心房細動の予防または治療のための薬物の製造における５ＨＴ４受容体アンタゴニストの使用
【課題】哺乳動物における心臓疾患の予防または治療のための薬物の提供。
【解決手段】
５０ｍｇから約１２０ｍｇ未満まで（遊離塩基として測定した）の量のＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される固体担体を含む、錠剤、トローチ剤またはロゼンジ剤であるか、または粉末またはペレットの形態でハードゼラチンカプセル中に入れられている、ヒト経口投与用医薬組成物。
【解決手段】
５０ｍｇから約１２０ｍｇ未満まで（遊離塩基として測定した）の量のＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される固体担体を含む、錠剤、トローチ剤またはロゼンジ剤であるか、または粉末またはペレットの形態でハードゼラチンカプセル中に入れられている、ヒト経口投与用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心房リモデリングのようなある種の心臓血管症状の治療または予防におけるある種の化合物の使用、ならびに、明示した投与量および／または投与計画を使用する心房細動の治療または予防における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
概論
心房細動（ＡＦ）は、臨床環境において最もよく直面する不整脈である。それは、塞栓性発作の危険性が大きく、死亡リスクの増大に関連している。（症状が心房の心悸亢進などを含み得る）ＡＦは、不応性または伝導遮断の解剖学的部位の空間不均一性を有するような異常な心房組織の如き「サブストレート」と相互作用する、心房異所性収縮（不規則な心拍）または心房性頻拍（粗動）のような「トリガー」により開始される症状である。該細動は、心房の周囲の連続環状経路中を伝わる興奮の波面からなる。一度興奮すると、心房組織は、再び興奮し得る状態に回復するのにかなり長い時間を要し、この時間は、「不応期」（ＡＥＲＰ＝心房有効不応期）と称される。かくして、不応期が、興奮波面が３６０°一周する時間よりも長い場合には、該波面が非興奮性「不応」物にあたり、細動は止まることができ、心臓は洞調律に戻る。他方、ＡＦ小波は、「リエントリー」を受け、心房細動が時折ほとんど不定に続く。発作性ＡＦ患者は、しばしば、慢性（持続性または永久）ＡＦに進行する。実際、上記トリガーおよびサブストレートと相互依存して、促進因子は、該疾患の進行および永続化を引き起こす。心房リモデリングと称される促進因子は、時折、ＡＦエピソードの再発により引き起こされる種々の構造的、細胞的、電気生理学的、および神経ホルモン的変化（例えば、交換神経系および／またはレニン−アンギオテンシン系の活性）により引き起こされる。いくつかの抗不整脈薬は、ある程度、心房不応期の増大および／または心房「伝導速度」の増大もしくは低下により作用する。心房不応期の増大は、心房波長を増大させ、かくして、リエントリー小波の数を減少させ、ＡＦを減少／緩和させる。輪回運動リエントリーについての波長＝伝導速度×不応期。論評については、Tse HF and Lau CP, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., May 1998, 25(5), 293-302；Lau CP and Tse HF, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., Dec 1997, 24(12), 982-3；および Janse MJ , Eur. Heart. J., May 1997, 18 (Suppl. C), C12−C18 を参照のこと。
【０００３】
ＡＦ患者の研究により、構造的／解剖学的変化がＡＦを持続する傾向にあり得る心房において生じ得ることが示されたが、構造的リモデリングと不整脈の慢性性との関係はよく理解されていない。該変化は、主に、順応性のある特徴（心筋細胞の脱分化）および順応性のない特徴（置換性線維形成による細胞の変性）に関係している（線維形成とは、例えば、結合組織の増加を意味する）。心房拡張および／または膨大も生じ得る。これらの構造的変化は、一般に、遷延性持続性ＡＦの間に観察されるが、必ずしもそうとは限らない（論評については、Thijssen VL et al., Cardiovasc Pathol 2000 Jan-Feb; 9(1):17-28；および Janse MJ, Eur Heart J 1997 May; 18 Suppl C:C12-8 を参照のこと）。他方、持続性心房細動の環境において、有意な左心房および左心房付属器の機能的および解剖学的リモデリング（例えば、膨大）は、一の研究において、選択的カルジオバージョン前にワルファリン抗凝血作用を受けている患者により経験される期間と同様の期間である１〜２ヶ月の持続性心房細動の結果として生じないことが見出された（Weigner MJ et al., Heart 1999 Nov; 82(5):555-8）。
【０００４】
「心房リモデリング」は、心房の機械的および細胞的変化（構造的／解剖学的変化）および／または心房の電気生理学的（電気的）変化がしばしばＡＦの発生の結果として生じる過程であるが、心房リモデリングは、必ずしも、特に、発作性ＡＦ患者における心房細動の結果であるわけではなく、すなわち、その必然的な結果ではない（心房細動および心房リモデリングの論評については、Thijssen VL et al., Cardiovasc. Pathol., Jan-Feb 2000, 9(1), 17-28；Tse HF and Lau CP, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., May 1998, 25(5), 293-302（特に、pp. 293-295 および 299-300 を参照）；Lau CP and Tse HF, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., Dec 1997, 24(12), 982-3；および Janse MJ, Eur. Heart. J., May 1997, 18 (Suppl. C), C12-C18 を参照のこと）。これらのリモデリング変化は、しばしば、ＡＦを持続させる傾向にある。構造的／解剖学的変化については上記した。
【０００５】
本明細書において言及される「電気生理学的（電気的）心房リモデリング」は、ａ）心房有効不応期（ＡＥＲＰ）または心房不応性の修飾（特に、短縮）、ｂ）該不応期の速度順応の修飾（例えば、正常な速度順応の消失、その結果、心拍数の遅延の後、不応期が予想通り延長しない）、および／またはｃ）活動電位の修飾（例えば、期間の短縮、構造の変化など）を包含または意味する。好ましくは、電気生理学的（電気的）心房リモデリングは、心房有効不応期（ＡＥＲＰ）または心房不応性の修飾（特に、短縮）を意味する。所望により、電気的心房リモデリングはまた、心房伝導速度の修飾（特に、遅延）および／または分散、例えば、不応性の分散の修飾（特に、増大）を包含し得る。「分散」とは、組織の空間的に近い領域間の不応期（例えば、ＡＥＲＰ）のような１つまたはそれ以上の電気的現象の大きさの差異を意味する。
【０００６】
心房有効不応期（ＡＥＲＰ）、および／またはＡＥＲＰの減少もしくは増加は、当業者によく知られている慣用技術により測定され得る。例えば、ＡＥＲＰは、例えば、A. Bril, B. Gout et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 276, 637-646 に開示されているような慣用的な単一外刺激技術を使用して測定され得る。この刊行物（および、本願の下記実施例２）に従って、洞調律よりも２０％短い基本サイクル長での８−刺激系列に次いで、単一の早期外刺激（４ミリ秒、閾値電流の１.５倍）が、心房応答が得られなくなるまで、心房ペーシングから漸次短くなる連結間隔で導入される。ＡＥＲＰは、組織における広汎性応答を誘発しない最長連結間隔を表す。
【０００７】
同様のまたは別のＡＥＲＰ測定法については、論評書 Tse HF and Lau CP, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., May 1998, 25(5), 293-302（特に、p. 299を参照のこと）において引用された参考文献（例えば、参考文献１４、１６、１７、６３、６４および６６）を参照のこと。例えば、このTse 1998 論評書の参考文献６６（E. G. Daoud et al., Circulation., 1996, 94, 1600-1606）には、心房ＥＲＰが、ペーシング系列間に１秒間の休止を入れて８拍の間、３５０ミリ秒および５００ミリ秒の基本的駆動サイクル長での５ミリ秒工程において増分技法により測定され得ることが記載されている；ＡＥＲＰは、心房捕獲を引き起こさない最長Ｓ1−Ｓ2連結間隔と定義されている；前ＡＦ心房ＥＲＰは、所望により、３回測定して平均値をとることができる。別法として、Tse 1998 論評書の参考文献６３（よく引用されている1995年の書 M.C.E.F. Wijffels et al., Atrial fibrillation begets atrial fibrillation: A study in awake chronically instrumented goats, Circulation, 1995, 92(7), 1954-68）および後の書 M.C.E.F. Wijffels et al., Circulation, 1997, 96, 3710-3720 には、それらの方法の節において、広範囲に及ぶ心房ペーシング頻度（Ｓ1Ｓ1ペーシング間隔、１２０〜６００ミリ秒）の間（例えば、左または右心房付属器で）ＡＥＲＰを測定する方法が開示されている。このWijffels法では、５番目の基本（Ｓ1Ｓ2）間隔ごとにその後、（拡張期）閾値の四倍の単一早期刺激（Ｓ2）を内挿する。（ＡＥＲＰよりも短い）不応期内のウェルから始まり、Ｓ1Ｓ2連結間隔は、１分の工程（複数）において増加する。広汎性（早期）心房応答を引き起こす最短のＳ1Ｓ2間隔がＡＥＲＰとしてとられる。不応期を測定するこのWijffels法は、早く（通常、＜３０秒しか要しない）、かつ、試験刺激の連結間隔がペーシングされた心拍数の定常状態を妨げることなく急速に増加させられ得るので再現性／信頼性がある。
【０００８】
ヒトおよびブタにおいて、５−ＨＴ4受容体は心房に存在する（例えば、A. J Kaumann et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol (1990), 342: 619-622；A.J. Kaumann et al., Br J Pharmacol (1990) 100: 879-885 を参照のこと）。５−ＨＴ4受容体のサブタイプ（５−ＨＴ4A）は、最近、ヒト心房において（O. Blondel et al, FEBS Letters, 412, 1997, pp. 465-474）、およびブタ心房において明確に特徴付けられた。この５−ＨＴ4A受容体は心室には存在しない。５−ＨＴ受容体についての命名法は一般的に D Hoyer, Neuropharmacology, 1997, 36(4/5), 419 を参照こと。
【０００９】
WO 91/16045 および EP 0 526 540 B1（SmithKline Beecham）には、心臓５−ＨＴ4受容体アンタゴニストが心房細動のような心房性不整脈の治療および発作発生の低下に使用され得ることが開示されている。A.J. Kaumann, Trends Pharmacol. Sci., 1994, 15(12), 451-455；A.J. Kaumann, et al., Br. J. Pharmacol., 1994, 111 (Proc. Suppl. Jan), p.26P；S.S. Hegde et al., FASEB J., 1996, 10(12) 1398-1407；R. Pino et al., Cardiovascular Research (Netherlands), Dec 1998, 40(3), 516-522；A.J. Kaumann et al., Naunyn-Schmiedeberg's Archives Pharmacol., 1994, 349(4), 331-337 も参照のこと；本願の優先日の後に公表された J.B. Crammer et al., Basic Res. Cardiol. (Germany), 2001, 96(1), 82-90 のごく最近の書と比較してみる。
【００１０】
WO 93/18036（SmithKline Beecham）には、５−ＨＴ4アンタゴニストとして多数の縮合インドール化合物が開示されており、第１７〜１８頁には実施例３としてＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）およびその好ましい塩酸塩（ＳＢ ２０７２６６−Ａ）が挙げられている。これらの化合物は、胃腸障害、心臓血管障害およびＣＮＳ障害、特に、過敏性腸症候群の治療または予防において使用するためのものであることが開示されている。WO 93/18036 には、また、第６〜７頁の概括的な記載において、「５−ＨＴに関連する心房細動および他の心房不整脈を予防する特異的心臓５−ＨＴ4受容体アンタゴニストが発作の発生を減少させることも予想される」ことが漠然と述べられている。５ＨＴ4受容体について他の５ＨＴ受容体と比べて非常に選択的である化合物ＳＢ ２０７２６６について、米国特許 5,852,014、EP 0 884 319 A2、L.M. Gaster et al, J. Med. Chem., 1995, 38, 4760-4763 および Drugs of the Future, 1997, 22(12), 1325-1332 も参照のこと。（ＳＢ２０７２６６の効力および選択性もまた本願において後に記載する５ＨＴ4受容体アンタゴニストおよび選択試験結果により示される）。ＳＢ ２０７２６６の合成法の改良について、WO 98/07728、WO 98/11067；WO 00/03983；およびWO 00/03984 を参照のこと。
【００１１】
ＳＢ ２０７２６６の構造は以下のとおりである：
【化１】
【００１２】
他の５ＨＴ4アンタゴニストは、WO 94/27965（Syntex）に開示されており、名称がＮ−(２−(４−(３−(８−アミノ−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)−３−オキソプロピル)ピペリジン−１−イル)エチル)−メタンスルホンアミドである、これらの化合物の１つであるＲＳ １００３０２（Roche）は、ブタの心房粗動および心房細動モデルを治療するのに有効であることが示唆されている（M.M. Rahme et al., Circulation, 1999, vol. 100(19), pp. 2010-2017）。Rahmeの書において、第２０１１頁におけるプロトコールでは、ＡＦまたはＡＦＬが、ブタにおいて、いずれもの他の製剤を用いることなく短い（６０秒の）急速心房ペーシングにより引き起こされたことが注目される；ＡＦが誘発されない場合、挫滅損傷が右心房フリーウォールをもたらす。さらに、Rahme における６０秒ペーシングプロトコールが、哺乳動物種に依存して生じるのに数時間または数日を要する心房リモデリングを誘発するのに十分ではなかったことが注目される。急速心房ペーシングは、A. Goette et al., 1996, Circulation, 94, 2968-2974 により記載されているように、および／または、下記実施例１および２に示す実験にて示されるように、組織のリモデリングを生じるのに約３〜４時間実施することが必要である。同様に、Rahme に開示されている心房挫滅損傷は、物理的に、リエントラント回路を生じ得るが、リモデリングは生じない。したがって、Rahme には、心房リモデリングの治療のための５−ＨＴ4アンタゴニストの使用は開示されていない。
【００１３】
他の５ＨＴ4アンタゴニストが RD Clark et al Bioorg Med Chem Lett 1994, 4(20), 2481-4；Clark, 同書, 1995, 5(18), 2119-2122（例えば、ＲＳ１００２３５）に開示されている。
【００１４】
WO 93/05038（SmithKline Beecham）には、実施例１において８−アミノ−７−クロロ−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸(１−ブチル−４−ピペリジル)メチルである、非常に活性かつ選択的な５ＨＴ4アンタゴニストであるＳＢ ２０４０７０を包含する一連の５ＨＴ4アンタゴニストが開示されている。この化合物の塩酸塩（ＳＢ ２０４０７０−Ａ）について、L.M. Gaster et al, J. Med. Chem, 1993, 36, 4121-4123 を参照のこと。WO 93/05038に開示されている他の５ＨＴ4アンタゴニストは、実施例５２に示されているＳＢ ２０７７１０［８−アミノ−７−ヨード−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸(１−ブチル−４−ピペリジル)メチル］およびその塩酸塩；および実施例１４において示されているＳＢ ２０５８００［Ｎ−(l−ブチル−４−ピペリジル)メチル−８−アミノ−７−クロロ−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド］を包含する。ＳＢ ２０４０７０、ＳＢ ２０７７１０、およびＳＢ ２０５８００の構造は、以下のとおりである：
【００１５】
【化２】
【００１６】
５ＨＴ4アンタゴニストを開示している他のスミスクライン・ビーチャム（SmithKline Beecham）の刊行物としては、WO 93/16072；WO 94/10174；WO 94/27987；WO 95/04737 が挙げられる。
【００１７】
名称が１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(１−(２−((メチルスルホニル)アミノ)エチル)−４−ピペリジニル)メチルエステル、または１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸[１−[２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−４−ピペリジニル]メチルであるＧＲ １１３８０８は、グラクソ・ウェルカム（Glaxo Wellcome）からの別の活性かつ選択的な５ＨＴ4アンタゴニストである。名称が５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸[１−[２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−４−ピペリジニル]メチルであるＧＲ １２５４８７は、別の活性かつ選択的な５ＨＴ4アンタゴニストである：５−ＨＴ4Aおよび５−ＨＴ3A受容体でのそのｐＫｉは、各々、１０.０および＜６.５である。ＧＲ １１３８０８およびＧＲ １２５４８７について、Grossman et al, Br. J. Pharmacol., 1994, 111, 332；EP 501322 A1 および EP 501322 B1 を参照のこと。ＧＲ １１３８０８については EP 501322 B1 の実施例１を、ＧＲ １２５４８７およびその塩酸塩、メタンスルホン酸塩およびマレイン酸塩についてはEP 501322 B1の実施例１２、２１および２２を参照のこと。ＧＲ １１３８０８およびＧＲ １２５４８７の化学構造は以下のとおりである：
【００１８】
【化３】
【００１９】
名称が[２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)フェニル]カルバミン酸[１−[２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−４−ピペリジニル]メチルであるＧＲ １３８８９７は、グラクソ・ウェルカムからの別の活性かつ選択的な５ＨＴ4アンタゴニストである：５−ＨＴ4Aおよび５−ＨＴ3A受容体でのそのｐＫｉは、各々、１０.３および＜５.０である。ＧＲ １３８８９７の合成について、WO 93/20071 の実施例１および３およびクレーム８〜１０、ならびに、米国特許 5,618,827 およびEP 0 640 081 B1 を参照のこと。また、(Ｚ)−２−ブテン二酸塩およびメタンスルホン酸塩について、WO 93/20071 の実施例２および４およびクレーム９〜１０を参照のこと。ＧＲ １３８８９７の化学構造は以下のとおりである：
【００２０】
【化４】
【００２１】
名称が
１−(１−メチルエチル)−Ｎ−(２−(４−((トリシクロ[３.３.１.１3,7]デカ−１−イルカルボニル)アミノ)−１−ピペリジニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、すなわち、
１−(１−メチルエチル)−Ｎ−(２−(４−((トリシクロ[３.３.１.１ sup(３,７)]デカ−１−イルカルボニル)アミノ)−１−ピペリジニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、または
１−(１−メチルエチル)−Ｎ−(２−(４−((トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルカルボニル)アミノ)−１−ピペリジニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、または
Ｎ−[２−(４−(１−アダマンチルカルボニルアミノ)−１−ピペリジニル)エチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
であるＬＹ−３５３４３３は、イーライ・リリィ（Eli Lilly）により開発されている活性かつ選択的な５−ＨＴ4アンタゴニストである。Cohen ML et al., Drug Development Research, 43: 193-199, Apr 1998（ＬＹ ３５３４３３の活性ヒドロキシル化代謝物ＬＹ−３４３０３１およびＬＹ−３４３０３２の開示を含む）；Cohen ML, et al. J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 277: 97-104, Apr 1996 を参照のこと、また、EP 732333 A1 を参照のこと（例えば、EP 732333 A1 の第１３頁の実施例２７およびクレーム５を参照のこと）。ＬＹ−３５３４３３の構造は以下のとおりである：
【００２２】
【化５】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
発明
心房リモデリングの治療（例えば、治療または予防）に使用できる新規化合物または化合物群を発見することが望まれている。
【００２４】
急速心房速度および／または心房ペーシング、特に、慢性の急速心房速度または慢性の心房ペーシング（例えば、動物実験環境における心房ペーシング）は、
心房有効不応期（ＡＥＲＰ）を減少させる心房リモデリング（特に、電気的モデリング）が生じる状態である。実験的には、かかる電気的リモデリングは、ＡＦの発生を促進するのに重要な役割を果たすことが示されている。本発明者らは、この度、５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト（阻害剤）、特に、ＳＢ ２０７２６６が、心房有効不応期（ＡＥＲＰ）におけるこの減少を少なくとも部分的に逆転する能力を有する、すなわち、ＡＥＲＰを増大させる能力を有するという知見を得た。したがって、ＳＢ ２０７２６６のような５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、心房リモデリングを緩和し、および／または心房を、リモデリング、特に、電気的リモデリングから保護することが予想される。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
かくして、本発明の第１の態様によると、例えば、ヒトのような哺乳動物おける、心房リモデリングの予防または治療のための薬物の製造における５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト使用が提供される。
【００２６】
本発明は、また、心房リモデリングの治療または予防を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）におけるかかる治療または予防の方法であって、かかる哺乳動物に有効量の５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを投与することを含む方法を提供する。
【００２７】
本発明は、また、例えば、ヒトのような哺乳動物における心房リモデリングの予防または治療において使用するための５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを提供する。
【００２８】
好ましくは、本発明は、上記で定義した電気生理学的（電気的）心房リモデリングの予防または治療を含む。さらに好ましくは、本発明は、心房有効不応期（ＡＥＲＰ）を増加させることによる、および／または少なくとも部分的にＡＥＲＰの減少から保護するかまたは該減少を逆転することによる、例えば、哺乳動物における、電気的（電気生理学的）心房リモデリングの予防または治療を含む。
【００２９】
本発明は、全ての態様において、心房細動により増強される心房リモデリング、例えば、再発性心房細動により増強される心房リモデリングの予防または治療を含むことができる。本発明の全ての態様において、治療される哺乳動物（ヒト）は、心房細動の患者であるかまたは心房細動に対して感受性のある患者、特に、持続性または永久心房細動の患者［例えば、長期（例えば、＞１年または＞５年または≧４８時間かつ≦１年、または≧４８時間かつ＜６ヶ月）患者］であり得る。持続性または永久心房細動の長期（例えば、＞１年または＞５年）患者は、上記した心房リモデリング問題を有すると考えられる。別法として、該哺乳動物（例えば、ヒト）は、発作性心房細動の患者であるか、または、発作性心房細動に対して感受性のある患者である。
【００３０】
好ましくは、または、別法としては、本発明の全ての態様において、当該薬物／治療または予防の方法／５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト（例えば、ＳＢ ２０７２６６ またはその医薬上許容される塩）は、発作性または持続性ＡＦ（好ましくは、持続性ＡＦ）を有する哺乳動物（例えば、ヒト／患者）における心房細動の症候性再発の阻害（例えば、予防）のためのもの、かかる阻害のもの、またはかかる阻害において使用するためのものである。［したがって、本発明は、発作性または持続性心房細動を有する哺乳動物における心房細動の症候性再発の阻害のための薬物の製造における５−ＨＴ4受容体アンタゴニストの使用；および／または発作性または持続性心房細動を有する哺乳動物における心房細動の症候的発作を阻害する方法であって、該哺乳動物に有効量の５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを投与することを含む方法を提供する]。
【００３１】
発作性、持続性および永久ＡＦは、ＡＦの重篤度を定義する用語であり、当業者には理解されている。
【００３２】
「発作性ＡＦ」は、＜４８時間の個々のエピソードの平均期間を有するＡＦのエピソードを包含するかまたはそれを意味する。発作性ＡＦエピソードは、自然に止まり得るか、または、５ＨＴ4アンタゴニストおよび／または他の抗不整脈薬により正常洞調律（ＮＳＲ）に変えられ得る。発作性ＡＦの大部分は、潜在的な心臓血管疾患がなく、かつ、心房リモデリングがない、単独のＡＦである。発作性ＡＦは、すばやく止められないと持続性ＡＦになる。
【００３３】
「持続性ＡＦ」、例えば、症候的持続性ＡＦは、通常、発作性ＡＦよりも期間が長く、≧４８時間かつ≦１年、より好ましくは、≧４８時間かつ＜６ヶ月の個々のエピソードの平均期間を有するＡＦのエピソード、例えば、症候性エピソードを包含するか、または、それを意味する。持続性ＡＦは、通常、自然に止まるか、または、通常、ＮＳＲに戻すために電気的または薬理学的カルジオバージョンを必要とする。しばしば、心房電気的リモデリングが現れ、左心房拡張が生じることがあり、左心室機能不全もまた生じることがある。
【００３４】
「永久ＡＦ」は、持続性ＡＦよりも長い個々のエピソードの平均期間（例えば、＞１年間もしくは＞５年間、または永久的期間）を有するＡＦのエピソードを包含するか、またはそれを意味する。それは、通常、電気的カルジオバージョンに対して応答せず、根深い電気的リモデリングに関連しており、通常、潜在的なＣＶ疾患（虚血性心疾患、心筋症および／または高血圧症など）を伴う。
【００３５】
所望により、本発明のいずれもの態様において、本発明は、急速心房速度（心房ペーシング）（例えば、実験的慢性心房ペーシング）により増強された心房リモデリングの予防または治療を含むことができる。治療される哺乳動物（例えば、ヒト）は、急速心房速度（心房ペーシング）、例えば、異常に急速な心房速度の患者またはそれに対して感受性のある患者であり得る。
【００３６】
本発明の態様のいずれかにおいて使用される５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、概論において言及されたもののいずれかを包含することができる。かくして、例えば、本発明において使用される５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを開示していることを概論において言及した特許公報のいずれかのクレームのいずれか（例えば、クレーム１など）により含まれる化合物を含むことができ（例えば、WO 93/18036、WO 93/05038、WO 93/16072；WO 94/10174；WO 94/27987；WO 95/04737；WO 93/20071、EP 501322 B1、WO 94/27965、および／または EP 732333 A1）、および／または、例えば、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを開示していることを概論において言及した刊行物（例えば、特許または定期刊行物）に明確に例示されている５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを含むことができる。以下に記載するとおり、これらの５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト刊行物を包含するがそれらに限定されない本明細書において引用した全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【００３７】
本明細書に記載されない他の５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、以下に詳細に記載する５−ＨＴ4アンタゴニスト試験を使用して見出すことができる。
【００３８】
５−ＨＴ4受容体アンタゴニストおよび類似誘導体の医薬上許容される塩（例えば、ＨＣｌ塩）、溶媒和物、水和物、複合体および／またはプロドラッグは、「５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト」の定義の範囲内に含まれる。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明白であり、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を用いて形成された酸付加塩が挙げられる。
【００３９】
５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、好ましくは、５−ＨＴ4Aおよび／または５−ＨＴ4B受容体のアンタゴニストである。５−ＨＴ4A受容体は、O. Blondel et al, FEBS Letters, 412, 1997, pp. 465-474 において特徴付けられているものであり得る。該５−ＨＴ4B受容体は、O. Blondel et al, J. Neurochem., 1998, 70(6), pp. 2253-2261 および／または WO 99/28456（INSERM）において特徴付けられているものであり得る。５−ＨＴ4受容体の他のスプライスバリアントは、例えば、WO 99/28456に開示されている５−ＨＴ4Cおよび５−ＨＴ4Dを包含する。
【００４０】
好ましくは、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、ヒト心房に存在するこれらの５−ＨＴ4受容体のアンタゴニスト意味し、好ましくは、ヒト心臓において実質的にはヒト心房にのみ存在するこれらの５−ＨＴ4受容体のアンタゴニストを意味する、心臓５−ＨＴ4受容体アンタゴニストである。（例えば、Kaumann et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol (1990), 342: 619-622；A.J. Kaumann et al., Br J Pharmacol (1990) 100: 879-885, O. Blondel et al, FEBS Letters, 412, 1997, pp. 465-474；O. Blondel et al, J. Neurochem., 1998, 70(6), pp. 2253-2261；および WO 99/28456 を参照のこと）。５−ＨＴ4Aおよび５−ＨＴ4B受容体はこのような受容体である。
【００４１】
実際、この度、本発明者らにより、５−ＨＴ4B受容体がヒト心房において発現される主たる５−ＨＴ4受容体アイソフォームであることが見出された。少量の５−ＨＴ4Aおよび５ＨＴ4C受容体アイソフォームはヒト心房中にて見出されるが、５−ＨＴ4Dは検出できない。また、予備データは、慢性（持続性）ＡＦヒト患者の心房における５−ＨＴ4B受容体発現が、急性（発作性）ＡＦヒト患者の心房と比較して実質的に増加することを示唆している。また、ＳＢ ２０７２６６は、５−ＨＴ4Bアンタゴニストであることが見出された。［したがって、本発明は、また、（Ａ）持続性心房細動の患者またはそれに対して感受性のある患者であるヒトにおける心房リモデリングおよび／または心房性不整脈（例えば、心房細動）の予防または治療のための薬物の製造における５−ＨＴ4B受容体アンタゴニストの使用；（Ｂ）持続性心房細動の患者またはそれに感受性のある患者である、心房リモデリングおよび／または心房性不整脈（例えば、心房細動）の治療または予防を必要とするヒトにおけるかかる治療または予防の方法であって、かかるヒトに有効量の５−ＨＴ4B受容体アンタゴニストを投与することを含む方法；および／または（Ｃ）持続性心房細動の患者であるかまたはそれに対して感受性のあるヒトにおける心房リモデリングおよび／または心房性不整脈（例えば、心房細動）の予防または治療において使用するための５−ＨＴ4B受容体アンタゴニストを提供する。好ましくは、アンタゴニストは、ヒト（例えば、心房）５−ＨＴ4B受容体のアンタゴニストである。］
【００４２】
好ましくは、本発明の態様のいずれかにおいて、５−ＨＴ4（例えば、５−ＨＴ4Aおよび／または５−ＨＴ4B）受容体アンタゴニストは、選択的５−ＨＴ4（例えば、５−ＨＴ4Aおよび／または５−ＨＴ4B）受容体アンタゴニストである。かかるアンタゴニストは、例えば、他の５−ＨＴ受容体よりも少なくとも１０倍、好ましくは、少なくとも２５倍、より好ましくは、少なくとも１００倍強く５−ＨＴ4（例えば、５−ＨＴ4Aおよび／または５−ＨＴ4B）受容体を結合および／または阻害することができる。選択性は、公知の試験法により測定することができる。５−ＨＴ受容体命名法については、例えば、D Hoyer, Neuropharmacology, 1997, 36(4/5), 419 およびそこに引用されている参考文献を参照のこと。
【００４３】
好ましくは、５−ＨＴ4（例えば、５−ＨＴ4Aおよび／または５−ＨＴ4B）受容体アンタゴニストは、WO 93/18036の（実施例を含む）明細書および／またはクレーム中に開示されている化合物を含む。例えば、WO 93/18036のクレーム１のとおり、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）：
【化６】
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＨ2、ＣＨまたはＮＲであり（ここで、Ｒは、水素またはＣ1-6アルキルである）；
Ａは、炭素原子２〜４個の飽和または不飽和ポリメチレン鎖であり；
Ｒ1およびＲ2は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ4は、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシであり；
Ｙは、ＯまたはＮＨであり；
Ｚは、下位式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：
【化７】
【化８】
【化９】
（式中、
ｎ1は、１、２、３または４であり；ｎ2は、０、１、２、３または４であり；ｎ3は、２、３、４または５であり；
ｑは、０、１、２または３であり；ｐは、０、１または２であり；ｍは、０、１または２であり；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-12アルキル、アラルキルであるか、または、Ｒ5は、(ＣＨ2)z−Ｒ10であり（ここで、ｚは、２または３であり、Ｒ10は、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、フェノキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、ＣＯＣ6Ｈ5、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12またはＮＲ11ＳＯ2Ｒ12から選択され、ここで、Ｒ11およびＲ12は、水素またはＣ1-6アルキルである）；
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9は、水素またはＣ1-10アルキルである）
で示される基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、またはＣＯ−Ｙ結合を複素環式バイオアイソステアーに置き換えた式（Ｉ）で示される化合物を含み得る。
【００４４】
ＣＯ−Ｙ結合を複素環式バイオアイソステアーに置き換えた場合、該バイオアイソステアーは、WO 93/18036 の第３頁、第１１〜２５行に開示されているものであり得る。しかしながら、好ましくは、このバイオアイソステアーは存在しない；すなわち、好ましくは、ＹはＯまたはＮＨである。
【００４５】
好ましくは、ＸはＯである。好ましくは、Ａは、 −(ＣＨ2)3−である。好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素またはメチルである。Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素またはハロであるのが好ましい。（比較：WO 93/18036 のクレーム２〜５）。
【００４６】
アリール（例えば、Ｒ5がアラルキルである場合）としては、ハロ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシから選択される置換基１個またはそれ以上により置換されていてもよいフェニルおよびナフチルが挙げられる。Ｒ5がアラルキルである場合、このアラルキルとしては、置換されていてもよいベンジル、例えば、フェニル環がハロ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシから選択される置換基１個またはそれ以上により置換されているベンジルを挙げることができる。（比較：WO 93/18036のクレーム９および第３頁、第６〜７行）。
【００４７】
好ましくは、Ｚは、下位式（ａ）で示されるものである。下位式（ａ）において、(ＣＨ2)n1は、 アザサイクルの炭素原子で結合される。好ましくは、ｎ1は、１である。好ましくは、ｑ＝３であり、下位式（ａ）は、６員アザサイクルを含み、すなわち、Ｚは、
【化１０】
であり、この場合、好ましくは、(ＣＨ2)n1は、アザサイクルの４位で結合される。より好ましくは、Ｚは、Ｒ5によりＮ−置換された４−ピペリジルメチルである（すなわち、Ｚは、
【化１１】
である）。ＺがＲ5によりＮ−置換された４−ピペリジルメチルである場合、Ｎ−置換基Ｒ5が、Ｃ2またはＣ3またはそれ以上のアルキル（すなわち、Ｃ2-12アルキルまたはＣ3-12アルキル）であるか、または置換されていてもよいベンジルであるか；またはＮ−置換基Ｒ5が、EP-A-501322の式（Ｉ）にて定義されており、かつ、EP-A-501322の特定の例に関する(ＣＨ2)nＲ4により置換されるのが好ましい。最も好ましくは、Ｚは、(１−(ｎ−ブチル)−４−ピペリジル)メチル、すなわち、
【化１２】
である。（比較：WO 93/18036のクレーム１および７〜９ならびに第４頁、第６行〜第５頁、第１０行）。
【００４８】
好ましくは、本発明において、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、遊離形態またはその医薬上許容される塩としての、
（ａ） WO 93/18036 に記載されている実施例１〜４６のうちの一、
（ｂ） WO 93/05038 に記載されている実施例１〜５４のうちの一、
（ｃ） WO 93/20071 のクレーム６または実施例１〜３８に記載されている化合物のうちの一、または
（ｄ） EP 501322 B1 のクレーム９または実施例１〜２３に記載されている化合物のうちの一
から選択される化合物を含む。
【００４９】
別法として、本発明において、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、遊離塩基形態またはその医薬上許容される塩としての、
（ａ） WO 94/27965に記載されている実施例１〜１５の化合物のうちの一またはＲＳ１００２３５またはＲＳ１００３０２、または
（ｂ） EP 732333 A1 に記載されている実施例１〜３８のうちの一
から選択される化合物を含むことができる。
【００５０】
本発明において、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストが
（ｉ） Ｎ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）；
（ii） Ｎ−(２−(４−(３−(８−アミノ−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)−３−オキソプロピル)ピペリジン−１−イル)エチル)−メタンスルホンアミド（ＲＳ １００３０２）；
（iii） １−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(１−(２−((メチルスルホニル)アミノ)エチル)−４−ピペリジニル)メチルエステル（ＧＲ １１３８０８）；または
（iv） １−(１−メチルエチル)−Ｎ−(２−(４−((トリシクロ[３.３.１.１3,7]デカ−１−イルカルボニル)アミノ)−１−ピペリジニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、すなわち、
１−(１−メチルエチル)−Ｎ−(２−(４−((トリシクロ[３.３.１.１ sup(３,７)]デカ−１−イルカルボニル)アミノ)−１−ピペリジニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、または
１−(１−メチルエチル)−Ｎ−(２−(４−((トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルカルボニル)アミノ)−１−ピペリジニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、または
Ｎ−[２−(４−(１−アダマンチルカルボニルアミノ)−１−ピペリジニル)エチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（ＬＹ−３５３４３３）；
またはその医薬上許容される塩
を含むのが特に好ましい。
【００５１】
別法として、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストが
（ｖ） ８−アミノ−７−クロロ−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸(１−ブチル−４−ピペリジル)メチル（ＳＢ ２０４０７０）またはその医薬上許容される塩、例えば、その塩酸塩、
（vi） ８−アミノ−７−ヨード−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸(１−ブチル−４−ピペリジル)メチル（ＳＢ ２０７７１０）またはその医薬上許容される塩、例えば、その塩酸塩、
（vii） Ｎ−(１−ブチル−４−ピペリジル)メチル−８−アミノ−７−クロロ−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド（ＳＢ ２０５８００）またはその医薬上許容される塩、
（viii） [２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)フェニル]カルバミン酸[１−[２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−４−ピペリジニル]メチル（ＧＲ １３８８９７）またはその医薬上許容される塩、例えば、その(Ｚ)−２−ブテン二酸塩またはメタンスルホン酸塩；または
（ix） ５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸[１−[２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−４−ピペリジニル]メチル（ＧＲ １２５４８７）またはその医薬上許容される塩、例えば、その塩酸塩、メタンスルホン酸塩またはマレイン酸塩
を含むのが好ましい。
【００５２】
５−ＨＴ4受容体アンタゴニストが、（ｉ）ＳＢ ２０７２６６、（ｖ）ＳＢ ２０４０７０、（vi）ＳＢ ２０７７１０、（vii）ＳＢ ２０５８００、（viii）ＧＲ １３８８９７または（iv）ＬＹ−３５３４３３；またはその医薬上許容される塩を含むのがさらに好ましい。アンタゴニストが上記定義の（ｉ）、（ｖ）、（vi）、（vii）または（viii）、またはその医薬上許容される塩を含むのがさらに好ましい。
【００５３】
最も好ましい５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、Ｎ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩、特に、その塩酸塩（ＳＢ ２０７２６６−Ａ）である。ＳＢ ２０７２６６は５ＨＴ4B受容体をアンタゴナイズすることが見出された。
【００５４】
本発明の第二の態様は、心房有効不応期（ＡＥＲＰ）の減少および／または心房不応性の望ましくない修飾に関連する心房細動以外の疾患または症状の予防または治療のための薬物の製造における５−ＨＴ4受容体アンタゴニストの使用を提供する。
【００５５】
本発明の第二の態様は、また、心房有効不応期（ＡＥＲＰ）の減少および／または心房不応性の望ましくない修飾に関連する心房細動以外の疾患または症状の治療または予防を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）におけるかかる治療または予防の方法であって、かかる哺乳動物に有効量の５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを投与することを含む方法を提供する。
【００５６】
本発明の第二の態様は、また、心房有効不応期（ＡＥＲＰ）の減少および／または心房不応性の望ましくない修飾に関連する心房細動以外の疾患または症状において使用するための５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを提供する。
【００５７】
本発明の第三の態様は、心房有効不応期（ＡＥＲＰ）の増大および／または心房不応性の有益な修飾が望まれる心房細動以外の疾患または症状に罹患しているかまたは該疾患もしくは症状に感受性のある哺乳動物（例えば、ヒト）におけるかかる増大および／または修飾のための薬物の製造における５−ＨＴ4受容体アンタゴニストの使用を提供する。
【００５８】
本発明の第三の態様は、また、心房有効不応期（ＡＥＲＰ）の増大および／または心房不応性の有益な修飾を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）における、かかる増大および／または修飾が望まれる心房細動以外の疾患または症状に罹患しているかまたは該疾患もしくは症状に感受性のある哺乳動物におけるかかる増大および／または修飾の方法であって、かかる哺乳動物に有効量の５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを投与することを含む方法を提供する。
【００５９】
本発明の第三の態様は、また、心房有効不応期（ＡＥＲＰ）の増大および／または心房不応性の有益な修飾が望まれる心房細動以外の疾患または症状に罹患しているかまたは該疾患または症状に感受性のある哺乳動物（例えば、ヒト）における該増大および／または修飾のための５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを提供する。
【００６０】
第四の態様は、心房ペーシング（例えば、慢性心房ペーシング）または心房ペーシング（例えば、慢性心房ペーシング）のエピソードに関連する心房細動以外の疾患または症状の予防または治療のための薬物の製造における５−ＨＴ4受容体アンタゴニストの使用を提供する。
【００６１】
一の実施態様において、本発明の第二、第三および第四の態様では、当該疾患または症状は、心房性不整脈以外のものである。好ましくは、これらの第二および第三の態様では、当該疾患または症状は心臓（例えば、心房）疾患または症状であり、および／または、当該疾患または症状はヒトのような哺乳動物におけるものである。
【００６２】
医薬組成物（処方物）
５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを使用するためには、それらは、通常、標準的な製薬プラクティスに従って医薬組成物に処方されるであろう。
【００６３】
５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト（または「阻害剤」）は、好都合には、薬物投与のために慣用的に使用される経路のいずれか、例えば、非経口、経口、局所または吸入により投与され得る。５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、慣用的な手順に従ってそれと標準的な医薬上許容される担体とを配合することにより調製される慣用的な投与剤形で投与され得る。５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、また、公知の第二の治療上活性な化合物と合わせて慣用的な投与量で投与され得る。これらの手順は、所望の製剤に適するように、成分を混合すること、造粒すること、および圧縮または溶解することを含み得る。医薬上許容される担体の形態および特徴は、配合されるべき活性成分の量、投与経路および他のよく知られている可変項目により決定されると認められるであろう。当該担体は、処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントにとって有害ではないという意味で「許容」されなければならない。
【００６４】
したがって、本発明は、また、医薬上許容される担体と合わせて（例えば、ＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩を含むかまたはそのものである）５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを含む、例えば、本発明の方法／使用のいずれかに使用するための、医薬組成物を提供する。
【００６５】
使用される医薬上許容される担体は、例えば、固体または液体のいずれであってもよい。固体担体の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、当該担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような当該技術分野によく知られている遅延物質を単独でまたはワックスと一緒に含むことができる。
【００６６】
広範囲に及ぶ種々の医薬剤形を使用することができる。かくして、固体担体を使用する場合、当該製剤は、錠剤化されるか、または、粉末もしくはペレット形態でハードゼラチンカプセル中に入れられるか、また、トローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態であり得る。固体担体の量は、幅広く様々な値をとるが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を使用する場合、当該製剤は、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、無菌注射用液剤、例えば、アンプル剤または非水性液体懸濁剤の剤形である。
【００６７】
ヒト経口投与のためのＳＢ ２０７２６６についての２つの特に好ましい経口組成物は、以下のとおりである：
【表１】
ＨＰＭＣ＝ヒドロキシプロピルメチルセルロース
【００６８】
第二（右側）の組成物における投与量は容易に２０ｍｇに増加させることができる。第二の組成物は造粒工程の結果である。
【００６９】
ＳＢ ２０７２６６についてのこれらおよび他の適当な経口組成物を下記実施例４、５、６、７および８に記載する。
【００７０】
投与計画ならびに投与経路および方法
５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト（「阻害剤」）は、好ましくは、非経口的に、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻内、直腸内、膣内または腹腔内投与により投与される。静脈内形態の非経口投与が一般的に好ましい。かかる投与に適当な投与剤形は慣用技法により調製され得る。
【００７１】
５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト（「阻害剤」）は、また、経口投与され得る。かかる投与に適当な投与剤形は、慣用技法により調製され得る。
【００７２】
５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、また、吸入により、すなわち、鼻内および経口吸入投与により投与され得る。エアゾール製剤のようなかかる投与に適当な投与剤形は、慣用技法により調製され得る。
【００７３】
５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、また、局所的に、すなわち、非全身投与により投与され得る。これは、当該化合物が血流に有意に入らないような、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストの表皮または口腔への外用ならびにかかる化合物の耳、目および鼻への滴下を含む。
【００７４】
ＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩のような５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト（「阻害剤」）について本明細書で記載する全ての使用の方法について、１日経口投与計画は、好ましくは、全体重１ｋｇにつき約０.１〜約８０ｍｇ、好ましくは、約０.２〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇである。１日非経口（例えば、静脈内）投与計画は、好ましくは、全体重１ｋｇにつき約０.１〜約８０ｍｇ、好ましくは、約０.２〜約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇである。１日局所投与計画は、好ましくは、０.１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、１日に１〜４回、好ましくは、２または３回投与される。１日吸入投与計画は、好ましくは、１日あたり約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。
【００７５】
上記の好ましい投与量範囲に基づいて、かつ、下記実施例１および２において示されるミニブタ実験におけるインビボ結果に基づいて、静脈内投与されるＳＢ−２０７２６６の０.３および１.０ｍｇ／ｋｇの投与量が心房細動および心房リモデリングを治療するのに有効であった場合、ＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩を投与することを含む心房性不整脈（例えば、心房細動および／または心房リモデリング）の予防または治療のために以下の投与量範囲が好ましい。１日経口または非経口（例えば、静脈内）投与計画は、特に、ヒトのような哺乳動物において、好ましくは、全体重１ｋｇにつき約０.１ｍｇ〜１.０ｍｇ（例えば、０.１〜１.０ｍｇ／ｋｇ）、より好ましくは、約０.２ｍｇ／ｋｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０.２〜１.０ｍｇ／ｋｇ）、さらにより好ましくは、０.３〜１.０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは、約０.５ｍｇ／ｋｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０.５〜１.０ｍｇ／ｋｇ）である。別法として、１日経口または非経口投与計画は、全体重１ｋｇにつき約０.２ｍｇ〜約０.５ｍｇ、例えば、全体重１ｋｇにつき約０.２ｍｇ〜０.３ｍｇであり得る。例えば、約７０〜７５ｋｇの体重のヒトについて、０.３〜１.０ｍｇ／ｋｇの１日経口または非経口（例えば、静脈内）投与計画は、１日あたりの約（２１〜２２.５）〜（７０〜７５）ｍｇに相当し；約０.２ｍｇ／ｋｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇは、１日あたりの（約１４〜１５）〜（７０〜７５）ｍｇに相当し；約０.５ｍｇ／ｋｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇは、１日あたりの（約３５〜３７.５）〜（７０〜７５）ｍｇに相当し；約０.２ｍｇ／ｋｇ〜約０.５ｍｇ／ｋｇは、１日あたりの（約１４〜１５）〜（約３５〜３７.５）ｍｇに相当し；約０.２ｍｇ／ｋｇ〜０.３ｍｇ／ｋｇは、１日あたりの（約１４〜１５）〜（２１〜２２.５）ｍｇに相当する。
【００７６】
ヒト経口または非経口（例えば、静脈内）投与についての好ましい１日投与量は、
ａ）５〜２０ｍｇ（例えば、上記のＳＢ ２０７２６６の第二の特定の経口組成物において）、特に、２０ｍｇ、
ｂ）５０ｍｇ、
ｃ）８０ｍｇ
である。
【００７７】
投与量は、ＳＢ ２０７２６６遊離塩基の重量として測定されており、ＳＢ ２０７２６６の塩については、塩を形成するために遊離塩に添加されるいずれもの酸の重量は排除されている。
【００７８】
したがって、本発明の第五の態様は、全体重１ｋｇにつき約０.１ｍｇ〜１.０ｍｇ（遊離塩基として測定）のＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩の１日経口または非経口投与計画を哺乳動物に投与することによる哺乳動物（例えば、ヒト）における心房細動の治療または予防のための薬物の製造におけるＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００７９】
本発明の第五の態様は、また、心房細動の治療または予防を必要とする哺乳動物におけるかかる治療または予防の方法であって、かかる哺乳動物に全体重１ｋｇにつき約０.１ｍｇ〜１.０ｍｇ（遊離塩基として測定）のＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩の１日経口または非経口投与計画を投与することを含む方法を提供する。
【００８０】
また、哺乳動物（例えば、ヒト）に全体重１ｋｇにつき約０.１ｍｇ〜１.０ｍｇ（遊離塩基として測定）のＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩の１日経口または非経口投与計画を投与することによる哺乳動物における心房細動の治療または予防に使用するためのＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００８１】
本発明の（例えば、第一〜第五の態様に制限することなく）全ての態様において、１日経口または非経口投与計画は、好ましくは、全体重１ｋｇにつき約０.１ｍｇ〜１.０ｍｇ、より好ましくは、約０.２ｍｇ／ｋｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは、０.３〜１.０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０.５ｍｇ／ｋｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇ（全て、遊離塩基として測定した）のＳＢ ２０７２６６またはその塩である。別法として、または、加えて、１日経口または非経口投与計画は、全体重１ｋｇにつき約０.２ｍｇ〜約０.５ｍｇ、例えば、約０.２ｍｇ〜０.３ｍｇ（遊離塩基として測定）のＳＢ ２０７２６６またはその塩であり得る。
【００８２】
より好ましくは、本発明の全ての態様において、１日投与計画は、ＳＢ ２０７２６６またはその塩２０ｍｇ、５０ｍｇまたは８０ｍｇ（遊離塩基として測定）のヒトへの経口または非経口（好ましくは、経口）投与を含む。これらの１日投与量は、１日１回単一用量として投与することができるか、または、合計で所定の１日投与量を投与するその日の同一回数または異なる回数で２つまたはそれ以上の少量の投与量として投与することができる。
【００８３】
したがって、本発明の第６の態様は、ヒトにＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩２０ｍｇ、５０ｍｇまたは８０ｍｇ（遊離塩基として測定）の１日経口または非経口（好ましくは、経口）投与量を投与することによるヒトにおける心房細動の治療または予防のための薬物の製造におけるＳＢ ２０７２６６またはその塩の使用を提供する。
【００８４】
心房細動の治療または予防を必要とするヒトにおけるかかる治療または予防の方法であって、かかるヒトにＳＢ ２０７２６６またはその塩２０ｍｇ、５０ｍｇまたは８０ｍｇ（遊離塩基として測定）の１日経口または非経口投与量を投与することを含む方法もまた提供される。
【００８５】
ヒトにＳＢ ２０７２６６またはその塩２０ｍｇ、５０ｍｇまたは８０ｍｇ（遊離塩基として測定）の１日経口または非経口投与量を投与することによるヒトにおける心房細動の治療または予防における使用のためのＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩もまた提供される。
【００８６】
本発明の全ての態様において、５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト（例えば、ＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩）を症候性心房細動（ＡＦ）、および／または発作性もしくは持続性（好ましくは、永久）ＡＦの患者に使用または投与されるのが好ましい。
【００８７】
ヒト１日経口または非経口投与量２０、５０および／または８０ｍｇおよび１日投与量約０.２ｍｇ／ｋｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇは、ＳＢ ２０７２６６の投与の心臓血管副作用および／または他の副作用を最小にするかまたは減少させるように設計される。予備実験は、（哺乳動物において約１.６〜１.７ｍｇ／ｋｇ／日またはそれ以上に相当する）約１２０ｍｇまたはそれ以上のＳＢ ２０７２６６のヒト１日経口投与量がある種の副作用を引き起こすかもしれず、そこで、好ましくは、ＳＢ ２０７２６６のこのように高い投与量は回避すべきであることを示している。
【００８８】
したがって、１日経口または非経口投与計画が、好ましくは、全体重１ｋｇにつきＳＢ ２０７２６６またはその塩約１.５ｍｇ未満、より好ましくは、約０.２ｍｇ／ｋｇ〜約１.５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５〜約１.５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１.０ｍｇ／ｋｇ〜約１.５ｍｇ／ｋｇ（例えば、１.０〜１.５ｍｇ／ｋｇまたは１.０〜１.３ｍｇ／ｋｇ）（全て遊離塩基として測定）であるのが好ましい。したがって、本発明は、また、（Ａ）全体重１ｋｇにつき約１.０ｍｇ〜約１.５ｍｇ（例えば、１.０〜１.５ｍｇまたは１.０〜１.３ｍｇ）のＳＢ ２０７２６６またはその塩の１日経口または非経口投与計画を哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することによる哺乳動物における心房細動の治療または予防のための薬物の製造におけるＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩の使用；（Ｂ）心房細動の治療または予防を必要とする哺乳動物におけるかかる治療または予防の方法であって、かかる哺乳動物に全体重１ｋｇにつき約１.０ｍｇ〜約１.５ｍｇのＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩の１日経口または非経口投与計画を投与することを含む方法；および／または（Ｃ）哺乳動物（例えば、ヒト）に全体重１ｋｇにつき約１.０ｍｇ〜約１.５ｍｇのＳＢ ２０７２６６またはその塩の１日経口または非経口投与計画を投与することによる哺乳動物における心房細動の治療または予防において使用するためのＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩を提供する；全ての重量は、遊離塩基として測定した。
【００８９】
好ましくは、本発明の全ての態様において、薬物／治療または予防の方法／５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト（例えば、ＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩）は、発作性または持続性ＡＦ（好ましくは、持続性ＡＦ）の患者における心房細動の症候性再発の阻害において有用である。
【００９０】
持続性ＡＦの患者においてＳＢ ２０７２６６を使用する心房細動の症候性再発の阻害のための好ましいプロトコールを下記実施例３に詳細に記載する。
【００９１】
初回量
ＳＢ ２０７２６６の使用／投与に関して、通常、より敏速に十分な治療応答を得るのが望ましい。これを得るために、初期の大きい「初回量」（例えば、経口投与量）のＳＢ ２０７２６６またはその塩を使用して、より迅速に治療濃度を達することができる。
【００９２】
ＳＢ ２０７２６６の定常状態血漿濃度は、１日１回の投与の約４〜５日後にのみ達成されることが見出された（４日目の濃度は、定常状態血漿濃度の約９０％であることが見出された）。排出半減期Ｔ１／２は約２０〜２４時間であることが見出された。ＡＦのエピソードの後に正常洞調律に変えられた（カルジオバージョン処置された）心房細動／リモデリングの患者がカルジオバージョン後まもなくＡＦの再発を有するかもしれないので、定常状態濃度を得るための期間の延長は望ましくないと考えられる。１日１回の経口投与後の蓄積の程度は、約１.５倍であると考えられる。したがって、ＳＢ ２０７２６６の投与の１日目に１日投与量の約１.５倍（「初回量」）の投与の結果、より早く、仮性定常状態血漿濃度が得られる。例えば（理論により束縛されることなく）、定常状態血漿濃度の９０％は、以下に示すモデリングに部分的に基づいて、初回量の投与の約２４時間またはそれ以下の時間後に達成可能であると考えられる。これは、例えば、最初の投与後の早い時期にカルジオバージョン処置させることにより、および／またはカルジオバージョン後まもなく細動に逆戻りする患者の変化を減少させることにより、および／または該患者の入院期間を減少させることにより、カルジオバージョン後のＡＦ患者に対して治療利益を有する。
【００９３】
予備的な個体群薬物動態学的モデリングの結果、２つの計画（１日目１２０ｍｇに次いで７日間１日１回８０ｍｇ対８日間１日１回８０ｍｇ）についてシミュレートされたＳＢ−２０７２６６血漿濃度対時間プロフィールを示す図５が得られた。図５におけるシミュレーションは、維持量の１.５倍の初回計画の後、定常状態条件が２４時間までに迅速に達成され、これにより、各患者についての遠隔測定モニターリング期間を減少させる一方、目標定常状態の１０％以内に最大ＳＢ−２０７２６６血漿濃度を維持したままであることを示している。初回計画による遠隔測定モニターリング期間の低下の可能性は、医療費および患者にとっての便宜における利益と関連する入院治療からより早く患者を解放させることができる。
【００９４】
これらの理由のために、好ましくは、ＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩は、１日目に、１日維持量の約１.２〜約２.０倍（好ましくは、約１.２５倍〜約１.７５倍、例えば、約１.５倍）の初回量が投与され、次いで、翌日から１日維持量が投与される。
【００９５】
したがって、本発明の全ての態様において、薬物、方法またはアンタゴニストは、１日維持量の約１.２倍〜約２.０倍の初回量での１日目のＳＢ ２０７２６６またはその塩の投与、次いで、翌日からのＳＢ ２０７２６６または塩の１日維持量での投与のためであるか、または、該投与を使用する。好ましくは、初回量は、１日維持量の約１.２５倍〜約１.７５倍であり、より好ましくは、１日維持量の約１.５倍である。好ましくは、１日維持量は、本発明の第五の態様および／または第６の態様において定義した１日経口または非経口投与量または投与計画を含む。
【００９６】
加えて、本発明の第七の態様によると、１日維持量の約１.２倍〜約２.０倍の初回量での１日目のＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその塩の投与、次いで、翌日からのＳＢ ２０７２６６またはその塩の１日維持量での投与による哺乳動物（例えば、ヒト）における心房性不整脈（例えば、心房リモデリングおよび／または心房細動を含む）の予防または治療のための薬物の製造におけるＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
【００９７】
本発明の第七の態様は、また、心房性不整脈（例えば、心房リモデリングおよび／または心房細動を含む）の治療または予防を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）におけるかかる治療または予防の方法であって、かかる哺乳動物に有効量のＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩を投与することを含み、１日目に１日維持量の約１.２倍〜約２.０倍の初回量のＳＢ ２０７２６６またはその塩を投与し、翌日から１日維持量のＳＢ ２０７２６６または塩を投与することを含む方法を提供する。
【００９８】
本発明の第七の態様は、また、１日目の１日維持量の約１.２倍〜約２.０倍の初回量のＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその塩の投与、次いで、翌日から１日維持量のＳＢ ２０７２６６または塩の投与による哺乳動物（例えば、ヒト）における心房性不整脈（例えば、心房リモデリングおよび／または心房細動）の予防または治療において使用するためのＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００９９】
好ましくは、初回量は、１日維持量の約１.２５倍〜約１.７５倍であり、より好ましくは、１日維持量の約１.５倍（例えば、１.５倍）である。
【０１００】
好ましくは、１日維持量は、本発明の第五の態様および／または第６の態様において定義した１日経口または非経口投与量または投与計画を含む。
【０１０１】
初回量が１日維持量の１.５倍である場合、および、哺乳動物がヒトである場合、初回量は、好ましくは、３０ｍｇ、７５ｍｇまたは１２０ｍｇであり、１日維持量は、各々、２０ｍｇ、５０ｍｇまたは８０ｍｇである。２０ｍｇ、５０ｍｇまたは８０ｍｇの用量／投与量は、本発明の第五の態様および／または第六の態様に従うものであってよく、例えば、ヒト１日経口または非経口用量／投与量であり得る。これらの用量の例およびそれらを使用することができる方法については、下記実施例３におけるプロトコールを参照のこと。
【０１０２】
好ましくは、副作用の危険を最小限にするために、ＳＢ ２０７２６６またはその塩の初回量は、哺乳動物において＜１.６〜１.７ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基として測定）である（ヒトにおいては＜１２０ｍｇである）。
【０１０３】
本発明の全ての態様において、１日維持量は、患者において臨床上望ましい期間、例えば、１日〜数年間まで（例えば、哺乳動物の全余命の間）；例えば、約（２または３または５日間、１または２週間、または１ヶ月間）以上、および／または、例えば、約（５年間、１年間、６ヶ月間、１ヶ月間、１週間、または３または５日間）まで投与することができる。約３〜約５日間、または約１週間〜約１年間の１日維持量の投与が典型的である。
【０１０４】
好ましくは、初回量は、哺乳動物において不整脈性（例えば、心房細動性）エピソードの間じゅう投与され、該哺乳動物が初回量が効果を現すのに十分な期間の後に正常洞調律にない場合には、維持量の投与前に、該哺乳動物をカルジオバージョン処置して正常洞調律に戻す。したがって、好ましくは、本発明の使用、方法、化合物またはアンタゴニストは、哺乳動物における不整脈性（例えば、心房細動性）エピソードの間じゅうの初回量の投与のためであるか、または該投与を使用し、哺乳動物が初回量が効果を現すのに十分に期間の後に正常洞調律にない場合には哺乳動物をカルジオバージョン処置して正常洞調律に戻した後に維持量を投与するためであるか、または該投与を使用する。以下にさらに詳細に記載する。
【０１０５】
任意のカルジオバージョンを包含する好ましい投与方法
本発明の第八の態様は、不整脈性（例えば、心房細動性）エピソードを経験している哺乳動物の治療方法であって、
（ａ） 本発明の第五の態様および／または第六の態様による投与量もしくは投与計画および／または本発明の第七の態様において定義した初回量のＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩を投与すること、
（ｂ） 工程（ａ）における用量、投与量または投与計画が少なくとも部分的に効果を現すのに十分な期間待つこと、
（ｃ） 任意に、哺乳動物が正常洞調律に戻ったか否かを測定すること、
（ｄ） 工程（ｂ）の期間の後に哺乳動物が正常洞調律にない場合には哺乳動物をカルジオバージョン処置して正常洞調律に戻すこと、
（ｅ） 任意に、必要に応じて、さらなる用量のＳＢ ２０７２６６またはその塩を投与すること
を含む方法を提供する。
【０１０６】
好ましくは、工程（ａ）および／または（ｅ）において、ＳＢ ２０７２６６またはその塩の経口投与を用いる。
【０１０７】
好ましくは、工程（ｂ）における期間は、約０.２５〜約８時間であり、より好ましくは、約０.５〜約４時間、より好ましくは、約１〜約４時間、さらに好ましくは、約１〜約３時間であり、例えば、約２時間である。これは、工程（ａ）における経口投与について特に好ましい。最大血漿濃度（Ｃmax）は、ＳＢ ２０７２６６の経口投与の約２時間後であることが見出された。
【０１０８】
工程（ｄ）において、カルジオバージョンは、薬理学的および／またはＤＣカルジオバージョンを含むことができ；好ましくは、工程（ｄ）において、ＤＣカルジオバージョンを使用する。
【０１０９】
好ましくは、工程（ａ）は、本発明の第七の態様に従って初回量のＳＢ ２０７２６６またはその塩を投与することを含み、工程（ｅ）は、所望により、必要に応じて、本発明の第七の態様に従って翌日からの１日維持量のＳＢ ２０７２６６またはその塩を投与することを含む。
【０１１０】
好ましくは、工程（ｅ）は、所望により、必要に応じて、本発明の第五の態様および／または第六の態様に従って投与量または投与計画のＳＢ ２０７２６６またはその塩を投与することを含む。
【０１１１】
所望により、必要に応じて、工程（ｅ）において、期間を超えてＳＢ ２０７２６６またはその塩を複数回投与することができる。
【０１１２】
好ましくは、本発明の第八の態様による方法は、本発明の第八の態様による治療の方法が効果を現す期間の前、該期間の間じゅう、および／または該期間の後に哺乳動物への（例えば、ワルファリンの投与を含む）抗凝血療法の投与を含む。
【０１１３】
本発明の全ての態様において、哺乳動物は、好ましくは、５−ＨＴ4アンタゴニスト（例えば、ＳＢ ２０７２６６またはその塩）が投与される期間のある程度の間（例えば、ほとんど）または全ての間、（例えば、ワルファリン投与を含む）抗凝血療法を受ける。したがって、本発明の全ての態様において、使用／方法／アンタゴニスト／化合物は、好ましくは、哺乳動物へのアンタゴニストおよび（例えば、ワルファリンの投与を含む）抗凝血療法の共投与のためのものである。
【０１１４】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【０１１５】
ここで、本発明は、単なる例示であり、本発明の範囲を限定しようとするものではない以下の実施例により記載される。実施例のいくつかは、以下の図により例示される：
【０１１６】
「心房細動／心房リモデリング／心房ペーシングにおける５−ＨＴ４アンタゴニスト；プロトコール − 心房刺激電極を付けた、麻酔したミニブタ」なる表題の図１は、実施例１および２による、ミニブタにおける５−ＨＴ誘発性心房細動および心房リモデリングの実験的発生および５−ＨＴ４アンタゴニスト（ＡＢ ２０７２６６）でのその処置において使用されるプロトコールの略図を示す。
【０１１７】
「心房細動／心房リモデリング／心房ペーシングにおける５−ＨＴ４アンタゴニスト；ビヒクル処置群（ｎ＝７）」なる表題の図２は、７匹のミニブタのビヒクル処置群における、急速心房ペーシングおよび５−ＨＴにより誘発されるかまたは引き起こされる心房ＥＲＰおよび心房細動の発生率の変化を示す。
【０１１８】
「心房細動／心房リモデリング／心房ペーシングにおける５−ＨＴ４アンタゴニスト；ＳＢ−２０７２６６処置群（ｎ＝７）」なる表題の図３は、ＳＢ−２０７２６６で処置した７匹のミニブタの群における、急速心房ペーシングおよび５−ＨＴにより誘発されるかまたは引き起こされる心房ＥＲＰおよび心房細動の発生率の変化を示す。
【０１１９】
図４Ａは、図１を別の形式で示したものであり、実施例２に記載されるような、ミニブタにおける５−ＨＴ誘発性心房細動および心房リモデリングにおいて用いられるプロトコールの主な時点を示す略図である。
【０１２０】
図４Ｂは、図４Ａのミニブタプロトコールを使用した場合の、３時間の急速心房ペーシングの不在下または存在下、かつ、ＳＢ ２０７２６６の不在下でのセロトニン（５−ＨＴ）のＡＥＲＰに対する効果を示すグラフである。
【０１２１】
図５は、２つの計画（１日目１２０ｍｇに次いで７日間１日１回８０ｍｇ対８日間１日１回８０ｍｇ）についてのシミュレートされたＳＢ−２０７２６６血漿濃度対時間プロフィールを示す。
【実施例】
【０１２２】
ＳＢ ２０７２６６ − Ｎ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド − は、概論において記載した合成方法、すなわち、WO 93/18036；WO 98/07728、WO 98/11067；WO 00/03983；および WO 00/03984 のうちの１つまたはそれ以上に記載した合成方法を使用して製造する。
【０１２３】
実施例１ − ＳＢ−２０７２６６を用いた実験的心房細動／心房リモデリング試験結果
ＳＢ−２０７２６６（０.３および１.０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）の抗不整脈効果を、麻酔したユカタン（Yucatan）ミニブタにおける５−ＨＴ誘発性心房性不整脈のモデルにおいてＡＦの誘発能について評価した。図１に示すように、ＡＦ誘発の前に、動物を３時間の急速心房ペーシング（サイクル長２００ミリ秒）および同時の心房刺激部位での５−ＨＴ（４ｍｇ／時）の局所適用により感作させた。プログラムされた刺激およびバースト電気的ペーシングの間じゅうの心房有効不応期（ＡＥＲＰ）およびＡＦ誘発能を測定した。
【０１２４】
ビヒクル処置群および薬物処置群の両方の群において、該ビヒクルまたは薬物の適用前、急速心房ペーシングおよび５−ＨＴの適用によりＡＥＲＰが１１１.６±２.６から９０.９±２.１ミリ秒に低下した − 図１における黒い菱形（◆）および図２における左側の棒グラフを参照のこと。心房ペーシング無しで５−ＨＴを添加した場合にはＡＥＲＰの小さい減少が見られた − 図１における白い菱形（◇）を参照のこと。図２および図３における右側の棒グラフにおいて示されるように、ペーシングの１０連続バースト（２０ミリ秒サイクル長で２秒バースト）により引き起こされるプレドラッグＡＦ誘発能（ＡＦの発生率％）は、安定性があり、かつ、再現性がある（７６±８、６９±７、７３±４％、ビヒクル群におけるｎ＝７、図２）。
【０１２５】
図３において示されるように、心房ペーシングおよび５−ＨＴの適用の後のＳＢ−２０７２６６の適用は、０.３および１.０ｍｇ／ｋｇで、各々、９０.０±２.７から１０２.３±２.７および１１０.０±３.６ミリ秒へのＡＥＲＰの用量依存性増加を引き起こした（ビヒクルに対してｐ＜０.０１）。同時に、ＡＦ誘発能は、０.３および１.０ｍｇ／ｋｇで、各々、薬物の不在下での６４±６％から４６±１１および３０±９％へ低下した（ｐ＜０.０１）。
【０１２６】
これらの結果は、ＳＢ−２０７２６６が心房不応性の選択的延長（ＡＥＲＰの延長）に関連する急速心房ペーシングにより引き起こされる心房リモデリング（またはＡＦ）の予防または治療において効果的な特性を有することを示唆している。
【０１２７】
実施例２ − ＳＢ−２０７２６６を用いた実験的心房細動／心房リモデリング試験結果のより詳細な記載
以下は、上記実施例１において記載した実験手法、結果、検討および結論のより詳細な記載である。図１〜３を再度引用し、さらに、図４Ａおよび４Ｂを引用する。
【０１２８】
実施例２ −材料および試験系
材料。以下の技術的装置を使用してこの実験を行った：
・麻酔剤気化器：英国、ハーロウ、メディシールド２番のボイル・インターナショナル（Boyle International）。
・人工呼吸ポンプ：Ｍｏｄｅｌ ６１３、米国、マサチューセッツ州、サウス・ナティックのハーバード（Harvard）。
・加熱パッド水ポンプ：Ｍｏｄｅｌ ＴＰ−４２０、米国、ニューヨーク州のゲイマー・インダストリーズ（Gaymar Industries）。
・血液ガス分析装置：ＡＢＬ ５００、デンマーク国、コペンハーゲン・エヌ・ブイのラジオメーター（Radiometer）。
・圧力変換器：Ｍｏｄｅｌ Ｐ２３ ＩＤ、米国、オハイオ州、クリーヴランドのゴールド・エレクトロニクス（Gould Electronics）。
・薬物注入：ドイツ国のベー・ブラウン・メルスンゲン・アクチエン・ゲゼルシャフト（B Braun Melsungen AG）。
・電気生理学的刺激：Ｓ８８００刺激装置およびＳＩＵ−５刺激単離単位、米国、マサチューセッツ州クィンシーのグラス・インストゥルメント・カンパニー（Grass Instrument Co.）。
・チャート紙レコーダー：ＴＡ−５０００ポリレコーダー、ゴールド・エレクトロニクス。
・デジタルテープレコーダー：ＤＴＲ １８００ Ｂｉｏｌｏｇｉｃ、Ｃlaix、仏国。
【０１２９】
動物。チャールズ・リバー（Charles River）（仏国、サン−オービン・レ・エルボー）から雄性ユカタンミニブタ（体重１２〜１７ｋｇ）を入手し、実験の前に２週間の順化期間にわたって静止状態を維持した。
【０１３０】
動物の外科的調製。ミニブタ（仏国、チャヘルズ・リバー）を断食させ、前投薬（ジアゼパム２ｍｇ／ｋｇ＋ケタミン１５ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）した後、２５％Ｏ2および７５％Ｎ2Ｏの混合気体中にてイソフルラン吸入（導入のために５％、次いで、技術的な調製のために０.５〜１.５％）により麻酔を導入した。ペントバルビタールナトリウムの静脈内注入（１２ｍｇ／ｋｇ／時）を用いて長期麻酔を維持した。動脈血液ガスおよびｐＨを正常範囲内に維持する（ＡＢＬ ５００分析装置）ために、左開胸術の間じゅう人工呼吸器（Ｈａｒｖａｒｄ ｐｕｍｐ ６１３）を用いて人工呼吸を施した。動脈圧を測定するため（Ｐ２３ ＩＤ変換器）および薬物投与のために、各々、大腿動脈および大腿静脈中に流体充填カテーテルを入れた。標準的なＥＣＧパラメーターのモニターリングのために心電図の誘導ＩＩ、ＩＩＩおよび胸部誘導を設置した。次なる刺激（Ａ８８００刺激装置およびＳＩＵ−５ユニット）のため、および心房心電図の測定のために２組の電極を左心房壁に突き刺した。
【０１３１】
実施例２ − 実験手順
心房組織の感作。急速心房ペーシング（３時間にわたって２００ミリ秒サイクル長）により左心房付属器を感作させて、組織の初期電気的リモデリングを生じさせた［A. Goette et al., 1996, Circulation, 94, 2968-2974］。次いで、刺激用電極の近くに設置したセルロースパッチを使用して５−ＨＴ（セロトニン）の溶液（４ｍｇ／時、心房ペーシングの最後の３０分前に開始する）を局所的に適用し、実験の最後までこの５−ＨＴ適用を維持した。セルロースパッチは、５−ＨＴを組織と接触させ続ける。この感作期間の後、５−ＨＴの定常的な局所適用の下にて、基底心房不応性およびＡＦの誘発能を測定した（図１における網目領域、図２および図３における網目を付した「プレドラッグ」棒グラフ、および図４Ａにおける−９０分から０分までの陰影を付けた枠を参照のこと）。
【０１３２】
電気生理学的実験。従前に開示されている慣用的な単一外刺激技術［A. Bril, B. Gout et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 276, 637-646］を使用して心房有効不応期（ＡＥＲＰ）を測定した。すなわち、洞調律よりも２０％短い基本サイクルでの８−刺激系列に次いで、単一の早期外刺激（４ミリ秒、閾値電流の１.５倍）を、心房応答が得られなくなるまで、心房ペーシングから漸次短くなる連結間隔で導入した。ＡＥＲＰは、組織における広汎性応答を誘発しない最長連結間隔を表す。
【０１３３】
ＡＥＲＰの決定後、心房細動（ＡＦ）攻撃誘発を開始した。受攻窓内で導入された２秒バーストの刺激による心房ペーシング（基本サイクル長２０ミリ秒サイクル長、２ミリ秒間、拡張期閾値の２倍）によりＡＦを誘発した（ＡＥＲＰ ＋ １０ミリ秒）。ＡＦは、心房心電図にて測定された少なくとも１秒の不規則な電気的活性であると定義された。
【０１３４】
実験設計および投薬。動物の再現性のある基底応答（３連続ＡＦ攻撃誘発）の評価の後、ミニブタをランダムに割り当てて、ＡＥＲＰおよ次なるＡＦ攻撃誘発の測定の１５分前に１０分間にわたって、無菌蒸留水（ビヒクル群、ｎ＝７）、または漸増用量のＳＢ−２０７２６６（０.３および１.０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝７）を静脈内投与した。ＳＢ−２０７２６６を無菌蒸留水に溶解し、毎日、適当な薬物溶液を調製した。ビヒクルでの処置は、薬物溶液のために使用したと同様の量の蒸留水（１０ｍｌ）に相当した。各投与量のＳＢ−２０７２６６を４５分間隔で投与して、前のバーストペーシング攻撃誘発から動物を回復させた。該プロトコールの主な時点を示している模式的略図を図１および図４Ａに示す。
【０１３５】
ＳＢ−２０７２６６の血漿濃度の評価。各ＡＦ攻撃誘発のために、薬物のボーラス投与の最後の５分後にＥＤＴＡ（６％）上に血液試料を集め（時点１５分、図４Ａにおけるアステリスクを参照のこと）、遠心分離（１５００×ｇ、４℃で１０分）にかけた。次なる分析のために血漿試料を−８０℃で貯蔵した。ビヒクル群の血漿試料は集めなかった。ＳＢ−２０７２６６の血漿濃度の測定は、該ブタにおける５ｎｇ／ｍｌのこのアッセイのためのＬＬＱを用いてＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより行った。
【０１３６】
実施例２ − データ取り扱いおよび分析
測定および計算。チャート紙ポリレコーダー（ＴＡ−５０００）にて全てのパラメーターをモニターし、当該プロトコールの全体にわたってデジタルレコーディングを行った（ＤＴＲ １８００）。測定されると、ＥＣＧから心拍数が算出され、脈圧から平均動脈血圧が算出された。バゼット（Bazett）の式（ＱＴｃ＝ＱＴ(ミリ秒)／ＲＲ(秒)1/2）に従って補正ＱＴ時間を決定した。ＡＦ誘発能を１０連続バーストにより得られた応答のパーセンテージで表し、１０バースト刺激のシーケンスの間に記録されたＡＦエピソードの平均期間を秒で表した。
【０１３７】
統計学的分析。値は、平均±ＳＥＭで表す。分散の分析（ＡＮＯＶＡ）、次いで、多重対比較のためのNewman-Keuls検定を使用して比較を行った。薬物効果は、反復測定のためにＡＮＯＶＡを使用して測定した。バースト刺激に応答するＡＦの誘発能を、Kruskal-Wallis順位和検定を用いて分析した。全ての統計は、Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ ５.１ ｒｅｌｅａｓｅ Ｐａｃｋａｇｅ（米国オクラホマ州タルサのスタットソフト，インコーポレイテッド（StatSoft, Inc.））を使用して行った。
【０１３８】
実施例２ − 結果
ミニブタにおける５−ＨＴ誘発性心房細動。このモデルにおいて、バースト刺激に応答してＡＦが発生するのに好都合であるのに十分な心房組織における電気的リモデリングを生じさせるために、５−ＨＴの局所適用前に３時間急速心房ペーシングを適用することが必要であった。この目的のために、ＡＥＲＰの変化に対する、急速心房ペーシング単独、５−ＨＴ単独、およびペーシングと５−ＨＴとの併用を包含する様々な干渉の効果を研究した。急速心房ペーシング（２００ミリ秒基本サイクル長）の３時間後、ＡＥＲＰは、１１０.７±４.６ミリ秒から９３.６±３.６ミリ秒へ有意に減少した（ｎ＝７；ｐ＜０.０１）。局所適用として３時間単独で投与した５−ＨＴは、ＡＥＲＰを有意に変化させなかった（対照における１１０.２±１.９ミリ秒に対して１０４.０±６.５ミリ秒、ｎ＝６）。急速心房ペーシング後の５−ＨＴの適用は、（ペーシング単独についての９３.６±３.６ミリ秒と比較して）９１.８±３.３ミリ秒であり、ＡＥＲＰの有意なさらなる減少を引き起こさなかった。図１および図４Ｂにおけるグラフならびに図２おける左側の棒グラフを参照のこと。
【０１３９】
図２における右側の棒グラフにて示すように、急速右心房ペーシングおよび５−ＨＴの同時適用に付したブタにおいて、ビヒクル処置群にて行った連続ＡＦ攻撃誘発は、安定かつ再現性のあるＡＦ誘発能を示した（ペーシングの１０回バーストからの正の応答７１±５％、５回攻撃誘発に対して６９〜７４％の範囲）。バーストペーシングに応答して測定されたＡＦエピソードの平均期間は、２.５±０.５秒（１.２〜６.７秒の範囲）であり、下記表１に示すとおり、連続ＡＦ攻撃誘発の間安定であった。
【０１４０】
ＳＢ−２０７２６６の５−ＨＴ誘発性ＡＦに対する効果。感作されたブタにおける漸増用量のＳＢ−２０７２６６（０.３および１.０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与は、０.３ｍｇ／ｋｇおよび１.０ｍｇ／ｋｇで、各々、プレドラッグ値の９０±３ミリ秒から１０２±３ミリ秒および１１０±４ミリ秒へＡＥＲＰの用量依存性増加を誘発した（ビヒクルに対してｐ＜０.０１）。急速心房ペーシングおよび５−ＨＴ適用により引き起こされるＡＥＲＰの減少は、１.０ｍｇ／ｋｇのＳＢ−２０７２６６の投与後に完全に回復された（図３の左側棒グラフを参照のこと）。同時に、処置前の６４±６％から０.３ｍｇ／ｋｇでの４６±１１％（ビヒクルに対してｐ＝０.１３９）および１.０ｍｇ／ｋｇでの３０±９％（ｐ＜０.０１）へのＡＦ誘発能の用量に関連する減少が観察された（図３の右側棒グラフを参照のこと）。ＡＦエピソードの平均期間は、薬物処置前の１.９±０.４秒から０.３ｍｇ／ｋｇのＳＢ−２０７２６６の投与後の１.１±０.４秒へ、わずかであるが、有意に減少させた（ビヒクルに対してｐ＜０.０５）。下記表１に示すように、より高い用量ではＡＦの平均期間のさらなる減少は観察されなかった。
【０１４１】
ＳＢ−２０７２６６の血漿濃度。ＳＢ−２０７２６６の各ボーラス投与の最後の５分後に回収した血漿試料中にてＳＢ−２０７２６６の循環濃度を測定した。０.３ｍｇ／ｋｇのＳＢ−２０７２６６を用いて観察されたＳＢ−２０７２６６の血漿レベルは、１３７.７±１５.２ｎｇ／ｍｌ（ｎ＝６）であり、１.０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝５）では５６２.３±４０.１ｎｇ／ｍｌに達した。
【０１４２】
【表２】
【０１４３】
実施例２ − 考察
本実験の結果は、５−ＨＴが急速心房ペーシングと比較してＡＥＲＰに対して最小効果を示すことを示している。ヤギにおいて、急速心房ペーシング開始の時点でＡＥＲＰが６時間後に減少したこと（生理学的速度適用）、およびこの減少が経時的にさらに観察されたことが示されている［M.C.E.F. Wijffels et al., Circulation, 1997, 96, 3710-3720］。本発明者らの結果は、ミニブタにおける３時間の急速心房ペーシングは、電気的リモデリングを特徴付けるＡＥＲＰの安定な減少を得るのに十分であるということを示している。加えて、本発明者らの結果は、５−ＨＴの、単独で、または急速心房ペーシングの存在下での適用がＡＥＲＰをほとんど変えなかったということを示している。これは、５−ＨＴがＡＦに至らしめる電気生理学的メカニズムに直接関与していないかもしれないが、ＡＦにおける促進役割を果たすかもしれないということを示唆している。
【０１４４】
５−ＨＴはＡＥＲＰおよびＡＦ発生に対する最小限の効果を誘発したが、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストであるＳＢ−２０７２６６の静脈内投与は、用量に依存して、ＡＥＲＰ減少を予防／阻害（または逆転）し、かつ、ＡＦ誘発能から保護する。これらの結果は薬物の血漿濃度に関与することが示される。これらの結果は、５−ＨＴ4受容体の、例えば、ＳＢ−２０７２６６を投与することによる阻害（アンタゴニズム）が心房の抗細動効果に至らしめると思われるということを示唆している。
【０１４５】
実施例２ − 結論
ＳＢ−２０７２６６は、急速心房ペーシングおよび５−ＨＴの局所適用を合わせたことにより引き起こされるＡＥＲＰの減少を有意に逆転し、ＡＦエピソードの発生率を有意に減少させることが示された。これらの結果は、ＳＢ−２０７２６６および５ＨＴ4受容体アンタゴニストが一般に、５−ＨＴおよび心房ペーシングの存在下にて観察された心房電気的リモデリングの逆転を特徴付けている心房ＥＲＰの回復（増加）に関連している心房細動の減少／治療に効果的であるかもしれないということを示唆している。
【０１４６】
実施例２（および実施例１）に記載したＳＢ−２０７２６６についての結果は、本明細書に記載した化合物のいずれかのような５−ＨＴ4受容体アンタゴニストの投与／使用による心房リモデリングおよび／または心房細動のような心房不整脈の新規の治療または予防法を例示していると考えられる。
【０１４７】
実施例３ − ＳＢ ２０７２６６の経口投与を使用するヒトにおける心房細動および／または心房リモデリングの治療または予防のためのプロトコール
ここで、ＳＢ ２０７２６６またはその塩を使用する心房リモデリングおよび／または心房細動の治療または予防のための現行の好ましいプロトコールを詳細に記載する。
【０１４８】
このプロトコールは、症候性持続性心房細動（ＡＦ）患者へのＳＢ ２０７２６６または塩（以下、「ＳＢ ２０７２６６」と記す）の投与を記載している。目的は、これらの持続性ＡＦ患者における心房細動の症候性再発の阻害である。カルジオバージョン（例えば、ＣＤカルジオバージョン）を必要とする、≧４８時間かつ＜６ヶ月間の期間の症候性持続性ＡＦ患者が適当である。持続性ＡＦの症状としては、例えば、心悸亢進などが挙げられる。患者は、好ましくは、以下のいずれかである：
・患者は、治療の開始前の≧３週間、治療的抗凝血処置（例えば、ワルファリン）を受けるか、または
・治療的抗凝血処置の不在下にて≧３週間、患者は、凝血塊に対してネガティブである経食道的心エコー図法（ＴＥＥ）を受け、ａＰＴＴが安定となり、かつ、治療範囲内になるまで、静脈内ヘパリンを受けた。
【０１４９】
患者は、好ましくは、かかる治療的抗凝血処置後、または、静脈内ヘパリンに加えてＴＥＥの後、ＳＢ ２０７２６６を受ける。
【０１５０】
ＳＢ ２０７２６６（例えば、遊離塩基としてであるが、より好ましくは、塩酸塩ＳＢ ２０７２６６−Ａ）は、一般的に、２０ｍｇ、５０ｍｇまたは８０ｍｇ ｕｉｄ（遊離塩基として測定）の１日経口投与量で投与される。しかしながら、ＳＢ ２０７２６６の投与の１日目には、一般的に、１日維持治療のための割り当てられた投与量の１.５倍（１.５×）の単一経口初回量で投与される。したがって、好ましくは、３０ｍｇ、７５ｍｇまたは１２０ｍｇの単一経口初回量が１日目に投与され、次いで、翌日から、各々、２０ｍｇ、５０ｍｇまたは８０ｍｇの１日量が投与される。
【０１５１】
初日１.５×初回量のＳＢ ２０７２６６の投与の約２時間後、依然として心房細動のままである（および／または、薬理学的なカルジオバージョン処置されていない）患者は、好ましくは、直流（ＤＣ）カルジオバージョンを受ける。以下の一相または二相カルジオバージョンアルゴリズのいずれかに従うことができる。
【０１５２】
【表３】
【０１５３】
上記シーケンスの一を使用して３回目のショックの後に患者が正常洞調律（ＮＳＲ）に戻らない場合、医者は、自分の判断で、様々なエネルギーでさらなる試みを続けることができる。成功したカルジオバージョンは、≧１時間のＮＳＲの維持であると定義される。
【０１５４】
ＮＳＲへの成功したＤＣカルジオバージョンに次いで、ＳＢ ２０７２６６の患者への投与は、１日１回を、６ヶ月間またはそれよりも短期間もしくは長期間続けることができる。自然に正常洞調律（ＮＳＲ）に戻るこれらの患者は、ＳＢ ２０７２６６を１日１回、（例えば）６ヶ月間受けることもできる。この１日処置の間じゅうＡＦの再発を経験する患者は、ＤＣカルジオバージョン処置されて洞調律に戻ることができ、ＳＢ ２０７２６６を受け続けることができる。
【０１５５】
患者は、好ましくは、ＳＢ ２０７２６６を投与する期間じゅう抗凝血療法（例えば、ワルファリン）を続けるべきである。
【０１５６】
したがって、最も好ましいプロトコールは、以下のとおりである：
【表４】
【０１５７】
ＡＦの「症候性再発」は、心悸亢進のエピソードまたは患者に典型的な他の症状を含むかまたは意味する。これは、さらに、心房細動の証拠を示しているＥＣＧ（例えば、１２−リードＥＣＧ）記録、または事象レコーダーに記録されており、医者により吟味されてもよい調律ストリップのいずれかにより確立され得る。
【０１５８】
実施例４、５、６、７および８ − ＳＢ ２０７２６６医薬組成物
【０１５９】
実施例４
ヒト経口投与のための、ＳＢ ２０７２６６に関する好ましい経口組成物は以下のとおりである：
【表５】
【０１６０】
実施例５
ヒト経口投与のための、ＳＢ ２０７２６６に関するさらに好ましい経口組成物は以下のとおりである：
ＳＢ−２０７２６６ ５.０ｍｇ
微結晶性セルロース ５０.０ｍｇ
ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース） １２.５ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム １２.５ｍｇ
リン酸二カルシウム １６７.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２.５ｍｇ
錠剤の重量 ２５０ｍｇ
この組成物における投与量は、容易に２０ｍｇに増加させることができる。この組成物は、造粒過程の結果である。
【０１６１】
実施例６
実施例５の錠剤は、ＳＢ ２０７２６６の投与量を５ｍｇから２０、６０または８０ｍｇ（遊離塩基として測定した）まで増加させることにより、かつ、それに応じて、２５０ｍｇ錠剤重量を一定に維持したままリン酸二カルシウムの量を減少させることにより変えることができる。
【０１６２】
実施例７ − １０、２５、および４０ｍｇ強度（純粋な遊離塩基として測定した）を有するＳＢ−２０７２６６−Ａ錠剤
１０、２５または４０ｍｇ（遊離塩基として測定した）の量のＳＢ ２０７２６６の塩酸塩（ＳＢ ２０７２６６−Ａ）を含有する錠剤を以下の表における組成に従って調製した。これらの錠剤は、実施例３に記載した治療プロトコールにおいて必要とされる、各々、２０、５０および８０ｍｇの合計１日量のために１日に２個の錠剤を使用して、該プロトコールにおいて使用されるように設計した。
【０１６３】
【表６】
【０１６４】
実施例７のＳＢ−２０７２６６−Ａ錠剤を、プラスチック製の子供に安全なインダクションシールキャップを有する高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ビンに詰める。
【０１６５】
当該処方物は、不溶性の主賦形剤である第二リン酸カルシウム・二水和物（またはリン酸二カルシウム）を使用する湿式造粒プロセスを用いた。第二リン酸カルシウム・二水和物は、添加して造粒溶媒を分散させ、全圧縮性を補助する微結晶性セルロースと一緒に主希釈剤である。 添加される結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、造粒は、慣用的なミキサー造粒器にて行われる。顆粒混合物を乾燥させ、篩にかけ、次いで、崩壊剤としてのデンプングリコール酸ナトリウムおよび滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムと混合して、圧縮混合物を形成する。適当なロータリー錠剤プレス器にて錠剤を生成し、その形状が楕円形または円形のいずれかであり得る。
【０１６６】
実施例７ − 製造工程、工程間制御、および組立工程の詳細
ＳＢ−２０７２６６−Ａ、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム・二水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを一緒にブレンドする。高剪断ミキサー−造粒器中にて混合しながら、該ブレンド粉末に精製水を添加する。該顆粒を流動層乾燥器中にて乾燥させ、次いで、ミキサーに移し、それらをデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドする。滑沢剤処理した混合物を、ロータリー錠剤プレス器を用いて錠剤コアに圧縮する。該錠剤コアを、Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ ＹＳ−１−７００３の水性分散液を用いてフィルムコーティングする。
【０１６７】
手順：
１.０ 造粒
１.１ 適当な高剪断ミキサー−造粒器中にてＳＢ−２０７２６６、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび第二リン酸カルシウム・二水和物をブレンドする。
１.２ 精製水を添加して造粒を行う。
１.３ 流動層乾燥器中にて顆粒を乾燥させる。
１.４ 乾燥顆粒を、適当なミルを用いてステンレス鋼スクリーンに通す。
１.５ 顆粒の収量を決定する。
２.０ 圧縮混合物の製造
２.１ 乾燥顆粒と所望量のデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとをブレンドする。
２.２ 圧縮混合物の収量を測定する。
３.０ 錠剤圧縮
３.１ 圧縮混合物を適当な錠剤マシーンに移す。
３.２ 錠剤を圧縮する。
３.３ 圧縮錠剤の収量を測定する。
４.０ フィルムコーティング
４.１ 錠剤コアを適当なコーティングマシーンに移す。
４.２ コアを回転させ、Ｏｐａｄｒｙの水性分散液にスプレーする。
４.３ 放出試験試料をバッチからランダムに取り、適当に標識する。
５.０ ビン詰め
５.１ ＨＤＰＥビンに適当な充填カウントまで充填し、適当に自動化された装置を用いて子供に安全なキャップをインダクションシールして装着する。
【０１６８】
実施例８
実施例７の変更において、２０ｍｇ、５０ｍｇおよび８０ｍｇのＳＢ−２０７２６６（塩酸塩としてであるが、所定の投与量は遊離塩基として測定される）を含有する処方物を使用して、実施例７における総錠剤重量２５６.２５ｍｇおよび他の賦形剤の使用量を維持しているが、ＳＢ ２０７２６６の量の変化に応じて第二リン酸カルシウム・二水和物の使用量を調節しながら錠剤を調製することができる。これらの錠剤は円形または楕円形であり得る。
【０１６９】
ＳＢ ２０７２６６の５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト活性および活性についての試験
１） モルモット結腸
この動物モデルは、Wardle KA and Sanger GJ (1993), Br J Pharmacol; 110 1593-1599 に記載されている。
【０１７０】
体重２５０〜４００ｇの雄性モルモットを使用する。遠位結腸部位から長さ約３ｃｍの縦走筋−筋層間神経叢標本を得る。これらを、Ｏ2中５％ＣＯ2を通気し、３７℃に維持したＫｒｅｂｓ溶液を含有する単離組織浴中にて０.５ｇ負荷の下に吊るす。全て実験において、Ｋｒｅｂｓ溶液は、また、５−ＨＴ1受容体、５−ＨＴ2受容体および５−ＨＴ3受容体での効果を遮断するように、１０-7Ｍのメチオテピンおよび１０-6Ｍのグラニセトロンを含有する。
【０１７１】
３０秒の接触時間および１５分投与サイクルを用いて５−ＨＴについての単純濃度−応答曲線を作成した後、５−ＨＴの濃度を、最大約４０〜７０％の筋肉収縮を得るように選択する（約１０-9Ｍ）。次いで、この濃度の５−ＨＴと一緒に該組織を１５分ごとに投与する。いくつかの実験においては、別法として、この組織をほぼ同等の効果を有する濃度のニコチン受容体刺激物質であるジメチルフェニルピペラジニウム（ＤＭＰＰ）と一緒に投与した。５−ＨＴ（適宜、ＤＭＭＰ）に対する一貫性のある応答を得た後、次いで、該浴溶液に漸増濃度の推定５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを添加する。次いで、この化合物の効果は、５−ＨＴまたはＤＭＰＰにより誘起される収縮の減少パーセンテージとして測定される。このデータから、５０％まで収縮を減少させるアンタゴニストの−ｌｏｇ濃度として定義されるｐＩＣ50値を決定する。５−ＨＴに対する応答を低下させるがＤＭＰＰに対する応答を低下させない化合物は、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストとして作用すると考えられる。
【０１７２】
ＳＢ ２０７２６６は、特に良好な活性を有する。
【０１７３】
５−ＨＴ1、５−ＨＴ2および５−ＨＴ3受容体アンタゴニストの存在下、５−ＨＴは、９.２±０.０６（ｎ＝１４）のｐＥＣ50により特徴付けられるコリン作動性により媒介される単相性収縮を生じる。漸増濃度のＳＢ−２０７２６６−Ａ（ＳＢ２０７２６６のＨＣｌ塩）（１０-10〜１０-8Ｍ、ｎ＝６）は、最大応答に対する影響はなく５−ＨＴ曲線の平行な右側シフトを生じる。見かけのｐＡ2は、一単位とは有意には異ならない勾配を有する１０.４±０.１であった。高濃度（３×１０-8Ｍおよびそれ以上）では、５−ＨＴに対する最大応答は、濃度依存的に減少した。＊ＤＭＰＰ誘起収縮（アセチルコリン放出、したがって、ムスカリン受容体媒介収縮を誘起するニコチン受容体アゴニスト）は、高濃度（１０-5Ｍ）の化合物によってさえ影響を受けなかったので、ＳＢ−２０７２６６−Ａのこの効果は、局所麻酔作用またはコリン作動性受容体での直接的アンタゴニズムによるものではなかった。
【０１７４】
ＳＢ−２０７２６６−Ａを、また、５−ＨＴ4受容体部分アゴニストＢＩＭＵ １により誘起された収縮に対して試験した。これらの実験において、ＳＢ−２０７２６６−Ａは、濃度−応答曲線において先の右側シフトを生じることなくＢＩＭＵ １に対する最大応答を低下させた。
【０１７５】
ＳＢ−２０７２６６−Ａのアンタゴニスト効果は洗い流しにより逆転できるので、ＳＢ−２０７２６６−Ａに関して観察された見かけの克服不可能な活性は、５−ＨＴ4受容体の不可逆性遮断によるものではなかった。（最大５−ＨＴ誘起性収縮を低下させる）最も高い濃度では、５−ＨＴに対する応答は、９０分以内に回復した。かかるプロフィールは、可逆性アンタゴニストのものと一致する。
【０１７６】
２） 子ブタ心房
子ブタ心房自発拍動スクリーン（Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol 342, 619-622）にて化合物を試験する。
ＳＢ−２０７２６６−Ａ（１０-7Ｍ）は、５−ＨＴ単独での対照曲線と比較して最大応答の明らかな低下を伴って右に曲線をシフトさせた。ＳＢ−２０７２６６−Ａ（ＨＣｌ塩としてのＳＢ ２０７２６６）の推定ｐＫb（−ｌｏｇ10Ｋb）は１０.１（ｎ＝２）であった。
【０１７７】
３） ラット食道
ラット食道食道粘膜筋板を Baxter et. al. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 343, 439-446 (1991) に従って設置する。該粘膜筋板の内平滑筋管を単離し、酸素を送り込んだ（９５％Ｏ2／５％ＣＯ2）３７℃のタイロード液中にて記録する等尺性緊張のために載置する。全ての実験は、パルギリン前処理調製物（１５分間１００μＭ、次いで、洗い流し）中、および、コカイン（３０μＭ）の存在下にて行われる。カルバコール（３μＭ）で食道組織を前収縮させた後に５−ＨＴに対する弛緩応答が得られる。
【０１７８】
カルバコール収縮標本において、５−ＨＴは、８.１±０.０３（ｎ＝１８）のｐＥＣ50の濃度依存性弛緩を生じる。５−ＨＴ4受容体が神経性にあるモルモット結腸モデルと対照的に、ここでは、受容体は平滑筋上にある。ラット食道標本において、ＳＢ−２０７２６６−Ａは、克服不可能なアンタゴニストとして濃度依存的に作用し、５−ＨＴにより誘起される最大応答を低下させた。ＳＢ−２０７２６６−Ａは最大応答を抑制したので、信頼のおけるｐＡ2推定を決定することができなかった。しかしながら、最も低い有効濃度のＳＢ−２０７２６６−Ａを用いて得られたデータは、≧１０.０のｐＡ2と一致する。５−ＨＴ4受容体アンタゴニストとしてのＳＢ−２０７２６６−Ａの高い選択性を考慮して（先のモルモット単離結腸データ、および次の放射性リガンド結合選択性分析を参照のこと）、見かけの克服不可能なアンタゴニズムは、化合物の受容体からの遅い解離によるものであると考えられる。これは、ラット食道における低い５−ＨＴ4受容体貯蔵および５−ＨＴ自体と比較して５−ＨＴ4受容体でのＳＢ−２０７２６６−Ａの高親和性のために生じる。
【０１７９】
４） 子ブタ海馬５−ＨＴ4受容体への結合
125Ｉ標識５−ＨＴ4−アンタゴニストＳＢ−２０７７１０の結合の阻害からＳＢ−２０７２６６−Ａの子ブタ海馬５−ＨＴ4受容体に対する親和性を測定した［Brown AM, Young TJ, Patch TL, Cheung CW, Kaumann AJ, Gaster LM and King FD (1993), Br J Pharmacol; 110, 10P］。この放射性リガンドは、子ブタ海馬膜に対して高い親和性（ＫＤ＝８６±１１ｐＭ、たんぱく質１ｍｇあたりＢmax＝１６±３ｆｍｏｌ（ｎ＝４））を有するが、ＳＢ−２０７７１０のｐＫiは、５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1Cおよび５−ＨＴ2受容体で６またはそれ以下である。加えて、５−ＨＴ3選択性リガンドグラニセトロンは、この標本において放射性リガンドの５−ＨＴ3受容体への無視できる結合しか示さない５以下のｐＫiをもって海馬における[125Ｉ]−ＳＢ−２０７７１０結合を阻害する。この系において、５−ＨＴは、適度な親和性（ｐＫi ６.６±０.１（ｎ＝９））をもって５−ＨＴ4受容体に結合する。ＳＢ−２０７２６６−Ａは、他の組織における機能的応答のアンタゴニズムから測定されたｐＡ2／ｐＫB推定値よりもわずかに低い値である９.４８±０.０６（ｎ＝３）のｐＫiをもって125Ｉ標識ＳＢ−２０７７１０の結合を阻害した。
【０１８０】
５） インビトロにおけるＳＢ−２０７２６６−Ａ（ＨＣｌ塩としてのＳＢ ２０７２６６）の選択性
ＳＢ−２０７２６６−Ａを種々の非５−ＨＴ4受容体結合アッセイにて評価した。結果を下記表に示す。ラット胃底についての機能的実験は、５−ＨＴ2B受容体に対する親和性が７.４７であることを明らかにする。明らかに、試験された他の受容体に対する５−ＨＴ4受容体に対する選択性の数次数の大きさがある。
受容体結合実験 ｐＫd
５−ＨＴ1A ＜５.００
５−ＨＴ1D ＜５.００
５−ＨＴ1E ＜５.００
５−ＨＴ2A ５.８９
５−ＨＴ2C ５.５７
５−ＨＴ3 ５.９４
アルファ1 ＜５.５２
Ｄ2 ５.６３
Ｄ3 ５.５３
ＧＡＢＡ ＞５.００
ＢＤＺ ＞５.００
Ｈ1 ５.４０
アヘン剤カッパ (ｐＫi）＞６
アヘン剤ミュー (ｐＫi）＞６
アヘン剤デルタ (ｐＫi）＞６
【０１８１】
４） イヌ胃嚢における５−ＨＴ誘発性運動性
“Stimulation of canine motility by BRL 24924, a new gastric prokinetic agent”, Bermudez et al, J. Gastrointestinal Motility, 1990, 2(4), 281-286 に記載されているインビボ方法において阻害について化合物を試験する。
【０１８２】
あらかじめ調製したハイデンハイン胃嚢を有するイヌを一夜絶食させる。各イヌについて、予め、５−ＨＴの用量変動実験を行って、再現性のあるコリン作動により媒介される緊張性および相動性の収縮性の増大を誘起する最小静脈内（ｉｖ）用量を確かめる（通常、５または１０ｕｇ.ｋｇ-1）。各実験について、５−ＨＴを３０分おきに静脈内投与する。２つの一貫した応答の後、５−ＨＴの３回目の注射の１５分前に、アンタゴニストを静脈注射するか、または、ゼラチンカプセル剤にて経口投与する。
【０１８３】
静脈内および経口ともに、ＳＢ−２０７２６６−Ａは、５−ＨＴに対する収縮応答を用量依存性アンタゴナイズする［ＩＤ50 １.３（信頼限界（ＣＬ）０.１−１４.０）ｕｇ.ｋｇ-1 静脈内、９.６（ＣＬ０.７−１２８）ｕｇ.ｋｇ-1 経口］。さらにまた、いずれもの用量でのＳＢ−２０７２６６−Ａの基礎運動性に対する効果はなかった。５−ＨＴ1、５−ＨＴ2および５−ＨＴ3受容体アンタゴニストについて一貫したまたは有意な効果はなかった。
【０１８４】
ＳＢ−２０７２６６−Ａの作用期間を静脈内投与後に測定した。１および３ｕｇ.ｋｇ-1の低い用量で、効果は可変的であり、かつ、明らかに可逆的であるが、 １０および１００ｕｇ.ｋｇ-1では、アンタゴニズムは、実験期間よりも長く続いた（２８５分間）。
【０１８５】
５） 麻酔した子ブタにおけるアンタゴニズム
これらの実験において、５−ＨＴ4受容体により媒介される応答である５−ＨＴ誘起性頻拍に対するアンタゴニズムを評価する。全ての実験は、迷走神経を切断した２〜５日齢の子ブタにおいて行った。０.１、０.３または１.０ｕｇ.ｋｇ-1の投与量で静脈内投与されたＳＢ−２０７２６６−Ａ（ＨＣｌ塩としてのＳＢ ２０７２６６）は、用量依存的に５−ＨＴ誘起性頻拍をアンタゴナイズした（各々、ｎ＝２）。５−ＨＴのこの５−ＨＴ4受容体媒介効果を実質的にアンタゴナイズする用量（０.３、１.０ｕｇ.ｋｇ-1静脈内）で、実験期間じゅうのアンタゴニズムからの回復は不完全である。
【０１８６】
抗不安薬活性についてのインビボ試験
ラットにおける社会的相互作用試験
ラット（雄性、スプレーグ・ドーリー種、チャールズ・リバー（Charles River）、２５０〜３００ｇ）を８匹ずつの群で、５日間、保持室に収容する。次いで、それらを実験日の前に４日間実験室に隣接する部屋に１匹ずつ収容する。実験日の午前１０時に開始して１５分おきに、組にしたラットにビヒクル、試験化合物またはベンゾジアゼピン抗不安薬であるクロルジアゼポキシドを経口投与する。３０分後、それらを（初めて出会った）重量マッチドペアメートと一緒に別室の社会的相互作用ボックスに入れる。このボックスは５４ｃｍ×３７ｃｍ×２６ｃｍの白色のパースペックスで作られており、前面が透明なパースペックス製であり、蓋はない。床は、２４個の正方形に分割されており、このボックスは、明るく照明されている（１１５ルックス）。活性な社会的相互作用行動（毛づくろい、嗅ぐ動作、乗り越えるかまたはもぐり込むこと、服従、噛みつき、マウンティングおよびボクシング）を、次の１５分間、遠隔ビデオモニターリングにより機械的にスコア付けして合計相互作用スコアを得る。各ラットが横断した正方形の数もまたスコア付けし、合計する。各試験が終わった後、このボックスを注意深く拭く。
【０１８７】
ＳＢ−２０７２６６−Ａ（ＳＢ ２０７２６６のＨＣｌ塩）（０.０１、１、１０ｍｇ.ｋｇ-1）の投与の１時間後に合計相互作用スコアの有意な増加が観察された。この効果の大きさは、正の対照であるクロルジアゼポキシド（ＣＤＰ；５ｍｇ.ｋｇ-1経口）のものよりも多少小さいが、有意に小さくはない。ＳＢ−２０７２６６−Ａの効果は、試験の間じゅう、歩行運動の変化を伴わず、したがって、抗不安薬と一致する。
【０１８８】
心房リモデリング／心房細動の予防および／または治療が５−ＨＴ4受容体のアンタゴニズムを介して生じることを証明する試験
当業者が、本発明のいくつかまたは全ての態様により提供される予防または治療が５−ＨＴ4受容体のアンタゴニズムを介して生じることを証明したい場合、（慣用的であるかまたは当業者によく知られている）以下の試験の一方または両方を任意に行うことができる：
【０１８９】
（１）心房中で発現される５−ＨＴ4受容体を自然にまたは人工的に有しない哺乳動物（例えば、イヌ）（例えば、心房中で発現される５−ＨＴ4受容体を自然に有しないイヌ）に５−ＨＴ−４ アンタゴニストを投与する。５−ＨＴ4アンタゴニストの投与により、試験動物において誘発される心房リモデリングが少なくとも部分的に逆転されない（および／または、ＡＦ発生が減少または阻害されない）場合、心房リモデリング（またはＡＦ）の予防または治療は、５−ＨＴ4受容体のアンタゴニズムを介して行われる。
【０１９０】
（２）十分量の、シサプリドのような５−ＨＴ4受容体の存在下である以外は実施例１および／または２に示されるブタモデルを使用して５−ＨＴ4アンタゴニストを投与する。投与した５−ＨＴ−４ アンタゴニストが、例えば、ＡＥＲＰを増加させることにより、少なくとも部分的に、成功裏に心房リモデリングを逆転させない（および／または、例えば、ＡＦ発生を減少させない）場合、心房リモデリング（またはＡＦ）の予防または治療は、５−ＨＴ4受容体のアンタゴニズムを介して行われる。
【図面の簡単な説明】
【０１９１】
【図１】実施例１および２による、ミニブタにおける５−ＨＴ誘発性心房細動および心房リモデリングの実験的発生および５−ＨＴ４アンタゴニスト（ＡＢ ２０７２６６）でのその処置において使用されるプロトコールの略図を示す。
【図２】７匹のミニブタのビヒクル処置群における、急速心房ペーシングおよび５−ＨＴにより誘発されるかまたは引き起こされる心房ＥＲＰおよび心房細動の発生率の変化を示す。
【図３】ＳＢ−２０７２６６で処置した７匹のミニブタの群における、急速心房ペーシングおよび５−ＨＴにより誘発されるかまたは引き起こされる心房ＥＲＰおよび心房細動の発生率の変化を示す。
【図４Ａ】図１を別の形式で示したものであり、実施例２に記載されるような、ミニブタにおける５−ＨＴ誘発性心房細動および心房リモデリングにおいて用いられるプロトコールの主な時点を示す略図である。
【図４Ｂ】図４Ａのミニブタプロトコールを使用した場合の、３時間の急速心房ペーシングの不在下または存在下、かつ、ＳＢ ２０７２６６の不在下でのセロトニン（５−ＨＴ）のＡＥＲＰに対する効果を示すグラフである。
【図５】２つの計画（１日目１２０ｍｇに次いで７日間１日１回８０ｍｇ対８日間１日１回８０ｍｇ）についてのシミュレートされたＳＢ−２０７２６６血漿濃度対時間プロフィールを示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心房リモデリングのようなある種の心臓血管症状の治療または予防におけるある種の化合物の使用、ならびに、明示した投与量および／または投与計画を使用する心房細動の治療または予防における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
概論
心房細動（ＡＦ）は、臨床環境において最もよく直面する不整脈である。それは、塞栓性発作の危険性が大きく、死亡リスクの増大に関連している。（症状が心房の心悸亢進などを含み得る）ＡＦは、不応性または伝導遮断の解剖学的部位の空間不均一性を有するような異常な心房組織の如き「サブストレート」と相互作用する、心房異所性収縮（不規則な心拍）または心房性頻拍（粗動）のような「トリガー」により開始される症状である。該細動は、心房の周囲の連続環状経路中を伝わる興奮の波面からなる。一度興奮すると、心房組織は、再び興奮し得る状態に回復するのにかなり長い時間を要し、この時間は、「不応期」（ＡＥＲＰ＝心房有効不応期）と称される。かくして、不応期が、興奮波面が３６０°一周する時間よりも長い場合には、該波面が非興奮性「不応」物にあたり、細動は止まることができ、心臓は洞調律に戻る。他方、ＡＦ小波は、「リエントリー」を受け、心房細動が時折ほとんど不定に続く。発作性ＡＦ患者は、しばしば、慢性（持続性または永久）ＡＦに進行する。実際、上記トリガーおよびサブストレートと相互依存して、促進因子は、該疾患の進行および永続化を引き起こす。心房リモデリングと称される促進因子は、時折、ＡＦエピソードの再発により引き起こされる種々の構造的、細胞的、電気生理学的、および神経ホルモン的変化（例えば、交換神経系および／またはレニン−アンギオテンシン系の活性）により引き起こされる。いくつかの抗不整脈薬は、ある程度、心房不応期の増大および／または心房「伝導速度」の増大もしくは低下により作用する。心房不応期の増大は、心房波長を増大させ、かくして、リエントリー小波の数を減少させ、ＡＦを減少／緩和させる。輪回運動リエントリーについての波長＝伝導速度×不応期。論評については、Tse HF and Lau CP, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., May 1998, 25(5), 293-302；Lau CP and Tse HF, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., Dec 1997, 24(12), 982-3；および Janse MJ , Eur. Heart. J., May 1997, 18 (Suppl. C), C12−C18 を参照のこと。
【０００３】
ＡＦ患者の研究により、構造的／解剖学的変化がＡＦを持続する傾向にあり得る心房において生じ得ることが示されたが、構造的リモデリングと不整脈の慢性性との関係はよく理解されていない。該変化は、主に、順応性のある特徴（心筋細胞の脱分化）および順応性のない特徴（置換性線維形成による細胞の変性）に関係している（線維形成とは、例えば、結合組織の増加を意味する）。心房拡張および／または膨大も生じ得る。これらの構造的変化は、一般に、遷延性持続性ＡＦの間に観察されるが、必ずしもそうとは限らない（論評については、Thijssen VL et al., Cardiovasc Pathol 2000 Jan-Feb; 9(1):17-28；および Janse MJ, Eur Heart J 1997 May; 18 Suppl C:C12-8 を参照のこと）。他方、持続性心房細動の環境において、有意な左心房および左心房付属器の機能的および解剖学的リモデリング（例えば、膨大）は、一の研究において、選択的カルジオバージョン前にワルファリン抗凝血作用を受けている患者により経験される期間と同様の期間である１〜２ヶ月の持続性心房細動の結果として生じないことが見出された（Weigner MJ et al., Heart 1999 Nov; 82(5):555-8）。
【０００４】
「心房リモデリング」は、心房の機械的および細胞的変化（構造的／解剖学的変化）および／または心房の電気生理学的（電気的）変化がしばしばＡＦの発生の結果として生じる過程であるが、心房リモデリングは、必ずしも、特に、発作性ＡＦ患者における心房細動の結果であるわけではなく、すなわち、その必然的な結果ではない（心房細動および心房リモデリングの論評については、Thijssen VL et al., Cardiovasc. Pathol., Jan-Feb 2000, 9(1), 17-28；Tse HF and Lau CP, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., May 1998, 25(5), 293-302（特に、pp. 293-295 および 299-300 を参照）；Lau CP and Tse HF, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., Dec 1997, 24(12), 982-3；および Janse MJ, Eur. Heart. J., May 1997, 18 (Suppl. C), C12-C18 を参照のこと）。これらのリモデリング変化は、しばしば、ＡＦを持続させる傾向にある。構造的／解剖学的変化については上記した。
【０００５】
本明細書において言及される「電気生理学的（電気的）心房リモデリング」は、ａ）心房有効不応期（ＡＥＲＰ）または心房不応性の修飾（特に、短縮）、ｂ）該不応期の速度順応の修飾（例えば、正常な速度順応の消失、その結果、心拍数の遅延の後、不応期が予想通り延長しない）、および／またはｃ）活動電位の修飾（例えば、期間の短縮、構造の変化など）を包含または意味する。好ましくは、電気生理学的（電気的）心房リモデリングは、心房有効不応期（ＡＥＲＰ）または心房不応性の修飾（特に、短縮）を意味する。所望により、電気的心房リモデリングはまた、心房伝導速度の修飾（特に、遅延）および／または分散、例えば、不応性の分散の修飾（特に、増大）を包含し得る。「分散」とは、組織の空間的に近い領域間の不応期（例えば、ＡＥＲＰ）のような１つまたはそれ以上の電気的現象の大きさの差異を意味する。
【０００６】
心房有効不応期（ＡＥＲＰ）、および／またはＡＥＲＰの減少もしくは増加は、当業者によく知られている慣用技術により測定され得る。例えば、ＡＥＲＰは、例えば、A. Bril, B. Gout et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 276, 637-646 に開示されているような慣用的な単一外刺激技術を使用して測定され得る。この刊行物（および、本願の下記実施例２）に従って、洞調律よりも２０％短い基本サイクル長での８−刺激系列に次いで、単一の早期外刺激（４ミリ秒、閾値電流の１.５倍）が、心房応答が得られなくなるまで、心房ペーシングから漸次短くなる連結間隔で導入される。ＡＥＲＰは、組織における広汎性応答を誘発しない最長連結間隔を表す。
【０００７】
同様のまたは別のＡＥＲＰ測定法については、論評書 Tse HF and Lau CP, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., May 1998, 25(5), 293-302（特に、p. 299を参照のこと）において引用された参考文献（例えば、参考文献１４、１６、１７、６３、６４および６６）を参照のこと。例えば、このTse 1998 論評書の参考文献６６（E. G. Daoud et al., Circulation., 1996, 94, 1600-1606）には、心房ＥＲＰが、ペーシング系列間に１秒間の休止を入れて８拍の間、３５０ミリ秒および５００ミリ秒の基本的駆動サイクル長での５ミリ秒工程において増分技法により測定され得ることが記載されている；ＡＥＲＰは、心房捕獲を引き起こさない最長Ｓ1−Ｓ2連結間隔と定義されている；前ＡＦ心房ＥＲＰは、所望により、３回測定して平均値をとることができる。別法として、Tse 1998 論評書の参考文献６３（よく引用されている1995年の書 M.C.E.F. Wijffels et al., Atrial fibrillation begets atrial fibrillation: A study in awake chronically instrumented goats, Circulation, 1995, 92(7), 1954-68）および後の書 M.C.E.F. Wijffels et al., Circulation, 1997, 96, 3710-3720 には、それらの方法の節において、広範囲に及ぶ心房ペーシング頻度（Ｓ1Ｓ1ペーシング間隔、１２０〜６００ミリ秒）の間（例えば、左または右心房付属器で）ＡＥＲＰを測定する方法が開示されている。このWijffels法では、５番目の基本（Ｓ1Ｓ2）間隔ごとにその後、（拡張期）閾値の四倍の単一早期刺激（Ｓ2）を内挿する。（ＡＥＲＰよりも短い）不応期内のウェルから始まり、Ｓ1Ｓ2連結間隔は、１分の工程（複数）において増加する。広汎性（早期）心房応答を引き起こす最短のＳ1Ｓ2間隔がＡＥＲＰとしてとられる。不応期を測定するこのWijffels法は、早く（通常、＜３０秒しか要しない）、かつ、試験刺激の連結間隔がペーシングされた心拍数の定常状態を妨げることなく急速に増加させられ得るので再現性／信頼性がある。
【０００８】
ヒトおよびブタにおいて、５−ＨＴ4受容体は心房に存在する（例えば、A. J Kaumann et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol (1990), 342: 619-622；A.J. Kaumann et al., Br J Pharmacol (1990) 100: 879-885 を参照のこと）。５−ＨＴ4受容体のサブタイプ（５−ＨＴ4A）は、最近、ヒト心房において（O. Blondel et al, FEBS Letters, 412, 1997, pp. 465-474）、およびブタ心房において明確に特徴付けられた。この５−ＨＴ4A受容体は心室には存在しない。５−ＨＴ受容体についての命名法は一般的に D Hoyer, Neuropharmacology, 1997, 36(4/5), 419 を参照こと。
【０００９】
WO 91/16045 および EP 0 526 540 B1（SmithKline Beecham）には、心臓５−ＨＴ4受容体アンタゴニストが心房細動のような心房性不整脈の治療および発作発生の低下に使用され得ることが開示されている。A.J. Kaumann, Trends Pharmacol. Sci., 1994, 15(12), 451-455；A.J. Kaumann, et al., Br. J. Pharmacol., 1994, 111 (Proc. Suppl. Jan), p.26P；S.S. Hegde et al., FASEB J., 1996, 10(12) 1398-1407；R. Pino et al., Cardiovascular Research (Netherlands), Dec 1998, 40(3), 516-522；A.J. Kaumann et al., Naunyn-Schmiedeberg's Archives Pharmacol., 1994, 349(4), 331-337 も参照のこと；本願の優先日の後に公表された J.B. Crammer et al., Basic Res. Cardiol. (Germany), 2001, 96(1), 82-90 のごく最近の書と比較してみる。
【００１０】
WO 93/18036（SmithKline Beecham）には、５−ＨＴ4アンタゴニストとして多数の縮合インドール化合物が開示されており、第１７〜１８頁には実施例３としてＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）およびその好ましい塩酸塩（ＳＢ ２０７２６６−Ａ）が挙げられている。これらの化合物は、胃腸障害、心臓血管障害およびＣＮＳ障害、特に、過敏性腸症候群の治療または予防において使用するためのものであることが開示されている。WO 93/18036 には、また、第６〜７頁の概括的な記載において、「５−ＨＴに関連する心房細動および他の心房不整脈を予防する特異的心臓５−ＨＴ4受容体アンタゴニストが発作の発生を減少させることも予想される」ことが漠然と述べられている。５ＨＴ4受容体について他の５ＨＴ受容体と比べて非常に選択的である化合物ＳＢ ２０７２６６について、米国特許 5,852,014、EP 0 884 319 A2、L.M. Gaster et al, J. Med. Chem., 1995, 38, 4760-4763 および Drugs of the Future, 1997, 22(12), 1325-1332 も参照のこと。（ＳＢ２０７２６６の効力および選択性もまた本願において後に記載する５ＨＴ4受容体アンタゴニストおよび選択試験結果により示される）。ＳＢ ２０７２６６の合成法の改良について、WO 98/07728、WO 98/11067；WO 00/03983；およびWO 00/03984 を参照のこと。
【００１１】
ＳＢ ２０７２６６の構造は以下のとおりである：
【化１】
【００１２】
他の５ＨＴ4アンタゴニストは、WO 94/27965（Syntex）に開示されており、名称がＮ−(２−(４−(３−(８−アミノ−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)−３−オキソプロピル)ピペリジン−１−イル)エチル)−メタンスルホンアミドである、これらの化合物の１つであるＲＳ １００３０２（Roche）は、ブタの心房粗動および心房細動モデルを治療するのに有効であることが示唆されている（M.M. Rahme et al., Circulation, 1999, vol. 100(19), pp. 2010-2017）。Rahmeの書において、第２０１１頁におけるプロトコールでは、ＡＦまたはＡＦＬが、ブタにおいて、いずれもの他の製剤を用いることなく短い（６０秒の）急速心房ペーシングにより引き起こされたことが注目される；ＡＦが誘発されない場合、挫滅損傷が右心房フリーウォールをもたらす。さらに、Rahme における６０秒ペーシングプロトコールが、哺乳動物種に依存して生じるのに数時間または数日を要する心房リモデリングを誘発するのに十分ではなかったことが注目される。急速心房ペーシングは、A. Goette et al., 1996, Circulation, 94, 2968-2974 により記載されているように、および／または、下記実施例１および２に示す実験にて示されるように、組織のリモデリングを生じるのに約３〜４時間実施することが必要である。同様に、Rahme に開示されている心房挫滅損傷は、物理的に、リエントラント回路を生じ得るが、リモデリングは生じない。したがって、Rahme には、心房リモデリングの治療のための５−ＨＴ4アンタゴニストの使用は開示されていない。
【００１３】
他の５ＨＴ4アンタゴニストが RD Clark et al Bioorg Med Chem Lett 1994, 4(20), 2481-4；Clark, 同書, 1995, 5(18), 2119-2122（例えば、ＲＳ１００２３５）に開示されている。
【００１４】
WO 93/05038（SmithKline Beecham）には、実施例１において８−アミノ−７−クロロ−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸(１−ブチル−４−ピペリジル)メチルである、非常に活性かつ選択的な５ＨＴ4アンタゴニストであるＳＢ ２０４０７０を包含する一連の５ＨＴ4アンタゴニストが開示されている。この化合物の塩酸塩（ＳＢ ２０４０７０−Ａ）について、L.M. Gaster et al, J. Med. Chem, 1993, 36, 4121-4123 を参照のこと。WO 93/05038に開示されている他の５ＨＴ4アンタゴニストは、実施例５２に示されているＳＢ ２０７７１０［８−アミノ−７−ヨード−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸(１−ブチル−４−ピペリジル)メチル］およびその塩酸塩；および実施例１４において示されているＳＢ ２０５８００［Ｎ−(l−ブチル−４−ピペリジル)メチル−８−アミノ−７−クロロ−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド］を包含する。ＳＢ ２０４０７０、ＳＢ ２０７７１０、およびＳＢ ２０５８００の構造は、以下のとおりである：
【００１５】
【化２】
【００１６】
５ＨＴ4アンタゴニストを開示している他のスミスクライン・ビーチャム（SmithKline Beecham）の刊行物としては、WO 93/16072；WO 94/10174；WO 94/27987；WO 95/04737 が挙げられる。
【００１７】
名称が１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(１−(２−((メチルスルホニル)アミノ)エチル)−４−ピペリジニル)メチルエステル、または１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸[１−[２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−４−ピペリジニル]メチルであるＧＲ １１３８０８は、グラクソ・ウェルカム（Glaxo Wellcome）からの別の活性かつ選択的な５ＨＴ4アンタゴニストである。名称が５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸[１−[２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−４−ピペリジニル]メチルであるＧＲ １２５４８７は、別の活性かつ選択的な５ＨＴ4アンタゴニストである：５−ＨＴ4Aおよび５−ＨＴ3A受容体でのそのｐＫｉは、各々、１０.０および＜６.５である。ＧＲ １１３８０８およびＧＲ １２５４８７について、Grossman et al, Br. J. Pharmacol., 1994, 111, 332；EP 501322 A1 および EP 501322 B1 を参照のこと。ＧＲ １１３８０８については EP 501322 B1 の実施例１を、ＧＲ １２５４８７およびその塩酸塩、メタンスルホン酸塩およびマレイン酸塩についてはEP 501322 B1の実施例１２、２１および２２を参照のこと。ＧＲ １１３８０８およびＧＲ １２５４８７の化学構造は以下のとおりである：
【００１８】
【化３】
【００１９】
名称が[２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)フェニル]カルバミン酸[１−[２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−４−ピペリジニル]メチルであるＧＲ １３８８９７は、グラクソ・ウェルカムからの別の活性かつ選択的な５ＨＴ4アンタゴニストである：５−ＨＴ4Aおよび５−ＨＴ3A受容体でのそのｐＫｉは、各々、１０.３および＜５.０である。ＧＲ １３８８９７の合成について、WO 93/20071 の実施例１および３およびクレーム８〜１０、ならびに、米国特許 5,618,827 およびEP 0 640 081 B1 を参照のこと。また、(Ｚ)−２−ブテン二酸塩およびメタンスルホン酸塩について、WO 93/20071 の実施例２および４およびクレーム９〜１０を参照のこと。ＧＲ １３８８９７の化学構造は以下のとおりである：
【００２０】
【化４】
【００２１】
名称が
１−(１−メチルエチル)−Ｎ−(２−(４−((トリシクロ[３.３.１.１3,7]デカ−１−イルカルボニル)アミノ)−１−ピペリジニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、すなわち、
１−(１−メチルエチル)−Ｎ−(２−(４−((トリシクロ[３.３.１.１ sup(３,７)]デカ−１−イルカルボニル)アミノ)−１−ピペリジニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、または
１−(１−メチルエチル)−Ｎ−(２−(４−((トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルカルボニル)アミノ)−１−ピペリジニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、または
Ｎ−[２−(４−(１−アダマンチルカルボニルアミノ)−１−ピペリジニル)エチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
であるＬＹ−３５３４３３は、イーライ・リリィ（Eli Lilly）により開発されている活性かつ選択的な５−ＨＴ4アンタゴニストである。Cohen ML et al., Drug Development Research, 43: 193-199, Apr 1998（ＬＹ ３５３４３３の活性ヒドロキシル化代謝物ＬＹ−３４３０３１およびＬＹ−３４３０３２の開示を含む）；Cohen ML, et al. J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 277: 97-104, Apr 1996 を参照のこと、また、EP 732333 A1 を参照のこと（例えば、EP 732333 A1 の第１３頁の実施例２７およびクレーム５を参照のこと）。ＬＹ−３５３４３３の構造は以下のとおりである：
【００２２】
【化５】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
発明
心房リモデリングの治療（例えば、治療または予防）に使用できる新規化合物または化合物群を発見することが望まれている。
【００２４】
急速心房速度および／または心房ペーシング、特に、慢性の急速心房速度または慢性の心房ペーシング（例えば、動物実験環境における心房ペーシング）は、
心房有効不応期（ＡＥＲＰ）を減少させる心房リモデリング（特に、電気的モデリング）が生じる状態である。実験的には、かかる電気的リモデリングは、ＡＦの発生を促進するのに重要な役割を果たすことが示されている。本発明者らは、この度、５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト（阻害剤）、特に、ＳＢ ２０７２６６が、心房有効不応期（ＡＥＲＰ）におけるこの減少を少なくとも部分的に逆転する能力を有する、すなわち、ＡＥＲＰを増大させる能力を有するという知見を得た。したがって、ＳＢ ２０７２６６のような５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、心房リモデリングを緩和し、および／または心房を、リモデリング、特に、電気的リモデリングから保護することが予想される。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
かくして、本発明の第１の態様によると、例えば、ヒトのような哺乳動物おける、心房リモデリングの予防または治療のための薬物の製造における５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト使用が提供される。
【００２６】
本発明は、また、心房リモデリングの治療または予防を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）におけるかかる治療または予防の方法であって、かかる哺乳動物に有効量の５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを投与することを含む方法を提供する。
【００２７】
本発明は、また、例えば、ヒトのような哺乳動物における心房リモデリングの予防または治療において使用するための５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを提供する。
【００２８】
好ましくは、本発明は、上記で定義した電気生理学的（電気的）心房リモデリングの予防または治療を含む。さらに好ましくは、本発明は、心房有効不応期（ＡＥＲＰ）を増加させることによる、および／または少なくとも部分的にＡＥＲＰの減少から保護するかまたは該減少を逆転することによる、例えば、哺乳動物における、電気的（電気生理学的）心房リモデリングの予防または治療を含む。
【００２９】
本発明は、全ての態様において、心房細動により増強される心房リモデリング、例えば、再発性心房細動により増強される心房リモデリングの予防または治療を含むことができる。本発明の全ての態様において、治療される哺乳動物（ヒト）は、心房細動の患者であるかまたは心房細動に対して感受性のある患者、特に、持続性または永久心房細動の患者［例えば、長期（例えば、＞１年または＞５年または≧４８時間かつ≦１年、または≧４８時間かつ＜６ヶ月）患者］であり得る。持続性または永久心房細動の長期（例えば、＞１年または＞５年）患者は、上記した心房リモデリング問題を有すると考えられる。別法として、該哺乳動物（例えば、ヒト）は、発作性心房細動の患者であるか、または、発作性心房細動に対して感受性のある患者である。
【００３０】
好ましくは、または、別法としては、本発明の全ての態様において、当該薬物／治療または予防の方法／５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト（例えば、ＳＢ ２０７２６６ またはその医薬上許容される塩）は、発作性または持続性ＡＦ（好ましくは、持続性ＡＦ）を有する哺乳動物（例えば、ヒト／患者）における心房細動の症候性再発の阻害（例えば、予防）のためのもの、かかる阻害のもの、またはかかる阻害において使用するためのものである。［したがって、本発明は、発作性または持続性心房細動を有する哺乳動物における心房細動の症候性再発の阻害のための薬物の製造における５−ＨＴ4受容体アンタゴニストの使用；および／または発作性または持続性心房細動を有する哺乳動物における心房細動の症候的発作を阻害する方法であって、該哺乳動物に有効量の５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを投与することを含む方法を提供する]。
【００３１】
発作性、持続性および永久ＡＦは、ＡＦの重篤度を定義する用語であり、当業者には理解されている。
【００３２】
「発作性ＡＦ」は、＜４８時間の個々のエピソードの平均期間を有するＡＦのエピソードを包含するかまたはそれを意味する。発作性ＡＦエピソードは、自然に止まり得るか、または、５ＨＴ4アンタゴニストおよび／または他の抗不整脈薬により正常洞調律（ＮＳＲ）に変えられ得る。発作性ＡＦの大部分は、潜在的な心臓血管疾患がなく、かつ、心房リモデリングがない、単独のＡＦである。発作性ＡＦは、すばやく止められないと持続性ＡＦになる。
【００３３】
「持続性ＡＦ」、例えば、症候的持続性ＡＦは、通常、発作性ＡＦよりも期間が長く、≧４８時間かつ≦１年、より好ましくは、≧４８時間かつ＜６ヶ月の個々のエピソードの平均期間を有するＡＦのエピソード、例えば、症候性エピソードを包含するか、または、それを意味する。持続性ＡＦは、通常、自然に止まるか、または、通常、ＮＳＲに戻すために電気的または薬理学的カルジオバージョンを必要とする。しばしば、心房電気的リモデリングが現れ、左心房拡張が生じることがあり、左心室機能不全もまた生じることがある。
【００３４】
「永久ＡＦ」は、持続性ＡＦよりも長い個々のエピソードの平均期間（例えば、＞１年間もしくは＞５年間、または永久的期間）を有するＡＦのエピソードを包含するか、またはそれを意味する。それは、通常、電気的カルジオバージョンに対して応答せず、根深い電気的リモデリングに関連しており、通常、潜在的なＣＶ疾患（虚血性心疾患、心筋症および／または高血圧症など）を伴う。
【００３５】
所望により、本発明のいずれもの態様において、本発明は、急速心房速度（心房ペーシング）（例えば、実験的慢性心房ペーシング）により増強された心房リモデリングの予防または治療を含むことができる。治療される哺乳動物（例えば、ヒト）は、急速心房速度（心房ペーシング）、例えば、異常に急速な心房速度の患者またはそれに対して感受性のある患者であり得る。
【００３６】
本発明の態様のいずれかにおいて使用される５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、概論において言及されたもののいずれかを包含することができる。かくして、例えば、本発明において使用される５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを開示していることを概論において言及した特許公報のいずれかのクレームのいずれか（例えば、クレーム１など）により含まれる化合物を含むことができ（例えば、WO 93/18036、WO 93/05038、WO 93/16072；WO 94/10174；WO 94/27987；WO 95/04737；WO 93/20071、EP 501322 B1、WO 94/27965、および／または EP 732333 A1）、および／または、例えば、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを開示していることを概論において言及した刊行物（例えば、特許または定期刊行物）に明確に例示されている５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを含むことができる。以下に記載するとおり、これらの５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト刊行物を包含するがそれらに限定されない本明細書において引用した全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【００３７】
本明細書に記載されない他の５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、以下に詳細に記載する５−ＨＴ4アンタゴニスト試験を使用して見出すことができる。
【００３８】
５−ＨＴ4受容体アンタゴニストおよび類似誘導体の医薬上許容される塩（例えば、ＨＣｌ塩）、溶媒和物、水和物、複合体および／またはプロドラッグは、「５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト」の定義の範囲内に含まれる。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明白であり、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を用いて形成された酸付加塩が挙げられる。
【００３９】
５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、好ましくは、５−ＨＴ4Aおよび／または５−ＨＴ4B受容体のアンタゴニストである。５−ＨＴ4A受容体は、O. Blondel et al, FEBS Letters, 412, 1997, pp. 465-474 において特徴付けられているものであり得る。該５−ＨＴ4B受容体は、O. Blondel et al, J. Neurochem., 1998, 70(6), pp. 2253-2261 および／または WO 99/28456（INSERM）において特徴付けられているものであり得る。５−ＨＴ4受容体の他のスプライスバリアントは、例えば、WO 99/28456に開示されている５−ＨＴ4Cおよび５−ＨＴ4Dを包含する。
【００４０】
好ましくは、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、ヒト心房に存在するこれらの５−ＨＴ4受容体のアンタゴニスト意味し、好ましくは、ヒト心臓において実質的にはヒト心房にのみ存在するこれらの５−ＨＴ4受容体のアンタゴニストを意味する、心臓５−ＨＴ4受容体アンタゴニストである。（例えば、Kaumann et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol (1990), 342: 619-622；A.J. Kaumann et al., Br J Pharmacol (1990) 100: 879-885, O. Blondel et al, FEBS Letters, 412, 1997, pp. 465-474；O. Blondel et al, J. Neurochem., 1998, 70(6), pp. 2253-2261；および WO 99/28456 を参照のこと）。５−ＨＴ4Aおよび５−ＨＴ4B受容体はこのような受容体である。
【００４１】
実際、この度、本発明者らにより、５−ＨＴ4B受容体がヒト心房において発現される主たる５−ＨＴ4受容体アイソフォームであることが見出された。少量の５−ＨＴ4Aおよび５ＨＴ4C受容体アイソフォームはヒト心房中にて見出されるが、５−ＨＴ4Dは検出できない。また、予備データは、慢性（持続性）ＡＦヒト患者の心房における５−ＨＴ4B受容体発現が、急性（発作性）ＡＦヒト患者の心房と比較して実質的に増加することを示唆している。また、ＳＢ ２０７２６６は、５−ＨＴ4Bアンタゴニストであることが見出された。［したがって、本発明は、また、（Ａ）持続性心房細動の患者またはそれに対して感受性のある患者であるヒトにおける心房リモデリングおよび／または心房性不整脈（例えば、心房細動）の予防または治療のための薬物の製造における５−ＨＴ4B受容体アンタゴニストの使用；（Ｂ）持続性心房細動の患者またはそれに感受性のある患者である、心房リモデリングおよび／または心房性不整脈（例えば、心房細動）の治療または予防を必要とするヒトにおけるかかる治療または予防の方法であって、かかるヒトに有効量の５−ＨＴ4B受容体アンタゴニストを投与することを含む方法；および／または（Ｃ）持続性心房細動の患者であるかまたはそれに対して感受性のあるヒトにおける心房リモデリングおよび／または心房性不整脈（例えば、心房細動）の予防または治療において使用するための５−ＨＴ4B受容体アンタゴニストを提供する。好ましくは、アンタゴニストは、ヒト（例えば、心房）５−ＨＴ4B受容体のアンタゴニストである。］
【００４２】
好ましくは、本発明の態様のいずれかにおいて、５−ＨＴ4（例えば、５−ＨＴ4Aおよび／または５−ＨＴ4B）受容体アンタゴニストは、選択的５−ＨＴ4（例えば、５−ＨＴ4Aおよび／または５−ＨＴ4B）受容体アンタゴニストである。かかるアンタゴニストは、例えば、他の５−ＨＴ受容体よりも少なくとも１０倍、好ましくは、少なくとも２５倍、より好ましくは、少なくとも１００倍強く５−ＨＴ4（例えば、５−ＨＴ4Aおよび／または５−ＨＴ4B）受容体を結合および／または阻害することができる。選択性は、公知の試験法により測定することができる。５−ＨＴ受容体命名法については、例えば、D Hoyer, Neuropharmacology, 1997, 36(4/5), 419 およびそこに引用されている参考文献を参照のこと。
【００４３】
好ましくは、５−ＨＴ4（例えば、５−ＨＴ4Aおよび／または５−ＨＴ4B）受容体アンタゴニストは、WO 93/18036の（実施例を含む）明細書および／またはクレーム中に開示されている化合物を含む。例えば、WO 93/18036のクレーム１のとおり、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）：
【化６】
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＨ2、ＣＨまたはＮＲであり（ここで、Ｒは、水素またはＣ1-6アルキルである）；
Ａは、炭素原子２〜４個の飽和または不飽和ポリメチレン鎖であり；
Ｒ1およびＲ2は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ4は、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシであり；
Ｙは、ＯまたはＮＨであり；
Ｚは、下位式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：
【化７】
【化８】
【化９】
（式中、
ｎ1は、１、２、３または４であり；ｎ2は、０、１、２、３または４であり；ｎ3は、２、３、４または５であり；
ｑは、０、１、２または３であり；ｐは、０、１または２であり；ｍは、０、１または２であり；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-12アルキル、アラルキルであるか、または、Ｒ5は、(ＣＨ2)z−Ｒ10であり（ここで、ｚは、２または３であり、Ｒ10は、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、フェノキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、ＣＯＣ6Ｈ5、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12またはＮＲ11ＳＯ2Ｒ12から選択され、ここで、Ｒ11およびＲ12は、水素またはＣ1-6アルキルである）；
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9は、水素またはＣ1-10アルキルである）
で示される基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、またはＣＯ−Ｙ結合を複素環式バイオアイソステアーに置き換えた式（Ｉ）で示される化合物を含み得る。
【００４４】
ＣＯ−Ｙ結合を複素環式バイオアイソステアーに置き換えた場合、該バイオアイソステアーは、WO 93/18036 の第３頁、第１１〜２５行に開示されているものであり得る。しかしながら、好ましくは、このバイオアイソステアーは存在しない；すなわち、好ましくは、ＹはＯまたはＮＨである。
【００４５】
好ましくは、ＸはＯである。好ましくは、Ａは、 −(ＣＨ2)3−である。好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素またはメチルである。Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素またはハロであるのが好ましい。（比較：WO 93/18036 のクレーム２〜５）。
【００４６】
アリール（例えば、Ｒ5がアラルキルである場合）としては、ハロ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシから選択される置換基１個またはそれ以上により置換されていてもよいフェニルおよびナフチルが挙げられる。Ｒ5がアラルキルである場合、このアラルキルとしては、置換されていてもよいベンジル、例えば、フェニル環がハロ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシから選択される置換基１個またはそれ以上により置換されているベンジルを挙げることができる。（比較：WO 93/18036のクレーム９および第３頁、第６〜７行）。
【００４７】
好ましくは、Ｚは、下位式（ａ）で示されるものである。下位式（ａ）において、(ＣＨ2)n1は、 アザサイクルの炭素原子で結合される。好ましくは、ｎ1は、１である。好ましくは、ｑ＝３であり、下位式（ａ）は、６員アザサイクルを含み、すなわち、Ｚは、
【化１０】
であり、この場合、好ましくは、(ＣＨ2)n1は、アザサイクルの４位で結合される。より好ましくは、Ｚは、Ｒ5によりＮ−置換された４−ピペリジルメチルである（すなわち、Ｚは、
【化１１】
である）。ＺがＲ5によりＮ−置換された４−ピペリジルメチルである場合、Ｎ−置換基Ｒ5が、Ｃ2またはＣ3またはそれ以上のアルキル（すなわち、Ｃ2-12アルキルまたはＣ3-12アルキル）であるか、または置換されていてもよいベンジルであるか；またはＮ−置換基Ｒ5が、EP-A-501322の式（Ｉ）にて定義されており、かつ、EP-A-501322の特定の例に関する(ＣＨ2)nＲ4により置換されるのが好ましい。最も好ましくは、Ｚは、(１−(ｎ−ブチル)−４−ピペリジル)メチル、すなわち、
【化１２】
である。（比較：WO 93/18036のクレーム１および７〜９ならびに第４頁、第６行〜第５頁、第１０行）。
【００４８】
好ましくは、本発明において、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、遊離形態またはその医薬上許容される塩としての、
（ａ） WO 93/18036 に記載されている実施例１〜４６のうちの一、
（ｂ） WO 93/05038 に記載されている実施例１〜５４のうちの一、
（ｃ） WO 93/20071 のクレーム６または実施例１〜３８に記載されている化合物のうちの一、または
（ｄ） EP 501322 B1 のクレーム９または実施例１〜２３に記載されている化合物のうちの一
から選択される化合物を含む。
【００４９】
別法として、本発明において、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、遊離塩基形態またはその医薬上許容される塩としての、
（ａ） WO 94/27965に記載されている実施例１〜１５の化合物のうちの一またはＲＳ１００２３５またはＲＳ１００３０２、または
（ｂ） EP 732333 A1 に記載されている実施例１〜３８のうちの一
から選択される化合物を含むことができる。
【００５０】
本発明において、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストが
（ｉ） Ｎ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）；
（ii） Ｎ−(２−(４−(３−(８−アミノ−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)−３−オキソプロピル)ピペリジン−１−イル)エチル)−メタンスルホンアミド（ＲＳ １００３０２）；
（iii） １−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(１−(２−((メチルスルホニル)アミノ)エチル)−４−ピペリジニル)メチルエステル（ＧＲ １１３８０８）；または
（iv） １−(１−メチルエチル)−Ｎ−(２−(４−((トリシクロ[３.３.１.１3,7]デカ−１−イルカルボニル)アミノ)−１−ピペリジニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、すなわち、
１−(１−メチルエチル)−Ｎ−(２−(４−((トリシクロ[３.３.１.１ sup(３,７)]デカ−１−イルカルボニル)アミノ)−１−ピペリジニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、または
１−(１−メチルエチル)−Ｎ−(２−(４−((トリシクロ[３.３.１.１]デカ−１−イルカルボニル)アミノ)−１−ピペリジニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、または
Ｎ−[２−(４−(１−アダマンチルカルボニルアミノ)−１−ピペリジニル)エチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（ＬＹ−３５３４３３）；
またはその医薬上許容される塩
を含むのが特に好ましい。
【００５１】
別法として、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストが
（ｖ） ８−アミノ−７−クロロ−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸(１−ブチル−４−ピペリジル)メチル（ＳＢ ２０４０７０）またはその医薬上許容される塩、例えば、その塩酸塩、
（vi） ８−アミノ−７−ヨード−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸(１−ブチル−４−ピペリジル)メチル（ＳＢ ２０７７１０）またはその医薬上許容される塩、例えば、その塩酸塩、
（vii） Ｎ−(１−ブチル−４−ピペリジル)メチル−８−アミノ−７−クロロ−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド（ＳＢ ２０５８００）またはその医薬上許容される塩、
（viii） [２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)フェニル]カルバミン酸[１−[２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−４−ピペリジニル]メチル（ＧＲ １３８８９７）またはその医薬上許容される塩、例えば、その(Ｚ)−２−ブテン二酸塩またはメタンスルホン酸塩；または
（ix） ５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸[１−[２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−４−ピペリジニル]メチル（ＧＲ １２５４８７）またはその医薬上許容される塩、例えば、その塩酸塩、メタンスルホン酸塩またはマレイン酸塩
を含むのが好ましい。
【００５２】
５−ＨＴ4受容体アンタゴニストが、（ｉ）ＳＢ ２０７２６６、（ｖ）ＳＢ ２０４０７０、（vi）ＳＢ ２０７７１０、（vii）ＳＢ ２０５８００、（viii）ＧＲ １３８８９７または（iv）ＬＹ−３５３４３３；またはその医薬上許容される塩を含むのがさらに好ましい。アンタゴニストが上記定義の（ｉ）、（ｖ）、（vi）、（vii）または（viii）、またはその医薬上許容される塩を含むのがさらに好ましい。
【００５３】
最も好ましい５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、Ｎ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩、特に、その塩酸塩（ＳＢ ２０７２６６−Ａ）である。ＳＢ ２０７２６６は５ＨＴ4B受容体をアンタゴナイズすることが見出された。
【００５４】
本発明の第二の態様は、心房有効不応期（ＡＥＲＰ）の減少および／または心房不応性の望ましくない修飾に関連する心房細動以外の疾患または症状の予防または治療のための薬物の製造における５−ＨＴ4受容体アンタゴニストの使用を提供する。
【００５５】
本発明の第二の態様は、また、心房有効不応期（ＡＥＲＰ）の減少および／または心房不応性の望ましくない修飾に関連する心房細動以外の疾患または症状の治療または予防を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）におけるかかる治療または予防の方法であって、かかる哺乳動物に有効量の５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを投与することを含む方法を提供する。
【００５６】
本発明の第二の態様は、また、心房有効不応期（ＡＥＲＰ）の減少および／または心房不応性の望ましくない修飾に関連する心房細動以外の疾患または症状において使用するための５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを提供する。
【００５７】
本発明の第三の態様は、心房有効不応期（ＡＥＲＰ）の増大および／または心房不応性の有益な修飾が望まれる心房細動以外の疾患または症状に罹患しているかまたは該疾患もしくは症状に感受性のある哺乳動物（例えば、ヒト）におけるかかる増大および／または修飾のための薬物の製造における５−ＨＴ4受容体アンタゴニストの使用を提供する。
【００５８】
本発明の第三の態様は、また、心房有効不応期（ＡＥＲＰ）の増大および／または心房不応性の有益な修飾を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）における、かかる増大および／または修飾が望まれる心房細動以外の疾患または症状に罹患しているかまたは該疾患もしくは症状に感受性のある哺乳動物におけるかかる増大および／または修飾の方法であって、かかる哺乳動物に有効量の５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを投与することを含む方法を提供する。
【００５９】
本発明の第三の態様は、また、心房有効不応期（ＡＥＲＰ）の増大および／または心房不応性の有益な修飾が望まれる心房細動以外の疾患または症状に罹患しているかまたは該疾患または症状に感受性のある哺乳動物（例えば、ヒト）における該増大および／または修飾のための５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを提供する。
【００６０】
第四の態様は、心房ペーシング（例えば、慢性心房ペーシング）または心房ペーシング（例えば、慢性心房ペーシング）のエピソードに関連する心房細動以外の疾患または症状の予防または治療のための薬物の製造における５−ＨＴ4受容体アンタゴニストの使用を提供する。
【００６１】
一の実施態様において、本発明の第二、第三および第四の態様では、当該疾患または症状は、心房性不整脈以外のものである。好ましくは、これらの第二および第三の態様では、当該疾患または症状は心臓（例えば、心房）疾患または症状であり、および／または、当該疾患または症状はヒトのような哺乳動物におけるものである。
【００６２】
医薬組成物（処方物）
５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを使用するためには、それらは、通常、標準的な製薬プラクティスに従って医薬組成物に処方されるであろう。
【００６３】
５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト（または「阻害剤」）は、好都合には、薬物投与のために慣用的に使用される経路のいずれか、例えば、非経口、経口、局所または吸入により投与され得る。５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、慣用的な手順に従ってそれと標準的な医薬上許容される担体とを配合することにより調製される慣用的な投与剤形で投与され得る。５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、また、公知の第二の治療上活性な化合物と合わせて慣用的な投与量で投与され得る。これらの手順は、所望の製剤に適するように、成分を混合すること、造粒すること、および圧縮または溶解することを含み得る。医薬上許容される担体の形態および特徴は、配合されるべき活性成分の量、投与経路および他のよく知られている可変項目により決定されると認められるであろう。当該担体は、処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントにとって有害ではないという意味で「許容」されなければならない。
【００６４】
したがって、本発明は、また、医薬上許容される担体と合わせて（例えば、ＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩を含むかまたはそのものである）５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを含む、例えば、本発明の方法／使用のいずれかに使用するための、医薬組成物を提供する。
【００６５】
使用される医薬上許容される担体は、例えば、固体または液体のいずれであってもよい。固体担体の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、当該担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような当該技術分野によく知られている遅延物質を単独でまたはワックスと一緒に含むことができる。
【００６６】
広範囲に及ぶ種々の医薬剤形を使用することができる。かくして、固体担体を使用する場合、当該製剤は、錠剤化されるか、または、粉末もしくはペレット形態でハードゼラチンカプセル中に入れられるか、また、トローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態であり得る。固体担体の量は、幅広く様々な値をとるが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を使用する場合、当該製剤は、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、無菌注射用液剤、例えば、アンプル剤または非水性液体懸濁剤の剤形である。
【００６７】
ヒト経口投与のためのＳＢ ２０７２６６についての２つの特に好ましい経口組成物は、以下のとおりである：
【表１】
ＨＰＭＣ＝ヒドロキシプロピルメチルセルロース
【００６８】
第二（右側）の組成物における投与量は容易に２０ｍｇに増加させることができる。第二の組成物は造粒工程の結果である。
【００６９】
ＳＢ ２０７２６６についてのこれらおよび他の適当な経口組成物を下記実施例４、５、６、７および８に記載する。
【００７０】
投与計画ならびに投与経路および方法
５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト（「阻害剤」）は、好ましくは、非経口的に、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻内、直腸内、膣内または腹腔内投与により投与される。静脈内形態の非経口投与が一般的に好ましい。かかる投与に適当な投与剤形は慣用技法により調製され得る。
【００７１】
５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト（「阻害剤」）は、また、経口投与され得る。かかる投与に適当な投与剤形は、慣用技法により調製され得る。
【００７２】
５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、また、吸入により、すなわち、鼻内および経口吸入投与により投与され得る。エアゾール製剤のようなかかる投与に適当な投与剤形は、慣用技法により調製され得る。
【００７３】
５−ＨＴ4受容体アンタゴニストは、また、局所的に、すなわち、非全身投与により投与され得る。これは、当該化合物が血流に有意に入らないような、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストの表皮または口腔への外用ならびにかかる化合物の耳、目および鼻への滴下を含む。
【００７４】
ＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩のような５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト（「阻害剤」）について本明細書で記載する全ての使用の方法について、１日経口投与計画は、好ましくは、全体重１ｋｇにつき約０.１〜約８０ｍｇ、好ましくは、約０.２〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇである。１日非経口（例えば、静脈内）投与計画は、好ましくは、全体重１ｋｇにつき約０.１〜約８０ｍｇ、好ましくは、約０.２〜約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇである。１日局所投与計画は、好ましくは、０.１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、１日に１〜４回、好ましくは、２または３回投与される。１日吸入投与計画は、好ましくは、１日あたり約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。
【００７５】
上記の好ましい投与量範囲に基づいて、かつ、下記実施例１および２において示されるミニブタ実験におけるインビボ結果に基づいて、静脈内投与されるＳＢ−２０７２６６の０.３および１.０ｍｇ／ｋｇの投与量が心房細動および心房リモデリングを治療するのに有効であった場合、ＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩を投与することを含む心房性不整脈（例えば、心房細動および／または心房リモデリング）の予防または治療のために以下の投与量範囲が好ましい。１日経口または非経口（例えば、静脈内）投与計画は、特に、ヒトのような哺乳動物において、好ましくは、全体重１ｋｇにつき約０.１ｍｇ〜１.０ｍｇ（例えば、０.１〜１.０ｍｇ／ｋｇ）、より好ましくは、約０.２ｍｇ／ｋｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０.２〜１.０ｍｇ／ｋｇ）、さらにより好ましくは、０.３〜１.０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは、約０.５ｍｇ／ｋｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０.５〜１.０ｍｇ／ｋｇ）である。別法として、１日経口または非経口投与計画は、全体重１ｋｇにつき約０.２ｍｇ〜約０.５ｍｇ、例えば、全体重１ｋｇにつき約０.２ｍｇ〜０.３ｍｇであり得る。例えば、約７０〜７５ｋｇの体重のヒトについて、０.３〜１.０ｍｇ／ｋｇの１日経口または非経口（例えば、静脈内）投与計画は、１日あたりの約（２１〜２２.５）〜（７０〜７５）ｍｇに相当し；約０.２ｍｇ／ｋｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇは、１日あたりの（約１４〜１５）〜（７０〜７５）ｍｇに相当し；約０.５ｍｇ／ｋｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇは、１日あたりの（約３５〜３７.５）〜（７０〜７５）ｍｇに相当し；約０.２ｍｇ／ｋｇ〜約０.５ｍｇ／ｋｇは、１日あたりの（約１４〜１５）〜（約３５〜３７.５）ｍｇに相当し；約０.２ｍｇ／ｋｇ〜０.３ｍｇ／ｋｇは、１日あたりの（約１４〜１５）〜（２１〜２２.５）ｍｇに相当する。
【００７６】
ヒト経口または非経口（例えば、静脈内）投与についての好ましい１日投与量は、
ａ）５〜２０ｍｇ（例えば、上記のＳＢ ２０７２６６の第二の特定の経口組成物において）、特に、２０ｍｇ、
ｂ）５０ｍｇ、
ｃ）８０ｍｇ
である。
【００７７】
投与量は、ＳＢ ２０７２６６遊離塩基の重量として測定されており、ＳＢ ２０７２６６の塩については、塩を形成するために遊離塩に添加されるいずれもの酸の重量は排除されている。
【００７８】
したがって、本発明の第五の態様は、全体重１ｋｇにつき約０.１ｍｇ〜１.０ｍｇ（遊離塩基として測定）のＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩の１日経口または非経口投与計画を哺乳動物に投与することによる哺乳動物（例えば、ヒト）における心房細動の治療または予防のための薬物の製造におけるＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００７９】
本発明の第五の態様は、また、心房細動の治療または予防を必要とする哺乳動物におけるかかる治療または予防の方法であって、かかる哺乳動物に全体重１ｋｇにつき約０.１ｍｇ〜１.０ｍｇ（遊離塩基として測定）のＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩の１日経口または非経口投与計画を投与することを含む方法を提供する。
【００８０】
また、哺乳動物（例えば、ヒト）に全体重１ｋｇにつき約０.１ｍｇ〜１.０ｍｇ（遊離塩基として測定）のＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩の１日経口または非経口投与計画を投与することによる哺乳動物における心房細動の治療または予防に使用するためのＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００８１】
本発明の（例えば、第一〜第五の態様に制限することなく）全ての態様において、１日経口または非経口投与計画は、好ましくは、全体重１ｋｇにつき約０.１ｍｇ〜１.０ｍｇ、より好ましくは、約０.２ｍｇ／ｋｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは、０.３〜１.０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０.５ｍｇ／ｋｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇ（全て、遊離塩基として測定した）のＳＢ ２０７２６６またはその塩である。別法として、または、加えて、１日経口または非経口投与計画は、全体重１ｋｇにつき約０.２ｍｇ〜約０.５ｍｇ、例えば、約０.２ｍｇ〜０.３ｍｇ（遊離塩基として測定）のＳＢ ２０７２６６またはその塩であり得る。
【００８２】
より好ましくは、本発明の全ての態様において、１日投与計画は、ＳＢ ２０７２６６またはその塩２０ｍｇ、５０ｍｇまたは８０ｍｇ（遊離塩基として測定）のヒトへの経口または非経口（好ましくは、経口）投与を含む。これらの１日投与量は、１日１回単一用量として投与することができるか、または、合計で所定の１日投与量を投与するその日の同一回数または異なる回数で２つまたはそれ以上の少量の投与量として投与することができる。
【００８３】
したがって、本発明の第６の態様は、ヒトにＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩２０ｍｇ、５０ｍｇまたは８０ｍｇ（遊離塩基として測定）の１日経口または非経口（好ましくは、経口）投与量を投与することによるヒトにおける心房細動の治療または予防のための薬物の製造におけるＳＢ ２０７２６６またはその塩の使用を提供する。
【００８４】
心房細動の治療または予防を必要とするヒトにおけるかかる治療または予防の方法であって、かかるヒトにＳＢ ２０７２６６またはその塩２０ｍｇ、５０ｍｇまたは８０ｍｇ（遊離塩基として測定）の１日経口または非経口投与量を投与することを含む方法もまた提供される。
【００８５】
ヒトにＳＢ ２０７２６６またはその塩２０ｍｇ、５０ｍｇまたは８０ｍｇ（遊離塩基として測定）の１日経口または非経口投与量を投与することによるヒトにおける心房細動の治療または予防における使用のためのＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩もまた提供される。
【００８６】
本発明の全ての態様において、５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト（例えば、ＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩）を症候性心房細動（ＡＦ）、および／または発作性もしくは持続性（好ましくは、永久）ＡＦの患者に使用または投与されるのが好ましい。
【００８７】
ヒト１日経口または非経口投与量２０、５０および／または８０ｍｇおよび１日投与量約０.２ｍｇ／ｋｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇは、ＳＢ ２０７２６６の投与の心臓血管副作用および／または他の副作用を最小にするかまたは減少させるように設計される。予備実験は、（哺乳動物において約１.６〜１.７ｍｇ／ｋｇ／日またはそれ以上に相当する）約１２０ｍｇまたはそれ以上のＳＢ ２０７２６６のヒト１日経口投与量がある種の副作用を引き起こすかもしれず、そこで、好ましくは、ＳＢ ２０７２６６のこのように高い投与量は回避すべきであることを示している。
【００８８】
したがって、１日経口または非経口投与計画が、好ましくは、全体重１ｋｇにつきＳＢ ２０７２６６またはその塩約１.５ｍｇ未満、より好ましくは、約０.２ｍｇ／ｋｇ〜約１.５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５〜約１.５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１.０ｍｇ／ｋｇ〜約１.５ｍｇ／ｋｇ（例えば、１.０〜１.５ｍｇ／ｋｇまたは１.０〜１.３ｍｇ／ｋｇ）（全て遊離塩基として測定）であるのが好ましい。したがって、本発明は、また、（Ａ）全体重１ｋｇにつき約１.０ｍｇ〜約１.５ｍｇ（例えば、１.０〜１.５ｍｇまたは１.０〜１.３ｍｇ）のＳＢ ２０７２６６またはその塩の１日経口または非経口投与計画を哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することによる哺乳動物における心房細動の治療または予防のための薬物の製造におけるＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩の使用；（Ｂ）心房細動の治療または予防を必要とする哺乳動物におけるかかる治療または予防の方法であって、かかる哺乳動物に全体重１ｋｇにつき約１.０ｍｇ〜約１.５ｍｇのＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩の１日経口または非経口投与計画を投与することを含む方法；および／または（Ｃ）哺乳動物（例えば、ヒト）に全体重１ｋｇにつき約１.０ｍｇ〜約１.５ｍｇのＳＢ ２０７２６６またはその塩の１日経口または非経口投与計画を投与することによる哺乳動物における心房細動の治療または予防において使用するためのＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩を提供する；全ての重量は、遊離塩基として測定した。
【００８９】
好ましくは、本発明の全ての態様において、薬物／治療または予防の方法／５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト（例えば、ＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩）は、発作性または持続性ＡＦ（好ましくは、持続性ＡＦ）の患者における心房細動の症候性再発の阻害において有用である。
【００９０】
持続性ＡＦの患者においてＳＢ ２０７２６６を使用する心房細動の症候性再発の阻害のための好ましいプロトコールを下記実施例３に詳細に記載する。
【００９１】
初回量
ＳＢ ２０７２６６の使用／投与に関して、通常、より敏速に十分な治療応答を得るのが望ましい。これを得るために、初期の大きい「初回量」（例えば、経口投与量）のＳＢ ２０７２６６またはその塩を使用して、より迅速に治療濃度を達することができる。
【００９２】
ＳＢ ２０７２６６の定常状態血漿濃度は、１日１回の投与の約４〜５日後にのみ達成されることが見出された（４日目の濃度は、定常状態血漿濃度の約９０％であることが見出された）。排出半減期Ｔ１／２は約２０〜２４時間であることが見出された。ＡＦのエピソードの後に正常洞調律に変えられた（カルジオバージョン処置された）心房細動／リモデリングの患者がカルジオバージョン後まもなくＡＦの再発を有するかもしれないので、定常状態濃度を得るための期間の延長は望ましくないと考えられる。１日１回の経口投与後の蓄積の程度は、約１.５倍であると考えられる。したがって、ＳＢ ２０７２６６の投与の１日目に１日投与量の約１.５倍（「初回量」）の投与の結果、より早く、仮性定常状態血漿濃度が得られる。例えば（理論により束縛されることなく）、定常状態血漿濃度の９０％は、以下に示すモデリングに部分的に基づいて、初回量の投与の約２４時間またはそれ以下の時間後に達成可能であると考えられる。これは、例えば、最初の投与後の早い時期にカルジオバージョン処置させることにより、および／またはカルジオバージョン後まもなく細動に逆戻りする患者の変化を減少させることにより、および／または該患者の入院期間を減少させることにより、カルジオバージョン後のＡＦ患者に対して治療利益を有する。
【００９３】
予備的な個体群薬物動態学的モデリングの結果、２つの計画（１日目１２０ｍｇに次いで７日間１日１回８０ｍｇ対８日間１日１回８０ｍｇ）についてシミュレートされたＳＢ−２０７２６６血漿濃度対時間プロフィールを示す図５が得られた。図５におけるシミュレーションは、維持量の１.５倍の初回計画の後、定常状態条件が２４時間までに迅速に達成され、これにより、各患者についての遠隔測定モニターリング期間を減少させる一方、目標定常状態の１０％以内に最大ＳＢ−２０７２６６血漿濃度を維持したままであることを示している。初回計画による遠隔測定モニターリング期間の低下の可能性は、医療費および患者にとっての便宜における利益と関連する入院治療からより早く患者を解放させることができる。
【００９４】
これらの理由のために、好ましくは、ＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩は、１日目に、１日維持量の約１.２〜約２.０倍（好ましくは、約１.２５倍〜約１.７５倍、例えば、約１.５倍）の初回量が投与され、次いで、翌日から１日維持量が投与される。
【００９５】
したがって、本発明の全ての態様において、薬物、方法またはアンタゴニストは、１日維持量の約１.２倍〜約２.０倍の初回量での１日目のＳＢ ２０７２６６またはその塩の投与、次いで、翌日からのＳＢ ２０７２６６または塩の１日維持量での投与のためであるか、または、該投与を使用する。好ましくは、初回量は、１日維持量の約１.２５倍〜約１.７５倍であり、より好ましくは、１日維持量の約１.５倍である。好ましくは、１日維持量は、本発明の第五の態様および／または第６の態様において定義した１日経口または非経口投与量または投与計画を含む。
【００９６】
加えて、本発明の第七の態様によると、１日維持量の約１.２倍〜約２.０倍の初回量での１日目のＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその塩の投与、次いで、翌日からのＳＢ ２０７２６６またはその塩の１日維持量での投与による哺乳動物（例えば、ヒト）における心房性不整脈（例えば、心房リモデリングおよび／または心房細動を含む）の予防または治療のための薬物の製造におけるＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
【００９７】
本発明の第七の態様は、また、心房性不整脈（例えば、心房リモデリングおよび／または心房細動を含む）の治療または予防を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）におけるかかる治療または予防の方法であって、かかる哺乳動物に有効量のＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩を投与することを含み、１日目に１日維持量の約１.２倍〜約２.０倍の初回量のＳＢ ２０７２６６またはその塩を投与し、翌日から１日維持量のＳＢ ２０７２６６または塩を投与することを含む方法を提供する。
【００９８】
本発明の第七の態様は、また、１日目の１日維持量の約１.２倍〜約２.０倍の初回量のＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその塩の投与、次いで、翌日から１日維持量のＳＢ ２０７２６６または塩の投与による哺乳動物（例えば、ヒト）における心房性不整脈（例えば、心房リモデリングおよび／または心房細動）の予防または治療において使用するためのＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００９９】
好ましくは、初回量は、１日維持量の約１.２５倍〜約１.７５倍であり、より好ましくは、１日維持量の約１.５倍（例えば、１.５倍）である。
【０１００】
好ましくは、１日維持量は、本発明の第五の態様および／または第６の態様において定義した１日経口または非経口投与量または投与計画を含む。
【０１０１】
初回量が１日維持量の１.５倍である場合、および、哺乳動物がヒトである場合、初回量は、好ましくは、３０ｍｇ、７５ｍｇまたは１２０ｍｇであり、１日維持量は、各々、２０ｍｇ、５０ｍｇまたは８０ｍｇである。２０ｍｇ、５０ｍｇまたは８０ｍｇの用量／投与量は、本発明の第五の態様および／または第六の態様に従うものであってよく、例えば、ヒト１日経口または非経口用量／投与量であり得る。これらの用量の例およびそれらを使用することができる方法については、下記実施例３におけるプロトコールを参照のこと。
【０１０２】
好ましくは、副作用の危険を最小限にするために、ＳＢ ２０７２６６またはその塩の初回量は、哺乳動物において＜１.６〜１.７ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基として測定）である（ヒトにおいては＜１２０ｍｇである）。
【０１０３】
本発明の全ての態様において、１日維持量は、患者において臨床上望ましい期間、例えば、１日〜数年間まで（例えば、哺乳動物の全余命の間）；例えば、約（２または３または５日間、１または２週間、または１ヶ月間）以上、および／または、例えば、約（５年間、１年間、６ヶ月間、１ヶ月間、１週間、または３または５日間）まで投与することができる。約３〜約５日間、または約１週間〜約１年間の１日維持量の投与が典型的である。
【０１０４】
好ましくは、初回量は、哺乳動物において不整脈性（例えば、心房細動性）エピソードの間じゅう投与され、該哺乳動物が初回量が効果を現すのに十分な期間の後に正常洞調律にない場合には、維持量の投与前に、該哺乳動物をカルジオバージョン処置して正常洞調律に戻す。したがって、好ましくは、本発明の使用、方法、化合物またはアンタゴニストは、哺乳動物における不整脈性（例えば、心房細動性）エピソードの間じゅうの初回量の投与のためであるか、または該投与を使用し、哺乳動物が初回量が効果を現すのに十分に期間の後に正常洞調律にない場合には哺乳動物をカルジオバージョン処置して正常洞調律に戻した後に維持量を投与するためであるか、または該投与を使用する。以下にさらに詳細に記載する。
【０１０５】
任意のカルジオバージョンを包含する好ましい投与方法
本発明の第八の態様は、不整脈性（例えば、心房細動性）エピソードを経験している哺乳動物の治療方法であって、
（ａ） 本発明の第五の態様および／または第六の態様による投与量もしくは投与計画および／または本発明の第七の態様において定義した初回量のＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩を投与すること、
（ｂ） 工程（ａ）における用量、投与量または投与計画が少なくとも部分的に効果を現すのに十分な期間待つこと、
（ｃ） 任意に、哺乳動物が正常洞調律に戻ったか否かを測定すること、
（ｄ） 工程（ｂ）の期間の後に哺乳動物が正常洞調律にない場合には哺乳動物をカルジオバージョン処置して正常洞調律に戻すこと、
（ｅ） 任意に、必要に応じて、さらなる用量のＳＢ ２０７２６６またはその塩を投与すること
を含む方法を提供する。
【０１０６】
好ましくは、工程（ａ）および／または（ｅ）において、ＳＢ ２０７２６６またはその塩の経口投与を用いる。
【０１０７】
好ましくは、工程（ｂ）における期間は、約０.２５〜約８時間であり、より好ましくは、約０.５〜約４時間、より好ましくは、約１〜約４時間、さらに好ましくは、約１〜約３時間であり、例えば、約２時間である。これは、工程（ａ）における経口投与について特に好ましい。最大血漿濃度（Ｃmax）は、ＳＢ ２０７２６６の経口投与の約２時間後であることが見出された。
【０１０８】
工程（ｄ）において、カルジオバージョンは、薬理学的および／またはＤＣカルジオバージョンを含むことができ；好ましくは、工程（ｄ）において、ＤＣカルジオバージョンを使用する。
【０１０９】
好ましくは、工程（ａ）は、本発明の第七の態様に従って初回量のＳＢ ２０７２６６またはその塩を投与することを含み、工程（ｅ）は、所望により、必要に応じて、本発明の第七の態様に従って翌日からの１日維持量のＳＢ ２０７２６６またはその塩を投与することを含む。
【０１１０】
好ましくは、工程（ｅ）は、所望により、必要に応じて、本発明の第五の態様および／または第六の態様に従って投与量または投与計画のＳＢ ２０７２６６またはその塩を投与することを含む。
【０１１１】
所望により、必要に応じて、工程（ｅ）において、期間を超えてＳＢ ２０７２６６またはその塩を複数回投与することができる。
【０１１２】
好ましくは、本発明の第八の態様による方法は、本発明の第八の態様による治療の方法が効果を現す期間の前、該期間の間じゅう、および／または該期間の後に哺乳動物への（例えば、ワルファリンの投与を含む）抗凝血療法の投与を含む。
【０１１３】
本発明の全ての態様において、哺乳動物は、好ましくは、５−ＨＴ4アンタゴニスト（例えば、ＳＢ ２０７２６６またはその塩）が投与される期間のある程度の間（例えば、ほとんど）または全ての間、（例えば、ワルファリン投与を含む）抗凝血療法を受ける。したがって、本発明の全ての態様において、使用／方法／アンタゴニスト／化合物は、好ましくは、哺乳動物へのアンタゴニストおよび（例えば、ワルファリンの投与を含む）抗凝血療法の共投与のためのものである。
【０１１４】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【０１１５】
ここで、本発明は、単なる例示であり、本発明の範囲を限定しようとするものではない以下の実施例により記載される。実施例のいくつかは、以下の図により例示される：
【０１１６】
「心房細動／心房リモデリング／心房ペーシングにおける５−ＨＴ４アンタゴニスト；プロトコール − 心房刺激電極を付けた、麻酔したミニブタ」なる表題の図１は、実施例１および２による、ミニブタにおける５−ＨＴ誘発性心房細動および心房リモデリングの実験的発生および５−ＨＴ４アンタゴニスト（ＡＢ ２０７２６６）でのその処置において使用されるプロトコールの略図を示す。
【０１１７】
「心房細動／心房リモデリング／心房ペーシングにおける５−ＨＴ４アンタゴニスト；ビヒクル処置群（ｎ＝７）」なる表題の図２は、７匹のミニブタのビヒクル処置群における、急速心房ペーシングおよび５−ＨＴにより誘発されるかまたは引き起こされる心房ＥＲＰおよび心房細動の発生率の変化を示す。
【０１１８】
「心房細動／心房リモデリング／心房ペーシングにおける５−ＨＴ４アンタゴニスト；ＳＢ−２０７２６６処置群（ｎ＝７）」なる表題の図３は、ＳＢ−２０７２６６で処置した７匹のミニブタの群における、急速心房ペーシングおよび５−ＨＴにより誘発されるかまたは引き起こされる心房ＥＲＰおよび心房細動の発生率の変化を示す。
【０１１９】
図４Ａは、図１を別の形式で示したものであり、実施例２に記載されるような、ミニブタにおける５−ＨＴ誘発性心房細動および心房リモデリングにおいて用いられるプロトコールの主な時点を示す略図である。
【０１２０】
図４Ｂは、図４Ａのミニブタプロトコールを使用した場合の、３時間の急速心房ペーシングの不在下または存在下、かつ、ＳＢ ２０７２６６の不在下でのセロトニン（５−ＨＴ）のＡＥＲＰに対する効果を示すグラフである。
【０１２１】
図５は、２つの計画（１日目１２０ｍｇに次いで７日間１日１回８０ｍｇ対８日間１日１回８０ｍｇ）についてのシミュレートされたＳＢ−２０７２６６血漿濃度対時間プロフィールを示す。
【実施例】
【０１２２】
ＳＢ ２０７２６６ − Ｎ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド − は、概論において記載した合成方法、すなわち、WO 93/18036；WO 98/07728、WO 98/11067；WO 00/03983；および WO 00/03984 のうちの１つまたはそれ以上に記載した合成方法を使用して製造する。
【０１２３】
実施例１ − ＳＢ−２０７２６６を用いた実験的心房細動／心房リモデリング試験結果
ＳＢ−２０７２６６（０.３および１.０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）の抗不整脈効果を、麻酔したユカタン（Yucatan）ミニブタにおける５−ＨＴ誘発性心房性不整脈のモデルにおいてＡＦの誘発能について評価した。図１に示すように、ＡＦ誘発の前に、動物を３時間の急速心房ペーシング（サイクル長２００ミリ秒）および同時の心房刺激部位での５−ＨＴ（４ｍｇ／時）の局所適用により感作させた。プログラムされた刺激およびバースト電気的ペーシングの間じゅうの心房有効不応期（ＡＥＲＰ）およびＡＦ誘発能を測定した。
【０１２４】
ビヒクル処置群および薬物処置群の両方の群において、該ビヒクルまたは薬物の適用前、急速心房ペーシングおよび５−ＨＴの適用によりＡＥＲＰが１１１.６±２.６から９０.９±２.１ミリ秒に低下した − 図１における黒い菱形（◆）および図２における左側の棒グラフを参照のこと。心房ペーシング無しで５−ＨＴを添加した場合にはＡＥＲＰの小さい減少が見られた − 図１における白い菱形（◇）を参照のこと。図２および図３における右側の棒グラフにおいて示されるように、ペーシングの１０連続バースト（２０ミリ秒サイクル長で２秒バースト）により引き起こされるプレドラッグＡＦ誘発能（ＡＦの発生率％）は、安定性があり、かつ、再現性がある（７６±８、６９±７、７３±４％、ビヒクル群におけるｎ＝７、図２）。
【０１２５】
図３において示されるように、心房ペーシングおよび５−ＨＴの適用の後のＳＢ−２０７２６６の適用は、０.３および１.０ｍｇ／ｋｇで、各々、９０.０±２.７から１０２.３±２.７および１１０.０±３.６ミリ秒へのＡＥＲＰの用量依存性増加を引き起こした（ビヒクルに対してｐ＜０.０１）。同時に、ＡＦ誘発能は、０.３および１.０ｍｇ／ｋｇで、各々、薬物の不在下での６４±６％から４６±１１および３０±９％へ低下した（ｐ＜０.０１）。
【０１２６】
これらの結果は、ＳＢ−２０７２６６が心房不応性の選択的延長（ＡＥＲＰの延長）に関連する急速心房ペーシングにより引き起こされる心房リモデリング（またはＡＦ）の予防または治療において効果的な特性を有することを示唆している。
【０１２７】
実施例２ − ＳＢ−２０７２６６を用いた実験的心房細動／心房リモデリング試験結果のより詳細な記載
以下は、上記実施例１において記載した実験手法、結果、検討および結論のより詳細な記載である。図１〜３を再度引用し、さらに、図４Ａおよび４Ｂを引用する。
【０１２８】
実施例２ −材料および試験系
材料。以下の技術的装置を使用してこの実験を行った：
・麻酔剤気化器：英国、ハーロウ、メディシールド２番のボイル・インターナショナル（Boyle International）。
・人工呼吸ポンプ：Ｍｏｄｅｌ ６１３、米国、マサチューセッツ州、サウス・ナティックのハーバード（Harvard）。
・加熱パッド水ポンプ：Ｍｏｄｅｌ ＴＰ−４２０、米国、ニューヨーク州のゲイマー・インダストリーズ（Gaymar Industries）。
・血液ガス分析装置：ＡＢＬ ５００、デンマーク国、コペンハーゲン・エヌ・ブイのラジオメーター（Radiometer）。
・圧力変換器：Ｍｏｄｅｌ Ｐ２３ ＩＤ、米国、オハイオ州、クリーヴランドのゴールド・エレクトロニクス（Gould Electronics）。
・薬物注入：ドイツ国のベー・ブラウン・メルスンゲン・アクチエン・ゲゼルシャフト（B Braun Melsungen AG）。
・電気生理学的刺激：Ｓ８８００刺激装置およびＳＩＵ−５刺激単離単位、米国、マサチューセッツ州クィンシーのグラス・インストゥルメント・カンパニー（Grass Instrument Co.）。
・チャート紙レコーダー：ＴＡ−５０００ポリレコーダー、ゴールド・エレクトロニクス。
・デジタルテープレコーダー：ＤＴＲ １８００ Ｂｉｏｌｏｇｉｃ、Ｃlaix、仏国。
【０１２９】
動物。チャールズ・リバー（Charles River）（仏国、サン−オービン・レ・エルボー）から雄性ユカタンミニブタ（体重１２〜１７ｋｇ）を入手し、実験の前に２週間の順化期間にわたって静止状態を維持した。
【０１３０】
動物の外科的調製。ミニブタ（仏国、チャヘルズ・リバー）を断食させ、前投薬（ジアゼパム２ｍｇ／ｋｇ＋ケタミン１５ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）した後、２５％Ｏ2および７５％Ｎ2Ｏの混合気体中にてイソフルラン吸入（導入のために５％、次いで、技術的な調製のために０.５〜１.５％）により麻酔を導入した。ペントバルビタールナトリウムの静脈内注入（１２ｍｇ／ｋｇ／時）を用いて長期麻酔を維持した。動脈血液ガスおよびｐＨを正常範囲内に維持する（ＡＢＬ ５００分析装置）ために、左開胸術の間じゅう人工呼吸器（Ｈａｒｖａｒｄ ｐｕｍｐ ６１３）を用いて人工呼吸を施した。動脈圧を測定するため（Ｐ２３ ＩＤ変換器）および薬物投与のために、各々、大腿動脈および大腿静脈中に流体充填カテーテルを入れた。標準的なＥＣＧパラメーターのモニターリングのために心電図の誘導ＩＩ、ＩＩＩおよび胸部誘導を設置した。次なる刺激（Ａ８８００刺激装置およびＳＩＵ−５ユニット）のため、および心房心電図の測定のために２組の電極を左心房壁に突き刺した。
【０１３１】
実施例２ − 実験手順
心房組織の感作。急速心房ペーシング（３時間にわたって２００ミリ秒サイクル長）により左心房付属器を感作させて、組織の初期電気的リモデリングを生じさせた［A. Goette et al., 1996, Circulation, 94, 2968-2974］。次いで、刺激用電極の近くに設置したセルロースパッチを使用して５−ＨＴ（セロトニン）の溶液（４ｍｇ／時、心房ペーシングの最後の３０分前に開始する）を局所的に適用し、実験の最後までこの５−ＨＴ適用を維持した。セルロースパッチは、５−ＨＴを組織と接触させ続ける。この感作期間の後、５−ＨＴの定常的な局所適用の下にて、基底心房不応性およびＡＦの誘発能を測定した（図１における網目領域、図２および図３における網目を付した「プレドラッグ」棒グラフ、および図４Ａにおける−９０分から０分までの陰影を付けた枠を参照のこと）。
【０１３２】
電気生理学的実験。従前に開示されている慣用的な単一外刺激技術［A. Bril, B. Gout et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 276, 637-646］を使用して心房有効不応期（ＡＥＲＰ）を測定した。すなわち、洞調律よりも２０％短い基本サイクルでの８−刺激系列に次いで、単一の早期外刺激（４ミリ秒、閾値電流の１.５倍）を、心房応答が得られなくなるまで、心房ペーシングから漸次短くなる連結間隔で導入した。ＡＥＲＰは、組織における広汎性応答を誘発しない最長連結間隔を表す。
【０１３３】
ＡＥＲＰの決定後、心房細動（ＡＦ）攻撃誘発を開始した。受攻窓内で導入された２秒バーストの刺激による心房ペーシング（基本サイクル長２０ミリ秒サイクル長、２ミリ秒間、拡張期閾値の２倍）によりＡＦを誘発した（ＡＥＲＰ ＋ １０ミリ秒）。ＡＦは、心房心電図にて測定された少なくとも１秒の不規則な電気的活性であると定義された。
【０１３４】
実験設計および投薬。動物の再現性のある基底応答（３連続ＡＦ攻撃誘発）の評価の後、ミニブタをランダムに割り当てて、ＡＥＲＰおよ次なるＡＦ攻撃誘発の測定の１５分前に１０分間にわたって、無菌蒸留水（ビヒクル群、ｎ＝７）、または漸増用量のＳＢ−２０７２６６（０.３および１.０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝７）を静脈内投与した。ＳＢ−２０７２６６を無菌蒸留水に溶解し、毎日、適当な薬物溶液を調製した。ビヒクルでの処置は、薬物溶液のために使用したと同様の量の蒸留水（１０ｍｌ）に相当した。各投与量のＳＢ−２０７２６６を４５分間隔で投与して、前のバーストペーシング攻撃誘発から動物を回復させた。該プロトコールの主な時点を示している模式的略図を図１および図４Ａに示す。
【０１３５】
ＳＢ−２０７２６６の血漿濃度の評価。各ＡＦ攻撃誘発のために、薬物のボーラス投与の最後の５分後にＥＤＴＡ（６％）上に血液試料を集め（時点１５分、図４Ａにおけるアステリスクを参照のこと）、遠心分離（１５００×ｇ、４℃で１０分）にかけた。次なる分析のために血漿試料を−８０℃で貯蔵した。ビヒクル群の血漿試料は集めなかった。ＳＢ−２０７２６６の血漿濃度の測定は、該ブタにおける５ｎｇ／ｍｌのこのアッセイのためのＬＬＱを用いてＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより行った。
【０１３６】
実施例２ − データ取り扱いおよび分析
測定および計算。チャート紙ポリレコーダー（ＴＡ−５０００）にて全てのパラメーターをモニターし、当該プロトコールの全体にわたってデジタルレコーディングを行った（ＤＴＲ １８００）。測定されると、ＥＣＧから心拍数が算出され、脈圧から平均動脈血圧が算出された。バゼット（Bazett）の式（ＱＴｃ＝ＱＴ(ミリ秒)／ＲＲ(秒)1/2）に従って補正ＱＴ時間を決定した。ＡＦ誘発能を１０連続バーストにより得られた応答のパーセンテージで表し、１０バースト刺激のシーケンスの間に記録されたＡＦエピソードの平均期間を秒で表した。
【０１３７】
統計学的分析。値は、平均±ＳＥＭで表す。分散の分析（ＡＮＯＶＡ）、次いで、多重対比較のためのNewman-Keuls検定を使用して比較を行った。薬物効果は、反復測定のためにＡＮＯＶＡを使用して測定した。バースト刺激に応答するＡＦの誘発能を、Kruskal-Wallis順位和検定を用いて分析した。全ての統計は、Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ ５.１ ｒｅｌｅａｓｅ Ｐａｃｋａｇｅ（米国オクラホマ州タルサのスタットソフト，インコーポレイテッド（StatSoft, Inc.））を使用して行った。
【０１３８】
実施例２ − 結果
ミニブタにおける５−ＨＴ誘発性心房細動。このモデルにおいて、バースト刺激に応答してＡＦが発生するのに好都合であるのに十分な心房組織における電気的リモデリングを生じさせるために、５−ＨＴの局所適用前に３時間急速心房ペーシングを適用することが必要であった。この目的のために、ＡＥＲＰの変化に対する、急速心房ペーシング単独、５−ＨＴ単独、およびペーシングと５−ＨＴとの併用を包含する様々な干渉の効果を研究した。急速心房ペーシング（２００ミリ秒基本サイクル長）の３時間後、ＡＥＲＰは、１１０.７±４.６ミリ秒から９３.６±３.６ミリ秒へ有意に減少した（ｎ＝７；ｐ＜０.０１）。局所適用として３時間単独で投与した５−ＨＴは、ＡＥＲＰを有意に変化させなかった（対照における１１０.２±１.９ミリ秒に対して１０４.０±６.５ミリ秒、ｎ＝６）。急速心房ペーシング後の５−ＨＴの適用は、（ペーシング単独についての９３.６±３.６ミリ秒と比較して）９１.８±３.３ミリ秒であり、ＡＥＲＰの有意なさらなる減少を引き起こさなかった。図１および図４Ｂにおけるグラフならびに図２おける左側の棒グラフを参照のこと。
【０１３９】
図２における右側の棒グラフにて示すように、急速右心房ペーシングおよび５−ＨＴの同時適用に付したブタにおいて、ビヒクル処置群にて行った連続ＡＦ攻撃誘発は、安定かつ再現性のあるＡＦ誘発能を示した（ペーシングの１０回バーストからの正の応答７１±５％、５回攻撃誘発に対して６９〜７４％の範囲）。バーストペーシングに応答して測定されたＡＦエピソードの平均期間は、２.５±０.５秒（１.２〜６.７秒の範囲）であり、下記表１に示すとおり、連続ＡＦ攻撃誘発の間安定であった。
【０１４０】
ＳＢ−２０７２６６の５−ＨＴ誘発性ＡＦに対する効果。感作されたブタにおける漸増用量のＳＢ−２０７２６６（０.３および１.０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与は、０.３ｍｇ／ｋｇおよび１.０ｍｇ／ｋｇで、各々、プレドラッグ値の９０±３ミリ秒から１０２±３ミリ秒および１１０±４ミリ秒へＡＥＲＰの用量依存性増加を誘発した（ビヒクルに対してｐ＜０.０１）。急速心房ペーシングおよび５−ＨＴ適用により引き起こされるＡＥＲＰの減少は、１.０ｍｇ／ｋｇのＳＢ−２０７２６６の投与後に完全に回復された（図３の左側棒グラフを参照のこと）。同時に、処置前の６４±６％から０.３ｍｇ／ｋｇでの４６±１１％（ビヒクルに対してｐ＝０.１３９）および１.０ｍｇ／ｋｇでの３０±９％（ｐ＜０.０１）へのＡＦ誘発能の用量に関連する減少が観察された（図３の右側棒グラフを参照のこと）。ＡＦエピソードの平均期間は、薬物処置前の１.９±０.４秒から０.３ｍｇ／ｋｇのＳＢ−２０７２６６の投与後の１.１±０.４秒へ、わずかであるが、有意に減少させた（ビヒクルに対してｐ＜０.０５）。下記表１に示すように、より高い用量ではＡＦの平均期間のさらなる減少は観察されなかった。
【０１４１】
ＳＢ−２０７２６６の血漿濃度。ＳＢ−２０７２６６の各ボーラス投与の最後の５分後に回収した血漿試料中にてＳＢ−２０７２６６の循環濃度を測定した。０.３ｍｇ／ｋｇのＳＢ−２０７２６６を用いて観察されたＳＢ−２０７２６６の血漿レベルは、１３７.７±１５.２ｎｇ／ｍｌ（ｎ＝６）であり、１.０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝５）では５６２.３±４０.１ｎｇ／ｍｌに達した。
【０１４２】
【表２】
【０１４３】
実施例２ − 考察
本実験の結果は、５−ＨＴが急速心房ペーシングと比較してＡＥＲＰに対して最小効果を示すことを示している。ヤギにおいて、急速心房ペーシング開始の時点でＡＥＲＰが６時間後に減少したこと（生理学的速度適用）、およびこの減少が経時的にさらに観察されたことが示されている［M.C.E.F. Wijffels et al., Circulation, 1997, 96, 3710-3720］。本発明者らの結果は、ミニブタにおける３時間の急速心房ペーシングは、電気的リモデリングを特徴付けるＡＥＲＰの安定な減少を得るのに十分であるということを示している。加えて、本発明者らの結果は、５−ＨＴの、単独で、または急速心房ペーシングの存在下での適用がＡＥＲＰをほとんど変えなかったということを示している。これは、５−ＨＴがＡＦに至らしめる電気生理学的メカニズムに直接関与していないかもしれないが、ＡＦにおける促進役割を果たすかもしれないということを示唆している。
【０１４４】
５−ＨＴはＡＥＲＰおよびＡＦ発生に対する最小限の効果を誘発したが、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストであるＳＢ−２０７２６６の静脈内投与は、用量に依存して、ＡＥＲＰ減少を予防／阻害（または逆転）し、かつ、ＡＦ誘発能から保護する。これらの結果は薬物の血漿濃度に関与することが示される。これらの結果は、５−ＨＴ4受容体の、例えば、ＳＢ−２０７２６６を投与することによる阻害（アンタゴニズム）が心房の抗細動効果に至らしめると思われるということを示唆している。
【０１４５】
実施例２ − 結論
ＳＢ−２０７２６６は、急速心房ペーシングおよび５−ＨＴの局所適用を合わせたことにより引き起こされるＡＥＲＰの減少を有意に逆転し、ＡＦエピソードの発生率を有意に減少させることが示された。これらの結果は、ＳＢ−２０７２６６および５ＨＴ4受容体アンタゴニストが一般に、５−ＨＴおよび心房ペーシングの存在下にて観察された心房電気的リモデリングの逆転を特徴付けている心房ＥＲＰの回復（増加）に関連している心房細動の減少／治療に効果的であるかもしれないということを示唆している。
【０１４６】
実施例２（および実施例１）に記載したＳＢ−２０７２６６についての結果は、本明細書に記載した化合物のいずれかのような５−ＨＴ4受容体アンタゴニストの投与／使用による心房リモデリングおよび／または心房細動のような心房不整脈の新規の治療または予防法を例示していると考えられる。
【０１４７】
実施例３ − ＳＢ ２０７２６６の経口投与を使用するヒトにおける心房細動および／または心房リモデリングの治療または予防のためのプロトコール
ここで、ＳＢ ２０７２６６またはその塩を使用する心房リモデリングおよび／または心房細動の治療または予防のための現行の好ましいプロトコールを詳細に記載する。
【０１４８】
このプロトコールは、症候性持続性心房細動（ＡＦ）患者へのＳＢ ２０７２６６または塩（以下、「ＳＢ ２０７２６６」と記す）の投与を記載している。目的は、これらの持続性ＡＦ患者における心房細動の症候性再発の阻害である。カルジオバージョン（例えば、ＣＤカルジオバージョン）を必要とする、≧４８時間かつ＜６ヶ月間の期間の症候性持続性ＡＦ患者が適当である。持続性ＡＦの症状としては、例えば、心悸亢進などが挙げられる。患者は、好ましくは、以下のいずれかである：
・患者は、治療の開始前の≧３週間、治療的抗凝血処置（例えば、ワルファリン）を受けるか、または
・治療的抗凝血処置の不在下にて≧３週間、患者は、凝血塊に対してネガティブである経食道的心エコー図法（ＴＥＥ）を受け、ａＰＴＴが安定となり、かつ、治療範囲内になるまで、静脈内ヘパリンを受けた。
【０１４９】
患者は、好ましくは、かかる治療的抗凝血処置後、または、静脈内ヘパリンに加えてＴＥＥの後、ＳＢ ２０７２６６を受ける。
【０１５０】
ＳＢ ２０７２６６（例えば、遊離塩基としてであるが、より好ましくは、塩酸塩ＳＢ ２０７２６６−Ａ）は、一般的に、２０ｍｇ、５０ｍｇまたは８０ｍｇ ｕｉｄ（遊離塩基として測定）の１日経口投与量で投与される。しかしながら、ＳＢ ２０７２６６の投与の１日目には、一般的に、１日維持治療のための割り当てられた投与量の１.５倍（１.５×）の単一経口初回量で投与される。したがって、好ましくは、３０ｍｇ、７５ｍｇまたは１２０ｍｇの単一経口初回量が１日目に投与され、次いで、翌日から、各々、２０ｍｇ、５０ｍｇまたは８０ｍｇの１日量が投与される。
【０１５１】
初日１.５×初回量のＳＢ ２０７２６６の投与の約２時間後、依然として心房細動のままである（および／または、薬理学的なカルジオバージョン処置されていない）患者は、好ましくは、直流（ＤＣ）カルジオバージョンを受ける。以下の一相または二相カルジオバージョンアルゴリズのいずれかに従うことができる。
【０１５２】
【表３】
【０１５３】
上記シーケンスの一を使用して３回目のショックの後に患者が正常洞調律（ＮＳＲ）に戻らない場合、医者は、自分の判断で、様々なエネルギーでさらなる試みを続けることができる。成功したカルジオバージョンは、≧１時間のＮＳＲの維持であると定義される。
【０１５４】
ＮＳＲへの成功したＤＣカルジオバージョンに次いで、ＳＢ ２０７２６６の患者への投与は、１日１回を、６ヶ月間またはそれよりも短期間もしくは長期間続けることができる。自然に正常洞調律（ＮＳＲ）に戻るこれらの患者は、ＳＢ ２０７２６６を１日１回、（例えば）６ヶ月間受けることもできる。この１日処置の間じゅうＡＦの再発を経験する患者は、ＤＣカルジオバージョン処置されて洞調律に戻ることができ、ＳＢ ２０７２６６を受け続けることができる。
【０１５５】
患者は、好ましくは、ＳＢ ２０７２６６を投与する期間じゅう抗凝血療法（例えば、ワルファリン）を続けるべきである。
【０１５６】
したがって、最も好ましいプロトコールは、以下のとおりである：
【表４】
【０１５７】
ＡＦの「症候性再発」は、心悸亢進のエピソードまたは患者に典型的な他の症状を含むかまたは意味する。これは、さらに、心房細動の証拠を示しているＥＣＧ（例えば、１２−リードＥＣＧ）記録、または事象レコーダーに記録されており、医者により吟味されてもよい調律ストリップのいずれかにより確立され得る。
【０１５８】
実施例４、５、６、７および８ − ＳＢ ２０７２６６医薬組成物
【０１５９】
実施例４
ヒト経口投与のための、ＳＢ ２０７２６６に関する好ましい経口組成物は以下のとおりである：
【表５】
【０１６０】
実施例５
ヒト経口投与のための、ＳＢ ２０７２６６に関するさらに好ましい経口組成物は以下のとおりである：
ＳＢ−２０７２６６ ５.０ｍｇ
微結晶性セルロース ５０.０ｍｇ
ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース） １２.５ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム １２.５ｍｇ
リン酸二カルシウム １６７.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２.５ｍｇ
錠剤の重量 ２５０ｍｇ
この組成物における投与量は、容易に２０ｍｇに増加させることができる。この組成物は、造粒過程の結果である。
【０１６１】
実施例６
実施例５の錠剤は、ＳＢ ２０７２６６の投与量を５ｍｇから２０、６０または８０ｍｇ（遊離塩基として測定した）まで増加させることにより、かつ、それに応じて、２５０ｍｇ錠剤重量を一定に維持したままリン酸二カルシウムの量を減少させることにより変えることができる。
【０１６２】
実施例７ − １０、２５、および４０ｍｇ強度（純粋な遊離塩基として測定した）を有するＳＢ−２０７２６６−Ａ錠剤
１０、２５または４０ｍｇ（遊離塩基として測定した）の量のＳＢ ２０７２６６の塩酸塩（ＳＢ ２０７２６６−Ａ）を含有する錠剤を以下の表における組成に従って調製した。これらの錠剤は、実施例３に記載した治療プロトコールにおいて必要とされる、各々、２０、５０および８０ｍｇの合計１日量のために１日に２個の錠剤を使用して、該プロトコールにおいて使用されるように設計した。
【０１６３】
【表６】
【０１６４】
実施例７のＳＢ−２０７２６６−Ａ錠剤を、プラスチック製の子供に安全なインダクションシールキャップを有する高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ビンに詰める。
【０１６５】
当該処方物は、不溶性の主賦形剤である第二リン酸カルシウム・二水和物（またはリン酸二カルシウム）を使用する湿式造粒プロセスを用いた。第二リン酸カルシウム・二水和物は、添加して造粒溶媒を分散させ、全圧縮性を補助する微結晶性セルロースと一緒に主希釈剤である。 添加される結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、造粒は、慣用的なミキサー造粒器にて行われる。顆粒混合物を乾燥させ、篩にかけ、次いで、崩壊剤としてのデンプングリコール酸ナトリウムおよび滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムと混合して、圧縮混合物を形成する。適当なロータリー錠剤プレス器にて錠剤を生成し、その形状が楕円形または円形のいずれかであり得る。
【０１６６】
実施例７ − 製造工程、工程間制御、および組立工程の詳細
ＳＢ−２０７２６６−Ａ、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム・二水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを一緒にブレンドする。高剪断ミキサー−造粒器中にて混合しながら、該ブレンド粉末に精製水を添加する。該顆粒を流動層乾燥器中にて乾燥させ、次いで、ミキサーに移し、それらをデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドする。滑沢剤処理した混合物を、ロータリー錠剤プレス器を用いて錠剤コアに圧縮する。該錠剤コアを、Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ ＹＳ−１−７００３の水性分散液を用いてフィルムコーティングする。
【０１６７】
手順：
１.０ 造粒
１.１ 適当な高剪断ミキサー−造粒器中にてＳＢ−２０７２６６、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび第二リン酸カルシウム・二水和物をブレンドする。
１.２ 精製水を添加して造粒を行う。
１.３ 流動層乾燥器中にて顆粒を乾燥させる。
１.４ 乾燥顆粒を、適当なミルを用いてステンレス鋼スクリーンに通す。
１.５ 顆粒の収量を決定する。
２.０ 圧縮混合物の製造
２.１ 乾燥顆粒と所望量のデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとをブレンドする。
２.２ 圧縮混合物の収量を測定する。
３.０ 錠剤圧縮
３.１ 圧縮混合物を適当な錠剤マシーンに移す。
３.２ 錠剤を圧縮する。
３.３ 圧縮錠剤の収量を測定する。
４.０ フィルムコーティング
４.１ 錠剤コアを適当なコーティングマシーンに移す。
４.２ コアを回転させ、Ｏｐａｄｒｙの水性分散液にスプレーする。
４.３ 放出試験試料をバッチからランダムに取り、適当に標識する。
５.０ ビン詰め
５.１ ＨＤＰＥビンに適当な充填カウントまで充填し、適当に自動化された装置を用いて子供に安全なキャップをインダクションシールして装着する。
【０１６８】
実施例８
実施例７の変更において、２０ｍｇ、５０ｍｇおよび８０ｍｇのＳＢ−２０７２６６（塩酸塩としてであるが、所定の投与量は遊離塩基として測定される）を含有する処方物を使用して、実施例７における総錠剤重量２５６.２５ｍｇおよび他の賦形剤の使用量を維持しているが、ＳＢ ２０７２６６の量の変化に応じて第二リン酸カルシウム・二水和物の使用量を調節しながら錠剤を調製することができる。これらの錠剤は円形または楕円形であり得る。
【０１６９】
ＳＢ ２０７２６６の５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト活性および活性についての試験
１） モルモット結腸
この動物モデルは、Wardle KA and Sanger GJ (1993), Br J Pharmacol; 110 1593-1599 に記載されている。
【０１７０】
体重２５０〜４００ｇの雄性モルモットを使用する。遠位結腸部位から長さ約３ｃｍの縦走筋−筋層間神経叢標本を得る。これらを、Ｏ2中５％ＣＯ2を通気し、３７℃に維持したＫｒｅｂｓ溶液を含有する単離組織浴中にて０.５ｇ負荷の下に吊るす。全て実験において、Ｋｒｅｂｓ溶液は、また、５−ＨＴ1受容体、５−ＨＴ2受容体および５−ＨＴ3受容体での効果を遮断するように、１０-7Ｍのメチオテピンおよび１０-6Ｍのグラニセトロンを含有する。
【０１７１】
３０秒の接触時間および１５分投与サイクルを用いて５−ＨＴについての単純濃度−応答曲線を作成した後、５−ＨＴの濃度を、最大約４０〜７０％の筋肉収縮を得るように選択する（約１０-9Ｍ）。次いで、この濃度の５−ＨＴと一緒に該組織を１５分ごとに投与する。いくつかの実験においては、別法として、この組織をほぼ同等の効果を有する濃度のニコチン受容体刺激物質であるジメチルフェニルピペラジニウム（ＤＭＰＰ）と一緒に投与した。５−ＨＴ（適宜、ＤＭＭＰ）に対する一貫性のある応答を得た後、次いで、該浴溶液に漸増濃度の推定５−ＨＴ4受容体アンタゴニストを添加する。次いで、この化合物の効果は、５−ＨＴまたはＤＭＰＰにより誘起される収縮の減少パーセンテージとして測定される。このデータから、５０％まで収縮を減少させるアンタゴニストの−ｌｏｇ濃度として定義されるｐＩＣ50値を決定する。５−ＨＴに対する応答を低下させるがＤＭＰＰに対する応答を低下させない化合物は、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストとして作用すると考えられる。
【０１７２】
ＳＢ ２０７２６６は、特に良好な活性を有する。
【０１７３】
５−ＨＴ1、５−ＨＴ2および５−ＨＴ3受容体アンタゴニストの存在下、５−ＨＴは、９.２±０.０６（ｎ＝１４）のｐＥＣ50により特徴付けられるコリン作動性により媒介される単相性収縮を生じる。漸増濃度のＳＢ−２０７２６６−Ａ（ＳＢ２０７２６６のＨＣｌ塩）（１０-10〜１０-8Ｍ、ｎ＝６）は、最大応答に対する影響はなく５−ＨＴ曲線の平行な右側シフトを生じる。見かけのｐＡ2は、一単位とは有意には異ならない勾配を有する１０.４±０.１であった。高濃度（３×１０-8Ｍおよびそれ以上）では、５−ＨＴに対する最大応答は、濃度依存的に減少した。＊ＤＭＰＰ誘起収縮（アセチルコリン放出、したがって、ムスカリン受容体媒介収縮を誘起するニコチン受容体アゴニスト）は、高濃度（１０-5Ｍ）の化合物によってさえ影響を受けなかったので、ＳＢ−２０７２６６−Ａのこの効果は、局所麻酔作用またはコリン作動性受容体での直接的アンタゴニズムによるものではなかった。
【０１７４】
ＳＢ−２０７２６６−Ａを、また、５−ＨＴ4受容体部分アゴニストＢＩＭＵ １により誘起された収縮に対して試験した。これらの実験において、ＳＢ−２０７２６６−Ａは、濃度−応答曲線において先の右側シフトを生じることなくＢＩＭＵ １に対する最大応答を低下させた。
【０１７５】
ＳＢ−２０７２６６−Ａのアンタゴニスト効果は洗い流しにより逆転できるので、ＳＢ−２０７２６６−Ａに関して観察された見かけの克服不可能な活性は、５−ＨＴ4受容体の不可逆性遮断によるものではなかった。（最大５−ＨＴ誘起性収縮を低下させる）最も高い濃度では、５−ＨＴに対する応答は、９０分以内に回復した。かかるプロフィールは、可逆性アンタゴニストのものと一致する。
【０１７６】
２） 子ブタ心房
子ブタ心房自発拍動スクリーン（Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol 342, 619-622）にて化合物を試験する。
ＳＢ−２０７２６６−Ａ（１０-7Ｍ）は、５−ＨＴ単独での対照曲線と比較して最大応答の明らかな低下を伴って右に曲線をシフトさせた。ＳＢ−２０７２６６−Ａ（ＨＣｌ塩としてのＳＢ ２０７２６６）の推定ｐＫb（−ｌｏｇ10Ｋb）は１０.１（ｎ＝２）であった。
【０１７７】
３） ラット食道
ラット食道食道粘膜筋板を Baxter et. al. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 343, 439-446 (1991) に従って設置する。該粘膜筋板の内平滑筋管を単離し、酸素を送り込んだ（９５％Ｏ2／５％ＣＯ2）３７℃のタイロード液中にて記録する等尺性緊張のために載置する。全ての実験は、パルギリン前処理調製物（１５分間１００μＭ、次いで、洗い流し）中、および、コカイン（３０μＭ）の存在下にて行われる。カルバコール（３μＭ）で食道組織を前収縮させた後に５−ＨＴに対する弛緩応答が得られる。
【０１７８】
カルバコール収縮標本において、５−ＨＴは、８.１±０.０３（ｎ＝１８）のｐＥＣ50の濃度依存性弛緩を生じる。５−ＨＴ4受容体が神経性にあるモルモット結腸モデルと対照的に、ここでは、受容体は平滑筋上にある。ラット食道標本において、ＳＢ−２０７２６６−Ａは、克服不可能なアンタゴニストとして濃度依存的に作用し、５−ＨＴにより誘起される最大応答を低下させた。ＳＢ−２０７２６６−Ａは最大応答を抑制したので、信頼のおけるｐＡ2推定を決定することができなかった。しかしながら、最も低い有効濃度のＳＢ−２０７２６６−Ａを用いて得られたデータは、≧１０.０のｐＡ2と一致する。５−ＨＴ4受容体アンタゴニストとしてのＳＢ−２０７２６６−Ａの高い選択性を考慮して（先のモルモット単離結腸データ、および次の放射性リガンド結合選択性分析を参照のこと）、見かけの克服不可能なアンタゴニズムは、化合物の受容体からの遅い解離によるものであると考えられる。これは、ラット食道における低い５−ＨＴ4受容体貯蔵および５−ＨＴ自体と比較して５−ＨＴ4受容体でのＳＢ−２０７２６６−Ａの高親和性のために生じる。
【０１７９】
４） 子ブタ海馬５−ＨＴ4受容体への結合
125Ｉ標識５−ＨＴ4−アンタゴニストＳＢ−２０７７１０の結合の阻害からＳＢ−２０７２６６−Ａの子ブタ海馬５−ＨＴ4受容体に対する親和性を測定した［Brown AM, Young TJ, Patch TL, Cheung CW, Kaumann AJ, Gaster LM and King FD (1993), Br J Pharmacol; 110, 10P］。この放射性リガンドは、子ブタ海馬膜に対して高い親和性（ＫＤ＝８６±１１ｐＭ、たんぱく質１ｍｇあたりＢmax＝１６±３ｆｍｏｌ（ｎ＝４））を有するが、ＳＢ−２０７７１０のｐＫiは、５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1Cおよび５−ＨＴ2受容体で６またはそれ以下である。加えて、５−ＨＴ3選択性リガンドグラニセトロンは、この標本において放射性リガンドの５−ＨＴ3受容体への無視できる結合しか示さない５以下のｐＫiをもって海馬における[125Ｉ]−ＳＢ−２０７７１０結合を阻害する。この系において、５−ＨＴは、適度な親和性（ｐＫi ６.６±０.１（ｎ＝９））をもって５−ＨＴ4受容体に結合する。ＳＢ−２０７２６６−Ａは、他の組織における機能的応答のアンタゴニズムから測定されたｐＡ2／ｐＫB推定値よりもわずかに低い値である９.４８±０.０６（ｎ＝３）のｐＫiをもって125Ｉ標識ＳＢ−２０７７１０の結合を阻害した。
【０１８０】
５） インビトロにおけるＳＢ−２０７２６６−Ａ（ＨＣｌ塩としてのＳＢ ２０７２６６）の選択性
ＳＢ−２０７２６６−Ａを種々の非５−ＨＴ4受容体結合アッセイにて評価した。結果を下記表に示す。ラット胃底についての機能的実験は、５−ＨＴ2B受容体に対する親和性が７.４７であることを明らかにする。明らかに、試験された他の受容体に対する５−ＨＴ4受容体に対する選択性の数次数の大きさがある。
受容体結合実験 ｐＫd
５−ＨＴ1A ＜５.００
５−ＨＴ1D ＜５.００
５−ＨＴ1E ＜５.００
５−ＨＴ2A ５.８９
５−ＨＴ2C ５.５７
５−ＨＴ3 ５.９４
アルファ1 ＜５.５２
Ｄ2 ５.６３
Ｄ3 ５.５３
ＧＡＢＡ ＞５.００
ＢＤＺ ＞５.００
Ｈ1 ５.４０
アヘン剤カッパ (ｐＫi）＞６
アヘン剤ミュー (ｐＫi）＞６
アヘン剤デルタ (ｐＫi）＞６
【０１８１】
４） イヌ胃嚢における５−ＨＴ誘発性運動性
“Stimulation of canine motility by BRL 24924, a new gastric prokinetic agent”, Bermudez et al, J. Gastrointestinal Motility, 1990, 2(4), 281-286 に記載されているインビボ方法において阻害について化合物を試験する。
【０１８２】
あらかじめ調製したハイデンハイン胃嚢を有するイヌを一夜絶食させる。各イヌについて、予め、５−ＨＴの用量変動実験を行って、再現性のあるコリン作動により媒介される緊張性および相動性の収縮性の増大を誘起する最小静脈内（ｉｖ）用量を確かめる（通常、５または１０ｕｇ.ｋｇ-1）。各実験について、５−ＨＴを３０分おきに静脈内投与する。２つの一貫した応答の後、５−ＨＴの３回目の注射の１５分前に、アンタゴニストを静脈注射するか、または、ゼラチンカプセル剤にて経口投与する。
【０１８３】
静脈内および経口ともに、ＳＢ−２０７２６６−Ａは、５−ＨＴに対する収縮応答を用量依存性アンタゴナイズする［ＩＤ50 １.３（信頼限界（ＣＬ）０.１−１４.０）ｕｇ.ｋｇ-1 静脈内、９.６（ＣＬ０.７−１２８）ｕｇ.ｋｇ-1 経口］。さらにまた、いずれもの用量でのＳＢ−２０７２６６−Ａの基礎運動性に対する効果はなかった。５−ＨＴ1、５−ＨＴ2および５−ＨＴ3受容体アンタゴニストについて一貫したまたは有意な効果はなかった。
【０１８４】
ＳＢ−２０７２６６−Ａの作用期間を静脈内投与後に測定した。１および３ｕｇ.ｋｇ-1の低い用量で、効果は可変的であり、かつ、明らかに可逆的であるが、 １０および１００ｕｇ.ｋｇ-1では、アンタゴニズムは、実験期間よりも長く続いた（２８５分間）。
【０１８５】
５） 麻酔した子ブタにおけるアンタゴニズム
これらの実験において、５−ＨＴ4受容体により媒介される応答である５−ＨＴ誘起性頻拍に対するアンタゴニズムを評価する。全ての実験は、迷走神経を切断した２〜５日齢の子ブタにおいて行った。０.１、０.３または１.０ｕｇ.ｋｇ-1の投与量で静脈内投与されたＳＢ−２０７２６６−Ａ（ＨＣｌ塩としてのＳＢ ２０７２６６）は、用量依存的に５−ＨＴ誘起性頻拍をアンタゴナイズした（各々、ｎ＝２）。５−ＨＴのこの５−ＨＴ4受容体媒介効果を実質的にアンタゴナイズする用量（０.３、１.０ｕｇ.ｋｇ-1静脈内）で、実験期間じゅうのアンタゴニズムからの回復は不完全である。
【０１８６】
抗不安薬活性についてのインビボ試験
ラットにおける社会的相互作用試験
ラット（雄性、スプレーグ・ドーリー種、チャールズ・リバー（Charles River）、２５０〜３００ｇ）を８匹ずつの群で、５日間、保持室に収容する。次いで、それらを実験日の前に４日間実験室に隣接する部屋に１匹ずつ収容する。実験日の午前１０時に開始して１５分おきに、組にしたラットにビヒクル、試験化合物またはベンゾジアゼピン抗不安薬であるクロルジアゼポキシドを経口投与する。３０分後、それらを（初めて出会った）重量マッチドペアメートと一緒に別室の社会的相互作用ボックスに入れる。このボックスは５４ｃｍ×３７ｃｍ×２６ｃｍの白色のパースペックスで作られており、前面が透明なパースペックス製であり、蓋はない。床は、２４個の正方形に分割されており、このボックスは、明るく照明されている（１１５ルックス）。活性な社会的相互作用行動（毛づくろい、嗅ぐ動作、乗り越えるかまたはもぐり込むこと、服従、噛みつき、マウンティングおよびボクシング）を、次の１５分間、遠隔ビデオモニターリングにより機械的にスコア付けして合計相互作用スコアを得る。各ラットが横断した正方形の数もまたスコア付けし、合計する。各試験が終わった後、このボックスを注意深く拭く。
【０１８７】
ＳＢ−２０７２６６−Ａ（ＳＢ ２０７２６６のＨＣｌ塩）（０.０１、１、１０ｍｇ.ｋｇ-1）の投与の１時間後に合計相互作用スコアの有意な増加が観察された。この効果の大きさは、正の対照であるクロルジアゼポキシド（ＣＤＰ；５ｍｇ.ｋｇ-1経口）のものよりも多少小さいが、有意に小さくはない。ＳＢ−２０７２６６−Ａの効果は、試験の間じゅう、歩行運動の変化を伴わず、したがって、抗不安薬と一致する。
【０１８８】
心房リモデリング／心房細動の予防および／または治療が５−ＨＴ4受容体のアンタゴニズムを介して生じることを証明する試験
当業者が、本発明のいくつかまたは全ての態様により提供される予防または治療が５−ＨＴ4受容体のアンタゴニズムを介して生じることを証明したい場合、（慣用的であるかまたは当業者によく知られている）以下の試験の一方または両方を任意に行うことができる：
【０１８９】
（１）心房中で発現される５−ＨＴ4受容体を自然にまたは人工的に有しない哺乳動物（例えば、イヌ）（例えば、心房中で発現される５−ＨＴ4受容体を自然に有しないイヌ）に５−ＨＴ−４ アンタゴニストを投与する。５−ＨＴ4アンタゴニストの投与により、試験動物において誘発される心房リモデリングが少なくとも部分的に逆転されない（および／または、ＡＦ発生が減少または阻害されない）場合、心房リモデリング（またはＡＦ）の予防または治療は、５−ＨＴ4受容体のアンタゴニズムを介して行われる。
【０１９０】
（２）十分量の、シサプリドのような５−ＨＴ4受容体の存在下である以外は実施例１および／または２に示されるブタモデルを使用して５−ＨＴ4アンタゴニストを投与する。投与した５−ＨＴ−４ アンタゴニストが、例えば、ＡＥＲＰを増加させることにより、少なくとも部分的に、成功裏に心房リモデリングを逆転させない（および／または、例えば、ＡＦ発生を減少させない）場合、心房リモデリング（またはＡＦ）の予防または治療は、５−ＨＴ4受容体のアンタゴニズムを介して行われる。
【図面の簡単な説明】
【０１９１】
【図１】実施例１および２による、ミニブタにおける５−ＨＴ誘発性心房細動および心房リモデリングの実験的発生および５−ＨＴ４アンタゴニスト（ＡＢ ２０７２６６）でのその処置において使用されるプロトコールの略図を示す。
【図２】７匹のミニブタのビヒクル処置群における、急速心房ペーシングおよび５−ＨＴにより誘発されるかまたは引き起こされる心房ＥＲＰおよび心房細動の発生率の変化を示す。
【図３】ＳＢ−２０７２６６で処置した７匹のミニブタの群における、急速心房ペーシングおよび５−ＨＴにより誘発されるかまたは引き起こされる心房ＥＲＰおよび心房細動の発生率の変化を示す。
【図４Ａ】図１を別の形式で示したものであり、実施例２に記載されるような、ミニブタにおける５−ＨＴ誘発性心房細動および心房リモデリングにおいて用いられるプロトコールの主な時点を示す略図である。
【図４Ｂ】図４Ａのミニブタプロトコールを使用した場合の、３時間の急速心房ペーシングの不在下または存在下、かつ、ＳＢ ２０７２６６の不在下でのセロトニン（５−ＨＴ）のＡＥＲＰに対する効果を示すグラフである。
【図５】２つの計画（１日目１２０ｍｇに次いで７日間１日１回８０ｍｇ対８日間１日１回８０ｍｇ）についてのシミュレートされたＳＢ−２０７２６６血漿濃度対時間プロフィールを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５０ｍｇから約１２０ｍｇ未満まで（遊離塩基として測定した）の量のＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される固体担体を含む、錠剤、トローチ剤またはロゼンジ剤であるか、または粉末またはペレットの形態でハードゼラチンカプセル中に入れられている、ヒト経口投与用医薬組成物。
【請求項２】
ＳＢ ２０７２６６またはその塩が５０ｍｇから８０ｍｇまで（遊離塩基として測定）の量で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ＳＢ ２０７２６６またはその塩が５０ｍｇまたは８０ｍｇ（遊離塩基として測定）の量で存在する、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
ＳＢ ２０７２６６またはその塩が８０ｍｇ（遊離塩基として測定）の量で存在する、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
ＳＢ ２０７２６６またはその塩が５０ｍｇ（遊離塩基として測定）の量で存在する、請求項３記載の組成物。
【請求項６】
錠剤である、請求項１、２、３、４または５記載の組成物。
【請求項７】
全体重１ｋｇにつき約１.０から約１.５ｍｇまで（遊離塩基として測定）の１日経口投与計画をヒトに投与するのに適した量で存在するＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される固体担体を含む、錠剤、トローチ剤またはロゼンジ剤であるか、または粉末またはペレットの形態でハードゼラチンカプセル中に入れられている、ヒト経口投与用医薬組成物。
【請求項８】
ＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩が全体重１ｋｇにつき１.０から１.５ｍｇまで（遊離塩基として測定）の１日経口投与計画をヒトに投与するのに適した量で存在する、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
ＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩が全体重１ｋｇにつき１.０から１.３ｍｇまで（遊離塩基として測定）の１日経口投与計画をヒトに投与するのに適した量で存在する、請求項７記載の組成物。
【請求項１０】
ＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩が全体重１ｋｇにつき約１.０ｍｇ（遊離塩基として測定）の１日経口投与計画をヒトに投与するのに適した量で存在する、請求項７記載の組成物。
【請求項１１】
ＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩が全体重１ｋｇにつき約１.５ｍｇ（遊離塩基として測定）の１日経口投与計画をヒトに投与するのに適した量で存在する、請求項７記載の組成物。
【請求項１２】
ヒトが約７０〜７５ｋｇの体重である、請求項７、８、９、１０または１１記載の組成物。
【請求項１３】
ＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩が全体重１ｋｇにつき１.０ｍｇ（遊離塩基として測定）の１日経口投与計画をヒトに投与するのに適した量で存在し、ヒトが約７０〜７５ｋｇの体重である、請求項７記載の組成物。
【請求項１４】
錠剤である、請求項７、８、９、１０、１１、１２または１３記載の組成物。
【請求項１５】
Ｎ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩がその塩酸塩である、請求項１〜１４いずれか１項記載の組成物。
【請求項１６】
固体担体が２５ｍｇ〜１ｇの量で存在する、請求項１〜１５いずれか１項記載の組成物。
【請求項１７】
ヒトにおける心房細動の予防または治療において使用するための、請求項１〜１６いずれか１項記載の組成物。
【請求項１８】
ヒトにおける電気的（電気生理学的）心房リモデリングの予防または治療において使用するための、請求項１〜１６いずれか１項記載の組成物。
【請求項１９】
ヒトにおける電気的（電気生理学的）心房リモデリングの治療において使用するための、請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
心房有効不応期（ＡＥＲＰ）を増大させることによる、および／または少なくとも部分的にＡＥＲＰの減少から保護するかもしくは該減少を逆転することによる、ヒトにおける電気的（電気生理学的）心房リモデリングの予防または治療において使用するための、請求項１８または１９記載の組成物。
【請求項２１】
心房有効不応期（ＡＥＲＰ）の減少および／または心房不応性の望ましくない修飾に関連する、心房性不整脈以外の、ヒトにおける心臓疾患または症状の予防または治療において使用するための、請求項１〜１６いずれか１項記載の組成物。
【請求項２２】
心房有効不応期（ＡＥＲＰ）の増大または心房不応性の有益な修飾が望ましい、心房性不整脈以外の心臓疾患もしくは症状を患っているか、またはそれに感受性があるヒトにおける、かかる増大および／または修飾のための、請求項１〜１６いずれか１項記載の組成物。
【請求項２３】
心臓疾患または症状が心房疾患または症状である、請求項２１または２２記載の組成物。
【請求項１】
５０ｍｇから約１２０ｍｇ未満まで（遊離塩基として測定した）の量のＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される固体担体を含む、錠剤、トローチ剤またはロゼンジ剤であるか、または粉末またはペレットの形態でハードゼラチンカプセル中に入れられている、ヒト経口投与用医薬組成物。
【請求項２】
ＳＢ ２０７２６６またはその塩が５０ｍｇから８０ｍｇまで（遊離塩基として測定）の量で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ＳＢ ２０７２６６またはその塩が５０ｍｇまたは８０ｍｇ（遊離塩基として測定）の量で存在する、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
ＳＢ ２０７２６６またはその塩が８０ｍｇ（遊離塩基として測定）の量で存在する、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
ＳＢ ２０７２６６またはその塩が５０ｍｇ（遊離塩基として測定）の量で存在する、請求項３記載の組成物。
【請求項６】
錠剤である、請求項１、２、３、４または５記載の組成物。
【請求項７】
全体重１ｋｇにつき約１.０から約１.５ｍｇまで（遊離塩基として測定）の１日経口投与計画をヒトに投与するのに適した量で存在するＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される固体担体を含む、錠剤、トローチ剤またはロゼンジ剤であるか、または粉末またはペレットの形態でハードゼラチンカプセル中に入れられている、ヒト経口投与用医薬組成物。
【請求項８】
ＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩が全体重１ｋｇにつき１.０から１.５ｍｇまで（遊離塩基として測定）の１日経口投与計画をヒトに投与するのに適した量で存在する、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
ＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩が全体重１ｋｇにつき１.０から１.３ｍｇまで（遊離塩基として測定）の１日経口投与計画をヒトに投与するのに適した量で存在する、請求項７記載の組成物。
【請求項１０】
ＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩が全体重１ｋｇにつき約１.０ｍｇ（遊離塩基として測定）の１日経口投与計画をヒトに投与するのに適した量で存在する、請求項７記載の組成物。
【請求項１１】
ＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩が全体重１ｋｇにつき約１.５ｍｇ（遊離塩基として測定）の１日経口投与計画をヒトに投与するのに適した量で存在する、請求項７記載の組成物。
【請求項１２】
ヒトが約７０〜７５ｋｇの体重である、請求項７、８、９、１０または１１記載の組成物。
【請求項１３】
ＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩が全体重１ｋｇにつき１.０ｍｇ（遊離塩基として測定）の１日経口投与計画をヒトに投与するのに適した量で存在し、ヒトが約７０〜７５ｋｇの体重である、請求項７記載の組成物。
【請求項１４】
錠剤である、請求項７、８、９、１０、１１、１２または１３記載の組成物。
【請求項１５】
Ｎ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩がその塩酸塩である、請求項１〜１４いずれか１項記載の組成物。
【請求項１６】
固体担体が２５ｍｇ〜１ｇの量で存在する、請求項１〜１５いずれか１項記載の組成物。
【請求項１７】
ヒトにおける心房細動の予防または治療において使用するための、請求項１〜１６いずれか１項記載の組成物。
【請求項１８】
ヒトにおける電気的（電気生理学的）心房リモデリングの予防または治療において使用するための、請求項１〜１６いずれか１項記載の組成物。
【請求項１９】
ヒトにおける電気的（電気生理学的）心房リモデリングの治療において使用するための、請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
心房有効不応期（ＡＥＲＰ）を増大させることによる、および／または少なくとも部分的にＡＥＲＰの減少から保護するかもしくは該減少を逆転することによる、ヒトにおける電気的（電気生理学的）心房リモデリングの予防または治療において使用するための、請求項１８または１９記載の組成物。
【請求項２１】
心房有効不応期（ＡＥＲＰ）の減少および／または心房不応性の望ましくない修飾に関連する、心房性不整脈以外の、ヒトにおける心臓疾患または症状の予防または治療において使用するための、請求項１〜１６いずれか１項記載の組成物。
【請求項２２】
心房有効不応期（ＡＥＲＰ）の増大または心房不応性の有益な修飾が望ましい、心房性不整脈以外の心臓疾患もしくは症状を患っているか、またはそれに感受性があるヒトにおける、かかる増大および／または修飾のための、請求項１〜１６いずれか１項記載の組成物。
【請求項２３】
心臓疾患または症状が心房疾患または症状である、請求項２１または２２記載の組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【公開番号】特開２００７−１４５８６９（Ｐ２００７−１４５８６９Ａ）
【公開日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−６２２１０（Ｐ２００７−６２２１０）
【出願日】平成１９年３月１２日（２００７．３．１２）
【分割の表示】特願２００２−５１７１００（Ｐ２００２−５１７１００）の分割
【原出願日】平成１３年８月７日（２００１．８．７）
【出願人】（５９４１５３２４７）ラボラトワール・グラクソスミスクライン・ソシエテ・パール・アクシオン・シンプリフィエ (2)
【出願人】（５９１００２９５７）スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション (341)
【氏名又は名称原語表記】ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月１２日（２００７．３．１２）
【分割の表示】特願２００２−５１７１００（Ｐ２００２−５１７１００）の分割
【原出願日】平成１３年８月７日（２００１．８．７）
【出願人】（５９４１５３２４７）ラボラトワール・グラクソスミスクライン・ソシエテ・パール・アクシオン・シンプリフィエ (2)
【出願人】（５９１００２９５７）スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション (341)
【氏名又は名称原語表記】ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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