心不全治療剤
【課題】 心不全治療剤の提供。
【解決手段】 （±）−２−メトキシエチル ３−フェニル−２−（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート（シルニジピン）はｍＢＰ、ＨＲ及び血中のＮＥを低下するため、心不全殊に慢性心不全の治療に用いることができる。また、シルニジピンは心不全患者に投与すると、ＬＶＥＦ、ＦＳ及びＬＶＤｄの測定結果から心臓のポンプ機能を改善することが確認された。
【解決手段】 （±）−２−メトキシエチル ３−フェニル−２−（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート（シルニジピン）はｍＢＰ、ＨＲ及び血中のＮＥを低下するため、心不全殊に慢性心不全の治療に用いることができる。また、シルニジピンは心不全患者に投与すると、ＬＶＥＦ、ＦＳ及びＬＶＤｄの測定結果から心臓のポンプ機能を改善することが確認された。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、構造式
【化２】
で表される（±）−２−メトキシエチル ３−フェニル−２−（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート（以下、シルニジピンという）を有効成分として含有する心不全治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】心不全とは、心臓のポンプ機能が総合的に低下する疾患である。従来、心不全の治療には心臓の筋肉の働きを高める薬剤としてジキタリス薬、カテコラミン類等の強心薬が用いられていた。強心薬は、短期的には自覚症状の改善を示すものの、長期的に投与すると心筋への副作用が生ずることが報告されている。そこで、長期間投与を必要とする心不全患者、殊に慢性心不全患者には、ＡＣＥ阻害剤、β遮断薬、利尿剤、カルシウム拮抗剤（以下Ｃａ拮抗剤という）等を投与して、循環動態を改善し心臓への負担軽減によって心不全を治療しようとする試みが広く行われるようになった（今日の治療薬（１９９７年版）４２７〜４３６頁，南江堂）。
【０００３】一方、心不全患者では心臓のポンプ機能の低下に伴い、心臓運動機能や心機能を向上させようとする生体防御機構の働きによって、血中ノルエピネフィリン（ＮＥ）が亢進していることが知られている。この血中ＮＥの上昇は、心筋障害を引き起こす原因となるため、ＮＥの放出を制御して心機能を改善しようとする試みがなされている。Ｃａ拮抗剤の「アムロジピン」は、持続的な血圧降下作用による循環動態の改善作用とＮ型Ｃａチャンネル拮抗作用によるＮＥの放出抑制作用とを有することが知られ、心不全の治療に用いられている（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．；１２１，１１３６〜１１４０（１９９７））。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、アムロジピンは、循環動態の改善効果を示す用量ではＮＥ放出抑制作用が弱いため、心不全の治療には更にＮＥ低下作用の強い薬剤が求められていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は、鋭意研究を行った結果、本発明のシルニジピンを心不全患者に投与すると血中のＮＥが低下し、更に心臓のポンプ機能の改善作用を示すため、心不全の治療に用いられることを見出し本発明を完成した。
【０００６】本発明のシルニジピンは、Ｎ型Ｃａチャンネル拮抗作用を有し、投与によって不全患者で亢進している血中のＮＥを優位に低下する。このＮＥの低下作用は、ＮＥ亢進による心筋障害を抑制し、心不全、殊に慢性心不全の治療に有用である。
【０００７】 ０本発明で用いるシルニジピンは、前記構造式（±）−２−メトキシエチル ３−フェニル−２−（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレートであり、例えば特公平３−１４３０７号に記載の方法により製造することができる。このシルニジピンはラセミ体であり光学異性体が存在し、そのいずれの光学活性体を用いることもできる。この光学活性体は、例えば特公平６−４３３９７号に記載の方法により製造することができる。
【０００８】本発明のシルニジピンの投与量は、１日当たり有効成分１ｍｇ〜２００ｍｇ、好ましくは３〜５０ｍｇの用量の範囲で１回又は数回の分けて投与することができる。その投与量は、患者の体重、症状及び当業者が認める他の因子によって変化させることができる。
【０００９】本発明のシルニジピンの投与形態は任意であるが、有効成分に加えて、医薬上許容し得るベヒクル、担体、賦形剤、希釈剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤等と共に一般的に認められた製薬実施に要求される単位用量で形態で混和することができる。これらの組成物又は製剤中の有効成分の量は、指示された範囲の適当な用量が得られるように適宜決められる。
【００１０】本発明のシルニジピンの投与経路は、特に限定されないが、好ましくは経口投与又は吸入投与される。また、皮下、筋肉、又は静脈内投与することも可能である。また、シルニジピンは心不全の治療に悪影響を与えない他の薬剤と併用して投与することもできる。
【００１１】本発明のシルニジピンの治療剤の形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、吸入液、注射液等が挙げられる。
【００１２】
【実施例】以下本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。
【００１３】実施例１心不全の病態は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類により重症度が分類されている。その分類は、無症候性（ＮＹＨＡクラス１）、軽症心不全（ＮＹＨＡクラス２）、中等症心不全（ＮＹＨＡクラス３）、重症心不全（ＮＹＨＡクラス４）である。本発明では、ＮＹＨＡクラス１から２の慢性心不全患者１６症例を対象にした。慢性心不全患者１６症例内訳は、突発性拡張型心筋症６症例、陳旧性心筋梗塞６症例及び慢性心筋炎４症例（平均年齢６７±８歳）である。
【００１４】アムロジピンを２．５〜５ｍｇ／日投与していた前記患者にアムロジピンに代えてシルニジピン５〜１０ｍｇ／日を変更投与し、８週後の平均血圧（ｍＢＰ）及び平均心拍数（ＨＲ）を測定した。また、同時に患者血中のＮＥ、心房性Ｎａ利尿ペプチド（ＡＮＰ）及び脳性Ｎａ利尿ペプチド（ＢＮＰ）を測定した。シルニジピンの投与前と投与開始８週後の測定結果を表１に示す。
【００１５】
【表１】
【００１６】慢性心不全患者にシルニジピンを投与すると、投与８週後には血中のＮＥが低下し、更にＡＮＰ及びＢＮＰも低下する傾向を示した。
【００１７】実施例２慢性心不全患者に対し、ジルチアゼム（９０ｍｇ又は２００ｍｇ／１日）、ニフェジピン（２０又は４０ｍｇ／１日）又はアムロジピン（２．５又は５ｍｇ／１日）のＣａ拮抗剤投与からシルニジピン（１０又は２０ｍｇ／１日）に変更投与し、４週間継続投与後にｍＢＰ、ＨＲ、血中ＮＥ、ＡＮＰ、ＢＮＰ、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）、左心室内径短縮率（ＦＳ）及び左心室拡張末期径（ＬＶＤｄ）を測定した。慢性心不全患者９症例内訳は、拡張型心筋症６症例及び陳旧性心筋梗塞３症例（平均年齢６５．１±１１歳）である。シルニジピンの投与前と投与開始４週後の測定結果を表２に示す。
【００１８】
【表２】
【００１９】Ｃａ拮抗剤を投与中の慢性心不全患者において、前記のＣａ拮抗剤（ジルチアゼム、ニフェジピン又はアムロジピン）からシルニジピンに変更投与すると、投与４週後には血中のＮＥが低下し、更にＡＮＰ及びＢＮＰも優位に低下した。また、心臓のポンプ機能改善の指標となるＬＶＥＦは増加し、心室の拡張不全の指標となるＬＶＤｄも改善することが確認された。
【００２０】
【発明の効果】シルニジピンは心不全の患者におけるｍＢＰ、ＨＲ及びＮＥを低下させ、殊にＮＥはｐ＝０．００３と優位に低下させた。シルニジピンは心不全患者におけるＮＥの低下作用を有し、ＬＶＥＦ、ＦＳ及びＬＶＤｄの測定結果から心臓のポンプ機能改善作用を有するため、心不全、殊にＮＹＨＡクラス１〜２の慢性心不全患者の治療に有用である。
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、構造式
【化２】
で表される（±）−２−メトキシエチル ３−フェニル−２−（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート（以下、シルニジピンという）を有効成分として含有する心不全治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】心不全とは、心臓のポンプ機能が総合的に低下する疾患である。従来、心不全の治療には心臓の筋肉の働きを高める薬剤としてジキタリス薬、カテコラミン類等の強心薬が用いられていた。強心薬は、短期的には自覚症状の改善を示すものの、長期的に投与すると心筋への副作用が生ずることが報告されている。そこで、長期間投与を必要とする心不全患者、殊に慢性心不全患者には、ＡＣＥ阻害剤、β遮断薬、利尿剤、カルシウム拮抗剤（以下Ｃａ拮抗剤という）等を投与して、循環動態を改善し心臓への負担軽減によって心不全を治療しようとする試みが広く行われるようになった（今日の治療薬（１９９７年版）４２７〜４３６頁，南江堂）。
【０００３】一方、心不全患者では心臓のポンプ機能の低下に伴い、心臓運動機能や心機能を向上させようとする生体防御機構の働きによって、血中ノルエピネフィリン（ＮＥ）が亢進していることが知られている。この血中ＮＥの上昇は、心筋障害を引き起こす原因となるため、ＮＥの放出を制御して心機能を改善しようとする試みがなされている。Ｃａ拮抗剤の「アムロジピン」は、持続的な血圧降下作用による循環動態の改善作用とＮ型Ｃａチャンネル拮抗作用によるＮＥの放出抑制作用とを有することが知られ、心不全の治療に用いられている（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．；１２１，１１３６〜１１４０（１９９７））。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、アムロジピンは、循環動態の改善効果を示す用量ではＮＥ放出抑制作用が弱いため、心不全の治療には更にＮＥ低下作用の強い薬剤が求められていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は、鋭意研究を行った結果、本発明のシルニジピンを心不全患者に投与すると血中のＮＥが低下し、更に心臓のポンプ機能の改善作用を示すため、心不全の治療に用いられることを見出し本発明を完成した。
【０００６】本発明のシルニジピンは、Ｎ型Ｃａチャンネル拮抗作用を有し、投与によって不全患者で亢進している血中のＮＥを優位に低下する。このＮＥの低下作用は、ＮＥ亢進による心筋障害を抑制し、心不全、殊に慢性心不全の治療に有用である。
【０００７】 ０本発明で用いるシルニジピンは、前記構造式（±）−２−メトキシエチル ３−フェニル−２−（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレートであり、例えば特公平３−１４３０７号に記載の方法により製造することができる。このシルニジピンはラセミ体であり光学異性体が存在し、そのいずれの光学活性体を用いることもできる。この光学活性体は、例えば特公平６−４３３９７号に記載の方法により製造することができる。
【０００８】本発明のシルニジピンの投与量は、１日当たり有効成分１ｍｇ〜２００ｍｇ、好ましくは３〜５０ｍｇの用量の範囲で１回又は数回の分けて投与することができる。その投与量は、患者の体重、症状及び当業者が認める他の因子によって変化させることができる。
【０００９】本発明のシルニジピンの投与形態は任意であるが、有効成分に加えて、医薬上許容し得るベヒクル、担体、賦形剤、希釈剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤等と共に一般的に認められた製薬実施に要求される単位用量で形態で混和することができる。これらの組成物又は製剤中の有効成分の量は、指示された範囲の適当な用量が得られるように適宜決められる。
【００１０】本発明のシルニジピンの投与経路は、特に限定されないが、好ましくは経口投与又は吸入投与される。また、皮下、筋肉、又は静脈内投与することも可能である。また、シルニジピンは心不全の治療に悪影響を与えない他の薬剤と併用して投与することもできる。
【００１１】本発明のシルニジピンの治療剤の形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、吸入液、注射液等が挙げられる。
【００１２】
【実施例】以下本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。
【００１３】実施例１心不全の病態は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類により重症度が分類されている。その分類は、無症候性（ＮＹＨＡクラス１）、軽症心不全（ＮＹＨＡクラス２）、中等症心不全（ＮＹＨＡクラス３）、重症心不全（ＮＹＨＡクラス４）である。本発明では、ＮＹＨＡクラス１から２の慢性心不全患者１６症例を対象にした。慢性心不全患者１６症例内訳は、突発性拡張型心筋症６症例、陳旧性心筋梗塞６症例及び慢性心筋炎４症例（平均年齢６７±８歳）である。
【００１４】アムロジピンを２．５〜５ｍｇ／日投与していた前記患者にアムロジピンに代えてシルニジピン５〜１０ｍｇ／日を変更投与し、８週後の平均血圧（ｍＢＰ）及び平均心拍数（ＨＲ）を測定した。また、同時に患者血中のＮＥ、心房性Ｎａ利尿ペプチド（ＡＮＰ）及び脳性Ｎａ利尿ペプチド（ＢＮＰ）を測定した。シルニジピンの投与前と投与開始８週後の測定結果を表１に示す。
【００１５】
【表１】
【００１６】慢性心不全患者にシルニジピンを投与すると、投与８週後には血中のＮＥが低下し、更にＡＮＰ及びＢＮＰも低下する傾向を示した。
【００１７】実施例２慢性心不全患者に対し、ジルチアゼム（９０ｍｇ又は２００ｍｇ／１日）、ニフェジピン（２０又は４０ｍｇ／１日）又はアムロジピン（２．５又は５ｍｇ／１日）のＣａ拮抗剤投与からシルニジピン（１０又は２０ｍｇ／１日）に変更投与し、４週間継続投与後にｍＢＰ、ＨＲ、血中ＮＥ、ＡＮＰ、ＢＮＰ、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）、左心室内径短縮率（ＦＳ）及び左心室拡張末期径（ＬＶＤｄ）を測定した。慢性心不全患者９症例内訳は、拡張型心筋症６症例及び陳旧性心筋梗塞３症例（平均年齢６５．１±１１歳）である。シルニジピンの投与前と投与開始４週後の測定結果を表２に示す。
【００１８】
【表２】
【００１９】Ｃａ拮抗剤を投与中の慢性心不全患者において、前記のＣａ拮抗剤（ジルチアゼム、ニフェジピン又はアムロジピン）からシルニジピンに変更投与すると、投与４週後には血中のＮＥが低下し、更にＡＮＰ及びＢＮＰも優位に低下した。また、心臓のポンプ機能改善の指標となるＬＶＥＦは増加し、心室の拡張不全の指標となるＬＶＤｄも改善することが確認された。
【００２０】
【発明の効果】シルニジピンは心不全の患者におけるｍＢＰ、ＨＲ及びＮＥを低下させ、殊にＮＥはｐ＝０．００３と優位に低下させた。シルニジピンは心不全患者におけるＮＥの低下作用を有し、ＬＶＥＦ、ＦＳ及びＬＶＤｄの測定結果から心臓のポンプ機能改善作用を有するため、心不全、殊にＮＹＨＡクラス１〜２の慢性心不全患者の治療に有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 構造式
【化１】
で表される（±）−２−メトキシエチル ３−フェニル−２−（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレートを有効成分として含有する心不全治療剤。
【請求項２】 心不全が慢性心不全である請求項１記載の治療剤。
【請求項１】 構造式
【化１】
で表される（±）−２−メトキシエチル ３−フェニル−２−（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレートを有効成分として含有する心不全治療剤。
【請求項２】 心不全が慢性心不全である請求項１記載の治療剤。
【公開番号】特開２０００−３０９５３５（Ｐ２０００−３０９５３５Ａ）
【公開日】平成１２年１１月７日（２０００．１１．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願平１１−３７２０５０
【出願日】平成１１年１２月２８日（１９９９．１２．２８）
【出願人】（５００３０７２６９）ユーシービージャパン株式会社 (4)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１２年１１月７日（２０００．１１．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１１年１２月２８日（１９９９．１２．２８）
【出願人】（５００３０７２６９）ユーシービージャパン株式会社 (4)
【Ｆターム（参考）】
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