成形可能な粒子を含む歯科用／外科用シーラント
シーラントと、該シーラント中に分散された、プレストレスされおよび／または膨張または収縮を受けることができる材料の１またはそれを超える粒子とを含む外科用途または歯科用途に好適なシーラント組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外科または歯科用途に好適なシーラント組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
外科用および歯科用シーラントは一般に重合可能なバインダーからなり、それは不活性な有機または無機フィラー粒子で補強されている。また、ガラスイオノマーセメントも知られている。しかしながら、該セメントは限定された物理学的強度しか有さず、高い物理学的応力を受ける表面には不適当なものとしている。
【０００３】
歯科用シーラントは、歯科用挿入プラグと結合して使用される場合がある。該プラグを穴に挿入し、シーラントを用いて穴の壁とプラグとの間に残った隙間を充填する。
【０００４】
歯科用シーラントに関する一般の問題は、それがシーラント／象牙質境界面における十分な結合強度を提供せず、剥離および細菌侵入に通じることである。従来のシーラントは一般的に疎水性で、原則的に親水性である歯科組織と弱い境界面を構成している。また、幾つかのシーラントの性質は、歯根管からすべてのエアポケットおよび気泡を除去するのがしばしば困難であるようなものであり、それによって感染する確率が上昇する。シールが当初に完全にならないような場合においては、経時的に収縮または加水分解が通常生じ、空隙または亀裂を生じる。
【０００５】
これらの不足と取り組むために、多数の解決法が提唱されている。その例には、象牙質の表面を酸または酸性プライマー、例えばカルボン酸またはリン酸のメタクリレート誘導体でエッチングすることが含まれる。しかしながら、プライマーはその後に歯から洗浄する必要があり、より長時間の処置を生じる。また、プライマーの酸性モノマーは洗浄後も歯表面に残る場合があり、歯表面へのシーラントの弱い接着を生じる。
【０００６】
さらに、最近になって、歯根管は常に円形断面であるとは限らず；実質的に楕円断面のものである場合があることが認識されている。挿入プラグは一般的に円形断面のものであるため、歯科用シーラントを用いて残っている空間を充填しなければならない。このことは理論では問題があるように聞こえないが、満足のゆくシールを得ることが実際には困難であることが証明されている。同様の困難は、歯の穴が適当に調製されていない場合に経験する。
【０００７】
同じ課題は外科用シーラントにおいても直面する。例えば、骨セメントの適用は骨境界面に空隙の形成を生じ得る。これによって、機械的機能が低下または阻害され得、細菌の侵入を許容する。
【０００８】
発明の概要
本発明により、液体シーラント内に、プレストレスした（prestressed）および／または膨張もしくは収縮することができる材料の粒子を分散することによって、前記の多くの制限を克服し得ることを見出した。
本発明は、膨潤し得、形状を収縮または変化し得、それによって、プライミングまたはエッチングの必要なしに完全なシールを確実にすることができる組成物を提供する。例えば、本発明のシーラントは、不規則な歯根管孔においてもシーラントの体積変化が空気空隙を排除するのに十分になり得る場合の歯根充填に使用し得る。
【０００９】
好ましい形態の説明
本明細書中で使用する「シーラント組成物」なる用語は、例えば、シーラント、接着剤、修復（充填）材料、セメント、インプラント成分、骨代替物などとしての使用に好適な組成物をいう。
膨張、収縮または形状変化の程度は、シーラントの性質および／または成分、意図する適用、および実施者の精密さおよび熟練技に依存し得る。膨張する組成物に関しては、膨潤が約０.５ないし約１５０体積％、より好ましくは約２ないし約１００体積％、および最も好ましくは約１０ないし約１００体積％の範囲内であることが好ましい。
【００１０】
粒子は、例えば、球状、繊維状、板状などのいずれの好適な形状でも存在し得る。粒子は、当該技術分野において知られているいずれかの好適な方法を用いて得ることができる。好ましい技術には、挽き潰しおよび乳化重合が含まれる。
【００１１】
粒子材料は好ましくはプレストレスして、例えば、熱および／または水和の作用によって緩和されるその形状を許容する。プレストレスの目的は、水和または加熱の際にいくつかの他の望ましい形状に到達するように初期形状を変化させること、すなわち形状の変化に作用することである。プレストレスした材料は、水和する場合に膨張または収縮を受けても受けなくてもよい。加熱および／または水和の際に、材料はプレストレス弛緩によって課されたより低い剛性および形状変化となる。プレストレスは当該技術分野で知られているいずれの好適な方法を用いても行うことができる；例えば、イギリス特許公開番号2139898号および2340430号に記載されている技術を参照されたい。
【００１２】
粒子は膨張／収縮し得るものとすることができ、形状における変化を受けてもよい。具体的には、粒子材料は、異方性膨張を受けるようにプレストレスすることができる。これは、乾燥材料に応力を加えて制御されたアスペクト比を有する粒子を得ることによっても達成し得る。ついで、粒子は、好適な流動制御プロセスを用いてシーラント中で配向し得る。加熱または水和した場合、組成物は、粒子の膨張および元の形状を回復する両方の性質によって異方的に膨張し得る。この膨張のタイプは、それが歯の穴における横方向の穴の充填を許容し得るため、望ましい。
【００１３】
粒子材料は、親水性の材料とし得る。この場合、材料の平衡水吸収は好ましくは約１０ないし約９９％である。
【００１４】
粒子は、好ましくはポリマー材料製である。好適な材料には、モノエチレン的に不飽和なモノマーの付加ポリマーまたは共重合体が含まれる。ポリマーが水膨潤性であることが要求される場合は、親水性のモノマーを使用し得る。好適なモノマーには、メタクリル酸ヒドロキシメチル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＶＰおよび他のビニルラクタム、アクリルアミド、メタクリルアミドおよびそれらのＮ−置換型誘導体）が含まれる。置換型アクリルアミドおよびメタクリルアミド誘導体はモノ−またはジ−置換型とし得、好ましい置換基にはアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキル（モノ−およびジ−置換型アミノアルキルを含む）が含まれ得る。
【００１５】
粒子材料は共重合体とし得、好ましくは親水性モノマーとアルキルアクリレートとの共重合によって得られるものとし得る。好適な共重合体の例には、ＶＰおよびメタクリル酸メチル（ＭＭＡ）の共重合体；ＶＰおよびメタクリル酸ヒドロキシメチルの共重合体；ならびに、ＶＰ、スチレンおよびアクリロニトリルの共重合体；およびＶＰおよびテレフタル酸の共重合体が含まれる。
【００１６】
また、粒子材料が架橋していることも好ましい。これは、モノマー系内に二−または多−官能型架橋剤を入れることによって達成し得る。好適な架橋剤の例には、アリルメタクリレート、ジビニルベンゼン、エチレングリコール＝ジメタクリレート、トリメチロールプロパン＝トリメタクリレートなどが含まれる。光架橋が好ましく、架橋剤は例えばモノマー系の約１重量％の量で使用する。高強度ポリマー材料に関しては、アクリロニトリルまたはメタクリロニトリルおよびＶＰの架橋型共重合体が好適である。
【００１７】
粒子材料は温度依存性の転移を許容する熱不安定性とすることができる。この場合、材料は好ましくは体温付近で形状変化を受ける。かかる転移を受ける材料は、例えば、眼球内レンズ産業において知られている。好適な材料には、その各々の内容を参照して本明細書に取り込む欧州特許公開番号EP-A-0308130、EP-A-0269288およびEP-A-0766952、ならびに国際公開番号WO94/07686に記載されているものが含まれる。
【００１８】
組成物は、放射線不透過性材料を含んでいてもよい。粒子材料がポリマー性である場合、それは非−浸出性の放射線不透過性種を含むことが好ましい。非−浸出性の放射線不透過性種は、ポリマーまたはモノマーに共有結合するか、または特定の形で吊り下げることができる。あるいは、放射線不透過性種は、液体シーラント中に存在し得る。
【００１９】
放射線不透過性種は、反応性官能基で置換したハロゲン化芳香族化合物とし得る。かかる化合物の例には、置換型の三ヨウ化物、三臭化物、三フッ化物および三塩化物が含まれる。反応性官能基は、ヒドロキシル、カルボニル、アミド、アミン、カルボニル、チオール、アリル、ビニルまたは無水和物基とし得る。反応性官能基のさらなる例には、イソシアネート、エステル、アルデヒド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、エポキシド、カルボン酸エステル、トレシラート、ハロゲン化アルキル、カルボン酸、ハロケトン、アルケン、アルキンまたはアシルクロライドが含まれる。
【００２０】
使用し得る放射線不透過性種のさらなる例には、メタクリル酸トリヨードベンゾイルオキシチル、アミドトリゾエート、イオタラメート、イオヘキソール、イオパミドール、イオプロミド、イオキサグル酸、イオパデート、イオトロクス酸、イオベングアン、イオベンザム酸、イオカルム酸、イオセタム酸、ヨーダミド、ヨージパミド、ヨージキサノール、ヨージセド・オイル、ヨードアルフィオン酸 イシド、ｐ−ヨードアニリン、ｏ−ヨード安息香酸、ヨードクロロヒドロキシキン、ｏ−ヨードヒップラート ナトリウム、ｏ−ヨードフェノール、ｐ−ヨードフェノール、ヨードフタレイン ナトリウム、ヨードプシン、ヨードピルアセト、ヨードピロール、ヨードキノール、イオフェタミン Ｉ、イオグリカム酸、イオヘキソール、イオメグラム酸、イオパミドール、イオパノ酸、イオペントール、イオフェンジレート、イオフェノキシ酸、イオプロミド、イオプロン酸、イオピドール、イオピドン、イオタラミン酸（iothalamic acid）、イオトロラン、イオベルソール、イオキサグル酸、イオキシランおよびイポデートが含まれる。
【００２１】
放射線不透過性材料は、懸濁液（例えば、ポリマー性材料内の）の形での使用のために提供し得る。かかる材料には炭化タングステン、硫酸バリウム、酸化ジルコニウムおよびヨウ化ビスマスが含まれる。
【００２２】
かかる材料の混合物を使用し得る。着色のためまたは組成物の取扱い特性を改善するために、他の顔料または充填剤も存在し得る。
【００２３】
当該技術分野で知られているいずれの好適な外科用または歯科用シーラントを使用し得、好ましいシーラントはDentsply社から入手可能なAH Plus（商標）である。他のポリマー性の硬化性樹脂も好ましい。あるいは、シーラントはガラスイオノマーセメントとすることができ；粒子材料が存在すると、使用において縮むかかる材料の傾向を打ち消す。
【００２４】
液体シーラントの粘性（および他の特徴）が組成物の意図された適用に依存しそうなことは理解されるであろう。シーラントは、ペーストまたはセメントの形で、または、比較的より粘性の低い形で存在し得る。要求される粘性は、当業者にとって明らかであろう。シーラントは十分な弾力を保持して、粒子の形状および／または体積における望ましい変化を許容しなければならない。
【００２５】
親水性粒子について、液体シーラントは、水の進入を許容して粒子の膨潤を誘導しなければならない。高い粒子負荷（loading）（例えば＞４５％）については、水が次の粒子に１の粒子を通して単に浸透することができることはありそうである。より低い負荷については、粒子は互いに接触して存在し得ず、それゆえ、液体シーラントは水−浸透性であることが好ましい。また、高い粒子負荷によって取扱い行動が悪影響を受けるかもしれないために、液体シーラントは幾分かの固有の水−浸透性を有することが一般的に好ましい。この点で好ましいシーラントには、シアノアクリレート、エポキシアミンまたはメタクリレートのモノマーを基礎とするポリマー系が含まれる。ポリマー系はアルキルメタクリレート、アルキルアミノメタクリレートまたはオキシホスホロメタクリレート基で誘導化し得る。
【００２６】
本発明の形態において、組成物はシーラントおよび／または粒子中に有効剤を含む。該剤は抗−微生物鎮痛、抗−炎症または麻酔活性を有し得る。麻酔薬であれば、治療を受けるために投与した麻酔薬が徐々になくなる場合に、組成物は治療に関連する疼痛および外傷性障害を軽減する可能性を有し得る。抗−微生物薬であれば、組成物は治療後に重大に発生し得る感染症を低下または阻害することができる。これは、密閉中に空隙を生じるシーラントの崩壊および部分的分解の結果としての細菌の進入および歯根管のコロニー形成におおいに起因し、それは閉塞中に空隙を生じる。
【００２７】
本明細書中で用いる「剤」なる用語は、１またはそれを超える有効材料を記載する。例えば、疼痛軽減のための鎮痛薬および膨潤を減少するための抗−炎症剤のような、１を超える有効成分を使用し得る。いずれか１またはそれを超える有効成分を抗−微生物剤と組み合わせて感染を予防し得る。
【００２８】
剤の放出は、体液中の有効剤の溶解性、利用可能な流体の体積、疎水性ポリマー特性、ポリマーにおける負荷、賦形剤の存在ならびに構造上および物理学的な形を含む一定範囲の要素に依存する。剤の有効性はその効能にも依存するであろう。
【００２９】
有効剤の溶解性は有効剤および体液の性質の関数である。例えば、水または体液中での異なる溶解性を有する塩といっしょに種々の剤を処方化し得る。剤および塩形の選択を用いて、放出速度に影響し得る。
【００３０】
利用可能な流体の体積は考慮される適用に依存する。歯根管治療における適用については、シーラントを用いて、ついで塞ぐ調製した歯の穴を充填する。有効にはシーラントは取り囲まれ、シーラントの膨張に利用可能な自由体積は制限される。このことは、親水性ポリマーを膨潤するために利用可能な流体の体積が制限されることを意味する。
【００３１】
有効剤の放出は、穴中の体液の飽和度によって制御し得る。有効剤のレベルは、溶解性、排除速度（すなわち、どのくらい素早く有効剤が崩壊または除去されるか）、ポリマーにおける負荷、ポリマーからの放出速度、樹脂を通しての拡散および親水性ポリマーの特性のような種々の要素に依存するであろう。
ポリマーからの放出が素早く、有効剤の除去が遅い場合、有効レベルは流体中の溶解性によって制御されそうである。流体の体積が高い場合、放出はポリマーおよびシーラントの特性によっておおいに制御されそうである。
【００３２】
有効剤の基本的な放出機構は有効剤の溶解および親水性ポリマーの外部拡散（diffusion out）である。したがって、放出特徴は、ポリマーにおける有効剤の負荷、親水性ポリマー中の流体の量（ポリマーの膨潤）およびポリマーの外部拡散を制御することによって変化し得る。
【００３３】
ポリマーの膨潤は多くの手段によって制御し得る。例えば、ポリマーの処方を変化させて、ポリマー中の体液の溶解性に影響するであろう親水性を制御し得る。導入する架橋度を用いてポリマー中で可能な膨潤の量を制限し得、より高度に架橋した材料はより低い膨潤を有する。
【００３４】
拡散動力学に依存して、有効剤の放出はポリマー中への体液の移動または膨潤したポリマーの外側の剤の拡散のいずれかによって決定し得る。一般的に、材料の水取り込み性が低いほど、有効剤の放出速度は低下する。
【００３５】
賦形剤を導入して体液中の剤の溶解性または親水性ポリマーの膨潤性を増大させることのいずれかを修飾し得る。例えば、親水性ポリマー中にグリセリン（またはポリエチレングリコールのような同様のポリオール）を含めることである。グリセリンはポリマーの膨潤を顕著に増大する。
【００３６】
シクロデキストリンを用いて有効材料を吸収し得る。多くの場合において、シクロデキストリンの使用は乏しい溶解性の材料の溶解性を高める。例えば、イブプロフェンの水溶性は、β−シクロデキストリンと結合して使用した場合に高め得る。
【００３７】
親水性ポリマーに溶解または分散した有効剤の放出特性は外形によって影響される。体液は親水性ポリマーに拡散しなければならず、有効剤は膨潤したポリマーから外部に拡散しなければならないからである。材料を通した拡散の時間は、厚さに顕著に依存する。したがって、ポリマーの厚さが増大するにつれて通路の長さが増加し（流体および有効剤はさらに拡散しなければならない）、放出速度は低下する。
【００３８】
有効剤の性質は重要でない。それは局所または全身のいずれかの薬理学的効果を有するいずれかの可溶性材料とし得る。好ましい剤には、ジグルコン酸クロルヘキシジン、酢酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、トリクロサン、ポビドンヨード、硝酸銀、スルファジアジン銀、メトロニダゾール、ニトロフラゾンのような抗−微生物化合物が含まれる。使用できるさらなる化合物には、水酸化アンモニウム（充填の前に歯根管を洗浄するために使用する化合物）、イブプロフェンのような抗−炎症剤、アスピリンのような鎮痛薬、（塩化）リグノカイン、アメトカインおよび（塩化）ブピバカインのような麻酔剤、ならびにビタミンおよびフッ化ナトリウムのような他の補充剤が含まれる。幾つかの剤については、例えば、シクロデキストリン複合体形成の使用によって、溶解性を高めることが要求され得る。
【００３９】
以下の実施例は本発明を説明する。すべてのパーセントおよび比率は別段指摘しない限りにおいて重量／体重である。
【００４０】
実施例１
エポキシ−アミン・ベースのシーラント、AH Plus（商標）は、Dentsply社から得た。同体積のその２のペースト成分を、ＭＭＡおよびＶＰの共重合体の同体積の粒子と混合した。該材料の平衡水取込みは約７５％であった。なめらかなペーストが形成され、それをついで１０ｍｍ長およびほぼ３ｍｍ径のロッドに成形した。そのロッドを蒸留水中で水和させた。水和の約８時間後に、シーラント組成物はほぼ１１３％の体積における増加を示した。
【００４１】
実施例１のシーラント組成物をサイズ４０のガッタ・パーチャ−デンタルポイントを有する調製した歯に導入した。該歯を３日間水中で水和し、ついで水ベースの色素に入れた。対照として、AH Plusシーラントを用いて実験を繰り返した。色素の浸透は、本発明の組成物を用いて処置した歯については顕著に低下することが見出された。
【００４２】
上記したように調製した切断した歯を水ベースの色素中に７日間入れた。イメージは、シーラントが側方の管を充填し、色素の進入を防いだことを示した。
【００４３】
そのペーストを歯科訓練システム（穴を調製することを訓練するための）に入れた。システムを写真撮影し、ついでシーラントを１週間水和した。シーラントは訓練システムのアーム中で水和し、膨張したことを見ることができた。
【００４４】
実施例２
実施例１に従ってシーラント組成物を調製し、Horakら, Biomaterials (1998) 19: 1303-1307に従って調製した同体積の放射線不透過性ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）球体と混合した。ついで、シーラント組成物の放射線不透過性を、従来のＸ線器具を用いて評価した。組成物は放射線不透過性であると確認された。
【００４５】
実施例３
Bostik Findley Limited社によって供給された２成分アミン−エポキシ樹脂(Araldite Precision)を、実施例１に記載したほぼ２５重量％のＭＭＡ／ＶＰ架橋型共重合体と混合した。得られたペーストを、実施例１に記載したように１０ｍｍ長のロッドに成形した。成形後ただちに、ロッドを蒸留水中で水和した。２４時間の水和後、シーラント組成物はほぼ３１％の重量増加を示した。４８時間の水和後では重量増加はほぼ３６％であり、１４４時間後にそれは３９％まで上昇した。
【００４６】
実施例４
Loctite Limited社によって供給された単一成分シアノアクリレート樹脂 (SuperGlue Gel)を、実施例１に記載したようにほぼ２５重量％のＭＭＡ／ＶＰ架橋型共重合体と混合した。得られたペーストを、実施例１に記載したように１０ｍｍ長のロッドに成形した。成形後ただちに、ロッドを蒸留水中で水和した。２４時間の水和後、シーラント組成物はほぼ９％の重量増加を示した。４８時間の水和後でも重量増加は９％であったが、１４４時間後には１２％まで上昇した。
【００４７】
実施例５
Bostik Findley Limited社によって供給された単一成分シアノアクリレート樹脂 (SuperGlue Precision)を、実施例１に記載したようにほぼ５０重量％のＭＭＡ／ＶＰ架橋型共重合体と混合した。得られたペーストを、実施例１に記載したように１０ｍｍ長のロッドに成形した。成形後ただちに、ロッドを蒸留水中で水和した。２４時間の水和後、シーラント組成物はほぼ１５％の重量増加を示した。４８時間の水和後では重量増加は１７％であり、１４４時間後にそれは２１％まで上昇した。
【００４８】
実施例６
Kerr Corporation社によって供給された２成分酸化亜鉛−オイゲノールベースの歯根管シーラー (Tubli-Seal EWT) を、実施例１に記載したようにほぼ２５重量％のＭＭＡ／ＶＰ架橋型共重合体と混合した。得られたペーストを、実施例１に記載したように１０ｍｍ長のロッドに成形した。成形後ただちに、ロッドを蒸留水中で水和した。２４時間の水和後、シーラント組成物はほぼ１３％の重量増加を示した。４８時間の水和後では重量増加はほぼ２１％であり、１４４時間後にそれは３１％まで上昇した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外科または歯科用途に好適なシーラント組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
外科用および歯科用シーラントは一般に重合可能なバインダーからなり、それは不活性な有機または無機フィラー粒子で補強されている。また、ガラスイオノマーセメントも知られている。しかしながら、該セメントは限定された物理学的強度しか有さず、高い物理学的応力を受ける表面には不適当なものとしている。
【０００３】
歯科用シーラントは、歯科用挿入プラグと結合して使用される場合がある。該プラグを穴に挿入し、シーラントを用いて穴の壁とプラグとの間に残った隙間を充填する。
【０００４】
歯科用シーラントに関する一般の問題は、それがシーラント／象牙質境界面における十分な結合強度を提供せず、剥離および細菌侵入に通じることである。従来のシーラントは一般的に疎水性で、原則的に親水性である歯科組織と弱い境界面を構成している。また、幾つかのシーラントの性質は、歯根管からすべてのエアポケットおよび気泡を除去するのがしばしば困難であるようなものであり、それによって感染する確率が上昇する。シールが当初に完全にならないような場合においては、経時的に収縮または加水分解が通常生じ、空隙または亀裂を生じる。
【０００５】
これらの不足と取り組むために、多数の解決法が提唱されている。その例には、象牙質の表面を酸または酸性プライマー、例えばカルボン酸またはリン酸のメタクリレート誘導体でエッチングすることが含まれる。しかしながら、プライマーはその後に歯から洗浄する必要があり、より長時間の処置を生じる。また、プライマーの酸性モノマーは洗浄後も歯表面に残る場合があり、歯表面へのシーラントの弱い接着を生じる。
【０００６】
さらに、最近になって、歯根管は常に円形断面であるとは限らず；実質的に楕円断面のものである場合があることが認識されている。挿入プラグは一般的に円形断面のものであるため、歯科用シーラントを用いて残っている空間を充填しなければならない。このことは理論では問題があるように聞こえないが、満足のゆくシールを得ることが実際には困難であることが証明されている。同様の困難は、歯の穴が適当に調製されていない場合に経験する。
【０００７】
同じ課題は外科用シーラントにおいても直面する。例えば、骨セメントの適用は骨境界面に空隙の形成を生じ得る。これによって、機械的機能が低下または阻害され得、細菌の侵入を許容する。
【０００８】
発明の概要
本発明により、液体シーラント内に、プレストレスした（prestressed）および／または膨張もしくは収縮することができる材料の粒子を分散することによって、前記の多くの制限を克服し得ることを見出した。
本発明は、膨潤し得、形状を収縮または変化し得、それによって、プライミングまたはエッチングの必要なしに完全なシールを確実にすることができる組成物を提供する。例えば、本発明のシーラントは、不規則な歯根管孔においてもシーラントの体積変化が空気空隙を排除するのに十分になり得る場合の歯根充填に使用し得る。
【０００９】
好ましい形態の説明
本明細書中で使用する「シーラント組成物」なる用語は、例えば、シーラント、接着剤、修復（充填）材料、セメント、インプラント成分、骨代替物などとしての使用に好適な組成物をいう。
膨張、収縮または形状変化の程度は、シーラントの性質および／または成分、意図する適用、および実施者の精密さおよび熟練技に依存し得る。膨張する組成物に関しては、膨潤が約０.５ないし約１５０体積％、より好ましくは約２ないし約１００体積％、および最も好ましくは約１０ないし約１００体積％の範囲内であることが好ましい。
【００１０】
粒子は、例えば、球状、繊維状、板状などのいずれの好適な形状でも存在し得る。粒子は、当該技術分野において知られているいずれかの好適な方法を用いて得ることができる。好ましい技術には、挽き潰しおよび乳化重合が含まれる。
【００１１】
粒子材料は好ましくはプレストレスして、例えば、熱および／または水和の作用によって緩和されるその形状を許容する。プレストレスの目的は、水和または加熱の際にいくつかの他の望ましい形状に到達するように初期形状を変化させること、すなわち形状の変化に作用することである。プレストレスした材料は、水和する場合に膨張または収縮を受けても受けなくてもよい。加熱および／または水和の際に、材料はプレストレス弛緩によって課されたより低い剛性および形状変化となる。プレストレスは当該技術分野で知られているいずれの好適な方法を用いても行うことができる；例えば、イギリス特許公開番号2139898号および2340430号に記載されている技術を参照されたい。
【００１２】
粒子は膨張／収縮し得るものとすることができ、形状における変化を受けてもよい。具体的には、粒子材料は、異方性膨張を受けるようにプレストレスすることができる。これは、乾燥材料に応力を加えて制御されたアスペクト比を有する粒子を得ることによっても達成し得る。ついで、粒子は、好適な流動制御プロセスを用いてシーラント中で配向し得る。加熱または水和した場合、組成物は、粒子の膨張および元の形状を回復する両方の性質によって異方的に膨張し得る。この膨張のタイプは、それが歯の穴における横方向の穴の充填を許容し得るため、望ましい。
【００１３】
粒子材料は、親水性の材料とし得る。この場合、材料の平衡水吸収は好ましくは約１０ないし約９９％である。
【００１４】
粒子は、好ましくはポリマー材料製である。好適な材料には、モノエチレン的に不飽和なモノマーの付加ポリマーまたは共重合体が含まれる。ポリマーが水膨潤性であることが要求される場合は、親水性のモノマーを使用し得る。好適なモノマーには、メタクリル酸ヒドロキシメチル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＶＰおよび他のビニルラクタム、アクリルアミド、メタクリルアミドおよびそれらのＮ−置換型誘導体）が含まれる。置換型アクリルアミドおよびメタクリルアミド誘導体はモノ−またはジ−置換型とし得、好ましい置換基にはアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキル（モノ−およびジ−置換型アミノアルキルを含む）が含まれ得る。
【００１５】
粒子材料は共重合体とし得、好ましくは親水性モノマーとアルキルアクリレートとの共重合によって得られるものとし得る。好適な共重合体の例には、ＶＰおよびメタクリル酸メチル（ＭＭＡ）の共重合体；ＶＰおよびメタクリル酸ヒドロキシメチルの共重合体；ならびに、ＶＰ、スチレンおよびアクリロニトリルの共重合体；およびＶＰおよびテレフタル酸の共重合体が含まれる。
【００１６】
また、粒子材料が架橋していることも好ましい。これは、モノマー系内に二−または多−官能型架橋剤を入れることによって達成し得る。好適な架橋剤の例には、アリルメタクリレート、ジビニルベンゼン、エチレングリコール＝ジメタクリレート、トリメチロールプロパン＝トリメタクリレートなどが含まれる。光架橋が好ましく、架橋剤は例えばモノマー系の約１重量％の量で使用する。高強度ポリマー材料に関しては、アクリロニトリルまたはメタクリロニトリルおよびＶＰの架橋型共重合体が好適である。
【００１７】
粒子材料は温度依存性の転移を許容する熱不安定性とすることができる。この場合、材料は好ましくは体温付近で形状変化を受ける。かかる転移を受ける材料は、例えば、眼球内レンズ産業において知られている。好適な材料には、その各々の内容を参照して本明細書に取り込む欧州特許公開番号EP-A-0308130、EP-A-0269288およびEP-A-0766952、ならびに国際公開番号WO94/07686に記載されているものが含まれる。
【００１８】
組成物は、放射線不透過性材料を含んでいてもよい。粒子材料がポリマー性である場合、それは非−浸出性の放射線不透過性種を含むことが好ましい。非−浸出性の放射線不透過性種は、ポリマーまたはモノマーに共有結合するか、または特定の形で吊り下げることができる。あるいは、放射線不透過性種は、液体シーラント中に存在し得る。
【００１９】
放射線不透過性種は、反応性官能基で置換したハロゲン化芳香族化合物とし得る。かかる化合物の例には、置換型の三ヨウ化物、三臭化物、三フッ化物および三塩化物が含まれる。反応性官能基は、ヒドロキシル、カルボニル、アミド、アミン、カルボニル、チオール、アリル、ビニルまたは無水和物基とし得る。反応性官能基のさらなる例には、イソシアネート、エステル、アルデヒド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、エポキシド、カルボン酸エステル、トレシラート、ハロゲン化アルキル、カルボン酸、ハロケトン、アルケン、アルキンまたはアシルクロライドが含まれる。
【００２０】
使用し得る放射線不透過性種のさらなる例には、メタクリル酸トリヨードベンゾイルオキシチル、アミドトリゾエート、イオタラメート、イオヘキソール、イオパミドール、イオプロミド、イオキサグル酸、イオパデート、イオトロクス酸、イオベングアン、イオベンザム酸、イオカルム酸、イオセタム酸、ヨーダミド、ヨージパミド、ヨージキサノール、ヨージセド・オイル、ヨードアルフィオン酸 イシド、ｐ−ヨードアニリン、ｏ−ヨード安息香酸、ヨードクロロヒドロキシキン、ｏ−ヨードヒップラート ナトリウム、ｏ−ヨードフェノール、ｐ−ヨードフェノール、ヨードフタレイン ナトリウム、ヨードプシン、ヨードピルアセト、ヨードピロール、ヨードキノール、イオフェタミン Ｉ、イオグリカム酸、イオヘキソール、イオメグラム酸、イオパミドール、イオパノ酸、イオペントール、イオフェンジレート、イオフェノキシ酸、イオプロミド、イオプロン酸、イオピドール、イオピドン、イオタラミン酸（iothalamic acid）、イオトロラン、イオベルソール、イオキサグル酸、イオキシランおよびイポデートが含まれる。
【００２１】
放射線不透過性材料は、懸濁液（例えば、ポリマー性材料内の）の形での使用のために提供し得る。かかる材料には炭化タングステン、硫酸バリウム、酸化ジルコニウムおよびヨウ化ビスマスが含まれる。
【００２２】
かかる材料の混合物を使用し得る。着色のためまたは組成物の取扱い特性を改善するために、他の顔料または充填剤も存在し得る。
【００２３】
当該技術分野で知られているいずれの好適な外科用または歯科用シーラントを使用し得、好ましいシーラントはDentsply社から入手可能なAH Plus（商標）である。他のポリマー性の硬化性樹脂も好ましい。あるいは、シーラントはガラスイオノマーセメントとすることができ；粒子材料が存在すると、使用において縮むかかる材料の傾向を打ち消す。
【００２４】
液体シーラントの粘性（および他の特徴）が組成物の意図された適用に依存しそうなことは理解されるであろう。シーラントは、ペーストまたはセメントの形で、または、比較的より粘性の低い形で存在し得る。要求される粘性は、当業者にとって明らかであろう。シーラントは十分な弾力を保持して、粒子の形状および／または体積における望ましい変化を許容しなければならない。
【００２５】
親水性粒子について、液体シーラントは、水の進入を許容して粒子の膨潤を誘導しなければならない。高い粒子負荷（loading）（例えば＞４５％）については、水が次の粒子に１の粒子を通して単に浸透することができることはありそうである。より低い負荷については、粒子は互いに接触して存在し得ず、それゆえ、液体シーラントは水−浸透性であることが好ましい。また、高い粒子負荷によって取扱い行動が悪影響を受けるかもしれないために、液体シーラントは幾分かの固有の水−浸透性を有することが一般的に好ましい。この点で好ましいシーラントには、シアノアクリレート、エポキシアミンまたはメタクリレートのモノマーを基礎とするポリマー系が含まれる。ポリマー系はアルキルメタクリレート、アルキルアミノメタクリレートまたはオキシホスホロメタクリレート基で誘導化し得る。
【００２６】
本発明の形態において、組成物はシーラントおよび／または粒子中に有効剤を含む。該剤は抗−微生物鎮痛、抗−炎症または麻酔活性を有し得る。麻酔薬であれば、治療を受けるために投与した麻酔薬が徐々になくなる場合に、組成物は治療に関連する疼痛および外傷性障害を軽減する可能性を有し得る。抗−微生物薬であれば、組成物は治療後に重大に発生し得る感染症を低下または阻害することができる。これは、密閉中に空隙を生じるシーラントの崩壊および部分的分解の結果としての細菌の進入および歯根管のコロニー形成におおいに起因し、それは閉塞中に空隙を生じる。
【００２７】
本明細書中で用いる「剤」なる用語は、１またはそれを超える有効材料を記載する。例えば、疼痛軽減のための鎮痛薬および膨潤を減少するための抗−炎症剤のような、１を超える有効成分を使用し得る。いずれか１またはそれを超える有効成分を抗−微生物剤と組み合わせて感染を予防し得る。
【００２８】
剤の放出は、体液中の有効剤の溶解性、利用可能な流体の体積、疎水性ポリマー特性、ポリマーにおける負荷、賦形剤の存在ならびに構造上および物理学的な形を含む一定範囲の要素に依存する。剤の有効性はその効能にも依存するであろう。
【００２９】
有効剤の溶解性は有効剤および体液の性質の関数である。例えば、水または体液中での異なる溶解性を有する塩といっしょに種々の剤を処方化し得る。剤および塩形の選択を用いて、放出速度に影響し得る。
【００３０】
利用可能な流体の体積は考慮される適用に依存する。歯根管治療における適用については、シーラントを用いて、ついで塞ぐ調製した歯の穴を充填する。有効にはシーラントは取り囲まれ、シーラントの膨張に利用可能な自由体積は制限される。このことは、親水性ポリマーを膨潤するために利用可能な流体の体積が制限されることを意味する。
【００３１】
有効剤の放出は、穴中の体液の飽和度によって制御し得る。有効剤のレベルは、溶解性、排除速度（すなわち、どのくらい素早く有効剤が崩壊または除去されるか）、ポリマーにおける負荷、ポリマーからの放出速度、樹脂を通しての拡散および親水性ポリマーの特性のような種々の要素に依存するであろう。
ポリマーからの放出が素早く、有効剤の除去が遅い場合、有効レベルは流体中の溶解性によって制御されそうである。流体の体積が高い場合、放出はポリマーおよびシーラントの特性によっておおいに制御されそうである。
【００３２】
有効剤の基本的な放出機構は有効剤の溶解および親水性ポリマーの外部拡散（diffusion out）である。したがって、放出特徴は、ポリマーにおける有効剤の負荷、親水性ポリマー中の流体の量（ポリマーの膨潤）およびポリマーの外部拡散を制御することによって変化し得る。
【００３３】
ポリマーの膨潤は多くの手段によって制御し得る。例えば、ポリマーの処方を変化させて、ポリマー中の体液の溶解性に影響するであろう親水性を制御し得る。導入する架橋度を用いてポリマー中で可能な膨潤の量を制限し得、より高度に架橋した材料はより低い膨潤を有する。
【００３４】
拡散動力学に依存して、有効剤の放出はポリマー中への体液の移動または膨潤したポリマーの外側の剤の拡散のいずれかによって決定し得る。一般的に、材料の水取り込み性が低いほど、有効剤の放出速度は低下する。
【００３５】
賦形剤を導入して体液中の剤の溶解性または親水性ポリマーの膨潤性を増大させることのいずれかを修飾し得る。例えば、親水性ポリマー中にグリセリン（またはポリエチレングリコールのような同様のポリオール）を含めることである。グリセリンはポリマーの膨潤を顕著に増大する。
【００３６】
シクロデキストリンを用いて有効材料を吸収し得る。多くの場合において、シクロデキストリンの使用は乏しい溶解性の材料の溶解性を高める。例えば、イブプロフェンの水溶性は、β−シクロデキストリンと結合して使用した場合に高め得る。
【００３７】
親水性ポリマーに溶解または分散した有効剤の放出特性は外形によって影響される。体液は親水性ポリマーに拡散しなければならず、有効剤は膨潤したポリマーから外部に拡散しなければならないからである。材料を通した拡散の時間は、厚さに顕著に依存する。したがって、ポリマーの厚さが増大するにつれて通路の長さが増加し（流体および有効剤はさらに拡散しなければならない）、放出速度は低下する。
【００３８】
有効剤の性質は重要でない。それは局所または全身のいずれかの薬理学的効果を有するいずれかの可溶性材料とし得る。好ましい剤には、ジグルコン酸クロルヘキシジン、酢酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、トリクロサン、ポビドンヨード、硝酸銀、スルファジアジン銀、メトロニダゾール、ニトロフラゾンのような抗−微生物化合物が含まれる。使用できるさらなる化合物には、水酸化アンモニウム（充填の前に歯根管を洗浄するために使用する化合物）、イブプロフェンのような抗−炎症剤、アスピリンのような鎮痛薬、（塩化）リグノカイン、アメトカインおよび（塩化）ブピバカインのような麻酔剤、ならびにビタミンおよびフッ化ナトリウムのような他の補充剤が含まれる。幾つかの剤については、例えば、シクロデキストリン複合体形成の使用によって、溶解性を高めることが要求され得る。
【００３９】
以下の実施例は本発明を説明する。すべてのパーセントおよび比率は別段指摘しない限りにおいて重量／体重である。
【００４０】
実施例１
エポキシ−アミン・ベースのシーラント、AH Plus（商標）は、Dentsply社から得た。同体積のその２のペースト成分を、ＭＭＡおよびＶＰの共重合体の同体積の粒子と混合した。該材料の平衡水取込みは約７５％であった。なめらかなペーストが形成され、それをついで１０ｍｍ長およびほぼ３ｍｍ径のロッドに成形した。そのロッドを蒸留水中で水和させた。水和の約８時間後に、シーラント組成物はほぼ１１３％の体積における増加を示した。
【００４１】
実施例１のシーラント組成物をサイズ４０のガッタ・パーチャ−デンタルポイントを有する調製した歯に導入した。該歯を３日間水中で水和し、ついで水ベースの色素に入れた。対照として、AH Plusシーラントを用いて実験を繰り返した。色素の浸透は、本発明の組成物を用いて処置した歯については顕著に低下することが見出された。
【００４２】
上記したように調製した切断した歯を水ベースの色素中に７日間入れた。イメージは、シーラントが側方の管を充填し、色素の進入を防いだことを示した。
【００４３】
そのペーストを歯科訓練システム（穴を調製することを訓練するための）に入れた。システムを写真撮影し、ついでシーラントを１週間水和した。シーラントは訓練システムのアーム中で水和し、膨張したことを見ることができた。
【００４４】
実施例２
実施例１に従ってシーラント組成物を調製し、Horakら, Biomaterials (1998) 19: 1303-1307に従って調製した同体積の放射線不透過性ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）球体と混合した。ついで、シーラント組成物の放射線不透過性を、従来のＸ線器具を用いて評価した。組成物は放射線不透過性であると確認された。
【００４５】
実施例３
Bostik Findley Limited社によって供給された２成分アミン−エポキシ樹脂(Araldite Precision)を、実施例１に記載したほぼ２５重量％のＭＭＡ／ＶＰ架橋型共重合体と混合した。得られたペーストを、実施例１に記載したように１０ｍｍ長のロッドに成形した。成形後ただちに、ロッドを蒸留水中で水和した。２４時間の水和後、シーラント組成物はほぼ３１％の重量増加を示した。４８時間の水和後では重量増加はほぼ３６％であり、１４４時間後にそれは３９％まで上昇した。
【００４６】
実施例４
Loctite Limited社によって供給された単一成分シアノアクリレート樹脂 (SuperGlue Gel)を、実施例１に記載したようにほぼ２５重量％のＭＭＡ／ＶＰ架橋型共重合体と混合した。得られたペーストを、実施例１に記載したように１０ｍｍ長のロッドに成形した。成形後ただちに、ロッドを蒸留水中で水和した。２４時間の水和後、シーラント組成物はほぼ９％の重量増加を示した。４８時間の水和後でも重量増加は９％であったが、１４４時間後には１２％まで上昇した。
【００４７】
実施例５
Bostik Findley Limited社によって供給された単一成分シアノアクリレート樹脂 (SuperGlue Precision)を、実施例１に記載したようにほぼ５０重量％のＭＭＡ／ＶＰ架橋型共重合体と混合した。得られたペーストを、実施例１に記載したように１０ｍｍ長のロッドに成形した。成形後ただちに、ロッドを蒸留水中で水和した。２４時間の水和後、シーラント組成物はほぼ１５％の重量増加を示した。４８時間の水和後では重量増加は１７％であり、１４４時間後にそれは２１％まで上昇した。
【００４８】
実施例６
Kerr Corporation社によって供給された２成分酸化亜鉛−オイゲノールベースの歯根管シーラー (Tubli-Seal EWT) を、実施例１に記載したようにほぼ２５重量％のＭＭＡ／ＶＰ架橋型共重合体と混合した。得られたペーストを、実施例１に記載したように１０ｍｍ長のロッドに成形した。成形後ただちに、ロッドを蒸留水中で水和した。２４時間の水和後、シーラント組成物はほぼ１３％の重量増加を示した。４８時間の水和後では重量増加はほぼ２１％であり、１４４時間後にそれは３１％まで上昇した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シーラントと、該シーラント中に分散された、プレストレスされおよび／または膨張または収縮を受けることができる材料の１またはそれを超える粒子とを含む外科用途または歯科用途に好適なシーラント組成物。
【請求項２】
材料が膨張を受けることができる請求項１記載の組成物。
【請求項３】
材料が異方性膨張を受けることができる請求項２記載の組成物。
【請求項４】
材料が熱不安定性である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
材料をプレストレスする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
材料が親水性である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
材料が１０ないし９９％の平衡水取込みを有する請求項６記載の組成物。
【請求項８】
材料がポリマー性である請求項１ないし７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
材料が、メタクリル酸ヒドロキシエチル、アセトニトリル、メタクリロニトリル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンおよびメタクリル酸メチルから選択される１またはそれを超えるモノマーの重合によって得ることができる請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
材料が架橋されている請求項８または９記載の組成物。
【請求項１１】
粒子サイズが５μｍないし１ｍｍである請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
２ないし８０体積％の粒子を含む請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
シーラントが硬化性のポリマー性樹脂である請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
シーラントが、エポキシアミン、シアノアクリレートまたはメタクリレートのモノマーから選択される１またはそれを超えるモノマーの重合によって得ることができる請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
さらに、放射線不透過性材料を含む請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
１またはそれを超える粒子が放射線不透過性材料を含む請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
放射線不透過性材料が炭化タングステン、硫酸バリウム、酸化ジルコニウムまたは酸化ビスマスである請求項１５または１６記載の組成物。
【請求項１８】
さらに、有効剤を含む請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
歯科用または外科用シーラントとして使用する組成物を製造するための、請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の液体シーラントおよび粒子を含む成分の使用。
【請求項１】
シーラントと、該シーラント中に分散された、プレストレスされおよび／または膨張または収縮を受けることができる材料の１またはそれを超える粒子とを含む外科用途または歯科用途に好適なシーラント組成物。
【請求項２】
材料が膨張を受けることができる請求項１記載の組成物。
【請求項３】
材料が異方性膨張を受けることができる請求項２記載の組成物。
【請求項４】
材料が熱不安定性である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
材料をプレストレスする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
材料が親水性である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
材料が１０ないし９９％の平衡水取込みを有する請求項６記載の組成物。
【請求項８】
材料がポリマー性である請求項１ないし７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
材料が、メタクリル酸ヒドロキシエチル、アセトニトリル、メタクリロニトリル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンおよびメタクリル酸メチルから選択される１またはそれを超えるモノマーの重合によって得ることができる請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
材料が架橋されている請求項８または９記載の組成物。
【請求項１１】
粒子サイズが５μｍないし１ｍｍである請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
２ないし８０体積％の粒子を含む請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
シーラントが硬化性のポリマー性樹脂である請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
シーラントが、エポキシアミン、シアノアクリレートまたはメタクリレートのモノマーから選択される１またはそれを超えるモノマーの重合によって得ることができる請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
さらに、放射線不透過性材料を含む請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
１またはそれを超える粒子が放射線不透過性材料を含む請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
放射線不透過性材料が炭化タングステン、硫酸バリウム、酸化ジルコニウムまたは酸化ビスマスである請求項１５または１６記載の組成物。
【請求項１８】
さらに、有効剤を含む請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
歯科用または外科用シーラントとして使用する組成物を製造するための、請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の液体シーラントおよび粒子を含む成分の使用。
【公表番号】特表２００８−５０６６７８（Ｐ２００８−５０６６７８Ａ）
【公表日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２０９００（Ｐ２００７−５２０９００）
【出願日】平成１７年７月１８日（２００５．７．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００２８１１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００８４９９
【国際公開日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【出願人】（５０７０１６６０５）ディアールエフピー・ホールディングズ・リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＤＲＦＰ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月１８日（２００５．７．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００２８１１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００８４９９
【国際公開日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【出願人】（５０７０１６６０５）ディアールエフピー・ホールディングズ・リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＤＲＦＰ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【Ｆターム（参考）】
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