徐放性の口腔用組成物
口腔内に付着させることができ、薬剤の徐放性に優れており、したがって、長時間局所的に有効成分を作用させることができ、口腔内の種々の疾病に対する予防および治療効果を効率的に発揮でき、かつ長時間使用しても口の中の違和感が少なく、安全で副作用も少ない、直接打錠法により製造可能な口腔用徐放性組成物およびその製造方法を提供する。
ラクトフェリンを含有する口腔用組成物であって、ペクチン質を含有することを特徴とする徐放性の口腔用組成物。
ラクトフェリンを含有する口腔用組成物であって、ペクチン質を含有することを特徴とする徐放性の口腔用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食品および医薬などに使用できるラクトフェリンを含有する徐放性の口腔用組成物およびその製造方法に関する。
さらに詳しくは、口腔内における粘膜付着性および徐放性を高めたラクトフェリンを含有する口腔用組成物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
高齢化、ストレスおよび医薬品の副作用などによる口腔乾燥症（ドライマウス）、歯周病、歯肉炎、口臭、口内炎、苔舌、上気道炎、逆流性食道炎などの口腔領域の疾病が社会問題となっている。
【０００３】
例えば、口腔乾燥症は、種々の原因によって唾液分泌が減少（唾液減少症）または枯渇（無唾液症）したために口内の乾燥をきたす状態の総称である。口腔乾燥症が起こると、唾液によって口腔内が洗い流されないため、口臭の発生原因になるだけでなく、食物の咀嚼および嚥下に困難をきたすようになる。
【０００４】
また、口内炎は、口腔、舌および歯肉にみられる炎症であり、重症疾患、栄養失調および急性感染症の患者等にも生じる。特に、ほとんどの抗がん剤には難治性の口内炎を頻発させる副作用があり、抗がん剤治療を受けた患者の９割以上が口内炎に悩まされるといわれている。口内炎のほとんどは放置しても自然に治癒するが、食事の摂取時に痛みを伴う。
【０００５】
このように、これらの口腔領域の疾病は、患者の生命を脅かすようなものではないとしても、生活の質（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ：ＱＯＬ）を著しく低下させる。
【０００６】
従来、これら口腔領域における疾患の予防および治療としては、抗生物質、抗炎症剤、抗ウイルス剤などの合成医薬品による予防や治療が主に行われている。
しかしながら、これら合成医薬品による予防および治療には、耐性菌の出現、副作用などの問題があり、これらの問題を解決できるより有効な技術の開発が望まれていた。
【０００７】
ラクトフェリンは、主に哺乳動物の乳汁中に存在し、好中球、涙、唾液、鼻汁、胆汁、精液などにも見出されている分子量約８０，０００の糖タンパク質である。ラクトフェリンは、ヒトでは初乳中に６〜８ｇ／Ｌ、常乳中に３〜４ｇ／Ｌと多量に含まれ、赤ちゃんは母乳から１日に２〜３ｇのラクトフェリンを摂取している。このように、抵抗力の弱い赤ちゃんがこれ程多量に摂取しても副作用などの問題がないことから、ラクトフェリンは安全性が非常に高いタンパク質と考えられている。
【０００８】
ラクトフェリンの生理活性としては、抗菌作用、鉄吸収制御作用、細胞増殖活性化作用、造血作用、抗炎症作用、抗酸化作用、食作用亢進作用、抗ウイルス作用、ビフィズス菌生育促進作用、抗がん作用、がん転移阻止作用などが知られている。さらに、最近、ラクトフェリンがドライマウスや眼球乾燥症（ドライアイ）にも有効なことも報告されている。
【０００９】
口腔領域の疾患に関するラクトフェリンの利用としては、ラクトフェリンの抗菌作用や抗ウイルス作用などの生理活性を利用した、口内炎を治療する新規医薬組成物（特開平０８−２１７６９３；特許文献１）、ムチン産生促進する口腔乾燥症の治療剤（特開平０９−０１２４７３；特許文献２）、歯周疾患の治療および予防のための口腔用組成物（特開２００１−０８９３３９；特許文献３）、嚥下可能な口腔清浄組成物（特開２００１−１８１１６０；特許文献４）、口腔貼付用組成物（特開２００２−３２２０８８；特許文献５）、口腔衛生用途に用いる散剤（特開２００３−１３７８０９；特許文献６）、口腔内の健康維持のための錠剤型歯磨き剤（特開２００４−２６８１６；特許文献７）等が開発され、特許出願されている。
【００１０】
しかし、上記のような従来のラクトフェリン含有口腔用組成物は、いずれも嗽剤、歯磨き剤、散剤、軟膏などの剤型がほとんどであり、口腔内でラクトフェリンの作用を局所的に長く発揮させるには適していない。また、従来のラクトフェリンを含有する口腔用固形製剤は、錠剤が厚いために口の中での異物感が強く、長時間の使用に耐えることは困難である。
【００１１】
すなわち、口腔内の種々の疾病の治療や予防を行うためには、口腔粘膜に付着し、長時間薬物を作用させる除放性の製剤が望まれているが、現在までにそのようなものは実現していなかった。
【００１２】
また、ラクトフェリンは水分や熱処理に対して不安定である。そのため、ラクトフェリンを含有する製剤を製造する場合、一般的に錠剤の製造に利用されている湿式顆粒圧縮法は不適であり、原料を粉末状態で直接圧縮成型する直接打錠法による製造が望ましい。しかし、従来の口腔用貼付剤では、直接打錠法によって薄い錠剤に成型することが困難であった。
【００１３】
【特許文献１】特開平０８−２１７６９３
【特許文献２】特開平０９−０１２４７３
【特許文献３】特開２００１−０８９３３９
【特許文献４】特開２００１−１８１１６０
【特許文献５】特開２００２−３２２０８８
【特許文献６】特開２００３−１３７８０９
【特許文献７】特開２００４−２６８１６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、口腔内に付着させることができ、薬剤の徐放性に優れており、したがって、長時間局所的に有効成分を作用させることができ、口腔内の種々の疾病に対する予防および治療効果を効率的に発揮でき、かつ長時間使用しても口の中の違和感が少なく、安全で副作用も少ない、直接打錠法により製造可能な口腔用徐放性組成物およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者は、上記の課題を解決するために鋭意研究した結果、有効成分として、口腔内の種々の疾病に対する予防および治療効果を期待できるラクトフェリンに、粘膜付着性および徐放性を有するペクチン質を組み合わせることによって、上記目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。
【００１６】
すなわち、本発明は、
（１） ラクトフェリンを含有する口腔用組成物であって、ペクチン質を含有することを特徴とする徐放性の口腔用組成物；
（２） ペクチン質が、ペクチンである、前記（１）記載の組成物；
（３） 糖アルコールをさらに含む、前記（１）または（２）記載の組成物；
（４） 糖アルコールが、キシリトールである、前記（１）〜（３）のいずれか１記載の組成物；
（５） 粉末ラクトフェリンおよび粉末ペクチン質を含む原料粉末混合物が、加圧成型されている、前記（１）〜（４）のいずれか１記載の組成物；
（６） 粉末ラクトフェリン１重量部に対し、粉末ペクチン質０．５〜２重量部および粉末糖アルコール０．２〜１重量部を含む、前記（１）〜（５）のいずれか１記載の組成物；
（７） 厚さ０．５〜２ｍｍに成型されている、前記（１）〜（６）のいずれか１記載の組成物；
（８） 原料粉末を構成する粒子の平均粒径が、１〜２５０μｍである、前記（１）〜（７）のいずれか１記載の組成物；
（９） 口腔乾燥症（ドライマウス）、歯周病、歯肉炎、口臭、口内炎、苔舌、上気道炎、逆流性食道炎、口角炎、舌痛症および抜歯後のドライソケットなどの口腔領域の疾病の治療または予防のための前記（１）〜（８）のいずれか１記載の組成物；
（１０） 容器に収容された前記（１）〜（９）のいずれか１記載の組成物、および使用説明書を含む、製品、を提供する。
【００１７】
また、本発明は、
（１１） 粉末ラクトフェリンおよび粉末ペクチン質を含む原料粉末を混合し、得られた粉末混合物を加圧成型することを特徴とする、徐放性の口腔用組成物の製造方法；
（１２） 原料粉末が、粉末糖アルコールをさらに含む、前記（１１）記載の方法；
（１３） 原料粉末が、混合の前、または混合の後であって加圧成型の前に、微粉化されている、前記（１１）または（１２）記載の方法；
（１４） 原料粉末を構成する粒子の平均粒径が、１〜２５０μｍである、前記（１１）〜（１３）のいずれか１記載の方法、をも提供する。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の徐放性の口腔用組成物は、有効成分としてラクトフェリンを含有する組成物において、ペクチン質を含有させることにより、良好な口腔内への付着性および優れた徐放性を実現することができる。
【００１９】
また、本発明によれば、貼付用製剤の厚さを薄くすることが可能になるため、口腔内に長時間付着させても違和感が少なく、しかもラクトフェリンが口腔内で徐放されて長時間にわたって局所を中心に生理活性を発揮することができる。
【００２０】
さらに、本発明の徐放性の口腔用組成物に必須成分として含有されるラクトフェリンおよびペクチン質は、いずれも食品添加物として長い間使用された実績があり、安全性が充分に確保されている。
【００２１】
糖アルコールをも含む本発明の組成物は、上記の効果に加えて、さらに、改良された吸水性および結合性を有する。また、糖アルコールも食品添加物として長期間使用されており、安全である。さらに、ペクチンおよび糖アルコールも唾液に溶解するため、固形物の残存が殆どない点でも有利である。
【００２２】
したがって、本発明の徐放性の口腔用組成物によれば、ドライマウス、歯周病、歯肉炎、口臭、口内炎、苔舌、上気道炎、逆流性食道炎などの口腔領域の疾病の治療または予防に使用する場合、有効成分としてのラクトフェリンの効果がより効率的に発揮される。
【００２３】
また、本発明の徐放性の口腔用組成物は、顆粒製造工程を経ることなく、直接打錠法により各原料粉末を直接加圧成型して製造することができるため、水分や熱に対して不安定なラクトフェリンの失活を防ぐことができる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】は、各付着成分の錠剤厚さに対する効果を示す図である。
【図２】は、各付着成分の錠剤硬度に対する効果を示す図である。
【図３】は、各付着成分の錠剤粘膜付着性に対する効果を示す図である。
【図４】は、キシリトール含量の錠剤厚さに対する効果を示す図である。
【図５】は、キシリトール含量の錠剤硬度に対する効果を示す図である。
【図６】は、キシリトール含量の錠剤付着性に対する効果を示す図である。
【図７】は、錠剤からのラクトフェリンの放出プロファイル（徐放性試験）の結果を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明において、「ラクトフェリン」とは、天然のラクトフェリン分子そのもののほか、遺伝子組換え型ラクトフェリン、およびラクトフェリンの活性フラグメントなどのラクトフェリンの機能的等価物をも包含し、鉄イオンの有無またはその含有量、由来する生物種などを問わない。「粉末ラクトフェリン」とは、乾燥粉末状態のラクトフェリンを指す。粉末ラクトフェリンを構成する個々のラクトフェリン粒子の平均粒径は、通常は５００μｍ以下、好ましくは１〜２５０μｍ、さらに好ましくは１〜１８０μｍの範囲である。
【００２６】
なお、本発明に関して、「粒子」は、必ずしもそれが球形であることを意味せず、したがって、「粒径」は、粒子が球形である場合はその直径であるが、そうでない場合は、その粒子が通過し得る円孔の直径を指す。また、「平均粒径」は、粉末を構成する粒子の粒径にばらつきがある場合に、１０以上の粒子の粒径を測定した平均値を指す。
【００２７】
本発明において、「ペクチン質」とは、ガラクツロナンまたはポリガラクツロン酸を主体とする植物由来のコロイド性の炭水化物誘導体であり、プロトペクチン、ペクチニン酸、ペクチナート、ペクチン、ペクチン酸などの総称であり、その由来する植物種などを問わない。ペクチン質としては、上記で例示したような各種の物質の１種または２種以上の混合物を使用することができる。好ましくは、ペクチン質にはペクチンが含まれ、さらに好ましくは、本発明の組成物にペクチン質として添加される成分の５０（重量）％以上がペクチンであり、最も好ましくは、本発明の組成物にペクチン質として添加される成分の実質的にすべてがペクチンである。「粉末ペクチン質」とは、乾燥粉末の状態のペクチン質を指す。粉末ペクチンを構成する個々のペクチン質粒子の平均粒径は、通常は５００μｍ以下、好ましくは１〜２５０μｍ、さらに好ましくは１〜１８０μｍの範囲である。
【００２８】
本発明において、「糖アルコール」とは、水素添加されて水酸基を有する糖類であり、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、還元麦芽糖、トレハロース、ソルビトール、マルチトール、イソマルチトール、パラチノース、パラチニット、ラクチトールなどの総称である。本発明に使用される糖アルコールは、上記のような各種の物質の１種または２種以上であることができる。糖アルコールとして本発明の組成物に添加される成分は、好ましくはキシリトールを含む。本発明に使用される糖アルコールは、好ましくは粉末であり、本発明においては粉末の糖アルコールを「粉末糖アルコール」という。粉末糖アルコールを構成する個々の糖アルコール粒子の平均粒径は、通常は５００μｍ以下、好ましくは１〜２５０μｍ、さらに好ましくは１〜１８０μｍの範囲である。キシリトール粒子のような糖アルコール粒子は、固まり易いので、凝集を防止するために粉砕時にデンプン等の固結防止剤を少量添加することが望ましい。
【００２９】
本発明の徐放性の口腔用組成物を構成する上記の各成分の比率は、ラクトフェリン１重量部に対し、ペクチン質０．５〜４重量部が好ましい。糖アルコールを含有する本発明の組成物の場合は、ラクトフェリン１重量部に対し、ペクチン質０．３〜４重量部および糖アルコール０．１〜２重量部が好ましく、最も好ましくはラクトフェリン１重量部に対してペクチン質０．５〜２．０重量部および糖アルコール０．２〜１．０重量部の範囲である。
【００３０】
本発明の組成物において、ラクトフェリンは、口腔領域の疾病の予防または治療のため、またはその他の疾病の予防または治療のため、または一般的な健康増進のための有効成分としての役割を果たすことができる。また、ペクチン質は付着剤および／またはゲル化剤として、糖アルコールは吸水調節剤および／または結合剤として、それぞれ作用することができる。本発明の組成物は、これらの成分に加えて、ラクトフェリン以外の有効成分または生理活性物質、ペクチン質以外の付着剤および／またはゲル化剤、糖アルコール以外の吸水調節剤および／または結合剤をも含むことができ、さらに、増量剤、香料、呈味料、着色料などの機能的な成分、および後述する滑沢剤のように製造工程上必要な成分など、製剤の分野で公知の各種の付加的成分を含むことができる。これらの付加的成分の種類および添加量は、当業者が適宜選択することができる。
【００３１】
本発明の徐放性の口腔用組成物は、任意の形・大きさの錠剤とすることができる。口腔内貼付用の錠剤の厚さは、０．５〜２ｍｍの範囲であることが好ましい。また、錠剤の水平方向の硬度（実施例に記載する方法で測定したもの）は、通常は１．５〜５Ｋｇ、好ましくは２〜４Ｋｇの範囲である。
【００３２】
本発明の組成物は、製剤の分野で公知の任意の方法（特に錠剤製造法）で製剤化することができるが、ラクトフェリンの失活を避ける点からは、水分の添加および加熱の工程を含まない直接打錠法によって製造することが有利である。直接打錠法は、原料粉末を加圧して任意の形態に圧縮成型する手法である。
【００３３】
たとえば、各成分の粉末を含む原料粉末を混合し、均一な状態になった粉末混合物を一定の錠剤に加圧成型することができる。原料粉末は、微粉化されていることが好ましく、この微粉化は各成分粉末の状態（混合の前）に行ってもよく、各成分を混合した後であって加圧成型の前に行ってもよい。本発明に関して、微粉化とは、粉末を構成する粒子の大きさもしくは形を揃えるため、または粒径を小さくするために行う処理を指し、このような処理の具体的な方法・作業は当業者には公知である。
【００３４】
上記の方法の打錠工程においては、一般的に、粉末の流動性、付着性、充填性を高めるために滑沢剤が添加されることが好ましい。当業者は、滑沢剤を、一般的に製剤分野の打錠工程で利用されるものから適宜選ぶことができ、その添加濃度も、使用する滑沢剤の種類により最適値に合わせることができる。
【００３５】
本発明の徐放性の口腔用組成物は、ドライマウス、歯周病、歯肉炎、口臭、口内炎、苔舌、上気道炎、逆流性食道炎などの口腔領域の疾病の治療または予防に使用することができる。また、一般にラクトフェリンが有効であるその他の疾病の予防または治療のためにも使用することができる。さらに、ラクトフェリンの一般的な健康増進作用を利用するために使用することもできる。
【００３６】
したがって、本発明の組成物は、１個ずつまたは一定の個数を容器に収容し、使用説明書を含む製品として提供されることができる。製品は、上記のような使用目的に応じて、医薬品、健康食品、嗜好品など任意のものであることができる。ここで、「容器」は、袋、箱、瓶、缶などのあらゆる材質・形態のものであってよく、セロハン、紙などのシートによる包装であってもよい。また、ここで、「使用説明書」は、提供される商品の使用方法、特徴、使用上の注意などのいずれか１以上を含む説明が記載されていればよく、容器に貼られたシール、電子文書、図案などであってもよく、文書の記載された書面に限らない。
【００３７】
本発明の徐放性の口腔用組成物は、口腔内に長時間保持されて使用されることができる。したがって、本発明の組成物は、舌下などに置いた状態で使用することもできるが、有利な使用方法としては、口腔内、特に患部またはその周辺部に貼付して使用することが挙げられる。特に、本発明の組成物は安全性が極めて高く、副作用の心配もないので、同時に複数個を複数箇所へ、連続して同一箇所へ、などの貼付が可能である。使用量は使用目的、改善したい症状、使用者の状態などに応じて適宜決定することができるが、たとえば１日１〜１０個、好ましくは１日１〜５個程度を、１回または２〜５回程度に分けて使用することができる。また、本発明の組成物は、連続的に使用してもよく、あるいは任意の間隔をおいて継続的に使用してもよい。さらに、他の医薬品などと組み合わせてもよく、他の医薬品などと同時にまたは交替的に用いることもできる。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例および試験例によって本発明について具体的に説明するが、本発明は下記の例に制限されるものではない。
【００３９】
実施例１：平板錠製剤の調製
粉末のラクトフェリン（タツア・ミルク・バイオロジクス社製）２５ｍｇと粉末のペクチン（「スローセット」；八宝商会製）４０ｍｇとを秤量し、各成分の粉末（全量６５ｍｇ）をよく混合した後、赤外吸収スペクトル用油圧式打錠機（島津製作所製）を用いて、打錠圧１０ｋＮで３０秒間加圧し、直径８ｍｍの平板錠に圧縮成型した。なお、各成分は、瑪瑙製乳鉢で微粉化した後、６０メッシュで篩過して使用した。
【００４０】
比較のため、ペクチンの代わりにタマリンドガム（和光純薬工業製）またはＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース：和光純薬工業製）のいずれかを４０ｍｇ添加して同様に平板錠の製剤を調製した。上記の製剤の組成を表１に示す。
【００４１】
【表１】
【００４２】
試験例１：ペクチン添加の効果
上記の実施例で製造した各錠剤について、以下の方法により、（１）錠剤の厚さ、（２）硬度、（３）吸水性、（４）粘膜付着性を試験した。
【００４３】
（１）錠剤の厚さ：ノギスを用いて測定した（ｎ＝１０）。測定値の平均値±Ｓ．Ｄ．を算出した。
（２）硬度：木屋式硬度計（（株）藤原製作所製）を用いて、直径方向の硬度を測定した（ｎ＝１０）。測定値の平均値±Ｓ．Ｄ．を算出した。
（３）吸水性：中村らの方法（Ｆ．Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｒ．Ｏｈｔａ，Ｙ．Ｍａｃｈｉｄａ Ｔ．Ｎａｇａｉ； Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｎａｓａｌ ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍｅ ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， １３４，１７３−１８１（１９９６））に従って測定した。概略は、ガラスの円筒部分にあらかじめ精製水を充填し、目盛りを開始点に合わせた後、錠剤をガラスフィルターからなる試料部に設置し、設置と同時に９０秒間にわたり経時的に液面の開始点からの移動量（吸水量、μＬ）を測定した。吸水性を示す特性値として、３０秒後の吸水量および５秒間毎の速度を２０秒まで計算し、平均化した値を算出して、平均吸水率とした。
【００４４】
（４）粘膜付着性：レオメーター（不動工業（株）製、ＮＲＭ−２００２Ｄ・Ｄ型）を用いて測定した。ｄｄＹ系マウス（体重２５〜３０ｇ）の腹膜を摘出し、その腹膜でレオメーター専用アダプター（直径１０ｍｍの平円板）を腹膜側が外側になるように覆い、糸で縛り固定した。錠剤は、レオメーターの台上に両面テープで固定した。その台を上昇させ、錠剤を腹膜に２００ｇの力で３０秒間押し当てた。その後、２ｃｍ／ｍｉｎの速度で台を下降させ、錠剤と腹膜が離れる応力を測定した（ｎ＝５）。測定値の平均値±Ｓ．Ｄ．を算出した。
【００４５】
結果を図１〜３および表２に示す。
【００４６】
【表２】
【００４７】
図１は厚さ、図２は硬度、図３は粘膜付着性、表２は吸水性についての試験結果である。錠剤の厚さについては、成分による影響は殆どなく（図１）、粘膜付着性については、ペクチンが最も優れていた（図３）。硬度（図２）についてはＣＭＣが最も優れていたが、ＣＭＣは粘膜付着性が最も悪く、ペクチンの約半分程度にすぎなかった。また、吸水性（表２）については、吸水量および吸水率ともに、低い方から順に、タマリンドガム、ペクチン、ＣＭＣであった。
【００４８】
以上の結果から、ペクチンを含有する本発明の組成物は、口腔貼付用として優れていることが明らかになった。
【００４９】
実施例２：キシリトールを含有する本発明の製剤の調製
試験例１と同じ条件で赤外吸収スペクトル用油圧式打錠機（島津製作所製）を用いた直接打錠法によって、表３に示す種々の量のキシリトール（「キシリット」；東和化成工業製）を含有する製剤（直径８ｍｍの平板錠）を調製した。ただし、各成分粉末としては、各成分を瑪瑙乳鉢で微粉化した後、６０メッシュ（粒径：〜２５０μｍ）で篩過したものと１００メッシュ（粒径：〜１４７μｍ）で篩過したものとのそれぞれを使用した。
【００５０】
【表３】
【００５１】
試験例２：糖アルコール添加の効果
実施例２で製造した各錠剤について、試験例１と同様の方法により、（１）錠剤の厚さ、（２）硬度、（３）吸水性、（４）粘膜付着性を試験した。
【００５２】
結果を図４〜６、表４および５に示す。
【００５３】
【表４】
【００５４】
【表５】
【００５５】
図４は厚さ、図５は硬度、図６は粘膜付着性、そして表４および表５は吸水性についての結果である。キシリトールを含有する組成の製剤（Ｄ〜Ｈ）は、キシリトールを含有しない組成の製剤（Ａ）と比較して、厚さの点では有意差がなかったが（図４）、キシリトールの含有量が高い（ペクチンの含有量が低い）と硬度が低下する傾向が見られた（図５、ＧおよびＨ）。粘膜付着性については、キシリトールが含有されている（ペクチンの含有量が低い）と低下する傾向が見られるが、試験した範囲の量では有意差はなかった（図６）。
【００５６】
一方、吸水性については、キシリトールを含有する組成では、キシリトールを含有しない組成よりも向上しており、ＣＭＣに匹敵するまたはそれを上回る吸水性を示したものもあった（表４、Ｇ；表５、Ｄ〜Ｇ）。
【００５７】
以上の結果をまとめると、硬度では組成ＥおよびＦが優れ、吸水性では組成Ｇが優れ、また粘膜付着性では組成Ｄ、Ｅ、Ｆが優れていた。総合的な特性としては、組成ＥおよびＦが優れていた。また、成分粉末の粒径については、各成分を１００メッシュで篩過したもの（図４〜６において黒色の棒で示す）が、６０メッシュで篩過したもの（図４〜６において灰色の棒で示す）より、硬度、吸水性、粘膜付着性など何れについても優れており、組成の変更によって特性が不利に変化する場合でも粒径を小さくすることによってその影響を軽減するまたは無くすことができることがわかった。
【００５８】
試験例３：徐放性の試験
実施例２の「Ｆ」の組成（錠剤１個当り、ラクトフェリン１部（２５ｍｇ）に対し、ペクチン１部（２５ｍｇ）、キシリトール０．６部（１５ｍｇ））で、全て１００メッシュで篩過した粉末材料を使用して実施例２と同様に製造した錠剤について、以下のようにして錠剤からのラクトフェリンの放出性を測定した。
【００５９】
日局１４溶出試験装置（ＮＴＲ−３０００型；富山産業）を用いて、パドル法により測定した。試験液としては、１／１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）２５０ｍＬを使用した。パドルの回転数は６０ｒｐｍとした。ガラス板に１０μＬの試験液を滴下し、錠剤を貼り付けた。３７±１℃の試験液中にガラス板に固定した錠剤を投入し、経時的に試験液を０．５ｍＬ採取し、同温度の試験液を等量加えた。この試験液中のラクトフェリン濃度を、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。
【００６０】
ＨＰＬＣの測定条件は以下のとおりであった：
（装置）島津製作所製、クロマトグラフ（ＬＣ−６ＡＤ）、検出器（ＳＰＤ−１０Ｖ）
（移動相）水：アセトニトリル：トリフルオロ酢酸＝６０：４０：０．１（ｖ／ｖ／ｖ）（カラム）東ソー（株）製、ＴＳＫｇｅｌ Ｐｈｅｎｙｌ−５ＰＷ ＲＰ（４．６ｍｍＩ．Ｄ× ７．５ｃｍ）
（検出波長）２２０ｎｍ
（流速） ０．５ｍＬ／ｍｉｎ
（注入量） ２０μＬ
【００６１】
結果を図７に示す。ラクトフェリンは約２時間かけて徐々に放出されており、本発明の製剤が徐放性に優れていることが確認された。
【００６２】
実施例３：錠剤の製造（１）
ラクトフェリン（タツア・ミルク・バイオロジクス社製）３８５ｇ、ペクチン（「スローセット」；八宝商会製）３８５ｇ、キシリトール（「キシリット」；東和化成工業製）２３０ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（リョートーシュガーエステル「Ｂ−３７０Ｆ」；三菱化学フーズ製）１５ｇを充分に混合し、卓上型ロータリー式打錠機（ＲＩＶＡ社）を使用して、打錠圧５ｋＮで１０ｍｍ平板錠（厚さ約１ｍｍ）を調製した。ラクトフェリンおよびキシリトールは、微粉砕後、１００メッシュで篩過したものを使用し、ペクチンは市販品を８０メッシュで篩過したものを使用した。
【００６３】
調製した錠剤の直径方向の硬度は２〜３Ｋｇの範囲にあり、ヒトロ腔内における付着性も良く、また付着後の違和感も殆どなかった。さらに、口腔内に付着した錠剤は、徐々に溶解し、約２時間後にほぼ消失したので、徐放性も問題ないことが確認された。
【００６４】
実施例４：錠剤の製造（２）
ラクトフェリン（タツア・ミルク・バイオロジクス社製）３８．５ｇ、ペクチン（「スローセット」；八宝商会製）３８．５ｇ、キシリトール（「キシリット」；東和化成工業製）２３ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（リョートーシュガーエステル「Ｂ−３７０Ｆ」；三菱化学フーズ（株）製）１．５ｇを充分に混合し、卓上型ロータリー式打錠機（ＲＩＶＡ社）を使用して、打錠圧５ｋＮで１０ｍｍ平板錠（厚さ約１ｍｍ）を調製した。原料のラクトフェリン、キシリトールおよびペクチンは、全て市販の粉末（３２メッシュ篩過程度）を、粉砕せず、そのまま混合して打錠を行った。
【００６５】
この場合、調製した錠剤の直径方向の硬度は１Ｋｇ程度であった。そのため、保存中・運搬中にやや崩れやすい心配があるが、口腔内での使用に関しては特に問題はなかった。
【００６６】
この出願は、平成１６年３月９日出願の日本特許出願、特願２００４−０６５３１３に基づくものであり、特願２００４−０６５３１３の明細書および特許請求の範囲に記載された内容は、すべてこの出願明細書に包含される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食品および医薬などに使用できるラクトフェリンを含有する徐放性の口腔用組成物およびその製造方法に関する。
さらに詳しくは、口腔内における粘膜付着性および徐放性を高めたラクトフェリンを含有する口腔用組成物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
高齢化、ストレスおよび医薬品の副作用などによる口腔乾燥症（ドライマウス）、歯周病、歯肉炎、口臭、口内炎、苔舌、上気道炎、逆流性食道炎などの口腔領域の疾病が社会問題となっている。
【０００３】
例えば、口腔乾燥症は、種々の原因によって唾液分泌が減少（唾液減少症）または枯渇（無唾液症）したために口内の乾燥をきたす状態の総称である。口腔乾燥症が起こると、唾液によって口腔内が洗い流されないため、口臭の発生原因になるだけでなく、食物の咀嚼および嚥下に困難をきたすようになる。
【０００４】
また、口内炎は、口腔、舌および歯肉にみられる炎症であり、重症疾患、栄養失調および急性感染症の患者等にも生じる。特に、ほとんどの抗がん剤には難治性の口内炎を頻発させる副作用があり、抗がん剤治療を受けた患者の９割以上が口内炎に悩まされるといわれている。口内炎のほとんどは放置しても自然に治癒するが、食事の摂取時に痛みを伴う。
【０００５】
このように、これらの口腔領域の疾病は、患者の生命を脅かすようなものではないとしても、生活の質（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ：ＱＯＬ）を著しく低下させる。
【０００６】
従来、これら口腔領域における疾患の予防および治療としては、抗生物質、抗炎症剤、抗ウイルス剤などの合成医薬品による予防や治療が主に行われている。
しかしながら、これら合成医薬品による予防および治療には、耐性菌の出現、副作用などの問題があり、これらの問題を解決できるより有効な技術の開発が望まれていた。
【０００７】
ラクトフェリンは、主に哺乳動物の乳汁中に存在し、好中球、涙、唾液、鼻汁、胆汁、精液などにも見出されている分子量約８０，０００の糖タンパク質である。ラクトフェリンは、ヒトでは初乳中に６〜８ｇ／Ｌ、常乳中に３〜４ｇ／Ｌと多量に含まれ、赤ちゃんは母乳から１日に２〜３ｇのラクトフェリンを摂取している。このように、抵抗力の弱い赤ちゃんがこれ程多量に摂取しても副作用などの問題がないことから、ラクトフェリンは安全性が非常に高いタンパク質と考えられている。
【０００８】
ラクトフェリンの生理活性としては、抗菌作用、鉄吸収制御作用、細胞増殖活性化作用、造血作用、抗炎症作用、抗酸化作用、食作用亢進作用、抗ウイルス作用、ビフィズス菌生育促進作用、抗がん作用、がん転移阻止作用などが知られている。さらに、最近、ラクトフェリンがドライマウスや眼球乾燥症（ドライアイ）にも有効なことも報告されている。
【０００９】
口腔領域の疾患に関するラクトフェリンの利用としては、ラクトフェリンの抗菌作用や抗ウイルス作用などの生理活性を利用した、口内炎を治療する新規医薬組成物（特開平０８−２１７６９３；特許文献１）、ムチン産生促進する口腔乾燥症の治療剤（特開平０９−０１２４７３；特許文献２）、歯周疾患の治療および予防のための口腔用組成物（特開２００１−０８９３３９；特許文献３）、嚥下可能な口腔清浄組成物（特開２００１−１８１１６０；特許文献４）、口腔貼付用組成物（特開２００２−３２２０８８；特許文献５）、口腔衛生用途に用いる散剤（特開２００３−１３７８０９；特許文献６）、口腔内の健康維持のための錠剤型歯磨き剤（特開２００４−２６８１６；特許文献７）等が開発され、特許出願されている。
【００１０】
しかし、上記のような従来のラクトフェリン含有口腔用組成物は、いずれも嗽剤、歯磨き剤、散剤、軟膏などの剤型がほとんどであり、口腔内でラクトフェリンの作用を局所的に長く発揮させるには適していない。また、従来のラクトフェリンを含有する口腔用固形製剤は、錠剤が厚いために口の中での異物感が強く、長時間の使用に耐えることは困難である。
【００１１】
すなわち、口腔内の種々の疾病の治療や予防を行うためには、口腔粘膜に付着し、長時間薬物を作用させる除放性の製剤が望まれているが、現在までにそのようなものは実現していなかった。
【００１２】
また、ラクトフェリンは水分や熱処理に対して不安定である。そのため、ラクトフェリンを含有する製剤を製造する場合、一般的に錠剤の製造に利用されている湿式顆粒圧縮法は不適であり、原料を粉末状態で直接圧縮成型する直接打錠法による製造が望ましい。しかし、従来の口腔用貼付剤では、直接打錠法によって薄い錠剤に成型することが困難であった。
【００１３】
【特許文献１】特開平０８−２１７６９３
【特許文献２】特開平０９−０１２４７３
【特許文献３】特開２００１−０８９３３９
【特許文献４】特開２００１−１８１１６０
【特許文献５】特開２００２−３２２０８８
【特許文献６】特開２００３−１３７８０９
【特許文献７】特開２００４−２６８１６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、口腔内に付着させることができ、薬剤の徐放性に優れており、したがって、長時間局所的に有効成分を作用させることができ、口腔内の種々の疾病に対する予防および治療効果を効率的に発揮でき、かつ長時間使用しても口の中の違和感が少なく、安全で副作用も少ない、直接打錠法により製造可能な口腔用徐放性組成物およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者は、上記の課題を解決するために鋭意研究した結果、有効成分として、口腔内の種々の疾病に対する予防および治療効果を期待できるラクトフェリンに、粘膜付着性および徐放性を有するペクチン質を組み合わせることによって、上記目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。
【００１６】
すなわち、本発明は、
（１） ラクトフェリンを含有する口腔用組成物であって、ペクチン質を含有することを特徴とする徐放性の口腔用組成物；
（２） ペクチン質が、ペクチンである、前記（１）記載の組成物；
（３） 糖アルコールをさらに含む、前記（１）または（２）記載の組成物；
（４） 糖アルコールが、キシリトールである、前記（１）〜（３）のいずれか１記載の組成物；
（５） 粉末ラクトフェリンおよび粉末ペクチン質を含む原料粉末混合物が、加圧成型されている、前記（１）〜（４）のいずれか１記載の組成物；
（６） 粉末ラクトフェリン１重量部に対し、粉末ペクチン質０．５〜２重量部および粉末糖アルコール０．２〜１重量部を含む、前記（１）〜（５）のいずれか１記載の組成物；
（７） 厚さ０．５〜２ｍｍに成型されている、前記（１）〜（６）のいずれか１記載の組成物；
（８） 原料粉末を構成する粒子の平均粒径が、１〜２５０μｍである、前記（１）〜（７）のいずれか１記載の組成物；
（９） 口腔乾燥症（ドライマウス）、歯周病、歯肉炎、口臭、口内炎、苔舌、上気道炎、逆流性食道炎、口角炎、舌痛症および抜歯後のドライソケットなどの口腔領域の疾病の治療または予防のための前記（１）〜（８）のいずれか１記載の組成物；
（１０） 容器に収容された前記（１）〜（９）のいずれか１記載の組成物、および使用説明書を含む、製品、を提供する。
【００１７】
また、本発明は、
（１１） 粉末ラクトフェリンおよび粉末ペクチン質を含む原料粉末を混合し、得られた粉末混合物を加圧成型することを特徴とする、徐放性の口腔用組成物の製造方法；
（１２） 原料粉末が、粉末糖アルコールをさらに含む、前記（１１）記載の方法；
（１３） 原料粉末が、混合の前、または混合の後であって加圧成型の前に、微粉化されている、前記（１１）または（１２）記載の方法；
（１４） 原料粉末を構成する粒子の平均粒径が、１〜２５０μｍである、前記（１１）〜（１３）のいずれか１記載の方法、をも提供する。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の徐放性の口腔用組成物は、有効成分としてラクトフェリンを含有する組成物において、ペクチン質を含有させることにより、良好な口腔内への付着性および優れた徐放性を実現することができる。
【００１９】
また、本発明によれば、貼付用製剤の厚さを薄くすることが可能になるため、口腔内に長時間付着させても違和感が少なく、しかもラクトフェリンが口腔内で徐放されて長時間にわたって局所を中心に生理活性を発揮することができる。
【００２０】
さらに、本発明の徐放性の口腔用組成物に必須成分として含有されるラクトフェリンおよびペクチン質は、いずれも食品添加物として長い間使用された実績があり、安全性が充分に確保されている。
【００２１】
糖アルコールをも含む本発明の組成物は、上記の効果に加えて、さらに、改良された吸水性および結合性を有する。また、糖アルコールも食品添加物として長期間使用されており、安全である。さらに、ペクチンおよび糖アルコールも唾液に溶解するため、固形物の残存が殆どない点でも有利である。
【００２２】
したがって、本発明の徐放性の口腔用組成物によれば、ドライマウス、歯周病、歯肉炎、口臭、口内炎、苔舌、上気道炎、逆流性食道炎などの口腔領域の疾病の治療または予防に使用する場合、有効成分としてのラクトフェリンの効果がより効率的に発揮される。
【００２３】
また、本発明の徐放性の口腔用組成物は、顆粒製造工程を経ることなく、直接打錠法により各原料粉末を直接加圧成型して製造することができるため、水分や熱に対して不安定なラクトフェリンの失活を防ぐことができる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】は、各付着成分の錠剤厚さに対する効果を示す図である。
【図２】は、各付着成分の錠剤硬度に対する効果を示す図である。
【図３】は、各付着成分の錠剤粘膜付着性に対する効果を示す図である。
【図４】は、キシリトール含量の錠剤厚さに対する効果を示す図である。
【図５】は、キシリトール含量の錠剤硬度に対する効果を示す図である。
【図６】は、キシリトール含量の錠剤付着性に対する効果を示す図である。
【図７】は、錠剤からのラクトフェリンの放出プロファイル（徐放性試験）の結果を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明において、「ラクトフェリン」とは、天然のラクトフェリン分子そのもののほか、遺伝子組換え型ラクトフェリン、およびラクトフェリンの活性フラグメントなどのラクトフェリンの機能的等価物をも包含し、鉄イオンの有無またはその含有量、由来する生物種などを問わない。「粉末ラクトフェリン」とは、乾燥粉末状態のラクトフェリンを指す。粉末ラクトフェリンを構成する個々のラクトフェリン粒子の平均粒径は、通常は５００μｍ以下、好ましくは１〜２５０μｍ、さらに好ましくは１〜１８０μｍの範囲である。
【００２６】
なお、本発明に関して、「粒子」は、必ずしもそれが球形であることを意味せず、したがって、「粒径」は、粒子が球形である場合はその直径であるが、そうでない場合は、その粒子が通過し得る円孔の直径を指す。また、「平均粒径」は、粉末を構成する粒子の粒径にばらつきがある場合に、１０以上の粒子の粒径を測定した平均値を指す。
【００２７】
本発明において、「ペクチン質」とは、ガラクツロナンまたはポリガラクツロン酸を主体とする植物由来のコロイド性の炭水化物誘導体であり、プロトペクチン、ペクチニン酸、ペクチナート、ペクチン、ペクチン酸などの総称であり、その由来する植物種などを問わない。ペクチン質としては、上記で例示したような各種の物質の１種または２種以上の混合物を使用することができる。好ましくは、ペクチン質にはペクチンが含まれ、さらに好ましくは、本発明の組成物にペクチン質として添加される成分の５０（重量）％以上がペクチンであり、最も好ましくは、本発明の組成物にペクチン質として添加される成分の実質的にすべてがペクチンである。「粉末ペクチン質」とは、乾燥粉末の状態のペクチン質を指す。粉末ペクチンを構成する個々のペクチン質粒子の平均粒径は、通常は５００μｍ以下、好ましくは１〜２５０μｍ、さらに好ましくは１〜１８０μｍの範囲である。
【００２８】
本発明において、「糖アルコール」とは、水素添加されて水酸基を有する糖類であり、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、還元麦芽糖、トレハロース、ソルビトール、マルチトール、イソマルチトール、パラチノース、パラチニット、ラクチトールなどの総称である。本発明に使用される糖アルコールは、上記のような各種の物質の１種または２種以上であることができる。糖アルコールとして本発明の組成物に添加される成分は、好ましくはキシリトールを含む。本発明に使用される糖アルコールは、好ましくは粉末であり、本発明においては粉末の糖アルコールを「粉末糖アルコール」という。粉末糖アルコールを構成する個々の糖アルコール粒子の平均粒径は、通常は５００μｍ以下、好ましくは１〜２５０μｍ、さらに好ましくは１〜１８０μｍの範囲である。キシリトール粒子のような糖アルコール粒子は、固まり易いので、凝集を防止するために粉砕時にデンプン等の固結防止剤を少量添加することが望ましい。
【００２９】
本発明の徐放性の口腔用組成物を構成する上記の各成分の比率は、ラクトフェリン１重量部に対し、ペクチン質０．５〜４重量部が好ましい。糖アルコールを含有する本発明の組成物の場合は、ラクトフェリン１重量部に対し、ペクチン質０．３〜４重量部および糖アルコール０．１〜２重量部が好ましく、最も好ましくはラクトフェリン１重量部に対してペクチン質０．５〜２．０重量部および糖アルコール０．２〜１．０重量部の範囲である。
【００３０】
本発明の組成物において、ラクトフェリンは、口腔領域の疾病の予防または治療のため、またはその他の疾病の予防または治療のため、または一般的な健康増進のための有効成分としての役割を果たすことができる。また、ペクチン質は付着剤および／またはゲル化剤として、糖アルコールは吸水調節剤および／または結合剤として、それぞれ作用することができる。本発明の組成物は、これらの成分に加えて、ラクトフェリン以外の有効成分または生理活性物質、ペクチン質以外の付着剤および／またはゲル化剤、糖アルコール以外の吸水調節剤および／または結合剤をも含むことができ、さらに、増量剤、香料、呈味料、着色料などの機能的な成分、および後述する滑沢剤のように製造工程上必要な成分など、製剤の分野で公知の各種の付加的成分を含むことができる。これらの付加的成分の種類および添加量は、当業者が適宜選択することができる。
【００３１】
本発明の徐放性の口腔用組成物は、任意の形・大きさの錠剤とすることができる。口腔内貼付用の錠剤の厚さは、０．５〜２ｍｍの範囲であることが好ましい。また、錠剤の水平方向の硬度（実施例に記載する方法で測定したもの）は、通常は１．５〜５Ｋｇ、好ましくは２〜４Ｋｇの範囲である。
【００３２】
本発明の組成物は、製剤の分野で公知の任意の方法（特に錠剤製造法）で製剤化することができるが、ラクトフェリンの失活を避ける点からは、水分の添加および加熱の工程を含まない直接打錠法によって製造することが有利である。直接打錠法は、原料粉末を加圧して任意の形態に圧縮成型する手法である。
【００３３】
たとえば、各成分の粉末を含む原料粉末を混合し、均一な状態になった粉末混合物を一定の錠剤に加圧成型することができる。原料粉末は、微粉化されていることが好ましく、この微粉化は各成分粉末の状態（混合の前）に行ってもよく、各成分を混合した後であって加圧成型の前に行ってもよい。本発明に関して、微粉化とは、粉末を構成する粒子の大きさもしくは形を揃えるため、または粒径を小さくするために行う処理を指し、このような処理の具体的な方法・作業は当業者には公知である。
【００３４】
上記の方法の打錠工程においては、一般的に、粉末の流動性、付着性、充填性を高めるために滑沢剤が添加されることが好ましい。当業者は、滑沢剤を、一般的に製剤分野の打錠工程で利用されるものから適宜選ぶことができ、その添加濃度も、使用する滑沢剤の種類により最適値に合わせることができる。
【００３５】
本発明の徐放性の口腔用組成物は、ドライマウス、歯周病、歯肉炎、口臭、口内炎、苔舌、上気道炎、逆流性食道炎などの口腔領域の疾病の治療または予防に使用することができる。また、一般にラクトフェリンが有効であるその他の疾病の予防または治療のためにも使用することができる。さらに、ラクトフェリンの一般的な健康増進作用を利用するために使用することもできる。
【００３６】
したがって、本発明の組成物は、１個ずつまたは一定の個数を容器に収容し、使用説明書を含む製品として提供されることができる。製品は、上記のような使用目的に応じて、医薬品、健康食品、嗜好品など任意のものであることができる。ここで、「容器」は、袋、箱、瓶、缶などのあらゆる材質・形態のものであってよく、セロハン、紙などのシートによる包装であってもよい。また、ここで、「使用説明書」は、提供される商品の使用方法、特徴、使用上の注意などのいずれか１以上を含む説明が記載されていればよく、容器に貼られたシール、電子文書、図案などであってもよく、文書の記載された書面に限らない。
【００３７】
本発明の徐放性の口腔用組成物は、口腔内に長時間保持されて使用されることができる。したがって、本発明の組成物は、舌下などに置いた状態で使用することもできるが、有利な使用方法としては、口腔内、特に患部またはその周辺部に貼付して使用することが挙げられる。特に、本発明の組成物は安全性が極めて高く、副作用の心配もないので、同時に複数個を複数箇所へ、連続して同一箇所へ、などの貼付が可能である。使用量は使用目的、改善したい症状、使用者の状態などに応じて適宜決定することができるが、たとえば１日１〜１０個、好ましくは１日１〜５個程度を、１回または２〜５回程度に分けて使用することができる。また、本発明の組成物は、連続的に使用してもよく、あるいは任意の間隔をおいて継続的に使用してもよい。さらに、他の医薬品などと組み合わせてもよく、他の医薬品などと同時にまたは交替的に用いることもできる。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例および試験例によって本発明について具体的に説明するが、本発明は下記の例に制限されるものではない。
【００３９】
実施例１：平板錠製剤の調製
粉末のラクトフェリン（タツア・ミルク・バイオロジクス社製）２５ｍｇと粉末のペクチン（「スローセット」；八宝商会製）４０ｍｇとを秤量し、各成分の粉末（全量６５ｍｇ）をよく混合した後、赤外吸収スペクトル用油圧式打錠機（島津製作所製）を用いて、打錠圧１０ｋＮで３０秒間加圧し、直径８ｍｍの平板錠に圧縮成型した。なお、各成分は、瑪瑙製乳鉢で微粉化した後、６０メッシュで篩過して使用した。
【００４０】
比較のため、ペクチンの代わりにタマリンドガム（和光純薬工業製）またはＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース：和光純薬工業製）のいずれかを４０ｍｇ添加して同様に平板錠の製剤を調製した。上記の製剤の組成を表１に示す。
【００４１】
【表１】
【００４２】
試験例１：ペクチン添加の効果
上記の実施例で製造した各錠剤について、以下の方法により、（１）錠剤の厚さ、（２）硬度、（３）吸水性、（４）粘膜付着性を試験した。
【００４３】
（１）錠剤の厚さ：ノギスを用いて測定した（ｎ＝１０）。測定値の平均値±Ｓ．Ｄ．を算出した。
（２）硬度：木屋式硬度計（（株）藤原製作所製）を用いて、直径方向の硬度を測定した（ｎ＝１０）。測定値の平均値±Ｓ．Ｄ．を算出した。
（３）吸水性：中村らの方法（Ｆ．Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｒ．Ｏｈｔａ，Ｙ．Ｍａｃｈｉｄａ Ｔ．Ｎａｇａｉ； Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｎａｓａｌ ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍｅ ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， １３４，１７３−１８１（１９９６））に従って測定した。概略は、ガラスの円筒部分にあらかじめ精製水を充填し、目盛りを開始点に合わせた後、錠剤をガラスフィルターからなる試料部に設置し、設置と同時に９０秒間にわたり経時的に液面の開始点からの移動量（吸水量、μＬ）を測定した。吸水性を示す特性値として、３０秒後の吸水量および５秒間毎の速度を２０秒まで計算し、平均化した値を算出して、平均吸水率とした。
【００４４】
（４）粘膜付着性：レオメーター（不動工業（株）製、ＮＲＭ−２００２Ｄ・Ｄ型）を用いて測定した。ｄｄＹ系マウス（体重２５〜３０ｇ）の腹膜を摘出し、その腹膜でレオメーター専用アダプター（直径１０ｍｍの平円板）を腹膜側が外側になるように覆い、糸で縛り固定した。錠剤は、レオメーターの台上に両面テープで固定した。その台を上昇させ、錠剤を腹膜に２００ｇの力で３０秒間押し当てた。その後、２ｃｍ／ｍｉｎの速度で台を下降させ、錠剤と腹膜が離れる応力を測定した（ｎ＝５）。測定値の平均値±Ｓ．Ｄ．を算出した。
【００４５】
結果を図１〜３および表２に示す。
【００４６】
【表２】
【００４７】
図１は厚さ、図２は硬度、図３は粘膜付着性、表２は吸水性についての試験結果である。錠剤の厚さについては、成分による影響は殆どなく（図１）、粘膜付着性については、ペクチンが最も優れていた（図３）。硬度（図２）についてはＣＭＣが最も優れていたが、ＣＭＣは粘膜付着性が最も悪く、ペクチンの約半分程度にすぎなかった。また、吸水性（表２）については、吸水量および吸水率ともに、低い方から順に、タマリンドガム、ペクチン、ＣＭＣであった。
【００４８】
以上の結果から、ペクチンを含有する本発明の組成物は、口腔貼付用として優れていることが明らかになった。
【００４９】
実施例２：キシリトールを含有する本発明の製剤の調製
試験例１と同じ条件で赤外吸収スペクトル用油圧式打錠機（島津製作所製）を用いた直接打錠法によって、表３に示す種々の量のキシリトール（「キシリット」；東和化成工業製）を含有する製剤（直径８ｍｍの平板錠）を調製した。ただし、各成分粉末としては、各成分を瑪瑙乳鉢で微粉化した後、６０メッシュ（粒径：〜２５０μｍ）で篩過したものと１００メッシュ（粒径：〜１４７μｍ）で篩過したものとのそれぞれを使用した。
【００５０】
【表３】
【００５１】
試験例２：糖アルコール添加の効果
実施例２で製造した各錠剤について、試験例１と同様の方法により、（１）錠剤の厚さ、（２）硬度、（３）吸水性、（４）粘膜付着性を試験した。
【００５２】
結果を図４〜６、表４および５に示す。
【００５３】
【表４】
【００５４】
【表５】
【００５５】
図４は厚さ、図５は硬度、図６は粘膜付着性、そして表４および表５は吸水性についての結果である。キシリトールを含有する組成の製剤（Ｄ〜Ｈ）は、キシリトールを含有しない組成の製剤（Ａ）と比較して、厚さの点では有意差がなかったが（図４）、キシリトールの含有量が高い（ペクチンの含有量が低い）と硬度が低下する傾向が見られた（図５、ＧおよびＨ）。粘膜付着性については、キシリトールが含有されている（ペクチンの含有量が低い）と低下する傾向が見られるが、試験した範囲の量では有意差はなかった（図６）。
【００５６】
一方、吸水性については、キシリトールを含有する組成では、キシリトールを含有しない組成よりも向上しており、ＣＭＣに匹敵するまたはそれを上回る吸水性を示したものもあった（表４、Ｇ；表５、Ｄ〜Ｇ）。
【００５７】
以上の結果をまとめると、硬度では組成ＥおよびＦが優れ、吸水性では組成Ｇが優れ、また粘膜付着性では組成Ｄ、Ｅ、Ｆが優れていた。総合的な特性としては、組成ＥおよびＦが優れていた。また、成分粉末の粒径については、各成分を１００メッシュで篩過したもの（図４〜６において黒色の棒で示す）が、６０メッシュで篩過したもの（図４〜６において灰色の棒で示す）より、硬度、吸水性、粘膜付着性など何れについても優れており、組成の変更によって特性が不利に変化する場合でも粒径を小さくすることによってその影響を軽減するまたは無くすことができることがわかった。
【００５８】
試験例３：徐放性の試験
実施例２の「Ｆ」の組成（錠剤１個当り、ラクトフェリン１部（２５ｍｇ）に対し、ペクチン１部（２５ｍｇ）、キシリトール０．６部（１５ｍｇ））で、全て１００メッシュで篩過した粉末材料を使用して実施例２と同様に製造した錠剤について、以下のようにして錠剤からのラクトフェリンの放出性を測定した。
【００５９】
日局１４溶出試験装置（ＮＴＲ−３０００型；富山産業）を用いて、パドル法により測定した。試験液としては、１／１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）２５０ｍＬを使用した。パドルの回転数は６０ｒｐｍとした。ガラス板に１０μＬの試験液を滴下し、錠剤を貼り付けた。３７±１℃の試験液中にガラス板に固定した錠剤を投入し、経時的に試験液を０．５ｍＬ採取し、同温度の試験液を等量加えた。この試験液中のラクトフェリン濃度を、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。
【００６０】
ＨＰＬＣの測定条件は以下のとおりであった：
（装置）島津製作所製、クロマトグラフ（ＬＣ−６ＡＤ）、検出器（ＳＰＤ−１０Ｖ）
（移動相）水：アセトニトリル：トリフルオロ酢酸＝６０：４０：０．１（ｖ／ｖ／ｖ）（カラム）東ソー（株）製、ＴＳＫｇｅｌ Ｐｈｅｎｙｌ−５ＰＷ ＲＰ（４．６ｍｍＩ．Ｄ× ７．５ｃｍ）
（検出波長）２２０ｎｍ
（流速） ０．５ｍＬ／ｍｉｎ
（注入量） ２０μＬ
【００６１】
結果を図７に示す。ラクトフェリンは約２時間かけて徐々に放出されており、本発明の製剤が徐放性に優れていることが確認された。
【００６２】
実施例３：錠剤の製造（１）
ラクトフェリン（タツア・ミルク・バイオロジクス社製）３８５ｇ、ペクチン（「スローセット」；八宝商会製）３８５ｇ、キシリトール（「キシリット」；東和化成工業製）２３０ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（リョートーシュガーエステル「Ｂ−３７０Ｆ」；三菱化学フーズ製）１５ｇを充分に混合し、卓上型ロータリー式打錠機（ＲＩＶＡ社）を使用して、打錠圧５ｋＮで１０ｍｍ平板錠（厚さ約１ｍｍ）を調製した。ラクトフェリンおよびキシリトールは、微粉砕後、１００メッシュで篩過したものを使用し、ペクチンは市販品を８０メッシュで篩過したものを使用した。
【００６３】
調製した錠剤の直径方向の硬度は２〜３Ｋｇの範囲にあり、ヒトロ腔内における付着性も良く、また付着後の違和感も殆どなかった。さらに、口腔内に付着した錠剤は、徐々に溶解し、約２時間後にほぼ消失したので、徐放性も問題ないことが確認された。
【００６４】
実施例４：錠剤の製造（２）
ラクトフェリン（タツア・ミルク・バイオロジクス社製）３８．５ｇ、ペクチン（「スローセット」；八宝商会製）３８．５ｇ、キシリトール（「キシリット」；東和化成工業製）２３ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（リョートーシュガーエステル「Ｂ−３７０Ｆ」；三菱化学フーズ（株）製）１．５ｇを充分に混合し、卓上型ロータリー式打錠機（ＲＩＶＡ社）を使用して、打錠圧５ｋＮで１０ｍｍ平板錠（厚さ約１ｍｍ）を調製した。原料のラクトフェリン、キシリトールおよびペクチンは、全て市販の粉末（３２メッシュ篩過程度）を、粉砕せず、そのまま混合して打錠を行った。
【００６５】
この場合、調製した錠剤の直径方向の硬度は１Ｋｇ程度であった。そのため、保存中・運搬中にやや崩れやすい心配があるが、口腔内での使用に関しては特に問題はなかった。
【００６６】
この出願は、平成１６年３月９日出願の日本特許出願、特願２００４−０６５３１３に基づくものであり、特願２００４−０６５３１３の明細書および特許請求の範囲に記載された内容は、すべてこの出願明細書に包含される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラクトフェリンを含有する口腔用組成物であって、ペクチン質を含有することを特徴とする徐放性の口腔用組成物。
【請求項２】
ペクチン質が、ペクチンである、請求の範囲１記載の組成物。
【請求項３】
糖アルコールをさらに含む、請求の範囲１または２記載の組成物。
【請求項４】
糖アルコールが、キシリトールである、請求の範囲１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
粉末ラクトフェリンおよび粉末ペクチン質を含む原料粉末混合物が、加圧成型されている、請求の範囲１〜４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
粉末ラクトフェリン１重量部に対し、粉末ペクチン質０．５〜２重量部および粉末糖アルコール０．２〜１重量部を含む、請求の範囲１〜５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
厚さ０．５〜２ｍｍに成型されている、請求の範囲１〜６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
原料粉末を構成する粒子の平均粒径が、１〜２５０μｍである、請求の範囲１〜７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
口腔乾燥症（ドライマウス）、歯周病、歯肉炎、口臭、口内炎、苔舌、上気道炎、逆流性食道炎、口角炎、舌痛症および抜歯後のドライソケットなどの口腔領域の疾病の治療または予防のための請求の範囲１〜８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
容器に収容された請求の範囲１〜９のいずれか１項記載の組成物、および使用説明書を含む、製品。
【請求項１１】
粉末ラクトフェリンおよび粉末ペクチン質を含む原料粉末を混合し、得られた粉末混合物を加圧成型することを特徴とする、徐放性の口腔用組成物の製造方法。
【請求項１２】
原料粉末が、粉末糖アルコールをさらに含む、請求の範囲１１記載の方法。
【請求項１３】
原料粉末が、混合の前、または混合の後であって加圧成型の前に、微粉化されている、請求の範囲１１または１２記載の方法。
【請求項１４】
原料粉末を構成する粒子の平均粒径が、１〜２５０μｍである、請求の範囲１１〜１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１】
ラクトフェリンを含有する口腔用組成物であって、ペクチン質を含有することを特徴とする徐放性の口腔用組成物。
【請求項２】
ペクチン質が、ペクチンである、請求の範囲１記載の組成物。
【請求項３】
糖アルコールをさらに含む、請求の範囲１または２記載の組成物。
【請求項４】
糖アルコールが、キシリトールである、請求の範囲１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
粉末ラクトフェリンおよび粉末ペクチン質を含む原料粉末混合物が、加圧成型されている、請求の範囲１〜４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
粉末ラクトフェリン１重量部に対し、粉末ペクチン質０．５〜２重量部および粉末糖アルコール０．２〜１重量部を含む、請求の範囲１〜５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
厚さ０．５〜２ｍｍに成型されている、請求の範囲１〜６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
原料粉末を構成する粒子の平均粒径が、１〜２５０μｍである、請求の範囲１〜７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
口腔乾燥症（ドライマウス）、歯周病、歯肉炎、口臭、口内炎、苔舌、上気道炎、逆流性食道炎、口角炎、舌痛症および抜歯後のドライソケットなどの口腔領域の疾病の治療または予防のための請求の範囲１〜８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
容器に収容された請求の範囲１〜９のいずれか１項記載の組成物、および使用説明書を含む、製品。
【請求項１１】
粉末ラクトフェリンおよび粉末ペクチン質を含む原料粉末を混合し、得られた粉末混合物を加圧成型することを特徴とする、徐放性の口腔用組成物の製造方法。
【請求項１２】
原料粉末が、粉末糖アルコールをさらに含む、請求の範囲１１記載の方法。
【請求項１３】
原料粉末が、混合の前、または混合の後であって加圧成型の前に、微粉化されている、請求の範囲１１または１２記載の方法。
【請求項１４】
原料粉末を構成する粒子の平均粒径が、１〜２５０μｍである、請求の範囲１１〜１３のいずれか１項記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８４７０３
【国際公開日】平成１７年９月１５日（２００５．９．１５）
【発行日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１０７８３（Ｐ２００６−５１０７８３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００３９７８
【国際出願日】平成１７年３月８日（２００５．３．８）
【出願人】（５９９０１２１６７）株式会社ＮＲＬファーマ (18)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年９月１５日（２００５．９．１５）
【発行日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００３９７８
【国際出願日】平成１７年３月８日（２００５．３．８）
【出願人】（５９９０１２１６７）株式会社ＮＲＬファーマ (18)
【Ｆターム（参考）】
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