心血管性、代謝性および炎症性疾患領域に関する疾患の処置のための多価不飽和脂肪酸
本開示は、一般式（Ｉ）：Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣ１０〜Ｃ２２アルキル基、１〜６個の二重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２アルケニル基または１〜６個の三重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２アルキニル基であり、Ｒ２およびＲ３は同一または異なっており、異なる置換基から選択され得、Ｘはカルボン酸またはその誘導体（カルボン酸エステル、カルボン酸無水物、リン脂質、トリグリセリドもしくはカルボキサミドなど）である）の脂質化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。また、本開示は、少なくとも１種の本開示の化合物を含む医薬組成物および脂質組成物、ならびに薬物として使用するための、あるいは治療（特に心血管性、代謝性および炎症性疾患領域に関する疾患の処置のための治療）において使用するためのかかる化合物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、２００９年５月８日に出願された米国仮特許出願第６１／１７６，５０３号（その内容は参照により本明細書に組み込まれる）の優先権の利益を主張する。
【０００２】
技術分野
本開示は、一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
・Ｒ１は、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル基、１〜６個の二重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２アルケニル基または１〜６個の三重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２アルキニル基であり、
・Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっており、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基およびアルキルアミノ基から選択され得、但しＲ２およびＲ３は両方が水素原子になり得ず、または、
・Ｒ２およびＲ３は、一緒にシクロアルキル基（シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンもしくはシクロヘキサンなど）を形成し、
・Ｘは、カルボン酸またはその誘導体（カルボン酸エステル、カルボン酸無水物、カルボキサミド、リン脂質、モノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリドなど）である）
の脂質化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物またはプロドラッグに関する。
【０００３】
Ｒ２およびＲ３が異なる実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、立体異性形態で存在し得る。本発明が、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体およびその混合物を包含することが理解される。
【０００４】
また本開示は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物および脂質組成物に関する。さらに本開示は、薬物として使用するための、あるいは治療（心血管性、代謝性および炎症性疾患領域に関する疾患の処置のための治療など）において使用するための、式（Ｉ）の化合物を含む。
【背景技術】
【０００５】
背景
食物性多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）は、正常な健康および慢性疾患に影響を及ぼす様々な生理学的プロセス（血漿脂質レベルの制御、心血管機能および免疫機能、インスリン作用、神経発達ならびに視覚機能など）に対して効果を有する。
【０００６】
ｉｎ ｖｉｖｏでの安定性が限定されていることおよび生物学的特異性の欠如していることにより、ＰＵＦＡは、治療剤として広く使用されるには至っていない。その効果を変化または増強させるために、幾つかの研究グループが、ｎ−３多価不飽和脂肪酸の化学的修飾を行ってきた。
【０００７】
例えば、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（ＤＨＡ）の脂質低下作用は、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−エチルドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノエート（ＤＨＡ ＥＥ）のα位に置換基を導入することによって増強された（ＷＯ２００６／１１７６６４）。肥満した高脂肪食給餌マウスをα−置換ＤＨＡ誘導体で処置すると、肥満および耐糖能障害が防がれ、回復したことも報告されている（Ｒｏｓｓｍｅｉｓｌ，Ｍ．ら，Ｏｂｅｓｉｔｙ（Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇ）２００９ Ｊａｎ １５）。
【０００８】
幾つかの研究グループが、β位に酸素を組み込んだ不飽和脂肪酸を調製している（Ｆｌｏｃｋ，Ｓ．ら，Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，（１９９９）５３：４３６およびＰｉｔｔ，ＭＪら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９９７）１２４０−４２）。
【０００９】
β位の酸素原子にα−置換基を組み合わせた、一般式（Ｉ）で表される脂肪酸誘導体の新たな一群も開発されている。これらの新規脂肪酸は、脂質異常症マウスモデルの脂質レベルを、天然に存在する多価不飽和脂肪酸よりも大幅に減少させる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本開示の１つの目的は、天然に存在する多価不飽和脂肪酸と比較して改善された生物学的活性を有する脂質化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この目的は、式（Ｉ）
【化２】
の脂質化合物により達成し得る。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本開示の一実施形態およびＯｍａｃｏｒ（商標）の投与後のＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎマウスのコレステールおよびトリグリセリドレベルを示す図である。
【図２】本開示の一実施形態およびフェノフィブラートの投与後のＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰマウスのコレステールおよびトリグリセリドレベルを示す図である。
【図３】本開示の一実施形態およびフェノフィブラートの投与後のＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰマウスのＨＤＬレベルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
例えば、本開示は、式（Ｉ）
（式中：
・Ｒ１は、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル基、１〜６個の二重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２アルケニル基または１〜６個の三重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２アルキニル基、
・Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっており、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基およびアルキルアミノ基から選択され得、但しＲ２およびＲ３は両方が水素原子にはなり得ず、または、
・Ｒ２およびＲ３は、一緒にシクロアルキル基（シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンもしくはシクロヘキサンなど）を形成することができ、
・Ｘは、カルボン酸またはその誘導体（カルボン酸エステル、カルボン酸無水物、カルボキサミド、リン脂質もしくはトリグリセリドなど）である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物またはプロドラッグに関する。
【００１４】
少なくとも１つの実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｎ−ヘキシルから選択され得る。アルケニル基は、アリル、２−ブテニルおよび３−ヘキセニルから選択され得る。アルキニル基は、プロパルギル、２−ブチニルおよび３−ヘキシニルから選択され得る。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択され得る。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＯＣＨ２ＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され得る。アシルオキシ基は、アセトキシ、プロピオノキシおよびブチロキシから選択され得る。アリール基は、フェニル基である。アルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオおよびフェニルチオから選択され得る。アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびブトキシカルボニルから選択され得る。アルキルスルフィニル基は、メタンスルフィニル、エタンスルフィニルおよびイソプロパンスルフィニルから選択され得る。アルキルスルホニル基は、メタンスルホニル、エタンスルホニルおよびイソプロパンスルホニルから選択され得る。アルキルアミノ基は、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノおよびジエチルアミノから選択され得る。カルボキシレート基は、エチルカルボキシレート、メチルカルボキシレート、ｎ−プロピルカルボキシレート、イソプロピルカルボキシレート、ｎ−ブチルカルボキシレート、ｓｅｃ−ブチルカルボキシレートおよびｎ−ヘキシルカルボキシレートから選択され得る。カルボキサミド基は、カルボキサミド類（Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミドおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルボキサミドなど）から選択され得る。
【００１５】
本発明の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ２およびＲ３の一方は、水素であり、他方は、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基およびアルキルアミノ基から選択される。
【００１６】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっており、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基から選択され得る。例えば、Ｒ２およびＲ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから選択され得る。
【００１７】
多価不飽和脂肪酸から誘導または調製される場合、Ｒ１は、典型的には、３〜６個の二重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２アルケニル基、例えば、３〜６個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２アルケニル基である。例えば、Ｒ１は、
・４個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ１５アルケニル、
・３〜５個の二重結合を有するＣ１８アルケニル、例えば、５個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ１８アルケニル、
・５個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ２Ｏアルケニル、または
・６個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ２２アルケニル
から選択され得る。
【００１８】
さらに、Ｒ１は、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキニル基、例えば、１〜６個の三重結合を有するＣ１６〜Ｃ２２アルキニルであり得る。
【００１９】
また本開示は、式（Ｉ）の化合物の塩に関する。かかる塩は、
【化３】
（式中、Ｘは、ＣＯＯ−であり、Ｚ＋は、ＮＨ４＋、金属イオン（Ｌｉ＋、Ｎａ＋またはＫ＋など）、プロトン化第１級アミン（ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム、（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−アダマンタン−１−アンモニウム、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アンモニウムなど）またはプロトン化アミノピリジン（例えば、ピリジン−２−アンモニウム）、プロトン化第２級アミン（ジエチルアンモニウム、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−Ｎ−メチルヘキサン−１−アンモニウム、Ｎ−エチルナフタレン−１−アンモニウムなど）、プロトン化第３級アミン（４−メチルモルフォリン−４−イウムなど）、プロトン化グアニジン（アミノ（（４−アミノ−４−カルボキシブチル）アミノ）メタンイミニウムなど）またはプロトン化ヘテロ環（１Ｈ−イミダゾール−３−イウムなど）であり得る）によって表され得るか、または、
【化４】
（式中、Ｘ＝ＣＯＯ−、およびＺ２＋は、Ｍｇ２＋もしくはＣａ２＋またはジプロトン化ジアミン（エタン−１，２−ジアンモニウムまたはピペラジン−１，４−ジイウムなどであり得る）で表され得る。
【００２０】
別の代表的な塩は、
【化５】
（式中、Ｘは、ＣＯＯ−であり、Ｚｎ＋は、プロトン化キトサン
【化６】
である）
である。
【００２１】
さらに、本開示は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｘがリン脂質の形態のカルボン酸である化合物に関する。かかる化合物は、以下の式（ＩＩ−ＩＶ）
【化７】
（式中、Ｗは、
【化８】
である）
および
【化９】
（式中、Ｗは、
【化１０】
である）
および
【化１１】
（式中、Ｗは、
【化１２】
である）
によって表され得る。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物であって、Ｘがトリグリセリド、１，２−ジグリセリド、１，３ジグリセリド、１−モノグリセリドおよび２−モノグリセリドの形態のカルボン酸である化合物も、本開示に含まれる。これらは、以後、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）によって、それぞれ表される。
【化１３】
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、立体異性形態で存在し得る。本発明が、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体およびその混合物を包含することが理解される。したがって、ジアステレオマー、ラセミ体およびエナンチオマーとして存在する式（Ｉ）の化合物も、本開示の範囲内に含まれる。
【００２４】
また本開示は、薬物として使用するための、少なくとも１種の式（Ｉ）の脂質化合物に関する。
【００２５】
さらなる実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の脂質化合物を含むサプリメント食品、食品添加物または栄養補給調製物を提供する。
【００２６】
かかるサプリメント食品は、任意の投与経路を通じた投与のために製造し得る。例えば、サプリメント食品は、液体栄養物または飲料として投与され得る。
【００２７】
サプリメント食品は、カプセル剤の形態、例えば、ゼラチンカプセル剤の形態であってもよく、カプセル剤は風味付けされてもよい。
【００２８】
さらなる実施形態において、本開示は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、１または複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含んでいてもよい医薬組成物を提供する。
【００２９】
本開示の新規脂質化合物および組成物は、慣用の賦形剤（例えば、溶媒、希釈剤、結合剤、甘味料、芳香剤、ｐＨ調節剤、粘度調節剤、酸化防止剤、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、エタノール、グリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースまたは脂肪物質（硬質脂肪またはその適切な混合物など））を使用して、慣用の経口投与形態（例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、エマルジョンおよびスプレーの形態）に製剤化することができる。当該分野で周知の慣用の製剤化技術を、本開示の脂質化合物の製剤化のために使用してよい。
【００３０】
組成物は、慣用の投与経路、例えば、経口で投与され得る。経口投与可能な組成物、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤またはシロップの使用は、本開示の範囲内に含まれる。例えば、幾つかの実施形態において、組成物は、ゼラチンカプセル剤、錠剤またはサシェ剤の形態であり得る。
【００３１】
少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物の適切な１日投与量は、約１ｍｇ〜約３ｇの範囲であり得る。例えば、幾つかの実施形態において、１日用量は、約１ｍｇ〜約１０ｇ、約５０ｍｇ〜約１ｇ、約１０ｍｇ〜約２ｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１ｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲である。
【００３２】
本開示の医薬組成物は、薬物として使用することもできる。
【００３３】
また本開示は、少なくとも１種の式（Ｉ）の脂質化合物を含む脂質組成物に関する。適切には、脂質組成物は、少なくとも６０重量％、または少なくとも８０重量％の、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含み得る。
【００３４】
脂質組成物は、さらに、薬学的に許容される酸化防止剤、例えば、トコフェロールまたは３−ＢＨＡを含み得る。
【００３５】
さらに本開示は、薬物として使用するための脂質組成物に関する。
【００３６】
加えて、本開示は、以下で使用するための式（Ｉ）の脂質化合物の使用に関する：
・ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アイソフォームα、γまたはδの少なくとも１種の活性化または調節、ここで、前記化合物は、例えば、パンアゴニストまたは調節剤となる
・炎症状態の予防または処置
・関節リウマチの予防または処置
・炎症性腸疾患の予防または処置
・メタボリック症候群の予防または処置
・脂質異常状態、例えば、高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）の予防および／または処置
・上昇したトリグリセリドレベル、ＬＤＬコレステロールレベルおよび／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの予防および／または処置
・肥満または体重過多状態の処置および／または予防
・体重の減少および／または体重増加の予防
・脂肪肝疾患、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の処置および／または予防
・炎症疾患または状態の処置および／または予防
・アテローム性動脈硬化症の処置および／または予防
・末梢インスリン抵抗性および／または糖尿病状態の処置および／または予防
・２型糖尿病の処置および／または予防、または
・血漿インスリン、血中グルコースおよび／または血清トリグリセリドの減少。
【００３７】
また、本開示は、上記状態の処置のための式（Ｉ）の脂質化合物、ならびに薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む、上記に列挙した状態の処置および／または予防のための方法に関する。
【００３８】
さらに、本開示は、式（Ｉ）の脂質化合物を製造するための方法を包含する。原材料は、例えば、植物、微生物および／または動物源（海洋魚油（ｍａｒｉｎｅ ｆｉｓｈ ｏｉｌ）など）に由来し得る。少なくとも１つの実施形態においては、海洋油（ｍａｒｉｎｅ ｏｉｌ）またはオキアミ油が使用される。
【００３９】
詳細な説明
本発明者は、式（Ｉ）の化合物が、著しく良好な薬学的活性を有することを見出した。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「脂質化合物」は、例えば、飽和脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸および１〜６個の三重結合を含む脂質に由来する脂肪酸類似体に関する。由来するとは、脂肪酸（飽和脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸および１〜６個の三重結合を含む脂質など）からの式（Ｉ）の化合物の調製を含む。かかる脂肪酸は天然に存在するものであってもよく、合成されたものでもよい。
【００４１】
「薬学的有効量」は、所望の薬理学的効果および／または治療効果をもたらす量、即ち、開示された生成物（ｐｒｏｄｕｃｔ）がその意図する目的を達成するために有効な量に関する。個々の患者の必要量は異なり得るが、開示された生成物の有効量について好適な範囲を決定することは、当分野の技術の範囲内である。一般に、本発明の開示された生成物を用いて状態を処置するための投薬レジメンは、患者の型、年齢、体重、性別、食事および医学的状態を含む種々の要因に応じて選択される。
【００４２】
「医薬組成物」とは、本開示の脂質化合物が、医学目的で使用するために適した任意の形態にあることを意味する。
【００４３】
「処置」には、ヒトまたは非ヒト哺乳類に有益となり得る、あらゆる治療適用が含まれる。ヒトおよび獣医学的処置の両方が本開示の範囲内である。処置は、現存する状態に関するものであってもよく、防御的、例えば、予防的なものであってもよい。
【００４４】
脂肪酸は、一方の末端（α）にカルボキシル（ＣＯＯＨ）基を有する直鎖の炭化水素であって、（通常は）他方（ω）末端にメチル基を有する。化学では、炭素原子のナンバリングは、α末端から開始する。
【化１４】
【００４５】
α炭素とは、官能基に付く炭素から第１番目の炭素を指し、第２番目の炭素がβ炭素である。
本明細書で使用する場合、表現「メチレン中断型二重結合」は、メチレン基（−ＣＨ２−）が脂質化合物の炭素鎖における２つの二重結合の間に存在している場合に関する。
【００４６】
より詳細には、本発明者は、驚くべきことに、以下の脂質化合物カテゴリーＡ〜Ｄが特に好ましいことを見出した。
【００４７】
カテゴリーＡ
・飽和脂肪酸由来
・Ｒ１はＣ１０〜Ｃ２２アルキル
例ｉ：
Ｒ１＝Ｃ１４
【化１５】
【００４８】
カテゴリーＢ
・一価不飽和脂肪酸由来
・Ｒ１は１個の二重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２アルケニル
例ｉｉ：
Ｒ１＝Ｃ１８
【化１６】
例ｉｉｉ：
Ｒ１＝Ｃ１４
【化１７】
【００４９】
カテゴリーＣ：
・多価不飽和脂肪酸由来
・Ｒ１は５個の二重結合を有するＣ２０アルケニル
例ｉｖ：
Ｒ１＝５個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ２０
【化１８】
【００５０】
カテゴリーＤ
・多価不飽和脂肪酸由来
・Ｒ１は６個の二重結合を有するＣ２２アルケニル
例ｖ：
Ｒ１＝６個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ２２
【化１９】
【００５１】
カテゴリーＥ：
・多価不飽和脂肪酸由来
・Ｒ１は３個の二重結合を有するＣ１８アルケニル
例ｖｉ：
Ｒ１＝３個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ１８
【化２０】
【００５２】
カテゴリーＦ：
・多価不飽和脂肪酸由来
・Ｒ１は４個の二重結合を有するＣ１５アルケニル
例ｖｉｉ：
Ｒ１＝４個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ１５
【化２１】
【００５３】
カテゴリーＧ：
・多価不飽和脂肪酸由来
・Ｒ１は５個の二重結合を有するＣ１８アルケニル
例ｖｉｉｉ：
Ｒ１＝５個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ１８
【化２２】
【００５４】
カテゴリーＨ：
・Ｘはトリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリドまたはリン脂質の形態のカルボン酸
例ｉｘ：
Ｘ＝トリグリセリドの形態のカルボン酸
【化２３】
例ｘ：
Ｘ＝２−モノグリセリドの形態のカルボン酸
【化２４】
【００５５】
カテゴリーＩ
・Ｘはカルボン酸塩
例ｘｉ：
【化２５】
・ｎ＝１または２
【００５６】
カテゴリーＪ
・１〜６個の三重結合を含む脂質由来
・Ｒ１はＣ１０〜Ｃ２２アルキニル
例ｘｉｉ：
Ｒ１＝１個の三重結合を有するＣ１４
【化２６】
【００５７】
上記カテゴリーＡ〜Ｊの化合物は、Ｒ２およびＲ３が異なる場合、立体異性形態で存在し得る、即ち、化合物の全ての光学異性体およびその混合物を包含する。したがって、前記化合物は、ジアステレオマー、ラセミ体、およびエナンチオマーとして存在し得る。
【００５８】
本開示の好ましい脂質化合物の具体的な例には以下が含まれる：
カテゴリーＡ：
【化２７】
２−（テトラデシルオキシ）ブタン酸（１）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２９、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化２８】
２−エチル−２−（テトラデシルオキシ）ブタン酸（２）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２９、Ｒ２＝Ｒ３＝エチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化２９】
２−（テトラデシルオキシ）プロパン酸（３）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２９、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化３０】
２−メチル−２−（テトラデシルオキシ）プロパン酸（４）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２９、Ｒ２＝Ｒ３＝メチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化３１】
２−メトキシ−２−（テトラデシルオキシ）酢酸（５）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２９、Ｒ２＝メトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化３２】
２−エトキシ−２−（テトラデシルオキシ）酢酸（６）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２９、Ｒ２＝エトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【００５９】
カテゴリーＢ：
【化３３】
（Ｚ）−２−（テトラデカ−６−エン−１−イルオキシ）ブタン酸（７）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２７、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化３４】
（Ｚ）−２−エチル−２−（テトラデカ−６−エン−１−イルオキシ）ブタン酸（８）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２７、Ｒ２＝Ｒ３＝エチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化３５】
（Ｚ）−２−（テトラデカ−６−エン−１−イルオキシ）プロパン酸（９）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２７、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化３６】
（Ｚ）−２−メチル−２−（テトラデカ−６−エン−１−イルオキシ）プロパン酸（１０）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２７、Ｒ２＝Ｒ３＝メチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化３７】
（Ｚ）−２−メトキシ−２−（テトラデカ−６−エン−１−イルオキシ）酢酸（１１）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２７、Ｒ２＝メトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化３８】
（Ｚ）−２−エトキシ−２−（テトラデカ−６−エン−１−イルオキシ）酢酸（１２）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２７、Ｒ２＝エトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【００６０】
カテゴリーＣ：
【化３９】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸（１３）
Ｒ１＝Ｃ２０Ｈ３１、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化４０】
２−エチル−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸（１４）
Ｒ１＝Ｃ２０Ｈ３１、Ｒ２＝Ｒ３＝エチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化４１】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）プロパン酸（１５）
Ｒ１＝Ｃ２０Ｈ３１、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化４２】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）−２−メチルプロパン酸（１６）
Ｒ１＝Ｃ２０Ｈ３１、Ｒ２＝Ｒ３＝メチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化４３】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）−２−メトキシ酢酸（１７）
Ｒ１＝Ｃ２０Ｈ３１、Ｒ２＝メトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化４４】
２−エトキシ−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）酢酸（１８）
Ｒ１＝Ｃ２０Ｈ３１、Ｒ２＝エトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【００６１】
カテゴリーＤ：
【化４５】
２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）ブタン酸（１９）
Ｒ１＝Ｃ２２Ｈ３３、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化４６】
２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）−２−エチルブタン酸（２０）
Ｒ１＝Ｃ２２Ｈ３３、Ｒ２＝Ｒ３＝エチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化４７】
２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）プロパン酸（２１）
Ｒ１＝Ｃ２２Ｈ３３、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化４８】
２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）−２−メチルプロパン酸（２２）
Ｒ１＝Ｃ２２Ｈ３３、Ｒ２＝Ｒ３＝メチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化４９】
２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）−２−メトキシ酢酸（２３）
Ｒ１＝Ｃ２２Ｈ３３、Ｒ２＝メトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化５０】
２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）−２−エトキシ酢酸（２４）
Ｒ１＝Ｃ２２Ｈ３３、Ｒ２＝エトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【００６２】
カテゴリーＥ：
【化５１】
２−（（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン−１−イルオキシ）ブタン酸（２５）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化５２】
２−エチル−２−（（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン−１−イルオキシ）ブタン酸（２６）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝Ｒ３＝エチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化５３】
２−（（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン−１−イルオキシ）プロパン酸（２７）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化５４】
２−メチル−２−（（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン−１−イルオキシ）プロパン酸（２８）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝Ｒ３＝メチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化５５】
２−メトキシ−２−（（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン−１−イルオキシ）酢酸（２９）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝メトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化５６】
２−エトキシ−２−（（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン−１−イルオキシ）酢酸（３０）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝エトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【００６３】
カテゴリーＦ：
【化５７】
２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエン−１−イルオキシ）ブタン酸（３１）
Ｒ１＝Ｃ１５Ｈ２３、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化５８】
２−エチル−２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエン−１−イルオキシ）ブタン酸（３２）
Ｒ１＝Ｃ１５Ｈ２３、Ｒ２＝Ｒ３＝エチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化５９】
２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエン−１−イルオキシ）プロパン酸（３３）
Ｒ１＝Ｃ１５Ｈ２３、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化６０】
２−メチル−２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエン−１−イルオキシ）プロパン酸（３４）
Ｒ１＝Ｃ１５Ｈ２３、Ｒ２＝Ｒ３＝メチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化６１】
２−メトキシ−２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエン−１−イルオキシ）酢酸（３５）
Ｒ１＝Ｃ１５Ｈ２３、Ｒ２＝メトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化６２】
２−エトキシ−２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエン−１−イルオキシ）酢酸（３６）
Ｒ１＝Ｃ１５Ｈ２３、Ｒ２＝エトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【００６４】
カテゴリーＧ：
【化６３】
２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸（３７）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ２７、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化６４】
２−エチル−２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸（３８）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ２７、Ｒ２＝Ｒ３＝エチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化６５】
２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）プロパン酸（３９）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ２７、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化６６】
２−メチル−２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）プロパン酸（４０）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ２７、Ｒ２＝Ｒ３＝メチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化６７】
２−メトキシ−２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）酢酸（４１）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ２７、Ｒ２＝メトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化６８】
２−エトキシ−２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）酢酸（４２）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ２７、Ｒ２＝エトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【００６５】
カテゴリーＨ：
【化６９】
プロパン−１，２，３−トリイルトリス（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエート）（４３）
Ｒ１＝Ｃ２０Ｈ３１、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝トリグリセリドの形態のカルボン酸
【化７０】
１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエート（４４）
Ｒ１＝Ｃ２０Ｈ３１、Ｒ２＝エチル，Ｒ３＝ＨおよびＸ＝２−モノグリセリドの形態のカルボン酸
【００６６】
カテゴリーＩ：
【化７１】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸ナトリウム（４５）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝ＣＯＯ−およびＺ＋はＮａ＋
【化７２】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸カリウム（４６）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝ＣＯＯ−およびＺ＋はＫ＋
【化７３】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸アンモニウム（４７）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝ＣＯＯ−およびＺ＋はＮＨ４＋
【化７４】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル−アンモニウム（４８）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝ＣＯＯ−およびＺ＋はｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム
【化７５】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム（４９）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝ＣＯＯ−およびＺ＋は１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アンモニウム
【化７６】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸マグネシウム（５０）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝ＣＯＯ−およびＺ２＋はＭｇ２＋
【化７７】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸カルシウム（５１）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝ＣＯＯ−およびＺ２＋はＣａ２＋
【００６７】
カテゴリーＪ：
【化７８】
２−（テトラデカ−１２−イニルオキシ）ブタン酸（５２）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２５、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化７９】
２−エチル−２−（テトラデカ−１２−イン−１−イルオキシ）ブタン酸（５３）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２５、Ｒ２＝Ｒ３＝エチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化８０】
２−（テトラデカ−１２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸（５４）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２５、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化８１】
２−メチル−２−（テトラデカ−１２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸（５５）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２５、Ｒ２＝Ｒ３＝メチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化８２】
２−メトキシ−２−（テトラデカ−１２−イニルオキシ）酢酸（５６）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２５、Ｒ２＝メトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化８３】
２−エトキシ−２−（テトラデカ−１２−イン−１−イルオキシ）酢酸（５７）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２５、Ｒ２＝エトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【００６８】
本開示の化合物の具体的な実施形態には、以下が含まれる。
【００６９】
本明細書に記載される化合物の一般的な合成方法
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的な手順によって調製することができる：
【化８４】
【化８５】
【化８６】
【００７０】
方法Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで記載される式（Ｘ）のアルコールは、還元剤（水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）または水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）など）を用いて−１０℃〜０℃で還元することによって、例えば、天然の脂肪酸（例えば、α−リノレン酸、共役リノール酸またはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ））のカルボン酸エステルから直接調製し得る。当該アルコールは、Ｈｏｌｍｅｉｄｅら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１（２０００）２２７１）によって記載されるように、多価不飽和脂肪酸（ＥＰＡおよびＤＨＡなど）を分解することによっても調製することができる。この場合、精製ＥＰＡまたはＤＨＡから調製を開始することができるが、ＥＰＡおよびＤＨＡを含む魚油から開始してもよい。
【００７１】
式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物は、市販されているか、文献で知られているか、または当該分野で公知の標準的なプロセスによって調製される。式（ＸＩ）の化合物に存在する脱離基（ＬＧ）は、例えば、メシレート、トシレート、または適切なハロゲン（臭素など）であり得る。他の脱離基は当業者には明らかである。
【００７２】
方法Ｉを使用して、塩基（アルカリ金属水酸化物（例えばＮａＯＨ）など）の存在下、適切な溶媒系中で、置換反応において、式（Ｘ）のアルコールを式（ＸＩ）の化合物と反応させることができる。適切な溶媒系としては、トルエンと水との２相混合物が挙げられる。式（ＸＩ）の化合物に存在するＲ２および／またはＲ３が水素である場合には、これらの水素の一方または両方をアルキル基で置換するために、系列（ステップＩＩ）にアルキル化ステップを追加してもよい。かかるアルキル化は、ステップＩの生成物を、適切な脱離基（例えば、ハロゲン（臭素もしくはヨウ素など）または当業者に明らかな他の脱離基）を有するアルキル基を用いて、塩基（ＬＤＡなど）の存在下、適当な溶媒系中で処理することによって行い得る。
【００７３】
方法ＩＩを使用して、官能基相互変換を利用して、当業者によく知られた方法により、式（Ｘ）のアルコールを末端ヒドロキシ基が適切な脱離基（ＬＧ）に転換されている化合物に変換することができる。適切な脱離基としては、臭素、メシレートおよびトシレート、または当業者に明らかな他の基が挙げられる。これらの化合物は、さらに（ステップＩＶ）置換反応において、塩基の存在下、適切な溶媒系中で、適切に置換されたヒドロキシ酢酸誘導体（式ＸＩＩの化合物）と反応させることができる。
【００７４】
方法ＩＩＩを使用して、古典的または非古典的な光延条件下で、当業者によく知られた方法を利用して、式（Ｘ）のアルコールを、適切に置換されたヒドロキシ酢酸誘導体（式ＸＩＩの化合物）と反応させることができる。
【００７５】
使用する酸誘導体がカルボン酸エステルである場合、加水分解を行って、遊離の脂肪酸を得ることもできる。エステル化基（メチル基またはエチル基など）は、例えば、アルカリ加水分解によりアルカリ金属水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨもしくはＫＯＨ）などの塩基を使用して、または有機塩基（例えばＥｔ３Ｎ）を無機塩（例えばＬｉＣｌ）と共に使用して、適当な溶媒系中で除去し得る。ｔｅｒｔ−ブチル基は、例えば、酸（例えば、有機酸（トリフルオロ酢酸またはギ酸など））を用いて適当な溶媒系中で処理することによって、除去し得る。好適な溶媒系としては、ジクロロメタンが挙げられる。アリールメチレン基（ベンジル基など）は、例えば、触媒（炭素担持パラジウムなど）上で適当な溶媒系中で水素化することによって、除去し得る。
【００７６】
式（Ｉ）のカルボン酸の塩化は、適当な溶媒系中で適切な塩基で処理することによって行うことができる。溶媒の除去により、生成した塩が得られる。
【００７７】
方法Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩに従って式（Ｉ）の化合物を調製する場合、立体異性体の混合物が生じることがある。必要であれば、これらの異性体を、キラル分割剤および／またはキラルカラムクロマトグラフィーの手段により、当業者に公知の方法によって分離してもよい。
【００７８】
方法ＩＶ
Ｘがリン脂質の形態のカルボン酸誘導体である式（Ｉ）の化合物は、以下のプロセスを通じて調製することができる。
【化８７】
【００７９】
活性化脂肪酸（脂肪酸イミダゾリドなど）を用いてｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＧＰＣ）をアシル化することは、ホスファチジルコリン合成の標準的な手順である。当該合成は、通常、ＤＭＳＯアニオンの存在下、ＤＭＳＯを溶媒に用いて実施される（Ｈｅｒｍｅｔｔｅｒ；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ｏｆ ｌｉｐｉｄｓ，（１９８１）２８，１１１）。ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）の存在下で、Ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンをカドミウム（ＩＩ）付加物として、イミダゾリド活性化脂肪酸と反応させて、各脂肪酸のホスファチジルコリンを調製することもできる（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００２５８２）。酵素的トランスホスファチジル化により、ホスファチジルコリンを、ホスファチジルエタノールアミンへと転換させることができる（Ｗａｎｇら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，（１９９３）１１５，１０４８７）。
【００８０】
リン脂質は、酵素的エステル化およびリン脂質のエステル交換またはリン脂質の酵素的トランスホスファチジル化により調製することもできる（Ｈｏｓｏｋａｗａ，Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１２８７，Ｌｉｌｊａ−Ｈａｌｌｂｅｒｇ，Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｉｓ，（１９９４）１９５）。
【００８１】
方法Ｖ
Ｘがトリグリセリドの形態のカルボン酸誘導体である式（Ｉ）の化合物は、以下のプロセスを通じて調製することができる。ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＢＴＵ）を使用して、過剰の脂肪酸をグリセロールに結合させることができる。
【００８２】
方法ＶＩ
Ｘがジグリセリドの形態のカルボン酸誘導体である式（Ｉ）の化合物は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、脂肪酸（２当量）をグリセロール（１当量）と反応させることによって調製することができる。
【００８３】
方法ＶＩＩ
Ｘがモノグリセリドの形態のカルボン酸誘導体である式（Ｉ）の化合物は、以下のプロセスを通じて調製することができる。
【化８８】
【００８４】
クロロホルム中でＤＣＣおよびＤＭＡＰを使用して、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｎ−グリセロールを脂肪酸によりアシル化すると、モノジエノイルグリセロールが生じる。イソプロピリデン基の脱保護は、保護されたグリセロールを、酸（ＨＣｌ、酢酸など）で処理することによって行うことができる（Ｏ’Ｂｒｉａｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６）５９１４）。
【００８５】
モノグリセリドを脂肪酸の２位で調製するための幾つかの合成方法がある。１つの方法は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に、脂肪酸をグリシドールによりエステル化して、グリシジル誘導体を製造することである。グリシジル誘導体をトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）で処理し、次いでエステル交換することにより、モノグリセリドが得られる（Ｐａｒｋｋａｒｉら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００６）２４３７）。
【化８９】
【００８６】
脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリ−グリセリド誘導体を調製するためのさらなる方法は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＦＲ０２／０２８３１に記載されている。
【００８７】
酵素的プロセス（リパーゼ反応）を使用して、脂肪酸をモノ−、ジ−、トリ−グリセリドに転換することも可能である。真菌Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ由来の１，３−位置特異的リパーゼを使用して、多価不飽和脂肪酸およびグリセロールから、トリグリセリドまたはジグリセリドを製造することができる。異なるリパーゼであるＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｔｉｃａ由来の非位置特異的酵母リパーゼは、高効率で多価不飽和脂肪酸からトリグリセリドを生成する（Ｈａｒａｌｄｓｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，（２０００）３）。
［実施例］
【００８８】
式（Ｉ）の具体的な脂肪酸誘導体の調製、特徴付け、および生物学的試験
【００８９】
本開示は、以下の非限定的実施例によりさらに詳述され、その中では、当業者に公知の標準技術およびこれらの実施例に記載のものと類似の技術を必要に応じて使用することができる。他に明記されない限り：
・蒸発は、ロータリーエバポレーションにより真空中で実施した、
・全ての反応は、室温で、典型的には１８〜２５℃の範囲で、ＨＰＬＣグレードの溶媒を用いて、無水条件下で実施した、
・カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル４０〜６３μｍ（Ｍｅｒｃｋ）上でのフラッシュ手順により、または予め充填されたシリカゲルカラム「ＭｉｎｉＶａｒｉｏＦｌａｓｈ」、「ＳｕｐｅｒＶａｒｉｏＦｌａｓｈ」、「ＳｕｐｅｒＶａｒｉｏＰｒｅｐ」または「ＥａｓｙＶａｒｉｏＰｒｅｐ」（Ｍｅｒｃｋ）を用いたＡｒｍｅｎ Ｓｐｏｔｆｌａｓｈにより行った、
・収率は、例示目的でのみ示され、必ずしも達成可能な最大値ではない、
・核磁気共鳴（ＮＭＲ）シフト値は、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ２００または３００機器で記録した。ピーク多重度は次のように示す：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｄｄ、二重項の二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｐ、五重項；ｍ、多重項；ｂｒ、広幅、
・質量スペクトルは、ＬＣ／ＭＳ分光計で測定した。分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズモジュールを使用して、Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ２．１ ｘ １５０ｍｍカラムで勾配溶離を用いて行った。溶離液としては、０．０１％トリフルオロ酢酸または０．００５％ギ酸ナトリウムを含む緩衝液中５〜９５％アセトニトリルの勾配を使用した。質量スペクトルは、Ｇ１９５６Ａ質量分光計（エレクトロスプレー、３０００Ｖ）を用い、ポジティブイオン化モードおよびネガティブイオン化モードを切り替えながら記録した。
【実施例１】
【００９０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエートの調製：
【化９０】
【００９１】
テトラブチルアンモニウムクロリド（０．５５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（３．５０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を含むトルエン（３５ｍＬ）溶液に、周囲温度で、窒素下、添加した。水酸化ナトリウムの水溶液（５０％（ｗ／ｗ）、１１．７ｍＬ）を激しく撹拌しながら室温で添加し、次いでｔ−ブチル２−ブロモブチレート（５．４１ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、追加のｔ−ブチル２−ブロモブチレートを、１．５時間後（２．７０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、３．５時間後（２．７０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および４．５時間後（２．７０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）に添加して、全体で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、氷水（２５ｍＬ）を添加し、生じた二相を分離した。有機相をＮａＯＨ（５％）とブラインとの混合物で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタンおよび酢酸エチルの増加極性混合物（１００：０→９５：５）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により、１．８７ｇ（収率３６％）の表題化合物を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８５〜１．１０（ｍ，６Ｈ）、１．３５〜１．５４（ｍ，１１Ｈ）、１．５３〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．９６〜２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．７０〜３．０２（ｍ，８Ｈ）、３．３１（ｄｔ，１Ｈ）、３．５１〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、５．１０〜５．５８（ｍ，１０Ｈ）。
【実施例２】
【００９２】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の調製：
【化９１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエート（１９．６ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。水を添加し、水性相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン、酢酸エチルおよびギ酸の増加極性混合物（９０：１０：１→８０：２０：１）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供した。適切な分画の濃縮により、１２．１ｇ（収率７１％）の表題化合物を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９０〜１．００（ｍ，６Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，１Ｈ）、５．３０〜５．５０（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３７３．２［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例３】
【００９３】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル５−フェニルオキサゾリジン−２−オンおよび（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オンの調製：
【化９２】
【００９４】
ＤＭＡＰ（１．１０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１．９０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素下に保持された２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３．２０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を、０℃で２０分間撹拌した。（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１．５０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた不透明の混合物を、周囲温度で５日間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、所望の生成物を２つのジアステレオマーの混合物として含む粗生成物を得た。残渣を、１５％酢酸エチルを含むヘプタンを溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。２つのジアステレオマーを分離し、適切な分画を濃縮した。（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オンが最初に溶出し、１．１ｇ（収率４０％）の油状物として得た。（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オンを、０．９５ｇ（収率３４％）の油状物として得た。
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｅ１）：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９０（ｄ，３Ｈ）、１．００（ｔ，３Ｈ）、１．０７（ｔ，３Ｈ）、１．４５〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．８５〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｍ，８Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、４．８５〜４．９２（ｍ，２Ｈ）、５．３０〜５．４５（ｍ，１０Ｈ）、５．７５（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ）。
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｅ２）：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９８（ｄ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．０８（ｔ，３Ｈ）、１．４０〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．８０〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｍ，８Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、４．７９（五重線，１Ｈ）、４．９７（ｄｄ，１Ｈ）、５．３０〜５．４５（ｍ，１０Ｈ）、５．７１（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ）。
【実施例４】
【００９５】
（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の調製：
【化９３】
【００９６】
過酸化水素（水中３５％、０．７５ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．１８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素下に保持された（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１．１０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加し、２ＭのＨＣｌでｐＨを約２に調整し、混合物をヘプタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタンおよび酢酸エチルの増加極性混合物（９８：８→１：１）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供した。適切な分画の濃縮により０．４８ｇ（収率６０％）の表題化合物を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９０〜１．００（ｍ，６Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，１Ｈ）、５．３５〜５．４５（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３７３．３［Ｍ−Ｈ］−；［α］Ｄ＋３７ｏ（ｃ＝０．１０４，エタノール）。
【実施例５】
【００９７】
（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の調製：
【化９４】
【００９８】
過酸化水素（水中３５％、０．６５ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．１５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素下に保持された（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（０．９５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液３０ｍＬ）を添加し、２ＭのＨＣｌでｐＨを約２に調整し、混合物をヘプタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタンおよび酢酸エチルの増加極性混合物（９８：８→５０：５０）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供した。適切な分画の濃縮により、０．１９ｇ（収率２９％）の表題化合物を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９０〜１．００（ｍ，６Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，１Ｈ）、５．３５〜５．４５（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３７３．３［Ｍ−Ｈ］−；［α］Ｄ−３１ｏ（ｃ＝０．０８８，エタノール）。
【実施例６】
【００９９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）プロパノエートの調製：
【化９５】
【０１００】
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．２４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルα−ブロモプロピオネート（３．６２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（３６ｍＬ）中に溶解し、窒素下に置いた。水酸化ナトリウムの水溶液（５０％、８ｍＬ）を激しく撹拌しながらゆっくりと添加し、得られた混合物を、周囲温度で２０時間撹拌した。水を添加し、混合物をエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、２％の酢酸エチルを含むヘプタンを溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により１．４０ｇ（収率９０％）の表題化合物を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．４１（ｄ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．４８〜１．６６（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｍ，８Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｑ，１Ｈ）、５．３２〜５．４４（ｍ，１０Ｈ）。
【実施例７】
【０１０１】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）プロパン酸の調製：
【化９６】
【０１０２】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、窒素下に保持された２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）プロパノエート（１．４０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液に添加し、反応混合物を、室温で３時間撹拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ヘプタン、酢酸エチルおよびギ酸の増加極性混合物（９５：５：０．２５→８０：２０：１）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供した。適切な分画の濃縮により、０．６７ｇのわずかに純粋でない生成物を得た。この物質をヘプタン（１５ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、０．５０ｇ（収率４１％）の表題化合物を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．４０〜１．４８（ｍ，５Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．６０（ｍ，８Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｑ，１Ｈ）、５．３１〜５．４７（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３５９．２［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例８】
【０１０３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）−２−メチルプロパノエートの調製
【化９７】
【０１０４】
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（０．８３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．２４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルα−ブロモイソブチレート（３．５０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。水酸化ナトリウムの水溶液（５０％、５ｍＬ）を激しく撹拌しながら室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を、６０℃に加熱し、６時間撹拌した。混合物を冷却し、水を加え、エーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、５〜１０％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により０．６０ｇ（収率４４％）の表題化合物を油状物として得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：４５３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【実施例９】
【０１０５】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）−２−メチルプロパン酸の調製：
【化９８】
【０１０６】
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、窒素下のｔｅｒｔ−ブチル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）−２−メチルプロパノエート（６００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、水性相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン、酢酸エチルおよびギ酸の混合物（８０：２０：１）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画を濃縮し、残渣（１３５ｍｇ）を、酢酸エチルおよびギ酸（９５：５）を含むヘプタンの混合物の５〜１０％の勾配を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により、８０ｍｇのわずかに純粋でない生成物を得た。この物質をヘプタン（５ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、４０ｍｇ（収率８％）の表題化合物を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，４Ｈ）、２．８１〜２．８８（ｍ，８Ｈ）、３．４６（ｔ，２Ｈ）、５．２９〜５．４４（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３７３．３［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例１０】
【０１０７】
２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエニルオキシ）ブタン酸の調製：
【化９９】
【０１０８】
（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエン−１−オール（Ｓ．Ｆｌｏｃｋ，Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，（１９９９）５３，４３６−４４５）（０．２２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル２−ブロモブチレート（１．１１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、窒素下に置いた。水酸化ナトリウムの水溶液（５０％、４ｍｌ）を激しく撹拌しながら室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。室温に冷却後、水を添加し、水性相をエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、５％酢酸エチルを含むヘプタンを溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により０．３０ｇのｔ−ブチルエステルを油状物として得た。残渣を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。水を加え、水性相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン、酢酸エチルおよびギ酸の混合物（８０：２０：１）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により０．１８ｇ（収率５９％）の所望の生成物を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９０〜１．０５（ｍ，６Ｈ）、１．７５〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，６Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，１Ｈ）、５．２５〜５．６０（ｍ，８Ｈ）。
【実施例１１】
【０１０９】
２−（（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエニルオキシ）ブタン酸の調製：
【化１００】
【０１１０】
（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン−１−オール（１．２６ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．３６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル２−ブロモブチレート（２．８６ｇ、１２．８２ｍｏｌ）の混合物をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。水酸化ナトリウムの水溶液（５０％、６ｍＬ）を激しく撹拌しながら室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を６０℃に加熱し、５時間撹拌した。室温に冷却後、水を添加し、水性相をエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、２．５〜５％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により１．３６ｇのｔ−ブチルエステルを油状物として得た。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、水性相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン、酢酸エチルおよびギ酸の混合物（８０：２０：１）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により０．３８ｇ（収率２３％）の所望の生成物を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９５〜１．００（ｍ，６Ｈ）、１．３０〜１．４５（ｍ，１０Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，１Ｈ）、５．３０〜５．５０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３４９．２［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例１２】
【０１１１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエートの調製：
【化１０１】
【０１１２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエート（４８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、３０分かけて、−７０℃で窒素下に保持されたリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）（２．０Ｍ、７５０μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を含む乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液に滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化エチル（３１２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を一度で添加し、得られた混合物を周囲温度まで１時間温めた。反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ヘプタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）、０．２５Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタンおよび酢酸エチルの増加極性混合物（１００：０→９５：５）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により、３４３ｍｇ（収率６７％）の表題化合物を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８４（ｔ，６Ｈ）、０．９９（ｔｄ，３Ｈ）、１．３５〜１．５５（ｍ，１１Ｈ）、１．５４〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．９９〜２．２４（ｍ，４Ｈ）、２．７４〜２．９９（ｍ，８Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）、５．２３〜５．５２（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：４０１．３［Ｍ−１］−。
【実施例１３】
【０１１３】
２−エチル−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸の調製：
【化１０２】
【０１１４】
ギ酸（５ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエート（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温で、４．５時間激しく撹拌した。ギ酸を真空中で除去した。残渣を、ヘプタンおよび酢酸エチルの増加極性混合物（１００：０→８０：２０）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により、１６３ｍｇ（収率７４％）の表題化合物を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８６（ｔ，６Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．３６〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｄｄ，２Ｈ）、１．７３〜１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．１１（ｔｔ，４Ｈ）、２．７０〜３．０１（ｍ，８Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ）、５．２０〜５．５６（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（エレクトロスプレー）：４８１．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【実施例１４】
【０１１５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）プロパノエートの調製：
【化１０３】
【０１１６】
水酸化ナトリウムの水溶液（５０％（ｗ／ｗ）、６ｍｌ）を、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２．０１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモブチレート（２．８５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムビスルフェート（０．６５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１２ｍｌ）の混合物に少しずつ添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で激しく撹拌し、５０℃に温めた。反応混合物を、５０℃で合計２２時間撹拌した。さらに、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモブチレート（１．４３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）および（１．４４ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を、それぞれ１．５時間後および３時間後に添加した。混合物を冷却し、氷水（約５０ｍｌ）およびヘプタン（５０ｍｌ）を添加し、相を分離し、有機相を減圧下で濃縮した。ヘプタン−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９９：１）で溶離するシリカゲル（３０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより、２．１２ｇの表題化合物を液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９４〜１．０４（ｍ，６Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．６８〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．９３〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．８６（ｍ，１０Ｈ）、３．２８〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、５．２７〜５．４３（ｍ，１２Ｈ）。
【実施例１５】
【０１１７】
２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）ブタン酸の調製：
【化１０４】
【０１１８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）プロパノエート（２．０９ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を含むＨＣＯＯＨ（９ｍｌ）の混合物を、４０℃で、Ｎ２雰囲気下、６時間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発した。トルエン−トルエン（８５：１５）で溶離するシリカゲル（５０ｇ）での乾燥フラッシュにより、１．４４ｇの粗表題化合物を得た。ヘプタン−ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ ｗ／５％ＨＣＣＯＨ）９８：２−９５：５−８０：２０で溶離するシリカゲル（３０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１．０７ｇ（収率５８％）の表題化合物を液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９７（ｔ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．６４〜１．９１（ｍ，４Ｈ）、２．００〜２．２３（ｍ，４Ｈ）、２．７８〜２．８７（ｍ，１０Ｈ）、３．４２〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｄｄ，１Ｈ）、５．２６〜５．４６（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（エレクトロスプレー）（不イオン）：３９９（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例１６】
【０１１９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエートの調製：
【化１０５】
【０１２０】
水酸化ナトリウムの水溶液（５０％（ｗ／ｗ）、６ｍＬ）を、（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−オール（１．６６ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモブチレート（２．８６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムビスルフェート（０．６５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１２ｍｌ）の混合物に少しずつ添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で激しく撹拌し、５０℃に温めた。反応混合物を５０℃で合計２５時間撹拌した。さらに、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモブチラート（１．４３ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）および（１．４２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を、それぞれ１．５時間後および３時間後に添加した。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）およびヘプタン（５０ｍＬ）を添加し、得られた２相を分離し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９９：１）で溶離するシリカゲル（３０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１．５５ｇの表題化合物を液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９６（ｔ，３Ｈ）、０．９７（ｔ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．６４〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．７ Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９〜２．８６（ｍ，８Ｈ）、３．２９〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．５７〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、５．２７〜５．４９（ｍ，１０ Ｈ）。
【実施例１７】
【０１２１】
２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸の調製：
【化１０６】
【０１２２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエート（２．０９ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を含むＨＣＯＯＨ（９ｍＬ）の混合物を、４０℃でＮ２雰囲気下、６時間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発した。トルエン−トルエン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５）で溶離するシリカゲル（５０ｇ）での乾燥フラッシュにより、１．４４ｇの粗表題化合物が得られた。ヘプタン−ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ ｗ／５％ＨＣＣＯＨ）９８：２−９５：５−８０：２０で溶離するシリカゲル（３０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１．０７ｇ（収率５８％）の表題化合物を液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９７（ｔ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．７５〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．００〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．８７（ｍ，８Ｈ）、３．４７〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｄｄ，１Ｈ）、５．２５〜５．５５（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（エレクトロスプレー）（不イオン）：３４５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２３】
生物学的試験
【実施例１８】
【０１２４】
インビトロでのＰＰＡＲ活性化の評価
アッセイは、ＨＥＫ２９３細胞中に一過性トランスフェクションしたＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメイン−ＰＰＡＲ−ＬＢＤ融合構築体と５ｘＧＡＬ４部位駆動性Ｐｈｏｔｉｎｕｓ ｐｙｒａｌｉｓルシフェラーゼリポーター構築体を含む哺乳類１ハイブリッドアッセイ（ｍａｍｍａｌｉａｎ−ｏｎｅ−ｈｙｂｒｉｄ ａｓｓａｙｓ（Ｍ１Ｈ））を使用してインビトロで行った。
【０１２５】
細胞を４〜６時間トランスフェクションし、１晩増殖させた後、化合物を添加した。化合物を、１６〜２０時間インキュベーションした。
【０１２６】
実験精度を高めるために、構成的プロモーターで駆動されたＲｅｎｉｌｌａ ｒｅｎｉｆｏｒｍｉｓルシフェラーゼを、内部対照として含めた。
【０１２７】
化合物（Ａ〜Ｃ）および陽性対照を、６つの異なる濃度で、２つ組で試験した。陽性対照は、ＧＷ７６４７（ＰＰＡＲα）、ＧＷ５０１５１６（ＰＰＡＲδ）およびロシグリタゾン（ＰＰＡＲγ）であった。対照の効力を１００％と設定した。
【化１０７】
【０１２８】
結果を表１に示す
【表１】
【実施例１９】
【０１２９】
脂質異常症マウスモデル（ＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎトランスジェニックマウス）におけるインビボでの脂質代謝に対する効果の評価
この動物モデルは、血漿リポタンパク質レベルならびに抗高脂血症薬（スタチンおよびフィブラ−トなど）および栄養療法に対する応答に関するヒトの状態を表すことが証明されている。さらに、血漿コレステロールレベルに応じて、ＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎマウスは、細胞構成ならびに形態学的および免疫組織化学的特徴に関して、ヒトに見られるものと類似するアテローム性動脈硬化型病変を大動脈で発症する。
【０１３０】
雌のＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎマウスに、半合成西洋型食餌（ＷＴＤ、１５％カカオ脂、４０％ショ糖および０．２５％コレステロール；全てｗ／ｗ）を摂らせた。この食餌により、血漿コレステロールレベルは穏やかに上昇して、およそ１２〜１５ｍｍｏｌ／ｌのレベルに達した。４週間の導入期間後、マウスを、血漿コレステロール、トリグリセリドおよび体重（ｔ＝０）を一致させた、各群１０匹の群に分けた。
【０１３１】
試験物質は西洋型食餌に混ぜて経口で投与した。化合物の混合を容易にするために、ヒマワリ油を添加して、合計油量を１０ｍＬ／ｋｇ食餌とした。
【０１３２】
ｔ＝０および４週目に、４時間の絶食後に血液サンプルを採取し、血漿コレステロールおよびトリグリセリドを測定した。
【０１３３】
試験物質（Ａ）は、０．３ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日で試験した。参照物質（オメガ−３酸エチルエステル、Ｏｍａｃｏｒ（商標）、Ｌｏｖａｚａ（商標））は３．３ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日で試験した。
【０１３４】
結果を図１に示す。
【実施例２０】
【０１３５】
脂質異常症マウスモデル（ＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウス）におけるインビボでの脂質代謝に対する効果の評価
ＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウスは、ヒトコレステロールエステル輸送タンパク質がＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎトランスジェニックマウスに導入されたモデルである。これにより、さらにヒトに類似したリポタンパク質プロフィールが生じる。このモデルは、血漿ＨＤＬおよびトリグリセリドレベルに対する薬物の効果の試験に非常に適している。
【０１３６】
雌のＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰマウスに、半合成改変西洋型食餌（０．１５％コレステロールおよび１５％飽和脂肪、全てｗ／ｗ）を摂らせた。この食餌により、血漿コレステロールレベルが穏やかに上昇して約１３〜１５ｍｍｏｌ／ｌのレベルに達し、トリグリセリドレベルはおよそ３ｍｍｏｌ／ｌに達した。４週間の導入期間後、マウスを、主に血漿コレステロール、トリグリセリドおよび体重と副次的にＨＤＬ−コレステロール（ｔ＝０）を一致させた、各群６匹の群に分けた。
【０１３７】
試験物質を西洋型食餌に混ぜて経口で投与した。
【０１３８】
ｔ＝０および４週目に、４時間の絶食後に血液サンプルを、採取し、血漿コレステロール、ＨＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドを測定した。
【０１３９】
試験物質（Ａ）は０．１８ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日で試験した。参照物質（フェノフィブラート）は１０ｍｇ／ｋｇ体重／日で試験した。
【０１４０】
結果を図２および３に示す。
【実施例２１】
【０１４１】
マウスモデル（ＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウス）におけるインビボでのアテローム性動脈硬化発生に対する効果の評価
この動物モデルは、血漿リポタンパク質レベルならびに抗高脂血症薬（スタチン、フィブラ−トなど）および栄養療法に対する応答に関するヒトの状態を表すことが証明されている。ＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰマウスは、細胞構成ならびに形態学的および免疫組織化学的特徴に関して、ヒトに見られるものと類似するアテローム性動脈硬化型病変を大動脈で発症する。
【０１４２】
雌のＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰマウスに、０．１５％コレステロールおよび１５％飽和脂肪を有する西洋型食餌（ＷＴＤ）を摂らせた；その結果、血漿コレステロールレベルが約１３〜１５ｍＭとなった。ＷＴＤでの３週間の導入期間後、マウスを、各群１５匹の４群、即ち、対照（処置なし）、化合物Ａ、フェノフィブラートおよび低コレステロール食餌の群に分けた。群は、４時間の絶食後（ｔ＝０）に、体重、血漿総コレステロール（ＴＣ）、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）およびトリグリセリド（ＴＧ）を一致させた。
【０１４３】
試験物質を西洋型食餌に混ぜて経口で投与した。化合物の混合を容易にするために、ヒマワリ油を添加し、総油容積を１０ｍＬ／ｋｇ食餌とした。試験化合物（Ａ）は、最初に０．１ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日で試験し、４週間で０．０４ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日まで減少させた。最初の用量は、ＶＬＤＬ／ＬＤＬコレステロールを２５〜３０％まで減少させる必要投与量を確立するための先行の用量設定試験に基づいた。
【０１４４】
フェノフィブラートの投与量は、最初に１０ｍｇ／ｋｇ体重／日とし、４．２ｍｇ／ｋｇ体重／日まで減少させた（化合物Ａにより誘導されるＶＬＤＬ／ＬＤＬの減少と平行化させるため）。
【０１４５】
ｔ＝０、４、８、１２および１４週目に、４時間の絶食後に血液サンプルを採取し、食物摂取量、総血漿コレステロール、ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリドおよびリポタンパク質プロフィールを測定した。大動脈根におけるアテローム性動脈硬化型発症（病変数、総病変領域および病変重症度）を試験の終わりに評価した。
【０１４６】
本発明は、示されている実施形態および実施例に限定されない。
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、２００９年５月８日に出願された米国仮特許出願第６１／１７６，５０３号（その内容は参照により本明細書に組み込まれる）の優先権の利益を主張する。
【０００２】
技術分野
本開示は、一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
・Ｒ１は、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル基、１〜６個の二重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２アルケニル基または１〜６個の三重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２アルキニル基であり、
・Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっており、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基およびアルキルアミノ基から選択され得、但しＲ２およびＲ３は両方が水素原子になり得ず、または、
・Ｒ２およびＲ３は、一緒にシクロアルキル基（シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンもしくはシクロヘキサンなど）を形成し、
・Ｘは、カルボン酸またはその誘導体（カルボン酸エステル、カルボン酸無水物、カルボキサミド、リン脂質、モノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリドなど）である）
の脂質化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物またはプロドラッグに関する。
【０００３】
Ｒ２およびＲ３が異なる実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、立体異性形態で存在し得る。本発明が、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体およびその混合物を包含することが理解される。
【０００４】
また本開示は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物および脂質組成物に関する。さらに本開示は、薬物として使用するための、あるいは治療（心血管性、代謝性および炎症性疾患領域に関する疾患の処置のための治療など）において使用するための、式（Ｉ）の化合物を含む。
【背景技術】
【０００５】
背景
食物性多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）は、正常な健康および慢性疾患に影響を及ぼす様々な生理学的プロセス（血漿脂質レベルの制御、心血管機能および免疫機能、インスリン作用、神経発達ならびに視覚機能など）に対して効果を有する。
【０００６】
ｉｎ ｖｉｖｏでの安定性が限定されていることおよび生物学的特異性の欠如していることにより、ＰＵＦＡは、治療剤として広く使用されるには至っていない。その効果を変化または増強させるために、幾つかの研究グループが、ｎ−３多価不飽和脂肪酸の化学的修飾を行ってきた。
【０００７】
例えば、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（ＤＨＡ）の脂質低下作用は、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−エチルドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノエート（ＤＨＡ ＥＥ）のα位に置換基を導入することによって増強された（ＷＯ２００６／１１７６６４）。肥満した高脂肪食給餌マウスをα−置換ＤＨＡ誘導体で処置すると、肥満および耐糖能障害が防がれ、回復したことも報告されている（Ｒｏｓｓｍｅｉｓｌ，Ｍ．ら，Ｏｂｅｓｉｔｙ（Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇ）２００９ Ｊａｎ １５）。
【０００８】
幾つかの研究グループが、β位に酸素を組み込んだ不飽和脂肪酸を調製している（Ｆｌｏｃｋ，Ｓ．ら，Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，（１９９９）５３：４３６およびＰｉｔｔ，ＭＪら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９９７）１２４０−４２）。
【０００９】
β位の酸素原子にα−置換基を組み合わせた、一般式（Ｉ）で表される脂肪酸誘導体の新たな一群も開発されている。これらの新規脂肪酸は、脂質異常症マウスモデルの脂質レベルを、天然に存在する多価不飽和脂肪酸よりも大幅に減少させる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本開示の１つの目的は、天然に存在する多価不飽和脂肪酸と比較して改善された生物学的活性を有する脂質化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この目的は、式（Ｉ）
【化２】
の脂質化合物により達成し得る。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本開示の一実施形態およびＯｍａｃｏｒ（商標）の投与後のＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎマウスのコレステールおよびトリグリセリドレベルを示す図である。
【図２】本開示の一実施形態およびフェノフィブラートの投与後のＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰマウスのコレステールおよびトリグリセリドレベルを示す図である。
【図３】本開示の一実施形態およびフェノフィブラートの投与後のＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰマウスのＨＤＬレベルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
例えば、本開示は、式（Ｉ）
（式中：
・Ｒ１は、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル基、１〜６個の二重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２アルケニル基または１〜６個の三重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２アルキニル基、
・Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっており、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基およびアルキルアミノ基から選択され得、但しＲ２およびＲ３は両方が水素原子にはなり得ず、または、
・Ｒ２およびＲ３は、一緒にシクロアルキル基（シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンもしくはシクロヘキサンなど）を形成することができ、
・Ｘは、カルボン酸またはその誘導体（カルボン酸エステル、カルボン酸無水物、カルボキサミド、リン脂質もしくはトリグリセリドなど）である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物またはプロドラッグに関する。
【００１４】
少なくとも１つの実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｎ−ヘキシルから選択され得る。アルケニル基は、アリル、２−ブテニルおよび３−ヘキセニルから選択され得る。アルキニル基は、プロパルギル、２−ブチニルおよび３−ヘキシニルから選択され得る。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択され得る。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＯＣＨ２ＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され得る。アシルオキシ基は、アセトキシ、プロピオノキシおよびブチロキシから選択され得る。アリール基は、フェニル基である。アルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオおよびフェニルチオから選択され得る。アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびブトキシカルボニルから選択され得る。アルキルスルフィニル基は、メタンスルフィニル、エタンスルフィニルおよびイソプロパンスルフィニルから選択され得る。アルキルスルホニル基は、メタンスルホニル、エタンスルホニルおよびイソプロパンスルホニルから選択され得る。アルキルアミノ基は、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノおよびジエチルアミノから選択され得る。カルボキシレート基は、エチルカルボキシレート、メチルカルボキシレート、ｎ−プロピルカルボキシレート、イソプロピルカルボキシレート、ｎ−ブチルカルボキシレート、ｓｅｃ−ブチルカルボキシレートおよびｎ−ヘキシルカルボキシレートから選択され得る。カルボキサミド基は、カルボキサミド類（Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミドおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルボキサミドなど）から選択され得る。
【００１５】
本発明の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ２およびＲ３の一方は、水素であり、他方は、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基およびアルキルアミノ基から選択される。
【００１６】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっており、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基から選択され得る。例えば、Ｒ２およびＲ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから選択され得る。
【００１７】
多価不飽和脂肪酸から誘導または調製される場合、Ｒ１は、典型的には、３〜６個の二重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２アルケニル基、例えば、３〜６個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２アルケニル基である。例えば、Ｒ１は、
・４個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ１５アルケニル、
・３〜５個の二重結合を有するＣ１８アルケニル、例えば、５個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ１８アルケニル、
・５個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ２Ｏアルケニル、または
・６個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ２２アルケニル
から選択され得る。
【００１８】
さらに、Ｒ１は、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキニル基、例えば、１〜６個の三重結合を有するＣ１６〜Ｃ２２アルキニルであり得る。
【００１９】
また本開示は、式（Ｉ）の化合物の塩に関する。かかる塩は、
【化３】
（式中、Ｘは、ＣＯＯ−であり、Ｚ＋は、ＮＨ４＋、金属イオン（Ｌｉ＋、Ｎａ＋またはＫ＋など）、プロトン化第１級アミン（ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム、（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−アダマンタン−１−アンモニウム、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アンモニウムなど）またはプロトン化アミノピリジン（例えば、ピリジン−２−アンモニウム）、プロトン化第２級アミン（ジエチルアンモニウム、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−Ｎ−メチルヘキサン−１−アンモニウム、Ｎ−エチルナフタレン−１−アンモニウムなど）、プロトン化第３級アミン（４−メチルモルフォリン−４−イウムなど）、プロトン化グアニジン（アミノ（（４−アミノ−４−カルボキシブチル）アミノ）メタンイミニウムなど）またはプロトン化ヘテロ環（１Ｈ−イミダゾール−３−イウムなど）であり得る）によって表され得るか、または、
【化４】
（式中、Ｘ＝ＣＯＯ−、およびＺ２＋は、Ｍｇ２＋もしくはＣａ２＋またはジプロトン化ジアミン（エタン−１，２−ジアンモニウムまたはピペラジン−１，４−ジイウムなどであり得る）で表され得る。
【００２０】
別の代表的な塩は、
【化５】
（式中、Ｘは、ＣＯＯ−であり、Ｚｎ＋は、プロトン化キトサン
【化６】
である）
である。
【００２１】
さらに、本開示は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｘがリン脂質の形態のカルボン酸である化合物に関する。かかる化合物は、以下の式（ＩＩ−ＩＶ）
【化７】
（式中、Ｗは、
【化８】
である）
および
【化９】
（式中、Ｗは、
【化１０】
である）
および
【化１１】
（式中、Ｗは、
【化１２】
である）
によって表され得る。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物であって、Ｘがトリグリセリド、１，２−ジグリセリド、１，３ジグリセリド、１−モノグリセリドおよび２−モノグリセリドの形態のカルボン酸である化合物も、本開示に含まれる。これらは、以後、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）によって、それぞれ表される。
【化１３】
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、立体異性形態で存在し得る。本発明が、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体およびその混合物を包含することが理解される。したがって、ジアステレオマー、ラセミ体およびエナンチオマーとして存在する式（Ｉ）の化合物も、本開示の範囲内に含まれる。
【００２４】
また本開示は、薬物として使用するための、少なくとも１種の式（Ｉ）の脂質化合物に関する。
【００２５】
さらなる実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の脂質化合物を含むサプリメント食品、食品添加物または栄養補給調製物を提供する。
【００２６】
かかるサプリメント食品は、任意の投与経路を通じた投与のために製造し得る。例えば、サプリメント食品は、液体栄養物または飲料として投与され得る。
【００２７】
サプリメント食品は、カプセル剤の形態、例えば、ゼラチンカプセル剤の形態であってもよく、カプセル剤は風味付けされてもよい。
【００２８】
さらなる実施形態において、本開示は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、１または複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含んでいてもよい医薬組成物を提供する。
【００２９】
本開示の新規脂質化合物および組成物は、慣用の賦形剤（例えば、溶媒、希釈剤、結合剤、甘味料、芳香剤、ｐＨ調節剤、粘度調節剤、酸化防止剤、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、エタノール、グリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースまたは脂肪物質（硬質脂肪またはその適切な混合物など））を使用して、慣用の経口投与形態（例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、エマルジョンおよびスプレーの形態）に製剤化することができる。当該分野で周知の慣用の製剤化技術を、本開示の脂質化合物の製剤化のために使用してよい。
【００３０】
組成物は、慣用の投与経路、例えば、経口で投与され得る。経口投与可能な組成物、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤またはシロップの使用は、本開示の範囲内に含まれる。例えば、幾つかの実施形態において、組成物は、ゼラチンカプセル剤、錠剤またはサシェ剤の形態であり得る。
【００３１】
少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物の適切な１日投与量は、約１ｍｇ〜約３ｇの範囲であり得る。例えば、幾つかの実施形態において、１日用量は、約１ｍｇ〜約１０ｇ、約５０ｍｇ〜約１ｇ、約１０ｍｇ〜約２ｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１ｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲である。
【００３２】
本開示の医薬組成物は、薬物として使用することもできる。
【００３３】
また本開示は、少なくとも１種の式（Ｉ）の脂質化合物を含む脂質組成物に関する。適切には、脂質組成物は、少なくとも６０重量％、または少なくとも８０重量％の、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含み得る。
【００３４】
脂質組成物は、さらに、薬学的に許容される酸化防止剤、例えば、トコフェロールまたは３−ＢＨＡを含み得る。
【００３５】
さらに本開示は、薬物として使用するための脂質組成物に関する。
【００３６】
加えて、本開示は、以下で使用するための式（Ｉ）の脂質化合物の使用に関する：
・ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アイソフォームα、γまたはδの少なくとも１種の活性化または調節、ここで、前記化合物は、例えば、パンアゴニストまたは調節剤となる
・炎症状態の予防または処置
・関節リウマチの予防または処置
・炎症性腸疾患の予防または処置
・メタボリック症候群の予防または処置
・脂質異常状態、例えば、高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）の予防および／または処置
・上昇したトリグリセリドレベル、ＬＤＬコレステロールレベルおよび／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの予防および／または処置
・肥満または体重過多状態の処置および／または予防
・体重の減少および／または体重増加の予防
・脂肪肝疾患、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の処置および／または予防
・炎症疾患または状態の処置および／または予防
・アテローム性動脈硬化症の処置および／または予防
・末梢インスリン抵抗性および／または糖尿病状態の処置および／または予防
・２型糖尿病の処置および／または予防、または
・血漿インスリン、血中グルコースおよび／または血清トリグリセリドの減少。
【００３７】
また、本開示は、上記状態の処置のための式（Ｉ）の脂質化合物、ならびに薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む、上記に列挙した状態の処置および／または予防のための方法に関する。
【００３８】
さらに、本開示は、式（Ｉ）の脂質化合物を製造するための方法を包含する。原材料は、例えば、植物、微生物および／または動物源（海洋魚油（ｍａｒｉｎｅ ｆｉｓｈ ｏｉｌ）など）に由来し得る。少なくとも１つの実施形態においては、海洋油（ｍａｒｉｎｅ ｏｉｌ）またはオキアミ油が使用される。
【００３９】
詳細な説明
本発明者は、式（Ｉ）の化合物が、著しく良好な薬学的活性を有することを見出した。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「脂質化合物」は、例えば、飽和脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸および１〜６個の三重結合を含む脂質に由来する脂肪酸類似体に関する。由来するとは、脂肪酸（飽和脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸および１〜６個の三重結合を含む脂質など）からの式（Ｉ）の化合物の調製を含む。かかる脂肪酸は天然に存在するものであってもよく、合成されたものでもよい。
【００４１】
「薬学的有効量」は、所望の薬理学的効果および／または治療効果をもたらす量、即ち、開示された生成物（ｐｒｏｄｕｃｔ）がその意図する目的を達成するために有効な量に関する。個々の患者の必要量は異なり得るが、開示された生成物の有効量について好適な範囲を決定することは、当分野の技術の範囲内である。一般に、本発明の開示された生成物を用いて状態を処置するための投薬レジメンは、患者の型、年齢、体重、性別、食事および医学的状態を含む種々の要因に応じて選択される。
【００４２】
「医薬組成物」とは、本開示の脂質化合物が、医学目的で使用するために適した任意の形態にあることを意味する。
【００４３】
「処置」には、ヒトまたは非ヒト哺乳類に有益となり得る、あらゆる治療適用が含まれる。ヒトおよび獣医学的処置の両方が本開示の範囲内である。処置は、現存する状態に関するものであってもよく、防御的、例えば、予防的なものであってもよい。
【００４４】
脂肪酸は、一方の末端（α）にカルボキシル（ＣＯＯＨ）基を有する直鎖の炭化水素であって、（通常は）他方（ω）末端にメチル基を有する。化学では、炭素原子のナンバリングは、α末端から開始する。
【化１４】
【００４５】
α炭素とは、官能基に付く炭素から第１番目の炭素を指し、第２番目の炭素がβ炭素である。
本明細書で使用する場合、表現「メチレン中断型二重結合」は、メチレン基（−ＣＨ２−）が脂質化合物の炭素鎖における２つの二重結合の間に存在している場合に関する。
【００４６】
より詳細には、本発明者は、驚くべきことに、以下の脂質化合物カテゴリーＡ〜Ｄが特に好ましいことを見出した。
【００４７】
カテゴリーＡ
・飽和脂肪酸由来
・Ｒ１はＣ１０〜Ｃ２２アルキル
例ｉ：
Ｒ１＝Ｃ１４
【化１５】
【００４８】
カテゴリーＢ
・一価不飽和脂肪酸由来
・Ｒ１は１個の二重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２アルケニル
例ｉｉ：
Ｒ１＝Ｃ１８
【化１６】
例ｉｉｉ：
Ｒ１＝Ｃ１４
【化１７】
【００４９】
カテゴリーＣ：
・多価不飽和脂肪酸由来
・Ｒ１は５個の二重結合を有するＣ２０アルケニル
例ｉｖ：
Ｒ１＝５個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ２０
【化１８】
【００５０】
カテゴリーＤ
・多価不飽和脂肪酸由来
・Ｒ１は６個の二重結合を有するＣ２２アルケニル
例ｖ：
Ｒ１＝６個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ２２
【化１９】
【００５１】
カテゴリーＥ：
・多価不飽和脂肪酸由来
・Ｒ１は３個の二重結合を有するＣ１８アルケニル
例ｖｉ：
Ｒ１＝３個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ１８
【化２０】
【００５２】
カテゴリーＦ：
・多価不飽和脂肪酸由来
・Ｒ１は４個の二重結合を有するＣ１５アルケニル
例ｖｉｉ：
Ｒ１＝４個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ１５
【化２１】
【００５３】
カテゴリーＧ：
・多価不飽和脂肪酸由来
・Ｒ１は５個の二重結合を有するＣ１８アルケニル
例ｖｉｉｉ：
Ｒ１＝５個のメチレン中断型Ｚ配置二重結合を有するＣ１８
【化２２】
【００５４】
カテゴリーＨ：
・Ｘはトリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリドまたはリン脂質の形態のカルボン酸
例ｉｘ：
Ｘ＝トリグリセリドの形態のカルボン酸
【化２３】
例ｘ：
Ｘ＝２−モノグリセリドの形態のカルボン酸
【化２４】
【００５５】
カテゴリーＩ
・Ｘはカルボン酸塩
例ｘｉ：
【化２５】
・ｎ＝１または２
【００５６】
カテゴリーＪ
・１〜６個の三重結合を含む脂質由来
・Ｒ１はＣ１０〜Ｃ２２アルキニル
例ｘｉｉ：
Ｒ１＝１個の三重結合を有するＣ１４
【化２６】
【００５７】
上記カテゴリーＡ〜Ｊの化合物は、Ｒ２およびＲ３が異なる場合、立体異性形態で存在し得る、即ち、化合物の全ての光学異性体およびその混合物を包含する。したがって、前記化合物は、ジアステレオマー、ラセミ体、およびエナンチオマーとして存在し得る。
【００５８】
本開示の好ましい脂質化合物の具体的な例には以下が含まれる：
カテゴリーＡ：
【化２７】
２−（テトラデシルオキシ）ブタン酸（１）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２９、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化２８】
２−エチル−２−（テトラデシルオキシ）ブタン酸（２）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２９、Ｒ２＝Ｒ３＝エチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化２９】
２−（テトラデシルオキシ）プロパン酸（３）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２９、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化３０】
２−メチル−２−（テトラデシルオキシ）プロパン酸（４）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２９、Ｒ２＝Ｒ３＝メチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化３１】
２−メトキシ−２−（テトラデシルオキシ）酢酸（５）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２９、Ｒ２＝メトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化３２】
２−エトキシ−２−（テトラデシルオキシ）酢酸（６）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２９、Ｒ２＝エトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【００５９】
カテゴリーＢ：
【化３３】
（Ｚ）−２−（テトラデカ−６−エン−１−イルオキシ）ブタン酸（７）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２７、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化３４】
（Ｚ）−２−エチル−２−（テトラデカ−６−エン−１−イルオキシ）ブタン酸（８）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２７、Ｒ２＝Ｒ３＝エチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化３５】
（Ｚ）−２−（テトラデカ−６−エン−１−イルオキシ）プロパン酸（９）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２７、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化３６】
（Ｚ）−２−メチル−２−（テトラデカ−６−エン−１−イルオキシ）プロパン酸（１０）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２７、Ｒ２＝Ｒ３＝メチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化３７】
（Ｚ）−２−メトキシ−２−（テトラデカ−６−エン−１−イルオキシ）酢酸（１１）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２７、Ｒ２＝メトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化３８】
（Ｚ）−２−エトキシ−２−（テトラデカ−６−エン−１−イルオキシ）酢酸（１２）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２７、Ｒ２＝エトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【００６０】
カテゴリーＣ：
【化３９】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸（１３）
Ｒ１＝Ｃ２０Ｈ３１、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化４０】
２−エチル−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸（１４）
Ｒ１＝Ｃ２０Ｈ３１、Ｒ２＝Ｒ３＝エチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化４１】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）プロパン酸（１５）
Ｒ１＝Ｃ２０Ｈ３１、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化４２】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）−２−メチルプロパン酸（１６）
Ｒ１＝Ｃ２０Ｈ３１、Ｒ２＝Ｒ３＝メチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化４３】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）−２−メトキシ酢酸（１７）
Ｒ１＝Ｃ２０Ｈ３１、Ｒ２＝メトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化４４】
２−エトキシ−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）酢酸（１８）
Ｒ１＝Ｃ２０Ｈ３１、Ｒ２＝エトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【００６１】
カテゴリーＤ：
【化４５】
２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）ブタン酸（１９）
Ｒ１＝Ｃ２２Ｈ３３、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化４６】
２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）−２−エチルブタン酸（２０）
Ｒ１＝Ｃ２２Ｈ３３、Ｒ２＝Ｒ３＝エチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化４７】
２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）プロパン酸（２１）
Ｒ１＝Ｃ２２Ｈ３３、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化４８】
２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）−２−メチルプロパン酸（２２）
Ｒ１＝Ｃ２２Ｈ３３、Ｒ２＝Ｒ３＝メチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化４９】
２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）−２−メトキシ酢酸（２３）
Ｒ１＝Ｃ２２Ｈ３３、Ｒ２＝メトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化５０】
２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）−２−エトキシ酢酸（２４）
Ｒ１＝Ｃ２２Ｈ３３、Ｒ２＝エトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【００６２】
カテゴリーＥ：
【化５１】
２−（（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン−１−イルオキシ）ブタン酸（２５）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化５２】
２−エチル−２−（（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン−１−イルオキシ）ブタン酸（２６）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝Ｒ３＝エチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化５３】
２−（（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン−１−イルオキシ）プロパン酸（２７）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化５４】
２−メチル−２−（（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン−１−イルオキシ）プロパン酸（２８）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝Ｒ３＝メチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化５５】
２−メトキシ−２−（（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン−１−イルオキシ）酢酸（２９）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝メトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化５６】
２−エトキシ−２−（（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン−１−イルオキシ）酢酸（３０）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝エトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【００６３】
カテゴリーＦ：
【化５７】
２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエン−１−イルオキシ）ブタン酸（３１）
Ｒ１＝Ｃ１５Ｈ２３、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化５８】
２−エチル−２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエン−１−イルオキシ）ブタン酸（３２）
Ｒ１＝Ｃ１５Ｈ２３、Ｒ２＝Ｒ３＝エチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化５９】
２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエン−１−イルオキシ）プロパン酸（３３）
Ｒ１＝Ｃ１５Ｈ２３、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化６０】
２−メチル−２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエン−１−イルオキシ）プロパン酸（３４）
Ｒ１＝Ｃ１５Ｈ２３、Ｒ２＝Ｒ３＝メチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化６１】
２−メトキシ−２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエン−１−イルオキシ）酢酸（３５）
Ｒ１＝Ｃ１５Ｈ２３、Ｒ２＝メトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化６２】
２−エトキシ−２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエン−１−イルオキシ）酢酸（３６）
Ｒ１＝Ｃ１５Ｈ２３、Ｒ２＝エトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【００６４】
カテゴリーＧ：
【化６３】
２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸（３７）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ２７、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化６４】
２−エチル−２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸（３８）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ２７、Ｒ２＝Ｒ３＝エチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化６５】
２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）プロパン酸（３９）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ２７、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化６６】
２−メチル−２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）プロパン酸（４０）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ２７、Ｒ２＝Ｒ３＝メチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化６７】
２−メトキシ−２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）酢酸（４１）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ２７、Ｒ２＝メトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化６８】
２−エトキシ−２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）酢酸（４２）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ２７、Ｒ２＝エトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【００６５】
カテゴリーＨ：
【化６９】
プロパン−１，２，３−トリイルトリス（２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエート）（４３）
Ｒ１＝Ｃ２０Ｈ３１、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝トリグリセリドの形態のカルボン酸
【化７０】
１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエート（４４）
Ｒ１＝Ｃ２０Ｈ３１、Ｒ２＝エチル，Ｒ３＝ＨおよびＸ＝２−モノグリセリドの形態のカルボン酸
【００６６】
カテゴリーＩ：
【化７１】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸ナトリウム（４５）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝ＣＯＯ−およびＺ＋はＮａ＋
【化７２】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸カリウム（４６）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝ＣＯＯ−およびＺ＋はＫ＋
【化７３】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸アンモニウム（４７）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝ＣＯＯ−およびＺ＋はＮＨ４＋
【化７４】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル−アンモニウム（４８）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝ＣＯＯ−およびＺ＋はｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム
【化７５】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム（４９）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝ＣＯＯ−およびＺ＋は１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アンモニウム
【化７６】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸マグネシウム（５０）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝ＣＯＯ−およびＺ２＋はＭｇ２＋
【化７７】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸カルシウム（５１）
Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３１、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝ＣＯＯ−およびＺ２＋はＣａ２＋
【００６７】
カテゴリーＪ：
【化７８】
２−（テトラデカ−１２−イニルオキシ）ブタン酸（５２）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２５、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化７９】
２−エチル−２−（テトラデカ−１２−イン−１−イルオキシ）ブタン酸（５３）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２５、Ｒ２＝Ｒ３＝エチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化８０】
２−（テトラデカ−１２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸（５４）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２５、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化８１】
２−メチル−２−（テトラデカ−１２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸（５５）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２５、Ｒ２＝Ｒ３＝メチルおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化８２】
２−メトキシ−２−（テトラデカ−１２−イニルオキシ）酢酸（５６）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２５、Ｒ２＝メトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【化８３】
２−エトキシ−２−（テトラデカ−１２−イン−１−イルオキシ）酢酸（５７）
Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２５、Ｒ２＝エトキシ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝ＣＯＯＨ
【００６８】
本開示の化合物の具体的な実施形態には、以下が含まれる。
【００６９】
本明細書に記載される化合物の一般的な合成方法
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的な手順によって調製することができる：
【化８４】
【化８５】
【化８６】
【００７０】
方法Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで記載される式（Ｘ）のアルコールは、還元剤（水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）または水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）など）を用いて−１０℃〜０℃で還元することによって、例えば、天然の脂肪酸（例えば、α−リノレン酸、共役リノール酸またはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ））のカルボン酸エステルから直接調製し得る。当該アルコールは、Ｈｏｌｍｅｉｄｅら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１（２０００）２２７１）によって記載されるように、多価不飽和脂肪酸（ＥＰＡおよびＤＨＡなど）を分解することによっても調製することができる。この場合、精製ＥＰＡまたはＤＨＡから調製を開始することができるが、ＥＰＡおよびＤＨＡを含む魚油から開始してもよい。
【００７１】
式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物は、市販されているか、文献で知られているか、または当該分野で公知の標準的なプロセスによって調製される。式（ＸＩ）の化合物に存在する脱離基（ＬＧ）は、例えば、メシレート、トシレート、または適切なハロゲン（臭素など）であり得る。他の脱離基は当業者には明らかである。
【００７２】
方法Ｉを使用して、塩基（アルカリ金属水酸化物（例えばＮａＯＨ）など）の存在下、適切な溶媒系中で、置換反応において、式（Ｘ）のアルコールを式（ＸＩ）の化合物と反応させることができる。適切な溶媒系としては、トルエンと水との２相混合物が挙げられる。式（ＸＩ）の化合物に存在するＲ２および／またはＲ３が水素である場合には、これらの水素の一方または両方をアルキル基で置換するために、系列（ステップＩＩ）にアルキル化ステップを追加してもよい。かかるアルキル化は、ステップＩの生成物を、適切な脱離基（例えば、ハロゲン（臭素もしくはヨウ素など）または当業者に明らかな他の脱離基）を有するアルキル基を用いて、塩基（ＬＤＡなど）の存在下、適当な溶媒系中で処理することによって行い得る。
【００７３】
方法ＩＩを使用して、官能基相互変換を利用して、当業者によく知られた方法により、式（Ｘ）のアルコールを末端ヒドロキシ基が適切な脱離基（ＬＧ）に転換されている化合物に変換することができる。適切な脱離基としては、臭素、メシレートおよびトシレート、または当業者に明らかな他の基が挙げられる。これらの化合物は、さらに（ステップＩＶ）置換反応において、塩基の存在下、適切な溶媒系中で、適切に置換されたヒドロキシ酢酸誘導体（式ＸＩＩの化合物）と反応させることができる。
【００７４】
方法ＩＩＩを使用して、古典的または非古典的な光延条件下で、当業者によく知られた方法を利用して、式（Ｘ）のアルコールを、適切に置換されたヒドロキシ酢酸誘導体（式ＸＩＩの化合物）と反応させることができる。
【００７５】
使用する酸誘導体がカルボン酸エステルである場合、加水分解を行って、遊離の脂肪酸を得ることもできる。エステル化基（メチル基またはエチル基など）は、例えば、アルカリ加水分解によりアルカリ金属水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨもしくはＫＯＨ）などの塩基を使用して、または有機塩基（例えばＥｔ３Ｎ）を無機塩（例えばＬｉＣｌ）と共に使用して、適当な溶媒系中で除去し得る。ｔｅｒｔ−ブチル基は、例えば、酸（例えば、有機酸（トリフルオロ酢酸またはギ酸など））を用いて適当な溶媒系中で処理することによって、除去し得る。好適な溶媒系としては、ジクロロメタンが挙げられる。アリールメチレン基（ベンジル基など）は、例えば、触媒（炭素担持パラジウムなど）上で適当な溶媒系中で水素化することによって、除去し得る。
【００７６】
式（Ｉ）のカルボン酸の塩化は、適当な溶媒系中で適切な塩基で処理することによって行うことができる。溶媒の除去により、生成した塩が得られる。
【００７７】
方法Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩに従って式（Ｉ）の化合物を調製する場合、立体異性体の混合物が生じることがある。必要であれば、これらの異性体を、キラル分割剤および／またはキラルカラムクロマトグラフィーの手段により、当業者に公知の方法によって分離してもよい。
【００７８】
方法ＩＶ
Ｘがリン脂質の形態のカルボン酸誘導体である式（Ｉ）の化合物は、以下のプロセスを通じて調製することができる。
【化８７】
【００７９】
活性化脂肪酸（脂肪酸イミダゾリドなど）を用いてｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＧＰＣ）をアシル化することは、ホスファチジルコリン合成の標準的な手順である。当該合成は、通常、ＤＭＳＯアニオンの存在下、ＤＭＳＯを溶媒に用いて実施される（Ｈｅｒｍｅｔｔｅｒ；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ｏｆ ｌｉｐｉｄｓ，（１９８１）２８，１１１）。ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）の存在下で、Ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンをカドミウム（ＩＩ）付加物として、イミダゾリド活性化脂肪酸と反応させて、各脂肪酸のホスファチジルコリンを調製することもできる（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００２５８２）。酵素的トランスホスファチジル化により、ホスファチジルコリンを、ホスファチジルエタノールアミンへと転換させることができる（Ｗａｎｇら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，（１９９３）１１５，１０４８７）。
【００８０】
リン脂質は、酵素的エステル化およびリン脂質のエステル交換またはリン脂質の酵素的トランスホスファチジル化により調製することもできる（Ｈｏｓｏｋａｗａ，Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１２８７，Ｌｉｌｊａ−Ｈａｌｌｂｅｒｇ，Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｉｓ，（１９９４）１９５）。
【００８１】
方法Ｖ
Ｘがトリグリセリドの形態のカルボン酸誘導体である式（Ｉ）の化合物は、以下のプロセスを通じて調製することができる。ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＢＴＵ）を使用して、過剰の脂肪酸をグリセロールに結合させることができる。
【００８２】
方法ＶＩ
Ｘがジグリセリドの形態のカルボン酸誘導体である式（Ｉ）の化合物は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、脂肪酸（２当量）をグリセロール（１当量）と反応させることによって調製することができる。
【００８３】
方法ＶＩＩ
Ｘがモノグリセリドの形態のカルボン酸誘導体である式（Ｉ）の化合物は、以下のプロセスを通じて調製することができる。
【化８８】
【００８４】
クロロホルム中でＤＣＣおよびＤＭＡＰを使用して、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｎ−グリセロールを脂肪酸によりアシル化すると、モノジエノイルグリセロールが生じる。イソプロピリデン基の脱保護は、保護されたグリセロールを、酸（ＨＣｌ、酢酸など）で処理することによって行うことができる（Ｏ’Ｂｒｉａｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６）５９１４）。
【００８５】
モノグリセリドを脂肪酸の２位で調製するための幾つかの合成方法がある。１つの方法は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に、脂肪酸をグリシドールによりエステル化して、グリシジル誘導体を製造することである。グリシジル誘導体をトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）で処理し、次いでエステル交換することにより、モノグリセリドが得られる（Ｐａｒｋｋａｒｉら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００６）２４３７）。
【化８９】
【００８６】
脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリ−グリセリド誘導体を調製するためのさらなる方法は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＦＲ０２／０２８３１に記載されている。
【００８７】
酵素的プロセス（リパーゼ反応）を使用して、脂肪酸をモノ−、ジ−、トリ−グリセリドに転換することも可能である。真菌Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ由来の１，３−位置特異的リパーゼを使用して、多価不飽和脂肪酸およびグリセロールから、トリグリセリドまたはジグリセリドを製造することができる。異なるリパーゼであるＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｔｉｃａ由来の非位置特異的酵母リパーゼは、高効率で多価不飽和脂肪酸からトリグリセリドを生成する（Ｈａｒａｌｄｓｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，（２０００）３）。
［実施例］
【００８８】
式（Ｉ）の具体的な脂肪酸誘導体の調製、特徴付け、および生物学的試験
【００８９】
本開示は、以下の非限定的実施例によりさらに詳述され、その中では、当業者に公知の標準技術およびこれらの実施例に記載のものと類似の技術を必要に応じて使用することができる。他に明記されない限り：
・蒸発は、ロータリーエバポレーションにより真空中で実施した、
・全ての反応は、室温で、典型的には１８〜２５℃の範囲で、ＨＰＬＣグレードの溶媒を用いて、無水条件下で実施した、
・カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル４０〜６３μｍ（Ｍｅｒｃｋ）上でのフラッシュ手順により、または予め充填されたシリカゲルカラム「ＭｉｎｉＶａｒｉｏＦｌａｓｈ」、「ＳｕｐｅｒＶａｒｉｏＦｌａｓｈ」、「ＳｕｐｅｒＶａｒｉｏＰｒｅｐ」または「ＥａｓｙＶａｒｉｏＰｒｅｐ」（Ｍｅｒｃｋ）を用いたＡｒｍｅｎ Ｓｐｏｔｆｌａｓｈにより行った、
・収率は、例示目的でのみ示され、必ずしも達成可能な最大値ではない、
・核磁気共鳴（ＮＭＲ）シフト値は、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ２００または３００機器で記録した。ピーク多重度は次のように示す：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｄｄ、二重項の二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｐ、五重項；ｍ、多重項；ｂｒ、広幅、
・質量スペクトルは、ＬＣ／ＭＳ分光計で測定した。分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズモジュールを使用して、Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ２．１ ｘ １５０ｍｍカラムで勾配溶離を用いて行った。溶離液としては、０．０１％トリフルオロ酢酸または０．００５％ギ酸ナトリウムを含む緩衝液中５〜９５％アセトニトリルの勾配を使用した。質量スペクトルは、Ｇ１９５６Ａ質量分光計（エレクトロスプレー、３０００Ｖ）を用い、ポジティブイオン化モードおよびネガティブイオン化モードを切り替えながら記録した。
【実施例１】
【００９０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエートの調製：
【化９０】
【００９１】
テトラブチルアンモニウムクロリド（０．５５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（３．５０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を含むトルエン（３５ｍＬ）溶液に、周囲温度で、窒素下、添加した。水酸化ナトリウムの水溶液（５０％（ｗ／ｗ）、１１．７ｍＬ）を激しく撹拌しながら室温で添加し、次いでｔ−ブチル２−ブロモブチレート（５．４１ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、追加のｔ−ブチル２−ブロモブチレートを、１．５時間後（２．７０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、３．５時間後（２．７０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および４．５時間後（２．７０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）に添加して、全体で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、氷水（２５ｍＬ）を添加し、生じた二相を分離した。有機相をＮａＯＨ（５％）とブラインとの混合物で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタンおよび酢酸エチルの増加極性混合物（１００：０→９５：５）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により、１．８７ｇ（収率３６％）の表題化合物を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８５〜１．１０（ｍ，６Ｈ）、１．３５〜１．５４（ｍ，１１Ｈ）、１．５３〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．９６〜２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．７０〜３．０２（ｍ，８Ｈ）、３．３１（ｄｔ，１Ｈ）、３．５１〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、５．１０〜５．５８（ｍ，１０Ｈ）。
【実施例２】
【００９２】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の調製：
【化９１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエート（１９．６ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。水を添加し、水性相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン、酢酸エチルおよびギ酸の増加極性混合物（９０：１０：１→８０：２０：１）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供した。適切な分画の濃縮により、１２．１ｇ（収率７１％）の表題化合物を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９０〜１．００（ｍ，６Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，１Ｈ）、５．３０〜５．５０（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３７３．２［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例３】
【００９３】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル５−フェニルオキサゾリジン−２−オンおよび（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オンの調製：
【化９２】
【００９４】
ＤＭＡＰ（１．１０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１．９０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素下に保持された２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸（３．２０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を、０℃で２０分間撹拌した。（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１．５０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた不透明の混合物を、周囲温度で５日間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、所望の生成物を２つのジアステレオマーの混合物として含む粗生成物を得た。残渣を、１５％酢酸エチルを含むヘプタンを溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。２つのジアステレオマーを分離し、適切な分画を濃縮した。（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オンが最初に溶出し、１．１ｇ（収率４０％）の油状物として得た。（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オンを、０．９５ｇ（収率３４％）の油状物として得た。
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｅ１）：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９０（ｄ，３Ｈ）、１．００（ｔ，３Ｈ）、１．０７（ｔ，３Ｈ）、１．４５〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．８５〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｍ，８Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、４．８５〜４．９２（ｍ，２Ｈ）、５．３０〜５．４５（ｍ，１０Ｈ）、５．７５（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ）。
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｅ２）：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９８（ｄ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．０８（ｔ，３Ｈ）、１．４０〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．８０〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｍ，８Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、４．７９（五重線，１Ｈ）、４．９７（ｄｄ，１Ｈ）、５．３０〜５．４５（ｍ，１０Ｈ）、５．７１（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ）。
【実施例４】
【００９５】
（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の調製：
【化９３】
【００９６】
過酸化水素（水中３５％、０．７５ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．１８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素下に保持された（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１．１０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加し、２ＭのＨＣｌでｐＨを約２に調整し、混合物をヘプタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタンおよび酢酸エチルの増加極性混合物（９８：８→１：１）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供した。適切な分画の濃縮により０．４８ｇ（収率６０％）の表題化合物を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９０〜１．００（ｍ，６Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，１Ｈ）、５．３５〜５．４５（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３７３．３［Ｍ−Ｈ］−；［α］Ｄ＋３７ｏ（ｃ＝０．１０４，エタノール）。
【実施例５】
【００９７】
（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の調製：
【化９４】
【００９８】
過酸化水素（水中３５％、０．６５ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．１５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素下に保持された（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタノイル）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（０．９５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液３０ｍＬ）を添加し、２ＭのＨＣｌでｐＨを約２に調整し、混合物をヘプタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタンおよび酢酸エチルの増加極性混合物（９８：８→５０：５０）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供した。適切な分画の濃縮により、０．１９ｇ（収率２９％）の表題化合物を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９０〜１．００（ｍ，６Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ，８Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，１Ｈ）、５．３５〜５．４５（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３７３．３［Ｍ−Ｈ］−；［α］Ｄ−３１ｏ（ｃ＝０．０８８，エタノール）。
【実施例６】
【００９９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）プロパノエートの調製：
【化９５】
【０１００】
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．２４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルα−ブロモプロピオネート（３．６２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（３６ｍＬ）中に溶解し、窒素下に置いた。水酸化ナトリウムの水溶液（５０％、８ｍＬ）を激しく撹拌しながらゆっくりと添加し、得られた混合物を、周囲温度で２０時間撹拌した。水を添加し、混合物をエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、２％の酢酸エチルを含むヘプタンを溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により１．４０ｇ（収率９０％）の表題化合物を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．４１（ｄ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．４８〜１．６６（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｍ，８Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｑ，１Ｈ）、５．３２〜５．４４（ｍ，１０Ｈ）。
【実施例７】
【０１０１】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）プロパン酸の調製：
【化９６】
【０１０２】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、窒素下に保持された２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）プロパノエート（１．４０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液に添加し、反応混合物を、室温で３時間撹拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ヘプタン、酢酸エチルおよびギ酸の増加極性混合物（９５：５：０．２５→８０：２０：１）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供した。適切な分画の濃縮により、０．６７ｇのわずかに純粋でない生成物を得た。この物質をヘプタン（１５ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、０．５０ｇ（収率４１％）の表題化合物を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．４０〜１．４８（ｍ，５Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．６０（ｍ，８Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｑ，１Ｈ）、５．３１〜５．４７（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３５９．２［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例８】
【０１０３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）−２−メチルプロパノエートの調製
【化９７】
【０１０４】
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（０．８３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．２４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルα−ブロモイソブチレート（３．５０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。水酸化ナトリウムの水溶液（５０％、５ｍＬ）を激しく撹拌しながら室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を、６０℃に加熱し、６時間撹拌した。混合物を冷却し、水を加え、エーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、５〜１０％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により０．６０ｇ（収率４４％）の表題化合物を油状物として得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：４５３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【実施例９】
【０１０５】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）−２−メチルプロパン酸の調製：
【化９８】
【０１０６】
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、窒素下のｔｅｒｔ−ブチル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）−２−メチルプロパノエート（６００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、水性相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン、酢酸エチルおよびギ酸の混合物（８０：２０：１）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画を濃縮し、残渣（１３５ｍｇ）を、酢酸エチルおよびギ酸（９５：５）を含むヘプタンの混合物の５〜１０％の勾配を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により、８０ｍｇのわずかに純粋でない生成物を得た。この物質をヘプタン（５ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、４０ｍｇ（収率８％）の表題化合物を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，４Ｈ）、２．８１〜２．８８（ｍ，８Ｈ）、３．４６（ｔ，２Ｈ）、５．２９〜５．４４（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３７３．３［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例１０】
【０１０７】
２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエニルオキシ）ブタン酸の調製：
【化９９】
【０１０８】
（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエン−１−オール（Ｓ．Ｆｌｏｃｋ，Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，（１９９９）５３，４３６−４４５）（０．２２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル２−ブロモブチレート（１．１１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、窒素下に置いた。水酸化ナトリウムの水溶液（５０％、４ｍｌ）を激しく撹拌しながら室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。室温に冷却後、水を添加し、水性相をエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、５％酢酸エチルを含むヘプタンを溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により０．３０ｇのｔ−ブチルエステルを油状物として得た。残渣を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。水を加え、水性相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン、酢酸エチルおよびギ酸の混合物（８０：２０：１）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により０．１８ｇ（収率５９％）の所望の生成物を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９０〜１．０５（ｍ，６Ｈ）、１．７５〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，６Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，１Ｈ）、５．２５〜５．６０（ｍ，８Ｈ）。
【実施例１１】
【０１０９】
２−（（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエニルオキシ）ブタン酸の調製：
【化１００】
【０１１０】
（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン−１−オール（１．２６ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．３６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル２−ブロモブチレート（２．８６ｇ、１２．８２ｍｏｌ）の混合物をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。水酸化ナトリウムの水溶液（５０％、６ｍＬ）を激しく撹拌しながら室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を６０℃に加熱し、５時間撹拌した。室温に冷却後、水を添加し、水性相をエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、２．５〜５％酢酸エチルを含むヘプタンの勾配を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により１．３６ｇのｔ−ブチルエステルを油状物として得た。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、水性相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン、酢酸エチルおよびギ酸の混合物（８０：２０：１）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により０．３８ｇ（収率２３％）の所望の生成物を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９５〜１．００（ｍ，６Ｈ）、１．３０〜１．４５（ｍ，１０Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，１Ｈ）、５．３０〜５．５０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３４９．２［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例１２】
【０１１１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエートの調製：
【化１０１】
【０１１２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエート（４８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、３０分かけて、−７０℃で窒素下に保持されたリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）（２．０Ｍ、７５０μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を含む乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液に滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化エチル（３１２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を一度で添加し、得られた混合物を周囲温度まで１時間温めた。反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ヘプタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）、０．２５Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタンおよび酢酸エチルの増加極性混合物（１００：０→９５：５）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により、３４３ｍｇ（収率６７％）の表題化合物を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８４（ｔ，６Ｈ）、０．９９（ｔｄ，３Ｈ）、１．３５〜１．５５（ｍ，１１Ｈ）、１．５４〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．９９〜２．２４（ｍ，４Ｈ）、２．７４〜２．９９（ｍ，８Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）、５．２３〜５．５２（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：４０１．３［Ｍ−１］−。
【実施例１３】
【０１１３】
２−エチル−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸の調製：
【化１０２】
【０１１４】
ギ酸（５ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエート（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温で、４．５時間激しく撹拌した。ギ酸を真空中で除去した。残渣を、ヘプタンおよび酢酸エチルの増加極性混合物（１００：０→８０：２０）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画の濃縮により、１６３ｍｇ（収率７４％）の表題化合物を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８６（ｔ，６Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．３６〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｄｄ，２Ｈ）、１．７３〜１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．１１（ｔｔ，４Ｈ）、２．７０〜３．０１（ｍ，８Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ）、５．２０〜５．５６（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（エレクトロスプレー）：４８１．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【実施例１４】
【０１１５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）プロパノエートの調製：
【化１０３】
【０１１６】
水酸化ナトリウムの水溶液（５０％（ｗ／ｗ）、６ｍｌ）を、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オール（２．０１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモブチレート（２．８５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムビスルフェート（０．６５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１２ｍｌ）の混合物に少しずつ添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で激しく撹拌し、５０℃に温めた。反応混合物を、５０℃で合計２２時間撹拌した。さらに、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモブチレート（１．４３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）および（１．４４ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を、それぞれ１．５時間後および３時間後に添加した。混合物を冷却し、氷水（約５０ｍｌ）およびヘプタン（５０ｍｌ）を添加し、相を分離し、有機相を減圧下で濃縮した。ヘプタン−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９９：１）で溶離するシリカゲル（３０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより、２．１２ｇの表題化合物を液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９４〜１．０４（ｍ，６Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．６８〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．９３〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．８６（ｍ，１０Ｈ）、３．２８〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、５．２７〜５．４３（ｍ，１２Ｈ）。
【実施例１５】
【０１１７】
２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）ブタン酸の調製：
【化１０４】
【０１１８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−イルオキシ）プロパノエート（２．０９ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を含むＨＣＯＯＨ（９ｍｌ）の混合物を、４０℃で、Ｎ２雰囲気下、６時間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発した。トルエン−トルエン（８５：１５）で溶離するシリカゲル（５０ｇ）での乾燥フラッシュにより、１．４４ｇの粗表題化合物を得た。ヘプタン−ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ ｗ／５％ＨＣＣＯＨ）９８：２−９５：５−８０：２０で溶離するシリカゲル（３０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１．０７ｇ（収率５８％）の表題化合物を液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９７（ｔ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．６４〜１．９１（ｍ，４Ｈ）、２．００〜２．２３（ｍ，４Ｈ）、２．７８〜２．８７（ｍ，１０Ｈ）、３．４２〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｄｄ，１Ｈ）、５．２６〜５．４６（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（エレクトロスプレー）（不イオン）：３９９（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例１６】
【０１１９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエートの調製：
【化１０５】
【０１２０】
水酸化ナトリウムの水溶液（５０％（ｗ／ｗ）、６ｍＬ）を、（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−オール（１．６６ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモブチレート（２．８６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムビスルフェート（０．６５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１２ｍｌ）の混合物に少しずつ添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で激しく撹拌し、５０℃に温めた。反応混合物を５０℃で合計２５時間撹拌した。さらに、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモブチラート（１．４３ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）および（１．４２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を、それぞれ１．５時間後および３時間後に添加した。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）およびヘプタン（５０ｍＬ）を添加し、得られた２相を分離し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９９：１）で溶離するシリカゲル（３０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１．５５ｇの表題化合物を液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９６（ｔ，３Ｈ）、０．９７（ｔ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．６４〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．７ Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９〜２．８６（ｍ，８Ｈ）、３．２９〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．５７〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、５．２７〜５．４９（ｍ，１０ Ｈ）。
【実施例１７】
【０１２１】
２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタン酸の調製：
【化１０６】
【０１２２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イルオキシ）ブタノエート（２．０９ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を含むＨＣＯＯＨ（９ｍＬ）の混合物を、４０℃でＮ２雰囲気下、６時間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発した。トルエン−トルエン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５）で溶離するシリカゲル（５０ｇ）での乾燥フラッシュにより、１．４４ｇの粗表題化合物が得られた。ヘプタン−ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ ｗ／５％ＨＣＣＯＨ）９８：２−９５：５−８０：２０で溶離するシリカゲル（３０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１．０７ｇ（収率５８％）の表題化合物を液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９７（ｔ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．７５〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．００〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．８７（ｍ，８Ｈ）、３．４７〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｄｄ，１Ｈ）、５．２５〜５．５５（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（エレクトロスプレー）（不イオン）：３４５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２３】
生物学的試験
【実施例１８】
【０１２４】
インビトロでのＰＰＡＲ活性化の評価
アッセイは、ＨＥＫ２９３細胞中に一過性トランスフェクションしたＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメイン−ＰＰＡＲ−ＬＢＤ融合構築体と５ｘＧＡＬ４部位駆動性Ｐｈｏｔｉｎｕｓ ｐｙｒａｌｉｓルシフェラーゼリポーター構築体を含む哺乳類１ハイブリッドアッセイ（ｍａｍｍａｌｉａｎ−ｏｎｅ−ｈｙｂｒｉｄ ａｓｓａｙｓ（Ｍ１Ｈ））を使用してインビトロで行った。
【０１２５】
細胞を４〜６時間トランスフェクションし、１晩増殖させた後、化合物を添加した。化合物を、１６〜２０時間インキュベーションした。
【０１２６】
実験精度を高めるために、構成的プロモーターで駆動されたＲｅｎｉｌｌａ ｒｅｎｉｆｏｒｍｉｓルシフェラーゼを、内部対照として含めた。
【０１２７】
化合物（Ａ〜Ｃ）および陽性対照を、６つの異なる濃度で、２つ組で試験した。陽性対照は、ＧＷ７６４７（ＰＰＡＲα）、ＧＷ５０１５１６（ＰＰＡＲδ）およびロシグリタゾン（ＰＰＡＲγ）であった。対照の効力を１００％と設定した。
【化１０７】
【０１２８】
結果を表１に示す
【表１】
【実施例１９】
【０１２９】
脂質異常症マウスモデル（ＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎトランスジェニックマウス）におけるインビボでの脂質代謝に対する効果の評価
この動物モデルは、血漿リポタンパク質レベルならびに抗高脂血症薬（スタチンおよびフィブラ−トなど）および栄養療法に対する応答に関するヒトの状態を表すことが証明されている。さらに、血漿コレステロールレベルに応じて、ＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎマウスは、細胞構成ならびに形態学的および免疫組織化学的特徴に関して、ヒトに見られるものと類似するアテローム性動脈硬化型病変を大動脈で発症する。
【０１３０】
雌のＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎマウスに、半合成西洋型食餌（ＷＴＤ、１５％カカオ脂、４０％ショ糖および０．２５％コレステロール；全てｗ／ｗ）を摂らせた。この食餌により、血漿コレステロールレベルは穏やかに上昇して、およそ１２〜１５ｍｍｏｌ／ｌのレベルに達した。４週間の導入期間後、マウスを、血漿コレステロール、トリグリセリドおよび体重（ｔ＝０）を一致させた、各群１０匹の群に分けた。
【０１３１】
試験物質は西洋型食餌に混ぜて経口で投与した。化合物の混合を容易にするために、ヒマワリ油を添加して、合計油量を１０ｍＬ／ｋｇ食餌とした。
【０１３２】
ｔ＝０および４週目に、４時間の絶食後に血液サンプルを採取し、血漿コレステロールおよびトリグリセリドを測定した。
【０１３３】
試験物質（Ａ）は、０．３ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日で試験した。参照物質（オメガ−３酸エチルエステル、Ｏｍａｃｏｒ（商標）、Ｌｏｖａｚａ（商標））は３．３ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日で試験した。
【０１３４】
結果を図１に示す。
【実施例２０】
【０１３５】
脂質異常症マウスモデル（ＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウス）におけるインビボでの脂質代謝に対する効果の評価
ＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウスは、ヒトコレステロールエステル輸送タンパク質がＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎトランスジェニックマウスに導入されたモデルである。これにより、さらにヒトに類似したリポタンパク質プロフィールが生じる。このモデルは、血漿ＨＤＬおよびトリグリセリドレベルに対する薬物の効果の試験に非常に適している。
【０１３６】
雌のＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰマウスに、半合成改変西洋型食餌（０．１５％コレステロールおよび１５％飽和脂肪、全てｗ／ｗ）を摂らせた。この食餌により、血漿コレステロールレベルが穏やかに上昇して約１３〜１５ｍｍｏｌ／ｌのレベルに達し、トリグリセリドレベルはおよそ３ｍｍｏｌ／ｌに達した。４週間の導入期間後、マウスを、主に血漿コレステロール、トリグリセリドおよび体重と副次的にＨＤＬ−コレステロール（ｔ＝０）を一致させた、各群６匹の群に分けた。
【０１３７】
試験物質を西洋型食餌に混ぜて経口で投与した。
【０１３８】
ｔ＝０および４週目に、４時間の絶食後に血液サンプルを、採取し、血漿コレステロール、ＨＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドを測定した。
【０１３９】
試験物質（Ａ）は０．１８ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日で試験した。参照物質（フェノフィブラート）は１０ｍｇ／ｋｇ体重／日で試験した。
【０１４０】
結果を図２および３に示す。
【実施例２１】
【０１４１】
マウスモデル（ＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰトランスジェニックマウス）におけるインビボでのアテローム性動脈硬化発生に対する効果の評価
この動物モデルは、血漿リポタンパク質レベルならびに抗高脂血症薬（スタチン、フィブラ−トなど）および栄養療法に対する応答に関するヒトの状態を表すことが証明されている。ＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰマウスは、細胞構成ならびに形態学的および免疫組織化学的特徴に関して、ヒトに見られるものと類似するアテローム性動脈硬化型病変を大動脈で発症する。
【０１４２】
雌のＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎ．ＣＥＴＰマウスに、０．１５％コレステロールおよび１５％飽和脂肪を有する西洋型食餌（ＷＴＤ）を摂らせた；その結果、血漿コレステロールレベルが約１３〜１５ｍＭとなった。ＷＴＤでの３週間の導入期間後、マウスを、各群１５匹の４群、即ち、対照（処置なし）、化合物Ａ、フェノフィブラートおよび低コレステロール食餌の群に分けた。群は、４時間の絶食後（ｔ＝０）に、体重、血漿総コレステロール（ＴＣ）、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）およびトリグリセリド（ＴＧ）を一致させた。
【０１４３】
試験物質を西洋型食餌に混ぜて経口で投与した。化合物の混合を容易にするために、ヒマワリ油を添加し、総油容積を１０ｍＬ／ｋｇ食餌とした。試験化合物（Ａ）は、最初に０．１ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日で試験し、４週間で０．０４ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日まで減少させた。最初の用量は、ＶＬＤＬ／ＬＤＬコレステロールを２５〜３０％まで減少させる必要投与量を確立するための先行の用量設定試験に基づいた。
【０１４４】
フェノフィブラートの投与量は、最初に１０ｍｇ／ｋｇ体重／日とし、４．２ｍｇ／ｋｇ体重／日まで減少させた（化合物Ａにより誘導されるＶＬＤＬ／ＬＤＬの減少と平行化させるため）。
【０１４５】
ｔ＝０、４、８、１２および１４週目に、４時間の絶食後に血液サンプルを採取し、食物摂取量、総血漿コレステロール、ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリドおよびリポタンパク質プロフィールを測定した。大動脈根におけるアテローム性動脈硬化型発症（病変数、総病変領域および病変重症度）を試験の終わりに評価した。
【０１４６】
本発明は、示されている実施形態および実施例に限定されない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル基、１〜６個の二重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２アルケニル基または１〜６個の三重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２アルキニル基であり、
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっており、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基およびアルキルアミノ基から選択され、但し、Ｒ２およびＲ３は両方が水素原子ではなく、または
Ｒ２およびＲ３は、一緒にシクロアルキル基を形成し、
Ｘは、カルボン酸またはその誘導体である）
の脂質化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル基である、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、１〜６個の二重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２−アルケニル基である、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項４】
１個の二重結合を有する、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項５】
２、３、４、５または６個の二重結合を有する、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、３、４、５または６個の二重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２−アルケニル基である、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項７】
二重結合が、メチレン中断型Ｚ配置二重結合である、請求項１または６に記載の脂質化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、少なくとも１個のＺ配置での二重結合を有するＣ１４〜Ｃ２２アルケニル基であって、第１番目の二重結合を、炭素鎖のオメガ（ω）末端から第３番目の炭素−炭素結合に有する、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、３、４、５または６個の二重結合を有するＣ１８、Ｃ２０またはＣ２２アルケニル基から選択される、請求項１または８に記載の脂質化合物。
【請求項１０】
式：
【化２】
の請求項１または９に記載の脂質化合物。
【請求項１１】
式：
【化３】
の請求項１または９に記載の脂質化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がアルキル基であり、Ｘがカルボン酸である、請求項１または９〜１１のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【請求項１３】
アルキル基がエチル基である、請求項１２に記載の脂質化合物。
【請求項１４】
式：
【化４】
の請求項１または９〜１３のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【請求項１５】
Ｒエナンチオマーの形態で存在している、請求項１４に記載の脂質化合物。
【請求項１６】
Ｓエナンチオマーの形態で存在している、請求項１４に記載の脂質化合物。
【請求項１７】
式：
【化５】
の請求項１または９〜１３のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【請求項１８】
式：
【化６】
の請求項１または９〜１３のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【請求項１９】
式：
【化７】
の請求項１または９〜１３のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【請求項２０】
式：
【化８】
の請求項１または９〜１３のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、１〜６個の三重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２アルキニル基である、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項２２】
オメガ−３脂肪酸である、請求項２１に記載の脂質化合物。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物の塩が、
【化９】
（式中、ＸはＣＯＯ−であり、Ｚ＋はＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４＋、プロトン化第１級アミン、プロトン化アミノピリジン、プロトン化第２級アミン、プロトン化第３級アミン、プロトン化グアニジンまたはプロトン化複素環から選択される）；
【化１０】
（式中、ＸはＣＯＯ−であり、Ｚ２＋はＭｇ２＋、Ｃａ２＋またはジプロトン化ジアミンから選択される）；または
【化１１】
（式中、ＸはＣＯＯ−であり、Ｚｎ＋はプロトン化キトサン：
【化１２】
である）
から選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【請求項２４】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子、アルキル基またはアルコキシ基から選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【請求項２５】
アルキル基が、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項２４に記載の脂質化合物。
【請求項２６】
アルコキシ基が、メトキシまたはエトキシである、請求項２４に記載の脂質化合物。
【請求項２７】
Ｒ２およびＲ３の一方が水素原子であり、Ｒ２およびＲ３の他方がヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基およびアルキルアミノ基から選択される、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項２８】
Ｒ２およびＲ３が、同一または異なっており、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基から選択される、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項２９】
Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がエチルである、請求項２８に記載の脂質化合物。
【請求項３０】
Ｒ２およびＲ３が同一であり、メチルまたはエチルから選択される、請求項２８に記載の脂質化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、少なくとも１つのＺ配置での二重結合を有するＣ１４〜Ｃ２２アルケニル基であって、第１番目の二重結合を、炭素鎖のオメガ（ω）末端から第３番目の炭素−炭素結合に有する、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【請求項３２】
Ｘが、カルボン酸であるか、またはエステル、モノ−グリセリド、２−モノ−グリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドもしくはリン脂質の形態のカルボン酸誘導体である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【請求項３３】
Ｘが、エチルエステルの形態のカルボン酸誘導体である、請求項３２に記載の脂質化合物。
【請求項３４】
Ｒ２およびＲ３がエチル基および水素であり、Ｘが２−モノ−グリセリドの形態のカルボン酸誘導体である、請求項３２に記載の脂質化合物。
【請求項３５】
Ｘがカルボン酸である、請求項３２に記載の脂質化合物。
【請求項３６】
ジアステレオマー、エナンチオマー、またはラセミ形態の混合物である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【請求項３７】
（Ａ）Ｒ１がＣ１０〜Ｃ２２アルキルである飽和脂肪酸由来の脂質化合物；
（Ｂ）Ｒ１が１個の二重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２アルキルである一価不飽和脂肪酸由来の脂質化合物；
（Ｃ）Ｒ１が５個の二重結合を有するＣ２０アルケニルである多価不飽和脂肪酸由来の脂質化合物；
（Ｄ）Ｒ１が６個の二重結合を有するＣ２２アルケニルである多価不飽和脂肪酸由来の脂質化合物；
（Ｅ）Ｒ１が３個の二重結合を有するＣ１８アルケニルである多価不飽和脂肪酸由来の脂質化合物；
（Ｆ）Ｒ１が４個の二重結合を有するＣ１５アルケニルである多価不飽和脂肪酸由来の脂質化合物；
（Ｇ）Ｒ１が５個の二重結合を有するＣ１８アルケニルである多価不飽和脂肪酸由来の脂質化合物；
（Ｈ）Ｘがトリグリセリドの形態のカルボン酸である脂質化合物；
（Ｉ）Ｘがカルボン酸塩である脂質化合物；または
（Ｊ）１〜６個の三重結合を含み、Ｒ１がＣ１０〜Ｃ２２アルキニルである脂質由来の脂質化合物
から選択される、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項３８】
−ＯＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸに結合している炭素におけるＲエナンチオマーの形態で存在している、請求項３２に記載の脂質化合物。
【請求項３９】
−ＯＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸに結合している炭素におけるＳエナンチオマーの形態で存在している、請求項３２に記載の脂質化合物。
【請求項４０】
【化１３】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；
【化１４】
（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；
【化１５】
（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；
【化１６】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）−２−メチルプロパン酸；
【化１７】
２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエニルオキシ）ブタン酸；
【化１８】
２−（（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエニルオキシ）ブタン酸；
【化１９】
２−エチル−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、または
【化２０】
である、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の脂質化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤、またはその任意の組合せをさらに含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
薬学的に許容される酸化防止剤をさらに含む、請求項４１または４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
経口投与用に製剤化される、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
少なくとも１種の脂質化合物が１ｍｇ〜３ｇの範囲の１日用量で投与される、請求項４１〜４４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
１日用量が５０ｍｇ〜１ｇの範囲である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
１日用量が５０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
１日用量が１０ｍｇ〜２ｇの範囲である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
１日用量が１００ｍｇ〜１ｇの範囲である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
１日用量が１００ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
１日用量が１００ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
ゼラチンカプセル剤、錠剤またはサシェ剤の形態である、請求項４１〜５１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
薬物として使用するための、請求項４１〜５２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の脂質化合物を含む、脂質組成物。
【請求項５５】
薬物として使用するための、請求項５４に記載の脂質組成物。
【請求項５６】
薬物として使用するための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【請求項５７】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、炎症を予防または処置する方法。
【請求項５８】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、関節リウマチを予防または処置する方法。
【請求項５９】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を予防または処置する方法。
【請求項６０】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を予防または処置する方法。
【請求項６１】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、糖尿病を予防または処置する方法。
【請求項６２】
糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、末梢インスリン抵抗性を予防または処置する方法。
【請求項６４】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、脂質異常症または混合脂質異常症を予防または処置する方法。
【請求項６５】
脂質異常症が高トリグリセリド血症である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、メタボリック症候群を予防または処置する方法。
【請求項６７】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、コレステロールを低下させる方法。
【請求項６８】
コレステロールが、非ＨＤＬコレステロールである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
コレステロールが、ＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＨＤＬコレステロールを上昇させる方法。
【請求項７１】
炎症の予防または処置のための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項７２】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防または処置のための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項７３】
関節リウマチの予防または処置のための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項７４】
アテローム性動脈硬化症の予防または処置のための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項７５】
糖尿病の予防または処置のための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項７６】
糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項７５に記載の使用。
【請求項７７】
末梢インスリンの予防または処置のための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項７８】
脂質異常症または混合脂質異常症の予防または処置のための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項７９】
脂質異常症が高トリグリセリド血症である、請求項７８に記載の使用。
【請求項８０】
メタボリック症候群の予防または処置のための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項８１】
コレステロールを低下させるための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項８２】
コレステロールが非ＨＤＬコレステロールである、請求項８１に記載の使用。
【請求項８３】
コレステロールがＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬである、請求項８１に記載の使用。
【請求項８４】
ＨＤＬコレステロールを上昇させるための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項８５】
体重減少のための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項８６】
ａ）Ｒ１−ＯＨを、
【化２１】
（式中、ＬＧは脱離基である）と反応させるステップ、および
ｂ）脂質化合物を単離するステップ
を含む、請求項１に記載の脂質化合物の製造方法。
【請求項８７】
脱離基が、メシレート基、トシレート基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子から選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
保護ステップおよび脱保護ステップをさらに含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
ステップａ）が塩基の存在下で行われる、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
塩基が水酸化ナトリウムである、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
ステップａ）が光延条件下で行われる、請求項８６に記載の方法。
【請求項９２】
Ｒ１−ＯＨが、最初にＲ−ＬＧ（式中、ＬＧは脱離基である）に変換される、請求項８６に記載の方法。
【請求項９３】
ａ）（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オールをｔ−ブチル２−ブロモブチレートと反応させるステップ；
ｂ）ステップａ）で生じたエステルをカルボン酸に変換するステップ；および
ｃ）２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸を単離するステップ
を含む、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の製造方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル基、１〜６個の二重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２アルケニル基または１〜６個の三重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２アルキニル基であり、
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっており、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基およびアルキルアミノ基から選択され、但し、Ｒ２およびＲ３は両方が水素原子ではなく、または
Ｒ２およびＲ３は、一緒にシクロアルキル基を形成し、
Ｘは、カルボン酸またはその誘導体である）
の脂質化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル基である、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、１〜６個の二重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２−アルケニル基である、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項４】
１個の二重結合を有する、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項５】
２、３、４、５または６個の二重結合を有する、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、３、４、５または６個の二重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２−アルケニル基である、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項７】
二重結合が、メチレン中断型Ｚ配置二重結合である、請求項１または６に記載の脂質化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、少なくとも１個のＺ配置での二重結合を有するＣ１４〜Ｃ２２アルケニル基であって、第１番目の二重結合を、炭素鎖のオメガ（ω）末端から第３番目の炭素−炭素結合に有する、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、３、４、５または６個の二重結合を有するＣ１８、Ｃ２０またはＣ２２アルケニル基から選択される、請求項１または８に記載の脂質化合物。
【請求項１０】
式：
【化２】
の請求項１または９に記載の脂質化合物。
【請求項１１】
式：
【化３】
の請求項１または９に記載の脂質化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がアルキル基であり、Ｘがカルボン酸である、請求項１または９〜１１のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【請求項１３】
アルキル基がエチル基である、請求項１２に記載の脂質化合物。
【請求項１４】
式：
【化４】
の請求項１または９〜１３のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【請求項１５】
Ｒエナンチオマーの形態で存在している、請求項１４に記載の脂質化合物。
【請求項１６】
Ｓエナンチオマーの形態で存在している、請求項１４に記載の脂質化合物。
【請求項１７】
式：
【化５】
の請求項１または９〜１３のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【請求項１８】
式：
【化６】
の請求項１または９〜１３のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【請求項１９】
式：
【化７】
の請求項１または９〜１３のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【請求項２０】
式：
【化８】
の請求項１または９〜１３のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、１〜６個の三重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２アルキニル基である、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項２２】
オメガ−３脂肪酸である、請求項２１に記載の脂質化合物。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物の塩が、
【化９】
（式中、ＸはＣＯＯ−であり、Ｚ＋はＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４＋、プロトン化第１級アミン、プロトン化アミノピリジン、プロトン化第２級アミン、プロトン化第３級アミン、プロトン化グアニジンまたはプロトン化複素環から選択される）；
【化１０】
（式中、ＸはＣＯＯ−であり、Ｚ２＋はＭｇ２＋、Ｃａ２＋またはジプロトン化ジアミンから選択される）；または
【化１１】
（式中、ＸはＣＯＯ−であり、Ｚｎ＋はプロトン化キトサン：
【化１２】
である）
から選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【請求項２４】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子、アルキル基またはアルコキシ基から選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【請求項２５】
アルキル基が、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項２４に記載の脂質化合物。
【請求項２６】
アルコキシ基が、メトキシまたはエトキシである、請求項２４に記載の脂質化合物。
【請求項２７】
Ｒ２およびＲ３の一方が水素原子であり、Ｒ２およびＲ３の他方がヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基およびアルキルアミノ基から選択される、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項２８】
Ｒ２およびＲ３が、同一または異なっており、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基から選択される、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項２９】
Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がエチルである、請求項２８に記載の脂質化合物。
【請求項３０】
Ｒ２およびＲ３が同一であり、メチルまたはエチルから選択される、請求項２８に記載の脂質化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、少なくとも１つのＺ配置での二重結合を有するＣ１４〜Ｃ２２アルケニル基であって、第１番目の二重結合を、炭素鎖のオメガ（ω）末端から第３番目の炭素−炭素結合に有する、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【請求項３２】
Ｘが、カルボン酸であるか、またはエステル、モノ−グリセリド、２−モノ−グリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドもしくはリン脂質の形態のカルボン酸誘導体である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【請求項３３】
Ｘが、エチルエステルの形態のカルボン酸誘導体である、請求項３２に記載の脂質化合物。
【請求項３４】
Ｒ２およびＲ３がエチル基および水素であり、Ｘが２−モノ−グリセリドの形態のカルボン酸誘導体である、請求項３２に記載の脂質化合物。
【請求項３５】
Ｘがカルボン酸である、請求項３２に記載の脂質化合物。
【請求項３６】
ジアステレオマー、エナンチオマー、またはラセミ形態の混合物である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【請求項３７】
（Ａ）Ｒ１がＣ１０〜Ｃ２２アルキルである飽和脂肪酸由来の脂質化合物；
（Ｂ）Ｒ１が１個の二重結合を有するＣ１０〜Ｃ２２アルキルである一価不飽和脂肪酸由来の脂質化合物；
（Ｃ）Ｒ１が５個の二重結合を有するＣ２０アルケニルである多価不飽和脂肪酸由来の脂質化合物；
（Ｄ）Ｒ１が６個の二重結合を有するＣ２２アルケニルである多価不飽和脂肪酸由来の脂質化合物；
（Ｅ）Ｒ１が３個の二重結合を有するＣ１８アルケニルである多価不飽和脂肪酸由来の脂質化合物；
（Ｆ）Ｒ１が４個の二重結合を有するＣ１５アルケニルである多価不飽和脂肪酸由来の脂質化合物；
（Ｇ）Ｒ１が５個の二重結合を有するＣ１８アルケニルである多価不飽和脂肪酸由来の脂質化合物；
（Ｈ）Ｘがトリグリセリドの形態のカルボン酸である脂質化合物；
（Ｉ）Ｘがカルボン酸塩である脂質化合物；または
（Ｊ）１〜６個の三重結合を含み、Ｒ１がＣ１０〜Ｃ２２アルキニルである脂質由来の脂質化合物
から選択される、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項３８】
−ＯＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸに結合している炭素におけるＲエナンチオマーの形態で存在している、請求項３２に記載の脂質化合物。
【請求項３９】
−ＯＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸに結合している炭素におけるＳエナンチオマーの形態で存在している、請求項３２に記載の脂質化合物。
【請求項４０】
【化１３】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；
【化１４】
（Ｒ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；
【化１５】
（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸；
【化１６】
２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）−２−メチルプロパン酸；
【化１７】
２−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−ペンタデカ−３，６，９，１２−テトラエニルオキシ）ブタン酸；
【化１８】
２−（（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエニルオキシ）ブタン酸；
【化１９】
２−エチル−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸、または
【化２０】
である、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の脂質化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤、またはその任意の組合せをさらに含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
薬学的に許容される酸化防止剤をさらに含む、請求項４１または４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
経口投与用に製剤化される、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
少なくとも１種の脂質化合物が１ｍｇ〜３ｇの範囲の１日用量で投与される、請求項４１〜４４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
１日用量が５０ｍｇ〜１ｇの範囲である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
１日用量が５０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
１日用量が１０ｍｇ〜２ｇの範囲である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
１日用量が１００ｍｇ〜１ｇの範囲である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
１日用量が１００ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
１日用量が１００ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
ゼラチンカプセル剤、錠剤またはサシェ剤の形態である、請求項４１〜５１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
薬物として使用するための、請求項４１〜５２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の脂質化合物を含む、脂質組成物。
【請求項５５】
薬物として使用するための、請求項５４に記載の脂質組成物。
【請求項５６】
薬物として使用するための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【請求項５７】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、炎症を予防または処置する方法。
【請求項５８】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、関節リウマチを予防または処置する方法。
【請求項５９】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を予防または処置する方法。
【請求項６０】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を予防または処置する方法。
【請求項６１】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、糖尿病を予防または処置する方法。
【請求項６２】
糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、末梢インスリン抵抗性を予防または処置する方法。
【請求項６４】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、脂質異常症または混合脂質異常症を予防または処置する方法。
【請求項６５】
脂質異常症が高トリグリセリド血症である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、メタボリック症候群を予防または処置する方法。
【請求項６７】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、コレステロールを低下させる方法。
【請求項６８】
コレステロールが、非ＨＤＬコレステロールである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
コレステロールが、ＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＨＤＬコレステロールを上昇させる方法。
【請求項７１】
炎症の予防または処置のための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項７２】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防または処置のための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項７３】
関節リウマチの予防または処置のための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項７４】
アテローム性動脈硬化症の予防または処置のための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項７５】
糖尿病の予防または処置のための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項７６】
糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項７５に記載の使用。
【請求項７７】
末梢インスリンの予防または処置のための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項７８】
脂質異常症または混合脂質異常症の予防または処置のための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項７９】
脂質異常症が高トリグリセリド血症である、請求項７８に記載の使用。
【請求項８０】
メタボリック症候群の予防または処置のための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項８１】
コレステロールを低下させるための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項８２】
コレステロールが非ＨＤＬコレステロールである、請求項８１に記載の使用。
【請求項８３】
コレステロールがＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬである、請求項８１に記載の使用。
【請求項８４】
ＨＤＬコレステロールを上昇させるための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項８５】
体重減少のための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項８６】
ａ）Ｒ１−ＯＨを、
【化２１】
（式中、ＬＧは脱離基である）と反応させるステップ、および
ｂ）脂質化合物を単離するステップ
を含む、請求項１に記載の脂質化合物の製造方法。
【請求項８７】
脱離基が、メシレート基、トシレート基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子から選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
保護ステップおよび脱保護ステップをさらに含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
ステップａ）が塩基の存在下で行われる、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
塩基が水酸化ナトリウムである、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
ステップａ）が光延条件下で行われる、請求項８６に記載の方法。
【請求項９２】
Ｒ１−ＯＨが、最初にＲ−ＬＧ（式中、ＬＧは脱離基である）に変換される、請求項８６に記載の方法。
【請求項９３】
ａ）（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−オールをｔ−ブチル２−ブロモブチレートと反応させるステップ；
ｂ）ステップａ）で生じたエステルをカルボン酸に変換するステップ；および
ｃ）２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸を単離するステップ
を含む、２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエニルオキシ）ブタン酸の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１２−５２６０９４（Ｐ２０１２−５２６０９４Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０９１１１（Ｐ２０１２−５０９１１１）
【出願日】平成２２年５月７日（２０１０．５．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／００１２５１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２８４０１
【国際公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【出願人】（５０４４５３３６２）プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス (10)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｒｏｎｏｖａ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｎｏｒｇｅ ＡＳ
【住所又は居所原語表記】Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ４２０， １３２７ Ｌｙｓａｋｅｒ， Ｎｏｒｗａｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月７日（２０１０．５．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／００１２５１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２８４０１
【国際公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【出願人】（５０４４５３３６２）プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス (10)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｒｏｎｏｖａ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｎｏｒｇｅ ＡＳ
【住所又は居所原語表記】Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ４２０， １３２７ Ｌｙｓａｋｅｒ， Ｎｏｒｗａｙ
【Ｆターム（参考）】
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