抗ウイルス薬の効能促進剤としての新規なアミド化合物
本発明は、ＣＹＰ４５０阻害特性を有する、従って特定の薬剤の効能促進剤として用いるに有用である化合物に関する、即ちこれらは特定の薬剤と一緒に投与された時にそれらが示す薬物動態変数の中の少なくとも１つを向上させる能力を有する。本発明は、更に、前記化合物を特定の薬剤が示す生物学的利用能を向上させる化合物として用いることも提供する。また、本発明の化合物の製造方法および本化合物を含有して成る製薬学的組成物も提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＹＰ４５０阻害特性を有する、従って特定の薬剤の効能促進剤として用いるに有用である化合物に関する、即ちこれらは特定の薬剤と一緒に投与された時にそれらが示す薬物動態変数の中の少なくとも１つを向上させる能力を有する。本発明は、更に、前記化合物を特定の薬剤が示す生物学的利用能を向上させる化合物として用いることも提供する。また、本発明の化合物の製造方法および本化合物を含有して成る製薬学的組成物も提供する。
【背景技術】
【０００２】
ある種のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）および非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）を包含する様々な薬剤はシトクロムＰ４５０系によって代謝を受ける。シトクロムＰ４５０系は肝臓および腸の中に存在する群の酵素であり、それらは人の体内で数多くの機能を果たす。シトクロムＰ４５０が示す活性は個体間および集団間で異なる。遺伝的変異が起こるとそれが小さくても様々な個々の酵素が発現する様式、従って当該薬剤が代謝を受ける速度が影響を受け得る。個々の遺伝子から生じたシトクロムＰ４５０酵素はアイソフォームと呼ばれる。アイソフォームは、それらが示す化学的構成の類似性を基にファミリーおよびサブファミリーに細分される。酵素変異体は、これらの化学的および遺伝的構造を示す番号付けおよび標記システムで記述される。
【０００３】
シトクロムＰ４５０、即ちサブファミリーＩＩＩＡ（ニフェジピンオキシダーゼ）、ポリペプチド４（またＣＹＰ３Ａ４とも呼ばれる）は、薬剤および他の物質の分解および除去で用いられる１つの特別な代謝経路である。ある薬剤がシトクロムＰ４５０系による代謝を受けると結果としてしばしば前記薬剤が示す薬物動態が好ましくなくなることで投薬頻度および投薬量を最も好ましい頻度および量よりも高くする必要がある。そのような薬剤をシトクロムＰ４５０系による代謝を阻害する作用剤と一緒に投与すると前記薬剤が示す薬物動態が向上する可能性がある。これに関して、特定の薬剤が示す薬物動態を向上させる方法は公開されている（例えば特許文献１、非特許文献１などを参照）。
【０００４】
ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル含有ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が示す薬物動態を向上させる方法が特許文献２に開示されており、その方法は、それを必要としている人に治療的に有効な量のヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル含有ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と治療的に有効な量のシトクロムＰ４５０阻害剤の組み合わせを投与することを含んで成る。
【０００５】
臨床的治療で用いられる大部分のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、現在、接触度合を向上させて臨床的効力を促進させる目的でリトナビルと一緒に用いられる。この種類に当てはまる薬剤−薬剤相互作用は「効能促進」と呼ばれる。効能促進は、また、毎日服用するピルの負担および頻度を低くすることで現在のＰＩの治療計画を簡潔にするにも役立つ。
【０００６】
不幸なことには、リトナビルによってＰＩ療法を促進させると、それの投薬量が低くても危険を伴う。リトナビルはそれ自身がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。リトナビルに対する耐性は数種の耐性突然変異の中の１つ以上が選択されることに関連している。リトナビルによって選択された耐性突然変異によってしばしば他のプロテアーゼ阻害剤に対する耐性が生じるか或はそれがそのような耐性の一因になる。様々な突然変異は様々な薬剤に対する交差耐性と関連している。例えば、Ｍ４６１はインジナビル、ネルフィナビルおよびフォサムプレナビルに対する交差耐性（サキナビルに対してではなく）に関連しており、Ｖ８２Ａ、Ｆ、Ｔ、Ｓは単独でインジナビルに対する交差耐性に関連しているが、他
の突然変異と組み合わさると、また、ネルフィナビル、フォサムプレナビルおよびサキナビルに対する耐性も生じさせ、そしてＩ８４Ｖは使用可能なあらゆるプロテアーゼ阻害剤に対する耐性の一因になる。ロピナビルに対する完全な耐性に関連しているのはそのような突然変異の中の１つのみではなく、各々が部分的耐性の一因になっていて、存在する数種の突然変異が一緒になって耐性を生じさせている可能性がある。リトナビルに対する耐性が存在する状況ではインジナビルへの反応は起こらない可能性がある。
【０００７】
このように、抗ＨＩＶ治療を有効かつ安全に行うには効能促進剤としてのリトナビルの代わりになる薬剤が医学的に非常に必要とされている。また、抗ＨＩＶ治療を有効かつ安全に行うには効能促進剤としてのリトナビルの代わりになりかつ耐性が生じる可能性のない代替効能促進剤も医学的に非常に必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，０３７，１５７号
【特許文献２】ＷＯ０３／０４９７４６
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｄ．Ｅ．Ｋｅｍｐｆ他、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、４１、６５４−６６０頁（１９９７）
【発明の概要】
【００１０】
本発明に従い、ここに、下記の式（Ｉ）で表される化合物がＣＹＰ４５０阻害特性を有することで効能促進剤として用いるに有用であることを見いだした。そのような化合物は、式
【００１１】
【化１】
【００１２】
［式中、
Ｒ１は、５−チアゾリルまたは３−ピリジニルであり、
Ｒ２は、イソブチル、２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルまたはシクロヘキシルメチルであり、
Ｒ３は、場合により１個以上のハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−アルコキシ（場合により前記アルコキシ基の中の２個が互いに連結して５員もしくは６員環を形成していてもよい）で置換されていてもよいフェニル；ヘテロアリール；場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ３−７−シクロアルキル；場合によりヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１−６−アルキル；−Ｏ−ＣＨ２−（ヘテロアリール）である］
で表される化合物、これらの塩および立体異性体形態物である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
好適な化合物は、Ｒ１が５−チアゾリルであり、Ｒ２がイソブチルでありそしてＲ３がキノキサリルである化合物である。
【００１４】
最も好適な化合物は、化学名が１Ｓ−２Ｒ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５イルメチルエステルである式（ＩＩ）
【００１５】
【化２】
【００１６】
で表される化合物、これらの塩および立体異性体形態物である。
【００１７】
上述した化合物は、これに対してＨＩＶが耐性を示さないか或は示す耐性の度合が最小限であることを見いだし、従ってＨＩＶ阻害剤の効能促進剤としてのリトナビル（ＲＴＶ）の代わりになる有用な効能促進剤である。
【００１８】
また、前記化合物は他のウイルス阻害剤、例えばＨＣＶおよび／またはＲＳＶ阻害剤などの効能促進剤としても有用であることも見いだした。前記化合物と他の薬剤、例えばＨＩＶ、ＨＣＶまたはＲＳＶ阻害剤などを組み合わせると、それによって、そのような抗ウイルス薬を単独で投与した時に比べて、感染した患者を安全かつ有効に治療することが可能になりかつ抗ウイルス薬の治療的に有効な量が低くなり得る点でそのような組み合わせは有益である。投薬量を低くすることは、毒性およびピルの負担の点で常に好ましいことであり、それらによって、それぞれ、副作用率の低下および治療受諾の向上がもたらされる。前記式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物とＨＩＶ阻害剤または他のウイルス阻害剤の組み合わせは、前記組み合わせをそれを必要としている患者に投与した時にそのような抗ウイルス薬に対して相乗効果をもたらす。
【００１９】
本明細書の上および以下で用いるように、特に明記しない限り、下記の定義を適用する。
【００２０】
用語「置換」を本発明の化合物の定義で用いる場合にはいつでも、「置換」を用いた表現の中に記述されているか或は含まれている原子に存在していた１個以上の水素が示した基から選択される基に置き換わっていることを表すことを意味するが、但し前記原子の通常の原子価を越えないこととその置換の結果として化学的に安定な化合物、即ちそれの構造および分子同定を便利な時間に渡って有効な純度で維持する化合物がもたらされることを条件とする。そのような便利な時間は用途分野に依存するであろう。
【００２１】
用語「ハロ（ゲン）」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。
【００２２】
本明細書で「Ｃ１−４アルキル」を基または基の一部として用いる場合、これは炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピルなどを定義するものである。
【００２３】
「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１−４アルキル基および炭素原子数が５または６の高級同
族体、例えば１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２−エチル−１−ブチル、３−メチル−２−ペンチルなどを包含する。とりわけ興味の持たれるＣ１−６アルキルはＣ１−４アルキル、特にイソブチルである。
【００２４】
Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称である。
【００２５】
「ヘテロアリール」は当該技術分野で認識されており、５員もしくは６員の（縮合）芳香環を１または２個含有する単環式もしくは二環式環系を指し、前記環系は窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ前記ヘテロ原子は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。
【００２６】
この定義で用いる分子部分のいずれかに位置する基の場所はそれが化学的に安定である限り前記部分上の如何なる場所であってもよいことを注目すべきである。
【００２７】
変項の定義で用いる基には、特に明記しない限り、可能なあらゆる異性体が含まれる。例えば、ピリジルには２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが含まれる。
【００２８】
用語「例えば式（Ｉ）で表される化合物」、「本化合物」、「本発明の化合物」または同様な用語を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、それに式（Ｉ）で表される化合物およびこれの全てのサブグループ、以下の表および実施例に示す如き化合物、および前記化合物全てのプロドラッグ、立体化学異性体形態物、ラセミ混合物、エステル、付加塩、溶媒和物、第四級アミン、Ｎ−オキサイド、金属錯体および代謝産物を包含させることを意味する。１つの態様は、式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示すそれの全てのサブグループに加えてそれのＮ−オキサイド、塩ばかりでなく可能な立体異性体形態物も包含する。
【００２９】
用語「ＨＩＶ抗ウイルス薬１種または２種以上」および「ＨＩＶ阻害剤１種または２種以上」を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、それらは互換的であり、この記述の文脈において同じ意味を有する。
【００３０】
式（Ｉ）で表される化合物は、これらの置換基に関してキラリティー中心を含有する可能性があり、従って、立体化学異性体形態物として存在する可能性がある。本明細書で用いる如き用語「立体化学異性体形態物」、「立体異性体形態物」および同様な用語は、式（Ｉ）で表される化合物が持ち得る同じ配列の結合で結合している同じ原子で構成されているが交換不能な異なる三次元構造を有するあらゆる可能な化合物を定義するものである。
【００３１】
ある置換基内のキラル原子の絶対配置を表示する目的で（Ｒ）または（Ｓ）を用いるか或は星印（＊）で示す事例を言及する場合、孤立している置換基ではなく化合物全体を考慮に入れて表示する。
【００３２】
特に記述も表示もしない限り、ある化合物の化学的表示は、前記化合物が持ち得る可能なあらゆる立体化学異性体形態物の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含有している可能性がある。本発明の化合物の立体化学異性体形態物の全部を高純度形態または互いの混合物の両方とも本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００３３】
本明細書に記述する如き化合物および中間体の高純度立体異性体形態物は、前記化合物
または中間体の同じ基本的分子構造を有する他の鏡像異性体もジアステレオマー形態物も実質的に含有しない異性体であると定義する。特に、用語「立体異性体的に高純度」は、立体異性体過剰度が少なくとも８０％（即ち、１つの異性体が最小限で９０％でありそして他の可能な異性体が最大限で１０％である）から立体異性体過剰度が１００％（即ち、１つの異性体が１００％でありそして他の異性体がゼロである）の化合物もしくは中間体、より特別には立体異性体過剰度が９０％から１００％、更により特別には立体異性体過剰度が９４％から１００％、最も特別には立体異性体過剰度が９７％から１００％の化合物もしくは中間体に関する。用語「鏡像異性体的に高純度」および「ジアステレオマー的に高純度」も同様な様式で理解されるべきであるが、それぞれ、当該混合物の鏡像異性体過剰度およびジアステレオマー過剰度に関する。
【００３４】
本発明の化合物および中間体の高純度立体異性体形態物を当該技術分野で公知の手順を用いて得ることができる。例えば、鏡像異性体を光学活性酸もしくは塩基と一緒にして生じさせたジアステレオマー塩を選択的に結晶化させることでそれらを互いに分離させることができる。それの例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸および樟脳スルホン酸である。別法として、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー技術を利用して鏡像異性体の分離を行うことも可能である。また、適切な出発材料の相当する立体化学的に高純度の異性体形態物を用いて前記立体化学的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、但しその反応が立体特異的に起こることを条件とする。好適には、特定の立体異性体が必要な場合、前記化合物の合成を立体特異的製造方法で実施することになるであろう。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いることになるであろう。
【００３５】
本発明の化合物のジアステレオマーラセミ体を通常の方法で個別に得ることができる。有利に使用可能な適切な物理的分離方法は、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーなどである。
【００３６】
本発明の特定の化合物、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、塩、溶媒和物、第四級アミンまたは金属錯体およびこれらの製造で用いる中間体では、絶対的立体化学配置を実験的に測定してはいない。当業者は、そのような化合物の絶対配置を当該技術分野で公知の方法、例えばＸ線回折などで測定することができるであろう。
【００３７】
また、本化合物に存在する原子のあらゆる同位体を本発明に包含させることも意図する。同位体には、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。限定するものでないが、一般例として、水素の同位体には三重水素および重水素が含まれる。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【００３８】
本文脈全体に渡って用いる如き用語「プロドラッグ」は、薬理学的に許容される誘導体、例えばエステル、アミドおよび燐酸塩などを意味し、そのような誘導体が生体内で生体内変換を受ける結果としてもたらされる生成物は式（Ｉ）で表される化合物で定義した如き活性薬剤である。プロドラッグを記述しているＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる文献（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２、「Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ」、１３−１５頁）は一般に本明細書に組み入れられる。プロドラッグは好適には優れた水溶性、向上した生物学的利用能を有し、かつ生体内で容易に代謝を受けて活性阻害剤になる。本発明の化合物のプロドラッグの調製は、本化合物に存在する官能基に修飾をこの修飾を受けた部分が通常の操作または生体内のいずれかで開裂を起こして親化合物が生じるような様式で受けさせることで実施可能である。
【００３９】
生体内で加水分解を受ける製薬学的に許容されるエステルであるプロドラッグが好適であり、ヒドロキシもしくはカルボキシル基を有する式（Ｉ）で表される化合物からそのようなエステルを生じさせる。生体内で加水分解を受けるエステルは、ヒトまたは動物の体内で加水分解を受けて親酸もしくはアルコールを生じるエステルである。カルボキシに適切な製薬学的に許容されるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチルなど、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチルなど、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニル−オキシエチルなど、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルなど、およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルなどが含まれ、それらを本発明の化合物に存在するカルボキシ基のいずれかの所に生じさせることができる。
【００４０】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）で表される化合物の生体内加水分解性エステルには、無機エステル、例えば燐酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびそのようなエステルが生体内で加水分解による分解を起こして結果として親ヒドロキシ基が生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエステルの例には、アセトキシ−メトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシに関して生体内で加水分解を受けるエステル形成基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルをもたらす）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートをもたらす）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイルに存在する置換基の例には、環の窒素原子からメチレン基を通してベンゾイル環の３位もしくは４位と連結しているモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
【００４１】
治療で用いるに適した式（Ｉ）で表される化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容される塩である。しかしながら、また、製薬学的に許容されない酸および塩基の塩も例えば製薬学的に許容される化合物の調製または精製などでは使用可能である。製薬学的に許容されるか或は許容されないかに拘わらず、あらゆる塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００４２】
本明細書の上に記述した如き製薬学的に許容される酸および塩基付加塩は、これらに式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に有効な無毒の酸および塩基付加塩形態物を包含させることを意味する。そのような製薬学的に許容される酸付加塩を便利には塩基形態物をそのような適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（即ちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パーム酸（ｐａｌｍｏｉｃ）などが含まれる。
【００４３】
逆に、前記塩形態物を適切な塩基で処理することで遊離塩基形態物に変化させることも可能である。
【００４４】
また、酸性プロトンを含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機もしくは無機塩基で処理することで無毒の金属もしくはアミン付加塩形態物に変化させることも可能である。適切な塩基塩形態物には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミンなどとの塩、
およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。
【００４５】
本明細書では、ｉ）本発明の化合物ばかりでなくこれの塩およびｉｉ）１種以上の製薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノール、イソプロパノール、１−メトキシ−２−プロパノール、メタノール、アセトン、ジクロロメタン、酢酸エチル、アニソール、テトラヒドロフランまたはメシレートなどを含有して成る分子複合体を記述する目的で用語「溶媒和物」を用いる。前記溶媒が水の場合には用語「水化物」を用いる。
【００４６】
本明細書の上で用いた如き用語「第四級アミン」は、式（Ｉ）で表される化合物が有する塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化アリールアルキル、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどの間の反応によって式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る第四級アンモニウム塩を定義するものである。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容される対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが含まれる。その選択した対イオンの導入をイオン交換樹脂を用いて行うことができる。
【００４７】
本化合物のＮ−オキサイド形態物は、これに１個もしくは数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【００４８】
式（Ｉ）で表される化合物は金属と結合する性質、キレートする性質、錯体を形成する性質を有する可能性があり、従って金属錯体または金属キレート物として存在する可能性があることは理解されるであろう。式（Ｉ）で表される化合物のそのような金属化誘導体を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００４９】
また、式（Ｉ）で表される化合物の中の数種は互変異性体として存在する可能性もある。そのような形態を前記式の中に明確には示さなかったが、そのような形態物を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００５０】
式（Ｉ）で表される化合物は、以下の星印で示す如き不斉中心を２個有する：
【００５１】
【化３】
【００５２】
好適には、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式（Ｉ−ａ）で表される構造で示す如き立体化学を有する：
【００５３】
【化４】
【００５４】
本発明に従う式（Ｉ）で表される化合物は、以下の表１に示す化合物の中のいずれか１つから選択可能である。置換様式（Ｒ、Ｒ１、Ｒ２で示す）以外にＬＣ−ＭＳデータ（ｍ／ｚ（Ｍ＋１）および滞留時間（Ｒｔ）も報告する。示す結果および例は本発明を例示する目的で示すものであり、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきでない。
【００５５】
【表１−１】
【００５６】
【表１−２】
【００５７】
好適な化合物は化合物Ｃ１２である。
【００５８】
本発明の好適な態様では、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物、これの塩または立体異性体形態物および（ｂ）ＨＩＶ抗ウイルス薬またはこれの製薬学的に許容される塩を含有して成る組み合わせを提供し、ここで、前記式（Ｉ）で表される化合物はＣ１２である。
【００５９】
本発明の好適な態様では、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物、これの塩または立体異性体形態物および（ｂ）ＨＩＶ抗ウイルス薬またはこれの製薬学的に許容される塩を含有し
て成る組み合わせを提供し、ここで、前記式（Ｉ）で表される化合物はＣ１２であり、そしてここでは、前記ＨＩＶ抗ウイルス薬を例えばヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えばジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ラミブジン（３ＴＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、アバカビル（ＡＢＣ）、アプリシタビン（ＡＶＸ−７５４）、エルブシタビン（ＡＣＨ−１２６，４４３）、ホスファジド、ＫＰ−１４６１、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（ＰＳＩ−５００４）など、または非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えばデラビルジン（ＤＬＶ）、エファビレンズ（ＥＦＶ）、ネビラピン（ＮＶＰ）、カプラビリン（ＣＰＶ）、カラノリドＡ、ダピビリン（ＴＭＣ１２０）、エトラビリン（ＴＭＣ１２５）、リルピビリン（ＴＭＣ２７８）、アロブジン（ＭＩＶ−３１０）、ＵＣ−７８１など、またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）、例えばテノフォビルおよびテノフォビルジソプロキシルフマレート（ＴＤＦ）など、またはトランス活性蛋白質の阻害剤、例えばＴＡＴ阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５、ＢＩ−２０１など、ＲＥＶ阻害剤、またはプロテアーゼ阻害剤、例えばリトナビル（ＲＴＶ）、サキナビル（ＳＱＶ）、ロピナビル（ＡＢＴ−３７８またはＬＰＶ）、インジナビル（ＩＤＶ）、アムプレナビル（ＶＸ−４７８）、ＴＭＣ−１２６、ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）、アタザナビル（ＢＭＳ−２３２６３２）、ダルナビル（ＴＭＣ−１１４）［現在Ｐｒｅｚｉｓｔａ（商標）として市販］、ＳＰＩ−２５６、フォサムプレナビル（ＧＷ４３３９０８またはＶＸ−１７５）、Ｐ−１９４６、ＭＫ−８１２２（ＰＰＬ−１００）、チプラナビル（ＰＮＵ−１４０６９０）、または化学名が（１−ベンジル−３−｛［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルであるプロテアーゼ阻害剤など、またはウイルスのインテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル（ＭＫ−５１８）、エルビテグラビル（ＧＳ−９１３７、ＪＴＫ−３０３）、ＢＭＳ−５３８，１５８など、または侵入阻害剤［融合阻害剤（例えばＴ−２０またはエンフビルチド、Ｔ−１２４９）、付着阻害剤およびコレセプター阻害剤が含まれ、後者にはＣＣＲ５拮抗剤およびＣＸＲ４拮抗剤（例えばＡＭＤ−３１００）が含まれ、侵入阻害剤の例はＰＲＯ−１４０、ＰＲＯ−５４２、ＴＢＲ−２２０（ＴＡＫ−２２０）、ＴＢＲ−６５２（ＴＡＫ−６５２）、ビクリビロック（ＳＣＨ−４１７，６９０）、ＴＮＸ−３５５、マラビロック（ＵＫ−４２７，８５７）、ＢＭＳ−４８８，０４３、ＢＭＳ−８０６である］、成熟阻害剤、例えばベビリマット（ＰＡ−４５７）など、リボヌクレオチド系還元酵素阻害剤（細胞阻害剤）、例えばヒドロキシ尿素など、または前記いずれかの組み合わせから選択する。
【００６０】
最も好適な態様は、（ａ）化合物Ｃ１２、これの塩または立体異性体形態物および（ｂ）ダルナビル（Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−［（４−アミノフェニル）スルホニル−（２−メチルプロピル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−フェニル−ブタン−２−イル］カルバミン酸［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，８−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクト−６−イル］）または化学名が（１−ベンジル−３−｛［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルである化合物から選択したＨＩＶ抗ウイルス薬を含有して成る組み合わせである。
【００６１】
本発明の１つの態様では、本明細書に記述した如き組み合わせを製造する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩とＨＩＶ抗ウイルス薬またはこれの製薬学的に許容される塩を組み合わせる段階を含んで成る。本発明の代替態様では、その組み合わせに本明細書に記述する如き１種以上の追加的薬剤を含有させる方法を提供する。
【００６２】
本発明の組み合わせは薬剤として使用可能である。薬剤または治療方法としての前記使用は、ＨＩＶに感染した被験体にＨＩＶに関連した病状を治すに有効な量を全身投与することを含んで成る。従って、本発明の組み合わせは、哺乳動物におけるＨＩＶ感染に関連した感染または病気を治療、予防または治すに有用な薬剤の製造で使用可能である。
【００６３】
本発明の１つの態様では、本明細書に記述した態様の中のいずれか１つに従う組み合わせと製薬学的に許容される賦形剤を含有して成る製薬学的組成物を提供する。特に、本発明は、（ａ）治療的に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、（ｂ）治療的に有効な量のＨＩＶ抗ウイルス薬またはこれの製薬学的に許容される塩および（ｃ）製薬学的に許容される賦形剤を含有して成る製薬学的組成物を提供する。場合により、その製薬学的組成物にＨＩＶ抗ウイルス薬から選択した追加的薬剤を更に含有させることも可能である。
【００６４】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに指定材料ばかりでなく指定材料を組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる生成物のいずれかを含有して成る製品を包含させることを意図する。
【００６５】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、活性化合物もしくは成分もしくは薬剤の量が本発明に照らして研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する組織、系、動物またはヒトに生物学的もしくは医学的反応を引き出す量を意味し、そのような反応には治療すべき病気の症状の軽減が含まれる。本発明では２種以上の薬剤を含有して成る組み合わせを言及することから、「治療的に有効な量」は、そのような薬剤を一緒にした時にその組み合わされた効果によって所望の生物学的もしくは医学的反応が引き出されるような量である。例えば、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物と（ｂ）ＨＩＶ抗ウイルス薬を含有して成る組成物の治療的に有効な量は、前記式（Ｉ）で表される化合物の量と前記ＨＩＶ抗ウイルス薬の量を一緒にした時に治療的に有効な組み合わせ効果がもたらされる量である。
【００６６】
製薬学的組成物の調製は当業者に本質的に公知の様式で実施可能である。この目的で、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかの中の少なくとも１種とＨＩＶ抗ウイルス薬を１種以上の固体状もしくは液状の製薬学的賦形剤および必要ならば他の製薬学的活性化合物と組み合わせて一緒にすることで適切な投与形態もしくは投薬形態物を生じさせた後にそれらをヒト用薬または獣医用薬に入れる薬剤として用いてもよい。
【００６７】
１つの態様では、本発明の組み合わせをまた適宜ＨＩＶ治療で同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として構築することも可能である。そのような場合には、一般式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを他の製薬学的に許容される賦形剤が入っている製薬学的組成物として構築し、そして適切なＨＩＶ抗ウイルス薬を個別に他の製薬学的に許容される賦形剤が入っている製薬学的組成物として構築する。便利には、その２種類の個別の製薬学的組成物を同時、個別または逐次的に用いるためのキットの一部としてもよい。
【００６８】
このように、本発明の組み合わせに含める個々の成分を治療過程中の異なる時間に個別に投与するか或は細分または単一組み合わせ形態で同時に投与してもよい。従って、本発明はそのような同時または交互治療管理の全部を包含すると理解されるべきであり、かつ用語「投与」もそれに応じて解釈されるべきである。好適な態様では、個別の投薬形態物をほぼ同時に投与する。
【００６９】
本発明の組み合わせを含有して成る組成物もしくは製品は、これを単一製剤として一緒
に構築するか或は同時、個別または逐次的に用いる目的で構築するかに拘わらず、通常の無毒の製薬学的に許容される担体、アジュバントおよび賦形剤を含有する投薬単位製剤として、経口（懸濁液、カプセル、錠剤、小袋、溶液、懸濁液、乳液を包含）、舌下、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、皮内注射または点滴技術を包含）、局所、直腸（座薬を包含）、膣、移植貯留層経由で投与可能である。
【００７０】
経口投与形態物の場合、本発明の組成物を適切な添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤などと混合した後、通常方法で適切な投与形態物、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質カプセル、水溶液、アルコール溶液または油溶液などにすることができる。適切な不活性担体の例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にトウモロコシ澱粉である。この場合の調製は乾燥顆粒および湿潤顆粒の両方として実施可能である。適切な油状賦形剤もしくは溶媒は植物油または動物油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油などである。水溶液もしくはアルコール溶液に適切な溶媒は、水、エタノール、糖溶液またはこれらの混合物である。また、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールも他の投与形態物用のさらなる助剤として用いるに有用である。即効型錠剤として、そのような組成物に当該技術分野で公知の微結晶性セルロース、燐酸二カルシウム、澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトースおよび／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑剤を含有させてもよい。
【００７１】
本発明の組み合わせの経口投与を適切には粉末形態の各成分を適切な量で均一かつ密に一緒に混合（場合によりまた微細な固体状担体を含有させることも可能である）しそしてその混合物を例えば硬質ゼラチン製カプセルなどの中に封じ込めることで達成する。そのような固体状担体には、結合剤、滑剤、崩壊剤、着色剤などとして働く１種以上の物質が含まれ得る。適切な固体状担体には、例えば燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリドン、低融点のワックスおよびイオン交換樹脂などが含まれる。
【００７２】
本発明の組み合わせの経口投与をまた式（Ｉ）で表される化合物のみを所望量で含有するカプセルまたは錠剤（場合により上述した如き固体状担体と混合しておいてもよい）および当該ＨＩＶ抗ウイルス薬のみを所望量で含有するカプセルを調製することで達成することも可能である。式（Ｉ）で表される化合物を含有する圧縮錠剤の調製は、本有効成分を上述した如き固体状担体と一緒に均一かつ密に混合して必要な圧縮特性を有する混合物を生じさせた後にその混合物を適切な機械で圧縮固化させて所望の形状および大きさにすることで実施可能である。成形錠剤の製造は粉末にした式（Ｉ）で表される化合物を不活性な液状希釈剤で湿らせた混合物を適切な機械で成形することで実施可能である。また、式（Ｉ）で表される化合物を正に記述したようにして含有させておいた圧縮もしくは成形錠剤、即ち標準的カプセル（例えば硬質ゼラチン製カプセル）の中に挿入するに適した大きさの錠剤の調製を実施した後にその錠剤をＨＩＶ抗ウイルス薬粉末を適切な量で入れておいたカプセルの中に挿入することで経口投与を達成することも可能である。
【００７３】
本組成物の有効成分を皮下または静脈内投与する場合、必要ならば、それをそれ用の通常の物質、例えば可溶化剤、乳剤またはさらなる助剤などと一緒にして、溶液、懸濁液または乳液にする。また、そのような組成物の成分に凍結乾燥を受けさせることも可能であり、その得た凍結乾燥品を例えば注射もしくは点滴用製剤の製造などで用いてもよい。適切な溶媒は、例えば水、生理学的食塩溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロールなどに加えてまた糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液など、または上述したいろいろな溶媒の混合物などである。注射用溶液もしくは懸濁液の構築は公知技術に従って適切な無毒の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒、例えばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液または等張性塩化ナトリウム
溶液、または適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤、例えば無菌性で無刺激性の固定油（合成モノ−もしくはジグリセリドを包含）および脂肪酸（オレイン酸を包含）などを用いることで実施可能である。
【００７４】
本発明の製薬学的組成物の投与をまた局所的に行うことも可能であり、特に治療標的に局所投与によって容易に近づくことが可能な領域または器官が含まれる場合に可能であり、それには目、皮膚または下部消化管の病気が含まれる。そのような領域または器官の各々に適した局所的製剤の調製は容易である。下部消化管への局所的投与は直腸座薬製剤（以下を参照）または適切な浣腸製剤の状態で実施可能である。また、局所的経皮パッチの使用も可能である。
【００７５】
局所投与用の製薬学的組成物の構築は、有効成分が１種以上の担体の中に懸濁または溶解している適切な軟膏として実施可能である。本発明の化合物を局所投与する場合の担体には、これらに限定するものでないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化用ワックスおよび水が含まれる。別法として、そのような製薬学的組成物の構築を有効成分が１種以上の製薬学的に許容される担体の中に懸濁または溶解している適切なローションまたはクリームとして実施することも可能である。適切な担体には、これらに限定するものでないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【００７６】
そのような製剤を座薬の形態で直腸投与しようとする場合、それの調製は、本発明に従う組成物に含める個々の成分を通常の温度では固体であるが直腸空洞部の中では当該薬剤を放出するように液化および／または溶解する適切な非刺激性賦形剤、例えばココアバター、合成グセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどと一緒に混合することで実施可能である。
【００７７】
本発明の方法の別の態様では、投与を食物（例えば高脂肪食）と一緒にか或は食物無しに実施してもよい。用語「食物と一緒に」は、本発明に従う組み合わせに含める一方もしくは両方の成分を投与している間または投与する前の約１時間以内または投与した後の約１時間以内に食物が消費されることを意味する。
【００７８】
１つの態様において、本発明の組み合わせに含有させる式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩の量は、このＨＩＶ阻害剤もしくは抗ウイルス薬の生物学的利用能が当該ＨＩＶ阻害剤もしくは抗ウイルス薬を単独で投与した時の生物学的利用能に比べて臨床的に向上するに充分な量である。
【００７９】
別の態様では、本発明の組み合わせに含有させる式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩の量をｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、例えば１２時間時のＡＵＣまたは例えば２４時間時のＡＵＣから選択したＨＩＶ阻害剤の薬物動態変数の中の少なくとも１つが前記ＨＩＶ阻害剤を単独で投与した時の前記少なくとも１つの薬物動態変数に比べて向上するに充分な量にする。
【００８０】
さらなる態様は、ＨＩＶ阻害剤が示す生物学的利用能を改善する方法に関し、この方法は、前記改善を必要としている個体に本明細書で定義する如き組み合わせを投与することを含んで成り、ここでは、前記組み合わせにこの組み合わせの各成分を治療的に有効な量で含有させておく。
【００８１】
さらなる態様として、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許
容される塩をｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、例えば１２時間時のＡＵＣまたは例えば２４時間時のＡＵＣから選択したＨＩＶ阻害剤の薬物動態変数の中の少なくとも１つを向上させる化合物として使用することに関するが、但し前記使用の実施がヒトの体の中でも動物の体の中でもないことを条件とする。
【００８２】
本明細書で用いる如き用語「個体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトを指す。
【００８３】
生物学的利用能は投与量の中の全身循環に到達した分率であると定義する。ｔ１／２は半減期、即ち血漿中濃度が元々の値の半分にまで降下するに要する時間を表す。Ｃｓｓは定常状態の濃度、即ち薬剤投入速度が薬物の消失速度と等しくなる時の濃度である。Ｃｍｉｎは投与間隔の間に測定された最低（最小限）の濃度であると定義する。Ｃｍａｘは投与間隔の間に測定された最高（最大限）の濃度を表す。ＡＵＣは指定時間、例えば１２時間または２４時間の間の血漿中濃度−時間曲線下の面積であると定義する。
【００８４】
本発明の組み合わせは、前記組み合わせに含める各成分に指定した投薬範囲内でヒトに投与可能である。前記組み合わせに含める成分を一緒または個別に投与してもよい。当該ＨＩＶ阻害剤および式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩もしくはエステルの投薬レベルを１日当たり０．０２から５．０グラムの桁にしてもよい。
【００８５】
当該ＨＩＶ阻害剤または抗ウイルス薬と式（Ｉ）で表される化合物を組み合わせて投与する場合、そのＨＩＶ阻害剤と式（Ｉ）で表される化合物の重量比を適切には約４０：１から約１：１５、または約３０：１から約１：１５、または約１５：１から約１：１５、典型的には約１０：１から１：１０、より典型的には約８：１から約１：８の範囲内にする。また、当該ＨＩＶ阻害剤と式（Ｉ）で表される化合物の重量比を約６：１から約１：６、または約４：１から約１：４、または約３：１から約１：３、または約２：１から約１：２、または約１．５：１から約１：１．５の範囲にするのも有効である。１つの面では、当該ＨＩＶ阻害剤の量を重量で表して式（Ｉ）で表される化合物のそれに等しいか或はそれ以上にし、当該ＨＩＶ阻害剤と式（Ｉ）で表される化合物の重量比を適切には約１：１から約１５：１、典型的には約１：１から約１０：１、より典型的には約１：１から約８：１の範囲内にする。また、当該ＨＩＶ阻害剤と式（Ｉ）で表される化合物の重量比を約１：１から約６：１、または約１：１から約５：１、または約１：１から約４：１または約３：２から約３：１、または約１：１から約２：１、または約１：１から約１．５：１の範囲にするのも有効である。
【００８６】
１つの態様に従い、当該ＨＩＶ阻害剤と式（Ｉ）で表される化合物を日に１回または２回、週に１回、２回、３回、４回、５回または６回、好適には経口で一緒に投与してもよく、１回分当たりのＨＩＶ阻害剤の量を約１０から約２５００ｍｇにしそして１回分当たりの式（Ｉ）で表される化合物の量を１０から約２５００ｍｇにする。別の態様では、日に１回または２回共投与する場合の１回分当たりの量をＨＩＶ阻害剤の量が約５０から約１５００ｍｇで式（Ｉ）で表される化合物の量が約５０から約１５００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、毎日または毎週共投与する場合の１回分当たりの量をＨＩＶ阻害剤の量が約１００から約１０００ｍｇで式（Ｉ）で表される化合物の量が約１００から約８００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、毎日または毎週共投与する場合の１回分当たりの量をＨＩＶ阻害剤の量が約１５０から約８００ｍｇで式（Ｉ）で表される化合物の量が約１００から約６００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、毎日または毎週共投与する場合の１回分当たりの量をＨＩＶ阻害剤の量が約２００から約６００ｍｇで式（Ｉ）で表される化合物の量が約１００から約４００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、毎日または毎週共投与する場合の１回分当たりの量をＨＩＶ阻害剤の量が約２００から約６００ｍｇで式（Ｉ）で表れる化合物の量が約２０から約３００ｍｇになる
ようにする。更に別の態様では、毎日または毎週共投与する場合の１回分当たりの量をＨＩＶ阻害剤の量が約１００から約４００ｍｇで式（Ｉ）で表される化合物の量が約４０から約１００ｍｇになるようにする。
【００８７】
日に２回投与する場合のＨＩＶ阻害剤（ｍｇ）／式（Ｉ）で表される化合物（ｍｇ）の典型的な組み合わせには、５０／１００、１００／１００、１５０／１００、２００／１００、２５０／１００、３００／１００、３５０／１００、４００／１００、４５０／１００、５０／１３３、１００／１３３、１５０／１３３、２００／１３３、２５０／１３３、３００／１３３、５０／１５０、１００／１５０、１５０／１５０、２００／１５０、２５０／１５０、５０／２００、１００／２００、１５０／２００、２００／２００、２５０／２００、３００／２００、５０／３００、８０／３００、１５０／３００、２００／３００、２５０／３００、３００／３００、２００／６００、４００／６００、６００／６００、８００／６００、１０００／６００、２００／６６６、４００／６６６、６００／６６６、８００／６６６、１０００／６６６、１２００／６６６、２００／８００、４００／８００、６００／８００、８００／８００、１０００／８００、１２００／８００、２００／１２００、４００／１２００、６００／１２００、８００／１２００、１０００／１２００および１２００／１２００が含まれる。日に２回投与する場合のＨＩＶ阻害剤（ｍｇ）／式（Ｉ）で表される化合物（ｍｇ）の他の典型的な組み合わせには、１２００／４００、８００／４００、６００／４００、４００／２００、６００／２００、６００／１００、５００／１００、４００／５０、３００／５０および２００／５０が含まれる。
【００８８】
しかしながら、個々の患者いずれに関しても特定の投薬濃度および投薬頻度は様々であり得、多様な要因に依存すると理解し、そのような要因には、用いる特定の化合物が示す活性、その化合物が示す代謝安定性および作用の長さ、当該患者の年齢、体重、一般的健康状態、性および食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、個々の状態のひどさおよび治療を受けさせる患者の種類が含まれる。
【００８９】
本発明の１つの態様では、ＨＩＶ感染の治療に有効な本明細書に記述する如き組み合わせを含有して成る組成物およびこの組成物をＨＩＶによる感染の治療で用いることができることを示すラベルを包含する包装材料を含有して成る製品を提供する。
【実施例】
【００９０】
示す結果および例は、本発明を例示する目的で示すものであり、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきでない。本発明に従う化合物に様々なインビトロ検定法による試験を受けさせ、その結果を本明細書の以下に示す表に挙げる。
【００９１】
検定法１および２：抗ウイルス活性／毒性
本発明の化合物に抗ウイルス活性に関する試験を細胞検定法で受けさせ、それを以下の手順に従って実施した。
【００９２】
ヒトＴ細胞系ＭＴ４に緑色蛍光蛋白質（ＧＦＰ）およびＨＩＶ特異的プロモーターであるＨＩＶ−１の長い末端反復（ＬＴＲ）を用いた改変を受けさせる。前記細胞系をＭＴ４
ＬＴＲ−ＥＧＦＰと表示し、これは調査化合物の抗ＨＩＶ活性をインビトロで評価する目的で使用可能である。ＨＩＶ−１に感染した細胞では、ＬＴＲプロモーターを上方調節して最終的にＧＦＰレポーター産生の刺激をもたらすＴａｔ蛋白質が産生されることで、進行するＨＩＶ感染を蛍光分析で測定することができる。同様にして、ＭＴ４細胞にもＧＦＰおよび構成サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターによる改変を受けさせる。前記細胞系をＭＴ４ ＣＭＶ−ＥＧＦＰと表示し、これは調査化合物の細胞毒性をインビトロで評価する目的で使用可能である。この細胞系では、ＧＦＰ濃度が感染したＭＴ４
ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞のそれと同等である。細胞毒性のある調査化合物は模擬感染ＭＴ４
ＣＭＶ−ＥＧＦＰ細胞のＧＦＰ濃度を低下させる。
【００９３】
有効濃度値、例えば５０％有効濃度（ＥＣ５０）などを測定することができ、それを通常はμＭで表す。ＥＣ５０値は、試験化合物がＨＩＶ感染細胞の蛍光を５０％低下させる時の濃度であると定義する。５０％細胞毒性濃度（μＭで表すＣＣ５０）は、試験化合物が模擬感染細胞の蛍光を５０％低下させる時の濃度であると定義する。ＥＣ５０に対するＣＣ５０の比率を選択指数（ＳＩ）として定義し、これは当該阻害剤が示す抗ＨＩＶ活性の選択率の指標である。ＨＩＶ−１感染および細胞毒性の最終的監視を走査電子顕微鏡を用いて実施する。画像を分析することでウイルス感染を非常に高感度に検出することができる。測定を細胞壊死前に実施するが、細胞壊死に要する時間は一般に感染から約５日後であることから、特に測定を感染から３日後に実施する。
【００９４】
表２に、野生型ＨＩＶ−１ ＩＩＩＢ株と対比したｐＥＣ５０値に加えて選択した数の本発明の化合物が示したｐＣＣ５０値を挙げる。ｐＥＣ５０値は−ｌｏｇ１０（ＥＣ５０）に相当する。ｐＣＣ５０値は−ｌｏｇ１０（ＣＣ５０）に相当する。
【００９５】
ｐＥＣ５０値が４．００未満の化合物からｐＥＣ５０値が最大の４．５０である化合物を挙げる。市販のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であるダルナビルが示すｐＥＣ５０は８．１７である。ｐＥＣ５０の範囲が＜４から４．５０であることは、８．１７と比較して、抗ウイルス活性の点で有意に低く、従って、本発明の化合物はＨＩＶがこれに対して示す耐性が最小限であるか或はゼロであることを示している。
【００９６】
相当して、本発明の化合物に関して報告する毒性値はｐＣＣ５０が４．００未満から最大値の４．４６の範囲内であり、このことは、本化合物の毒性が低いか或は最低限であることを示している。
【００９７】
【表２】
【００９８】
検定法３： 試験化合物が示す代謝安定性（ＨＬＭ１５’）
細胞内組織調製をＧｏｒｒｏｄ他［Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ、５、４５３−４６２頁（１９７５）］に従って組織を機械的に均一にした後に遠心分離にかけることで行う。ヒト肝組織を氷冷０．１ＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液に入れて濯ぐことで余分な血液を洗い流す。次に、組織を吸い取りで乾燥させ、重量を測定した後、外科用ハサミで粗く切断する。その組織片を３倍体積の氷冷０．１Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に入れてテフロン製乳棒が備わっているＰｏｔｔｅｒ−Ｓ（Ｂｒａｕｎ、イタリア）またはＳｏｒｖａｌｌ Ｏｍｎｉ−Ｍｉｘホモジナイザーのいずれかを用いて７ｘ１０秒間均一に
する。両方の場合とも、均一化過程中にその容器を氷の中／上に維持する。組織ホモジネートにＳｏｒｖａｌｌ遠心分離機またはＢｅｃｋｍａｎ超遠心分離機を用いた９０００ｘｇの遠心分離を４℃で２０分間受けさせる。その結果として得た上澄み液を−８０℃で貯蔵してもよく、それを「Ｓ９」と表示する。そのＳ９画分にＢｅｃｋｍａｎ超遠心分離機を用いた１００，０００ｘｇの遠心分離を４℃で６０分間受けさせる。その結果として得た上澄み液を注意深く吸引し、一定分量に分けて、「サイトゾル」と表示する。沈澱物を０．１Ｍの燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に入れて最終体積が元々の組織重量０．５ｇ当たり１ｍｌになるように再懸濁させて、それを「ミクロソーム」と表示する。細胞内画分の全部を一定分量に分け、液体窒素に入れて直ちに凍結させた後、使用時まで−８０℃で貯蔵する。
【００９９】
０．１Ｍの燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に入れて懸濁させておいたヒト肝臓ミクロソーム（「ミクロソーム」画分、蛋白質濃度が１ｍｇ／ｍｌ）に試験化合物とＮＡＤＰＨ産生系を試験化合物が５μＭでＤ−グルコース−６−燐酸が０．８ｍＭでＭｇＣｌ２が０．８ｍＭでグルコース−６−燐酸デヒドロゲナーゼが０．８Ｕ／ｍｌの最終反応混合物濃度になるように加えた。熱で不活性（９５℃で１０分間）にしておいた「Ｓ９」またはミクロソームをブランク実験の目的で用いた。反応混合物を３７℃で５分間インキュベートした後、０．８ｍＭのβ−ＮＡＤＰを添加することで反応を開始させた。その反応物のインキュベーションを０または１５分間実施した。次に、ＤＭＳＯ（またはアセトニトリル）を２倍の体積で添加することで反応を停止させた。サンプルを遠心分離（１０分間、９００ｘｇ）にかけた後、ＬＣ−ＭＳによる分析を実施した。表３に結果を要約する。
【０１００】
【表３】
【０１０１】
検定法４： ＣＹＰ４５０阻害
様々なＣＹＰ Ｐ４５０アイソザイムによる試験化合物代謝の阻害の測定を特定の基質を蛍光分子に変える大腸菌発現蛋白質（３Ａ４、２Ｃ９、２Ｄ６、１Ａ２および２Ｃ１９）を用いて実施した（表６）。その蛍光分子の測定を蛍光プレート読み機［Ｖｉｃｔｏｒ２（Ｗａｌｌａｃ）またはＦｌｕｏｒｏｓｋａｎ（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）］を用いて実施した。酵素反応を阻害する化合物は結果として蛍光シグナルを低下させるであろう。ＣＹＰ Ｐ４５０酵素を会社内で調製するか或は商業的に購入して、−８０℃で貯蔵した。表４に結果を要約する。
【０１０２】
【表４】
【０１０３】
【表５】
【０１０４】
検定を黒色の９６穴Ｃｏｓｔａｒプレートを用いて実施した。試験化合物をＮＡＤＰＨ産生系存在下のＣＹＰ Ｐ４５０酵素溶液に加えた。予備インキュベーションを３７℃で５分間実施した後、新しく調製した燐酸塩緩衝（ｐＨ７．４）基質溶液を加えた。公知ＣＹＰ Ｐ４５０阻害剤を正対照として用い、負対照をＣＹＰ Ｐ４５０酵素無しで実施した。最終的反応混合物濃度に関しては表６を参照のこと。反応混合物のインキュベーションを３７℃でそれぞれ３０分間（ＣＹＰ３Ａ４−ＢＦＣ）、３０分間（ＣＹＰ３Ａ４−ＢＱ）、１０分間（ＣＹＰ３Ａ４−ＤＢＦ）、１５分間（ＣＹＰ１Ａ２−ＣＥＣ）、３０分間（ＣＹＰ２Ｃ９−ＭＦＣ、ＣＹＰ２Ｃ１９−ＣＥＣ）または４５分間（ＣＹＰ２Ｄ６−ＡＭＭＣ）実施した。次に、アセトニトリルを２００μｌ添加することで反応を停止させた後、蛍光シグナルの検出を実施した。
【０１０５】
【表６】
【０１０６】
検定法５： 代謝遮断％：ＴＭＣ１１４代謝の阻害
ダルナビル（現在Ｐｒｅｚｉｓｔａ（商標）として市販されているＴＭＣ １１４）および試験効能促進剤化合物を燐酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に入れて懸濁させておいたヒト肝臓ミクロソーム（「ミクロソーム」画分、蛋白質濃度が１ｍｇ／ｍｌ）にダルナビルが３μＭで試験化合物が３μＭの最終反応混合物濃度になるように加えた。効能を促進させない並行反応では試験化合物を添加しなかった。
【０１０７】
ブランク実験では沸騰させたヒト肝臓ミクロソームを用いた。β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド燐酸（β−ＮＡＤＰ、０．５ｍｇ／ｍｌ、６５３．２μＭ）とＤ−グルコース−６−燐酸（２ｍｇ／ｍｌ、７．１ｍＭ）とグルコース−６−燐酸デヒドロゲナーゼ（１．５Ｕ／ｍｌ）を２％のＮａＨＣＯ３に入れることで構成させたＮＡＤＰＨ産生混合物を添加［１：３（体積／体積）の比率］した後の反応混合物のインキュベーションを３７℃で３０分間または１２０分間実施した後、温度を９５℃に上昇させることで反応を停止させた。ダルナビル濃度の測定をＨＰＬＣ−ＭＳを用いて実施した。効能を促進させていない反応（＝試験化合物を存在させていない）の時に残存するＴＭＣ１１４のパーセントを測定することで得た対照値は１２％（１０回の実験の中央値）である。表７に結果を要約する。
【０１０８】
【表７】
【０１０９】
効能促進剤がダルナビルの鍵となる薬物動態パラメーターに対して示す影響
「効能促進能力」（＝当該化合物がダルナビルの薬物動態を向上させる能力）をインビボで試験する目的で、代表例の化合物Ｃ１２をオスビーグル犬のグループ（ｎ＝３）に体重１ｋｇ当たり５ｍｇの量で経口投与（例えばＰＥＧ４００またはＰＥＧ４００／３０％の食塩水またはＨｐβＣＤの如き適切な媒体に入れて）で与えてから１５分後にダルナビルを体重１ｋｇ当たり５ｍｇ投与した。経口投与を強制飼養で実施した。前記犬を常に自由にしかつ絶えず水が飲めるようにした。１回分投与してから０（＝投与前）、０．５、
１、２、４、７および２４時間後に血液サンプルを頸静脈から採取した。そのサンプルを１９００ｘｇの遠心分離に５℃で１０分間かけることで血漿を分離した。分離した血漿を血液採取から２時間以内に冷凍庫に入れて貯蔵した。常に血液および血漿サンプルを溶融氷の上に置きかつ光から防護した。個々の血漿サンプルにダルナビルおよび効能促進剤化合物に関する分析をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで受けさせた。ダルナビルに関する薬物動態パラメーターの計算を無隔壁分析、ＷｉｎＮｏｎＬｉｎソフトウエアバージョン５．０（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）を用いて実施して、表８に示す。示した値は３匹の犬の平均値である。フォールドチャンジ（ｆｏｌｄ ｃｈａｎｇｅ）（ＦＣ）値は、ダルナビルを５ｍｇ／ｋｇのみ与えた対照実験との差を示している。
【０１１０】
【表８】
【０１１１】
実験
反応体を商業源から購入して、受け取ったまま用いた。薄層クロマトグラフィーをシリカゲル６０ Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）を用いて実施した。ＬＣ−ＭＳ分析を下記の方法の中のいずれか１つを用いて実施した。化合物Ｃ１−２７が示したデータを表１に挙げる（上を参照）。
【０１１２】
ＬＣＭＳ方法１
ＨＰＬＣ装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５（ポンプ＋オートサンプラー）、Ｗａｔｅｒｓ ９９６（光ダイオードアレイ検出器）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ２．５μｍ ５０ｘ４．６ｍｍ
温度：５５℃
可動相：Ａ：１０ｍＭのＨＣＯＯＮＨ４＋Ｈ２Ｏ中０．１％のＨＣＯＯＨ
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：０分：Ｂが１５％、３分：Ｂが９５％、４．２分：Ｂが９５％
平衡時間：１．２分
流量：２ｍｌ／分
注入体積：０．５ｍｇ／ｍｌの溶液を５μｌ
ＭＳ検出器：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ
イオン化：正および負モードのエレクトロスプレー
【０１１３】
ＬＣＭＳ方法２
ＨＰＬＣ装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９０（ポンプ＋オートサンプラー）、Ｗａｔｅｒｓ ９９６（光ダイオードアレイ検出器）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μｍ １００ｘ４．６ｍｍ
温度：５５℃
可動相：Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＯＯＣＨ＋Ｈ２Ｏ中０．１％のＨＣＯＯＨ
Ｂ：アセトニトリル
勾配：０分：Ｂが５％、５．４分：Ｂが９５％、７．２分：Ｂが９５％
平衡時間：１．８分
流量：１．５ｍｌ／分
注入体積：０．５ｍｇ／ｍｌの溶液を５μｌ
ＭＳ検出器：Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＴ
イオン化：正および負モードのエレクトロスプレー
【０１１４】
ＮＭＲスペクトルの記録をＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００分光計を４００ＭＨｚで操作することで実施した。化学シフトをｐｐｍで示しかつＪ値をＨｚで示す。多重度を下記の省略形を用いて示す：二重線をｄ、三重線をｔ、多重線をｍ、等々。化合物の名称をＣｈｅｍｄｒａｗ Ｕｌｔｒａのバージョン９．０．７（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を用いて生じさせた。
【０１１５】
化学
式（Ｉ）で表される化合物の調製を以下に示す一般的方法に従って実施し、その例をＣ１２の合成に関して記述する詳細な手順で示す。
【０１１６】
【化５】
【０１１７】
１（１．０当量、１０６ミリモル、２８．０ｇ）とイソブチルアミン（１０６０ミリモル、１０当量、１０６ｍＬ）をイソプロパノール（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗生成物２をそのまま次の段階で用いた。
【０１１８】
【化６】
【０１１９】
２（３２．５３ｇ、９７ミリモル、１．０当量）と塩化キノキサリン−２−カルボニル（１８．６２ｇ、９７ミリモル、１．０当量）とトリエチルアミン（４０．４ｍＬ、２９１ミリモル、３．０当量）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で２時間撹拌した。水を添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−３％のＭｅＯＨ）で精製することで３を得た（４６．６９ｇ、収率＝９８％）。
【０１２０】
【化７】
【０１２１】
３（１９．５８ｇ、４０ミリモル、１．０当量）とクロロ−トリメチル−シラン（１２．９５ｇ、１２０ミリモル、３．０当量）とヨウ化ナトリウム（２３．８３ｇ、１６０ミリモル、４．０当量）とＴＢＡＦ（１９９ｍＬ、２００ミリモル、５．０当量、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で１時間撹拌した。水を添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その粗生成物をそのまま次の段階で用いた。
【０１２２】
【化８】
【０１２３】
４（３６．０ｇ、９２ミリモル、１．０当量）と５（３２．４ｇ、１２７ミリモル、１．３８当量）とトリエチルアミン（１８．２８ｍＬ、１３１ミリモル、１．４３当量）をアセトニトリル（５００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で２時間撹拌した。水を添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−２％のＭＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍの溶液））で精製することで６を得た。残存するＴＢＡＦを除去して高純度の６（＝Ｃ１２）を得る（３８．２ｇ、収率＝７８％、純度（ＬＣ）＝９４％）にはシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）を用いたカラムクロマトグラフィーによる２回目の精製を行う必要があった。ＮＭＲスペクトルは、２種類の回転異性体が２−１の存在比率で存在することを示していた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、主要回転異性体：９．２８ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２１ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４１，Ｊ＝２．２），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８（ｍ，２Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．３−７．０５（ｍ，５Ｈ）；６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４９）；５．２４（ｄ，１Ｈ）；５．１４（ｓ，２Ｈ）；４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３２）；４．０（ｍ，２Ｈ）；３．８（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４６），３．３−３．２（ｍ，２Ｈ）；３．０−２．８４（ｍ；２Ｈ）；２．１８（ｓｅｐ，１Ｈ，Ｊ＝７．４６），１．０（ｍ，６Ｈ）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＹＰ４５０阻害特性を有する、従って特定の薬剤の効能促進剤として用いるに有用である化合物に関する、即ちこれらは特定の薬剤と一緒に投与された時にそれらが示す薬物動態変数の中の少なくとも１つを向上させる能力を有する。本発明は、更に、前記化合物を特定の薬剤が示す生物学的利用能を向上させる化合物として用いることも提供する。また、本発明の化合物の製造方法および本化合物を含有して成る製薬学的組成物も提供する。
【背景技術】
【０００２】
ある種のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）および非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）を包含する様々な薬剤はシトクロムＰ４５０系によって代謝を受ける。シトクロムＰ４５０系は肝臓および腸の中に存在する群の酵素であり、それらは人の体内で数多くの機能を果たす。シトクロムＰ４５０が示す活性は個体間および集団間で異なる。遺伝的変異が起こるとそれが小さくても様々な個々の酵素が発現する様式、従って当該薬剤が代謝を受ける速度が影響を受け得る。個々の遺伝子から生じたシトクロムＰ４５０酵素はアイソフォームと呼ばれる。アイソフォームは、それらが示す化学的構成の類似性を基にファミリーおよびサブファミリーに細分される。酵素変異体は、これらの化学的および遺伝的構造を示す番号付けおよび標記システムで記述される。
【０００３】
シトクロムＰ４５０、即ちサブファミリーＩＩＩＡ（ニフェジピンオキシダーゼ）、ポリペプチド４（またＣＹＰ３Ａ４とも呼ばれる）は、薬剤および他の物質の分解および除去で用いられる１つの特別な代謝経路である。ある薬剤がシトクロムＰ４５０系による代謝を受けると結果としてしばしば前記薬剤が示す薬物動態が好ましくなくなることで投薬頻度および投薬量を最も好ましい頻度および量よりも高くする必要がある。そのような薬剤をシトクロムＰ４５０系による代謝を阻害する作用剤と一緒に投与すると前記薬剤が示す薬物動態が向上する可能性がある。これに関して、特定の薬剤が示す薬物動態を向上させる方法は公開されている（例えば特許文献１、非特許文献１などを参照）。
【０００４】
ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル含有ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が示す薬物動態を向上させる方法が特許文献２に開示されており、その方法は、それを必要としている人に治療的に有効な量のヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニル含有ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と治療的に有効な量のシトクロムＰ４５０阻害剤の組み合わせを投与することを含んで成る。
【０００５】
臨床的治療で用いられる大部分のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、現在、接触度合を向上させて臨床的効力を促進させる目的でリトナビルと一緒に用いられる。この種類に当てはまる薬剤−薬剤相互作用は「効能促進」と呼ばれる。効能促進は、また、毎日服用するピルの負担および頻度を低くすることで現在のＰＩの治療計画を簡潔にするにも役立つ。
【０００６】
不幸なことには、リトナビルによってＰＩ療法を促進させると、それの投薬量が低くても危険を伴う。リトナビルはそれ自身がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。リトナビルに対する耐性は数種の耐性突然変異の中の１つ以上が選択されることに関連している。リトナビルによって選択された耐性突然変異によってしばしば他のプロテアーゼ阻害剤に対する耐性が生じるか或はそれがそのような耐性の一因になる。様々な突然変異は様々な薬剤に対する交差耐性と関連している。例えば、Ｍ４６１はインジナビル、ネルフィナビルおよびフォサムプレナビルに対する交差耐性（サキナビルに対してではなく）に関連しており、Ｖ８２Ａ、Ｆ、Ｔ、Ｓは単独でインジナビルに対する交差耐性に関連しているが、他
の突然変異と組み合わさると、また、ネルフィナビル、フォサムプレナビルおよびサキナビルに対する耐性も生じさせ、そしてＩ８４Ｖは使用可能なあらゆるプロテアーゼ阻害剤に対する耐性の一因になる。ロピナビルに対する完全な耐性に関連しているのはそのような突然変異の中の１つのみではなく、各々が部分的耐性の一因になっていて、存在する数種の突然変異が一緒になって耐性を生じさせている可能性がある。リトナビルに対する耐性が存在する状況ではインジナビルへの反応は起こらない可能性がある。
【０００７】
このように、抗ＨＩＶ治療を有効かつ安全に行うには効能促進剤としてのリトナビルの代わりになる薬剤が医学的に非常に必要とされている。また、抗ＨＩＶ治療を有効かつ安全に行うには効能促進剤としてのリトナビルの代わりになりかつ耐性が生じる可能性のない代替効能促進剤も医学的に非常に必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，０３７，１５７号
【特許文献２】ＷＯ０３／０４９７４６
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｄ．Ｅ．Ｋｅｍｐｆ他、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、４１、６５４−６６０頁（１９９７）
【発明の概要】
【００１０】
本発明に従い、ここに、下記の式（Ｉ）で表される化合物がＣＹＰ４５０阻害特性を有することで効能促進剤として用いるに有用であることを見いだした。そのような化合物は、式
【００１１】
【化１】
【００１２】
［式中、
Ｒ１は、５−チアゾリルまたは３−ピリジニルであり、
Ｒ２は、イソブチル、２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルまたはシクロヘキシルメチルであり、
Ｒ３は、場合により１個以上のハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−アルコキシ（場合により前記アルコキシ基の中の２個が互いに連結して５員もしくは６員環を形成していてもよい）で置換されていてもよいフェニル；ヘテロアリール；場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ３−７−シクロアルキル；場合によりヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１−６−アルキル；−Ｏ−ＣＨ２−（ヘテロアリール）である］
で表される化合物、これらの塩および立体異性体形態物である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
好適な化合物は、Ｒ１が５−チアゾリルであり、Ｒ２がイソブチルでありそしてＲ３がキノキサリルである化合物である。
【００１４】
最も好適な化合物は、化学名が１Ｓ−２Ｒ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５イルメチルエステルである式（ＩＩ）
【００１５】
【化２】
【００１６】
で表される化合物、これらの塩および立体異性体形態物である。
【００１７】
上述した化合物は、これに対してＨＩＶが耐性を示さないか或は示す耐性の度合が最小限であることを見いだし、従ってＨＩＶ阻害剤の効能促進剤としてのリトナビル（ＲＴＶ）の代わりになる有用な効能促進剤である。
【００１８】
また、前記化合物は他のウイルス阻害剤、例えばＨＣＶおよび／またはＲＳＶ阻害剤などの効能促進剤としても有用であることも見いだした。前記化合物と他の薬剤、例えばＨＩＶ、ＨＣＶまたはＲＳＶ阻害剤などを組み合わせると、それによって、そのような抗ウイルス薬を単独で投与した時に比べて、感染した患者を安全かつ有効に治療することが可能になりかつ抗ウイルス薬の治療的に有効な量が低くなり得る点でそのような組み合わせは有益である。投薬量を低くすることは、毒性およびピルの負担の点で常に好ましいことであり、それらによって、それぞれ、副作用率の低下および治療受諾の向上がもたらされる。前記式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物とＨＩＶ阻害剤または他のウイルス阻害剤の組み合わせは、前記組み合わせをそれを必要としている患者に投与した時にそのような抗ウイルス薬に対して相乗効果をもたらす。
【００１９】
本明細書の上および以下で用いるように、特に明記しない限り、下記の定義を適用する。
【００２０】
用語「置換」を本発明の化合物の定義で用いる場合にはいつでも、「置換」を用いた表現の中に記述されているか或は含まれている原子に存在していた１個以上の水素が示した基から選択される基に置き換わっていることを表すことを意味するが、但し前記原子の通常の原子価を越えないこととその置換の結果として化学的に安定な化合物、即ちそれの構造および分子同定を便利な時間に渡って有効な純度で維持する化合物がもたらされることを条件とする。そのような便利な時間は用途分野に依存するであろう。
【００２１】
用語「ハロ（ゲン）」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。
【００２２】
本明細書で「Ｃ１−４アルキル」を基または基の一部として用いる場合、これは炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピルなどを定義するものである。
【００２３】
「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１−４アルキル基および炭素原子数が５または６の高級同
族体、例えば１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２−エチル−１−ブチル、３−メチル−２−ペンチルなどを包含する。とりわけ興味の持たれるＣ１−６アルキルはＣ１−４アルキル、特にイソブチルである。
【００２４】
Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称である。
【００２５】
「ヘテロアリール」は当該技術分野で認識されており、５員もしくは６員の（縮合）芳香環を１または２個含有する単環式もしくは二環式環系を指し、前記環系は窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ前記ヘテロ原子は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。
【００２６】
この定義で用いる分子部分のいずれかに位置する基の場所はそれが化学的に安定である限り前記部分上の如何なる場所であってもよいことを注目すべきである。
【００２７】
変項の定義で用いる基には、特に明記しない限り、可能なあらゆる異性体が含まれる。例えば、ピリジルには２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが含まれる。
【００２８】
用語「例えば式（Ｉ）で表される化合物」、「本化合物」、「本発明の化合物」または同様な用語を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、それに式（Ｉ）で表される化合物およびこれの全てのサブグループ、以下の表および実施例に示す如き化合物、および前記化合物全てのプロドラッグ、立体化学異性体形態物、ラセミ混合物、エステル、付加塩、溶媒和物、第四級アミン、Ｎ−オキサイド、金属錯体および代謝産物を包含させることを意味する。１つの態様は、式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示すそれの全てのサブグループに加えてそれのＮ−オキサイド、塩ばかりでなく可能な立体異性体形態物も包含する。
【００２９】
用語「ＨＩＶ抗ウイルス薬１種または２種以上」および「ＨＩＶ阻害剤１種または２種以上」を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、それらは互換的であり、この記述の文脈において同じ意味を有する。
【００３０】
式（Ｉ）で表される化合物は、これらの置換基に関してキラリティー中心を含有する可能性があり、従って、立体化学異性体形態物として存在する可能性がある。本明細書で用いる如き用語「立体化学異性体形態物」、「立体異性体形態物」および同様な用語は、式（Ｉ）で表される化合物が持ち得る同じ配列の結合で結合している同じ原子で構成されているが交換不能な異なる三次元構造を有するあらゆる可能な化合物を定義するものである。
【００３１】
ある置換基内のキラル原子の絶対配置を表示する目的で（Ｒ）または（Ｓ）を用いるか或は星印（＊）で示す事例を言及する場合、孤立している置換基ではなく化合物全体を考慮に入れて表示する。
【００３２】
特に記述も表示もしない限り、ある化合物の化学的表示は、前記化合物が持ち得る可能なあらゆる立体化学異性体形態物の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含有している可能性がある。本発明の化合物の立体化学異性体形態物の全部を高純度形態または互いの混合物の両方とも本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００３３】
本明細書に記述する如き化合物および中間体の高純度立体異性体形態物は、前記化合物
または中間体の同じ基本的分子構造を有する他の鏡像異性体もジアステレオマー形態物も実質的に含有しない異性体であると定義する。特に、用語「立体異性体的に高純度」は、立体異性体過剰度が少なくとも８０％（即ち、１つの異性体が最小限で９０％でありそして他の可能な異性体が最大限で１０％である）から立体異性体過剰度が１００％（即ち、１つの異性体が１００％でありそして他の異性体がゼロである）の化合物もしくは中間体、より特別には立体異性体過剰度が９０％から１００％、更により特別には立体異性体過剰度が９４％から１００％、最も特別には立体異性体過剰度が９７％から１００％の化合物もしくは中間体に関する。用語「鏡像異性体的に高純度」および「ジアステレオマー的に高純度」も同様な様式で理解されるべきであるが、それぞれ、当該混合物の鏡像異性体過剰度およびジアステレオマー過剰度に関する。
【００３４】
本発明の化合物および中間体の高純度立体異性体形態物を当該技術分野で公知の手順を用いて得ることができる。例えば、鏡像異性体を光学活性酸もしくは塩基と一緒にして生じさせたジアステレオマー塩を選択的に結晶化させることでそれらを互いに分離させることができる。それの例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸および樟脳スルホン酸である。別法として、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー技術を利用して鏡像異性体の分離を行うことも可能である。また、適切な出発材料の相当する立体化学的に高純度の異性体形態物を用いて前記立体化学的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、但しその反応が立体特異的に起こることを条件とする。好適には、特定の立体異性体が必要な場合、前記化合物の合成を立体特異的製造方法で実施することになるであろう。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いることになるであろう。
【００３５】
本発明の化合物のジアステレオマーラセミ体を通常の方法で個別に得ることができる。有利に使用可能な適切な物理的分離方法は、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーなどである。
【００３６】
本発明の特定の化合物、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、塩、溶媒和物、第四級アミンまたは金属錯体およびこれらの製造で用いる中間体では、絶対的立体化学配置を実験的に測定してはいない。当業者は、そのような化合物の絶対配置を当該技術分野で公知の方法、例えばＸ線回折などで測定することができるであろう。
【００３７】
また、本化合物に存在する原子のあらゆる同位体を本発明に包含させることも意図する。同位体には、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。限定するものでないが、一般例として、水素の同位体には三重水素および重水素が含まれる。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【００３８】
本文脈全体に渡って用いる如き用語「プロドラッグ」は、薬理学的に許容される誘導体、例えばエステル、アミドおよび燐酸塩などを意味し、そのような誘導体が生体内で生体内変換を受ける結果としてもたらされる生成物は式（Ｉ）で表される化合物で定義した如き活性薬剤である。プロドラッグを記述しているＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる文献（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２、「Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ」、１３−１５頁）は一般に本明細書に組み入れられる。プロドラッグは好適には優れた水溶性、向上した生物学的利用能を有し、かつ生体内で容易に代謝を受けて活性阻害剤になる。本発明の化合物のプロドラッグの調製は、本化合物に存在する官能基に修飾をこの修飾を受けた部分が通常の操作または生体内のいずれかで開裂を起こして親化合物が生じるような様式で受けさせることで実施可能である。
【００３９】
生体内で加水分解を受ける製薬学的に許容されるエステルであるプロドラッグが好適であり、ヒドロキシもしくはカルボキシル基を有する式（Ｉ）で表される化合物からそのようなエステルを生じさせる。生体内で加水分解を受けるエステルは、ヒトまたは動物の体内で加水分解を受けて親酸もしくはアルコールを生じるエステルである。カルボキシに適切な製薬学的に許容されるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチルなど、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチルなど、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニル−オキシエチルなど、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルなど、およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルなどが含まれ、それらを本発明の化合物に存在するカルボキシ基のいずれかの所に生じさせることができる。
【００４０】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）で表される化合物の生体内加水分解性エステルには、無機エステル、例えば燐酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびそのようなエステルが生体内で加水分解による分解を起こして結果として親ヒドロキシ基が生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエステルの例には、アセトキシ−メトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシに関して生体内で加水分解を受けるエステル形成基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルをもたらす）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートをもたらす）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイルに存在する置換基の例には、環の窒素原子からメチレン基を通してベンゾイル環の３位もしくは４位と連結しているモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
【００４１】
治療で用いるに適した式（Ｉ）で表される化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容される塩である。しかしながら、また、製薬学的に許容されない酸および塩基の塩も例えば製薬学的に許容される化合物の調製または精製などでは使用可能である。製薬学的に許容されるか或は許容されないかに拘わらず、あらゆる塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００４２】
本明細書の上に記述した如き製薬学的に許容される酸および塩基付加塩は、これらに式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に有効な無毒の酸および塩基付加塩形態物を包含させることを意味する。そのような製薬学的に許容される酸付加塩を便利には塩基形態物をそのような適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（即ちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パーム酸（ｐａｌｍｏｉｃ）などが含まれる。
【００４３】
逆に、前記塩形態物を適切な塩基で処理することで遊離塩基形態物に変化させることも可能である。
【００４４】
また、酸性プロトンを含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機もしくは無機塩基で処理することで無毒の金属もしくはアミン付加塩形態物に変化させることも可能である。適切な塩基塩形態物には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミンなどとの塩、
およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。
【００４５】
本明細書では、ｉ）本発明の化合物ばかりでなくこれの塩およびｉｉ）１種以上の製薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノール、イソプロパノール、１−メトキシ−２−プロパノール、メタノール、アセトン、ジクロロメタン、酢酸エチル、アニソール、テトラヒドロフランまたはメシレートなどを含有して成る分子複合体を記述する目的で用語「溶媒和物」を用いる。前記溶媒が水の場合には用語「水化物」を用いる。
【００４６】
本明細書の上で用いた如き用語「第四級アミン」は、式（Ｉ）で表される化合物が有する塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化アリールアルキル、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどの間の反応によって式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る第四級アンモニウム塩を定義するものである。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容される対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが含まれる。その選択した対イオンの導入をイオン交換樹脂を用いて行うことができる。
【００４７】
本化合物のＮ−オキサイド形態物は、これに１個もしくは数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【００４８】
式（Ｉ）で表される化合物は金属と結合する性質、キレートする性質、錯体を形成する性質を有する可能性があり、従って金属錯体または金属キレート物として存在する可能性があることは理解されるであろう。式（Ｉ）で表される化合物のそのような金属化誘導体を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００４９】
また、式（Ｉ）で表される化合物の中の数種は互変異性体として存在する可能性もある。そのような形態を前記式の中に明確には示さなかったが、そのような形態物を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００５０】
式（Ｉ）で表される化合物は、以下の星印で示す如き不斉中心を２個有する：
【００５１】
【化３】
【００５２】
好適には、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式（Ｉ−ａ）で表される構造で示す如き立体化学を有する：
【００５３】
【化４】
【００５４】
本発明に従う式（Ｉ）で表される化合物は、以下の表１に示す化合物の中のいずれか１つから選択可能である。置換様式（Ｒ、Ｒ１、Ｒ２で示す）以外にＬＣ−ＭＳデータ（ｍ／ｚ（Ｍ＋１）および滞留時間（Ｒｔ）も報告する。示す結果および例は本発明を例示する目的で示すものであり、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきでない。
【００５５】
【表１−１】
【００５６】
【表１−２】
【００５７】
好適な化合物は化合物Ｃ１２である。
【００５８】
本発明の好適な態様では、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物、これの塩または立体異性体形態物および（ｂ）ＨＩＶ抗ウイルス薬またはこれの製薬学的に許容される塩を含有して成る組み合わせを提供し、ここで、前記式（Ｉ）で表される化合物はＣ１２である。
【００５９】
本発明の好適な態様では、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物、これの塩または立体異性体形態物および（ｂ）ＨＩＶ抗ウイルス薬またはこれの製薬学的に許容される塩を含有し
て成る組み合わせを提供し、ここで、前記式（Ｉ）で表される化合物はＣ１２であり、そしてここでは、前記ＨＩＶ抗ウイルス薬を例えばヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えばジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ラミブジン（３ＴＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、アバカビル（ＡＢＣ）、アプリシタビン（ＡＶＸ−７５４）、エルブシタビン（ＡＣＨ−１２６，４４３）、ホスファジド、ＫＰ−１４６１、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（ＰＳＩ−５００４）など、または非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えばデラビルジン（ＤＬＶ）、エファビレンズ（ＥＦＶ）、ネビラピン（ＮＶＰ）、カプラビリン（ＣＰＶ）、カラノリドＡ、ダピビリン（ＴＭＣ１２０）、エトラビリン（ＴＭＣ１２５）、リルピビリン（ＴＭＣ２７８）、アロブジン（ＭＩＶ−３１０）、ＵＣ−７８１など、またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）、例えばテノフォビルおよびテノフォビルジソプロキシルフマレート（ＴＤＦ）など、またはトランス活性蛋白質の阻害剤、例えばＴＡＴ阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５、ＢＩ−２０１など、ＲＥＶ阻害剤、またはプロテアーゼ阻害剤、例えばリトナビル（ＲＴＶ）、サキナビル（ＳＱＶ）、ロピナビル（ＡＢＴ−３７８またはＬＰＶ）、インジナビル（ＩＤＶ）、アムプレナビル（ＶＸ−４７８）、ＴＭＣ−１２６、ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）、アタザナビル（ＢＭＳ−２３２６３２）、ダルナビル（ＴＭＣ−１１４）［現在Ｐｒｅｚｉｓｔａ（商標）として市販］、ＳＰＩ−２５６、フォサムプレナビル（ＧＷ４３３９０８またはＶＸ−１７５）、Ｐ−１９４６、ＭＫ−８１２２（ＰＰＬ−１００）、チプラナビル（ＰＮＵ−１４０６９０）、または化学名が（１−ベンジル−３−｛［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルであるプロテアーゼ阻害剤など、またはウイルスのインテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル（ＭＫ−５１８）、エルビテグラビル（ＧＳ−９１３７、ＪＴＫ−３０３）、ＢＭＳ−５３８，１５８など、または侵入阻害剤［融合阻害剤（例えばＴ−２０またはエンフビルチド、Ｔ−１２４９）、付着阻害剤およびコレセプター阻害剤が含まれ、後者にはＣＣＲ５拮抗剤およびＣＸＲ４拮抗剤（例えばＡＭＤ−３１００）が含まれ、侵入阻害剤の例はＰＲＯ−１４０、ＰＲＯ−５４２、ＴＢＲ−２２０（ＴＡＫ−２２０）、ＴＢＲ−６５２（ＴＡＫ−６５２）、ビクリビロック（ＳＣＨ−４１７，６９０）、ＴＮＸ−３５５、マラビロック（ＵＫ−４２７，８５７）、ＢＭＳ−４８８，０４３、ＢＭＳ−８０６である］、成熟阻害剤、例えばベビリマット（ＰＡ−４５７）など、リボヌクレオチド系還元酵素阻害剤（細胞阻害剤）、例えばヒドロキシ尿素など、または前記いずれかの組み合わせから選択する。
【００６０】
最も好適な態様は、（ａ）化合物Ｃ１２、これの塩または立体異性体形態物および（ｂ）ダルナビル（Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−［（４−アミノフェニル）スルホニル−（２−メチルプロピル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−フェニル−ブタン−２−イル］カルバミン酸［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，８−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクト−６−イル］）または化学名が（１−ベンジル−３−｛［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルである化合物から選択したＨＩＶ抗ウイルス薬を含有して成る組み合わせである。
【００６１】
本発明の１つの態様では、本明細書に記述した如き組み合わせを製造する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩とＨＩＶ抗ウイルス薬またはこれの製薬学的に許容される塩を組み合わせる段階を含んで成る。本発明の代替態様では、その組み合わせに本明細書に記述する如き１種以上の追加的薬剤を含有させる方法を提供する。
【００６２】
本発明の組み合わせは薬剤として使用可能である。薬剤または治療方法としての前記使用は、ＨＩＶに感染した被験体にＨＩＶに関連した病状を治すに有効な量を全身投与することを含んで成る。従って、本発明の組み合わせは、哺乳動物におけるＨＩＶ感染に関連した感染または病気を治療、予防または治すに有用な薬剤の製造で使用可能である。
【００６３】
本発明の１つの態様では、本明細書に記述した態様の中のいずれか１つに従う組み合わせと製薬学的に許容される賦形剤を含有して成る製薬学的組成物を提供する。特に、本発明は、（ａ）治療的に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、（ｂ）治療的に有効な量のＨＩＶ抗ウイルス薬またはこれの製薬学的に許容される塩および（ｃ）製薬学的に許容される賦形剤を含有して成る製薬学的組成物を提供する。場合により、その製薬学的組成物にＨＩＶ抗ウイルス薬から選択した追加的薬剤を更に含有させることも可能である。
【００６４】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに指定材料ばかりでなく指定材料を組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる生成物のいずれかを含有して成る製品を包含させることを意図する。
【００６５】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、活性化合物もしくは成分もしくは薬剤の量が本発明に照らして研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する組織、系、動物またはヒトに生物学的もしくは医学的反応を引き出す量を意味し、そのような反応には治療すべき病気の症状の軽減が含まれる。本発明では２種以上の薬剤を含有して成る組み合わせを言及することから、「治療的に有効な量」は、そのような薬剤を一緒にした時にその組み合わされた効果によって所望の生物学的もしくは医学的反応が引き出されるような量である。例えば、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物と（ｂ）ＨＩＶ抗ウイルス薬を含有して成る組成物の治療的に有効な量は、前記式（Ｉ）で表される化合物の量と前記ＨＩＶ抗ウイルス薬の量を一緒にした時に治療的に有効な組み合わせ効果がもたらされる量である。
【００６６】
製薬学的組成物の調製は当業者に本質的に公知の様式で実施可能である。この目的で、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかの中の少なくとも１種とＨＩＶ抗ウイルス薬を１種以上の固体状もしくは液状の製薬学的賦形剤および必要ならば他の製薬学的活性化合物と組み合わせて一緒にすることで適切な投与形態もしくは投薬形態物を生じさせた後にそれらをヒト用薬または獣医用薬に入れる薬剤として用いてもよい。
【００６７】
１つの態様では、本発明の組み合わせをまた適宜ＨＩＶ治療で同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として構築することも可能である。そのような場合には、一般式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを他の製薬学的に許容される賦形剤が入っている製薬学的組成物として構築し、そして適切なＨＩＶ抗ウイルス薬を個別に他の製薬学的に許容される賦形剤が入っている製薬学的組成物として構築する。便利には、その２種類の個別の製薬学的組成物を同時、個別または逐次的に用いるためのキットの一部としてもよい。
【００６８】
このように、本発明の組み合わせに含める個々の成分を治療過程中の異なる時間に個別に投与するか或は細分または単一組み合わせ形態で同時に投与してもよい。従って、本発明はそのような同時または交互治療管理の全部を包含すると理解されるべきであり、かつ用語「投与」もそれに応じて解釈されるべきである。好適な態様では、個別の投薬形態物をほぼ同時に投与する。
【００６９】
本発明の組み合わせを含有して成る組成物もしくは製品は、これを単一製剤として一緒
に構築するか或は同時、個別または逐次的に用いる目的で構築するかに拘わらず、通常の無毒の製薬学的に許容される担体、アジュバントおよび賦形剤を含有する投薬単位製剤として、経口（懸濁液、カプセル、錠剤、小袋、溶液、懸濁液、乳液を包含）、舌下、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、皮内注射または点滴技術を包含）、局所、直腸（座薬を包含）、膣、移植貯留層経由で投与可能である。
【００７０】
経口投与形態物の場合、本発明の組成物を適切な添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤などと混合した後、通常方法で適切な投与形態物、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質カプセル、水溶液、アルコール溶液または油溶液などにすることができる。適切な不活性担体の例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にトウモロコシ澱粉である。この場合の調製は乾燥顆粒および湿潤顆粒の両方として実施可能である。適切な油状賦形剤もしくは溶媒は植物油または動物油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油などである。水溶液もしくはアルコール溶液に適切な溶媒は、水、エタノール、糖溶液またはこれらの混合物である。また、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールも他の投与形態物用のさらなる助剤として用いるに有用である。即効型錠剤として、そのような組成物に当該技術分野で公知の微結晶性セルロース、燐酸二カルシウム、澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトースおよび／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑剤を含有させてもよい。
【００７１】
本発明の組み合わせの経口投与を適切には粉末形態の各成分を適切な量で均一かつ密に一緒に混合（場合によりまた微細な固体状担体を含有させることも可能である）しそしてその混合物を例えば硬質ゼラチン製カプセルなどの中に封じ込めることで達成する。そのような固体状担体には、結合剤、滑剤、崩壊剤、着色剤などとして働く１種以上の物質が含まれ得る。適切な固体状担体には、例えば燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリドン、低融点のワックスおよびイオン交換樹脂などが含まれる。
【００７２】
本発明の組み合わせの経口投与をまた式（Ｉ）で表される化合物のみを所望量で含有するカプセルまたは錠剤（場合により上述した如き固体状担体と混合しておいてもよい）および当該ＨＩＶ抗ウイルス薬のみを所望量で含有するカプセルを調製することで達成することも可能である。式（Ｉ）で表される化合物を含有する圧縮錠剤の調製は、本有効成分を上述した如き固体状担体と一緒に均一かつ密に混合して必要な圧縮特性を有する混合物を生じさせた後にその混合物を適切な機械で圧縮固化させて所望の形状および大きさにすることで実施可能である。成形錠剤の製造は粉末にした式（Ｉ）で表される化合物を不活性な液状希釈剤で湿らせた混合物を適切な機械で成形することで実施可能である。また、式（Ｉ）で表される化合物を正に記述したようにして含有させておいた圧縮もしくは成形錠剤、即ち標準的カプセル（例えば硬質ゼラチン製カプセル）の中に挿入するに適した大きさの錠剤の調製を実施した後にその錠剤をＨＩＶ抗ウイルス薬粉末を適切な量で入れておいたカプセルの中に挿入することで経口投与を達成することも可能である。
【００７３】
本組成物の有効成分を皮下または静脈内投与する場合、必要ならば、それをそれ用の通常の物質、例えば可溶化剤、乳剤またはさらなる助剤などと一緒にして、溶液、懸濁液または乳液にする。また、そのような組成物の成分に凍結乾燥を受けさせることも可能であり、その得た凍結乾燥品を例えば注射もしくは点滴用製剤の製造などで用いてもよい。適切な溶媒は、例えば水、生理学的食塩溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロールなどに加えてまた糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液など、または上述したいろいろな溶媒の混合物などである。注射用溶液もしくは懸濁液の構築は公知技術に従って適切な無毒の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒、例えばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液または等張性塩化ナトリウム
溶液、または適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤、例えば無菌性で無刺激性の固定油（合成モノ−もしくはジグリセリドを包含）および脂肪酸（オレイン酸を包含）などを用いることで実施可能である。
【００７４】
本発明の製薬学的組成物の投与をまた局所的に行うことも可能であり、特に治療標的に局所投与によって容易に近づくことが可能な領域または器官が含まれる場合に可能であり、それには目、皮膚または下部消化管の病気が含まれる。そのような領域または器官の各々に適した局所的製剤の調製は容易である。下部消化管への局所的投与は直腸座薬製剤（以下を参照）または適切な浣腸製剤の状態で実施可能である。また、局所的経皮パッチの使用も可能である。
【００７５】
局所投与用の製薬学的組成物の構築は、有効成分が１種以上の担体の中に懸濁または溶解している適切な軟膏として実施可能である。本発明の化合物を局所投与する場合の担体には、これらに限定するものでないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化用ワックスおよび水が含まれる。別法として、そのような製薬学的組成物の構築を有効成分が１種以上の製薬学的に許容される担体の中に懸濁または溶解している適切なローションまたはクリームとして実施することも可能である。適切な担体には、これらに限定するものでないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【００７６】
そのような製剤を座薬の形態で直腸投与しようとする場合、それの調製は、本発明に従う組成物に含める個々の成分を通常の温度では固体であるが直腸空洞部の中では当該薬剤を放出するように液化および／または溶解する適切な非刺激性賦形剤、例えばココアバター、合成グセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどと一緒に混合することで実施可能である。
【００７７】
本発明の方法の別の態様では、投与を食物（例えば高脂肪食）と一緒にか或は食物無しに実施してもよい。用語「食物と一緒に」は、本発明に従う組み合わせに含める一方もしくは両方の成分を投与している間または投与する前の約１時間以内または投与した後の約１時間以内に食物が消費されることを意味する。
【００７８】
１つの態様において、本発明の組み合わせに含有させる式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩の量は、このＨＩＶ阻害剤もしくは抗ウイルス薬の生物学的利用能が当該ＨＩＶ阻害剤もしくは抗ウイルス薬を単独で投与した時の生物学的利用能に比べて臨床的に向上するに充分な量である。
【００７９】
別の態様では、本発明の組み合わせに含有させる式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩の量をｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、例えば１２時間時のＡＵＣまたは例えば２４時間時のＡＵＣから選択したＨＩＶ阻害剤の薬物動態変数の中の少なくとも１つが前記ＨＩＶ阻害剤を単独で投与した時の前記少なくとも１つの薬物動態変数に比べて向上するに充分な量にする。
【００８０】
さらなる態様は、ＨＩＶ阻害剤が示す生物学的利用能を改善する方法に関し、この方法は、前記改善を必要としている個体に本明細書で定義する如き組み合わせを投与することを含んで成り、ここでは、前記組み合わせにこの組み合わせの各成分を治療的に有効な量で含有させておく。
【００８１】
さらなる態様として、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許
容される塩をｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、例えば１２時間時のＡＵＣまたは例えば２４時間時のＡＵＣから選択したＨＩＶ阻害剤の薬物動態変数の中の少なくとも１つを向上させる化合物として使用することに関するが、但し前記使用の実施がヒトの体の中でも動物の体の中でもないことを条件とする。
【００８２】
本明細書で用いる如き用語「個体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトを指す。
【００８３】
生物学的利用能は投与量の中の全身循環に到達した分率であると定義する。ｔ１／２は半減期、即ち血漿中濃度が元々の値の半分にまで降下するに要する時間を表す。Ｃｓｓは定常状態の濃度、即ち薬剤投入速度が薬物の消失速度と等しくなる時の濃度である。Ｃｍｉｎは投与間隔の間に測定された最低（最小限）の濃度であると定義する。Ｃｍａｘは投与間隔の間に測定された最高（最大限）の濃度を表す。ＡＵＣは指定時間、例えば１２時間または２４時間の間の血漿中濃度−時間曲線下の面積であると定義する。
【００８４】
本発明の組み合わせは、前記組み合わせに含める各成分に指定した投薬範囲内でヒトに投与可能である。前記組み合わせに含める成分を一緒または個別に投与してもよい。当該ＨＩＶ阻害剤および式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩もしくはエステルの投薬レベルを１日当たり０．０２から５．０グラムの桁にしてもよい。
【００８５】
当該ＨＩＶ阻害剤または抗ウイルス薬と式（Ｉ）で表される化合物を組み合わせて投与する場合、そのＨＩＶ阻害剤と式（Ｉ）で表される化合物の重量比を適切には約４０：１から約１：１５、または約３０：１から約１：１５、または約１５：１から約１：１５、典型的には約１０：１から１：１０、より典型的には約８：１から約１：８の範囲内にする。また、当該ＨＩＶ阻害剤と式（Ｉ）で表される化合物の重量比を約６：１から約１：６、または約４：１から約１：４、または約３：１から約１：３、または約２：１から約１：２、または約１．５：１から約１：１．５の範囲にするのも有効である。１つの面では、当該ＨＩＶ阻害剤の量を重量で表して式（Ｉ）で表される化合物のそれに等しいか或はそれ以上にし、当該ＨＩＶ阻害剤と式（Ｉ）で表される化合物の重量比を適切には約１：１から約１５：１、典型的には約１：１から約１０：１、より典型的には約１：１から約８：１の範囲内にする。また、当該ＨＩＶ阻害剤と式（Ｉ）で表される化合物の重量比を約１：１から約６：１、または約１：１から約５：１、または約１：１から約４：１または約３：２から約３：１、または約１：１から約２：１、または約１：１から約１．５：１の範囲にするのも有効である。
【００８６】
１つの態様に従い、当該ＨＩＶ阻害剤と式（Ｉ）で表される化合物を日に１回または２回、週に１回、２回、３回、４回、５回または６回、好適には経口で一緒に投与してもよく、１回分当たりのＨＩＶ阻害剤の量を約１０から約２５００ｍｇにしそして１回分当たりの式（Ｉ）で表される化合物の量を１０から約２５００ｍｇにする。別の態様では、日に１回または２回共投与する場合の１回分当たりの量をＨＩＶ阻害剤の量が約５０から約１５００ｍｇで式（Ｉ）で表される化合物の量が約５０から約１５００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、毎日または毎週共投与する場合の１回分当たりの量をＨＩＶ阻害剤の量が約１００から約１０００ｍｇで式（Ｉ）で表される化合物の量が約１００から約８００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、毎日または毎週共投与する場合の１回分当たりの量をＨＩＶ阻害剤の量が約１５０から約８００ｍｇで式（Ｉ）で表される化合物の量が約１００から約６００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、毎日または毎週共投与する場合の１回分当たりの量をＨＩＶ阻害剤の量が約２００から約６００ｍｇで式（Ｉ）で表される化合物の量が約１００から約４００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、毎日または毎週共投与する場合の１回分当たりの量をＨＩＶ阻害剤の量が約２００から約６００ｍｇで式（Ｉ）で表れる化合物の量が約２０から約３００ｍｇになる
ようにする。更に別の態様では、毎日または毎週共投与する場合の１回分当たりの量をＨＩＶ阻害剤の量が約１００から約４００ｍｇで式（Ｉ）で表される化合物の量が約４０から約１００ｍｇになるようにする。
【００８７】
日に２回投与する場合のＨＩＶ阻害剤（ｍｇ）／式（Ｉ）で表される化合物（ｍｇ）の典型的な組み合わせには、５０／１００、１００／１００、１５０／１００、２００／１００、２５０／１００、３００／１００、３５０／１００、４００／１００、４５０／１００、５０／１３３、１００／１３３、１５０／１３３、２００／１３３、２５０／１３３、３００／１３３、５０／１５０、１００／１５０、１５０／１５０、２００／１５０、２５０／１５０、５０／２００、１００／２００、１５０／２００、２００／２００、２５０／２００、３００／２００、５０／３００、８０／３００、１５０／３００、２００／３００、２５０／３００、３００／３００、２００／６００、４００／６００、６００／６００、８００／６００、１０００／６００、２００／６６６、４００／６６６、６００／６６６、８００／６６６、１０００／６６６、１２００／６６６、２００／８００、４００／８００、６００／８００、８００／８００、１０００／８００、１２００／８００、２００／１２００、４００／１２００、６００／１２００、８００／１２００、１０００／１２００および１２００／１２００が含まれる。日に２回投与する場合のＨＩＶ阻害剤（ｍｇ）／式（Ｉ）で表される化合物（ｍｇ）の他の典型的な組み合わせには、１２００／４００、８００／４００、６００／４００、４００／２００、６００／２００、６００／１００、５００／１００、４００／５０、３００／５０および２００／５０が含まれる。
【００８８】
しかしながら、個々の患者いずれに関しても特定の投薬濃度および投薬頻度は様々であり得、多様な要因に依存すると理解し、そのような要因には、用いる特定の化合物が示す活性、その化合物が示す代謝安定性および作用の長さ、当該患者の年齢、体重、一般的健康状態、性および食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、個々の状態のひどさおよび治療を受けさせる患者の種類が含まれる。
【００８９】
本発明の１つの態様では、ＨＩＶ感染の治療に有効な本明細書に記述する如き組み合わせを含有して成る組成物およびこの組成物をＨＩＶによる感染の治療で用いることができることを示すラベルを包含する包装材料を含有して成る製品を提供する。
【実施例】
【００９０】
示す結果および例は、本発明を例示する目的で示すものであり、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきでない。本発明に従う化合物に様々なインビトロ検定法による試験を受けさせ、その結果を本明細書の以下に示す表に挙げる。
【００９１】
検定法１および２：抗ウイルス活性／毒性
本発明の化合物に抗ウイルス活性に関する試験を細胞検定法で受けさせ、それを以下の手順に従って実施した。
【００９２】
ヒトＴ細胞系ＭＴ４に緑色蛍光蛋白質（ＧＦＰ）およびＨＩＶ特異的プロモーターであるＨＩＶ−１の長い末端反復（ＬＴＲ）を用いた改変を受けさせる。前記細胞系をＭＴ４
ＬＴＲ−ＥＧＦＰと表示し、これは調査化合物の抗ＨＩＶ活性をインビトロで評価する目的で使用可能である。ＨＩＶ−１に感染した細胞では、ＬＴＲプロモーターを上方調節して最終的にＧＦＰレポーター産生の刺激をもたらすＴａｔ蛋白質が産生されることで、進行するＨＩＶ感染を蛍光分析で測定することができる。同様にして、ＭＴ４細胞にもＧＦＰおよび構成サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターによる改変を受けさせる。前記細胞系をＭＴ４ ＣＭＶ−ＥＧＦＰと表示し、これは調査化合物の細胞毒性をインビトロで評価する目的で使用可能である。この細胞系では、ＧＦＰ濃度が感染したＭＴ４
ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞のそれと同等である。細胞毒性のある調査化合物は模擬感染ＭＴ４
ＣＭＶ−ＥＧＦＰ細胞のＧＦＰ濃度を低下させる。
【００９３】
有効濃度値、例えば５０％有効濃度（ＥＣ５０）などを測定することができ、それを通常はμＭで表す。ＥＣ５０値は、試験化合物がＨＩＶ感染細胞の蛍光を５０％低下させる時の濃度であると定義する。５０％細胞毒性濃度（μＭで表すＣＣ５０）は、試験化合物が模擬感染細胞の蛍光を５０％低下させる時の濃度であると定義する。ＥＣ５０に対するＣＣ５０の比率を選択指数（ＳＩ）として定義し、これは当該阻害剤が示す抗ＨＩＶ活性の選択率の指標である。ＨＩＶ−１感染および細胞毒性の最終的監視を走査電子顕微鏡を用いて実施する。画像を分析することでウイルス感染を非常に高感度に検出することができる。測定を細胞壊死前に実施するが、細胞壊死に要する時間は一般に感染から約５日後であることから、特に測定を感染から３日後に実施する。
【００９４】
表２に、野生型ＨＩＶ−１ ＩＩＩＢ株と対比したｐＥＣ５０値に加えて選択した数の本発明の化合物が示したｐＣＣ５０値を挙げる。ｐＥＣ５０値は−ｌｏｇ１０（ＥＣ５０）に相当する。ｐＣＣ５０値は−ｌｏｇ１０（ＣＣ５０）に相当する。
【００９５】
ｐＥＣ５０値が４．００未満の化合物からｐＥＣ５０値が最大の４．５０である化合物を挙げる。市販のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であるダルナビルが示すｐＥＣ５０は８．１７である。ｐＥＣ５０の範囲が＜４から４．５０であることは、８．１７と比較して、抗ウイルス活性の点で有意に低く、従って、本発明の化合物はＨＩＶがこれに対して示す耐性が最小限であるか或はゼロであることを示している。
【００９６】
相当して、本発明の化合物に関して報告する毒性値はｐＣＣ５０が４．００未満から最大値の４．４６の範囲内であり、このことは、本化合物の毒性が低いか或は最低限であることを示している。
【００９７】
【表２】
【００９８】
検定法３： 試験化合物が示す代謝安定性（ＨＬＭ１５’）
細胞内組織調製をＧｏｒｒｏｄ他［Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ、５、４５３−４６２頁（１９７５）］に従って組織を機械的に均一にした後に遠心分離にかけることで行う。ヒト肝組織を氷冷０．１ＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液に入れて濯ぐことで余分な血液を洗い流す。次に、組織を吸い取りで乾燥させ、重量を測定した後、外科用ハサミで粗く切断する。その組織片を３倍体積の氷冷０．１Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に入れてテフロン製乳棒が備わっているＰｏｔｔｅｒ−Ｓ（Ｂｒａｕｎ、イタリア）またはＳｏｒｖａｌｌ Ｏｍｎｉ−Ｍｉｘホモジナイザーのいずれかを用いて７ｘ１０秒間均一に
する。両方の場合とも、均一化過程中にその容器を氷の中／上に維持する。組織ホモジネートにＳｏｒｖａｌｌ遠心分離機またはＢｅｃｋｍａｎ超遠心分離機を用いた９０００ｘｇの遠心分離を４℃で２０分間受けさせる。その結果として得た上澄み液を−８０℃で貯蔵してもよく、それを「Ｓ９」と表示する。そのＳ９画分にＢｅｃｋｍａｎ超遠心分離機を用いた１００，０００ｘｇの遠心分離を４℃で６０分間受けさせる。その結果として得た上澄み液を注意深く吸引し、一定分量に分けて、「サイトゾル」と表示する。沈澱物を０．１Ｍの燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に入れて最終体積が元々の組織重量０．５ｇ当たり１ｍｌになるように再懸濁させて、それを「ミクロソーム」と表示する。細胞内画分の全部を一定分量に分け、液体窒素に入れて直ちに凍結させた後、使用時まで−８０℃で貯蔵する。
【００９９】
０．１Ｍの燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に入れて懸濁させておいたヒト肝臓ミクロソーム（「ミクロソーム」画分、蛋白質濃度が１ｍｇ／ｍｌ）に試験化合物とＮＡＤＰＨ産生系を試験化合物が５μＭでＤ−グルコース−６−燐酸が０．８ｍＭでＭｇＣｌ２が０．８ｍＭでグルコース−６−燐酸デヒドロゲナーゼが０．８Ｕ／ｍｌの最終反応混合物濃度になるように加えた。熱で不活性（９５℃で１０分間）にしておいた「Ｓ９」またはミクロソームをブランク実験の目的で用いた。反応混合物を３７℃で５分間インキュベートした後、０．８ｍＭのβ−ＮＡＤＰを添加することで反応を開始させた。その反応物のインキュベーションを０または１５分間実施した。次に、ＤＭＳＯ（またはアセトニトリル）を２倍の体積で添加することで反応を停止させた。サンプルを遠心分離（１０分間、９００ｘｇ）にかけた後、ＬＣ−ＭＳによる分析を実施した。表３に結果を要約する。
【０１００】
【表３】
【０１０１】
検定法４： ＣＹＰ４５０阻害
様々なＣＹＰ Ｐ４５０アイソザイムによる試験化合物代謝の阻害の測定を特定の基質を蛍光分子に変える大腸菌発現蛋白質（３Ａ４、２Ｃ９、２Ｄ６、１Ａ２および２Ｃ１９）を用いて実施した（表６）。その蛍光分子の測定を蛍光プレート読み機［Ｖｉｃｔｏｒ２（Ｗａｌｌａｃ）またはＦｌｕｏｒｏｓｋａｎ（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）］を用いて実施した。酵素反応を阻害する化合物は結果として蛍光シグナルを低下させるであろう。ＣＹＰ Ｐ４５０酵素を会社内で調製するか或は商業的に購入して、−８０℃で貯蔵した。表４に結果を要約する。
【０１０２】
【表４】
【０１０３】
【表５】
【０１０４】
検定を黒色の９６穴Ｃｏｓｔａｒプレートを用いて実施した。試験化合物をＮＡＤＰＨ産生系存在下のＣＹＰ Ｐ４５０酵素溶液に加えた。予備インキュベーションを３７℃で５分間実施した後、新しく調製した燐酸塩緩衝（ｐＨ７．４）基質溶液を加えた。公知ＣＹＰ Ｐ４５０阻害剤を正対照として用い、負対照をＣＹＰ Ｐ４５０酵素無しで実施した。最終的反応混合物濃度に関しては表６を参照のこと。反応混合物のインキュベーションを３７℃でそれぞれ３０分間（ＣＹＰ３Ａ４−ＢＦＣ）、３０分間（ＣＹＰ３Ａ４−ＢＱ）、１０分間（ＣＹＰ３Ａ４−ＤＢＦ）、１５分間（ＣＹＰ１Ａ２−ＣＥＣ）、３０分間（ＣＹＰ２Ｃ９−ＭＦＣ、ＣＹＰ２Ｃ１９−ＣＥＣ）または４５分間（ＣＹＰ２Ｄ６−ＡＭＭＣ）実施した。次に、アセトニトリルを２００μｌ添加することで反応を停止させた後、蛍光シグナルの検出を実施した。
【０１０５】
【表６】
【０１０６】
検定法５： 代謝遮断％：ＴＭＣ１１４代謝の阻害
ダルナビル（現在Ｐｒｅｚｉｓｔａ（商標）として市販されているＴＭＣ １１４）および試験効能促進剤化合物を燐酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に入れて懸濁させておいたヒト肝臓ミクロソーム（「ミクロソーム」画分、蛋白質濃度が１ｍｇ／ｍｌ）にダルナビルが３μＭで試験化合物が３μＭの最終反応混合物濃度になるように加えた。効能を促進させない並行反応では試験化合物を添加しなかった。
【０１０７】
ブランク実験では沸騰させたヒト肝臓ミクロソームを用いた。β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド燐酸（β−ＮＡＤＰ、０．５ｍｇ／ｍｌ、６５３．２μＭ）とＤ−グルコース−６−燐酸（２ｍｇ／ｍｌ、７．１ｍＭ）とグルコース−６−燐酸デヒドロゲナーゼ（１．５Ｕ／ｍｌ）を２％のＮａＨＣＯ３に入れることで構成させたＮＡＤＰＨ産生混合物を添加［１：３（体積／体積）の比率］した後の反応混合物のインキュベーションを３７℃で３０分間または１２０分間実施した後、温度を９５℃に上昇させることで反応を停止させた。ダルナビル濃度の測定をＨＰＬＣ−ＭＳを用いて実施した。効能を促進させていない反応（＝試験化合物を存在させていない）の時に残存するＴＭＣ１１４のパーセントを測定することで得た対照値は１２％（１０回の実験の中央値）である。表７に結果を要約する。
【０１０８】
【表７】
【０１０９】
効能促進剤がダルナビルの鍵となる薬物動態パラメーターに対して示す影響
「効能促進能力」（＝当該化合物がダルナビルの薬物動態を向上させる能力）をインビボで試験する目的で、代表例の化合物Ｃ１２をオスビーグル犬のグループ（ｎ＝３）に体重１ｋｇ当たり５ｍｇの量で経口投与（例えばＰＥＧ４００またはＰＥＧ４００／３０％の食塩水またはＨｐβＣＤの如き適切な媒体に入れて）で与えてから１５分後にダルナビルを体重１ｋｇ当たり５ｍｇ投与した。経口投与を強制飼養で実施した。前記犬を常に自由にしかつ絶えず水が飲めるようにした。１回分投与してから０（＝投与前）、０．５、
１、２、４、７および２４時間後に血液サンプルを頸静脈から採取した。そのサンプルを１９００ｘｇの遠心分離に５℃で１０分間かけることで血漿を分離した。分離した血漿を血液採取から２時間以内に冷凍庫に入れて貯蔵した。常に血液および血漿サンプルを溶融氷の上に置きかつ光から防護した。個々の血漿サンプルにダルナビルおよび効能促進剤化合物に関する分析をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで受けさせた。ダルナビルに関する薬物動態パラメーターの計算を無隔壁分析、ＷｉｎＮｏｎＬｉｎソフトウエアバージョン５．０（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）を用いて実施して、表８に示す。示した値は３匹の犬の平均値である。フォールドチャンジ（ｆｏｌｄ ｃｈａｎｇｅ）（ＦＣ）値は、ダルナビルを５ｍｇ／ｋｇのみ与えた対照実験との差を示している。
【０１１０】
【表８】
【０１１１】
実験
反応体を商業源から購入して、受け取ったまま用いた。薄層クロマトグラフィーをシリカゲル６０ Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）を用いて実施した。ＬＣ−ＭＳ分析を下記の方法の中のいずれか１つを用いて実施した。化合物Ｃ１−２７が示したデータを表１に挙げる（上を参照）。
【０１１２】
ＬＣＭＳ方法１
ＨＰＬＣ装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５（ポンプ＋オートサンプラー）、Ｗａｔｅｒｓ ９９６（光ダイオードアレイ検出器）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ２．５μｍ ５０ｘ４．６ｍｍ
温度：５５℃
可動相：Ａ：１０ｍＭのＨＣＯＯＮＨ４＋Ｈ２Ｏ中０．１％のＨＣＯＯＨ
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：０分：Ｂが１５％、３分：Ｂが９５％、４．２分：Ｂが９５％
平衡時間：１．２分
流量：２ｍｌ／分
注入体積：０．５ｍｇ／ｍｌの溶液を５μｌ
ＭＳ検出器：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ
イオン化：正および負モードのエレクトロスプレー
【０１１３】
ＬＣＭＳ方法２
ＨＰＬＣ装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９０（ポンプ＋オートサンプラー）、Ｗａｔｅｒｓ ９９６（光ダイオードアレイ検出器）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μｍ １００ｘ４．６ｍｍ
温度：５５℃
可動相：Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＯＯＣＨ＋Ｈ２Ｏ中０．１％のＨＣＯＯＨ
Ｂ：アセトニトリル
勾配：０分：Ｂが５％、５．４分：Ｂが９５％、７．２分：Ｂが９５％
平衡時間：１．８分
流量：１．５ｍｌ／分
注入体積：０．５ｍｇ／ｍｌの溶液を５μｌ
ＭＳ検出器：Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＴ
イオン化：正および負モードのエレクトロスプレー
【０１１４】
ＮＭＲスペクトルの記録をＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００分光計を４００ＭＨｚで操作することで実施した。化学シフトをｐｐｍで示しかつＪ値をＨｚで示す。多重度を下記の省略形を用いて示す：二重線をｄ、三重線をｔ、多重線をｍ、等々。化合物の名称をＣｈｅｍｄｒａｗ Ｕｌｔｒａのバージョン９．０．７（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を用いて生じさせた。
【０１１５】
化学
式（Ｉ）で表される化合物の調製を以下に示す一般的方法に従って実施し、その例をＣ１２の合成に関して記述する詳細な手順で示す。
【０１１６】
【化５】
【０１１７】
１（１．０当量、１０６ミリモル、２８．０ｇ）とイソブチルアミン（１０６０ミリモル、１０当量、１０６ｍＬ）をイソプロパノール（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗生成物２をそのまま次の段階で用いた。
【０１１８】
【化６】
【０１１９】
２（３２．５３ｇ、９７ミリモル、１．０当量）と塩化キノキサリン−２−カルボニル（１８．６２ｇ、９７ミリモル、１．０当量）とトリエチルアミン（４０．４ｍＬ、２９１ミリモル、３．０当量）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で２時間撹拌した。水を添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−３％のＭｅＯＨ）で精製することで３を得た（４６．６９ｇ、収率＝９８％）。
【０１２０】
【化７】
【０１２１】
３（１９．５８ｇ、４０ミリモル、１．０当量）とクロロ−トリメチル−シラン（１２．９５ｇ、１２０ミリモル、３．０当量）とヨウ化ナトリウム（２３．８３ｇ、１６０ミリモル、４．０当量）とＴＢＡＦ（１９９ｍＬ、２００ミリモル、５．０当量、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で１時間撹拌した。水を添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その粗生成物をそのまま次の段階で用いた。
【０１２２】
【化８】
【０１２３】
４（３６．０ｇ、９２ミリモル、１．０当量）と５（３２．４ｇ、１２７ミリモル、１．３８当量）とトリエチルアミン（１８．２８ｍＬ、１３１ミリモル、１．４３当量）をアセトニトリル（５００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で２時間撹拌した。水を添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−２％のＭＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍの溶液））で精製することで６を得た。残存するＴＢＡＦを除去して高純度の６（＝Ｃ１２）を得る（３８．２ｇ、収率＝７８％、純度（ＬＣ）＝９４％）にはシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）を用いたカラムクロマトグラフィーによる２回目の精製を行う必要があった。ＮＭＲスペクトルは、２種類の回転異性体が２−１の存在比率で存在することを示していた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、主要回転異性体：９．２８ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２１ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４１，Ｊ＝２．２），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８（ｍ，２Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．３−７．０５（ｍ，５Ｈ）；６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４９）；５．２４（ｄ，１Ｈ）；５．１４（ｓ，２Ｈ）；４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３２）；４．０（ｍ，２Ｈ）；３．８（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４６），３．３−３．２（ｍ，２Ｈ）；３．０−２．８４（ｍ；２Ｈ）；２．１８（ｓｅｐ，１Ｈ，Ｊ＝７．４６），１．０（ｍ，６Ｈ）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
Ｒ１は、５−チアゾリルまたは３−ピリジニルであり、
Ｒ２は、イソブチル、２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルまたはシクロヘキシルメチルであり、
Ｒ３は、場合により１個以上のハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−アルコキシ（場合により前記アルコキシ基の中の２個が互いに連結して５員もしくは６員環を形成していてもよい）で置換されていてもよいフェニル；ヘテロアリール；場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ３−７−シクロアルキル；場合によりヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１−６−アルキル；−Ｏ−ＣＨ２−（ヘテロアリール）である］
で表される化合物、これの塩および立体異性体形態物。
【請求項２】
Ｒ１が５−チアゾリルであり、Ｒ２がイソブチルでありそしてＲ３がキノキサリルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化学名が１Ｓ−２Ｒ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５イルメチルエステルである式
【化２】
で表される請求項１または２記載の化合物、これの塩および立体異性体形態物。
【請求項４】
薬剤として用いるための請求項１−３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
抗ウイルス薬の効能を促進させる薬剤を製造するための請求項１−３のいずれか１項記載化合物の使用。
【請求項６】
ａ）請求項１−３のいずれか１項記載の化合物、および
ｂ）ＨＩＶ阻害剤またはこれの製薬学的に許容される塩、
を含有して成る組み合わせ物。
【請求項７】
前記ＨＩＶ阻害剤がＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−［（４−アミノフェニル）−スルホニ
ル（２−メチルプロピル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−フェニル−ブタン−２−イル］カルバミン酸［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，８−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクト−６−イル］または（１−ベンジル−３−｛［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルである請求項６記載の組み合わせ物。
【請求項８】
前記化合物が１Ｓ−２Ｒ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５イルメチルエステルでありそして前記ＨＩＶ阻害剤がＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−［（４−アミノフェニル）−スルホニル（２−メチルプロピル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−フェニル−ブタン−２−イル］カルバミン酸［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，８−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクト−６−イル］または（１−ベンジル−３−｛［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルである請求項７記載の組み合わせ物。
【請求項９】
薬剤として用いるための請求項６−８のいずれか１項記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
ＨＩＶ感染を治療または予防する薬剤を製造するための請求項６−８のいずれか１項記載組み合わせ物の使用。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩のいずれかの量が前記ＨＩＶ阻害剤が示す生物学的利用能を前記ＨＩＶ阻害剤を単独で投与した時の生物学的利用能に比べて臨床的に向上させるに充分である請求項６−９のいずれか１項記載組み合わせ物。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩のいずれかの量がｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、１２時間時のＡＵＣまたは２４時間時のＡＵＣから選択される前記ＨＩＶ阻害剤が示す薬物動態変数の中の少なくとも１つを前記ＨＩＶ阻害剤を単独で投与した時の前記少なくとも１つの薬物動態変数に比べて向上させるに充分である請求項６−９のいずれか１項記載組み合わせ物。
【請求項１３】
請求項６−９のいずれか１項記載の組み合わせ物および製薬学的に許容される賦形剤を含有して成る製薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１−３のいずれか１項記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）のいずれかで表される化合物およびＨＩＶ阻害剤またはこれの製薬学的に許容される塩をＨＩＶ治療で同時、個別または順次用いるための組み合わせ製剤として含有する製品。
【請求項１５】
前記ＨＩＶ阻害剤がＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−［（４−アミノフェニル）スルホニル−（２−メチルプロピル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−フェニル−ブタン−２−イル］カルバミン酸［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，８−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクト−６−イル］または（１−ベンジル−３−｛［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルである請求項１４記載の製品。
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
Ｒ１は、５−チアゾリルまたは３−ピリジニルであり、
Ｒ２は、イソブチル、２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルまたはシクロヘキシルメチルであり、
Ｒ３は、場合により１個以上のハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−アルコキシ（場合により前記アルコキシ基の中の２個が互いに連結して５員もしくは６員環を形成していてもよい）で置換されていてもよいフェニル；ヘテロアリール；場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ３−７−シクロアルキル；場合によりヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１−６−アルキル；−Ｏ−ＣＨ２−（ヘテロアリール）である］
で表される化合物、これの塩および立体異性体形態物。
【請求項２】
Ｒ１が５−チアゾリルであり、Ｒ２がイソブチルでありそしてＲ３がキノキサリルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化学名が１Ｓ−２Ｒ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５イルメチルエステルである式
【化２】
で表される請求項１または２記載の化合物、これの塩および立体異性体形態物。
【請求項４】
薬剤として用いるための請求項１−３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
抗ウイルス薬の効能を促進させる薬剤を製造するための請求項１−３のいずれか１項記載化合物の使用。
【請求項６】
ａ）請求項１−３のいずれか１項記載の化合物、および
ｂ）ＨＩＶ阻害剤またはこれの製薬学的に許容される塩、
を含有して成る組み合わせ物。
【請求項７】
前記ＨＩＶ阻害剤がＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−［（４−アミノフェニル）−スルホニ
ル（２−メチルプロピル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−フェニル−ブタン−２−イル］カルバミン酸［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，８−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクト−６−イル］または（１−ベンジル−３−｛［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルである請求項６記載の組み合わせ物。
【請求項８】
前記化合物が１Ｓ−２Ｒ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸チアゾール−５イルメチルエステルでありそして前記ＨＩＶ阻害剤がＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−［（４−アミノフェニル）−スルホニル（２−メチルプロピル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−フェニル−ブタン−２−イル］カルバミン酸［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，８−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクト−６−イル］または（１−ベンジル−３−｛［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルである請求項７記載の組み合わせ物。
【請求項９】
薬剤として用いるための請求項６−８のいずれか１項記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
ＨＩＶ感染を治療または予防する薬剤を製造するための請求項６−８のいずれか１項記載組み合わせ物の使用。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩のいずれかの量が前記ＨＩＶ阻害剤が示す生物学的利用能を前記ＨＩＶ阻害剤を単独で投与した時の生物学的利用能に比べて臨床的に向上させるに充分である請求項６−９のいずれか１項記載組み合わせ物。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩のいずれかの量がｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、１２時間時のＡＵＣまたは２４時間時のＡＵＣから選択される前記ＨＩＶ阻害剤が示す薬物動態変数の中の少なくとも１つを前記ＨＩＶ阻害剤を単独で投与した時の前記少なくとも１つの薬物動態変数に比べて向上させるに充分である請求項６−９のいずれか１項記載組み合わせ物。
【請求項１３】
請求項６−９のいずれか１項記載の組み合わせ物および製薬学的に許容される賦形剤を含有して成る製薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１−３のいずれか１項記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）のいずれかで表される化合物およびＨＩＶ阻害剤またはこれの製薬学的に許容される塩をＨＩＶ治療で同時、個別または順次用いるための組み合わせ製剤として含有する製品。
【請求項１５】
前記ＨＩＶ阻害剤がＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−［（４−アミノフェニル）スルホニル−（２−メチルプロピル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−フェニル−ブタン−２−イル］カルバミン酸［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，８−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクト−６−イル］または（１−ベンジル−３−｛［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルである請求項１４記載の製品。
【公表番号】特表２０１２−５０５１５７（Ｐ２０１２−５０５１５７Ａ）
【公表日】平成２４年３月１日（２０１２．３．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２９５８４（Ｐ２０１１−５２９５８４）
【出願日】平成２１年１０月７日（２００９．１０．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６２９９６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４０７６２
【国際公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５０９３５０２１７）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年３月１日（２０１２．３．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月７日（２００９．１０．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６２９９６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４０７６２
【国際公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５０９３５０２１７）
【Ｆターム（参考）】
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