好中球によって引き起こされる疾患の治療におけるアンレキサノクスの使用
アンレキサノクスである薬剤は、好中球増加を伴う疾患の治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、好中球増加を伴う疾患の治療におけるアンレキサノクスの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、および喘息を含む慢性呼吸器疾患は、主要な健康問題を構成するものであるが、現行の治療法による治療は満足の行くものではない。そのような治療法としては、副腎皮質ステロイドの吸入が挙げられるが、その使用は、必ずしも効果的ではなく、全身性副作用を含む望ましくない副作用を引き起こす場合がある。多くの呼吸器の病状は、肺損傷の要素を含んでおり、そのような疾患を治療することができる単一の薬剤は存在しない。多くの場合、そのような疾患は、２もしくは３種類以上の薬物の共投与を必要とする。
【０００３】
アンレキサノクスは、口腔潰瘍の治療に認可され、そして、点鼻薬としての抗アレルギー薬として認可されている化合物である。これは特許文献１に開示されており：提案されている治療法は、アレルギー性喘息、アレルギー性皮膚炎、花粉症、およびその他のアレルギー性疾患に対するものであり、提案されている投与経路は、経口、ならびに注射液、吸入、および軟膏によるものである。
【０００４】
好酸球浸潤を特徴とする呼吸器の炎症、すなわち喘息は、組織の損傷を伴わない肺機能の可逆的な喪失を特徴とする。多くの場合、喘息は、肺結合組織におけるコラーゲン沈着の増加を特徴とし、好中球浸潤は関与しない。
【０００５】
ＣＯＰＤ、気管支拡張症、およびＡＲＤＳなどの不可逆的閉塞性肺疾患は、破壊性肺炎症と強く関連している。これらは、喫煙および感染などの環境的な炎症の引き金を特徴とし、白血球浸潤、ならびにサイトカイン、ケモカイン、および多くの炎症性メディエータの放出をもたらす。これらのメディエータは、白血球、主として好中球による、スーパーオキシドアニオン、マトリックスメタロプロテアーゼ、およびカテプシンＥなどの破壊性作用物質の放出を引き起こす。このような好中球由来分子は、肺のガス交換細胞層、およびその支持結合組織の破壊を引き起こし、進行性で不可逆的な肺の損傷、および不可逆的な肺機能の喪失をもたらす。
【０００６】
喘息などの可逆的閉塞性肺疾患は、不可逆的閉塞性肺疾患とは異なり、主に好酸球浸潤および組織の破壊を伴わない肺機能の可逆的な喪失を特徴とする呼吸器の炎症を主たる特徴とする。喘息は、閉塞性気管支痙攣を引き起こす、引き金（寒さ、運動、およびアレルゲンなど）に対する気管支過敏症を特徴とする。そのような疾患は、一旦、引き金が取り除かれるか、または患者が気管支拡張薬で治療される場合、完全に回復可能(reversible)である。
【０００７】
可逆的および不可逆的閉塞性肺疾患は、病理学的には非常に異なっている。これらには、免疫系の異なる部分が関与している。可逆的閉塞性肺疾患は、Ｔｈ２免疫系の活性化によって引き起こされる一方、不可逆的閉塞性肺疾患は、自然免疫系の活性化を特徴とする。従って、不可逆的および可逆的閉塞性肺疾患は、非常に異なる治療手法が必要であると考えられている。例えば、副腎皮質ステロイドの吸入は、大多数の可逆的閉塞性肺疾患の患者にとって非常に効果的な治療であることが知られているが、これは、不可逆的閉塞性肺疾患にはほとんど治療効果がない。
【０００８】
特許文献２は、炎症性障害の治療のための、マスト細胞阻害薬とＰＰＡＲγアゴニストとの組み合わせを開示している。ＣＯＰＤは、数多くの炎症性障害の１つとして挙げられるものであり、アンレキサノクスは、数多くのマスト細胞阻害薬の１つとして挙げられるものである。マスト細胞阻害薬は、通常は、好中球を阻害しない。経口投与が、数多くの考えられる投与経路の１つとして挙げられている。
【０００９】
例えば、非特許文献１および非特許文献２は、アンレキサノクスが好中球に対して影響を及ぼすと報告しており、これは、ＣＯＰＤの治療に有益である効果とは逆である。これは、主として、そのロイコトリエンＢ４およびＳ１００Ａ１２に対する影響に基づく。具体的には、アンレキサノクスは、ＬＴＢ４産生を増加させることが示されており、これは、ＣＯＰＤにとって好ましくない。
【００１０】
好中球は、通常は血流中に見られる。しかし、特に細菌感染およびある種の癌の結果としての、炎症の急性期の過程では、好中球は、化学遊走と称されるプロセスにおいて、化学的シグナル（インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−ガンマ）、およびＣ５ａなど）に続いて、まずは血管を通って、次に間質を通って、炎症部位へ遊走する。
【００１１】
非特許文献１は、アンレキサノクスが好中球の生物学に影響を及ぼすことを報告している。しかし、インビトロ実験で用いられたアンレキサノクスの濃度は、インビボで得られるいずれのものよりも高い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第４１４３０４２号
【特許文献２】国際公開第２００９／００７６７３号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Taniguchi et al., 1990
【非特許文献２】Kimishoto et al., 2006
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、文献の報告から考えると、経口投与された場合に、アンレキサノクスがＬＰＳ誘導性肺好中球増加症の治療に効果的であることが見出されたことは驚くべきことであった。アンレキサノクスは、これまで、アレルギー性鼻炎および喘息（Ｔｈ２疾患）などのアトピー性疾患に用いられてきた。従って、そのような分子が好中球増加症（Ｔｈ１／自然型の炎症）を阻害することは非常に予期されないことである。これは、本発明の基礎となる原理である。
【００１５】
本発明は、例えば感染または炎症の証拠を伴う、慢性呼吸器疾患を有する患者への投与において特に有用であり得る。本発明の利点は、この活性薬剤に関連する全身性副作用の低減であり得る。アンレキサノクスは、気管支拡張薬としての効果はほとんどまたはまったくないことが見出されており；従って、アレルギー性喘息の治療には有用ではないであろう。
【００１６】
先行技術から考えると、吸入されたアンレキサノクスが、ＣＯＰＤおよびＡＲＤＳを例とする破壊性肺炎症を含む病状の治療に有用であることは驚くべきことである。これらはいずれも、白血球浸潤、サイトカイン、ケモカイン、および多くの炎症性メディエータの
放出をもたらす炎症の引き金を特徴とする。これらのメディエータは、白血球、主として好中球による、スーパーオキシドアニオン、マトリックスメタロプロテアーゼ、およびカテプシンＥなどの破壊性作用物質の放出を引き起こす。このような好中球由来分子は、肺のガス交換細胞層、およびその支持結合組織の破壊を引き起こし、進行性で不可逆的な肺の損傷、および不可逆的な肺機能の喪失をもたらす。喘息とは異なり、ＣＯＰＤは、自然免疫系の活性化を特徴とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
第一の局面によると、本発明は従って、好中球増加を伴う病状の治療のための、経口送達される活性薬剤としてのアンレキサノクスである。
【００１８】
アンレキサノクスはまた、喘息の治療にも有用であり得る。しかし、アンレキサノクスは気管支拡張薬でないため、治療される被験者は、気管支拡張薬による治療も受ける必要がある。
【００１９】
第二の局面によると、本発明は従って、呼吸器疾患の治療のための、吸入経路で送達される活性薬剤としてのアンレキサノクスであるが、ただし、治療に気管支拡張が必要である場合は、投与される被験者は、気管支拡張薬も与えられる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、賦形薬、アンレキサノクス、またはデキサメタゾンのいずれかで前処理したＬＰＳ曝露マウスの気管支肺胞洗浄液中の細胞総数を表す棒グラフである。アンレキサノクスは経口投与である。
【図２】図２は、賦形薬、アンレキサノクス、またはフルチカゾンのいずれかで前処理したＬＰＳ曝露マウスの気管支肺胞洗浄液中の細胞総数を表す棒グラフである。アンレキサノクスは吸入経路による投与である。
【図３】図３は、賦形薬、アンレキサノクス、フルチカゾン、サルブタモール、またはデキサメタゾンのいずれかで前処理したＬＰＳ曝露マウスの気管支肺胞洗浄液中の細胞総数を表す棒グラフである。各棒グラフは平均を表し、各縦線はｎ＝８の平均値の標準誤差を表す。ＡＮＯＶＡ、続いてダネット検定を用いて、変化を賦形薬コントロール（*）動物と比較した。*Ｐ＜０．０５および**Ｐ＜０．０１。独立ｔ検定を用いて、アンレキサノクスとサルブタモールとの併用処理（＃）をアンレキサノクス単独のものとその有意差について比較した。＃ Ｐ＜０．０５．
【図４】図４は、Ａ）賦形薬、アンレキサノクス、サルブタモール、またはＲＶ１０８８のいずれかで前処理したＬＰＳ曝露マウスの気管支肺胞洗浄液中の好中球総数、およびＢ）賦形薬、アンレキサノクス、フルチカゾン、サルブタモール、またはデキサメタゾンのいずれかで前処理したＬＰＳ曝露マウスの気管支肺胞洗浄液中の細胞総数に対する好中球の占める割合、を表す棒グラフである。各棒グラフは平均を表し、各縦線はｎ＝８の平均値の標準誤差を表す。ＡＮＯＶＡ、続いてダネット検定を用いて、変化を賦形薬コントロール（*）動物と比較した。*Ｐ＜０．０５および**Ｐ＜０．０１。独立ｔ検定を用いて、アンレキサノクスとサルブタモールとの併用処理（＃）をアンレキサノクス単独のものとその有意差について比較した。＃ Ｐ＜０．０５．
【図５】図５は、賦形薬、アンレキサノクス、フルチカゾン、サルブタモール、またはデキサメタゾンのいずれかで前処理したＬＰＳ曝露マウスの気管支肺胞洗浄液中の細胞総数を示す散布図である。各記号は、１つのグループあたりの個々の動物についての細胞総数を表す。グループあたりｎ＝８。
【図６】図６は、賦形薬、アンレキサノクス、フルチカゾン、サルブタモール、またはデキサメタゾンのいずれかで前処理したＬＰＳ曝露マウスの気管支肺胞洗浄液中の好中球総数を示す散布図である。各記号は、１つのグループあたりの個々の動物についての好中球総数を表す。グループあたりｎ＝８。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
活性薬剤の任意の適切な形態が選択され得る。これには、塩、プロドラッグ、および活性代謝物が含まれる。
【００２２】
上述のように、本発明は治療における有用性を有する。１つの局面は、破壊性肺炎症、慢性呼吸器疾患、または不可逆的閉塞性肺疾患を含む病状の治療のため（予防または治療のため）の医薬の製造である。治療することができる病状としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺気腫、または小気道疾患が挙げられる。治療することができるさらなる病状としては、サルコイドーシス、ＣＦ、石綿肺、農夫肺、および珪肺症が挙げられる。喘息は、アンレキサノクスを気管支拡張薬と組み合わせて用いることで治療することができる。別の局面は、好中球増加を伴う全身性疾患の治療のための医薬の製造である。
【００２３】
アンレキサノクスで治療することができる好中球増加を伴う病状は、急性感染症（細菌、真菌、スピロヘータ、寄生虫、リケッチア、およびウイルスの感染）、膠原病（慢性関節リウマチ、ウェゲナー肉芽腫症、およびベーチェット病）、痛風、ゴーシェ病、クッシング症候群、骨髄線維症、腫瘍性好中球増加症（neoplastic neutrophilia）、真性多血
症、乾癬、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、血栓症、および糸球体腎炎である。虚血再灌流障害は、心臓由来（心筋梗塞など）、脳由来（脳卒中など）、または臓器移植後（腎臓移植後など）のものであってよい。
【００２４】
特に好ましい態様では、治療される病状は痛風である。
【００２５】
本発明に従う治療は、患者の性別、年齢、もしくは病状、および１もしくは２つ以上の並行療法が行われているかどうか、などの種々の因子に応じて、一般的に知られている方法で行うことができる。例えば肝臓疾患の患者を治療する場合は、患者の人種(population)が重要であり得る。
【００２６】
投与は経口または吸入経路を介して行なってよい。１つの態様では、アンレキサノクスは、経口粘膜ペースト（oral mucosal paste）に製剤化される。
【００２７】
１つの単位用量中の活性薬剤の量は、１０ｍｇ〜１ｇであってよい。好ましくは、単位用量は、１０ｍｇ〜１００ｍｇである。より好ましくは、単位用量は、４０ｍｇ〜６０ｍｇである。
【００２８】
本発明のための薬剤は、毎日、または週１回投与してよい。毎日投与される場合、投与は、単一の用量または分割した用量で行ってよい（１日の投与は４回以下、好ましくは１日あたり２または３回）。
【００２９】
毎日投与（経口および吸入投与の両方）の場合の好ましい用量範囲は、１日あたり１〜５００μｇ、または５〜１００μｇの活性薬剤である。
【００３０】
週１回投与（経口および吸入投与の両方）の場合の好ましい単位用量範囲は、週あたり５〜３０００μｇ、または２５〜５００μｇの活性薬剤である。
【００３１】
ＣＯＰＤおよびＣＦなどの病状の治療の場合、活性薬剤が肺深部へ到達することが好ましい。この目的のためには、薬剤は、０．５〜１０μｍの空気動力学的質量中位径を例とする１０μｍまでのサイズの粒子の形態で、吸入経路を介して送達されることが好ましい。
【００３２】
好ましい態様は、吸入による投与である。吸入による送達に適する装置および製剤は、通常、活性薬剤の粒子を含み、一般的には当業者に公知である。１つの態様では、組成物は、液体噴霧剤中のエアロゾルとしての送達用に調製してよく、例えば、加圧式またはその他の定量吸入器（ＭＤＩ）で用いられる。ＰＭＤＩでの使用に適する噴霧剤は、当業者に公知であり、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ジフルオロクロロメタン）、ＨＦＡ−１５２（ジフルオロエタンおよびイソブタン）が挙げられる。さらなる別の選択肢は、ネブライザーおよびエアロゾル送達システムである。
【００３３】
別の態様では、本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて送達するための乾燥粉末の形態である。乾燥粉末吸入器は公知である。この吸入器に用いるための乾燥粉末は、通常、空気動力学的質量中位径が３０μｍ未満であり、好ましくは２０μｍ未満、より好ましくは１０μｍ未満である。空気動力学径が５〜０．５μｍの範囲であるマイクロ粒子は、一般的に、呼吸器の細気管支に沈着し、一方、空気動力学径が２〜０．０５μｍの範囲であるより小さい粒子は、肺胞に沈着するものと考えられる。
【００３４】
ＤＰＩは、受動乾燥粉末吸入器であってよく、これは、肺へ粒子を導入する患者の吸気に依存するものである。能動吸入器は、患者への粉末送達のためのメカニズムを必要とするものであり、これもまた用いてよい。
【００３５】
粒子状組成物は、生理学的有効量で製剤化されることは理解されるであろう。すなわち、単位剤形で送達される場合、所望される反応を得るために十分な量の活性薬剤が存在する必要がある。この粒子は、主として乾燥粉末吸入器での送達を意図していることから、単位用量が、一回の吸入動作で患者に送達される所定量の粒子を含むことは理解されるであろう。単なる指針としてであるが、単一の単位用量は、およそ１ｍｇ〜１５ｍｇ、好ましくは、５ｍｇ〜１０ｍｇの粒子である。
【００３６】
投与の頻度は、当業者が選択してよい。それは、例えば、１日に１回もしくは２回、または連続であってよい。
【００３７】
マイクロ粒子はまた、送達および放出を補助するための追加の賦形剤と共に製剤化してもよい。例えば、乾燥粉末製剤に関して、マイクロ粒子を、乾燥粉末吸入器から肺への流れを補助する追加の大型のキャリア粒子と共に製剤化してよい。大型のキャリア粒子は公知であり、９０μｍ超の空気動力学的質量中位径を有するラクトース粒子が挙げられる。別の選択肢として、またはこれに加えて、マイクロ粒子をキャリア物質中に分散させてもよい。例えば、マイクロ粒子をポリサッカリドマトリックス中に分散させて、組成物全体を肺への直接送達用のマイクロ粒子として製剤化してもよい。ポリサッカリドは、活性成分の即時放出に対するさらなるバリアとして作用する。このことにより、放出制御プロセスをさらに補助することができる。適切なキャリア物質は、当業者にとって明らかであり、ポリサッカリドを含む、薬学的に許容される任意の不溶性または溶解性物質が挙げられる。適切なポリサッカリドの例は、キサンタンガム（xantham gum）である。
【００３８】
組成物はまた、別々の成分として、すなわち別々のマイクロ粒子として、またはマイクロ粒子中の活性薬剤と組み合わせて、追加の治療薬を含んでもよい。
【００３９】
本発明で用いるための組成物は、従来の製剤化技術を用いて作製することができる。特に、スプレードライを用いて、放出制御特性を与える物質中に分散または懸濁させた活性薬剤を含むマイクロ粒子を作製することができる。
【００４０】
ジェットミリングを例とするミリングプロセスも、本発明での使用に適する治療組成物
の製剤化に用いることができる。ミリングによる微細粒子の製造は、従来の技術を用いて実施することができる。本明細書で用いる「ミリング」という用語は、活性物質の粒子に十分な力を適用して粒子を微細粒子へと破壊または粉砕するいずれの機械的プロセスをも意味する。様々なミリング装置および条件が、本発明の組成物の作製における使用に適している。ミリングの強度および持続時間を例とする、必要とされる度合いの力を提供するのに適するミリング条件の選択は、当業者の能力の範囲内である。好ましい方法はボールミリングである。別の選択肢として、高圧ホモジナイザーを用いてもよく、この場合、粒子を含有する流体が高圧でバルブを押し通されることによって高せん断力および乱流の条件が作り出される。粒子へのせん断力、粒子と機械表面またはその他の粒子との衝突、および流体の加速によるキャビテーションのすべてが、粒子の破砕に寄与し得るものである。適切なホモジナイザーとしては、ＥｍｕｌｓｉＦｌｅｘ高圧ホモジナイザー、Ｎｉｒｏ
Ｓｏａｖｉ高圧ホモジナイザー、およびＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｓｅｒが挙げられる。ミリングプロセスを用いることで、上記で指定した空気動力学的質量中位径を有するマイクロ粒子を得ることができる。活性薬剤が吸湿性である場合、上述のように、ミリングは疎水性物質と共に行ってよい。
【００４１】
必要とされる場合、ミリング工程で作製されたマイクロ粒子を、次に追加の賦形剤と共に製剤化してよい。これは、スプレードライプロセス、例えば共スプレードライによって実施することができる。本態様では、粒子は溶媒中に懸濁され、追加の賦形剤の溶液または懸濁液と共に共スプレードライされる。好ましい追加の賦形剤としては、ポリサッカリドが挙げられる。薬学的効果を有する追加の賦形剤も用いてよい。
【００４２】
本発明に従う治療は、患者の性別、年齢、もしくは病状、および１もしくは２つ以上の並行療法が行われているかどうか、などの種々の因子に応じて、一般的に知られている方法で行うことができる。例えば肝臓疾患の患者を治療する場合は、患者の人種が重要であり得る。ここでも、単なる例として、サルコイドーシスの治療において、患者は症候性であっても無症候性であってもよく、急性、慢性、および／または生命を脅かすものを例とするその他の病状を示していても良い。
【００４３】
必要に応じて気管支拡張薬と共に用いられる製剤は、長期間にわたって気管支拡張効果を有し、ＦＥＶレベルを上昇させることが所望される。最初の投与、およびこれに続く投与の後、ＦＥＶ1レベルは、治療開始前よりも高いレベルで維持することができる。この
期間中に放出される活性薬剤の量は、所望される期間にわたって呼吸器疾患の効果的な緩和（気管支拡張）をもたらすのに十分であり得る。
【００４４】
気管支拡張の度合いは、肺活量測定を含む当業者に公知の技術によって判定することができる。これを用いて、投与期間にわたるＦＥＶ1を測定することができる。ＦＥＶ1の値は、投与期間全体にわたって、予測される正常値の１０％超、好ましくは２０％超、最も好ましくは３０％超を達成することが望ましい。
【００４５】
１つの単位用量中の活性成分の量は、例えば０．０２〜５ｍｇ、好ましくは２ｍｇ未満、最も好ましくは約１ｍｇもしくはそれ未満であってよい。１００μｇ未満を例とする、これらよりも多いまたは少ない用量を与えてもよい。粒子中の活性薬剤は、例えば２０重量％超、好ましくは４０重量％超、より好ましくは６０重量％超で存在してよい。
【００４６】
本発明の化合物は、好ましくは、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは経口懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒として経口投与されるものである。本発明の好ましい医薬組成物は、錠剤およびカプセル剤である。経口投与用の分散液は、シロップ、エマルジョン、および懸濁液であってよい。より好ましくは、医薬組成物は、従来の賦形剤を含む圧縮錠剤またはカプセル剤であり、これらの例を以下に示す。
【００４７】
経口用途が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で公知である任意の方法によって作製してもよく、そのような組成物は、薬学的に上品(elegant)であ
り口当たりがいい(palatable)の製剤を提供する目的で、甘味剤、香味剤、着色剤、およ
び保存剤から成る群より選択される１もしくは２つ以上の剤を含有していてよい。錠剤は、錠剤の製造に適する無毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物として活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、もしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチもしくはアルギン酸を例とする造粒剤および崩壊剤；デンプンゼラチン、アラビアガム、微結晶セルロース、もしくはポリビニルピロリドンを例とする結合剤；および、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、もしくはタルクを例とする滑沢剤であってよい。錠剤は、コーティングされていなくてよく、または消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたって作用を持続させるために、公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質（time delay material）を用いてよい。
【００４８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物として活性物質を含有する。そのような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアラビアガムを例とする懸濁剤であり；分散剤または湿潤剤は、レシチンを例とする天然のホスファチドであってよく、またはステアリン酸ポリオキシエチレンを例とするアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、もしくはヘプタデカエチレンオキシセタノールを例とするエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物、もしくはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを例とするエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとの縮合生成物であってよい。水性懸濁液もまた、エチルもしくはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエートを例とする１もしくは２つ以上の保存剤、１もしくは２つ以上の着色剤、１もしくは２つ以上の香味剤、およびスクロースもしくはサッカリンなどの１もしくは２つ以上の甘味剤を含有してよい。
【００４９】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油中、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、オレイン酸などの脂肪酸、または液体パラフィンなどのミネラル油中、またはその他の界面活性剤もしくは清浄剤中に懸濁させることによって製剤化することができる。油性懸濁液は、ミツロウ、硬質パラフィン、またはセチルアルコールを例とする増粘剤を含有していてよい。口当たりがいい経口製剤を提供するために、上述のものなどの甘味剤、および香味剤を添加してよい。これらの組成物の保存は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することで行ってよい。
【００５０】
水を添加することによる水性懸濁液の作製に適する分散性粉末および顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤、および１もしくは２つ以上の保存剤との混合物として活性成分を提供する。適切な甘味剤、香味剤、および着色剤も存在していてよい。
【００５１】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、オリーブ油もしくはラッカセイ油を例とする植物油、または液体パラフィンを例とする鉱物油、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、アラビアガムもしくはトラガカントガムを例とする天然ガム、ダイズレシチンを例とする天然ホスファチド、ならびにソルビタンモノオレエートを例とする脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステルもしくは部分エステル、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを例とする前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってよい。エマルジョンはまた、甘味剤および香味剤を含有していてもよい。
【００５２】
シロップおよびエリキシールを、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースを例とする甘味剤と共に製剤化してよい。そのような製剤はまた、粘滑薬、保存剤、香味剤、および着色剤を含有していてもよい。
【００５３】
懸濁液およびエマルジョンは、天然ガム、カンテン、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを例とするキャリアを含有していてよい。
【００５４】
呼吸器疾患の治療に用いられる任意の適切な薬学的に有効な薬物もまた、本発明の組成物と共に共投与してよい。例えば、サルブタモール、サルメテロール、およびホルモテロールを例とするβ2−アゴニストを共投与用に製剤化してよい。追加の抗ムスカリン化合
物もまた、共投与してよい。例えば、イプラトロピウム（例：臭化イプラトロピウム）またはチオトロピウムを投与してよい。
【００５５】
ステロイドを含む追加の治療薬も共投与してよい。適切なステロイドの例としては、ベクロメタゾン、ジプロピオネート、およびフルチカゾンが挙げられる。共投与に適するその他の適切な治療薬としては、粘液溶解薬、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬、ロイコトリエン、抗生物質、抗感染症薬、抗悪性腫瘍薬、ペプチド、鎮咳薬、ニコチン、ＰＤＥ４阻害薬、エラスターゼ阻害薬、およびクロモグリク酸ナトリウムが挙げられる。
【００５６】
アンレキサノクスを気管支拡張薬と組み合わせて用いることが特に好ましい。適切なそのような薬剤は、β−アゴニスト、抗ムスカリン薬、およびＰＤＥ阻害薬である。単独で用いられた場合、アンレキサノクスは、アレルギー性喘息の治療に対する適切性が低下することがある。
【００５７】
アンレキサノクスは、発生する可能性のある全身性合併症の懸念がほとんどなく、広範囲に及ぶ種々の呼吸器薬との組み合わせ、または共投与によって用いることができる。アンレキサノクスは、抗炎症作用を必要とする病状に対する緊急の状態に用いることができる（例：ＡＲＤＳ）。この製品は、全身性副作用（例：頻拍）の懸念なしに、継続ベースで投与することができる。
【００５８】
アンレキサノクスは、１日１回ベースで投与することができ、さらには追加の抗炎症活性を有する症状軽減薬として用いることもできる。抗炎症活性は、好中球の逆流（neutrophil reflux）を伴う肺における局所的な炎症であってよい。
【００５９】
治療される病状に応じて、その他の薬剤をアンレキサノクスと組み合わせてよい。各々の好ましい徴候に対する好ましい薬剤を以下に挙げる。
【００６０】
慢性関節リウマチ
鎮痛性小分子：ＣＯＸ−Ｉ阻害薬、ＣＯＸ−ＩＩ阻害薬、非定型ＮＳＡＩＤ
【００６１】
疾患修飾性小分子：アザチオプリン、レフルノミド、ミノサイクリン、副腎皮質ステロイド、クロロキン、シクロスポリンＡ、ヒドロキシクロロキン、金塩、ペニシラミン、メトトレキサート、スルファサラジン
【００６２】
疾患修飾性生物学的療法薬：インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、リツキシマブ、アナキンラ、トシリズマブ、ウステキヌマブ
【００６３】
ウェゲナー肉芽腫症
疾患修飾性小分子：シクロホスファミド、副腎皮質ステロイド、アザチオプリン、レフ
ルノミド、メトトレキサート
【００６４】
疾患修飾性生物学的療法薬：インフリキシマブ
【００６５】
ベーチェット病
疾患修飾性小分子：シクロホスファミド、副腎皮質ステロイド、アザチオプリン、クロラムブシル、サリドマイド
【００６６】
痛風関節炎
鎮痛性小分子：ＣＯＸ−Ｉ阻害薬、ＣＯＸ−ＩＩ阻害薬、非定型ＮＳＡＩＤ
疾患修飾性小分子：アロプリノールおよびコルヒチン、スルフィンピラゾン
【００６７】
ゴーシェ病
疾患修飾性小分子：ミグルスタット、イソファゴミン
疾患修飾性生物学的療法薬：組換えグルコセレブロシダーゼ
【００６８】
クッシング症候群
疾患修飾性小分子：ミフェプリストン
【００６９】
真性多血症
疾患修飾性小分子：アスピリン、ヒドロキシカルバミド、アナグレリド
疾患修飾性生物学的療法薬：ベータ−インターフェロン、エルロチニブ
【００７０】
乾癬
疾患修飾性小分子：副腎皮質ステロイド、ビタミンＤ類似体、ジトラノール、タザロテン、メトトレキサート、アシトレチン、シクロスポリンＡ、ヒドロキシカルバミド
疾患修飾性生物学的療法薬：エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、ウステキヌマブ
【００７１】
炎症性腸疾患
疾患修飾性小分子：副腎皮質ステロイド、スルファサラジン、メサラミン、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、メトロニダゾール、アンピシリン、スルホンアミド、セファロスポリン、テトラサイクリン
疾患修飾性生物学的療法薬：エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、ウステキヌマブ
【００７２】
血栓症
ヘパリン、低分子量ヘパリン、ワルファリン、アスパリン（asparin）、イブプロフェ
ン
【００７３】
糸球体腎炎
フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、トルセミド、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、ジアゾキシド、ニトロプルシド
【００７４】
「ＣＯＸ−Ｉ、ＣＯＸ−ＩＩ、および非定型ＮＳＡＩＤ」のリスト
アセクロフェナク、アセメタシン、アルコフェナク（alcofenac）、アルミノプロフェ
ン、アロキシピリン（aloxipirin）、アンフェナク、アミノフェナゾン、アントラフェニン（antraphenine）、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン
、ベンジダミン、ブチブフェン、クロルテノキサシン（chlorthenoxacine）、サリチル酸コリン、クロメタシン（chlometacin）、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフ
ルニサル、エモルファゾン、エピリゾール、エトドラク、フェクロブゾン（feclobuzone
）、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フルルビプロフェン、グラフェニン、サリチル酸ヒドロキシエチル、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、ラクチルフェネチジン、ロキソプロフェン、メフェナム酸、メタミゾール、メチアジン酸、モフェブタゾン、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、ニフェナゾン、ニフルミン酸、オキサメタシン、フェナセチン、ピペブゾン（pipebuzone）、プラノプロフェン、プロピフェナゾン、プロカゾン、プロトジン酸（protozininc acid）、サリチルアミド、サルサラート、スリンダク、スプロフェン、チアラミド、チノリジン、トルフェナム酸、およびゾメピラック
【００７５】
副腎皮質ステロイドのリスト
ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コルチゾン、チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメサゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、アクロメタゾンジプロピオネート（aclometasone dipropionate）、ベタメタゾンバレレート、ベタメタ
ゾンジプロピオネート、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾール−１７−プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン
【実施例】
【００７６】
以下の実施例は、本発明の基礎となる証拠を提供するものである。
【００７７】
実施例１
本実施例の目的は、経口投与されたアンレキサノクス（１〜３０ｍｇ／ｋｇ）のマウス気道中におけるＬＰＳ誘導性好中球増加症に対する効果をデキサメタゾン（１ｍｇ／ｍｌ、ｉ．ｔ．）と比較して評価すること、および試験化合物が気道の好中球増加症の阻害に効果を有するかどうかを判定することとした。
【００７８】
実験計画：
グループサイズ
ｎ＝８
グループ１ − 偽薬（コントロール）
グループ２ − 賦形薬（１０％ ＤＭＳＯ、ｐ．ｏ．）
グループ３ − アンレキサノクス（１ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）
グループ４ − アンレキサノクス（３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）
グループ５ − アンレキサノクス（１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）
グループ６ − アンレキサノクス（３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）
グループ７ − デキサメタゾン（１ｍｇ／ｍｌ）
ｐ．ｏ．＝ｐｅｒ ｏｒｕｓ（経口）
【００７９】
注： 試験化合物の投与はすべて、ボールチップ型ステンレス製送達カニューレ（ball
tipped stainless steel delivery cannulae）を用いた強制経口投与により、または気
管内投与により（ＰｅｎｎＣｅｎｔｕｒｙデバイスを用いて）行なった。いずれも場合も、投与はエンドトキシン曝露の１時間前に行った。
【００８０】
プロトコル
非絶食マウスを体重測定し、それぞれを尾のパーマネントマーカーで識別し、賦形薬、アンレキサノクス、またはデキサメタゾンのいずれかの用量の投与を、ＬＰＳ処理の開始に対してＴ＝−１の時点にて、強制経口投与、または気管内投与により行った（グループの詳細は上記を参照）。Ｔ＝０にて、マウスを曝露室へ入れ、ＬＰＳに曝露させた。リポポリサッカリド（ＬＰＳ）は、０．５ｍｇ／ｍｌの溶液として調製し、Ｄｅ Ｖｉｂｌｉｓｓ超音波ネブライザー２０００を用いてエアロゾル化し、それによって３０分間の曝露時間中に７ｍｌの溶液をエアロゾル化した。
【００８１】
ＬＰＳ曝露の８時間後に、気管をカニューレ処置し、ＢＡＬＦを抽出した。このための手順には、気管カテーテルを介した肺へのＰＢＳ １ｍＬの注入および抜き取りが含まれていた。この手順を繰り返して、およそ２ｍＬの洗浄液を得た。ＢＡＬＦを好中球増加症分析用に分注し、残りのＢＡＬＦを、今後サイトカイン分析が必要となった場合のために−８０℃で保存した。
【００８２】
ＢＡＬ液サンプル中の総白血球数を、ノイバウエル血球計数器を用いて測定した。
【００８３】
室温にて２分間、１２００ｒｐｍで遠心分離することによって、ＢＡＬ液のサイトスピンスメア標本を調製し、ＤｉｆｆＱｕｉｋ染色システム（デイドベーリング（Dade Behring））を用いて染色し、これによって分画白血球計数を行った。いずれの場合も、細胞計数は、油浸顕微鏡を用いて盲検法によって行った。
【００８４】
データは、ＢＡＬＦ１ｍＬあたりの細胞の総細胞数および分画細胞数を、平均±ＳＥＭ（平均の標準誤差）として報告した。
【００８５】
グループ間の偏差は、一元分散分析（ＡＮＯＶＡ）により統計分析を行った。異なる処理レベル間での平均値に有意差がある場合、賦形薬グループとの比較を、ダネット検定を用いて行った。等分散の検定で等分散性なしと判定された場合、順位に対してのクラスカル−ウォリス一元分散分析、続いてダン検定を用いた。ｐ＜０．０５を統計的に有意差があると見なす。
【００８６】
化合物および溶液
強制経口投与によるアンレキサノクスは、ボールチップ型ステンレス製送達カニューレを用いて、投与量０．１ｍｌで投与した。
【００８７】
アンレキサノクスおよびデキサメタゾンの気管内投与は、ＰｅｎｎＣｅｎｔｕｒｙ ＦＭＪ２５０マイクロスプレー送達デバイスを用いて行った。両製剤共に送達された。
【００８８】
結果を図１に示す。この結果から、アンレキサノクスは、ＬＰＳ誘導性好中球増加症の阻害に効果的であることが示される。
【００８９】
実施例２
本実施例の目的は、吸入投与されたアンレキサノクス（０．３〜１５ｍｇ／ｍＬ）およびサルブタモール（１．０ｍｇ／ｍＬ）のマウス気道中におけるＬＰＳ誘導性好中球増加症に対する効果を、デキサメタゾンおよびフルチカゾンと比較して評価すること、ならびに試験化合物およびサルブタモールが気道の好中球増加症の阻害に相乗効果を有するかどうかを判定することとした。
【００９０】
実験計画：
グループサイズ
ｎ＝８
グループ１ − 偽薬
グループ２ − 賦形薬（１０％ ＤＭＳＯ）
グループ３ − アンレキサノクス（０．３ｍｇ／ｍＬ）
グループ４ − アンレキサノクス（３ｍｇ／ｍＬ）
グループ５ − アンレキサノクス（１０ｍｇ／ｍＬ）
グループ６ − アンレキサノクス（１５ｍｇ／ｍＬ）
グループ７ − サルブタモール（１ｍｇ／ｍＬ）
グループ８ − アンレキサノクス（０．３ｍｇ／ｍＬ）＋サルブタモール（１ｍｇ／ｍＬ）
グループ９ − アンレキサノクス（３ｍｇ／ｍＬ）＋サルブタモール（１ｍｇ／ｍＬ）
グループ１０ − デキサメタゾン（１．０ｍｇ／ｍＬ）
グループ１１ − フルチカゾン（１．０ｍｇ／ｍＬ）
【００９１】
注： 試験化合物の投与はすべて、気管内投与により（ＰｅｎｎＣｅｎｔｕｒｙデバイスを用いて）、エンドトキシン曝露の１時間前に行った。
【００９２】
プロトコル
非絶食マウスを体重測定し、それぞれを尾のパーマネントマーカーで識別し、賦形薬、アンレキサノクス、フルチカゾン、デキサメタゾン、またはサルブタモールのいずれかの用量の投与を、ＬＰＳ処理の開始に対してＴ＝−１の時点にて、気管内投与により行った（グループの詳細は上記を参照）。Ｔ＝０にて、マウスを曝露室へ入れ、ＬＰＳに曝露させた。ＬＰＳは、０．５ｍｇ／ｍｌの溶液として調製し、Ｄｅ Ｖｉｂｌｉｓｓ超音波ネブライザー２０００を用いてエアロゾル化し、それによって３０分間の曝露時間中に７ｍｌの溶液がエアロゾル化された。
【００９３】
ＬＰＳ曝露の８時間後に、気管をカニューレ処置し、ＢＡＬＦを抽出した。このための手順には、気管カテーテルを介した肺へのＰＢＳ １ｍＬの注入および抜き取りが含まれていた。この手順を繰り返して、およそ２ｍＬの洗浄液を得た。ＢＡＬＦを好中球増加症分析用に分注し、残りのＢＡＬＦを、今後サイトカイン分析が必要となった場合のために−８０℃で保存した。
【００９４】
ＢＡＬ液サンプル中の総白血球数、および分画白血球数を、ノイバウエル血球計数器を用いて測定した。室温にて１分間、１２００ｒｐｍで遠心分離することによって、ＢＡＬ液のサイトスピンスメア標本を調製し、ＤｉｆｆＱｕｉｋ染色システム（デイドベーリング）を用いて染色した。
【００９５】
細胞計数は、油浸顕微鏡を用いて盲検法によって行った。
【００９６】
データは、ＢＡＬＦ１ｍＬあたりの細胞の総細胞数および分画細胞数を、平均±ＳＥＭ（平均の標準誤差）として報告した。
【００９７】
グループ間の偏差は、一元分散分析（ＡＮＯＶＡ）により統計分析を行った。異なる処理レベル間での平均値に有意差がある場合、賦形薬グループとの比較を、ダネット検定を用いて行った。等分散の検定で等分散性なしと判定された場合、順位に対してのクラスカル−ウォリス一元分散分析、続いてダン検定を用いた。ｐ＜０．０５を統計的に有意差があると見なす。
【００９８】
化合物および溶液
試験化合物は、気管内投与のためのＦＭＪ２５０ ＰｅｎｎＣｅｎｔｕｒｙデバイスを用いて投与量２０μＬで投与した。
【００９９】
動物はすべて、賦形薬、アンレキサノクス、サルブタモール、フルチカゾン、またはデキサメタゾンに対して良好な投与耐性を示した。
【０１００】
ＬＰＳエアロゾル曝露の後、賦形薬、アンレキサノクス、サルブタモール、フルチカゾン、およびデキサメタゾンで処理した動物は、明らかな度合いの立毛が見られた。
【０１０１】
結果を図に示す。図２から６は、吸入投与されたアンレキサノクスが好中球増加症を阻害することを示している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、好中球増加を伴う疾患の治療におけるアンレキサノクスの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、および喘息を含む慢性呼吸器疾患は、主要な健康問題を構成するものであるが、現行の治療法による治療は満足の行くものではない。そのような治療法としては、副腎皮質ステロイドの吸入が挙げられるが、その使用は、必ずしも効果的ではなく、全身性副作用を含む望ましくない副作用を引き起こす場合がある。多くの呼吸器の病状は、肺損傷の要素を含んでおり、そのような疾患を治療することができる単一の薬剤は存在しない。多くの場合、そのような疾患は、２もしくは３種類以上の薬物の共投与を必要とする。
【０００３】
アンレキサノクスは、口腔潰瘍の治療に認可され、そして、点鼻薬としての抗アレルギー薬として認可されている化合物である。これは特許文献１に開示されており：提案されている治療法は、アレルギー性喘息、アレルギー性皮膚炎、花粉症、およびその他のアレルギー性疾患に対するものであり、提案されている投与経路は、経口、ならびに注射液、吸入、および軟膏によるものである。
【０００４】
好酸球浸潤を特徴とする呼吸器の炎症、すなわち喘息は、組織の損傷を伴わない肺機能の可逆的な喪失を特徴とする。多くの場合、喘息は、肺結合組織におけるコラーゲン沈着の増加を特徴とし、好中球浸潤は関与しない。
【０００５】
ＣＯＰＤ、気管支拡張症、およびＡＲＤＳなどの不可逆的閉塞性肺疾患は、破壊性肺炎症と強く関連している。これらは、喫煙および感染などの環境的な炎症の引き金を特徴とし、白血球浸潤、ならびにサイトカイン、ケモカイン、および多くの炎症性メディエータの放出をもたらす。これらのメディエータは、白血球、主として好中球による、スーパーオキシドアニオン、マトリックスメタロプロテアーゼ、およびカテプシンＥなどの破壊性作用物質の放出を引き起こす。このような好中球由来分子は、肺のガス交換細胞層、およびその支持結合組織の破壊を引き起こし、進行性で不可逆的な肺の損傷、および不可逆的な肺機能の喪失をもたらす。
【０００６】
喘息などの可逆的閉塞性肺疾患は、不可逆的閉塞性肺疾患とは異なり、主に好酸球浸潤および組織の破壊を伴わない肺機能の可逆的な喪失を特徴とする呼吸器の炎症を主たる特徴とする。喘息は、閉塞性気管支痙攣を引き起こす、引き金（寒さ、運動、およびアレルゲンなど）に対する気管支過敏症を特徴とする。そのような疾患は、一旦、引き金が取り除かれるか、または患者が気管支拡張薬で治療される場合、完全に回復可能(reversible)である。
【０００７】
可逆的および不可逆的閉塞性肺疾患は、病理学的には非常に異なっている。これらには、免疫系の異なる部分が関与している。可逆的閉塞性肺疾患は、Ｔｈ２免疫系の活性化によって引き起こされる一方、不可逆的閉塞性肺疾患は、自然免疫系の活性化を特徴とする。従って、不可逆的および可逆的閉塞性肺疾患は、非常に異なる治療手法が必要であると考えられている。例えば、副腎皮質ステロイドの吸入は、大多数の可逆的閉塞性肺疾患の患者にとって非常に効果的な治療であることが知られているが、これは、不可逆的閉塞性肺疾患にはほとんど治療効果がない。
【０００８】
特許文献２は、炎症性障害の治療のための、マスト細胞阻害薬とＰＰＡＲγアゴニストとの組み合わせを開示している。ＣＯＰＤは、数多くの炎症性障害の１つとして挙げられるものであり、アンレキサノクスは、数多くのマスト細胞阻害薬の１つとして挙げられるものである。マスト細胞阻害薬は、通常は、好中球を阻害しない。経口投与が、数多くの考えられる投与経路の１つとして挙げられている。
【０００９】
例えば、非特許文献１および非特許文献２は、アンレキサノクスが好中球に対して影響を及ぼすと報告しており、これは、ＣＯＰＤの治療に有益である効果とは逆である。これは、主として、そのロイコトリエンＢ４およびＳ１００Ａ１２に対する影響に基づく。具体的には、アンレキサノクスは、ＬＴＢ４産生を増加させることが示されており、これは、ＣＯＰＤにとって好ましくない。
【００１０】
好中球は、通常は血流中に見られる。しかし、特に細菌感染およびある種の癌の結果としての、炎症の急性期の過程では、好中球は、化学遊走と称されるプロセスにおいて、化学的シグナル（インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−ガンマ）、およびＣ５ａなど）に続いて、まずは血管を通って、次に間質を通って、炎症部位へ遊走する。
【００１１】
非特許文献１は、アンレキサノクスが好中球の生物学に影響を及ぼすことを報告している。しかし、インビトロ実験で用いられたアンレキサノクスの濃度は、インビボで得られるいずれのものよりも高い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第４１４３０４２号
【特許文献２】国際公開第２００９／００７６７３号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Taniguchi et al., 1990
【非特許文献２】Kimishoto et al., 2006
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、文献の報告から考えると、経口投与された場合に、アンレキサノクスがＬＰＳ誘導性肺好中球増加症の治療に効果的であることが見出されたことは驚くべきことであった。アンレキサノクスは、これまで、アレルギー性鼻炎および喘息（Ｔｈ２疾患）などのアトピー性疾患に用いられてきた。従って、そのような分子が好中球増加症（Ｔｈ１／自然型の炎症）を阻害することは非常に予期されないことである。これは、本発明の基礎となる原理である。
【００１５】
本発明は、例えば感染または炎症の証拠を伴う、慢性呼吸器疾患を有する患者への投与において特に有用であり得る。本発明の利点は、この活性薬剤に関連する全身性副作用の低減であり得る。アンレキサノクスは、気管支拡張薬としての効果はほとんどまたはまったくないことが見出されており；従って、アレルギー性喘息の治療には有用ではないであろう。
【００１６】
先行技術から考えると、吸入されたアンレキサノクスが、ＣＯＰＤおよびＡＲＤＳを例とする破壊性肺炎症を含む病状の治療に有用であることは驚くべきことである。これらはいずれも、白血球浸潤、サイトカイン、ケモカイン、および多くの炎症性メディエータの
放出をもたらす炎症の引き金を特徴とする。これらのメディエータは、白血球、主として好中球による、スーパーオキシドアニオン、マトリックスメタロプロテアーゼ、およびカテプシンＥなどの破壊性作用物質の放出を引き起こす。このような好中球由来分子は、肺のガス交換細胞層、およびその支持結合組織の破壊を引き起こし、進行性で不可逆的な肺の損傷、および不可逆的な肺機能の喪失をもたらす。喘息とは異なり、ＣＯＰＤは、自然免疫系の活性化を特徴とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
第一の局面によると、本発明は従って、好中球増加を伴う病状の治療のための、経口送達される活性薬剤としてのアンレキサノクスである。
【００１８】
アンレキサノクスはまた、喘息の治療にも有用であり得る。しかし、アンレキサノクスは気管支拡張薬でないため、治療される被験者は、気管支拡張薬による治療も受ける必要がある。
【００１９】
第二の局面によると、本発明は従って、呼吸器疾患の治療のための、吸入経路で送達される活性薬剤としてのアンレキサノクスであるが、ただし、治療に気管支拡張が必要である場合は、投与される被験者は、気管支拡張薬も与えられる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、賦形薬、アンレキサノクス、またはデキサメタゾンのいずれかで前処理したＬＰＳ曝露マウスの気管支肺胞洗浄液中の細胞総数を表す棒グラフである。アンレキサノクスは経口投与である。
【図２】図２は、賦形薬、アンレキサノクス、またはフルチカゾンのいずれかで前処理したＬＰＳ曝露マウスの気管支肺胞洗浄液中の細胞総数を表す棒グラフである。アンレキサノクスは吸入経路による投与である。
【図３】図３は、賦形薬、アンレキサノクス、フルチカゾン、サルブタモール、またはデキサメタゾンのいずれかで前処理したＬＰＳ曝露マウスの気管支肺胞洗浄液中の細胞総数を表す棒グラフである。各棒グラフは平均を表し、各縦線はｎ＝８の平均値の標準誤差を表す。ＡＮＯＶＡ、続いてダネット検定を用いて、変化を賦形薬コントロール（*）動物と比較した。*Ｐ＜０．０５および**Ｐ＜０．０１。独立ｔ検定を用いて、アンレキサノクスとサルブタモールとの併用処理（＃）をアンレキサノクス単独のものとその有意差について比較した。＃ Ｐ＜０．０５．
【図４】図４は、Ａ）賦形薬、アンレキサノクス、サルブタモール、またはＲＶ１０８８のいずれかで前処理したＬＰＳ曝露マウスの気管支肺胞洗浄液中の好中球総数、およびＢ）賦形薬、アンレキサノクス、フルチカゾン、サルブタモール、またはデキサメタゾンのいずれかで前処理したＬＰＳ曝露マウスの気管支肺胞洗浄液中の細胞総数に対する好中球の占める割合、を表す棒グラフである。各棒グラフは平均を表し、各縦線はｎ＝８の平均値の標準誤差を表す。ＡＮＯＶＡ、続いてダネット検定を用いて、変化を賦形薬コントロール（*）動物と比較した。*Ｐ＜０．０５および**Ｐ＜０．０１。独立ｔ検定を用いて、アンレキサノクスとサルブタモールとの併用処理（＃）をアンレキサノクス単独のものとその有意差について比較した。＃ Ｐ＜０．０５．
【図５】図５は、賦形薬、アンレキサノクス、フルチカゾン、サルブタモール、またはデキサメタゾンのいずれかで前処理したＬＰＳ曝露マウスの気管支肺胞洗浄液中の細胞総数を示す散布図である。各記号は、１つのグループあたりの個々の動物についての細胞総数を表す。グループあたりｎ＝８。
【図６】図６は、賦形薬、アンレキサノクス、フルチカゾン、サルブタモール、またはデキサメタゾンのいずれかで前処理したＬＰＳ曝露マウスの気管支肺胞洗浄液中の好中球総数を示す散布図である。各記号は、１つのグループあたりの個々の動物についての好中球総数を表す。グループあたりｎ＝８。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
活性薬剤の任意の適切な形態が選択され得る。これには、塩、プロドラッグ、および活性代謝物が含まれる。
【００２２】
上述のように、本発明は治療における有用性を有する。１つの局面は、破壊性肺炎症、慢性呼吸器疾患、または不可逆的閉塞性肺疾患を含む病状の治療のため（予防または治療のため）の医薬の製造である。治療することができる病状としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺気腫、または小気道疾患が挙げられる。治療することができるさらなる病状としては、サルコイドーシス、ＣＦ、石綿肺、農夫肺、および珪肺症が挙げられる。喘息は、アンレキサノクスを気管支拡張薬と組み合わせて用いることで治療することができる。別の局面は、好中球増加を伴う全身性疾患の治療のための医薬の製造である。
【００２３】
アンレキサノクスで治療することができる好中球増加を伴う病状は、急性感染症（細菌、真菌、スピロヘータ、寄生虫、リケッチア、およびウイルスの感染）、膠原病（慢性関節リウマチ、ウェゲナー肉芽腫症、およびベーチェット病）、痛風、ゴーシェ病、クッシング症候群、骨髄線維症、腫瘍性好中球増加症（neoplastic neutrophilia）、真性多血
症、乾癬、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、血栓症、および糸球体腎炎である。虚血再灌流障害は、心臓由来（心筋梗塞など）、脳由来（脳卒中など）、または臓器移植後（腎臓移植後など）のものであってよい。
【００２４】
特に好ましい態様では、治療される病状は痛風である。
【００２５】
本発明に従う治療は、患者の性別、年齢、もしくは病状、および１もしくは２つ以上の並行療法が行われているかどうか、などの種々の因子に応じて、一般的に知られている方法で行うことができる。例えば肝臓疾患の患者を治療する場合は、患者の人種(population)が重要であり得る。
【００２６】
投与は経口または吸入経路を介して行なってよい。１つの態様では、アンレキサノクスは、経口粘膜ペースト（oral mucosal paste）に製剤化される。
【００２７】
１つの単位用量中の活性薬剤の量は、１０ｍｇ〜１ｇであってよい。好ましくは、単位用量は、１０ｍｇ〜１００ｍｇである。より好ましくは、単位用量は、４０ｍｇ〜６０ｍｇである。
【００２８】
本発明のための薬剤は、毎日、または週１回投与してよい。毎日投与される場合、投与は、単一の用量または分割した用量で行ってよい（１日の投与は４回以下、好ましくは１日あたり２または３回）。
【００２９】
毎日投与（経口および吸入投与の両方）の場合の好ましい用量範囲は、１日あたり１〜５００μｇ、または５〜１００μｇの活性薬剤である。
【００３０】
週１回投与（経口および吸入投与の両方）の場合の好ましい単位用量範囲は、週あたり５〜３０００μｇ、または２５〜５００μｇの活性薬剤である。
【００３１】
ＣＯＰＤおよびＣＦなどの病状の治療の場合、活性薬剤が肺深部へ到達することが好ましい。この目的のためには、薬剤は、０．５〜１０μｍの空気動力学的質量中位径を例とする１０μｍまでのサイズの粒子の形態で、吸入経路を介して送達されることが好ましい。
【００３２】
好ましい態様は、吸入による投与である。吸入による送達に適する装置および製剤は、通常、活性薬剤の粒子を含み、一般的には当業者に公知である。１つの態様では、組成物は、液体噴霧剤中のエアロゾルとしての送達用に調製してよく、例えば、加圧式またはその他の定量吸入器（ＭＤＩ）で用いられる。ＰＭＤＩでの使用に適する噴霧剤は、当業者に公知であり、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ジフルオロクロロメタン）、ＨＦＡ−１５２（ジフルオロエタンおよびイソブタン）が挙げられる。さらなる別の選択肢は、ネブライザーおよびエアロゾル送達システムである。
【００３３】
別の態様では、本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて送達するための乾燥粉末の形態である。乾燥粉末吸入器は公知である。この吸入器に用いるための乾燥粉末は、通常、空気動力学的質量中位径が３０μｍ未満であり、好ましくは２０μｍ未満、より好ましくは１０μｍ未満である。空気動力学径が５〜０．５μｍの範囲であるマイクロ粒子は、一般的に、呼吸器の細気管支に沈着し、一方、空気動力学径が２〜０．０５μｍの範囲であるより小さい粒子は、肺胞に沈着するものと考えられる。
【００３４】
ＤＰＩは、受動乾燥粉末吸入器であってよく、これは、肺へ粒子を導入する患者の吸気に依存するものである。能動吸入器は、患者への粉末送達のためのメカニズムを必要とするものであり、これもまた用いてよい。
【００３５】
粒子状組成物は、生理学的有効量で製剤化されることは理解されるであろう。すなわち、単位剤形で送達される場合、所望される反応を得るために十分な量の活性薬剤が存在する必要がある。この粒子は、主として乾燥粉末吸入器での送達を意図していることから、単位用量が、一回の吸入動作で患者に送達される所定量の粒子を含むことは理解されるであろう。単なる指針としてであるが、単一の単位用量は、およそ１ｍｇ〜１５ｍｇ、好ましくは、５ｍｇ〜１０ｍｇの粒子である。
【００３６】
投与の頻度は、当業者が選択してよい。それは、例えば、１日に１回もしくは２回、または連続であってよい。
【００３７】
マイクロ粒子はまた、送達および放出を補助するための追加の賦形剤と共に製剤化してもよい。例えば、乾燥粉末製剤に関して、マイクロ粒子を、乾燥粉末吸入器から肺への流れを補助する追加の大型のキャリア粒子と共に製剤化してよい。大型のキャリア粒子は公知であり、９０μｍ超の空気動力学的質量中位径を有するラクトース粒子が挙げられる。別の選択肢として、またはこれに加えて、マイクロ粒子をキャリア物質中に分散させてもよい。例えば、マイクロ粒子をポリサッカリドマトリックス中に分散させて、組成物全体を肺への直接送達用のマイクロ粒子として製剤化してもよい。ポリサッカリドは、活性成分の即時放出に対するさらなるバリアとして作用する。このことにより、放出制御プロセスをさらに補助することができる。適切なキャリア物質は、当業者にとって明らかであり、ポリサッカリドを含む、薬学的に許容される任意の不溶性または溶解性物質が挙げられる。適切なポリサッカリドの例は、キサンタンガム（xantham gum）である。
【００３８】
組成物はまた、別々の成分として、すなわち別々のマイクロ粒子として、またはマイクロ粒子中の活性薬剤と組み合わせて、追加の治療薬を含んでもよい。
【００３９】
本発明で用いるための組成物は、従来の製剤化技術を用いて作製することができる。特に、スプレードライを用いて、放出制御特性を与える物質中に分散または懸濁させた活性薬剤を含むマイクロ粒子を作製することができる。
【００４０】
ジェットミリングを例とするミリングプロセスも、本発明での使用に適する治療組成物
の製剤化に用いることができる。ミリングによる微細粒子の製造は、従来の技術を用いて実施することができる。本明細書で用いる「ミリング」という用語は、活性物質の粒子に十分な力を適用して粒子を微細粒子へと破壊または粉砕するいずれの機械的プロセスをも意味する。様々なミリング装置および条件が、本発明の組成物の作製における使用に適している。ミリングの強度および持続時間を例とする、必要とされる度合いの力を提供するのに適するミリング条件の選択は、当業者の能力の範囲内である。好ましい方法はボールミリングである。別の選択肢として、高圧ホモジナイザーを用いてもよく、この場合、粒子を含有する流体が高圧でバルブを押し通されることによって高せん断力および乱流の条件が作り出される。粒子へのせん断力、粒子と機械表面またはその他の粒子との衝突、および流体の加速によるキャビテーションのすべてが、粒子の破砕に寄与し得るものである。適切なホモジナイザーとしては、ＥｍｕｌｓｉＦｌｅｘ高圧ホモジナイザー、Ｎｉｒｏ
Ｓｏａｖｉ高圧ホモジナイザー、およびＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｓｅｒが挙げられる。ミリングプロセスを用いることで、上記で指定した空気動力学的質量中位径を有するマイクロ粒子を得ることができる。活性薬剤が吸湿性である場合、上述のように、ミリングは疎水性物質と共に行ってよい。
【００４１】
必要とされる場合、ミリング工程で作製されたマイクロ粒子を、次に追加の賦形剤と共に製剤化してよい。これは、スプレードライプロセス、例えば共スプレードライによって実施することができる。本態様では、粒子は溶媒中に懸濁され、追加の賦形剤の溶液または懸濁液と共に共スプレードライされる。好ましい追加の賦形剤としては、ポリサッカリドが挙げられる。薬学的効果を有する追加の賦形剤も用いてよい。
【００４２】
本発明に従う治療は、患者の性別、年齢、もしくは病状、および１もしくは２つ以上の並行療法が行われているかどうか、などの種々の因子に応じて、一般的に知られている方法で行うことができる。例えば肝臓疾患の患者を治療する場合は、患者の人種が重要であり得る。ここでも、単なる例として、サルコイドーシスの治療において、患者は症候性であっても無症候性であってもよく、急性、慢性、および／または生命を脅かすものを例とするその他の病状を示していても良い。
【００４３】
必要に応じて気管支拡張薬と共に用いられる製剤は、長期間にわたって気管支拡張効果を有し、ＦＥＶレベルを上昇させることが所望される。最初の投与、およびこれに続く投与の後、ＦＥＶ1レベルは、治療開始前よりも高いレベルで維持することができる。この
期間中に放出される活性薬剤の量は、所望される期間にわたって呼吸器疾患の効果的な緩和（気管支拡張）をもたらすのに十分であり得る。
【００４４】
気管支拡張の度合いは、肺活量測定を含む当業者に公知の技術によって判定することができる。これを用いて、投与期間にわたるＦＥＶ1を測定することができる。ＦＥＶ1の値は、投与期間全体にわたって、予測される正常値の１０％超、好ましくは２０％超、最も好ましくは３０％超を達成することが望ましい。
【００４５】
１つの単位用量中の活性成分の量は、例えば０．０２〜５ｍｇ、好ましくは２ｍｇ未満、最も好ましくは約１ｍｇもしくはそれ未満であってよい。１００μｇ未満を例とする、これらよりも多いまたは少ない用量を与えてもよい。粒子中の活性薬剤は、例えば２０重量％超、好ましくは４０重量％超、より好ましくは６０重量％超で存在してよい。
【００４６】
本発明の化合物は、好ましくは、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは経口懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒として経口投与されるものである。本発明の好ましい医薬組成物は、錠剤およびカプセル剤である。経口投与用の分散液は、シロップ、エマルジョン、および懸濁液であってよい。より好ましくは、医薬組成物は、従来の賦形剤を含む圧縮錠剤またはカプセル剤であり、これらの例を以下に示す。
【００４７】
経口用途が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で公知である任意の方法によって作製してもよく、そのような組成物は、薬学的に上品(elegant)であ
り口当たりがいい(palatable)の製剤を提供する目的で、甘味剤、香味剤、着色剤、およ
び保存剤から成る群より選択される１もしくは２つ以上の剤を含有していてよい。錠剤は、錠剤の製造に適する無毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物として活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、もしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチもしくはアルギン酸を例とする造粒剤および崩壊剤；デンプンゼラチン、アラビアガム、微結晶セルロース、もしくはポリビニルピロリドンを例とする結合剤；および、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、もしくはタルクを例とする滑沢剤であってよい。錠剤は、コーティングされていなくてよく、または消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたって作用を持続させるために、公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質（time delay material）を用いてよい。
【００４８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物として活性物質を含有する。そのような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアラビアガムを例とする懸濁剤であり；分散剤または湿潤剤は、レシチンを例とする天然のホスファチドであってよく、またはステアリン酸ポリオキシエチレンを例とするアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、もしくはヘプタデカエチレンオキシセタノールを例とするエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物、もしくはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを例とするエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとの縮合生成物であってよい。水性懸濁液もまた、エチルもしくはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエートを例とする１もしくは２つ以上の保存剤、１もしくは２つ以上の着色剤、１もしくは２つ以上の香味剤、およびスクロースもしくはサッカリンなどの１もしくは２つ以上の甘味剤を含有してよい。
【００４９】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油中、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、オレイン酸などの脂肪酸、または液体パラフィンなどのミネラル油中、またはその他の界面活性剤もしくは清浄剤中に懸濁させることによって製剤化することができる。油性懸濁液は、ミツロウ、硬質パラフィン、またはセチルアルコールを例とする増粘剤を含有していてよい。口当たりがいい経口製剤を提供するために、上述のものなどの甘味剤、および香味剤を添加してよい。これらの組成物の保存は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することで行ってよい。
【００５０】
水を添加することによる水性懸濁液の作製に適する分散性粉末および顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤、および１もしくは２つ以上の保存剤との混合物として活性成分を提供する。適切な甘味剤、香味剤、および着色剤も存在していてよい。
【００５１】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、オリーブ油もしくはラッカセイ油を例とする植物油、または液体パラフィンを例とする鉱物油、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、アラビアガムもしくはトラガカントガムを例とする天然ガム、ダイズレシチンを例とする天然ホスファチド、ならびにソルビタンモノオレエートを例とする脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステルもしくは部分エステル、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを例とする前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってよい。エマルジョンはまた、甘味剤および香味剤を含有していてもよい。
【００５２】
シロップおよびエリキシールを、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースを例とする甘味剤と共に製剤化してよい。そのような製剤はまた、粘滑薬、保存剤、香味剤、および着色剤を含有していてもよい。
【００５３】
懸濁液およびエマルジョンは、天然ガム、カンテン、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを例とするキャリアを含有していてよい。
【００５４】
呼吸器疾患の治療に用いられる任意の適切な薬学的に有効な薬物もまた、本発明の組成物と共に共投与してよい。例えば、サルブタモール、サルメテロール、およびホルモテロールを例とするβ2−アゴニストを共投与用に製剤化してよい。追加の抗ムスカリン化合
物もまた、共投与してよい。例えば、イプラトロピウム（例：臭化イプラトロピウム）またはチオトロピウムを投与してよい。
【００５５】
ステロイドを含む追加の治療薬も共投与してよい。適切なステロイドの例としては、ベクロメタゾン、ジプロピオネート、およびフルチカゾンが挙げられる。共投与に適するその他の適切な治療薬としては、粘液溶解薬、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬、ロイコトリエン、抗生物質、抗感染症薬、抗悪性腫瘍薬、ペプチド、鎮咳薬、ニコチン、ＰＤＥ４阻害薬、エラスターゼ阻害薬、およびクロモグリク酸ナトリウムが挙げられる。
【００５６】
アンレキサノクスを気管支拡張薬と組み合わせて用いることが特に好ましい。適切なそのような薬剤は、β−アゴニスト、抗ムスカリン薬、およびＰＤＥ阻害薬である。単独で用いられた場合、アンレキサノクスは、アレルギー性喘息の治療に対する適切性が低下することがある。
【００５７】
アンレキサノクスは、発生する可能性のある全身性合併症の懸念がほとんどなく、広範囲に及ぶ種々の呼吸器薬との組み合わせ、または共投与によって用いることができる。アンレキサノクスは、抗炎症作用を必要とする病状に対する緊急の状態に用いることができる（例：ＡＲＤＳ）。この製品は、全身性副作用（例：頻拍）の懸念なしに、継続ベースで投与することができる。
【００５８】
アンレキサノクスは、１日１回ベースで投与することができ、さらには追加の抗炎症活性を有する症状軽減薬として用いることもできる。抗炎症活性は、好中球の逆流（neutrophil reflux）を伴う肺における局所的な炎症であってよい。
【００５９】
治療される病状に応じて、その他の薬剤をアンレキサノクスと組み合わせてよい。各々の好ましい徴候に対する好ましい薬剤を以下に挙げる。
【００６０】
慢性関節リウマチ
鎮痛性小分子：ＣＯＸ−Ｉ阻害薬、ＣＯＸ−ＩＩ阻害薬、非定型ＮＳＡＩＤ
【００６１】
疾患修飾性小分子：アザチオプリン、レフルノミド、ミノサイクリン、副腎皮質ステロイド、クロロキン、シクロスポリンＡ、ヒドロキシクロロキン、金塩、ペニシラミン、メトトレキサート、スルファサラジン
【００６２】
疾患修飾性生物学的療法薬：インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、リツキシマブ、アナキンラ、トシリズマブ、ウステキヌマブ
【００６３】
ウェゲナー肉芽腫症
疾患修飾性小分子：シクロホスファミド、副腎皮質ステロイド、アザチオプリン、レフ
ルノミド、メトトレキサート
【００６４】
疾患修飾性生物学的療法薬：インフリキシマブ
【００６５】
ベーチェット病
疾患修飾性小分子：シクロホスファミド、副腎皮質ステロイド、アザチオプリン、クロラムブシル、サリドマイド
【００６６】
痛風関節炎
鎮痛性小分子：ＣＯＸ−Ｉ阻害薬、ＣＯＸ−ＩＩ阻害薬、非定型ＮＳＡＩＤ
疾患修飾性小分子：アロプリノールおよびコルヒチン、スルフィンピラゾン
【００６７】
ゴーシェ病
疾患修飾性小分子：ミグルスタット、イソファゴミン
疾患修飾性生物学的療法薬：組換えグルコセレブロシダーゼ
【００６８】
クッシング症候群
疾患修飾性小分子：ミフェプリストン
【００６９】
真性多血症
疾患修飾性小分子：アスピリン、ヒドロキシカルバミド、アナグレリド
疾患修飾性生物学的療法薬：ベータ−インターフェロン、エルロチニブ
【００７０】
乾癬
疾患修飾性小分子：副腎皮質ステロイド、ビタミンＤ類似体、ジトラノール、タザロテン、メトトレキサート、アシトレチン、シクロスポリンＡ、ヒドロキシカルバミド
疾患修飾性生物学的療法薬：エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、ウステキヌマブ
【００７１】
炎症性腸疾患
疾患修飾性小分子：副腎皮質ステロイド、スルファサラジン、メサラミン、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、メトロニダゾール、アンピシリン、スルホンアミド、セファロスポリン、テトラサイクリン
疾患修飾性生物学的療法薬：エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、ウステキヌマブ
【００７２】
血栓症
ヘパリン、低分子量ヘパリン、ワルファリン、アスパリン（asparin）、イブプロフェ
ン
【００７３】
糸球体腎炎
フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、トルセミド、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、ジアゾキシド、ニトロプルシド
【００７４】
「ＣＯＸ−Ｉ、ＣＯＸ−ＩＩ、および非定型ＮＳＡＩＤ」のリスト
アセクロフェナク、アセメタシン、アルコフェナク（alcofenac）、アルミノプロフェ
ン、アロキシピリン（aloxipirin）、アンフェナク、アミノフェナゾン、アントラフェニン（antraphenine）、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン
、ベンジダミン、ブチブフェン、クロルテノキサシン（chlorthenoxacine）、サリチル酸コリン、クロメタシン（chlometacin）、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフ
ルニサル、エモルファゾン、エピリゾール、エトドラク、フェクロブゾン（feclobuzone
）、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フルルビプロフェン、グラフェニン、サリチル酸ヒドロキシエチル、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、ラクチルフェネチジン、ロキソプロフェン、メフェナム酸、メタミゾール、メチアジン酸、モフェブタゾン、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、ニフェナゾン、ニフルミン酸、オキサメタシン、フェナセチン、ピペブゾン（pipebuzone）、プラノプロフェン、プロピフェナゾン、プロカゾン、プロトジン酸（protozininc acid）、サリチルアミド、サルサラート、スリンダク、スプロフェン、チアラミド、チノリジン、トルフェナム酸、およびゾメピラック
【００７５】
副腎皮質ステロイドのリスト
ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コルチゾン、チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメサゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、アクロメタゾンジプロピオネート（aclometasone dipropionate）、ベタメタゾンバレレート、ベタメタ
ゾンジプロピオネート、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾール−１７−プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン
【実施例】
【００７６】
以下の実施例は、本発明の基礎となる証拠を提供するものである。
【００７７】
実施例１
本実施例の目的は、経口投与されたアンレキサノクス（１〜３０ｍｇ／ｋｇ）のマウス気道中におけるＬＰＳ誘導性好中球増加症に対する効果をデキサメタゾン（１ｍｇ／ｍｌ、ｉ．ｔ．）と比較して評価すること、および試験化合物が気道の好中球増加症の阻害に効果を有するかどうかを判定することとした。
【００７８】
実験計画：
グループサイズ
ｎ＝８
グループ１ − 偽薬（コントロール）
グループ２ − 賦形薬（１０％ ＤＭＳＯ、ｐ．ｏ．）
グループ３ − アンレキサノクス（１ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）
グループ４ − アンレキサノクス（３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）
グループ５ − アンレキサノクス（１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）
グループ６ − アンレキサノクス（３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）
グループ７ − デキサメタゾン（１ｍｇ／ｍｌ）
ｐ．ｏ．＝ｐｅｒ ｏｒｕｓ（経口）
【００７９】
注： 試験化合物の投与はすべて、ボールチップ型ステンレス製送達カニューレ（ball
tipped stainless steel delivery cannulae）を用いた強制経口投与により、または気
管内投与により（ＰｅｎｎＣｅｎｔｕｒｙデバイスを用いて）行なった。いずれも場合も、投与はエンドトキシン曝露の１時間前に行った。
【００８０】
プロトコル
非絶食マウスを体重測定し、それぞれを尾のパーマネントマーカーで識別し、賦形薬、アンレキサノクス、またはデキサメタゾンのいずれかの用量の投与を、ＬＰＳ処理の開始に対してＴ＝−１の時点にて、強制経口投与、または気管内投与により行った（グループの詳細は上記を参照）。Ｔ＝０にて、マウスを曝露室へ入れ、ＬＰＳに曝露させた。リポポリサッカリド（ＬＰＳ）は、０．５ｍｇ／ｍｌの溶液として調製し、Ｄｅ Ｖｉｂｌｉｓｓ超音波ネブライザー２０００を用いてエアロゾル化し、それによって３０分間の曝露時間中に７ｍｌの溶液をエアロゾル化した。
【００８１】
ＬＰＳ曝露の８時間後に、気管をカニューレ処置し、ＢＡＬＦを抽出した。このための手順には、気管カテーテルを介した肺へのＰＢＳ １ｍＬの注入および抜き取りが含まれていた。この手順を繰り返して、およそ２ｍＬの洗浄液を得た。ＢＡＬＦを好中球増加症分析用に分注し、残りのＢＡＬＦを、今後サイトカイン分析が必要となった場合のために−８０℃で保存した。
【００８２】
ＢＡＬ液サンプル中の総白血球数を、ノイバウエル血球計数器を用いて測定した。
【００８３】
室温にて２分間、１２００ｒｐｍで遠心分離することによって、ＢＡＬ液のサイトスピンスメア標本を調製し、ＤｉｆｆＱｕｉｋ染色システム（デイドベーリング（Dade Behring））を用いて染色し、これによって分画白血球計数を行った。いずれの場合も、細胞計数は、油浸顕微鏡を用いて盲検法によって行った。
【００８４】
データは、ＢＡＬＦ１ｍＬあたりの細胞の総細胞数および分画細胞数を、平均±ＳＥＭ（平均の標準誤差）として報告した。
【００８５】
グループ間の偏差は、一元分散分析（ＡＮＯＶＡ）により統計分析を行った。異なる処理レベル間での平均値に有意差がある場合、賦形薬グループとの比較を、ダネット検定を用いて行った。等分散の検定で等分散性なしと判定された場合、順位に対してのクラスカル−ウォリス一元分散分析、続いてダン検定を用いた。ｐ＜０．０５を統計的に有意差があると見なす。
【００８６】
化合物および溶液
強制経口投与によるアンレキサノクスは、ボールチップ型ステンレス製送達カニューレを用いて、投与量０．１ｍｌで投与した。
【００８７】
アンレキサノクスおよびデキサメタゾンの気管内投与は、ＰｅｎｎＣｅｎｔｕｒｙ ＦＭＪ２５０マイクロスプレー送達デバイスを用いて行った。両製剤共に送達された。
【００８８】
結果を図１に示す。この結果から、アンレキサノクスは、ＬＰＳ誘導性好中球増加症の阻害に効果的であることが示される。
【００８９】
実施例２
本実施例の目的は、吸入投与されたアンレキサノクス（０．３〜１５ｍｇ／ｍＬ）およびサルブタモール（１．０ｍｇ／ｍＬ）のマウス気道中におけるＬＰＳ誘導性好中球増加症に対する効果を、デキサメタゾンおよびフルチカゾンと比較して評価すること、ならびに試験化合物およびサルブタモールが気道の好中球増加症の阻害に相乗効果を有するかどうかを判定することとした。
【００９０】
実験計画：
グループサイズ
ｎ＝８
グループ１ − 偽薬
グループ２ − 賦形薬（１０％ ＤＭＳＯ）
グループ３ − アンレキサノクス（０．３ｍｇ／ｍＬ）
グループ４ − アンレキサノクス（３ｍｇ／ｍＬ）
グループ５ − アンレキサノクス（１０ｍｇ／ｍＬ）
グループ６ − アンレキサノクス（１５ｍｇ／ｍＬ）
グループ７ − サルブタモール（１ｍｇ／ｍＬ）
グループ８ − アンレキサノクス（０．３ｍｇ／ｍＬ）＋サルブタモール（１ｍｇ／ｍＬ）
グループ９ − アンレキサノクス（３ｍｇ／ｍＬ）＋サルブタモール（１ｍｇ／ｍＬ）
グループ１０ − デキサメタゾン（１．０ｍｇ／ｍＬ）
グループ１１ − フルチカゾン（１．０ｍｇ／ｍＬ）
【００９１】
注： 試験化合物の投与はすべて、気管内投与により（ＰｅｎｎＣｅｎｔｕｒｙデバイスを用いて）、エンドトキシン曝露の１時間前に行った。
【００９２】
プロトコル
非絶食マウスを体重測定し、それぞれを尾のパーマネントマーカーで識別し、賦形薬、アンレキサノクス、フルチカゾン、デキサメタゾン、またはサルブタモールのいずれかの用量の投与を、ＬＰＳ処理の開始に対してＴ＝−１の時点にて、気管内投与により行った（グループの詳細は上記を参照）。Ｔ＝０にて、マウスを曝露室へ入れ、ＬＰＳに曝露させた。ＬＰＳは、０．５ｍｇ／ｍｌの溶液として調製し、Ｄｅ Ｖｉｂｌｉｓｓ超音波ネブライザー２０００を用いてエアロゾル化し、それによって３０分間の曝露時間中に７ｍｌの溶液がエアロゾル化された。
【００９３】
ＬＰＳ曝露の８時間後に、気管をカニューレ処置し、ＢＡＬＦを抽出した。このための手順には、気管カテーテルを介した肺へのＰＢＳ １ｍＬの注入および抜き取りが含まれていた。この手順を繰り返して、およそ２ｍＬの洗浄液を得た。ＢＡＬＦを好中球増加症分析用に分注し、残りのＢＡＬＦを、今後サイトカイン分析が必要となった場合のために−８０℃で保存した。
【００９４】
ＢＡＬ液サンプル中の総白血球数、および分画白血球数を、ノイバウエル血球計数器を用いて測定した。室温にて１分間、１２００ｒｐｍで遠心分離することによって、ＢＡＬ液のサイトスピンスメア標本を調製し、ＤｉｆｆＱｕｉｋ染色システム（デイドベーリング）を用いて染色した。
【００９５】
細胞計数は、油浸顕微鏡を用いて盲検法によって行った。
【００９６】
データは、ＢＡＬＦ１ｍＬあたりの細胞の総細胞数および分画細胞数を、平均±ＳＥＭ（平均の標準誤差）として報告した。
【００９７】
グループ間の偏差は、一元分散分析（ＡＮＯＶＡ）により統計分析を行った。異なる処理レベル間での平均値に有意差がある場合、賦形薬グループとの比較を、ダネット検定を用いて行った。等分散の検定で等分散性なしと判定された場合、順位に対してのクラスカル−ウォリス一元分散分析、続いてダン検定を用いた。ｐ＜０．０５を統計的に有意差があると見なす。
【００９８】
化合物および溶液
試験化合物は、気管内投与のためのＦＭＪ２５０ ＰｅｎｎＣｅｎｔｕｒｙデバイスを用いて投与量２０μＬで投与した。
【００９９】
動物はすべて、賦形薬、アンレキサノクス、サルブタモール、フルチカゾン、またはデキサメタゾンに対して良好な投与耐性を示した。
【０１００】
ＬＰＳエアロゾル曝露の後、賦形薬、アンレキサノクス、サルブタモール、フルチカゾン、およびデキサメタゾンで処理した動物は、明らかな度合いの立毛が見られた。
【０１０１】
結果を図に示す。図２から６は、吸入投与されたアンレキサノクスが好中球増加症を阻害することを示している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
好中球増加を伴う疾患の治療に用いるための、アンレキサノクスである薬剤。
【請求項２】
前記疾患が全身性疾患である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
前記疾患が、急性感染症、膠原病、痛風、ゴーシェ病、クッシング症候群、骨髄線維症、腫瘍性好中球増加症（neoplastic neutrophilia）、真性多血症、乾癬、炎症性腸疾患
、虚血再灌流障害、血栓症、または糸球体腎炎である、請求項２に記載の薬剤。
【請求項４】
前記虚血再灌流障害が、心臓の再灌流障害、脳の再灌流障害、または臓器移植による再灌流障害である、請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】
前記心臓の再灌流障害が、心筋梗塞である、請求項４に記載の薬剤。
【請求項６】
前記脳の再灌流障害が、脳梗塞または脳卒中である、請求項４に記載の薬剤。
【請求項７】
前記疾患が痛風である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項８】
不可逆的閉塞性肺疾患の治療のための、請求項１に記載の薬剤。
【請求項９】
前記肺疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性気管支炎、肺気腫、小気道疾患、サルコイドーシス、または嚢胞性線維症である、請求項８に記載の薬剤。
【請求項１０】
経口経路を介して投与される、前記いずれかの請求項に記載の薬剤。
【請求項１１】
吸入経路を介して投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１２】
前記治療が喘息の治療である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１３】
呼吸器疾患の治療のための、吸入経路で送達されるアンレキサノクスである薬剤であって、治療に気管支拡張が必要である場合、投与の被験者は、気管支拡張薬も与えられる、薬剤。
【請求項１４】
破壊性肺炎症を伴う呼吸器疾患の治療のための、吸入経路で送達されるアンレキサノクスである薬剤。
【請求項１５】
前記疾患が喘息であり、前記被験者が気管支拡張薬も与えられる、請求項１３に記載の薬剤。
【請求項１６】
前記呼吸器疾患が、サルコイドーシス、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、ＡＲＤＳ、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺気腫、または小気道疾患である、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１７】
前記呼吸器疾患が、炎症を伴うものである、請求項８〜１６のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１８】
前記炎症が、呼気ＮＯによって、またはエキソビボで末梢血液好中球における炎症関連遺伝子（ＩＬ１ｂなど）の発現によって示されるものである、請求項１７に記載の薬剤。
【請求項１９】
前記呼吸器疾患が、好中球増加を伴うものである、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２０】
副腎皮質ステロイドの吸入などの標準的な抗炎症療法を用いる既存のまたは並行で行われる治療が、不十分な効果を提供するとして、または全身性副作用を含む望ましくない副作用を生じると判断されるものである、請求項８〜１９のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２１】
毎日または毎週投与される、前記いずれかの請求項に記載の薬剤。
【請求項２２】
単位用量範囲が１０ｍｇ〜１ｇである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２３】
一日量が、単一の用量で、または分割された用量で（１日あたり４回以下の頻度で）投与される、請求項２１または２２に記載の薬剤。
【請求項２４】
前記アンレキサノクスが、１０μｍまでの質量中位径を有する粒子の形態である、請求項１１〜２３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２５】
送達が定量吸入器を用いて行われる、請求項１１、１３〜２４のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２６】
送達が乾燥粉末送達装置を用いて行われる、請求項１１、１３〜２４のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２７】
送達がネブライザーを用いて行われる、請求項１１、１３〜２４のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２８】
乾燥粉末としての吸入に適するように製剤化されたアンレキサノクスの粒子を含む、組成物。
【請求項２９】
少なくとも５０％の微粒子画分（５ｍＭ未満）を有する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
少なくとも８０％の微粒子画分を有する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
アンレキサノクス、噴霧剤、溶媒、および水を含む溶液製剤である、ｐＭＤＩによる吸入に適する組成物。
【請求項３２】
前記アンレキサノクスが、１０μｍまでの質量中位径を有する粒子の形態である、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
請求項２８〜３２のいずれか一項に記載の組成物を含有する吸入器。
【請求項３４】
好中球増加を伴う病状の治療のための、前記いずれかの請求項に記載の薬剤、および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項３５】
不可逆的閉塞性肺疾患の治療のための、前記いずれかの請求項に記載の活性薬剤、および薬学的に許容されるキャリアを含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
不可逆的閉塞性肺疾患の治療のための、ＰＰＡＲγアゴニストを含有しない、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
ＣＯＰＤの治療のための、請求項３６に記載の組成物。
【請求項１】
好中球増加を伴う疾患の治療に用いるための、アンレキサノクスである薬剤。
【請求項２】
前記疾患が全身性疾患である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
前記疾患が、急性感染症、膠原病、痛風、ゴーシェ病、クッシング症候群、骨髄線維症、腫瘍性好中球増加症（neoplastic neutrophilia）、真性多血症、乾癬、炎症性腸疾患
、虚血再灌流障害、血栓症、または糸球体腎炎である、請求項２に記載の薬剤。
【請求項４】
前記虚血再灌流障害が、心臓の再灌流障害、脳の再灌流障害、または臓器移植による再灌流障害である、請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】
前記心臓の再灌流障害が、心筋梗塞である、請求項４に記載の薬剤。
【請求項６】
前記脳の再灌流障害が、脳梗塞または脳卒中である、請求項４に記載の薬剤。
【請求項７】
前記疾患が痛風である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項８】
不可逆的閉塞性肺疾患の治療のための、請求項１に記載の薬剤。
【請求項９】
前記肺疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性気管支炎、肺気腫、小気道疾患、サルコイドーシス、または嚢胞性線維症である、請求項８に記載の薬剤。
【請求項１０】
経口経路を介して投与される、前記いずれかの請求項に記載の薬剤。
【請求項１１】
吸入経路を介して投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１２】
前記治療が喘息の治療である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１３】
呼吸器疾患の治療のための、吸入経路で送達されるアンレキサノクスである薬剤であって、治療に気管支拡張が必要である場合、投与の被験者は、気管支拡張薬も与えられる、薬剤。
【請求項１４】
破壊性肺炎症を伴う呼吸器疾患の治療のための、吸入経路で送達されるアンレキサノクスである薬剤。
【請求項１５】
前記疾患が喘息であり、前記被験者が気管支拡張薬も与えられる、請求項１３に記載の薬剤。
【請求項１６】
前記呼吸器疾患が、サルコイドーシス、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、ＡＲＤＳ、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺気腫、または小気道疾患である、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１７】
前記呼吸器疾患が、炎症を伴うものである、請求項８〜１６のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１８】
前記炎症が、呼気ＮＯによって、またはエキソビボで末梢血液好中球における炎症関連遺伝子（ＩＬ１ｂなど）の発現によって示されるものである、請求項１７に記載の薬剤。
【請求項１９】
前記呼吸器疾患が、好中球増加を伴うものである、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２０】
副腎皮質ステロイドの吸入などの標準的な抗炎症療法を用いる既存のまたは並行で行われる治療が、不十分な効果を提供するとして、または全身性副作用を含む望ましくない副作用を生じると判断されるものである、請求項８〜１９のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２１】
毎日または毎週投与される、前記いずれかの請求項に記載の薬剤。
【請求項２２】
単位用量範囲が１０ｍｇ〜１ｇである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２３】
一日量が、単一の用量で、または分割された用量で（１日あたり４回以下の頻度で）投与される、請求項２１または２２に記載の薬剤。
【請求項２４】
前記アンレキサノクスが、１０μｍまでの質量中位径を有する粒子の形態である、請求項１１〜２３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２５】
送達が定量吸入器を用いて行われる、請求項１１、１３〜２４のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２６】
送達が乾燥粉末送達装置を用いて行われる、請求項１１、１３〜２４のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２７】
送達がネブライザーを用いて行われる、請求項１１、１３〜２４のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２８】
乾燥粉末としての吸入に適するように製剤化されたアンレキサノクスの粒子を含む、組成物。
【請求項２９】
少なくとも５０％の微粒子画分（５ｍＭ未満）を有する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
少なくとも８０％の微粒子画分を有する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
アンレキサノクス、噴霧剤、溶媒、および水を含む溶液製剤である、ｐＭＤＩによる吸入に適する組成物。
【請求項３２】
前記アンレキサノクスが、１０μｍまでの質量中位径を有する粒子の形態である、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
請求項２８〜３２のいずれか一項に記載の組成物を含有する吸入器。
【請求項３４】
好中球増加を伴う病状の治療のための、前記いずれかの請求項に記載の薬剤、および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項３５】
不可逆的閉塞性肺疾患の治療のための、前記いずれかの請求項に記載の活性薬剤、および薬学的に許容されるキャリアを含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
不可逆的閉塞性肺疾患の治療のための、ＰＰＡＲγアゴニストを含有しない、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
ＣＯＰＤの治療のための、請求項３６に記載の組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２０１２−５２８８４４（Ｐ２０１２−５２８８４４Ａ）
【公表日】平成２４年１１月１５日（２０１２．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１３６８２（Ｐ２０１２−５１３６８２）
【出願日】平成２２年５月２８日（２０１０．５．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０５０９０５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３９９８５
【国際公開日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【出願人】（５１０１７９５２６）バイオコピア リミテッド (10)
【氏名又は名称原語表記】Ｂｉｏｃｏｐｅａ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月１５日（２０１２．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月２８日（２０１０．５．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０５０９０５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３９９８５
【国際公開日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【出願人】（５１０１７９５２６）バイオコピア リミテッド (10)
【氏名又は名称原語表記】Ｂｉｏｃｏｐｅａ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【Ｆターム（参考）】
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