜５のｐＨ値を有するのに少なくとも十分な量である。
【００４１】
クエン酸を含む酸緩衝系は、非酸性環境中のメチルフェニデートを安定化させるだけでなく、組成物中に存在しうる重金属の封鎖剤としても働くことができる。
【００４２】
メチルフェニデートと酸緩衝系の層は、前述のようにフィルム形成性物質及び可塑化物質を用いて不活性コアに固定される。
【００４３】
この層中に存在するフィルム形成性物質の量は、不活性コアの完全コーティングを得るのに必要な量である。一般的に、不活性コア１００ｇごとに５〜７ｇのフィルム形成性物質を使用すれば十分である。
【００４４】
使用される好適なフィルム形成性物質はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００４５】
フィルム形成性物質は、不活性コアへの接着性を改良し、不活性コアの完全かつ均一なコーティングを達成するために可塑剤と組み合わせる。
【００４６】
好適な可塑剤はポリエチレングリコールである。理想的な可塑剤は、ポリエチレングリコール４００とポリエチレングリコール６０００の混合物であろう。
【００４７】
可塑剤と組み合わせたフィルム形成性物質の市販混合物、例えばＯＰＡＤＲＹ ＣＬＥＡＲが使用できる。
【００４８】
保護層
この保護層は、メチルフェニデートを、後で塗布される予定のエチルセルロース層によって発生するアルカリ性環境から隔離する。なぜならば、エチルセルロースは、通常アルカリ性の水性分散液として市販されているからである。
【００４９】
メチルフェニデートを含有しない保護層は、第一のメチルフェニデート層の上に配置される。
【００５０】
保護層はフィルム形成性物質及び可塑化物質でできている。
【００５１】
この保護層中に存在するフィルム形成性物質及び可塑化物質の量は、第一の活性層を完全に被覆するのに必要な量である。一般的に、不活性コア１００ｇごとに２〜３ｇの保護層が塗布されうる。
【００５２】
好適なフィルム形成性物質はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、可塑剤はポリエチレングリコール４００とポリエチレングリコール６０００の混合物である。
【００５３】
フィルム形成性物質及び可塑化物質の供給源として、前述のＯＰＡＤＲＹ ＣＬＥＡＲという名の市販品がここでも使用できる。
【００５４】
プラスチック化されたエチルセルロース層
プラスチック化されたエチルセルロースは、メチルフェニデートの放出を、その大部分が１２時間かけて安定的に放出されるように調節する役割を果たす。
【００５５】
第一の活性層中に存在するメチルフェニデートとエチルセルロース間の重量比は１．４０：１〜１．９０：１、好ましくは１．５０：１〜１．８０：１である。
【００５６】
エチルセルロース層は、フレキシブルなフィルムを形成し、下にある層の表面を均一に被覆できるようにプラスチック被覆される。
【００５７】
プラスチック化されたエチルセルロース層は、可塑剤を加えたエチルセルロース分散液を塗布することによって得ることができる。又は市販のプラスチック化エチルセルロースの分散液も、既に可塑剤を含有しているので、使用できる。
【００５８】
予備プラスチック化されたエチルセルロースの分散液を使用する場合、ＣＯＬＯＲＣＯＮ社のＳＵＲＥＬＥＡＳＥと呼ばれる製品が使用できる。これは、プラスチック化エチルセルロースと中鎖トリグリセリド脂肪酸及びオレイン酸の無水アンモニア分散液（アルカリ性のｐＨを有する）を含む。この製品は、保護層にエチルセルロース層を付着させるのに、そのままでも水で希釈して使用してもよい。
【００５９】
第二の活性層
第二のメチルフェニデート層は有効成分の割合の少ない方の層で、有効成分は即時すなわち投与１時間以内に放出されることになる。この層を、メチルフェニデートの安定的放出に役割を果たすエチルセルロースの層上に塗布する。
【００６０】
この場合、エチルセルロース層と第二のメチルフェニデート層の間に保護層を塗布する必要はない。なぜならば、新しい層を組込んだ後にペレットが委ねられる乾燥工程によって、エチルセルロースの水性分散液中に存在する全てのアンモニアが除去されるからである。従って、いったん乾燥すると、エチルセルロース層はアルカリ性反応を起こさない。
【００６１】
エチルセルロース層上に塗布された第二のメチルフェニデート層は、メチルフェニデート、フィルム形成性物質及び可塑剤を含む。
【００６２】
前述のように、この第二の活性層中に存在するメチルフェニデートの含有量は、ペレット中に存在する全メチルフェニデートの重量の２５〜３５％、好ましくはおよそ３０重量％を含む。
【００６３】
この第二の活性層において不活性コア１００ｇごとに７〜９ｇの塩酸メチルフェニデートが投与されることになる。
【００６４】
フィルム形成性物質は、メチルフェニデートを下にあるエチルセルロース層に貼付するのに使用される。好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースであるが、それが形成 するフィルムの性質を改良するために可塑剤で改質されている。
【００６５】
ポリエチレングリコールが好適な可塑剤である。さらに好ましくは、可塑剤はポリエチレングリコール４００とポリエチレングリコール６０００の混合物であろう。
【００６６】
前述のように、市販品ＯＰＡＤＲＹ ＣＬＥＡＲも使用できる。
【００６７】
一般的に、この層中のＯＰＡＤＲＹ ＣＬＥＡＲの含有量は、不活性コア１００ｇごとに２．５〜３．５ｇ含むことができる。
【００６８】
外部コーティング
発明された多層ペレットは、外部コーティングを施して、製造及び投与プロセス中の浸食からそれを保護するようにすることもできる。この外部コーティングは、フィルム形成性物質、顔料及び可塑剤から作ることができる。
【００６９】
二酸化チタンが好適な顔料である。それを第二のメチルフェニデート層に、可塑剤と組み合わせたフィルム形成性物質によって接着する。その際、ＣＯＬＯＲＣＯＮ社から市販されている製品ＯＰＡＤＲＹ ＷＨＩＴＥを使用するのが好適である。これは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６０００及び二酸化チタンからなる。
【００７０】
本発明の目的である制御放出性多層メチルフェニデートペレットは、ペレットの使用を可能にする薬剤投与法の一部、例えば硬質ゼラチンカプセル又は錠剤を形成することができる。
【００７１】
カプセルの場合、多層ペレットは、各カプセルに、メチルフェニデートの治療的濃度を血漿中に維持できるような確立された用量のメチルフェニデートを封入して投与される。
【００７２】
塩酸メチルフェニデートの具体例において、カプセルは前記有効成分を１０ｍｇ〜４０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ含有すればよい。
【００７３】
本発明の一部は、多層持続放出性メチルフェニデートペレットの製造法も含む。該方法は、以下の工程を含む。すなわち、
−不活性コアを、全メチルフェニデートの重量の６５％〜７５％、フィルム形成性物質、可塑剤及びｐＨ値を４〜５に調整した酸緩衝系で構成された水溶液を塗布することによって最初の活性層で被覆する工程と、
−保護層を塗布する工程と、
−プラスチック化されたエチルセルロースの層を、第一の活性層中に存在するメチルフェニデートとエチルセルロース間の重量比が１．４０：１〜１．９０：１になるように加える工程と、そして
−次に、全メチルフェニデートの重量の２５％〜３５％、フィルム形成性物質及び可塑剤を含有する第二の活性層を加える工程
である。
【００７４】
本発明による持続放出性多層メチルフェニデートペレットの製造法は、形成されたペレットに外部コーティングを施す工程も含む。
【００７５】
多層ペレットを得る全工程は、Ｗｕｒｓｔｅｒ Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｄ Ｓｙｓｔｅｍのような装置で実施される。
【００７６】
第一のメチルフェニデート層は、メチルフェニデート、フィルム形成性物質及び可塑化物質を含み、緩衝系でｐＨ値を４〜５に調整した水溶液中の用量（ｄｏｓｅ）によって乾燥不活性コア上に塗布される。次いで、ペレットを乾燥させて、溶液を調製した際に含まれていた水分を蒸発させる。
【００７７】
その後、フィルム形成性物質及び可塑化物質の水溶液を調製し、第一のメチルフェニデート層上に保護層を創製する。溶液を調製した場合、ペレットを乾燥させて、使用された水分を蒸発させる。
【００７８】
その後、可塑剤を含むエチルセルロースの水性分散液を乾燥ペレットに塗布する。その際、第一の活性層中に存在するメチルフェニデートとエチルセルロース間の重量比が１．４０：１〜１．９０：１になるようにする。次いで、ペレットを乾燥させ、水分と、エチルセルロースの水性アルカリ性分散液由来のアンモニアを蒸発させる。
【００７９】
乾燥ペレットを、メチルフェニデート、フィルム形成性物質及び可塑化物質の水溶液を塗布することによって、第二の即時放出性活性層で被覆する。
【００８０】
持続放出性メチルフェニデート組成物の製造法は、外部コーティング工程を含むこともできる。
【００８１】
外部コーティングの塗布は、フィルム形成性物質、顔料、及び可塑剤の水性分散液の適用とその後の乾燥によって実施される。
【００８２】
全ての層を塗布したら、ペレットを少なくとも２時間、５０℃〜７０℃の温度に保持して、エチルセルロース層の融合及びペレットの異なる層の合体硬化を補助する。こうすることにより、血漿中にメチルフェニデートの治療的濃度を維持するために必要な放出特性を妨げうるペレットの各層における時たまの欠陥が回避される。
【００８３】
ペレットを硬質ゼラチンカプセルに測り取り、カプセルあたり約１０ｍｇ〜４０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇの塩酸メチルフェニデートの量にすることができる。
【００８４】
本発明の方法に従って製造されたペレットは、注意欠陥多動性障害、行動障害用の医薬品の製造、軽度うつ及びナルコレプシーの治療に使用できる。
【００８５】
本発明の目的の多層ペレットは、即時放出用の一活性層と持続放出用の別の活性層を含むので、メチルフェニデートの制御放出に適しており、他のタイプのペレットと組み合わせる必要なく１日１回の投与で血漿中に治療的濃度のメチルフェニデートを維持できる。同様に、非酸性環境に直面した場合の有効成分の安定性は、投与１２時間後までメチルフェニデートを持続放出する役割を果たす有効成分の層に配合された酸緩衝系を通じて確保される。
【実施例】
【００８６】
以下の実施例は、当業者に、本発明の範囲に含まれる具体的ステージの詳細な説明を提供するために示される。
【００８７】
実施例１〜４
制御放出性メチルフェニデートペレットの製造
１，８００ｇの微結晶性セルロースペレット（ＣＥＬＬＥＴＳ ７００）をＷｕｒｓｔｅｒ型流動床系乾燥器に入れ、６０℃で１２０分間加熱する。その後４５℃に冷却する。
【００８８】
第一のメチルフェニデート層を乾燥ペレットに塩酸メチルフェニデートの緩衝化溶液の塗布を用いて塗布する。該溶液は、２，１２５ｇの脱イオン水に次に示す成分、すなわち３４４ｇの塩酸メチルフェニデート、１３１．３ｇのＯＰＡＤＲＹ ＣＬＥＡＲを溶解し、８．３ｇのクエン酸一水和物及び１６．９ｇのグリシンを加えてｐＨを４〜５に調整することによって製造された。
【００８９】
塩酸メチルフェニデートの緩衝化溶液は９ｇ／分で供給される。吸気温度は６５℃で、製品の温度は４５℃に維持される。噴霧圧は１５．９Ｐａである。これらの条件は以後の塗布のいずれにおいても維持される。
【００９０】
第一のメチルフェニデート層が乾燥したら、ＯＰＡＤＲＹ ＣＬＥＡＲの保護層を、９２５ｇの脱イオン水に溶解した４６ｇのＯＰＡＤＲＹ ＣＬＥＡＲを用いて塗布する。
【００９１】
ＯＰＡＤＲＹ ＣＬＥＡＲの保護層の乾燥後、プラスチック化エチルセルロースの層を、１，１２６．４ｇのＳＵＲＥＬＥＡＳＥの水性分散液を用いて塗布する。これは、第一の活性層中に存在するメチルフェニデートとエチルセルロース間の重量比１．６３：１に相当する。
【００９２】
エチルセルロース層が乾燥したら、第二のメチルフェニデート層を、１４７．４ｇの塩酸メチルフェニデートと５６．３ｇのＯＰＡＤＲＹ ＣＬＥＡＲを１，１０５．８ｇの脱イオン水に溶解して予備調製した溶液を加えることによって塗布する。
【００９３】
全ての層を塗布したら、ペレットを６０℃の温度で２時間乾燥させる。
【００９４】
製造されたペレットを各硬質ゼラチンカプセルあたり１１５ｍｇ測り取って、２０ｍｇの用量の塩酸メチルフェニデートを得る。他の用量の塩酸メチルフェニデートが所望であれば、カプセルあたりそれに対応する用量のペレットを測り取ればよい。
【００９５】
本実施例に記載したのと同じ方法に従い、表１に示すように第一の活性層中に存在するメチルフェニデートとエチルセルロースの重量比は異なるものを用いて、実施例２〜４の制御放出性メチルフェニデートを製造した。
【表１】
【００９６】
多層ペレットのメチルフェニデート制御放出特性は、ヨーロッパ薬局方、第４版（２００１）の１９４ページに記載されている固体剤形の溶出試験の指示に従って決定される。
【００９７】
塩酸メチルフェニデートは、当業者が日常的に確立できる実験条件を通じて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の分析技術によって決定される。
【００９８】
実施例１〜４のメチルフェニデートに対応するメチルフェニデートの放出特性を、特定の時間に放出されたメチルフェニデートの重量％として表し、表２に示す。
【表２】
【００９９】
本発明に対応する４つの実施例において、少なくとも１２時間持続するメチルフェニデートの制御放出が達成されていることが分かる。
【０１００】
本発明のペレットである実施例１のペレットは、硬質ゼラチンカプセルに入れて投与される。該カプセルはブリスターパックに包装される。これらを２５℃で６ヶ月間保管し、その後メチルフェニデートの放出特性を再調査する。
【０１０１】
表３に、実施例１のペレットについてスタート時及び６ヶ月後に作成された放出特性を示す。放出特性は、ある時間に放出されたメチルフェニデートの重量％として表されている。
【表３】
【０１０２】
６ヶ月後のメチルフェニデート放出特性とスタート時のその放出特性間の類似係数は６８％を超えており、二つの放出特性が類似していることを示している。
【０１０３】
６ヶ月間の安定後も、本発明の目的である多層ペレットは、血漿中の治療的濃度を１２時間維持し、１日１回の投与に適切である。
【０１０４】
比較例１
実施例１〜４に記載の方法に従って、第一の活性層中に存在するメチルフェニデートとエチルセルロース間の重量比が本発明の目的の範囲外の２．１９である持続放出性メチルフェニデートペレットを製造する。表４に、これらのペレットのメチルフェニデート放出特性を示す。放出特性は、ある時間に放出されたメチルフェニデートの重量％として表されている。
【表４】
【０１０５】
分かるとおり、ペレット中に存在するメチルフェニデートは８時間後に全て放出されてしまい、これらのペレットが１日１回投与に適当でないことを示している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１日１回の投与を可能にするタイプの多層制御放出性メチルフェニデートペレットに関する。
【背景技術】
【０００２】
メチルフェニデートはピペリジンの誘導体で、中枢神経系及び呼吸に対して刺激活性を有する。現在塩酸形で市販されているメチルフェニデートは、小児の注意欠陥多動性障害の治療に使用されている。
【０００３】
メチルフェニデートは胃腸管で直ちに吸収され、効果は３〜６時間持続する。従って血漿中に治療的濃度を維持するためには、５〜１０ｍｇの用量を１日２又は３回投与することが必要となる。このことは、１日を通して投与を反復するため、特に学童には障害となる。
【０００４】
過度の高用量は、メチルフェニデートの即時放出性のため副作用を起こしかねない。
【０００５】
これらの１日数回投与タイプは、１日１回の投与で血漿中濃度を維持する２０ｍｇのメチルフェニデートの８時間制御放出形に取って代わられている。
【０００６】
米国特許第６，３４４，２１５号は、ゼラチンカプセル形にした２０ｍｇのメチルフェニデートを投与することによって製剤の有効性を改良できることを開示している。これらのカプセルは合計１４ｍｇのメチルフェニデートを２種類の異なるペレットにして含有している。すなわち、６ｍｇの有効成分を含有する即時放出群（３０％）及びその他の持続放出群（７０％）の２種類である。この方法は、即効作用と１２時間にわたる持続効果の両方を達成し、１日１回投与を可能にしている。
【０００７】
２種類の異なるペレットを含有するゼラチンカプセル製剤は、製造及び投与法を複雑にする。
【０００８】
特許出願ＷＯ−Ａ１−９９０３４７１は、２種類の異なるペレットを用いた製剤を明示的に開示しており、多層ペレット、すなわち持続放出用のメチルフェニデートを含有する最内層をアンモニウムメタクリレートポリマーの層で被覆し、この上に即時放出用のメチルフェニデートを含有する別の層を有する多層ペレットの代替物となり得る可能性を記載している。しかしながら、前記特許出願は多層ペレットの製造については明記していない。
【０００９】
Ｐａｄｍａｎａｂｈａｎ著，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，１０：４３３−４９７（１９８１）に開示されているところによれば、メチルフェニデートは非酸性条件下で加水分解されて実質的に不活性なリタリン酸(ritalinic acid)を生ずる。従って、メチルフェニデートが５を超えるｐＨの腸内で放出されると、その治療的活性は、メチルフェニデートがその加水分解を起こす環境中にあるため、減退する。
【００１０】
【特許文献１】米国特許第６，３４４，２１５号明細書
【特許文献２】国際公開第９９／０３４７１号パンフレット
【非特許文献１】Ｐａｄｍａｎａｂｈａｎ著，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，１０：４３３−４９７（１９８１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
そこで、１日１回の投与を可能にする１２時間の持続効果を有し、製造及び投与法が簡単で、非酸性環境中でより安定な、異なる形態の制御放出性メチルフェニデートが求められている。
【００１２】
本発明の著者らは、別のタイプのペレットと組み合わせる必要がなく、１日１回の投与が可能で、製造及び投与法が簡単な、そして非酸性環境中にあっても良好な安定性を有するタイプの制御放出性多層メチルフェニデートペレットを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の目的
本発明の目的は、別のタイプのペレットと組み合わせる必要がなく、非酸性環境中でより安定なタイプの制御放出性多層メチルフェニデートペレットを提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、制御放出性多層メチルフェニデートペレットの製造法を提供することである。
【００１５】
前述の多層ペレットを含有する剤形も本発明の目的の一部を形成する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明の制御放出性多層メチルフェニデートペレットは、
−不活性コアと、
−全メチルフェニデートの重量の６５％〜７５％、フィルム形成性物質、可塑剤及びｐＨ値を４〜５に調整した酸緩衝系で構成される活性第一層と、
−保護層と、
−プラスチック化されたエチルセルロースの層と、そして
−全メチルフェニデートの重量の２５％〜３５％、フィルム形成性物質及び可塑剤を含む第二の活性層と
を含むことを特徴とする。そこで、第一の活性層中に存在するメチルフェニデートとエチルセルロース間の重量比は１．４０：１〜１．９０：１である。
【００１７】
本発明の別の特徴に従って、メチルフェニデートの制御放出性多層ペレットは外部コーティングも有する。
【００１８】
特に明記しない限り、本記載においてメチルフェニデートという用語は広い意味で使用され、例えば塩酸メチルフェニデートのようなその製薬学的塩も含む。
【００１９】
本発明の多層ペレットを製造する場合、異なる濃度のフィルム形成性物質及び可塑化物質が使用される。本記載全体にわたる反復を避けるために、ここで本発明の目的を実施するのに使用できるフィルム形成性物質及び可塑化物質について定義する。
【００２０】
フィルム形成性物質はフィルムを形成できる物質のことで、既存の基質上に新しい層を貼付するのに使用される。フィルム形成性物質は、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロース又は上記の混合物から選ぶことができる。
【００２１】
可塑剤は、高分子物質によって形成されるフィルムの機械的特性を改良するのに通常使用される物質である。
【００２２】
可塑剤は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、中鎖トリグリセリド脂肪酸、樹脂酸、長鎖脂肪酸又はそれらの混合物の中から選ぶことができる。
【００２３】
可塑剤の含有量は、フィルム形成性物質の重量の３％〜３０％を構成しうるが、より典型的には１０％〜２５重量％である。
【００２４】
フィルム形成性物質及び可塑化物質の両方からできている市販品を使用することもできる。前述の製品の一例は、ＣＯＬＯＲＣＯＮ社によって市販されているＯＰＡＤＲＹ ＣＬＥＡＲで、これはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００及びポリエチレングリコール６０００からできている。ヒドロキシプロピルメチルセルロースがフィルム形成性物質として、ポリエチレングリコールの混合物が可塑剤として働く。
【００２５】
不活性コア
本発明の目的のメチルフェニデート制御放出性多層ペレットは不活性コアを有する。これがこの上に重ねられる異なる層の土台となる。
【００２６】
不活性コアは、化学的及び製薬学的に不活性でメチルフェニデートと相互作用せず、その安定性にも影響を与えないコアを意味すると理解される。
【００２７】
不活性コアは、当業者に公知の任意の材料、例えば、スクロース、デンプン、微結晶性セルロース、又はそれらの組合せから製造できる。好ましくは微結晶性セルロースが使用される。
【００２８】
本発明を為すのに使用される不活性コアは、好ましくは７００〜１０００μｍの直径を有する。
【００２９】
微結晶性セルロースは粒子の粒度分布に従ってフラクション別に市販されている。例えば、ＰＨＡＲＭＡＴＲＡＮＳ ＳＡＮＡＱ社から商品名ＣＥＬＬＥＴＳで市販されているものなどである。
【００３０】
ＣＥＬＬＥＴＳ ７００は、７００〜１０００μｍの直径を有する上記微結晶性粒子の一例で、さらに粒子の最低９６％が本明細書の規格に適合している。
【００３１】
第一の活性層
第一の活性層は、メチルフェニデートの一部、酸緩衝系、フィルム形成性物質及び可塑剤を含み、不活性コア上に付着される。
【００３２】
第一の活性層中に存在するメチルフェニデートは、カプセル中に存在する全メチルフェニデートの重量の６５〜７５％、好ましくはおよそ７０重量％を含む。
【００３３】
不活性コア１００ｇごとに、この第一の活性層に１７〜２１ｇの用量の塩酸メチルフェニデートが存在することになる。
【００３４】
この第一の活性層中に存在する塩酸メチルフェニデートは、徐放性である。
【００３５】
この層に配合される酸緩衝系は、非酸性環境中のメチルフェニデートを安定化させる。例えば、アルカリ性の腸液がカプセルに浸透してきた場合、メチルフェニデートが実質的に不活性な代謝産物であるリタリン酸に早期加水分解されるのを回避する。
【００３６】
酸緩衝系は、例えば、有機酸と生理的に許容しうる有機塩基との組合せ又はアルカリ性のリン酸水素塩の混合物を含みうる。酸緩衝系は好ましくは、次に示す群：クエン酸とクエン酸塩の組合せ、クエン酸とグリシンの組合せ、グルタル酸とグリシンの組合せ、リン酸一ナトリウムとリン酸二ナトリウムの組合せ、リン酸一カリウムとリン酸二カリウムの組合せから選ばれるべきである。酸緩衝系の好適な混合物はクエン酸とグリシンから作られたものである。
【００３７】
クエン酸は、その無水物形でも一水和物形でも使用できる。
【００３８】
酸緩衝系成分の比率は、当業者に周知の処方及び／又は表によって、ｐＨ値４〜５に調整された酸緩衝系が達成されるように設計される。
【００３９】
例えば、クエン酸とグリシンを含む酸緩衝系の具体例において、クエン酸一水和物とグリシンの重量比はおよそ１：２である。
【００４０】
多層カプセルのこの第一活性層に配合される緩衝系の量は、有効成分、フィルム形成性物質及び可塑剤の水性混合物が４〜５のｐＨ値を有するのに少なくとも十分な量である。
【００４１】
クエン酸を含む酸緩衝系は、非酸性環境中のメチルフェニデートを安定化させるだけでなく、組成物中に存在しうる重金属の封鎖剤としても働くことができる。
【００４２】
メチルフェニデートと酸緩衝系の層は、前述のようにフィルム形成性物質及び可塑化物質を用いて不活性コアに固定される。
【００４３】
この層中に存在するフィルム形成性物質の量は、不活性コアの完全コーティングを得るのに必要な量である。一般的に、不活性コア１００ｇごとに５〜７ｇのフィルム形成性物質を使用すれば十分である。
【００４４】
使用される好適なフィルム形成性物質はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００４５】
フィルム形成性物質は、不活性コアへの接着性を改良し、不活性コアの完全かつ均一なコーティングを達成するために可塑剤と組み合わせる。
【００４６】
好適な可塑剤はポリエチレングリコールである。理想的な可塑剤は、ポリエチレングリコール４００とポリエチレングリコール６０００の混合物であろう。
【００４７】
可塑剤と組み合わせたフィルム形成性物質の市販混合物、例えばＯＰＡＤＲＹ ＣＬＥＡＲが使用できる。
【００４８】
保護層
この保護層は、メチルフェニデートを、後で塗布される予定のエチルセルロース層によって発生するアルカリ性環境から隔離する。なぜならば、エチルセルロースは、通常アルカリ性の水性分散液として市販されているからである。
【００４９】
メチルフェニデートを含有しない保護層は、第一のメチルフェニデート層の上に配置される。
【００５０】
保護層はフィルム形成性物質及び可塑化物質でできている。
【００５１】
この保護層中に存在するフィルム形成性物質及び可塑化物質の量は、第一の活性層を完全に被覆するのに必要な量である。一般的に、不活性コア１００ｇごとに２〜３ｇの保護層が塗布されうる。
【００５２】
好適なフィルム形成性物質はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、可塑剤はポリエチレングリコール４００とポリエチレングリコール６０００の混合物である。
【００５３】
フィルム形成性物質及び可塑化物質の供給源として、前述のＯＰＡＤＲＹ ＣＬＥＡＲという名の市販品がここでも使用できる。
【００５４】
プラスチック化されたエチルセルロース層
プラスチック化されたエチルセルロースは、メチルフェニデートの放出を、その大部分が１２時間かけて安定的に放出されるように調節する役割を果たす。
【００５５】
第一の活性層中に存在するメチルフェニデートとエチルセルロース間の重量比は１．４０：１〜１．９０：１、好ましくは１．５０：１〜１．８０：１である。
【００５６】
エチルセルロース層は、フレキシブルなフィルムを形成し、下にある層の表面を均一に被覆できるようにプラスチック被覆される。
【００５７】
プラスチック化されたエチルセルロース層は、可塑剤を加えたエチルセルロース分散液を塗布することによって得ることができる。又は市販のプラスチック化エチルセルロースの分散液も、既に可塑剤を含有しているので、使用できる。
【００５８】
予備プラスチック化されたエチルセルロースの分散液を使用する場合、ＣＯＬＯＲＣＯＮ社のＳＵＲＥＬＥＡＳＥと呼ばれる製品が使用できる。これは、プラスチック化エチルセルロースと中鎖トリグリセリド脂肪酸及びオレイン酸の無水アンモニア分散液（アルカリ性のｐＨを有する）を含む。この製品は、保護層にエチルセルロース層を付着させるのに、そのままでも水で希釈して使用してもよい。
【００５９】
第二の活性層
第二のメチルフェニデート層は有効成分の割合の少ない方の層で、有効成分は即時すなわち投与１時間以内に放出されることになる。この層を、メチルフェニデートの安定的放出に役割を果たすエチルセルロースの層上に塗布する。
【００６０】
この場合、エチルセルロース層と第二のメチルフェニデート層の間に保護層を塗布する必要はない。なぜならば、新しい層を組込んだ後にペレットが委ねられる乾燥工程によって、エチルセルロースの水性分散液中に存在する全てのアンモニアが除去されるからである。従って、いったん乾燥すると、エチルセルロース層はアルカリ性反応を起こさない。
【００６１】
エチルセルロース層上に塗布された第二のメチルフェニデート層は、メチルフェニデート、フィルム形成性物質及び可塑剤を含む。
【００６２】
前述のように、この第二の活性層中に存在するメチルフェニデートの含有量は、ペレット中に存在する全メチルフェニデートの重量の２５〜３５％、好ましくはおよそ３０重量％を含む。
【００６３】
この第二の活性層において不活性コア１００ｇごとに７〜９ｇの塩酸メチルフェニデートが投与されることになる。
【００６４】
フィルム形成性物質は、メチルフェニデートを下にあるエチルセルロース層に貼付するのに使用される。好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースであるが、それが形成 するフィルムの性質を改良するために可塑剤で改質されている。
【００６５】
ポリエチレングリコールが好適な可塑剤である。さらに好ましくは、可塑剤はポリエチレングリコール４００とポリエチレングリコール６０００の混合物であろう。
【００６６】
前述のように、市販品ＯＰＡＤＲＹ ＣＬＥＡＲも使用できる。
【００６７】
一般的に、この層中のＯＰＡＤＲＹ ＣＬＥＡＲの含有量は、不活性コア１００ｇごとに２．５〜３．５ｇ含むことができる。
【００６８】
外部コーティング
発明された多層ペレットは、外部コーティングを施して、製造及び投与プロセス中の浸食からそれを保護するようにすることもできる。この外部コーティングは、フィルム形成性物質、顔料及び可塑剤から作ることができる。
【００６９】
二酸化チタンが好適な顔料である。それを第二のメチルフェニデート層に、可塑剤と組み合わせたフィルム形成性物質によって接着する。その際、ＣＯＬＯＲＣＯＮ社から市販されている製品ＯＰＡＤＲＹ ＷＨＩＴＥを使用するのが好適である。これは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６０００及び二酸化チタンからなる。
【００７０】
本発明の目的である制御放出性多層メチルフェニデートペレットは、ペレットの使用を可能にする薬剤投与法の一部、例えば硬質ゼラチンカプセル又は錠剤を形成することができる。
【００７１】
カプセルの場合、多層ペレットは、各カプセルに、メチルフェニデートの治療的濃度を血漿中に維持できるような確立された用量のメチルフェニデートを封入して投与される。
【００７２】
塩酸メチルフェニデートの具体例において、カプセルは前記有効成分を１０ｍｇ〜４０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ含有すればよい。
【００７３】
本発明の一部は、多層持続放出性メチルフェニデートペレットの製造法も含む。該方法は、以下の工程を含む。すなわち、
−不活性コアを、全メチルフェニデートの重量の６５％〜７５％、フィルム形成性物質、可塑剤及びｐＨ値を４〜５に調整した酸緩衝系で構成された水溶液を塗布することによって最初の活性層で被覆する工程と、
−保護層を塗布する工程と、
−プラスチック化されたエチルセルロースの層を、第一の活性層中に存在するメチルフェニデートとエチルセルロース間の重量比が１．４０：１〜１．９０：１になるように加える工程と、そして
−次に、全メチルフェニデートの重量の２５％〜３５％、フィルム形成性物質及び可塑剤を含有する第二の活性層を加える工程
である。
【００７４】
本発明による持続放出性多層メチルフェニデートペレットの製造法は、形成されたペレットに外部コーティングを施す工程も含む。
【００７５】
多層ペレットを得る全工程は、Ｗｕｒｓｔｅｒ Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｄ Ｓｙｓｔｅｍのような装置で実施される。
【００７６】
第一のメチルフェニデート層は、メチルフェニデート、フィルム形成性物質及び可塑化物質を含み、緩衝系でｐＨ値を４〜５に調整した水溶液中の用量（ｄｏｓｅ）によって乾燥不活性コア上に塗布される。次いで、ペレットを乾燥させて、溶液を調製した際に含まれていた水分を蒸発させる。
【００７７】
その後、フィルム形成性物質及び可塑化物質の水溶液を調製し、第一のメチルフェニデート層上に保護層を創製する。溶液を調製した場合、ペレットを乾燥させて、使用された水分を蒸発させる。
【００７８】
その後、可塑剤を含むエチルセルロースの水性分散液を乾燥ペレットに塗布する。その際、第一の活性層中に存在するメチルフェニデートとエチルセルロース間の重量比が１．４０：１〜１．９０：１になるようにする。次いで、ペレットを乾燥させ、水分と、エチルセルロースの水性アルカリ性分散液由来のアンモニアを蒸発させる。
【００７９】
乾燥ペレットを、メチルフェニデート、フィルム形成性物質及び可塑化物質の水溶液を塗布することによって、第二の即時放出性活性層で被覆する。
【００８０】
持続放出性メチルフェニデート組成物の製造法は、外部コーティング工程を含むこともできる。
【００８１】
外部コーティングの塗布は、フィルム形成性物質、顔料、及び可塑剤の水性分散液の適用とその後の乾燥によって実施される。
【００８２】
全ての層を塗布したら、ペレットを少なくとも２時間、５０℃〜７０℃の温度に保持して、エチルセルロース層の融合及びペレットの異なる層の合体硬化を補助する。こうすることにより、血漿中にメチルフェニデートの治療的濃度を維持するために必要な放出特性を妨げうるペレットの各層における時たまの欠陥が回避される。
【００８３】
ペレットを硬質ゼラチンカプセルに測り取り、カプセルあたり約１０ｍｇ〜４０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇの塩酸メチルフェニデートの量にすることができる。
【００８４】
本発明の方法に従って製造されたペレットは、注意欠陥多動性障害、行動障害用の医薬品の製造、軽度うつ及びナルコレプシーの治療に使用できる。
【００８５】
本発明の目的の多層ペレットは、即時放出用の一活性層と持続放出用の別の活性層を含むので、メチルフェニデートの制御放出に適しており、他のタイプのペレットと組み合わせる必要なく１日１回の投与で血漿中に治療的濃度のメチルフェニデートを維持できる。同様に、非酸性環境に直面した場合の有効成分の安定性は、投与１２時間後までメチルフェニデートを持続放出する役割を果たす有効成分の層に配合された酸緩衝系を通じて確保される。
【実施例】
【００８６】
以下の実施例は、当業者に、本発明の範囲に含まれる具体的ステージの詳細な説明を提供するために示される。
【００８７】
実施例１〜４
制御放出性メチルフェニデートペレットの製造
１，８００ｇの微結晶性セルロースペレット（ＣＥＬＬＥＴＳ ７００）をＷｕｒｓｔｅｒ型流動床系乾燥器に入れ、６０℃で１２０分間加熱する。その後４５℃に冷却する。
【００８８】
第一のメチルフェニデート層を乾燥ペレットに塩酸メチルフェニデートの緩衝化溶液の塗布を用いて塗布する。該溶液は、２，１２５ｇの脱イオン水に次に示す成分、すなわち３４４ｇの塩酸メチルフェニデート、１３１．３ｇのＯＰＡＤＲＹ ＣＬＥＡＲを溶解し、８．３ｇのクエン酸一水和物及び１６．９ｇのグリシンを加えてｐＨを４〜５に調整することによって製造された。
【００８９】
塩酸メチルフェニデートの緩衝化溶液は９ｇ／分で供給される。吸気温度は６５℃で、製品の温度は４５℃に維持される。噴霧圧は１５．９Ｐａである。これらの条件は以後の塗布のいずれにおいても維持される。
【００９０】
第一のメチルフェニデート層が乾燥したら、ＯＰＡＤＲＹ ＣＬＥＡＲの保護層を、９２５ｇの脱イオン水に溶解した４６ｇのＯＰＡＤＲＹ ＣＬＥＡＲを用いて塗布する。
【００９１】
ＯＰＡＤＲＹ ＣＬＥＡＲの保護層の乾燥後、プラスチック化エチルセルロースの層を、１，１２６．４ｇのＳＵＲＥＬＥＡＳＥの水性分散液を用いて塗布する。これは、第一の活性層中に存在するメチルフェニデートとエチルセルロース間の重量比１．６３：１に相当する。
【００９２】
エチルセルロース層が乾燥したら、第二のメチルフェニデート層を、１４７．４ｇの塩酸メチルフェニデートと５６．３ｇのＯＰＡＤＲＹ ＣＬＥＡＲを１，１０５．８ｇの脱イオン水に溶解して予備調製した溶液を加えることによって塗布する。
【００９３】
全ての層を塗布したら、ペレットを６０℃の温度で２時間乾燥させる。
【００９４】
製造されたペレットを各硬質ゼラチンカプセルあたり１１５ｍｇ測り取って、２０ｍｇの用量の塩酸メチルフェニデートを得る。他の用量の塩酸メチルフェニデートが所望であれば、カプセルあたりそれに対応する用量のペレットを測り取ればよい。
【００９５】
本実施例に記載したのと同じ方法に従い、表１に示すように第一の活性層中に存在するメチルフェニデートとエチルセルロースの重量比は異なるものを用いて、実施例２〜４の制御放出性メチルフェニデートを製造した。
【表１】
【００９６】
多層ペレットのメチルフェニデート制御放出特性は、ヨーロッパ薬局方、第４版（２００１）の１９４ページに記載されている固体剤形の溶出試験の指示に従って決定される。
【００９７】
塩酸メチルフェニデートは、当業者が日常的に確立できる実験条件を通じて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の分析技術によって決定される。
【００９８】
実施例１〜４のメチルフェニデートに対応するメチルフェニデートの放出特性を、特定の時間に放出されたメチルフェニデートの重量％として表し、表２に示す。
【表２】
【００９９】
本発明に対応する４つの実施例において、少なくとも１２時間持続するメチルフェニデートの制御放出が達成されていることが分かる。
【０１００】
本発明のペレットである実施例１のペレットは、硬質ゼラチンカプセルに入れて投与される。該カプセルはブリスターパックに包装される。これらを２５℃で６ヶ月間保管し、その後メチルフェニデートの放出特性を再調査する。
【０１０１】
表３に、実施例１のペレットについてスタート時及び６ヶ月後に作成された放出特性を示す。放出特性は、ある時間に放出されたメチルフェニデートの重量％として表されている。
【表３】
【０１０２】
６ヶ月後のメチルフェニデート放出特性とスタート時のその放出特性間の類似係数は６８％を超えており、二つの放出特性が類似していることを示している。
【０１０３】
６ヶ月間の安定後も、本発明の目的である多層ペレットは、血漿中の治療的濃度を１２時間維持し、１日１回の投与に適切である。
【０１０４】
比較例１
実施例１〜４に記載の方法に従って、第一の活性層中に存在するメチルフェニデートとエチルセルロース間の重量比が本発明の目的の範囲外の２．１９である持続放出性メチルフェニデートペレットを製造する。表４に、これらのペレットのメチルフェニデート放出特性を示す。放出特性は、ある時間に放出されたメチルフェニデートの重量％として表されている。
【表４】
【０１０５】
分かるとおり、ペレット中に存在するメチルフェニデートは８時間後に全て放出されてしまい、これらのペレットが１日１回投与に適当でないことを示している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
制御放出性多層メチルフェニデートペレットであって、
不活性コアと、
全メチルフェニデートの重量の６５％〜７５％、フィルム形成性物質、可塑剤及びｐＨ値を４〜５に調整した酸緩衝系を含む第一の活性層と、
保護層と、
プラスチック化されたエチルセルロースの層と、
全メチルフェニデートの重量の２５％〜３５％、フィルム形成性物質、及び可塑剤を含む第二の活性層と、
を有し、第一の活性層中に存在するメチルフェニデートとエチルセルロース間の重量比が１．４０：１〜１．９０：１であることを特徴とする、制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項２】
外部コーティングも有することを特徴とする、請求項１に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項３】
第一の活性層中に存在するメチルフェニデートとエチルセルロース間の重量比が１．５０：１〜１．８０：１であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項４】
微結晶性セルロースの不活性コアを特徴とする、請求項１又は２のいずれかに記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項５】
不活性コアが７００〜１０００μｍの直径を有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項６】
第一の活性層が、ペレット中に存在する全メチルフェニデートの７０重量％を含有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項７】
第一の活性層において、フィルム形成性物質がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、可塑剤がポリエチレングリコール４００とポリエチレングリコール６０００の混合物であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項８】
酸緩衝系が、下記群：クエン酸とクエン酸塩の混合物、クエン酸とグリシンの混合物、グルタル酸とグリシンの混合物、リン酸一ナトリウムとリン酸二ナトリウムの混合物、リン酸一カリウムとリン酸二カリウムの混合物から選ばれることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項９】
酸緩衝系がクエン酸とグリシンの混合物であることを特徴とする、請求項８に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項１０】
保護層がフィルム形成性物質で作られていることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項１１】
フィルム形成性物質がヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする、請求項１０に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項１２】
保護層が可塑剤も含有することを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項１３】
可塑剤がポリエチレングリコール４００とポリエチレングリコール６０００の混合物であることを特徴とする、請求項１２に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項１４】
第二の活性層が、ペレット中に存在するメチルフェニデートの全重量の３０重量％を含有することを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項１５】
第二の活性層において、フィルム形成性物質がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、可塑剤がポリエチレングリコール４００とポリエチレングリコール６０００の混合物であることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項１６】
フィルム形成性物質、顔料及び可塑剤を含む外層で被覆されていることを特徴とする、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項１７】
外層において、フィルム形成性物質がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、顔料が二酸化チタンであり、可塑剤がポリエチレングリコール４００とポリエチレングリコール６０００の混合物であることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレットの製造法であって、
不活性コアを、全メチルフェニデートの重量の６５％〜７５％、フィルム形成性物質、可塑剤及びｐＨ値を４〜５に調整した酸緩衝系を含む水溶液を塗布し、その後乾燥させることによって予備的活性層で被覆する工程と、
保護層を塗布する工程と、
プラスチック化されたエチルセルロースの層を、第一の活性層中に存在するメチルフェニデートとエチルセルロース間の重量比が１．４０：１〜１．９０：１になるように加える工程と、
次に、全メチルフェニデートの重量の２５％〜３５％、フィルム形成性物質及び可塑剤を含有する第二の活性層を加える工程と、
を含むことを特徴とする製造法。
【請求項１９】
前記工程で形成されたペレットを外部コーティングで被覆する工程も含むことを特徴とする、請求項１８に記載の製造法。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の多層ペレットを含有することを特徴とする剤形。
【請求項２１】
カプセルであることを特徴とする、請求項２０に記載の剤形。
【請求項２２】
１０〜４０ｍｇの用量の塩酸メチルフェニデートを含有することを特徴とする、請求項２０又は２１に記載の剤形。
【請求項２３】
２０ｍｇの用量の塩酸メチルフェニデートを含有することを特徴とする、請求項２２に記載の剤形。
【請求項１】
制御放出性多層メチルフェニデートペレットであって、
不活性コアと、
全メチルフェニデートの重量の６５％〜７５％、フィルム形成性物質、可塑剤及びｐＨ値を４〜５に調整した酸緩衝系を含む第一の活性層と、
保護層と、
プラスチック化されたエチルセルロースの層と、
全メチルフェニデートの重量の２５％〜３５％、フィルム形成性物質、及び可塑剤を含む第二の活性層と、
を有し、第一の活性層中に存在するメチルフェニデートとエチルセルロース間の重量比が１．４０：１〜１．９０：１であることを特徴とする、制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項２】
外部コーティングも有することを特徴とする、請求項１に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項３】
第一の活性層中に存在するメチルフェニデートとエチルセルロース間の重量比が１．５０：１〜１．８０：１であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項４】
微結晶性セルロースの不活性コアを特徴とする、請求項１又は２のいずれかに記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項５】
不活性コアが７００〜１０００μｍの直径を有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項６】
第一の活性層が、ペレット中に存在する全メチルフェニデートの７０重量％を含有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項７】
第一の活性層において、フィルム形成性物質がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、可塑剤がポリエチレングリコール４００とポリエチレングリコール６０００の混合物であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項８】
酸緩衝系が、下記群：クエン酸とクエン酸塩の混合物、クエン酸とグリシンの混合物、グルタル酸とグリシンの混合物、リン酸一ナトリウムとリン酸二ナトリウムの混合物、リン酸一カリウムとリン酸二カリウムの混合物から選ばれることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項９】
酸緩衝系がクエン酸とグリシンの混合物であることを特徴とする、請求項８に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項１０】
保護層がフィルム形成性物質で作られていることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項１１】
フィルム形成性物質がヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする、請求項１０に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項１２】
保護層が可塑剤も含有することを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項１３】
可塑剤がポリエチレングリコール４００とポリエチレングリコール６０００の混合物であることを特徴とする、請求項１２に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項１４】
第二の活性層が、ペレット中に存在するメチルフェニデートの全重量の３０重量％を含有することを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項１５】
第二の活性層において、フィルム形成性物質がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、可塑剤がポリエチレングリコール４００とポリエチレングリコール６０００の混合物であることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項１６】
フィルム形成性物質、顔料及び可塑剤を含む外層で被覆されていることを特徴とする、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項１７】
外層において、フィルム形成性物質がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、顔料が二酸化チタンであり、可塑剤がポリエチレングリコール４００とポリエチレングリコール６０００の混合物であることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレット。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の制御放出性多層メチルフェニデートペレットの製造法であって、
不活性コアを、全メチルフェニデートの重量の６５％〜７５％、フィルム形成性物質、可塑剤及びｐＨ値を４〜５に調整した酸緩衝系を含む水溶液を塗布し、その後乾燥させることによって予備的活性層で被覆する工程と、
保護層を塗布する工程と、
プラスチック化されたエチルセルロースの層を、第一の活性層中に存在するメチルフェニデートとエチルセルロース間の重量比が１．４０：１〜１．９０：１になるように加える工程と、
次に、全メチルフェニデートの重量の２５％〜３５％、フィルム形成性物質及び可塑剤を含有する第二の活性層を加える工程と、
を含むことを特徴とする製造法。
【請求項１９】
前記工程で形成されたペレットを外部コーティングで被覆する工程も含むことを特徴とする、請求項１８に記載の製造法。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の多層ペレットを含有することを特徴とする剤形。
【請求項２１】
カプセルであることを特徴とする、請求項２０に記載の剤形。
【請求項２２】
１０〜４０ｍｇの用量の塩酸メチルフェニデートを含有することを特徴とする、請求項２０又は２１に記載の剤形。
【請求項２３】
２０ｍｇの用量の塩酸メチルフェニデートを含有することを特徴とする、請求項２２に記載の剤形。
【公表番号】特表２００８−５０１７４１（Ｐ２００８−５０１７４１Ａ）
【公表日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２６２４５（Ｐ２００７−５２６２４５）
【出願日】平成１７年６月１日（２００５．６．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５８７４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２０４６８
【国際公開日】平成１７年１２月２２日（２００５．１２．２２）
【出願人】（５０６４０４０１６）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月１日（２００５．６．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５８７４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２０４６８
【国際公開日】平成１７年１２月２２日（２００５．１２．２２）
【出願人】（５０６４０４０１６）
【Ｆターム（参考）】
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