心血管疾患に関連する分泌ポリペプチド種
本発明は、心血管疾患を有する患者の血漿において増加したレベルで循環するヒト分泌型ポリペプチドを開示する。本発明はまた、診断、予後および創薬のための、これらポリペプチド、それらをコードするポリヌクレオチド、およびこれらのポリペプチドに特異的な抗体を含む組成物の使用方法も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において心血管疾患をスクリーニングおよび／または診断する方法であって、
ａ）前記対象の生体サンプルにおけるポリペプチドのレベルを検出および／または定量するステップ、なお、このポリペプチドは
ｉ）心血管疾患血漿ポリペプチド（ＣＰＰ）１４９〜４０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｉｉ）ＣＰＰ１４９〜４０２からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して１以上のアミノ酸置換、欠失または挿入を有し、少なくとも７５％の配列同一性を有する変異体；および
ｉｉｉ）少なくとも１０アミノ酸長の、上記ｉ）またはｉｉ）で定義したようなポリペプチドの断片
から選択される；
ｂ）前記レベルを対照サンプルのレベルと比較するステップ
を含み、対照レベルに対する前記レベルの上昇が心血管疾患の指標となる、方法。
【請求項２】
対象において心血管疾患を予測する方法であって、
ａ）前記対象の生体サンプルにおけるポリペプチドのレベルを検出および／または定量するステップ、なお、このポリペプチドは
ｉ）心血管疾患血漿ポリペプチド（ＣＰＰ）１４９〜４０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｉｉ）ＣＰＰ１４９〜４０２からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して１以上の アミノ酸置換、欠失または挿入を有し、少なくとも７５％配列同一性を有する変異体；および
ｉｉｉ）少なくとも１０アミノ酸長の、上記ｉ）またはｉｉ）で定義したようなポリペプチドの断片
から選択される；
ｂ）前記レベルを対照サンプルのレベルと比較するステップ
を含み、対照レベルに対する前記レベルの上昇が心血管疾患発症の危険性を示す、方法。
【請求項３】
前記心血管疾患が冠動脈疾患（ＣＡＤ）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記生体サンプルが血漿である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記方法がｅｘ ｖｉｖｏで行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ポリペプチドが質量分析により検出および／または定量される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ポリペプチドが酵素免疫測定法により検出および／または定量される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
心血管疾患血漿ポリペプチド（ＣＰＰ）１４９〜４０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、異種ポリペプチド配列と融合された、単離されたポリペプチド。
【請求項９】
ＣＰＰ１４９〜４０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドと選択的に結合する、抗心血管疾患血漿ポリペプチド（ＣＰＰ）抗体。
【請求項１０】
抗体を心血管疾患血漿ポリペプチド（ＣＰＰ）に結合する方法であって、
ｉ）抗体結合を可能にする条件下で、請求項９に記載の抗体を生体サンプルと接触させるステップ；
ｉｉ）混入物を除去するステップ
を含む、方法。
【請求項１１】
前記抗体が標識基と結合している、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記生体サンプルがヒト血漿である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
心血管疾患血漿ポリペプチド（ＣＰＰ）モジュレーターを同定する方法であって、
ｉ）試験化合物をＣＰＰ１４９〜４０２からなる群から選択されるポリペプチドと、少なくとも１つのＣＰＰ生物活性が許容される条件下で接触させるステップ；
ｉｉ）前記の少なくとも１つのＣＰＰ生物活性のレベルを判定するステップ；
ｉｉｉ）前記レベルを、前記試験化合物を含まない対照サンプルのレベルと比較するステップ；および
ｉｖ）心血管疾患の予防および／または治療処置のためのＣＰＰモジュレーターとしてのさらなる試験に向け、前記レベルを変化させる試験化合物を選択するステップ
を含む、方法。
【請求項１４】
ＣＰＰ１５４、１５５、１８１〜１９２、１９７、１９８、２１０、２１４、２５８〜２６８、２７３、２７５〜２８９、２９２、２９４〜２９７、３０２〜４０２からなる群から選択される心血管疾患血漿ポリペプチド（ＣＰＰ）のアミノ酸配列を有する、単離されたポリペプチド。
【請求項１５】
請求項１４に記載のポリペプチドをコードする、単離されたポリヌクレオチド。
【請求項１６】
心血管疾患のモジュレーターを同定する方法であって、
（ａ）心血管疾患に罹患しやすい、または心血管疾患に罹患している非ヒト試験動物に候補薬剤を投与するステップ；
（ｂ）心血管疾患に罹患しにくい、または心血管疾患に罹患していない、対応する対照非ヒト動物に（ａ）の候補薬剤を投与するステップ；
（ｃ）ステップ（ａ）の非ヒト試験動物から得られた生体サンプルとステップ（ｂ）の対照動物から得られた生体サンプルにおける、
ｉ）表３に挙げられているアミノ酸配列（ＣＰＰ１４９〜４０２）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｉｉ）表３に挙げられているアミノ酸配列（ＣＰＰ１４９〜４０２）からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して１以上のアミノ酸置換、欠失または挿入を有し、少なくとも７５％の配列同一性を有する変異体；および
ｉｉｉ）少なくとも１０アミノ酸長の、上記ｉ）またはｉｉ）で定義したようなポリペプチドの断片
から選択されるポリペプチドのレベルを検出および／または定量するステップ；および
（ｄ）ステップ（ｃ）のポリペプチドのレベルを比較するステップ
を含み、非ヒト試験動物から得られた生体サンプルにおけるそのポリペプチドのレベルの、対照動物から得られた生体サンプルにおけるそのポリペプチドのレベルへの移行が、その候補薬剤が心血管疾患のモジュレーターであることを示す、方法。
【請求項１７】
心血管疾患に罹患しやすい、または心血管疾患に罹患している非ヒト試験動物が
ｉ）表３に挙げられているアミノ酸配列（ＣＰＰ１４９〜４０２）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｉｉ）表３に挙げられているアミノ酸配列（ＣＰＰ１４９〜４０２）からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して１以上のアミノ酸置換、欠失または挿入を有し、少なくとも７５％の配列同一性を有する変異体；および
ｉｉｉ）少なくとも１０アミノ酸長の、上記ｉ）またはｉｉ）で定義したようなポリペプチドの断片
から選択されるポリペプチドの血漿レベルの増加を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
心血管疾患を有している、または心血管疾患を発症する危険性を有している対象の薬剤による処置の有効性をモニタリングするための方法であって、
（ａ）その薬剤の投与前にその対象から投与前生体サンプルを得ること；
（ｂ）前記対象の生体サンプルにおける、
ｉ）表３に挙げられているアミノ酸配列（ＣＰＰ１４９〜４０２）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｉｉ）表３に挙げられているアミノ酸配列（ＣＰＰ１４９〜４０２）からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して１以上のアミノ酸置換、欠失または挿入を有し、少なくとも７５％の配列同一性を有する変異体；および
ｉｉｉ）少なくとも１０アミノ酸長の、上記ｉ）またはｉｉ）で定義したようなポリペプチド
から選択されるポリペプチドのレベルを検出および／または定量すること；
（ｃ）その対象から１以上の投与後生体サンプルを得ること；
（ｄ）その投与後サンプルにおけるそのポリペプチドのレベルを検出すること；
（ｅ）その投与前サンプルにおけるそのポリペプチドのレベルを、その投与後サンプルにおけるそのポリペプチドのレベルと比較すること；および
（ｆ）それに応じて、その薬剤の投与を調整すること
を含む、方法。
【請求項１９】
胆汁性肝硬変、胆石、セリアック病または腸管運動障害に関連する症候および症状の処置のための方法であって、前記疾病を患うヒトを含む哺乳類に有効量のＣＰＰ２３２ポリペプチドを投与することを含む、方法。
【請求項２０】
前記腸管運動障害が、過敏性腸症候群、糖尿病、胃不全麻痺、食道痙攣、ヒルシスプルング病、慢性腸偽閉塞、硬皮症およびアカラシアからなる群から選択される胃腸運動障害である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記の腸運動障害に関連する症候が、嚥下困難、胸やけ、ガス、膨満感、悪心、嘔吐、便秘および下痢からなる群から選択される症候である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
胆汁性肝硬変、胆石、セリアック病または腸管運動障害に関連する症候および症状のモジュレーターを同定する方法であって、
ｉ）試験化合物をＣＰＰ２３２と、ＣＰＰ２３２生物活性が許容されるサンプル条件下で接触させるステップ；
ｉｉ）前記ＣＰＰ２３２生物活性のレベルを判定するステップ；
ｉｉｉ）前記レベルを、前記試験化合物を含まない対照サンプルのレベルと比較するステップ；および
ｉｖ）胆汁性肝硬変、胆石、セリアック病または腸管運動障害に関連する症候および症状心血管疾患の予防および／または治療処置のためのＣＰＰ２３２モジュレーターとしてのさらなる試験に向け、前記レベルを変化させる試験化合物を選択するステップ
を含む、方法。
【請求項２３】
ＣＰＰ２３２生物活性のレベルが表４に示される１以上の遺伝子の発現レベルを判定することにより測定される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
胆石またはセリアック病の予後または診断のための方法であって、ＣＰＰ２３２の血漿レベルを検出することを含み、レベルの上昇が胆汁性肝硬変、胆石、セリアック病または腸管運動障害に関連する症候および症状の指標となる、方法。
【請求項２５】
胆汁性肝硬変、胆石、セリアック病または腸管運動障害に関連する症候および症状の予後または診断のための方法であって、
ｉ）対象から得られる好適な組織のサンプルにおいて、表４に示される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを検出して第一の値を得ること；および
ｉｉ）その第一の値を無病対象からの前記遺伝子の発現レベルと比較することを含み、無病対象からのサンプルに比べた場合の、対象サンプルにおける発現レベルの大小が、その患者が胆汁性肝硬変、胆石、セリアック病または腸管運動障害に関連する症候および症状に罹りやすいか、または罹患していることを示す、方法。
【請求項２６】
表４に示される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つの遺伝子の発現レベルが検出される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＣＰＰ２３２が、配列番号７０６に示されるアミノ酸配列に対して１以上のアミノ酸置換、欠失または挿入を有し、少なくとも７５％の配列同一性を有する変異体である、請求項１９〜２６に記載の方法。
【請求項１】
対象において心血管疾患をスクリーニングおよび／または診断する方法であって、
ａ）前記対象の生体サンプルにおけるポリペプチドのレベルを検出および／または定量するステップ、なお、このポリペプチドは
ｉ）心血管疾患血漿ポリペプチド（ＣＰＰ）１４９〜４０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｉｉ）ＣＰＰ１４９〜４０２からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して１以上のアミノ酸置換、欠失または挿入を有し、少なくとも７５％の配列同一性を有する変異体；および
ｉｉｉ）少なくとも１０アミノ酸長の、上記ｉ）またはｉｉ）で定義したようなポリペプチドの断片
から選択される；
ｂ）前記レベルを対照サンプルのレベルと比較するステップ
を含み、対照レベルに対する前記レベルの上昇が心血管疾患の指標となる、方法。
【請求項２】
対象において心血管疾患を予測する方法であって、
ａ）前記対象の生体サンプルにおけるポリペプチドのレベルを検出および／または定量するステップ、なお、このポリペプチドは
ｉ）心血管疾患血漿ポリペプチド（ＣＰＰ）１４９〜４０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｉｉ）ＣＰＰ１４９〜４０２からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して１以上の アミノ酸置換、欠失または挿入を有し、少なくとも７５％配列同一性を有する変異体；および
ｉｉｉ）少なくとも１０アミノ酸長の、上記ｉ）またはｉｉ）で定義したようなポリペプチドの断片
から選択される；
ｂ）前記レベルを対照サンプルのレベルと比較するステップ
を含み、対照レベルに対する前記レベルの上昇が心血管疾患発症の危険性を示す、方法。
【請求項３】
前記心血管疾患が冠動脈疾患（ＣＡＤ）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記生体サンプルが血漿である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記方法がｅｘ ｖｉｖｏで行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ポリペプチドが質量分析により検出および／または定量される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ポリペプチドが酵素免疫測定法により検出および／または定量される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
心血管疾患血漿ポリペプチド（ＣＰＰ）１４９〜４０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、異種ポリペプチド配列と融合された、単離されたポリペプチド。
【請求項９】
ＣＰＰ１４９〜４０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドと選択的に結合する、抗心血管疾患血漿ポリペプチド（ＣＰＰ）抗体。
【請求項１０】
抗体を心血管疾患血漿ポリペプチド（ＣＰＰ）に結合する方法であって、
ｉ）抗体結合を可能にする条件下で、請求項９に記載の抗体を生体サンプルと接触させるステップ；
ｉｉ）混入物を除去するステップ
を含む、方法。
【請求項１１】
前記抗体が標識基と結合している、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記生体サンプルがヒト血漿である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
心血管疾患血漿ポリペプチド（ＣＰＰ）モジュレーターを同定する方法であって、
ｉ）試験化合物をＣＰＰ１４９〜４０２からなる群から選択されるポリペプチドと、少なくとも１つのＣＰＰ生物活性が許容される条件下で接触させるステップ；
ｉｉ）前記の少なくとも１つのＣＰＰ生物活性のレベルを判定するステップ；
ｉｉｉ）前記レベルを、前記試験化合物を含まない対照サンプルのレベルと比較するステップ；および
ｉｖ）心血管疾患の予防および／または治療処置のためのＣＰＰモジュレーターとしてのさらなる試験に向け、前記レベルを変化させる試験化合物を選択するステップ
を含む、方法。
【請求項１４】
ＣＰＰ１５４、１５５、１８１〜１９２、１９７、１９８、２１０、２１４、２５８〜２６８、２７３、２７５〜２８９、２９２、２９４〜２９７、３０２〜４０２からなる群から選択される心血管疾患血漿ポリペプチド（ＣＰＰ）のアミノ酸配列を有する、単離されたポリペプチド。
【請求項１５】
請求項１４に記載のポリペプチドをコードする、単離されたポリヌクレオチド。
【請求項１６】
心血管疾患のモジュレーターを同定する方法であって、
（ａ）心血管疾患に罹患しやすい、または心血管疾患に罹患している非ヒト試験動物に候補薬剤を投与するステップ；
（ｂ）心血管疾患に罹患しにくい、または心血管疾患に罹患していない、対応する対照非ヒト動物に（ａ）の候補薬剤を投与するステップ；
（ｃ）ステップ（ａ）の非ヒト試験動物から得られた生体サンプルとステップ（ｂ）の対照動物から得られた生体サンプルにおける、
ｉ）表３に挙げられているアミノ酸配列（ＣＰＰ１４９〜４０２）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｉｉ）表３に挙げられているアミノ酸配列（ＣＰＰ１４９〜４０２）からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して１以上のアミノ酸置換、欠失または挿入を有し、少なくとも７５％の配列同一性を有する変異体；および
ｉｉｉ）少なくとも１０アミノ酸長の、上記ｉ）またはｉｉ）で定義したようなポリペプチドの断片
から選択されるポリペプチドのレベルを検出および／または定量するステップ；および
（ｄ）ステップ（ｃ）のポリペプチドのレベルを比較するステップ
を含み、非ヒト試験動物から得られた生体サンプルにおけるそのポリペプチドのレベルの、対照動物から得られた生体サンプルにおけるそのポリペプチドのレベルへの移行が、その候補薬剤が心血管疾患のモジュレーターであることを示す、方法。
【請求項１７】
心血管疾患に罹患しやすい、または心血管疾患に罹患している非ヒト試験動物が
ｉ）表３に挙げられているアミノ酸配列（ＣＰＰ１４９〜４０２）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｉｉ）表３に挙げられているアミノ酸配列（ＣＰＰ１４９〜４０２）からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して１以上のアミノ酸置換、欠失または挿入を有し、少なくとも７５％の配列同一性を有する変異体；および
ｉｉｉ）少なくとも１０アミノ酸長の、上記ｉ）またはｉｉ）で定義したようなポリペプチドの断片
から選択されるポリペプチドの血漿レベルの増加を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
心血管疾患を有している、または心血管疾患を発症する危険性を有している対象の薬剤による処置の有効性をモニタリングするための方法であって、
（ａ）その薬剤の投与前にその対象から投与前生体サンプルを得ること；
（ｂ）前記対象の生体サンプルにおける、
ｉ）表３に挙げられているアミノ酸配列（ＣＰＰ１４９〜４０２）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｉｉ）表３に挙げられているアミノ酸配列（ＣＰＰ１４９〜４０２）からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して１以上のアミノ酸置換、欠失または挿入を有し、少なくとも７５％の配列同一性を有する変異体；および
ｉｉｉ）少なくとも１０アミノ酸長の、上記ｉ）またはｉｉ）で定義したようなポリペプチド
から選択されるポリペプチドのレベルを検出および／または定量すること；
（ｃ）その対象から１以上の投与後生体サンプルを得ること；
（ｄ）その投与後サンプルにおけるそのポリペプチドのレベルを検出すること；
（ｅ）その投与前サンプルにおけるそのポリペプチドのレベルを、その投与後サンプルにおけるそのポリペプチドのレベルと比較すること；および
（ｆ）それに応じて、その薬剤の投与を調整すること
を含む、方法。
【請求項１９】
胆汁性肝硬変、胆石、セリアック病または腸管運動障害に関連する症候および症状の処置のための方法であって、前記疾病を患うヒトを含む哺乳類に有効量のＣＰＰ２３２ポリペプチドを投与することを含む、方法。
【請求項２０】
前記腸管運動障害が、過敏性腸症候群、糖尿病、胃不全麻痺、食道痙攣、ヒルシスプルング病、慢性腸偽閉塞、硬皮症およびアカラシアからなる群から選択される胃腸運動障害である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記の腸運動障害に関連する症候が、嚥下困難、胸やけ、ガス、膨満感、悪心、嘔吐、便秘および下痢からなる群から選択される症候である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
胆汁性肝硬変、胆石、セリアック病または腸管運動障害に関連する症候および症状のモジュレーターを同定する方法であって、
ｉ）試験化合物をＣＰＰ２３２と、ＣＰＰ２３２生物活性が許容されるサンプル条件下で接触させるステップ；
ｉｉ）前記ＣＰＰ２３２生物活性のレベルを判定するステップ；
ｉｉｉ）前記レベルを、前記試験化合物を含まない対照サンプルのレベルと比較するステップ；および
ｉｖ）胆汁性肝硬変、胆石、セリアック病または腸管運動障害に関連する症候および症状心血管疾患の予防および／または治療処置のためのＣＰＰ２３２モジュレーターとしてのさらなる試験に向け、前記レベルを変化させる試験化合物を選択するステップ
を含む、方法。
【請求項２３】
ＣＰＰ２３２生物活性のレベルが表４に示される１以上の遺伝子の発現レベルを判定することにより測定される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
胆石またはセリアック病の予後または診断のための方法であって、ＣＰＰ２３２の血漿レベルを検出することを含み、レベルの上昇が胆汁性肝硬変、胆石、セリアック病または腸管運動障害に関連する症候および症状の指標となる、方法。
【請求項２５】
胆汁性肝硬変、胆石、セリアック病または腸管運動障害に関連する症候および症状の予後または診断のための方法であって、
ｉ）対象から得られる好適な組織のサンプルにおいて、表４に示される少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを検出して第一の値を得ること；および
ｉｉ）その第一の値を無病対象からの前記遺伝子の発現レベルと比較することを含み、無病対象からのサンプルに比べた場合の、対象サンプルにおける発現レベルの大小が、その患者が胆汁性肝硬変、胆石、セリアック病または腸管運動障害に関連する症候および症状に罹りやすいか、または罹患していることを示す、方法。
【請求項２６】
表４に示される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つの遺伝子の発現レベルが検出される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＣＰＰ２３２が、配列番号７０６に示されるアミノ酸配列に対して１以上のアミノ酸置換、欠失または挿入を有し、少なくとも７５％の配列同一性を有する変異体である、請求項１９〜２６に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５０１６０５（Ｐ２００７−５０１６０５Ａ）
【公表日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２２３３２（Ｐ２００６−５２２３３２）
【出願日】平成１６年８月６日（２００４．８．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８８６０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１５２０６
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．レーザーディスク
２．フロッピー
【出願人】（５０４２８９０７１）ジェノバ・リミテッド (11)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＯＶＡ ＬＴＤ．
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月６日（２００４．８．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８８６０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１５２０６
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．レーザーディスク
２．フロッピー
【出願人】（５０４２８９０７１）ジェノバ・リミテッド (11)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＯＶＡ ＬＴＤ．
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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