安定化されたヒアルロナン調製物及びその方法
ヒアルロナンがポリエチレングリコールなどのポリグリコールと組み合わされた安定化されたヒアルロナン調製物である。この発明の安定化されたヒアルロナン調製物は、冷凍又は特別な保存条件を必要とせずに拡張された期間（例えば２年）、その粘性及び潤滑性を維持し得る。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願）
この出願は、2004年5月7日に出願された米国特許仮出願番号60/569,407の優先権を主張し、その全体は、明白にここに含まれる。
（発明の背景）
ヒアルロナンは、ヒト及び他の動物の体内で自然に生じるムコ多糖である。ヒアルロナンの語は、ヒアルロン酸及びヒアルロン酸ナトリウムなどのヒアルロン酸の塩を含む。
ヒアルロナンは、グリコサミノグリカンとして知られる多糖の群の一部である。一般的に、グリコサミノグリカンは、アミノ糖の誘導体を含む二糖単位の反復からなる。ヒアルロナンの反復する二糖単位は、交互のグルクロン酸及びN-アセチルグルコサミン単位からなり、繰り返し反復されて長鎖を形成する。それぞれの反復二糖単位は、一つのカルボキシレート基、４つの水酸基、及びアセトアミド基を有する。ヒアルロナンは、サルフェート基を有しないという点で他の主なグリコサミノグリカンと異なる。ヒアルロナンの化学構造は、以下
【化１】
である。
【０００２】
種々の体組織の細胞外マトリックスにおけるヒアルロナン。正常な生理的状態の中でヒアルロナン分子は、水素結合及び溶媒相互作用によって固くなった螺旋状のリボンの性質を有するランダムコイルを形成する。軸方向の水素原子は、相対的に非極性であるが、水平方向の側鎖は、相対的に極性でありそれによってねじれリボン構造を形成する。
ヒアルロナンは、多くの型の細胞によって体内で合成され、アグリカンの自己組織化(self-assembly)の足場として作用する細胞外空間に集まる傾向があり、それによって他の成分と組み合わさって細胞の周囲に支持性の又は保護性のネットワークを形成する。ヒアルロナンは、多くの体液及び組織に存在しまた相対的に高濃度で硝子体液及び滑液において見られる。
ヒアルロナンは、非常に潤滑性、親水性であり、また独特の流体力学的特性を示す。ヒアルロナンの独特の流体力学は、一つには少なくともヒアルロナンポリマーコイルが低濃度において互いに絡み合い高濃度において剪断依存性粘性を示すと考えられている。例えば、ヒアルロナンの１％溶液は、周囲条件下でゼラチン状の塊として存在し得るが、加圧された場合、粘性が低くなり、また容易に流動性を有し、皮下針を通して注射され得る。この独特の流体力学的な挙動のために、ヒアルロナンは、「擬-プラスチック」材料と言われる。ヒアルロナンの親水性特性は、ヒアルロナンが、上記のように固い螺旋状のリボンを形成するとの機能であると考えられる。そのような螺旋状のリボンのそれぞれは、実質的な量の水をトラップし得るように構成される（例えば、水中のその重さの約１０００倍である）。
【０００３】
ヒアルロナンは、多種の医療用かつ非-医療用の適用を有する。例えば、ヒアルロナン溶液は、良好な潤滑剤を構成し、組織表面を滑らかにし得る。従って、ヒアルロナン調製物は、時折、組織に適用されて回復を促進し及び/又は術後の接着形成のための可能性を減少させる。その重要な生物学的役割の一つは、皮膚及び眼における創傷治癒に有用な効果を与えることである。
昨今、ヒアルロナンが、非-感染性角膜糜爛における角膜上皮治癒及び角膜再上皮形成を高めることが分かってきた。これらの有利な効果は、ドライアイ症候群、アレルギー結膜炎、及びコンタクトレンズ摩耗の管理に拡張され得る。
例えば、ドライアイは、不十分な涙の産生及び不適切な涙組成物が、角膜及び結膜の不適切な濡れを生じさせる症候群である。これらは、更に微生物感染によって悪化し得る。従って、ドライアイ症候群の早期の医療管理は、非常に望ましい。そのようなヒアルロナンの使用による眼の乾燥及び炎症の早期治療は、非常に有効かつ有益なドライアイの医療管理である。
更に、眼に由来する細胞破片、粘物質、脂質及びタンパク質を有するコンタクトレンズは、眼の炎症及び感染症を生じされることが既知である。従って、生体適合性の潤滑剤、特にヒアルロナンは、有益な効果を提供して沈着形成の初期段階において沈着の形成を予防する。
上記のように、眼の健康のためにヒアルロナンの有益な効果は大きいが、しかし、ヒアルロナンの使用は、水溶液中におけるその粘性及び潤滑性を減少させる化学的不安定性のために制限されてきた。
【０００４】
（発明の概要）
本発明は、ヒアルロナンと少なくとも１種のポリグリコールを含む組成物を提供する。ヒアルロナンとポリグリコールを、ポリグリコールと組み合わせなかった場合よりも実質的により長くヒアルロナンの粘性及び潤滑性を維持する調製物を得るような比率及び条件下で組み合わせる。いかなる好適なヒアルロナン（例えば、ヒアルロン酸のナトリウム塩）及びいかなる好適なポリグリコール（例えば、ポリエチレングリコール）を使用し得る。いくつかの場合において、この調製物は、他の活性又は非活性成分又は反応剤を含んでよく、限定的でないが、薬物、化粧品、防腐剤、pH調節剤、張度調節剤、増粘剤又はゲル化剤、水、着色剤、香料等が挙げられる。本発明の安定化されたヒアルロナン調製物は、溶液、ゲル、クリーム、又はいかなる他の有用な形態でよい。本発明の安定化されたヒアルロナン調製物は、種々の医療の又は非医療（例えば家庭的な又は工業的な）の適用に用いられてよく、眼の局所的な投与（例えば、眼を加湿すること、ドライアイを治療すること、角膜治療を促進すること、非-感染性角膜糜爛のための再上皮形成を促進すること、ドライアイ症候群、アレルギー性結膜炎、及びコンタクトレンズ摩耗等の管理）、局所投与（例えば、皮膚を潤すこと、ドライスキン又は皮膚科障害の治療）、体細胞又は体開口部(body orifice)の潤滑剤又は装置（例えば、カテーテル、スコープ、器具など）の潤滑剤、外科手術の間の術後癒着形成の阻止するための組織への適用等が挙げられる。
更に本発明に従って、ヒアルロナンがポリグリコールと組み合わされるヒアルロナン調製物の製造方法を提供する。ヒアルロナンは、ヒアルロナンとポリグリコールが室温で延長された時間（例えば２年以上）安定を維持できるような反応（例えば錯体形成）をする比率及び条件下でポリグリコールと組み合わせられ得る。
本発明の更なる特徴、詳細及び態様は、当業者が以下に示される詳細な説明及び実施例を読めば理解されるだろう。
【０００５】
（詳細な説明）
以下の詳細な説明は、必ずしも全てでないが、本発明の実施例又は態様をいくらか示すことを企図する。本発明の全ての可能な実施例及び態様を徹底的には示さない。従って、この詳細な説明の内容は、決して本発明の範囲を限定するものでない。
出願人は、ヒアルロナンが、ポリグリコールと組み合わされるときにヒアルロナンの特性（例えば、粘性及び潤滑性）は、長時間持続されることを見出した。従って、ポリグリコールは、種々のヒアルロナン調製物に添加されるか又は含まれてそのような調製物の保存安定性及び有用性を延ばし得る。
ポリグリコールは、モノマーグリコールの多価アルコールとして定義される。ポリエチレングリコール（PEG）は、鎖状、水溶性ポリグリコールの一群である。PEGは、エチレンオキシドの重合によって形成される。ポリエチレングリコールの一般式は、
H-(OCH2CH2)n-OH
（式中、「n」は、反復するオキシエチレン基の平均数である。）である。本発明の方法の使用によって、ヒアルロナンは、PEGと複合体形成してヒアルロナン調製物を形成し、この調製物は、室温で長時間（例えば２年以上）、ヒアルロナンの実質的な化学的分解及びそれによる粘性及び潤滑性の変化をせずに安定を維持する。
【０００６】
本発明の調製物において、ヒアルロナンは、ポリグリコール（例えば、PEG）と組み合わされ、ポリグリコールは、好ましくは、約２００〜約３５０００の範囲の平均分子量及びより好ましくは少なくともいくつかの適用において約６０００〜約８０００の範囲の平均分子量を有し得る。
更に、ヒアルロナンがポリグリコール(例えばPEG)と組み合わされる本発明の調製物において、ヒアルロナンは、好ましくは、約2x103〜約5x106の範囲の平均分子量を有し、またより好ましくは、少なくともいくつかの適用において約2x105〜3x106の平均分子量を有し得る。
更に、ヒアルロナンがポリグリコール(例えばPEG)と組み合わされる本発明の調製物において、ヒアルロナンとポリグリコールの質量比は、約0.1:1〜約10:1の範囲、より好ましくは、少なくともいくつかの適用において、ヒアルロナンとポリグリコールの質量比が約1:2〜約1:10の範囲になり得る。
更に、ヒアルロナンがポリグリコール(例えばPEG)といかなる他の任意の成分と組み合わされる本発明の調製物において、その成分の例は、以下の実施例１及び２に示される配合表に示され、調製物のヒアルロナンの濃度は、約０．０１質量％〜約１０質量％の範囲でよい。
【０００７】
更に、ヒアルロナンがポリグリコール(例えばPEG)といかなる他の任意の成分と組み合わされる本発明の調製物において、その成分の例は、以下の実施例１及び２に示される配合表に示され、この調製物のpHは、約5.0〜約9.5の範囲、より好ましくは少なくともいくつかの適用において約7.2〜約7.4の範囲にあり得る。好適な酸性化剤及び/又はアルカリ（例えば緩衝）剤は、必要に応じて調製物のpHを調節するために当業界で既知であろう手順に従って添加され得る。
更に、ヒアルロナンがポリグリコール(例えばPEG)といかなる他の任意の成分と組み合わされる本発明の調製物において、その成分の例は、以下の実施例１及び２に示される配合表に示され、調製物の張度は、好ましくは約200mOsm〜約340mOsmの範囲でよい。高浸透圧及び/又は低浸透圧剤（例えば、マニトール、水など）は、必要に応じて調製物の張度を調節するために当業界で周知の手順に従い添加され得る。
【実施例１】
【０００８】
（安定化されたヒアルロナン調製物）
この例において、液体ヒアルロナン調製物は、室温で以下の配合の成分を組み合わせて混合することによって調製される。
これは、粘稠性の液体調製物となり、多種の医療又は非医療用途に適し、皮膚、粘膜又は眼の局所投与に対して潤滑又は湿潤剤としての使用、又は化粧品、医薬又は他の薬剤のための担体としての使用が挙げられる。
【実施例２】
【０００９】
（安定性の比較）
この例において、ヒアルロナン組成物を以下の配合表I及びIIに従う周囲の、室温条件下調製した。
配合I
配合II
配合表I及びIIは、上記実施例１に記載のように潤滑溶液を提供する。しかし、室温で保存される場合、配合Iの調製物は、数週間で実質的に粘性を失いまた実質的に潤滑性を減少する。対照的に、式IIの調製物は、安定性を維持し、少なくとも２年間、粘性又は潤滑性においていかなる実質的な変化を起こさない。
本発明は、本発明の特定の例又は態様を参照して上記のように記載されるが、種々の追加、削除、変更及び修正は、本発明の意図及び範囲から逸脱せずにこれらの例及び態様になされ得る。この態様又は例をその企図する用途に不適当にしない限り、例えば、ある態様又は例のいかなる要素又は属性が組み込まれ又は別の態様又は例と共に使用されてよい。すべての妥当な追加、削除、変更及び修正は、記載された例及び態様と等価であると考えられ、また以下の特許請求の範囲内に含まれ得る。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願）
この出願は、2004年5月7日に出願された米国特許仮出願番号60/569,407の優先権を主張し、その全体は、明白にここに含まれる。
（発明の背景）
ヒアルロナンは、ヒト及び他の動物の体内で自然に生じるムコ多糖である。ヒアルロナンの語は、ヒアルロン酸及びヒアルロン酸ナトリウムなどのヒアルロン酸の塩を含む。
ヒアルロナンは、グリコサミノグリカンとして知られる多糖の群の一部である。一般的に、グリコサミノグリカンは、アミノ糖の誘導体を含む二糖単位の反復からなる。ヒアルロナンの反復する二糖単位は、交互のグルクロン酸及びN-アセチルグルコサミン単位からなり、繰り返し反復されて長鎖を形成する。それぞれの反復二糖単位は、一つのカルボキシレート基、４つの水酸基、及びアセトアミド基を有する。ヒアルロナンは、サルフェート基を有しないという点で他の主なグリコサミノグリカンと異なる。ヒアルロナンの化学構造は、以下
【化１】
である。
【０００２】
種々の体組織の細胞外マトリックスにおけるヒアルロナン。正常な生理的状態の中でヒアルロナン分子は、水素結合及び溶媒相互作用によって固くなった螺旋状のリボンの性質を有するランダムコイルを形成する。軸方向の水素原子は、相対的に非極性であるが、水平方向の側鎖は、相対的に極性でありそれによってねじれリボン構造を形成する。
ヒアルロナンは、多くの型の細胞によって体内で合成され、アグリカンの自己組織化(self-assembly)の足場として作用する細胞外空間に集まる傾向があり、それによって他の成分と組み合わさって細胞の周囲に支持性の又は保護性のネットワークを形成する。ヒアルロナンは、多くの体液及び組織に存在しまた相対的に高濃度で硝子体液及び滑液において見られる。
ヒアルロナンは、非常に潤滑性、親水性であり、また独特の流体力学的特性を示す。ヒアルロナンの独特の流体力学は、一つには少なくともヒアルロナンポリマーコイルが低濃度において互いに絡み合い高濃度において剪断依存性粘性を示すと考えられている。例えば、ヒアルロナンの１％溶液は、周囲条件下でゼラチン状の塊として存在し得るが、加圧された場合、粘性が低くなり、また容易に流動性を有し、皮下針を通して注射され得る。この独特の流体力学的な挙動のために、ヒアルロナンは、「擬-プラスチック」材料と言われる。ヒアルロナンの親水性特性は、ヒアルロナンが、上記のように固い螺旋状のリボンを形成するとの機能であると考えられる。そのような螺旋状のリボンのそれぞれは、実質的な量の水をトラップし得るように構成される（例えば、水中のその重さの約１０００倍である）。
【０００３】
ヒアルロナンは、多種の医療用かつ非-医療用の適用を有する。例えば、ヒアルロナン溶液は、良好な潤滑剤を構成し、組織表面を滑らかにし得る。従って、ヒアルロナン調製物は、時折、組織に適用されて回復を促進し及び/又は術後の接着形成のための可能性を減少させる。その重要な生物学的役割の一つは、皮膚及び眼における創傷治癒に有用な効果を与えることである。
昨今、ヒアルロナンが、非-感染性角膜糜爛における角膜上皮治癒及び角膜再上皮形成を高めることが分かってきた。これらの有利な効果は、ドライアイ症候群、アレルギー結膜炎、及びコンタクトレンズ摩耗の管理に拡張され得る。
例えば、ドライアイは、不十分な涙の産生及び不適切な涙組成物が、角膜及び結膜の不適切な濡れを生じさせる症候群である。これらは、更に微生物感染によって悪化し得る。従って、ドライアイ症候群の早期の医療管理は、非常に望ましい。そのようなヒアルロナンの使用による眼の乾燥及び炎症の早期治療は、非常に有効かつ有益なドライアイの医療管理である。
更に、眼に由来する細胞破片、粘物質、脂質及びタンパク質を有するコンタクトレンズは、眼の炎症及び感染症を生じされることが既知である。従って、生体適合性の潤滑剤、特にヒアルロナンは、有益な効果を提供して沈着形成の初期段階において沈着の形成を予防する。
上記のように、眼の健康のためにヒアルロナンの有益な効果は大きいが、しかし、ヒアルロナンの使用は、水溶液中におけるその粘性及び潤滑性を減少させる化学的不安定性のために制限されてきた。
【０００４】
（発明の概要）
本発明は、ヒアルロナンと少なくとも１種のポリグリコールを含む組成物を提供する。ヒアルロナンとポリグリコールを、ポリグリコールと組み合わせなかった場合よりも実質的により長くヒアルロナンの粘性及び潤滑性を維持する調製物を得るような比率及び条件下で組み合わせる。いかなる好適なヒアルロナン（例えば、ヒアルロン酸のナトリウム塩）及びいかなる好適なポリグリコール（例えば、ポリエチレングリコール）を使用し得る。いくつかの場合において、この調製物は、他の活性又は非活性成分又は反応剤を含んでよく、限定的でないが、薬物、化粧品、防腐剤、pH調節剤、張度調節剤、増粘剤又はゲル化剤、水、着色剤、香料等が挙げられる。本発明の安定化されたヒアルロナン調製物は、溶液、ゲル、クリーム、又はいかなる他の有用な形態でよい。本発明の安定化されたヒアルロナン調製物は、種々の医療の又は非医療（例えば家庭的な又は工業的な）の適用に用いられてよく、眼の局所的な投与（例えば、眼を加湿すること、ドライアイを治療すること、角膜治療を促進すること、非-感染性角膜糜爛のための再上皮形成を促進すること、ドライアイ症候群、アレルギー性結膜炎、及びコンタクトレンズ摩耗等の管理）、局所投与（例えば、皮膚を潤すこと、ドライスキン又は皮膚科障害の治療）、体細胞又は体開口部(body orifice)の潤滑剤又は装置（例えば、カテーテル、スコープ、器具など）の潤滑剤、外科手術の間の術後癒着形成の阻止するための組織への適用等が挙げられる。
更に本発明に従って、ヒアルロナンがポリグリコールと組み合わされるヒアルロナン調製物の製造方法を提供する。ヒアルロナンは、ヒアルロナンとポリグリコールが室温で延長された時間（例えば２年以上）安定を維持できるような反応（例えば錯体形成）をする比率及び条件下でポリグリコールと組み合わせられ得る。
本発明の更なる特徴、詳細及び態様は、当業者が以下に示される詳細な説明及び実施例を読めば理解されるだろう。
【０００５】
（詳細な説明）
以下の詳細な説明は、必ずしも全てでないが、本発明の実施例又は態様をいくらか示すことを企図する。本発明の全ての可能な実施例及び態様を徹底的には示さない。従って、この詳細な説明の内容は、決して本発明の範囲を限定するものでない。
出願人は、ヒアルロナンが、ポリグリコールと組み合わされるときにヒアルロナンの特性（例えば、粘性及び潤滑性）は、長時間持続されることを見出した。従って、ポリグリコールは、種々のヒアルロナン調製物に添加されるか又は含まれてそのような調製物の保存安定性及び有用性を延ばし得る。
ポリグリコールは、モノマーグリコールの多価アルコールとして定義される。ポリエチレングリコール（PEG）は、鎖状、水溶性ポリグリコールの一群である。PEGは、エチレンオキシドの重合によって形成される。ポリエチレングリコールの一般式は、
H-(OCH2CH2)n-OH
（式中、「n」は、反復するオキシエチレン基の平均数である。）である。本発明の方法の使用によって、ヒアルロナンは、PEGと複合体形成してヒアルロナン調製物を形成し、この調製物は、室温で長時間（例えば２年以上）、ヒアルロナンの実質的な化学的分解及びそれによる粘性及び潤滑性の変化をせずに安定を維持する。
【０００６】
本発明の調製物において、ヒアルロナンは、ポリグリコール（例えば、PEG）と組み合わされ、ポリグリコールは、好ましくは、約２００〜約３５０００の範囲の平均分子量及びより好ましくは少なくともいくつかの適用において約６０００〜約８０００の範囲の平均分子量を有し得る。
更に、ヒアルロナンがポリグリコール(例えばPEG)と組み合わされる本発明の調製物において、ヒアルロナンは、好ましくは、約2x103〜約5x106の範囲の平均分子量を有し、またより好ましくは、少なくともいくつかの適用において約2x105〜3x106の平均分子量を有し得る。
更に、ヒアルロナンがポリグリコール(例えばPEG)と組み合わされる本発明の調製物において、ヒアルロナンとポリグリコールの質量比は、約0.1:1〜約10:1の範囲、より好ましくは、少なくともいくつかの適用において、ヒアルロナンとポリグリコールの質量比が約1:2〜約1:10の範囲になり得る。
更に、ヒアルロナンがポリグリコール(例えばPEG)といかなる他の任意の成分と組み合わされる本発明の調製物において、その成分の例は、以下の実施例１及び２に示される配合表に示され、調製物のヒアルロナンの濃度は、約０．０１質量％〜約１０質量％の範囲でよい。
【０００７】
更に、ヒアルロナンがポリグリコール(例えばPEG)といかなる他の任意の成分と組み合わされる本発明の調製物において、その成分の例は、以下の実施例１及び２に示される配合表に示され、この調製物のpHは、約5.0〜約9.5の範囲、より好ましくは少なくともいくつかの適用において約7.2〜約7.4の範囲にあり得る。好適な酸性化剤及び/又はアルカリ（例えば緩衝）剤は、必要に応じて調製物のpHを調節するために当業界で既知であろう手順に従って添加され得る。
更に、ヒアルロナンがポリグリコール(例えばPEG)といかなる他の任意の成分と組み合わされる本発明の調製物において、その成分の例は、以下の実施例１及び２に示される配合表に示され、調製物の張度は、好ましくは約200mOsm〜約340mOsmの範囲でよい。高浸透圧及び/又は低浸透圧剤（例えば、マニトール、水など）は、必要に応じて調製物の張度を調節するために当業界で周知の手順に従い添加され得る。
【実施例１】
【０００８】
（安定化されたヒアルロナン調製物）
この例において、液体ヒアルロナン調製物は、室温で以下の配合の成分を組み合わせて混合することによって調製される。
これは、粘稠性の液体調製物となり、多種の医療又は非医療用途に適し、皮膚、粘膜又は眼の局所投与に対して潤滑又は湿潤剤としての使用、又は化粧品、医薬又は他の薬剤のための担体としての使用が挙げられる。
【実施例２】
【０００９】
（安定性の比較）
この例において、ヒアルロナン組成物を以下の配合表I及びIIに従う周囲の、室温条件下調製した。
配合I
配合II
配合表I及びIIは、上記実施例１に記載のように潤滑溶液を提供する。しかし、室温で保存される場合、配合Iの調製物は、数週間で実質的に粘性を失いまた実質的に潤滑性を減少する。対照的に、式IIの調製物は、安定性を維持し、少なくとも２年間、粘性又は潤滑性においていかなる実質的な変化を起こさない。
本発明は、本発明の特定の例又は態様を参照して上記のように記載されるが、種々の追加、削除、変更及び修正は、本発明の意図及び範囲から逸脱せずにこれらの例及び態様になされ得る。この態様又は例をその企図する用途に不適当にしない限り、例えば、ある態様又は例のいかなる要素又は属性が組み込まれ又は別の態様又は例と共に使用されてよい。すべての妥当な追加、削除、変更及び修正は、記載された例及び態様と等価であると考えられ、また以下の特許請求の範囲内に含まれ得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリグリコールと組み合わせたヒアルロナンを含む組成物。
【請求項２】
前記ポリグリコールが、ポリエチレングリコールを含む請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記ポリグリコールが、約２００〜約３５０００の平均分子量を有する請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記ポリグリコールが、約６０００〜約８０００の平均分子量を有する請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記ポリグリコールが、PEGを含む請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記PEGが、約２００〜約３５０００の平均分子量を有する請求項５記載の組成物。
【請求項７】
前記PEGが、約６０００〜約８０００の平均分子量を有する請求項５記載の組成物。
【請求項８】
前記PEGが、約８０００の平均分子量を有する請求項５記載の組成物。
【請求項９】
前記ヒアルロナンが、ヒアルロン酸のナトリウム塩を含む請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記ヒアルロナンが、約2x103〜約5x106の平均分子量を有する請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
前記ヒアルロナンが、約2x105〜約3x106の平均分子量を有する請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
前記ヒアルロナンとポリグリコールとの質量比が、約0.1:1〜約10:1である請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
前記ヒアルロナンとポリグリコールとの質量比が、約1:2〜約1:10である請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
前記ヒアルロナンの濃度が、約0.01質量％〜約10質量％である請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、約5.0〜約9.5のpHを有する請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、約7.2-7.4のpHを有する請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
前記調製物が、約200mOsm〜約340mOsmの張度を有する溶液である請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
以下の配合、
を有する請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
以下の配合、
を有する請求項１記載の組成物。
【請求項２０】
ヒアルロナン調製物の製造方法であって、以下の工程
(A) ヒアルロナンとポリグリコールとを組み合わせる工程
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
前記ヒアルロナン及びポリグリコールの相対量を選択して、該ヒアルロナンが、少なくとも所望の期間にヒアルロナンの粘性及び潤滑性を実質的に保持する所望のヒアルロナン濃度を有する調製物を提供する請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記所望の期間が、２年間である請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記ヒアルロナンが、ヒアルロン酸のナトリウム塩を含む請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
前記ポリグリコールが、PEGを含む請求項２０記載の方法。
【請求項２５】
前記PEGが、約２００〜約３５０００の平均分子量を有する請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記PEGが、約６０００〜約８０００の平均分子量を有する請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記PEGが、約８０００の平均分子量を有する請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
工程Aが、該ヒアルロナンとポリグリコールが反応してヒアルロナン-ポリグリコール複合体を形成するような相対量及び条件で、ヒアルロナンとポリグリコールを組み合わせることを含む請求項２０記載の方法。
【請求項２９】
前記ヒアルロナンが、約2x103〜約5x106の平均分子量を有する請求項２０記載の方法。
【請求項３０】
前記ヒアルロナンが、約2x105〜約3x106の平均分子量を有する請求項２０記載の方法。
【請求項３１】
前記ヒアルロナンとポリグリコールとの質量比が、約1:5〜約1:10である請求項２０記載の方法。
【請求項３２】
前記ヒアルロナンとポリグリコールとの質量比が、約1:5〜約1:10である請求項２０記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物が、約5.0〜約9.5のpHを有する請求項２０記載の方法。
【請求項３４】
B)前記調製物のpHを所望のpHに調節する工程、を更に含む請求項２０記載の方法。
【請求項３５】
B)前記調製物の張度を約200mOsm〜約340mOsmに調節する工程、を更に含む請求項２０記載の方法。
【請求項３６】
工程Aが、以下、
を組み合わせることを含む請求項２０記載の方法。
【請求項３７】
工程Aが、以下、
を組み合わせることを含む請求項２０記載の方法。
【請求項３８】
前記ヒアルロナンの濃度が、約0.01質量％〜約１０質量％である請求項２０記載の方法。
【請求項３９】
ヒト又は動物被験者における疾患又は眼科障害の治療方法であって、有効なルート又は投与によって、ポリグリコールと組み合わせたヒアルロナンを含む治療的に有効量の調製物を、前記被験者に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項４０】
ヒト又は動物被験者の疾患又は障害の治療に有効な調製物の製造におけるヒアルロナン及び少なくとも１種のポリグリコールの使用。
【請求項１】
ポリグリコールと組み合わせたヒアルロナンを含む組成物。
【請求項２】
前記ポリグリコールが、ポリエチレングリコールを含む請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記ポリグリコールが、約２００〜約３５０００の平均分子量を有する請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記ポリグリコールが、約６０００〜約８０００の平均分子量を有する請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記ポリグリコールが、PEGを含む請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記PEGが、約２００〜約３５０００の平均分子量を有する請求項５記載の組成物。
【請求項７】
前記PEGが、約６０００〜約８０００の平均分子量を有する請求項５記載の組成物。
【請求項８】
前記PEGが、約８０００の平均分子量を有する請求項５記載の組成物。
【請求項９】
前記ヒアルロナンが、ヒアルロン酸のナトリウム塩を含む請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記ヒアルロナンが、約2x103〜約5x106の平均分子量を有する請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
前記ヒアルロナンが、約2x105〜約3x106の平均分子量を有する請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
前記ヒアルロナンとポリグリコールとの質量比が、約0.1:1〜約10:1である請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
前記ヒアルロナンとポリグリコールとの質量比が、約1:2〜約1:10である請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
前記ヒアルロナンの濃度が、約0.01質量％〜約10質量％である請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、約5.0〜約9.5のpHを有する請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、約7.2-7.4のpHを有する請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
前記調製物が、約200mOsm〜約340mOsmの張度を有する溶液である請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
以下の配合、
を有する請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
以下の配合、
を有する請求項１記載の組成物。
【請求項２０】
ヒアルロナン調製物の製造方法であって、以下の工程
(A) ヒアルロナンとポリグリコールとを組み合わせる工程
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
前記ヒアルロナン及びポリグリコールの相対量を選択して、該ヒアルロナンが、少なくとも所望の期間にヒアルロナンの粘性及び潤滑性を実質的に保持する所望のヒアルロナン濃度を有する調製物を提供する請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記所望の期間が、２年間である請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記ヒアルロナンが、ヒアルロン酸のナトリウム塩を含む請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
前記ポリグリコールが、PEGを含む請求項２０記載の方法。
【請求項２５】
前記PEGが、約２００〜約３５０００の平均分子量を有する請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記PEGが、約６０００〜約８０００の平均分子量を有する請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記PEGが、約８０００の平均分子量を有する請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
工程Aが、該ヒアルロナンとポリグリコールが反応してヒアルロナン-ポリグリコール複合体を形成するような相対量及び条件で、ヒアルロナンとポリグリコールを組み合わせることを含む請求項２０記載の方法。
【請求項２９】
前記ヒアルロナンが、約2x103〜約5x106の平均分子量を有する請求項２０記載の方法。
【請求項３０】
前記ヒアルロナンが、約2x105〜約3x106の平均分子量を有する請求項２０記載の方法。
【請求項３１】
前記ヒアルロナンとポリグリコールとの質量比が、約1:5〜約1:10である請求項２０記載の方法。
【請求項３２】
前記ヒアルロナンとポリグリコールとの質量比が、約1:5〜約1:10である請求項２０記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物が、約5.0〜約9.5のpHを有する請求項２０記載の方法。
【請求項３４】
B)前記調製物のpHを所望のpHに調節する工程、を更に含む請求項２０記載の方法。
【請求項３５】
B)前記調製物の張度を約200mOsm〜約340mOsmに調節する工程、を更に含む請求項２０記載の方法。
【請求項３６】
工程Aが、以下、
を組み合わせることを含む請求項２０記載の方法。
【請求項３７】
工程Aが、以下、
を組み合わせることを含む請求項２０記載の方法。
【請求項３８】
前記ヒアルロナンの濃度が、約0.01質量％〜約１０質量％である請求項２０記載の方法。
【請求項３９】
ヒト又は動物被験者における疾患又は眼科障害の治療方法であって、有効なルート又は投与によって、ポリグリコールと組み合わせたヒアルロナンを含む治療的に有効量の調製物を、前記被験者に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項４０】
ヒト又は動物被験者の疾患又は障害の治療に有効な調製物の製造におけるヒアルロナン及び少なくとも１種のポリグリコールの使用。
【公表番号】特表２００７−５３６２７７（Ｐ２００７−５３６２７７Ａ）
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１１７１８（Ｐ２００７−５１１７１８）
【出願日】平成１７年５月９日（２００５．５．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６２７１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１０４３９
【国際公開日】平成１７年１１月２４日（２００５．１１．２４）
【出願人】（５０６３７２９８８）エスケイ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月９日（２００５．５．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６２７１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１０４３９
【国際公開日】平成１７年１１月２４日（２００５．１１．２４）
【出願人】（５０６３７２９８８）エスケイ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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