【課題】血液凝固性疾患の予防及び／又は治療に有用な、新規なキノキサリンカルボキサミド誘導体の提供。
【解決手段】次式（i）


［式中、Ｒ^１〜Ｒ^７は、各々独立に、水素原子、Ｃ_１−４アルキル基等を示し、Ｘは、単環又は二環式のシクロアルキル基、単環又は二環式のアリール基、又は、単環又は二環式の５乃至１０員の複素環基を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ｉ）：
【化１】

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−４アルキル基、又はＣ_１−４アルコキシ基を示し、
Ｒ^３は、水素原子、又はＣ_１−４アルキル基を示し、
Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−４アルケニル基、Ｃ_２−４アルキニル基、Ｃ_３−５シクロアルキル基、又はヒドロキシＣ_１−４アルキル基を示し、
Ｒ^６及びＲ^７は、各々独立に、水素原子、又はＣ_１−４アルキル基を示し、
Ｘは、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、単環又は二環式のＣ_３−１０シクロアルキル基、単環又は二環式のＣ_６−１０アリール基、又は、単環又は二環式の５乃至１０員の複素環基（該複素環基は、芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。）を示し、
置換基群αは、
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基；
置換基群βから選択される置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１−４アルキル基、ハロゲノＣ_１−４アルキル基、Ｃ_２−４アルケニル基、Ｃ_２−４アルキニル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_３−６シクロアルコキシ基、又はハロゲノＣ_１−４アルコキシ基、；
−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＳＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ_２Ｒｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ_２Ｒａ；
ハロゲン原子又はＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、或いはハロゲン原子又はＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい５又は６員の複素環基（該複素環基は、芳香族複素環及び非芳香族複素環から選択され、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１乃至３個含む。）を示し、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、水素原子、又はＣ_１−４アルキル基を示し、
置換基群βは、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びＣ_１−４アルコキシ基を示す。］
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立に、水素原子、又はハロゲン原子を表す請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立に、水素原子、又はフッ素原子を表す請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ^１及びＲ^２が、ともに水素原子を表す請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ^３が、水素原子、又はメチル基を表す請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ^３が、メチル基を表す請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ^４が、水素原子、フッ素原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−４アルケニル基、Ｃ_２−４アルキニル基、Ｃ_３−５シクロアルキル基、又はヒドロキシＣ_１−４アルキル基を示し、Ｒ^５が、水素原子を示す請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ^４が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基又は１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基を示し、Ｒ^５が、水素原子を示す請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ^４が、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基又は１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基を示し、Ｒ^５が、水素原子を示す請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ^６及びＲ^７が、各々独立に、水素原子、メチル基又はエチル基を表す請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ^６及びＲ^７が、ともにメチル基を表す請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ^６及びＲ^７が、ともに水素原子を表す請求項１至請求項９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１３】
Ｘが、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、又はイソキノリル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、アセトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、ピペリジル基、ピロリジル基、モルホリノ基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、フェニル基、及びピリジル基を表す請求項１乃至請求項１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１４】
Ｘが、置換基群αから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、又はピリジル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ピペリジル基、ピロリジル基、フェニル基、及びピリジル基を表す請求項１乃至請求項１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１５】
Ｘが、置換基群αから選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、t−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基、及びピリジル基を表す請求項１乃至請求項１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１６】
Ｘが、置換基群αから選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基を表し、
置換基群αは、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、を表す請求項１乃至請求項１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１７】
請求項１において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩：
３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）キノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４− ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル}カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド。
【請求項１８】
請求項１において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛３，３−ジメチル−４− ［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルプロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（｛（３Ｓ）−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］− ３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキサミド。
【請求項１９】
請求項１乃至請求項１８から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２０】
請求項１乃至請求項１８から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血液凝固性疾患の予防及び／又は治療するための医薬。
【請求項２１】
請求項１乃至請求項１８から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症、先天性抗凝固因子欠乏症又はプラスミノゲン異常症を予防及び／又は治療するための医薬。
【請求項２２】
請求項１乃至請求項１８から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、人工弁置換術後の血栓形成、又は、非弁膜性心房細動若しくは弁膜症を伴う心房細動による血栓形成を予防するための医薬。

【公開番号】特開２０１１−７３９９３（Ｐ２０１１−７３９９３Ａ）
【公開日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２２５０９０（Ｐ２００９−２２５０９０）
【出願日】平成２１年９月２９日（２００９．９．２９）
【出願人】（３０７０１０１６６）第一三共株式会社 (196)
【Ｆターム（参考）】