抗炎症薬の分散性処方物
天然外部開口を有する流体含有器官、例えば乳汁産生動物の乳房、あるいは耳における炎症状態の治療のための方法が提供される。本方法は、外部開口を介して器官に、抗炎症薬、そして水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、微晶質蝋、ならびに製薬上許容可能な非水性担体を含むビヒクルを含む製剤組成物を投与することを包含する。組成物は、流体含有器官の流体中に易分散性である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
産業上の利用分野
本発明は、天然外部開口を有する流体含有器官、例えば乳汁産生動物の乳房、あるいは被験者の耳における炎症状態の治療および／または予防の方法に関する。本発明は、本発明の方法による器官中への注入に適した分散性製剤組成物、ならびにこのような組成物の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
乳腺炎は、ほとんどの場合、細菌感染により引き起こされる乳汁産生動物、例えば乳牛の乳腺の炎症である。細菌は動物の乳頭管を通って進入し、急性、臨床または亜臨床性乳腺炎を引き起こし得る。135を上回る生物体が、ウシ乳腺炎に関する原因病原体として実証されている.病原体の主な群のうちの3つは、グラム陽性球菌、グラム陰性桿菌およびグラム陽性桿菌である。衛生状態、環境因子ならびに高乳汁産生に由来する代謝障害は組み合わさって、乳腺炎の開始に好都合な条件を作り出す。乳腺炎に関連した体細胞数増大は、感染と正に相関し、そして乳汁産生と負に相関する。頻繁に感染牝牛は群れから除去され、完全に乳汁無分泌にされねばならない。乳腺炎はしばしば、疾患が適正に治療されない限り、牝牛に、その一生の間、影響を及ぼす。感染率は典型的群で平均して牝牛の10〜30％で、牝牛当たりの損失は、年間で牝牛当たり185〜250ドルの範囲である。ウシ乳腺炎は、酪農産業にとって最も経済的経費の掛かる疾患であり、米国単独の年間損失は、20億ドルと見積もられる。これらの損失の大多数が、乳汁産生低減によるものである。
【０００３】
大腸菌型乳腺炎に起因する炎症および白血球増加症はしばしば細菌が乳腺からもはや単離され得なくなった後に存続するため、長期抗炎症薬療法の使用が、乳腺炎の治療に有用であり得る。
【０００４】
乳汁産生動物における乳腺炎の治療のための抗細菌薬を含む分散性組成物の乳房内投与は、周知である。このような投与に適したいくつかの組成物は、油ベースの処方物として処方される。
【０００５】
米国特許第3,636,194号（Parizeau）は、乳房内投与により乳腺炎を治療するための組成物であって、抗生物質、植物油、乳汁中の油の分散を促すための天然レシチンリン脂質物質のアルコール可溶性分画を含む（この場合、リン脂質は、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールアミンならびにそれらの混合物からなる群から選択され、そして上記の油中に少なくとも0.25％の量で存在する）組成物を開示する。このような組成物は、乳汁中への迅速分散、ならびに短いmilkout時間を提供するといわれている。
【０００６】
英国特許出願第1,181,527号は、活性物質および製薬上許容可能な油基剤を含む乳腺炎を治療するための組成物であって、乳汁中の組成物の分散を促すためのアルコール可溶性物質のうちの実質的に全部からなるリン脂質物質を含有する組成物を開示する。
【０００７】
欧州特許出願第0 222 712号は、ポリオキシエチレン化セチルアルコールおよびステアリルアルコールを一緒に伴うパルミチン酸およびステアリン酸のトリグリセリドの混合物からなる油中に分散され、無機植物性合成または混合抽出の油状媒質中に保持される１つまたは複数の抗微生物薬を含有する組成物を開示する。このような組成物は、乳房中の抗微生物薬の放出速度を上げ、その生物学的能力を増強し、そしてmilkout時間を低減するといわれている。
【０００８】
乳腺炎を治療するための抗炎症薬の使用も提唱されている。
米国特許第5,756,529号（Isakson & Talley）は、伴侶動物における炎症を治療するためのピラゾリルベンゼンスルホンアミド化合物の使用方法を開示する。このような化合物は、疼痛、発熱、関節疾患、外傷性損傷、関節炎、筋炎、腱鞘炎、ウマの疝痛、乳腺炎、腹膜炎、皮膚症状、熱傷、歯肉炎、過敏症、結膜炎、眼性炎症、腫脹および心筋虚血の治療に有用である、といわれている。
【０００９】
国際特許公開WO 02/22107は、酸化産物のレベル増大を示すよう改質された液体担体中に１つまたは複数の生物活性剤を含む組成物であって、生物活性剤として、抗感染薬、抗新生物薬、免疫調節物質、解熱薬、鎮痛薬および抗炎症薬（例えばＣＯＸ−２阻害薬）が挙げられる組成物を開示する。このような組成物は、非経口的（例えば皮下、乳房内、静脈内、腹腔内または筋内）、局所的、膣内または直腸経路により投与され得る。
【００１０】
国際特許公開WO 02/006865は、非水性担体中の１つまたは複数の生物活性物質であって、組成物が約0.2〜0.5の水分活性を有するよう調整された生物活性物質を開示する。投与の非経口、局所、経口,膣内、直腸および乳房内経路が提唱される。列挙された生物活性剤の中に含まれるのは、抗感染薬、抗新生物薬、免疫調節物質、解熱薬、鎮痛薬および抗炎症薬（例えばＣＯＸ−２阻害薬）である。
【００１１】
国際特許公開WO 99/20259は、関連炎症性症状を伴う感染を治療するために獣医学で用いるためのチアムフェニコールおよびジクロフェナクの組合せを開示する。
【００１２】
国際特許公開WO 01/60409は、治療薬、ヒュームドシリカ、粘性改質剤および親水性担体を含むペースト組成物であって、治療薬が殺昆虫剤、ダニ駆除剤、殺寄生生物剤、抗生物質、増殖強化剤、油溶性ＮＳＡＩＤ、アベルメクチン、ミリベマイシン、ノルデュリスポリン酸nordulisporic acid、エストロゲン、プロゲスチン、フェニルピラゾール、置換ピリジルメチル誘導体およびＣＯＸ−２阻害薬から選択される組成物を開示する。投与の経口、局所、皮膚および皮下経路が、ペースト組成物のために意図される。このような組成物は、肺炎、乳腺炎、子宮筋層炎、鼻炎、気管支炎のような疾患の治療において獣医学的実施に用途を有する、といわれている。
【００１３】
米国特許出願公開第2002/0032228号は、下痢性疾患、百日咳、炭疽菌、平滑筋収縮状態および乳腺炎を治療するための複素環含有化合物、例えば時フェニル複素環誘導体の使用を開示する。セレコキシブおよびロフェコキシブは、好ましい時フェニル複素環誘導体として列挙される。
【００１４】
Gattefosse CorporationからのLabrafil製品パンフレット（通知番号OL 0050/第5版）は、耳管におけるLabrafilTMＭ−1944ＣＳの特性を考察するValette（1957）による論題からの抜粋を含有する。同一論題は、ウシ乳首に、ゲンチアンバイオレットと混合したLabrafilTMＭ−1944ＣＳを注射することを包含する実験を記載する。LabrafilTMは乳房実質組織区分の全表面を湿潤し、後乳房神経節に達する、ということが示された。
【００１５】
Gao et al. (1995) in Pharmaceutical Research 12(6), 857-868による2つの論文「Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable and injectable gel formulations: in vitro evaluation」および「Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable and injectable gel formulations: in vivo evaluation」は、レボノルゲルトレル、LabrafilTMＭ−1944ＣＳおよびグリセリルパルミトステアレートを含有するゲルの調製を記載する。
【００１６】
耳性障害は、米国における小児の最も頻発する病気として、普通の風邪に次ぐものに過ぎないと位置づけられている。ほとんどの耳性障害は、感染、アレルギー反応または耳への外傷に対する疼痛性炎症応答の結果である。耳感染は細菌、真菌またはウイルス起源のものであり、原因生物はしばしば単離および培養が困難であるため、正確な病因の確定は実際的でない。外耳炎（外耳感染）、中耳炎（中耳感染）および耳漏（滲出液を生じる鼓膜破裂を伴う中耳炎）は、最も一般的な耳障害の例である。
【００１７】
外耳の耳管部分に影響を及ぼす外耳炎は、主として蒸し暑い天候で起こる、そして水泳者では非水泳者の5倍より高い頻度で起こる一般的耳学的問題である。初発段階では、症候としては耳管の痒みおよび疼痛、ならびに圧力が外耳道周囲に適用され、耳垂が引っ張られるか、または顎が動かされた場合の圧痛が挙げられる。最終段階では、耳管中に化膿が生じ、聴力が低減され得る。外耳炎の９０％超は細菌及び真菌感染に因る。
【００１８】
組織表面、特に上皮表面組織の空気／液体界面の表面張力の変化から、病理学的症状が生じ得るし、それを引き起こし得る。外耳道は、上皮に裏打ちされる。外耳道を裏打ちする上皮組織上に普通は分泌される耳垢滲出物は、特に高い表面張力をそれに付与する。炎症副産物は、このような表面張力をさらに増大し得る。表面張力増大は、耳炎の症候および治療の両方における重要な因子である。さらに、そして管閉鎖の不存在下でさえ、外耳道の上皮内張り上に備わっている表面張力増大は、治療薬の均一のおよび／または有効な適用を抑制する傾向がある。
【００１９】
従来、外耳炎は、抗微生物活性ならびに抗炎症作用を実証する治療薬の局所適用を用いて治療されてきた。抗細菌薬、例えば硫酸ネオマイシン、硫酸コリスチン、ポリミキシンＢまたはそれらの組合せ（実際には全て広範囲）を含有する広範囲の局所的に有効な抗生物質耳用懸濁液は、原因細菌を破壊するために利用されてきた。抗真菌性局所作用性薬、例えばニスタチンおよびクロトリマゾールは、根元的真菌性疾患を破壊するために用いられてきた。さらに、抗ウイルス薬アシクロビルは、ウイルス性外耳炎、例えば帯状疱疹を治療するために利用されてきた。
【００２０】
上記の局所作用性懸濁液中にしばしば含まれる抗炎症薬、例えばヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテートおよびデキサメタソンリン酸ナトリウムは、外耳炎の炎症過程を制御するために用いられてきた。原因性誘発性障害、例えば細菌感染、ならびに炎症過程それ自体を治療するために、最もしばしば、抗微生物および抗炎症薬が組合せて利用される。それらは、罹患した耳に局所投与するための滴下形態の懸濁液としても、最もしばしば投与される。外耳道の上皮内張りへのこのような薬剤のより均一な送達を増強し、提供するために、吸収物質、例えば綿から作られたガーゼ芯が、耳管中に懸濁液を引き込むために利用される。しかしながら化膿形態の外耳炎に存在する滲出物、ならびにほとんど全ての炎症症状に存在する耳垢のため、高表面張力が外耳道全体を通してのこのような薬剤の均一分布を阻止する。
【００２１】
最も一般的な耳障害である中耳炎は、米国における聴力損失の主要原因であり、小児期学習過程を妨害する有意の欠陥を代表する（Estrada (1997), Infect. Med. 14(3), 239-244参照）。中耳炎は、毎年全小児の35％以上が小児科医を訪れる主な原因となっており、そして米国の健康管理経費における年間350億ドル以上に相当する。
【００２２】
中耳炎のエピソード中、管腔の上皮内張り上に位置する空気／液体界面に存在する相対的に高い表面張力は、この通路を開口するために必要とされる開口圧を増大する。
【００２３】
典型的には、耳感染障害、例えば中耳炎は、一続きの抗生物質両方で治療される（The Merck Manual, 17th edition (1999), Section 7, Chapter 84参照）。抗生物質の全身投与は一般に、耳における治療レベルを達成するための高い初期用量および容易に感知可能なラグタイムを要する。非経口または経口経路による薬剤の全身適用は、結局はユースタキオ管および中耳に達するが、しかし全身性副作用を有し得るし、さらに重要なことに、それらが真に必要とされる所に適用可能な薬剤の濃縮用量を標的組織に直接的に送達するのに特に有効であるというわけではない。同時に、直接薬剤適用は、中耳の解剖学的小室封止により悪化された。
【００２４】
製薬上許容可能なビヒクルと一緒に処方される抗細菌薬および抗炎症薬の組合せが、耳への局所適用のために、種々の特許および出版物で提唱されている。それらの個々の例を以下に挙げる。
米国特許第6,395,746号（Cagle等）
米国特許第6,440,964号（Cagle等）
米国特許第6,509,327号（Cagle等）
米国特許第5,679,665号（Bergamini等）
米国特許第5,965,549号（Purwar & Goldman）
米国特許出願公開第2001/0049366号
米国特許出願公開第2002/0142999号
【００２５】
米国特許出願公開第2002/0044920号は、ＴＮＦアンタゴニストおよびピリミジン合成阻害剤をステロイドおよび抗炎症性化合物（例えばＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ−２阻害剤）、細胞傷害性化合物、抗新生物性代謝産物または二次抗リウマチ薬と一緒に投与することによる免疫媒介性耳障害の治療を開示する。
【００２６】
米国特許出願公開第2002/0076383号は、外耳道を介してエーロゾルとしての組成物の投与であって、組成物が上皮組織内張り上の空気／液体界面の表面張力を下げるのに有効な量の脂質界面活性剤、展着剤および噴射剤を含み、展着剤が脂質、ステロール、脂肪酸、コレステロールエステル、リン脂質、炭水化物およびタンパク質（全て粉末形態）からなる群から選択される投与を開示する。組成物は、外耳炎の発生に対する防御を提供しながら、外耳道開存性を増大する、といわれている。
【００２７】
米国特許出願公開第2002/0064503号は、外耳道を介してエーロゾルとしての組成物の投与であって、組成物が上皮組織内張り上の空気／液体界面の表面張力を下げるのに有効な量の脂質界面活性剤、ならびに脂質、ステロール、脂肪酸、コレステロールエステル、リン脂質、炭水化物およびタンパク質（全て粉末形態）からなる群から選択される展着剤を含む投与を開示する。組成物は、ユースタキオ管腔の開存性および圧同等化性能を増大する、といわれている。
【００２８】
点耳薬は、例えば以下に個別に引用される特許および出版物において、選択的ＣＯＸ−２阻害剤に関する処方型として意図される。
米国特許出願第2001/0041726号
米国特許出願第2001/0053764号
米国特許出願第2002/0010146号
米国特許出願第2002/0013318号
米国特許第6,307,047号（Black等）
米国特許第6,329,526号（Adams等）
【００２９】
上記の特許および出版物は全て、参照により本明細書中で援用される。
耳障害の原因を理解するに際してなされてきた近年の進歩にもかかわらず、それらは依然として非常に予防不可能なままであり、有効に治療するのが難しい。したがって、耳障害およびそれに関連した合併症の予防および治療のための有効な方法および組成物を提供することが有用である。
【００３０】
乳汁産生動物における乳腺炎を治療または予防するための乳房内投与に関して意図された組成物のための、ならびに耳障害を治療するための耳投与用の組成物のための、最も一般的に用いられるパッキング容器および送達用具が、酸素透過性プラスチック材料、例えばポリエチレン、ポリプロピレン等ならびにそれらの混合物から構築される。抗乳腺炎組成物のための、そして耳障害の治療または予防用の組成物のための酸素透過性パッケージング容器および送達用具は、酸化的分解傾向がある成分、例えば活性薬剤または賦形剤を組成物が含む場合、その中に含入される組成物の長期化学的および／または物理的安定性に関する問題を有する。
【００３１】
上記に引用した参考文献は乳腺炎の値用のためのまたは耳障害の治療のための多数の組成物を開示するが、しかし酸素透過性容器中に入れられる組成物（この場合、組成物は酸化的分解傾向がある薬学的活性作用物質および／または賦形剤を含む）の化学的および／または物理的安定性延長を提供するという問題を取り扱っているものはない。上記の教示にもかかわらず、乳腺炎の治療に用いられる従来技術の組成物を上回る、あるいは耳障害の治療または予防に用いられる従来技術の組成物を上回る１つまたは複数の以下の利点を有する製剤組成物に対する当該技術分野における必要性が依然として存在する：（ａ）酸素透過性容器および送達用具に入れられる場合でも、特に組成物が酸化的分解傾向がある薬学的活性作用物質または賦形剤を含む場合の、化学的および／または物理学的安定性延長；（ｂ）乳腺炎の、または耳障害の炎症性構成成分の安全、有効な治療；（ｃ）乳腺炎または耳障害に関連した疼痛、炎症、発熱および腫脹の安全、有効な治療；（ｄ）組成物投与後の刺激を最小にするかまたはなくすること；（ｅ）炎症の部位での有効薬剤レベルを迅速に達成するための乳汁中および乳房流体中の抗乳腺炎組成物の迅速分散性；（ｆ）炎症の部位での有効薬剤レベルを迅速に達成するための耳の蝋質湿潤環境中の耳用組成物の迅速分散性；（ｇ）上皮組織の空気／液体界面の表面張力の低下、耳管の開存性増大；ならびに（ｈ）耳の炎症粘膜のための防御的コーティング。
【発明の開示】
【００３２】
発明の要約
治療の新規の方法、ならびに上記の有益な属性のうちのいくつかまたは全てを有する製剤組成物が、ここに開発された。特に、天然外部開口を有する流体含有器官、例えば乳汁産生動物の乳房、あるいはヒトまたは動物被験者の耳における炎症状態の治療および／または予防の新規の方法が提供される。当該方法は、外部開口を介して器官に、抗炎症薬を投与することを包含する。抗炎症薬は、上記作用物質のほかに、以下の：（ａ）水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、（ｂ）微晶質蝋、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な非水性担体を含むビヒクルを含む製剤組成物として投与される。
【００３３】
このような組成物は、水性媒質と接触して置かれる場合、低界面張力を有する。理論と結びつけずに考えると、この低界面張力は、乳房流体、例えば乳汁中に、ならびに耳のより蝋質の湿潤環境中に容易に分散する組成物を生じる。したがって本発明の好ましい方法では、流体含有器官への投与時に、組成物は流体中に分散する。
【００３４】
本発明の方法に用いるための好ましい抗炎症薬は、選択的ＣＯＸ−２阻害薬である。
当該方法は、例えば、乳汁産生動物における乳房の乳腺炎またはその他の疾患の治療のためのこのような組成物の乳房内注入を、あるいは耳障害の治療および／または予防のためのこのような組成物の耳注入を包含し、そして広範な種々の感染性生物に関連し得る広範な種々の炎症性障害において有効である。「注入」という用語は、本明細書中では、関与する時間の物差しに関係なく、液体組成物が外部開口、例えば乳房内注入の場合には乳頭管、または耳注入の場合には外耳道を介して流体含有器官に流入される任意の操作を包含する。本発明の情況では、「注入」および「注射」は、実質的に同義語である。例えば組成物は、乳頭管の外部開口中に乳腺炎用注射器のカニューレノズルを挿入し、そして乳房中にノズルを介して組成物を注射することにより、乳房内投与され得る。
【００３５】
別の実施形態では、抗炎症薬、例えば選択的ＣＯＸ−２阻害薬は、二次作用物質との組合せ療法で投与され得る。二次作用物質は、乳腺炎または耳障害の治療に有用な任意の治療的活性作用物質であり得る。このような二次作用物質としては、抗細菌薬、抗新生物薬、解熱薬、鎮痛薬等、ならびにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
二次作用物質は、抗炎症薬の投与経路以外の経路により投与され得る。あるいは両作用物質は、同一経路により、即ち器官の外部開口、例えば乳房の場合には乳頭管、または耳の場合には外耳道を介して、投与され得る。投与が同一経路による場合、両作用物質は、上記のようなビヒクルを含む液体組成物の形態で乳房内または耳注入により投与されるのが好ましい。抗炎症薬および二次作用物質が、両作用物質を含有する単一組成物中で投与されるのが特に好ましい。
【００３７】
したがって、（ａ）水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、（ｂ）微晶質蝋、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な非水性担体を含むビヒクルを含む製剤組成物がさらに提供される。ビヒクルは、抗炎症薬、例えば選択的ＣＯＸ−２阻害薬を、抗炎症的有効量で、その中に安定的に分散している。
【００３８】
一実施形態では、組成物中の抗炎症薬および／または賦形剤は酸化的分解傾向があり、そして組成物は、酸素透過性壁を有する容器または送達用具中に入れられる場合、化学的および／または物理学的安定性延長を示す。
【００３９】
新規組成物は、水性流体中で低界面張力を有し、それにより、慣用的油ベースの処方物と比較して、乳汁および乳房流体中の組成物の分散性を増大する。これは、乳房全体の組成物の迅速分布を生じ、それにより抗炎症薬および／または二次作用物質を炎症組織に迅速に到達させて、炎症部位に有効レベルの薬剤を提供する。水性流体中の組成物の界面張力は、流体中の組成物の分散および展開に必要なエネルギー、ならびに油／乳汁または油／乳房流体界面境界を横断する組成物中の懸濁粒子に必要なエネルギーを確定する。
【００４０】
組成物の低界面張力は、慣用的組成物と比較した場合、耳の蝋質湿潤環境中の組成物の分散性も増大する。耳管の粘膜および脂質含有蝋全体を通しての組成物の結果的に生じる迅速分布は、抗炎症薬および／または二次作用物質を炎症組織に迅速に到達させて、炎症部位に有効レベルの薬剤を提供する。このような組成物は、耳の炎症粘膜のための防御的コーティングも生成し得る。
【００４１】
好ましくは当該方法および組成物は、乳房または耳障害の炎症構成成分の有効治療を提供する。好ましくは当該方法および組成物は、このような障害に関連した疼痛、炎症、腫脹および／または発熱の有効な治療および／または予防を提供する。
【００４２】
例えば乳腺炎の治療において、乳房内注入により投与される場合、好ましい方法および組成物は、付加的利点を有し得る。例えば好ましい方法は、適切に短いmilkout時間を可能にする。乳牛のためのmilkout時間は、乳腺炎治療の投与から、売るのに適した乳汁の産生の回復までの期間である。このような投与後、乳汁中の活性作用物質（単数または複数）の濃度は、乳汁がヒトが消費するのに適しているとみなされる前に、適切な調節身体に対して許容可能なレベルに下がらなければならない。適度に短いmilkout時間は、乳腺炎発生により引き起こされる酪農経営者に対する金銭的損失を低減する。
【００４３】
代替的にまたはさらに、好ましい方法は、乳汁無分泌ウシ乳腺炎治療後に、出産後低乳汁政治時間を可能にし、仔に活性作用物質を残留しない。
代替的にまたはさらに、好ましい方法は、乳腺炎治療後に、ゼロ日解体処理肉使用中止期間を可能にする。この属性は、その治療後に特定の長さの期間、ウシを保持し、餌を与える必要があるのでなくむしろ、そうすることが財政的に有益である任意の時機に、農業経営者は治療ウシを処理できるため、特に重要である。
【００４４】
例えば炎症性構成成分を有する耳の感染性障害の治療において、耳注入により投与される場合、好ましい方法および組成物は付加的利点を有し得る。例えば好ましい方法は、耳管の開存性を増大し、それにより音の伝導に対する抵抗を低減して、聴力の明瞭性および感度を改善する。
【００４５】
代替的にまたはさらに、好ましい方法は、水および水系伝染毒素、刺激物および抗原性物質の有害作用に対して防御し、そして耳障害を予防する助けとなる耳の上皮内張り上のコーティングを提供する。
【００４６】
本発明の方法および組成物のさらなる利点は、乳房内使用であれ、耳使用であれ、それらが炎症部位への少なくとも抗炎症薬の標的送達を可能にする点である。本明細書中に明示したような抗炎症薬および二次作用物質を含む本発明の組成物が用いられる場合、感染および／または炎症の部位への両作用物質の標的送達が提供される。
【００４７】
好ましい組成物のさらなる利点は、乳房内投与であれ、耳投与であれ、それらが投与後の刺激を最小限〜ゼロにすることである。
本発明の組成物のさらなる利点は、例えば組成物再懸濁性改善による、慣用的油および水性組成物と比較した場合の物理学的安定性改善である。本発明の組成物は、ある種の薬剤の凝集を引き起こし、それにより再懸濁性を改善し、そして懸濁液固化、ならびに亜効力または非有効用量の考え得る送達についての問題を排除する。
【００４８】
本発明の製剤組成物を調製するための一製法が提供される。当該製法は、水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、微晶質蝋、ならびに製薬上許容可能な非水性担体、そして抗炎症薬、例えば選択的ＣＯＸ−２阻害薬を、任意の適切な順に、混合して、組成物を提供することを包含し、このような組成物は、好ましくは、本明細書中に記載されているような化学的および／または物理学的安定性延長を示す。
【００４９】
したがって本発明は、当該技術分野におけるいくつかの長年の懸案である問題に対する解決を提供し、そして従来技術の方法および組成物を上回る１つまたは複数の利点を保有する。本発明のその他の特徴、利点および利益は、下記の説明から明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
本発明の詳細な説明
本発明は、天然外部開口を有する流体含有器官における炎症状態の治療および／または予防の方法であって、抗炎症的有効量の抗炎症薬、ならびに（ａ）水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、（ｂ）微晶質蝋、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な非水性担体を含むビヒクルを含む製剤組成物の形態で、外部開口を介して器官に、抗炎症薬を投与することを包含する方法を提供する。
【００５１】
本方法は、感染状態に伴う炎症の治療および／または予防に特に有用である。「感染状態」とは、本明細書中では、病原性細菌により媒介される、あるいはそうでなければ、抗細菌薬、例えば抗生物質を用いた治療に対して応答性である任意の疾患、障害または状態を含む。
【００５２】
「抗炎症薬」を伴う方法およびそれを含む組成物に対する本明細書中での言及は、1つより多い抗炎症薬が用いられるような方法および組成物を包含する、と理解される。さらに、抗炎症薬以外の1つより多い治療的に活性な作用物質が、本明細書中の「二次作用物質」を任意に構成し得る。
【００５３】
「抗炎症的有効量」という用語は、本明細書中で用いる場合、本発明の方法により投与される場合、治療されている炎症状態の１つまたは複数の症候の開始を低減し、軽減し、防止しまたは遅延するのに十分である抗炎症薬の量を指す。
【００５４】
本明細書中で意図されるような流体含有器官としては、乳汁産生動物、例えばウシ、ヤギまたはヒツジの乳房が挙げられる。「乳汁産生動物」は、任意の哺乳類種の雌であり得るが、しかし好ましくは乳汁を提供するという目的のために飼育された動物、例えばウシ、ヤギまたはヒツジであり、それらが炎症および／または感染状態の時機に、あるいは治療の時機に乳汁分泌中である、またはそうでない動物を包含する。乳房器官の天然外部開口は、乳頭管の開口である。流体含有器官としては、ヒトまたは動物被験者の耳も挙げられる。耳の天然外部開口は、外耳道の開口である。
【００５５】
本発明はさらに、天然外部開口を有する流体含有器官における炎症状態の治療方法であって、外部開口を介して器官に抗炎症薬を投与し、そして各々治療的有効量の本明細書中に明示したような二次作用物質を一緒に組合せ療法で投与する方法を提供するが、この場合、抗炎症薬は、上記作用物質と、（ａ）水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、（ｂ）微晶質蝋、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な非水性担体を含むビヒクルとを含む製剤組成物として投与される。
【００５６】
「組合せ療法」という用語は、本明細書中では、抗炎症薬および二次作用物質が、独立して、またはこれらの治療薬の共作用から有益な作用を提供するような方法で一緒に投与される治療レジメンを意味する。このような有益な作用としては、治療薬の薬物動態学的または薬力学的共作用が挙げられるが、これに限定されない。組合せ療法は、例えば単一療法中に普通に投与されるより低い用量の一方または両方の作用物質の投与を可能にし、したがって高用量に関連した副作用の危険または発生率を低減する。あるいは組合せ療法は、単一療法における各々の作用物質の通常用量での治療効果増大を生じ得る。「組合せ療法」は、本明細書中では、逐次または同時治療を付随的にまたは随意に生じる分離単一療法レジメンの一部としての2つまたはそれ以上の治療薬の投与を包含する。
【００５７】
抗炎症薬および二次作用物質の投与は典型的には、限定期間（選択される組合せによって、通常は分、時間、日または週）実行される。これらの治療薬は、逐次方式で、即ち異なる時機に、典型的には約24時間以下の間隔で、または実質的に同時に、投与され得る。
【００５８】
同時に投与される場合、抗炎症薬および二次作用物質は、別個の剤形で、または共処方で、即ち単一剤形で投与され得る。2つの作用物質が逐次的にまたは別個の剤形で投与される場合、二次作用物質は、任意の適切な経路により、そして任意の製薬上許容可能な剤形で、例えば抗炎症薬に関して用いられる以外の経路によりおよび／または剤形で、投与され得る。あるいは二次作用物質は、抗炎症薬と同様に、（ａ）水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、（ｂ）微晶質蝋、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な非水性担体を含むビヒクル中に分散され、そして流体含有器官の天然外部開口を介して投与され得る。好ましい実施形態では、両作用物質は同一ビヒクル中に共分散され、単一操作で投与される。
【００５９】
好ましくは二次作用物質は製薬上許容可能なビヒクル中に処方され、そして抗炎症薬および二次作用物質はともに、例えば乳房内または耳注入により、同一流体含有器官中に投与される。製薬上許容可能な担体またはビヒクルは、本明細書中で必要とされる量で組成物の一構成成分として投与される場合、被験者に許容不可能な損傷性または毒性作用を及ぼさないものである。このような担体またはビヒクルの賦形剤成分で、組成物中の別の賦形剤とまたは治療薬（単数または複数）と有害に反応するものはない。
【００６０】
抗炎症薬を含む製剤組成物は、本明細書中に記載したようにビヒクル中に分散された上記作用物質を有する液体注射用または注入用組成物である。「分散された」という用語は、例えば乳濁液または懸濁液として、溶解された（即ち分子的に分散された）、またはコロイド的に分散されたことを意味する。典型的には抗炎症薬は、ビヒクル中に固体粒状形態で懸濁される。
【００６１】
ビヒクルは、3つの不可欠な成分を、任意に付加的成分と一緒に含む。
これらの不可欠な成分の第一のものは、水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油である。「両親媒性油」とは、明瞭に極性の領域および明瞭に非極性の領域を伴う分子構造を有する物質と定義される。構造的に、両親媒性油のこれら2つの領域は、2つの領域の独自の特性が明瞭に別個のものであるよう十分に離れている。「エタノール不溶性」という用語は、両親媒性油が20℃でエタノール中に本質的に不溶性である、ということを意味する。
【００６２】
ビヒクルの第二の不可欠な成分は、微晶質蝋である。
ビヒクルの第三の不可欠成分は、製薬上許容可能な非水性担体である。このような担体は典型的には、本明細書中で以下にさらに詳細に記載されるような油である。
【００６３】
ビヒクル構成成分の選択は、流体含有器官への投与時に、流体中に分散する組成物を提供するに際して重要である。理論と結びつけずに考えると、器官内の流体中のこのような分散は、器官中の炎症部位への、抗炎症薬および任意に二次作用物質の標的送達を生じる。
【００６４】
本発明の方法が乳頭管を介した乳房中への組成物の注射または注入を包含する場合、それは、乳腺炎、乳房のその他の疾患および／または乳房疾患に関連した状態の有効な治療を提供し得る。「乳房内注入」は、液体組成物が、関与する時間の物差しとは関係なく、乳頭管を介して乳房中に流入される操作である。本発明の情況では、「注入」および「注射」は、実質的に同義語である。
【００６５】
本発明の方法が外耳道を介した耳への組成物の注射または注入を包含する場合、「耳注入」として本明細書中で記載される方法は、関与する時間の物差しとは関係なく、それは耳障害および／またはソあれに関連した合併症の有効な治療および／または予防を提供し得る。このような耳障害またはそれに関連した合併症に罹患している被験者は、ヒト、伴侶動物、ウマ、農場家畜類等であり得る。
【００６６】
このような耳障害の例としては、外耳炎（外耳感染）、中耳炎（中耳感染）、例えば急性分泌性、漿液性および慢性形態の中耳炎、耳漏（滲出液を生じる鼓膜破裂を伴う中耳炎）、急性乳様突起炎、耳外科的手法（例えば鼓膜切開術等）に関連した感染、耳硬化症、耳痛、耳疼痛、耳炎症、耳出血、レルモワイエ症候群、メニエール病、前庭ニューロン炎、良性発作性頭位眩暈、耳部帯状ヘルペス、ラムゼイ・ハント症候群、ウイルス性ニューロン炎、神経節炎、膝ヘルペス、迷路炎、例えば化膿性迷路炎およびウイルス性内リンパ迷路炎、外リンパ瘻、老人性難聴、薬剤誘発性聴器毒性、聴神経腫、航空中耳炎、感染性鼓膜炎、水疱性鼓膜炎、耳新生物、扁平細胞癌、基底細胞癌、その他の耳癌、前癌性耳状態、非クロム親和性傍神経節腫、化学感受体腫、頚静脈小体腫、鼓膜糸球腫、軟骨膜炎、耳湿疹様皮膚炎、悪性外耳炎、軟骨膜下血腫、耳垢腺腫瘍、耳垢栓塞、皮脂嚢腫、骨腫、ケロイド、耳鳴、眩暈、鼓膜感染症、鼓室炎、耳せつ、錐体尖炎、伝音性および感音性聴力損失、硬膜外膿瘍、外側静脈洞血栓症、硬膜下蓄膿症、耳性水頭症、ダンディー症候群、水疱性鼓膜炎、瀰漫性外耳炎、異物、閉塞性角化症、耳真菌症、外傷、急性気圧性中耳炎、急性ユースタキオ管閉塞、上記の感染のいずれかに関連した合併症（聴力損失、脳膿瘍、発熱、コレステリン腫、中耳および内耳の石灰化、鼓膜破裂、髄膜炎、顔面麻痺等）、術後耳痛等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
本発明の方法は、外耳炎、中耳炎、耳漏、ならびに耳外科術に関連がある炎症性構成成分を有する感染の治療に特に適している。
一実施形態では、耳障害は新生物である。このような新生物の例としては、耳新生物、扁平細胞癌、基底細胞癌、悪性外耳炎、非クロム親和性傍神経節腫、悪性頚静脈腫瘍、悪性鼓膜糸球腫瘍、前癌性耳状態等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
抗炎症薬を二次作用物質と一緒に用いる組合せ療法は、いずれかの作用物質単独の投与と比較して、治療選択肢増強を提供する。上記のように、抗炎症薬は、（ａ）水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、（ｂ）微晶質蝋、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な非水性担体を含むビヒクル中に分散され、そして例えば乳房内または耳注入により投与されるが、一方、二次作用物質は、任意の許容可能な即時放出性または徐放性製剤剤形中に処方される。二次作用物質のための適切な剤形としては、懸濁液、溶液、乳濁液、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ剤、シロップ、ロゼンジ、糖衣剤、ゲル、軟膏、展性ペースト、スラリー、エーロゾルスプレー、点耳薬、点鼻薬、点眼薬、座薬、移植片等が挙げられ（これらに限定されない）、そして任意の経路により投与され、例としては、経口、例えば経口腔および口腔内、例えば舌下、頬等；非経口、例えば筋内、皮下、静脈内、腹腔内、関節内、皮内、脊髄内、胸骨内、髄内、滑液嚢内、鞘内、心臓内、脳室内、包内、頭蓋内等；乳房内、局所、経皮、鼻内、耳、粘膜、直腸、膣内、肺等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
任意に、上記の治療薬の投与は、その他の生物学的活性作用物質および非薬剤療法とのさらなる組合せで起こり得る。
本発明の全ての実施形態において、少なくとも抗炎症薬は局在的に投与される。このような局在投与の利点は、筋肉内、皮下および経口経路といったようなその他の投与経路と比較して、抗炎症薬がその作用部位に優先的に向けられて、治療作用のより迅速な開始、ならびに炎症部位へのより完全な送達を生じる、という点である。局在投与は、所定の作用のための総治療用量を低減させ、そして肝臓初回通過効果を回避し得る。さらに局在投与は、感染部位以外の部位での二次作用、特に活性作用物質に関連したものを低減しまたは排除する。活性作用物質の局在投与は、その全身性毒性を低減し、そして望ましくない全身作用の危険を最小限にすることにより、その治療指数も改善し得る。治療指数は、薬剤の治療的有効用量と毒性用量との間の差の測定値であり、典型的にはＬＤ50（集団の50％に対して致命的な用量）対ＥＤ50（集団の50％に治療的に有効である用量）の比として表される。
【００７０】
本発明は、さらなる一実施形態において、乳房内および／または耳注入のために適合される製剤組成物であって、（ａ）水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、（ｂ）微晶質蝋、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な非水性担体を含むビヒクルを含み、ビヒクルが抗炎症的有効量で抗炎症薬、例えば選択的ＣＯＸ−２阻害薬をその中に安定的に分散している組成物を提供する。
【００７１】
好ましくはこのような組成物は、耳管の開存性を増大するために、耳障害に関連した上皮組織の空気／液体界面の高表面張力を下げる。上皮内張りの空気／液体界面の表面張力の低減は流体蓄積を最小限にし、そしていくつかの場合には、その中の表面張力上昇のために管中に保持される流体の排出を可能にし、および／または耳管の近位および反対上皮細胞壁（しばしば、組織の表面張力上昇のために一緒にさらに閉じられる）の分離を可能にして、それにより音の伝導を改善する。「開存性を増大する」という用語は、本明細書中で用いる場合、開存性導管を形成するための、耳管の開口、ならびにその遮断の低減または排除を指す。音の伝導に対する抵抗は、炎症の結果としての上皮細胞壁の腫脹、その結果分泌される増大量の耳垢の蓄積、および／または免疫応答の廃棄物または外因性水を含有する流体を含めたその中の流体の収集のための耳管の容積低減、部分閉塞、または完全閉鎖に起因する。
【００７２】
本発明の特定の一実施形態では、組成物の一成分（抗炎症薬および／または二次作用物質および／または賦形剤成分）は、酸化的分解傾向がある。このような組成物は、酸素透過性容器または送達用具中に入れられる場合でも、化学的および／または物理学的安定性延長を示す。「化学的および／または物理学的安定性延長」という用語は、本明細書中では、本発明の実施形態の組成物が、同一濃度で同一薬剤を含む参照組成物より大きい化学的および／または物理学的安定性を有する、ということを意味する。「参照組成物」とは、本発明の情況では、両親媒性油および微晶質蝋の一方または両方を欠くが、しかしそうでなければ本発明の組成物と同様である組成物を意味する。
【００７３】
酸素透過性容器または送達用具は、任意の適切な熱可塑性材料から製造され得る。このような材料の例としては、ポリスチレン、ポリアクリロニトリル、ポリ塩化ビニルおよび特にポリオレフィンのポリマーおよびコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。ポリオレフィンとしては、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、ポリイソプレン、ポリペンテン、それらのコポリマーおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００７４】
乳房内投与のための組成物は一般に、乳頭中への挿入のためのカニューレノズルを装備され、乳頭管を介して乳腺中への直接的な組成物の押出しを可能にする注射器中に入れられる。乳房内懸濁液処方物は一般に、ノズルが塞がれて組成物の不完全排出を生じ得るカニューレノズル中の薬剤粒子の硬化を防止するために、粘稠化ビヒクル中で調製される。
【００７５】
本明細書中の抗炎症薬は、その抗炎症活性のほかに、鎮痛および解熱特性の一方または両方を有し得る。「抗炎症薬」という用語は、本明細書中では、主に鎮痛薬または解熱薬であるが、しかし二次的抗炎症作用を有する化合物を包含する。本明細書中で有用な抗炎症薬の例としては、アセクロフェナク、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸（アスピリン）、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルクロメタゾン、アルフェンタニル、アルゲステロン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、ビス（アセチルサリチル酸）アルミニウム、アムシノニド、アムフェナク、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アムピロキシカム、アムトルメチン グアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベクロメタソン、
【００７６】
ベンダザック、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベンジトラミド、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルフィン、ベルモプロフェン、ベタメタソン、ベンジトラミド、α−ビサボロール、ブロムフェナク、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロクス酸、ブコローム、ブデソニド、ブフェキサマック、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、セレコキシブ、クロロブタノール、クロロプレドニソン、クロルテノキサジン、トリサリチル酸マグネシウムコリン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シンノキシカム、シラマドール、クリダナク、クロベタゾール、クロコルトロン、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クロプレドノール、クローブ、コデイン、臭化メチルコデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロパミド、クロテタミド、シクラゾシン、デフラザコート、デヒドロテストステロン、デラコキシブ、デソモルヒネ、デソニド、デソキシメタソン、デキサメタソン、デキソキサドロール、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアモルフォン、ジアムプロミド、ジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、リン酸ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロキシアルミニウムアセチルサリチレート、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、塩酸ジフェンヒドラミン、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ｄｌ−クロルフェニラミンマレエート、ドロキシカム、エモルファゾン、
【００７７】
エンフェナム酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサラート、エテンズアミド、エトヘプタジン、エトドラック、エトキサゼン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトドラック、エトフェナメート、エトニタゼン、エトリコキシブ、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルフェナミン酸、フルメタゾン、フルニソリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロン・アセトニド、フルオシノニド、フルオシノロン・アセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオレソン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルピルチン、フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルプロフェン、フルプロクアゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フルチカソン、フォルモコルタル、フォスフォサル、フルオフェナク、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカメタシン、
【００７８】
グリコールサリチレート、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロベタソール、ハロメタゾン、ハロプレドノン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、イミダゾールサリチレート、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソフルプレドンアセテート、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパク、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラック、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシル−モルファン、ロフェンタニル、ロナゾラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、リシンアセチルサリチレート、塩化リゾチーム、マジプレドン、メクロフェナミン酸、メドリソン、メフェナミン酸、メロキシカム、メペリジン、メプレドニソン、メプタジノール、
【００７９】
メサラミン、メタゾシン、メタドン、メトトリメプラジン、塩酸メチルエフェドリン、メチルプレドニソロン、メチルサリチレート、メチアジン酸、メトフォリン、メトポン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、モフェゾラック、モメタゾン、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、モルホリンサリチレート、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、ナロルフィン、１−ナフチルサリチレート、ナプロキセン、ナルセイン、ネフォパム、ニコモルヒネ、ニフェナゾン、ニフルミン酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ノスカピン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシピナク、オキシコドン、オキシモルフォン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラメタゾン、パラニリン、パレコキシブ、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェニルアセチルサリチレート、フェニルブタゾン、塩酸フェニルプロパノールアミン、フェニルサリチレート、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、
【００８０】
ピラゾラック、ピリトラミド、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プレドニカルベート、プレドニソロン、プレドニソン、プレドニバル、プレドニリデン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン、プロチジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、リマゾリウムメチルスルフェート、ロフェコキシブ、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサレート、サルベリン、セルラチオペプチダーゼ、シメトリド、スドキシカム、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダプ、テノキシカム、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チオピナク、チオキサプロフェン、チキソコルトール、トルフェナミン酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トロペシン、バルデコキシブ、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ジドメタシン、ゾメピラク等、ならびにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
一実施形態では、抗炎症薬はステロイドである。適切なステロイドとしては、アルクロメタゾン、アムシノニド、ベタメタソン、ベタメタソン１７−バレレート、クロベタゾール、クロベタゾールプロピオネート、クロコルトロン、コルチゾン、デヒドロテストステロン、デオキシコルチコステロン、デソニド、デソキシメタソン、デキサメタソン、デキサメタソン２１−イソニコチネート、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロン、フルオロメトロン、フルランドレノリド、フルチカソン、ハルシノニド、ハロベタソール、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンシピオネート、ヒドロコルチゾンヘミスクシネート、ヒドロコルチゾン２１−リシネート、ヒドロコルチゾンナトリウムスクシネート、イソフルプレドン、イソフルプレドンアセテート、メチルプレドニソロン、メチルプレドニソロンアセテート、メチルプレドニソロンナトリウムスクシネート、メチルプレドニソロンスレプトネート、モメタソン、プレドニカルベート、プレドニソロン、プレドニソロンアセテート、プレドニソロンヘミスクシネート、プレ素にソロンナトリウムホスフェート、プレドニソロンナトリウムスクシネート、プレドニソロン−バレレート−アセテート、プレドニソン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド等、ならびにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
別の実施形態では、抗炎症薬は鎮痛薬であり、例えばアルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタゾン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシル−モルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール等、ならびにそれらの組合せから選択される。
【００８３】
さらに別の実施形態では、抗炎症薬はＮＳＡＩＤであり、例えばサリチル酸誘導体（例えばサリチル酸、アセチルサリチル酸、メチルサリチレート、ジフルニサル、オルサラジン、サルサレート、スルファサラジン等）、インドールおよびインデン酢酸（例えばインドメタシン、エトドラク、スリンダク等）、フェナメート（例えばエトフェナミン、メクロフェナミン、メフェナミン、フルフェナミン、ニフルミンおよびトルフェナミン酸等）、へテロアリール酢酸（例えばアセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナク、イソキセパック、ケトロラック、オキシピナク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラク等）、アリール酢酸およびプロピオン酸誘導体（例えばアルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン等）、エノール酸（例えばオキシカム誘導体アムピロキシカム、シンノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、テノキシカムおよびピラゾロン誘導体アミノピリン、アンチピリン、アパゾン、ジピロン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン等）、パラ−アミノフェノール誘導体（例えばアセトアミノフェン等）、アルカノン（例えばナブメトン等）、ニメスリド、プロクアゾン等、ならびにそれらの組合せから選択される。
【００８４】
好ましい一実施形態では、抗炎症薬は選択的ＣＯＸ−２阻害薬である。選択的ＣＯＸ−２阻害薬は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性を選択的に抑制する化合物である。「選択的ＣＯＸ−２阻害薬」および「選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬」という用語は、互換的に、酵素シクロオキシゲナーゼのＣＯＸ−２アイソフォームを選択的に抑制し、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）の低有意抑制を示す治療用化合物を指す。本明細書中で用いる場合、「選択的ＣＯＸ−２阻害薬」という用語は、ＣＯＸ−１に対してＣＯＸ−２の選択的抑制を示す化合物にin vivoで転化されるプロドラッグまたは塩も指す。好ましい選択的ＣＯＸ−２阻害薬は、少なくとも約10、さらに好ましくは少なくとも約50、さらに好ましくは少なくとも100の選択性因子を示し、この場合、「選択性因子」は、ＩＣ50（ＣＯＸ−１）／ＩＣ50（ＣＯＸ−２）と定義される（ＩＣ50は、in vitroまたはin vivo試験において酵素活性の50％抑制を生じる化合物の濃度である）。
【００８５】
本発明に適用可能な選択的ＣＯＸ−２阻害薬としては、下記の化合物、例えば互変異性体、立体異性体、エナンチオマー、塩、水和物、プロドラッグおよびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。当該技術分野で既知の任意のこのような選択的ＣＯＸ−２阻害薬またはプロドラッグが用いられ得る。
【００８６】
本明細書中で有用な好ましい選択的ＣＯＸ−２阻害薬は、式（Ｉ）：
【化１】
【００８７】
（式中、Ａは、部分不飽和または不飽和へテロシクリルおよび部分不飽和または不飽和炭素環式環から選択される置換基、好ましくはピラゾリル、フラノニル、イソキサゾリル、ピリジニル、シクロペンテノニルおよびピリダジノニル基から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ2であり；
ｎは、0または1であり；
Ｒ1は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択される少なくとも１つの置換基であり、そして置換可能位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１つまたは複数のラジカルに置換され；
【００８８】
Ｒ2は、メチル、アミノまたはアミノカルボニルアルキルであり；
Ｒ3は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、へテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、へテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、へテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される１つまたは複数のラジカルであり；Ｒ3は、置換可能位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１つまたは複数のラジカルで任意に置換され；そして
Ｒ4は、ヒドリドおよびハロから選択される）
の化合物、あるいはそれらのプロドラッグまたはその製薬上許容可能な塩である。
【００８９】
選択的ＣＯＸ−２阻害薬の特に好ましい基は、式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｒ5は、メチルまたはアミノ基であり、Ｒ6は、水素またはＣ1-4アルキルまたはアルコキシ基であり、Ｘ’は、ＮまたはＣＲ7（ここで、Ｒ7は水素またはハロゲンである）であり、ＹおよびＺは独立して、１つまたは複数の位置で、オキソ、ハロ、メチルまたはハロメチル基で任意に置換される５〜６員環の隣接原子を限定する炭素または窒素原子である）
を有する化合物、あるいはそれらの異性体、互変異性体、製薬上許容可能な塩またはプロドラッグである。好ましいこのような５〜６員環は、１つ以下の位置で置換されるシクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソキサゾールおよびピリジン環である。
【００９０】
選択的ＣＯＸ−２阻害薬の別の特に好ましい群は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｘ”は、Ｏ、ＳまたはＮ−低級アルキルであり；Ｒ8は、低級ハロアルキルであり；Ｒ9は、水素またはハロゲンであり；Ｒ10は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロアルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級へテロアラルキルアミノスルホニル、あるいは５または６員窒素含有へテロシクロスルホニルであり；ならびにＲ11およびＲ12は、独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはアリールである）
を有する化合物、およびそれらの製薬上許容可能な塩である。
【００９１】
式（ＩＩＩ）の特に有用な化合物は、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸である。
【００９２】
選択的ＣＯＸ−２阻害薬の別の特に好ましい群は、５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸およびその誘導体である。このクラスの特に有用な化合物は、ルミラコキシブおよびその製薬上許容可能な塩である。
【００９３】
実例としては、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、４−［５−（フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドおよびそれらの塩、さらに特にセレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブおよびその塩、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドおよび４−［５−（フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドが、本発明の方法および化合物に有用である。
【００９４】
本発明の組成物中に用いられるバルデコキシブは、任意の既知の製法により、例えば米国特許第5,633,272号（Talley等）に記述されたように調製され得る。本発明の組成物中に用いられるパレコキシブおよびその塩は、任意の既知の製法により、例えば米国特許第5,932,598号（Talley等）に記述されたように調製され得る。本発明の組成物中に用いられるロフェコキシブは、任意の既知の製法により、例えば米国特許第5,474,995号（Ducharme等）に記述されたように調製され得る。本発明の組成物中に用いられるエトリコキシブは、任意の既知の製法により、例えば国際特許公開WO 98/03484号に記述されたように調製され得る。本発明の組成物中に用いられる２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンは、任意の既知の製法により、例えば欧州特許第0 863 134号に記述されたように調製され得る。本発明の組成物中に用いられるデラコキシブは、任意の既知の製法により、例えば米国特許第5,466,823号（Talley等）に記述されたように調製され得る。本発明の組成物中に用いられる２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンは、任意の既知の製法により、例えば国際特許公開WO 00/24719号に記述されたように調製され得る。その他の選択的ＣＯＸ−２阻害薬は、任意の既知の製法により、例えばこのような薬剤を開示する特許公開に記述された製法により調製され得る；例えばセレコキシブの場合、上記の米国特許第5,466,823号に、あるいは米国特許第5,892,053号（Zhi等）に記載されている。上記で引用された特許および出版物は全て、その記載内容が参照により本明細書中で援用される。
【００９５】
抗炎症薬が選択的ＣＯＸ−２阻害薬である場合、本発明の組成物中の好ましい濃度範囲は、約0.01〜約1000 mg/ml、さらに好ましくは約0.1〜約750 mg/ml、さらに好ましくは約5〜約250 mg/mlである。選択的ＣＯＸ−２阻害薬以外の二次作用物質に関しては、適切な濃度範囲は、公表されたデータに基づいて当業者が確定し得る。
【００９６】
特定の薬剤化合物に対する本明細書中での任意の言及は、その化合物の互変異性体、立体異性体、エナンチオマー、塩、水和物およびプロドラッグを包含し、情況がそのように必要としない限り、薬剤の任意の1つの固体状態形態に特定的であるというわけではない、と理解されるべきである。
【００９７】
一実施形態では、選択的ＣＯＸ−２阻害薬との組合せ療法で投与される二次作用物質は、抗細菌薬である。本発明に従って用いるために適用可能な抗細菌薬としては、乳房障害および／または耳障害および／またはそれと関連した合併症の治療および／または予防のために有効である任意のこのような作用物質が挙げられる。適切な抗細菌薬としては、ベータラクタム抗細菌薬、例えば天然および合成ペニシリン型作用物質、例えばペナムペニシリン（例えばベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、コキサシリン、ナフシリン、メチシリン、オキサシリン、アモキシシリン、テモシリン、チカルシリン等）、ペニシリナーゼ安定ペニシリン、アシルアミノおよびカルボキシペニシリン（例えばピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、カルベニシリン、テモシリン、チカルシリン等）、ならびにより広範囲のペニシリン（例えばストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、ゲンタミシン、アプラマイシン、アミカシン、スペクチノマイシン、アモキシシリン、アムピシリン等）、セファロスポリン、マクロライド（例えばタイロシン、チルミコシン、アイブロシン、エリスロマイシン、
【００９８】
アジスロマイシン、スピラマイシン、ジョサマイシン、キタサマイシン等）、リンコサミド（例えばリンコマイシン、クリンダマイシン、ピルリマイシン等）、プレウロムチリン（例えばチアムリン、バルネムリン等）、ポリペプチド、糖ペプチド（例えばバンコマイシン等）、ポリミキシン（例えばポリミキシンＢ、ポリミキシンＥ等）、スルホンアミド（例えばスルファメタジン、スルファジアジン、銀スルファジアジン、スルファトロキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファニルアミド、スルファメトキサゾール、スルフィゾキサゾール、スルファメチゾール、マフェニド等、単独で、またはトリメトプリムと組合せて）、クロラムフェニコール、チアムフェニコール、フロルフェニコール、テトラサイクリン型作用物質（例えばテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン等）、キノロンおよびフルオロキノロン（例えばシプロフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、シノカシン、ナリジキシン酸等）、チアムリン、コリスチン、メロペネム、スルバクタム、タゾバクタム、メタサイクリン、ピリメタミン、スルファセタミド、オキサゾリジノン、例えばエペレゾリド、リネゾリド、Ｎ−（（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（２−フルオロエチル）−３−オキシ−１−ピペラジニル）フェニル−２−オキシ−５−オキサゾリジニル）メチル）アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−（（３−（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル）−２−オキシ−５−オキサゾリジニル）メチル）アセトアミド、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−グリコロイルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキシ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
【００９９】
塩酸（Ｓ）−Ｎ−（（３−（５−（４−ピリジル）ピリド−２−イル）−２−オキシ−５−オキサゾリジニル）メチル）アセトアミド等、アミノグリコシド（カナマイシン、トブラマイシン、ネチルミシン等）、アミノシクリトール、アムフェニコール、アンサマイシン、カルバフェネム、セファマイシン、リファムピシン、モノバクタム、オキサセフェム、ストレプトグラミン（例えばキヌプリスチン、ダルフォプリスチン等）、シクロセリン、ムピロシン、尿素ヒドロキサム酸塩、葉酸類似体（例えばトリメトプリム等）、抗生物質型抗新生物薬（例えばアクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、アエロプリシニン誘導体、Nippon Soda、アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシンＡ、ブスカベリン、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジトリサルビシンＢ、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラミシン−Ａｌｂ、フォストリエシン、グリドバシン、グレガチン−Ａ、グリカマイシン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリルホジン、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ムタマイシン、マイコフェノレート・モフェティル、ネオエナクチン、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポトトラマイシン、ピリンダマイシンＡ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノミシン、シウェンマイシン、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、ステフィマイシンＢ、タリソマイシン、テルペンテチン、スラジン、トリクロザリンＡ、ゾルビシン）、全身性抗細菌薬（例えば２，４−ジアミノピリミジン）、ニトロフランスルホン、マルボフロキサシン等、ならびにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
好ましい抗細菌薬は、セファロスポリンであり、例としては塩酸セセフチオフル、セフチオフル遊離酸、例えばセフチオフル結晶遊離酸、セフチオフルナトリウム、その他のセフチオフル塩、セファレキシン、セフラジン、セフキノメ、セファセトリル、セファロニウム、セフロキシメ、セファジジメ、セフォペラゾン、ナトリウムセフェメトカルボキシレート、セフェム・七水和物、セファロスポリン・二または三水和物、セファドロキシル・一水和物、セファゾリンナトリウム・一水和物、セフィキシミン、セフタキシメ、セフチゾキシメ、セフトリアキソン、ｏ−ホルミルセファマンドール、３−アセトキシメチル−７−（イミノセタミド）−セファロスポラン酸誘導体の塩、７−（Ｄ−アルファ−アミノ−アルファ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）−３−メチル−３−セフェム−１−カルボン酸の一水和物、ｓｙｎ−７−（（２−アミノ−１−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル）アミノ）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸の塩酸塩、セフェム酸付加円、（ピバロイルオキシ）メチル７−ベータ−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）アセトアミド）−３−（（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート、セファレキシン、セファレキシン・一水和物、７−（Ｄ−２−ナフチグリシルアミノ）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸・四水和物等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明に従って用いるための最も好ましいセファロスポリンは、セフチオフルおよびその製薬上許容可能な塩である。特に好ましいのは、セフチオフル遊離酸、特に結晶形態の、そして塩酸セフチオフルである。
【０１０１】
抗細菌物質がセフチオフルまたはその塩である場合、本発明の組成物中の好ましい濃度範囲は、約1〜約1000 mg/ml、さらに好ましくは約5〜約750 mg/ml、さらに好ましくは約10〜約100 mg/mlである。セフチオフル以外の抗細菌物質に関しては、抗細菌的に等価である適切な濃度範囲は、公表されたデータに基づいて、当業者が確定し得る。
【０１０２】
別の実施形態では、二次作用物質は抗新生物薬である。適切な抗新生物薬としては、アナストロゾール、炭酸カルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、エフロルニチン、エトポシド、エキセメスタン、フルオキシメストリン、ゲンシタビン、ゴセレリン、イリノテカン、ケトコナゾール、レトロゾール、ロイコボリン、レバミゾール、メグセトロール、パクリタキセル、ラロキシフェン、レチノイン酸、セレニウム（セレノメチオニン）、スリンダク・スルホン、タモキシフェン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、ビンバスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン等、ならびにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
本発明に適用可能な両親媒性油としては、水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油が挙げられる。
好ましいこのような両親媒性油は、天然トリグリセリドとポリエチレングリコールのアルコール分解反応により調製されるポリグリコール化グリセリドであり、例としては、以下のGattefosse油または別のメーカーからの実質的に等価の油：LabrafilTMＭ−1944ＣＳ、LabrafilTMＭ−1966ＣＳ、LabrafilTMＭ−1969ＣＳ、LabrafilTMＭ−1980ＣＳ、LabrafilTMＭ−2125ＣＳ、LabrafilTMＷＬ−2609ＢＳ、LabrafilTMＩＳＯおよびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
さらに好ましい両親媒性油は、オレイン酸またはリノール酸の主要脂肪酸構成成分を含む上記のように調製されるポリグリコール化グリセリドであって、例としては、以下のGattefosse油または別のメーカーからの実質的に等価の油：LabrafilTMＭ−1944ＣＳ、LabrafilTMＭ−1966ＣＳ、LabrafilTMＭ−1969ＣＳ、LabrafilTMＭ−1980ＣＳ、LabrafilTMＭ−2125ＣＳ、LabrafilTMＷＬ−2609ＢＳおよびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
さらに好ましい両親媒性油は、オレイン酸の主要脂肪酸構成成分を含む上記のように調製されるポリグリコール化グリセリドであって、例としては、以下のGattefosse油または別のメーカーからの実質的に等価の油：LabrafilTMＭ−1944ＣＳ、LabrafilTMＭ−1966ＣＳ、LabrafilTMＭ−1980ＣＳおよびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
最も好ましい両親媒性油は、pegicol５−オレエート、例えばGattfosse CorporationのLabrafilTMＭ−1944ＣＳである。
【０１０７】
本発明の組成物中の両親媒性油に関する好ましい濃度範囲は、約0.001％〜約99重量％／容量、さらに好ましくは約1％〜約80重量％／容量、さらに好ましくは約3％〜約25重量％／容量である。
【０１０８】
微晶質蝋は、例えばHandbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed.に、またはNational Formulary, 19th ed. (NF 19)に定義されているようなものであり、多数のメーカー、例えばWitco Corporationから入手され得る。
【０１０９】
本発明の組成物中の微晶質蝋に関する好ましい濃度範囲は、約0.001％〜約50重量％／容量、さらに好ましくは約0.1％〜約40重量％／容量、さらに好ましくは約1％〜約15重量％／容量である。
【０１１０】
本発明の製薬上許容可能な非水性担体は、完全飽和、あるいは部分または完全不飽和され得る。非水性担体の例としては、植物油、鉱油、合成油およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。完全飽和非水性担体の例としては、中〜長鎖脂肪酸のエステル（例えば約Ｃ6〜約Ｃ24の鎖長を有する脂肪酸トリグリセリド）が挙げられるが、これらに限定されない。脂肪酸の混合物は、天然油（例えばヤシ油、パーム核油、ババス油等）から分解され、そして精製される。いくつかの実施形態では、中鎖（約Ｃ8〜約Ｃ12）トリグリセリドが有用である。例示的飽和非水性担体は、カプリン酸（約20％〜約45％）およびカプリル酸（約45％〜約80％）を含む。その他の完全飽和非水性担体としては、飽和ヤシ油（典型的には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、カプリン酸およびカプロン酸の混合物を含む）、例えばミグリオールTMの商標でHulsから販売されるもので、８１０、８１２、８２９および８４０の商品名を有するものが挙げられるが、これらに限定されない。Drew Chemicalsが販売しているNeoBeeTM製品も注目される。イソプロピルミリステートは、本発明の組成物中で有用な非水性担体の別の例である。
【０１１１】
合成油の例としては、炭素数6〜24の飽和または不飽和脂肪酸のトリグリセリドおよびプロピレングリコールジエステル、例えばヘキサン酸、オクタン酸（カプリル酸）、ノナン酸（ペラルゴン酸）、デカン酸（カプリン酸）、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、テトラデカン酸（ミリスチン酸）、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸（ステアリン暗）、ノナデカン酸、ヘプタデカン酸、エイコサン酸、ヘンエイコサン酸、ドコサン酸およびリグノセリン酸等が挙げられる。不飽和カルボン酸の例としては、オレイン酸、リノール酸およびリノレン酸等が挙げられる。非水性担体は、脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリルエステル、あるいは混合グリセリドおよび／またはプロピレングリコールジエステル（ここで、グリセロールの少なくとも1つの分子が種々の炭素原子長の脂肪酸でエステル化されている）を含み得る、と理解される。本発明の組成物中の担体として有用な「非油」の例はポリエチレングリコールであるが、これに限定されない。
【０１１２】
好ましい非水性担体は、植物油、例えば綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、ダイズ油、オリーブ油、分留ヤシ油、落花生油、ヒマワリ油、ベニバナ油、アーモンド油、アボカド油、パーム油、パーム核油、ババス油、ブナ油、亜麻仁油、ナタネ油等である。最も好ましい非水性担体は、綿実油である。例として、綿実油は、Sigma Chemical Co.からの70％不飽和脂肪酸の調製に利用可能である。
【０１１３】
本発明の組成物中の非水性担体に関する好ましい濃度範囲は、約0.5％〜約99重量％／容量、さらに好ましくは約10％〜約95重量％／容量、さらに好ましくは約40％〜約90重量％／容量である。
【０１１４】
本発明の組成物は任意に、組成物の必須成分と有害に反応しない任意の慣用的製剤賦形剤をさらに含む。このような賦形剤としては、酸化防止剤、防腐剤、乳化剤、浸透圧に作用するための塩、着色剤、アルコール、等張剤、緩衝剤およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
本発明の組成物は、乳汁産生動物の乳房の乳頭管の外部開口に乳腺炎用注射器のカニューレノズルを挿入し、そして乳房中に組成物を注入することにより、乳腺炎の治療のために投与され得る。
【０１１６】
本発明の組成物は、被験者の耳の外耳道に注射器、点耳薬ディスペンサーまたはその他の適切な耳用送達用具のノズルを挿入し、そして耳中に組成物を注入することにより、耳障害の治療または予防のために投与され得る。
【０１１７】
特定の場合に投与されるべき組成物の好ましい量は、利用されている特定の組成物、適用方式、治療されている特定の位置および器官、ならびにその他の因子によって変化する、と理解される。所定の目的のための投薬量は、慣用的考察を用いて、例えば対象組成物のおよび既知の作用物質の示差的活性の通例の比較により、例えば適切な慣用的薬学的プロトコールによって、確定され得る。
【０１１８】
本発明は主として、それが投与される器官中の炎症部位への抗炎症薬の局在送達に向けられるが、しかし本発明は、乳房内注入による乳汁産生動物への抗炎症薬の全身送達にも有用である、と意図される。例えば、他の経路、例えば経口的または非経口的によるよりも乳房内注入により乳汁産生動物、例えばウシに治療薬を投与することは、しばしばより効率的且つ便利である。したがって乳房以外の他の場所の炎症状態、例えば関節状態の治療に際して、本明細書中に記載したような組成物は、乳房内注入により投与され得る。
【０１１９】
抗炎症薬、例えば選択的ＣＯＸ−２阻害薬デラコキシブを含有する本発明の例示的懸濁液組成物は、以下の組成を有する：
選択的ＣＯＸ−２阻害薬 1〜350 mg/ml
LabrafilTMＭ−1944ＣＳ 1〜75％
微晶質蝋 0.1〜25％
綿実油 全体を100％とする量
【実施例】
【０１２０】
実施例
以下の実施例は本発明の態様を例示するが、しかし本発明を限定するものではない。
実施例１
以下の組成を有する乳房内注入により投与される懸濁液を調製する：
パレコキシブ遊離酸 100 mg/ml
LabrafilTMＭ−1944ＣＳ 50 mg/ml
微晶質蝋ＮＦ 70 mg/ml
綿実油ＮＦ 全体を100％とする量
【０１２１】
微晶質蝋および綿実油の全量の約27％を、ケトル中で撹拌しながら85〜98℃に加熱する。綿実油の残りを、製造タンク中で撹拌しながら85〜98℃に加熱する。微晶質蝋が完全に融解した後、ケトル中の微晶質蝋／綿実油混合物を、綿実油を含入する製造タンクに移して、十分に混合する。その結果生じた混合物を38〜45℃に冷却し、LabrafilTMＭ−1944ＣＳを撹拌しながら製造タンクに付加して、ビヒクルを生成する。次にパレコキシブをビヒクルに付加し、その結果生じた組成物を混合して、均一懸濁液を生成する。懸濁液をスクリーニングし、12 ml高密度ポリエチレン乳腺炎用注射器中に充填する。25〜40 kGyの線量でのガンマ線照射により、充填物質を最終的に滅菌する。
1,200 mgパレコキシブ／区域／日の用量で、乳汁分泌中ウシの乳房の各感染区域に、乳房内注入により上記懸濁液を投与する。懸濁液は乳汁分泌中ウシ乳腺炎の治療に有効である。
【０１２２】
実施例２
以下の組成を有する乳房内注入により投与される懸濁液を調製する：
デラコキシブ 170 mg/ml
LabrafilTMＭ−1966ＣＳ 100 mg/ml
微晶質蝋ＮＦ 50 mg/ml
トウモロコシ油ＮＦ 全体を100％とする量
【０１２３】
微晶質蝋およびトウモロコシ油を、製造タンク中で撹拌しながら85〜98℃に加熱する。微晶質蝋が完全に融解した後、混合物を30〜45℃に冷却し、LabrafilTMＭ−1966ＣＳを撹拌しながら製造タンクに付加して、ビヒクルを生成する。デラコキシブをビヒクルに付加し、混合して、均一懸濁液を生成する。懸濁液をスクリーニングし、12 ml高密度ポリエチレン乳腺炎用注射器中に充填する。25〜40 kGyの線量でのガンマ線照射により、充填物質を最終的に滅菌する。
3,400 mgデラコキシブ／区域の用量で、乳汁無分泌ウシの4つの区域すべてに、乳房内注入により上記懸濁液を投与する。懸濁液は乳汁無分泌ウシ乳腺炎の治療に有効である。
【０１２４】
実施例３
以下の組成を有する耳注入により投与される懸濁液を調製する：
ロフェコキシブ 25 mg/ml
LabrafilTMＭ−1980ＣＳ 500 mg/ml
微晶質蝋ＮＦ 0.10 mg/ml
没食子酸プロピル 1.0 mg/ml
鉱油 全体を100％とする量
【０１２５】
微晶質蝋および鉱油の全量の約27％を、ケトル中で撹拌しながら85〜98℃に加熱する。鉱油の残りを、製造タンク中で撹拌しながら85〜98℃に加熱する。微晶質蝋が完全に融解した後、ケトル中の微晶質蝋／鉱油混合物を、鉱油を含入する製造タンクに移して、十分に混合する。その結果生じた混合物を38〜45℃に冷却し、LabrafilTMＭ−1980ＣＳを撹拌しながら製造タンクに付加する。没食子酸プロピルを撹拌しながら製造タンクに付加して、ビヒクルを生成する。ロフェコキシブを結果的に生じたビヒクルに付加し、混合して、均一懸濁液を生成する。懸濁液をスクリーニングし、20 mlポリプロピレン容器に充填する。
2.5 mgロフェコキシブ／体重1 kgの用量で、イヌの耳に注入により上記懸濁液を投与する。懸濁液はイヌ外耳の治療に有効である。
【０１２６】
実施例４
以下の組成を有する乳房内注入により投与される懸濁液を調製する：
デラコキシブ 300 mg/ml
LabrafilTMＭ−1944ＣＳ 50 mg/ml
微晶質蝋ＮＦ 70 mg/ml
綿実油ＮＦ 全体を100％とする量
【０１２７】
微晶質蝋および綿実油の全量の約27％を、ケトル中で撹拌しながら85〜98℃に加熱する。綿実油の残りを、製造タンク中で撹拌しながら85〜98℃に加熱する。微晶質蝋が完全に融解した後、ケトル中の微晶質蝋／綿実油混合物を、綿実油を含入する製造タンクに移して、十分に混合する。その結果生じた混合物を38〜45℃に冷却し、LabrafilTMＭ−1944ＣＳを撹拌しながら製造タンクに付加して、ビヒクルを生成する。デラコキシブをその結果生じたビヒクルに付加し、混合して、均一懸濁液を生成する。懸濁液をスクリーニングし、12 ml高密度ポリエチレン乳腺炎用注射器中に充填する。25〜40 kGyの線量でのガンマ線照射により、充填物質を最終的に滅菌する。
12,000 mgデラコキシブ／区域の用量で、乳汁無分泌ウシの4つの区域すべてに、乳房内注入により上記懸濁液を投与する。懸濁液は乳汁無分泌ウシ乳腺炎の治療に有効である。
【０１２８】
実施例５
以下の組成を有する乳房内注入により投与される懸濁液を調製する：
バルデコキシブ 1.5 mg/ml
LabrafilTMＷＬ−2609ＢＳ 75 mg/ml
微晶質蝋ＮＦ 100 mg/ml
ミグリオールTM８１２ 全体を100％とする量
【０１２９】
微晶質蝋およびミグリオールTM８１２の全量の約30％を、ケトル中で撹拌しながら85〜98℃に加熱する。ミグリオールTM８１２の残りを、製造タンク中で撹拌しながら85〜98℃に加熱する。微晶質蝋が完全に融解した後、ケトル中の微晶質蝋／ミグリオールTM８１２混合物を、ミグリオールTM８１２を含入する製造タンクに移して、十分に混合する。その結果生じた混合物を38〜45℃に冷却し、LabrafilTMＷＬ−2609ＢＳを撹拌しながら製造タンクに付加して、ビヒクルを生成する。バルデコキシブをその結果生じたビヒクルに付加し、混合して、均一懸濁液を生成する。懸濁液をスクリーニングし、12 ml高密度ポリエチレン乳腺炎用注射器中に充填する。25〜40 kGyの線量でのガンマ線照射により、充填物質を最終的に滅菌する。
30 mgバルデコキシブ／区域の用量で、乳汁無分泌ウシの4つの区域すべてに、乳房内注入により上記懸濁液を投与する。懸濁液は乳汁無分泌ウシ乳腺炎の治療に有効である。
【０１３０】
実施例６
以下の組成を有する耳注入により投与される懸濁液を調製する：
塩酸セフチオフル（微粉状） 100 mg/ml
デラコキシブ 100 mg/ml
LabrafilTMＭ−1944ＣＳ 700 mg/ml
微晶質蝋ＮＦ 0.05 mg/ml
鉱油 全体を100％とする量
【０１３１】
微晶質蝋および鉱油の全量の約27％を、ケトル中で撹拌しながら85〜98℃に加熱する。鉱油の残りを、製造タンク中で撹拌しながら85〜98℃に加熱する。微晶質蝋が完全に融解した後、ケトル中の微晶質蝋／鉱油混合物を、鉱油を含入する製造タンクに移して、十分に混合する。その結果生じた混合物を38〜45℃に冷却し、LabrafilTMＭ−1944ＣＳを撹拌しながら製造タンクに付加して、ビヒクルを生成する。塩酸セフチオフルおよびデラコキシブをその結果生じたビヒクルに付加し、混合して、均一懸濁液を生成する。懸濁液をスクリーニングし、50 mlポリプロピレン容器に充填する。
4 mg塩酸セフチオフル／体重1 kgおよび4 mgデラコキシブ／体重1 kgの用量で、被験者の耳への注入により上記懸濁液を投与する。懸濁液は、中耳炎の治療および／または予防に有効である。
【０１３２】
実施例７
以下の組成を有する耳注入により投与される懸濁液を調製する：
塩酸セフチオフル（微粉状） 100 mg/ml
パレコキシブ遊離酸 100 mg/ml
LabrafilTMＭ−1944ＣＳ 700 mg/ml
微晶質蝋ＮＦ 0.1 mg/ml
綿実油ＮＦ 全体を100％とする量
【０１３３】
微晶質蝋および綿実油を、製造タンク中で撹拌しながら85〜98℃に加熱する。微晶質蝋が完全に融解した後、混合物を38〜45℃に冷却し、LabrafilTMＭ−1944ＣＳを撹拌しながら製造タンクに付加して、ビヒクルを生成する。塩酸セフチオフルおよびパレコキシブをその結果生じたビヒクルに付加し、混合して、均一懸濁液を生成する。懸濁液をスクリーニングし、60 mlポリプロピレン容器に充填する。
【０１３４】
4 mg塩酸セフチオフル／体重1 kgおよび4 mgパレコキシブ／体重1 kgの用量で、被験者の耳への注入により上記懸濁液を投与する。組合せ療法は、外耳炎の治療および／または予防に有効である。
本発明を詳細に、そしてその好ましい実施形態に言及しながら説明してきたが、添付の特許請求の範囲を逸脱しない限り、修正および変更が可能であることは明らかである。
【技術分野】
【０００１】
産業上の利用分野
本発明は、天然外部開口を有する流体含有器官、例えば乳汁産生動物の乳房、あるいは被験者の耳における炎症状態の治療および／または予防の方法に関する。本発明は、本発明の方法による器官中への注入に適した分散性製剤組成物、ならびにこのような組成物の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
乳腺炎は、ほとんどの場合、細菌感染により引き起こされる乳汁産生動物、例えば乳牛の乳腺の炎症である。細菌は動物の乳頭管を通って進入し、急性、臨床または亜臨床性乳腺炎を引き起こし得る。135を上回る生物体が、ウシ乳腺炎に関する原因病原体として実証されている.病原体の主な群のうちの3つは、グラム陽性球菌、グラム陰性桿菌およびグラム陽性桿菌である。衛生状態、環境因子ならびに高乳汁産生に由来する代謝障害は組み合わさって、乳腺炎の開始に好都合な条件を作り出す。乳腺炎に関連した体細胞数増大は、感染と正に相関し、そして乳汁産生と負に相関する。頻繁に感染牝牛は群れから除去され、完全に乳汁無分泌にされねばならない。乳腺炎はしばしば、疾患が適正に治療されない限り、牝牛に、その一生の間、影響を及ぼす。感染率は典型的群で平均して牝牛の10〜30％で、牝牛当たりの損失は、年間で牝牛当たり185〜250ドルの範囲である。ウシ乳腺炎は、酪農産業にとって最も経済的経費の掛かる疾患であり、米国単独の年間損失は、20億ドルと見積もられる。これらの損失の大多数が、乳汁産生低減によるものである。
【０００３】
大腸菌型乳腺炎に起因する炎症および白血球増加症はしばしば細菌が乳腺からもはや単離され得なくなった後に存続するため、長期抗炎症薬療法の使用が、乳腺炎の治療に有用であり得る。
【０００４】
乳汁産生動物における乳腺炎の治療のための抗細菌薬を含む分散性組成物の乳房内投与は、周知である。このような投与に適したいくつかの組成物は、油ベースの処方物として処方される。
【０００５】
米国特許第3,636,194号（Parizeau）は、乳房内投与により乳腺炎を治療するための組成物であって、抗生物質、植物油、乳汁中の油の分散を促すための天然レシチンリン脂質物質のアルコール可溶性分画を含む（この場合、リン脂質は、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールアミンならびにそれらの混合物からなる群から選択され、そして上記の油中に少なくとも0.25％の量で存在する）組成物を開示する。このような組成物は、乳汁中への迅速分散、ならびに短いmilkout時間を提供するといわれている。
【０００６】
英国特許出願第1,181,527号は、活性物質および製薬上許容可能な油基剤を含む乳腺炎を治療するための組成物であって、乳汁中の組成物の分散を促すためのアルコール可溶性物質のうちの実質的に全部からなるリン脂質物質を含有する組成物を開示する。
【０００７】
欧州特許出願第0 222 712号は、ポリオキシエチレン化セチルアルコールおよびステアリルアルコールを一緒に伴うパルミチン酸およびステアリン酸のトリグリセリドの混合物からなる油中に分散され、無機植物性合成または混合抽出の油状媒質中に保持される１つまたは複数の抗微生物薬を含有する組成物を開示する。このような組成物は、乳房中の抗微生物薬の放出速度を上げ、その生物学的能力を増強し、そしてmilkout時間を低減するといわれている。
【０００８】
乳腺炎を治療するための抗炎症薬の使用も提唱されている。
米国特許第5,756,529号（Isakson & Talley）は、伴侶動物における炎症を治療するためのピラゾリルベンゼンスルホンアミド化合物の使用方法を開示する。このような化合物は、疼痛、発熱、関節疾患、外傷性損傷、関節炎、筋炎、腱鞘炎、ウマの疝痛、乳腺炎、腹膜炎、皮膚症状、熱傷、歯肉炎、過敏症、結膜炎、眼性炎症、腫脹および心筋虚血の治療に有用である、といわれている。
【０００９】
国際特許公開WO 02/22107は、酸化産物のレベル増大を示すよう改質された液体担体中に１つまたは複数の生物活性剤を含む組成物であって、生物活性剤として、抗感染薬、抗新生物薬、免疫調節物質、解熱薬、鎮痛薬および抗炎症薬（例えばＣＯＸ−２阻害薬）が挙げられる組成物を開示する。このような組成物は、非経口的（例えば皮下、乳房内、静脈内、腹腔内または筋内）、局所的、膣内または直腸経路により投与され得る。
【００１０】
国際特許公開WO 02/006865は、非水性担体中の１つまたは複数の生物活性物質であって、組成物が約0.2〜0.5の水分活性を有するよう調整された生物活性物質を開示する。投与の非経口、局所、経口,膣内、直腸および乳房内経路が提唱される。列挙された生物活性剤の中に含まれるのは、抗感染薬、抗新生物薬、免疫調節物質、解熱薬、鎮痛薬および抗炎症薬（例えばＣＯＸ−２阻害薬）である。
【００１１】
国際特許公開WO 99/20259は、関連炎症性症状を伴う感染を治療するために獣医学で用いるためのチアムフェニコールおよびジクロフェナクの組合せを開示する。
【００１２】
国際特許公開WO 01/60409は、治療薬、ヒュームドシリカ、粘性改質剤および親水性担体を含むペースト組成物であって、治療薬が殺昆虫剤、ダニ駆除剤、殺寄生生物剤、抗生物質、増殖強化剤、油溶性ＮＳＡＩＤ、アベルメクチン、ミリベマイシン、ノルデュリスポリン酸nordulisporic acid、エストロゲン、プロゲスチン、フェニルピラゾール、置換ピリジルメチル誘導体およびＣＯＸ−２阻害薬から選択される組成物を開示する。投与の経口、局所、皮膚および皮下経路が、ペースト組成物のために意図される。このような組成物は、肺炎、乳腺炎、子宮筋層炎、鼻炎、気管支炎のような疾患の治療において獣医学的実施に用途を有する、といわれている。
【００１３】
米国特許出願公開第2002/0032228号は、下痢性疾患、百日咳、炭疽菌、平滑筋収縮状態および乳腺炎を治療するための複素環含有化合物、例えば時フェニル複素環誘導体の使用を開示する。セレコキシブおよびロフェコキシブは、好ましい時フェニル複素環誘導体として列挙される。
【００１４】
Gattefosse CorporationからのLabrafil製品パンフレット（通知番号OL 0050/第5版）は、耳管におけるLabrafilTMＭ−1944ＣＳの特性を考察するValette（1957）による論題からの抜粋を含有する。同一論題は、ウシ乳首に、ゲンチアンバイオレットと混合したLabrafilTMＭ−1944ＣＳを注射することを包含する実験を記載する。LabrafilTMは乳房実質組織区分の全表面を湿潤し、後乳房神経節に達する、ということが示された。
【００１５】
Gao et al. (1995) in Pharmaceutical Research 12(6), 857-868による2つの論文「Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable and injectable gel formulations: in vitro evaluation」および「Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable and injectable gel formulations: in vivo evaluation」は、レボノルゲルトレル、LabrafilTMＭ−1944ＣＳおよびグリセリルパルミトステアレートを含有するゲルの調製を記載する。
【００１６】
耳性障害は、米国における小児の最も頻発する病気として、普通の風邪に次ぐものに過ぎないと位置づけられている。ほとんどの耳性障害は、感染、アレルギー反応または耳への外傷に対する疼痛性炎症応答の結果である。耳感染は細菌、真菌またはウイルス起源のものであり、原因生物はしばしば単離および培養が困難であるため、正確な病因の確定は実際的でない。外耳炎（外耳感染）、中耳炎（中耳感染）および耳漏（滲出液を生じる鼓膜破裂を伴う中耳炎）は、最も一般的な耳障害の例である。
【００１７】
外耳の耳管部分に影響を及ぼす外耳炎は、主として蒸し暑い天候で起こる、そして水泳者では非水泳者の5倍より高い頻度で起こる一般的耳学的問題である。初発段階では、症候としては耳管の痒みおよび疼痛、ならびに圧力が外耳道周囲に適用され、耳垂が引っ張られるか、または顎が動かされた場合の圧痛が挙げられる。最終段階では、耳管中に化膿が生じ、聴力が低減され得る。外耳炎の９０％超は細菌及び真菌感染に因る。
【００１８】
組織表面、特に上皮表面組織の空気／液体界面の表面張力の変化から、病理学的症状が生じ得るし、それを引き起こし得る。外耳道は、上皮に裏打ちされる。外耳道を裏打ちする上皮組織上に普通は分泌される耳垢滲出物は、特に高い表面張力をそれに付与する。炎症副産物は、このような表面張力をさらに増大し得る。表面張力増大は、耳炎の症候および治療の両方における重要な因子である。さらに、そして管閉鎖の不存在下でさえ、外耳道の上皮内張り上に備わっている表面張力増大は、治療薬の均一のおよび／または有効な適用を抑制する傾向がある。
【００１９】
従来、外耳炎は、抗微生物活性ならびに抗炎症作用を実証する治療薬の局所適用を用いて治療されてきた。抗細菌薬、例えば硫酸ネオマイシン、硫酸コリスチン、ポリミキシンＢまたはそれらの組合せ（実際には全て広範囲）を含有する広範囲の局所的に有効な抗生物質耳用懸濁液は、原因細菌を破壊するために利用されてきた。抗真菌性局所作用性薬、例えばニスタチンおよびクロトリマゾールは、根元的真菌性疾患を破壊するために用いられてきた。さらに、抗ウイルス薬アシクロビルは、ウイルス性外耳炎、例えば帯状疱疹を治療するために利用されてきた。
【００２０】
上記の局所作用性懸濁液中にしばしば含まれる抗炎症薬、例えばヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテートおよびデキサメタソンリン酸ナトリウムは、外耳炎の炎症過程を制御するために用いられてきた。原因性誘発性障害、例えば細菌感染、ならびに炎症過程それ自体を治療するために、最もしばしば、抗微生物および抗炎症薬が組合せて利用される。それらは、罹患した耳に局所投与するための滴下形態の懸濁液としても、最もしばしば投与される。外耳道の上皮内張りへのこのような薬剤のより均一な送達を増強し、提供するために、吸収物質、例えば綿から作られたガーゼ芯が、耳管中に懸濁液を引き込むために利用される。しかしながら化膿形態の外耳炎に存在する滲出物、ならびにほとんど全ての炎症症状に存在する耳垢のため、高表面張力が外耳道全体を通してのこのような薬剤の均一分布を阻止する。
【００２１】
最も一般的な耳障害である中耳炎は、米国における聴力損失の主要原因であり、小児期学習過程を妨害する有意の欠陥を代表する（Estrada (1997), Infect. Med. 14(3), 239-244参照）。中耳炎は、毎年全小児の35％以上が小児科医を訪れる主な原因となっており、そして米国の健康管理経費における年間350億ドル以上に相当する。
【００２２】
中耳炎のエピソード中、管腔の上皮内張り上に位置する空気／液体界面に存在する相対的に高い表面張力は、この通路を開口するために必要とされる開口圧を増大する。
【００２３】
典型的には、耳感染障害、例えば中耳炎は、一続きの抗生物質両方で治療される（The Merck Manual, 17th edition (1999), Section 7, Chapter 84参照）。抗生物質の全身投与は一般に、耳における治療レベルを達成するための高い初期用量および容易に感知可能なラグタイムを要する。非経口または経口経路による薬剤の全身適用は、結局はユースタキオ管および中耳に達するが、しかし全身性副作用を有し得るし、さらに重要なことに、それらが真に必要とされる所に適用可能な薬剤の濃縮用量を標的組織に直接的に送達するのに特に有効であるというわけではない。同時に、直接薬剤適用は、中耳の解剖学的小室封止により悪化された。
【００２４】
製薬上許容可能なビヒクルと一緒に処方される抗細菌薬および抗炎症薬の組合せが、耳への局所適用のために、種々の特許および出版物で提唱されている。それらの個々の例を以下に挙げる。
米国特許第6,395,746号（Cagle等）
米国特許第6,440,964号（Cagle等）
米国特許第6,509,327号（Cagle等）
米国特許第5,679,665号（Bergamini等）
米国特許第5,965,549号（Purwar & Goldman）
米国特許出願公開第2001/0049366号
米国特許出願公開第2002/0142999号
【００２５】
米国特許出願公開第2002/0044920号は、ＴＮＦアンタゴニストおよびピリミジン合成阻害剤をステロイドおよび抗炎症性化合物（例えばＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ−２阻害剤）、細胞傷害性化合物、抗新生物性代謝産物または二次抗リウマチ薬と一緒に投与することによる免疫媒介性耳障害の治療を開示する。
【００２６】
米国特許出願公開第2002/0076383号は、外耳道を介してエーロゾルとしての組成物の投与であって、組成物が上皮組織内張り上の空気／液体界面の表面張力を下げるのに有効な量の脂質界面活性剤、展着剤および噴射剤を含み、展着剤が脂質、ステロール、脂肪酸、コレステロールエステル、リン脂質、炭水化物およびタンパク質（全て粉末形態）からなる群から選択される投与を開示する。組成物は、外耳炎の発生に対する防御を提供しながら、外耳道開存性を増大する、といわれている。
【００２７】
米国特許出願公開第2002/0064503号は、外耳道を介してエーロゾルとしての組成物の投与であって、組成物が上皮組織内張り上の空気／液体界面の表面張力を下げるのに有効な量の脂質界面活性剤、ならびに脂質、ステロール、脂肪酸、コレステロールエステル、リン脂質、炭水化物およびタンパク質（全て粉末形態）からなる群から選択される展着剤を含む投与を開示する。組成物は、ユースタキオ管腔の開存性および圧同等化性能を増大する、といわれている。
【００２８】
点耳薬は、例えば以下に個別に引用される特許および出版物において、選択的ＣＯＸ−２阻害剤に関する処方型として意図される。
米国特許出願第2001/0041726号
米国特許出願第2001/0053764号
米国特許出願第2002/0010146号
米国特許出願第2002/0013318号
米国特許第6,307,047号（Black等）
米国特許第6,329,526号（Adams等）
【００２９】
上記の特許および出版物は全て、参照により本明細書中で援用される。
耳障害の原因を理解するに際してなされてきた近年の進歩にもかかわらず、それらは依然として非常に予防不可能なままであり、有効に治療するのが難しい。したがって、耳障害およびそれに関連した合併症の予防および治療のための有効な方法および組成物を提供することが有用である。
【００３０】
乳汁産生動物における乳腺炎を治療または予防するための乳房内投与に関して意図された組成物のための、ならびに耳障害を治療するための耳投与用の組成物のための、最も一般的に用いられるパッキング容器および送達用具が、酸素透過性プラスチック材料、例えばポリエチレン、ポリプロピレン等ならびにそれらの混合物から構築される。抗乳腺炎組成物のための、そして耳障害の治療または予防用の組成物のための酸素透過性パッケージング容器および送達用具は、酸化的分解傾向がある成分、例えば活性薬剤または賦形剤を組成物が含む場合、その中に含入される組成物の長期化学的および／または物理的安定性に関する問題を有する。
【００３１】
上記に引用した参考文献は乳腺炎の値用のためのまたは耳障害の治療のための多数の組成物を開示するが、しかし酸素透過性容器中に入れられる組成物（この場合、組成物は酸化的分解傾向がある薬学的活性作用物質および／または賦形剤を含む）の化学的および／または物理的安定性延長を提供するという問題を取り扱っているものはない。上記の教示にもかかわらず、乳腺炎の治療に用いられる従来技術の組成物を上回る、あるいは耳障害の治療または予防に用いられる従来技術の組成物を上回る１つまたは複数の以下の利点を有する製剤組成物に対する当該技術分野における必要性が依然として存在する：（ａ）酸素透過性容器および送達用具に入れられる場合でも、特に組成物が酸化的分解傾向がある薬学的活性作用物質または賦形剤を含む場合の、化学的および／または物理学的安定性延長；（ｂ）乳腺炎の、または耳障害の炎症性構成成分の安全、有効な治療；（ｃ）乳腺炎または耳障害に関連した疼痛、炎症、発熱および腫脹の安全、有効な治療；（ｄ）組成物投与後の刺激を最小にするかまたはなくすること；（ｅ）炎症の部位での有効薬剤レベルを迅速に達成するための乳汁中および乳房流体中の抗乳腺炎組成物の迅速分散性；（ｆ）炎症の部位での有効薬剤レベルを迅速に達成するための耳の蝋質湿潤環境中の耳用組成物の迅速分散性；（ｇ）上皮組織の空気／液体界面の表面張力の低下、耳管の開存性増大；ならびに（ｈ）耳の炎症粘膜のための防御的コーティング。
【発明の開示】
【００３２】
発明の要約
治療の新規の方法、ならびに上記の有益な属性のうちのいくつかまたは全てを有する製剤組成物が、ここに開発された。特に、天然外部開口を有する流体含有器官、例えば乳汁産生動物の乳房、あるいはヒトまたは動物被験者の耳における炎症状態の治療および／または予防の新規の方法が提供される。当該方法は、外部開口を介して器官に、抗炎症薬を投与することを包含する。抗炎症薬は、上記作用物質のほかに、以下の：（ａ）水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、（ｂ）微晶質蝋、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な非水性担体を含むビヒクルを含む製剤組成物として投与される。
【００３３】
このような組成物は、水性媒質と接触して置かれる場合、低界面張力を有する。理論と結びつけずに考えると、この低界面張力は、乳房流体、例えば乳汁中に、ならびに耳のより蝋質の湿潤環境中に容易に分散する組成物を生じる。したがって本発明の好ましい方法では、流体含有器官への投与時に、組成物は流体中に分散する。
【００３４】
本発明の方法に用いるための好ましい抗炎症薬は、選択的ＣＯＸ−２阻害薬である。
当該方法は、例えば、乳汁産生動物における乳房の乳腺炎またはその他の疾患の治療のためのこのような組成物の乳房内注入を、あるいは耳障害の治療および／または予防のためのこのような組成物の耳注入を包含し、そして広範な種々の感染性生物に関連し得る広範な種々の炎症性障害において有効である。「注入」という用語は、本明細書中では、関与する時間の物差しに関係なく、液体組成物が外部開口、例えば乳房内注入の場合には乳頭管、または耳注入の場合には外耳道を介して流体含有器官に流入される任意の操作を包含する。本発明の情況では、「注入」および「注射」は、実質的に同義語である。例えば組成物は、乳頭管の外部開口中に乳腺炎用注射器のカニューレノズルを挿入し、そして乳房中にノズルを介して組成物を注射することにより、乳房内投与され得る。
【００３５】
別の実施形態では、抗炎症薬、例えば選択的ＣＯＸ−２阻害薬は、二次作用物質との組合せ療法で投与され得る。二次作用物質は、乳腺炎または耳障害の治療に有用な任意の治療的活性作用物質であり得る。このような二次作用物質としては、抗細菌薬、抗新生物薬、解熱薬、鎮痛薬等、ならびにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
二次作用物質は、抗炎症薬の投与経路以外の経路により投与され得る。あるいは両作用物質は、同一経路により、即ち器官の外部開口、例えば乳房の場合には乳頭管、または耳の場合には外耳道を介して、投与され得る。投与が同一経路による場合、両作用物質は、上記のようなビヒクルを含む液体組成物の形態で乳房内または耳注入により投与されるのが好ましい。抗炎症薬および二次作用物質が、両作用物質を含有する単一組成物中で投与されるのが特に好ましい。
【００３７】
したがって、（ａ）水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、（ｂ）微晶質蝋、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な非水性担体を含むビヒクルを含む製剤組成物がさらに提供される。ビヒクルは、抗炎症薬、例えば選択的ＣＯＸ−２阻害薬を、抗炎症的有効量で、その中に安定的に分散している。
【００３８】
一実施形態では、組成物中の抗炎症薬および／または賦形剤は酸化的分解傾向があり、そして組成物は、酸素透過性壁を有する容器または送達用具中に入れられる場合、化学的および／または物理学的安定性延長を示す。
【００３９】
新規組成物は、水性流体中で低界面張力を有し、それにより、慣用的油ベースの処方物と比較して、乳汁および乳房流体中の組成物の分散性を増大する。これは、乳房全体の組成物の迅速分布を生じ、それにより抗炎症薬および／または二次作用物質を炎症組織に迅速に到達させて、炎症部位に有効レベルの薬剤を提供する。水性流体中の組成物の界面張力は、流体中の組成物の分散および展開に必要なエネルギー、ならびに油／乳汁または油／乳房流体界面境界を横断する組成物中の懸濁粒子に必要なエネルギーを確定する。
【００４０】
組成物の低界面張力は、慣用的組成物と比較した場合、耳の蝋質湿潤環境中の組成物の分散性も増大する。耳管の粘膜および脂質含有蝋全体を通しての組成物の結果的に生じる迅速分布は、抗炎症薬および／または二次作用物質を炎症組織に迅速に到達させて、炎症部位に有効レベルの薬剤を提供する。このような組成物は、耳の炎症粘膜のための防御的コーティングも生成し得る。
【００４１】
好ましくは当該方法および組成物は、乳房または耳障害の炎症構成成分の有効治療を提供する。好ましくは当該方法および組成物は、このような障害に関連した疼痛、炎症、腫脹および／または発熱の有効な治療および／または予防を提供する。
【００４２】
例えば乳腺炎の治療において、乳房内注入により投与される場合、好ましい方法および組成物は、付加的利点を有し得る。例えば好ましい方法は、適切に短いmilkout時間を可能にする。乳牛のためのmilkout時間は、乳腺炎治療の投与から、売るのに適した乳汁の産生の回復までの期間である。このような投与後、乳汁中の活性作用物質（単数または複数）の濃度は、乳汁がヒトが消費するのに適しているとみなされる前に、適切な調節身体に対して許容可能なレベルに下がらなければならない。適度に短いmilkout時間は、乳腺炎発生により引き起こされる酪農経営者に対する金銭的損失を低減する。
【００４３】
代替的にまたはさらに、好ましい方法は、乳汁無分泌ウシ乳腺炎治療後に、出産後低乳汁政治時間を可能にし、仔に活性作用物質を残留しない。
代替的にまたはさらに、好ましい方法は、乳腺炎治療後に、ゼロ日解体処理肉使用中止期間を可能にする。この属性は、その治療後に特定の長さの期間、ウシを保持し、餌を与える必要があるのでなくむしろ、そうすることが財政的に有益である任意の時機に、農業経営者は治療ウシを処理できるため、特に重要である。
【００４４】
例えば炎症性構成成分を有する耳の感染性障害の治療において、耳注入により投与される場合、好ましい方法および組成物は付加的利点を有し得る。例えば好ましい方法は、耳管の開存性を増大し、それにより音の伝導に対する抵抗を低減して、聴力の明瞭性および感度を改善する。
【００４５】
代替的にまたはさらに、好ましい方法は、水および水系伝染毒素、刺激物および抗原性物質の有害作用に対して防御し、そして耳障害を予防する助けとなる耳の上皮内張り上のコーティングを提供する。
【００４６】
本発明の方法および組成物のさらなる利点は、乳房内使用であれ、耳使用であれ、それらが炎症部位への少なくとも抗炎症薬の標的送達を可能にする点である。本明細書中に明示したような抗炎症薬および二次作用物質を含む本発明の組成物が用いられる場合、感染および／または炎症の部位への両作用物質の標的送達が提供される。
【００４７】
好ましい組成物のさらなる利点は、乳房内投与であれ、耳投与であれ、それらが投与後の刺激を最小限〜ゼロにすることである。
本発明の組成物のさらなる利点は、例えば組成物再懸濁性改善による、慣用的油および水性組成物と比較した場合の物理学的安定性改善である。本発明の組成物は、ある種の薬剤の凝集を引き起こし、それにより再懸濁性を改善し、そして懸濁液固化、ならびに亜効力または非有効用量の考え得る送達についての問題を排除する。
【００４８】
本発明の製剤組成物を調製するための一製法が提供される。当該製法は、水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、微晶質蝋、ならびに製薬上許容可能な非水性担体、そして抗炎症薬、例えば選択的ＣＯＸ−２阻害薬を、任意の適切な順に、混合して、組成物を提供することを包含し、このような組成物は、好ましくは、本明細書中に記載されているような化学的および／または物理学的安定性延長を示す。
【００４９】
したがって本発明は、当該技術分野におけるいくつかの長年の懸案である問題に対する解決を提供し、そして従来技術の方法および組成物を上回る１つまたは複数の利点を保有する。本発明のその他の特徴、利点および利益は、下記の説明から明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
本発明の詳細な説明
本発明は、天然外部開口を有する流体含有器官における炎症状態の治療および／または予防の方法であって、抗炎症的有効量の抗炎症薬、ならびに（ａ）水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、（ｂ）微晶質蝋、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な非水性担体を含むビヒクルを含む製剤組成物の形態で、外部開口を介して器官に、抗炎症薬を投与することを包含する方法を提供する。
【００５１】
本方法は、感染状態に伴う炎症の治療および／または予防に特に有用である。「感染状態」とは、本明細書中では、病原性細菌により媒介される、あるいはそうでなければ、抗細菌薬、例えば抗生物質を用いた治療に対して応答性である任意の疾患、障害または状態を含む。
【００５２】
「抗炎症薬」を伴う方法およびそれを含む組成物に対する本明細書中での言及は、1つより多い抗炎症薬が用いられるような方法および組成物を包含する、と理解される。さらに、抗炎症薬以外の1つより多い治療的に活性な作用物質が、本明細書中の「二次作用物質」を任意に構成し得る。
【００５３】
「抗炎症的有効量」という用語は、本明細書中で用いる場合、本発明の方法により投与される場合、治療されている炎症状態の１つまたは複数の症候の開始を低減し、軽減し、防止しまたは遅延するのに十分である抗炎症薬の量を指す。
【００５４】
本明細書中で意図されるような流体含有器官としては、乳汁産生動物、例えばウシ、ヤギまたはヒツジの乳房が挙げられる。「乳汁産生動物」は、任意の哺乳類種の雌であり得るが、しかし好ましくは乳汁を提供するという目的のために飼育された動物、例えばウシ、ヤギまたはヒツジであり、それらが炎症および／または感染状態の時機に、あるいは治療の時機に乳汁分泌中である、またはそうでない動物を包含する。乳房器官の天然外部開口は、乳頭管の開口である。流体含有器官としては、ヒトまたは動物被験者の耳も挙げられる。耳の天然外部開口は、外耳道の開口である。
【００５５】
本発明はさらに、天然外部開口を有する流体含有器官における炎症状態の治療方法であって、外部開口を介して器官に抗炎症薬を投与し、そして各々治療的有効量の本明細書中に明示したような二次作用物質を一緒に組合せ療法で投与する方法を提供するが、この場合、抗炎症薬は、上記作用物質と、（ａ）水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、（ｂ）微晶質蝋、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な非水性担体を含むビヒクルとを含む製剤組成物として投与される。
【００５６】
「組合せ療法」という用語は、本明細書中では、抗炎症薬および二次作用物質が、独立して、またはこれらの治療薬の共作用から有益な作用を提供するような方法で一緒に投与される治療レジメンを意味する。このような有益な作用としては、治療薬の薬物動態学的または薬力学的共作用が挙げられるが、これに限定されない。組合せ療法は、例えば単一療法中に普通に投与されるより低い用量の一方または両方の作用物質の投与を可能にし、したがって高用量に関連した副作用の危険または発生率を低減する。あるいは組合せ療法は、単一療法における各々の作用物質の通常用量での治療効果増大を生じ得る。「組合せ療法」は、本明細書中では、逐次または同時治療を付随的にまたは随意に生じる分離単一療法レジメンの一部としての2つまたはそれ以上の治療薬の投与を包含する。
【００５７】
抗炎症薬および二次作用物質の投与は典型的には、限定期間（選択される組合せによって、通常は分、時間、日または週）実行される。これらの治療薬は、逐次方式で、即ち異なる時機に、典型的には約24時間以下の間隔で、または実質的に同時に、投与され得る。
【００５８】
同時に投与される場合、抗炎症薬および二次作用物質は、別個の剤形で、または共処方で、即ち単一剤形で投与され得る。2つの作用物質が逐次的にまたは別個の剤形で投与される場合、二次作用物質は、任意の適切な経路により、そして任意の製薬上許容可能な剤形で、例えば抗炎症薬に関して用いられる以外の経路によりおよび／または剤形で、投与され得る。あるいは二次作用物質は、抗炎症薬と同様に、（ａ）水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、（ｂ）微晶質蝋、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な非水性担体を含むビヒクル中に分散され、そして流体含有器官の天然外部開口を介して投与され得る。好ましい実施形態では、両作用物質は同一ビヒクル中に共分散され、単一操作で投与される。
【００５９】
好ましくは二次作用物質は製薬上許容可能なビヒクル中に処方され、そして抗炎症薬および二次作用物質はともに、例えば乳房内または耳注入により、同一流体含有器官中に投与される。製薬上許容可能な担体またはビヒクルは、本明細書中で必要とされる量で組成物の一構成成分として投与される場合、被験者に許容不可能な損傷性または毒性作用を及ぼさないものである。このような担体またはビヒクルの賦形剤成分で、組成物中の別の賦形剤とまたは治療薬（単数または複数）と有害に反応するものはない。
【００６０】
抗炎症薬を含む製剤組成物は、本明細書中に記載したようにビヒクル中に分散された上記作用物質を有する液体注射用または注入用組成物である。「分散された」という用語は、例えば乳濁液または懸濁液として、溶解された（即ち分子的に分散された）、またはコロイド的に分散されたことを意味する。典型的には抗炎症薬は、ビヒクル中に固体粒状形態で懸濁される。
【００６１】
ビヒクルは、3つの不可欠な成分を、任意に付加的成分と一緒に含む。
これらの不可欠な成分の第一のものは、水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油である。「両親媒性油」とは、明瞭に極性の領域および明瞭に非極性の領域を伴う分子構造を有する物質と定義される。構造的に、両親媒性油のこれら2つの領域は、2つの領域の独自の特性が明瞭に別個のものであるよう十分に離れている。「エタノール不溶性」という用語は、両親媒性油が20℃でエタノール中に本質的に不溶性である、ということを意味する。
【００６２】
ビヒクルの第二の不可欠な成分は、微晶質蝋である。
ビヒクルの第三の不可欠成分は、製薬上許容可能な非水性担体である。このような担体は典型的には、本明細書中で以下にさらに詳細に記載されるような油である。
【００６３】
ビヒクル構成成分の選択は、流体含有器官への投与時に、流体中に分散する組成物を提供するに際して重要である。理論と結びつけずに考えると、器官内の流体中のこのような分散は、器官中の炎症部位への、抗炎症薬および任意に二次作用物質の標的送達を生じる。
【００６４】
本発明の方法が乳頭管を介した乳房中への組成物の注射または注入を包含する場合、それは、乳腺炎、乳房のその他の疾患および／または乳房疾患に関連した状態の有効な治療を提供し得る。「乳房内注入」は、液体組成物が、関与する時間の物差しとは関係なく、乳頭管を介して乳房中に流入される操作である。本発明の情況では、「注入」および「注射」は、実質的に同義語である。
【００６５】
本発明の方法が外耳道を介した耳への組成物の注射または注入を包含する場合、「耳注入」として本明細書中で記載される方法は、関与する時間の物差しとは関係なく、それは耳障害および／またはソあれに関連した合併症の有効な治療および／または予防を提供し得る。このような耳障害またはそれに関連した合併症に罹患している被験者は、ヒト、伴侶動物、ウマ、農場家畜類等であり得る。
【００６６】
このような耳障害の例としては、外耳炎（外耳感染）、中耳炎（中耳感染）、例えば急性分泌性、漿液性および慢性形態の中耳炎、耳漏（滲出液を生じる鼓膜破裂を伴う中耳炎）、急性乳様突起炎、耳外科的手法（例えば鼓膜切開術等）に関連した感染、耳硬化症、耳痛、耳疼痛、耳炎症、耳出血、レルモワイエ症候群、メニエール病、前庭ニューロン炎、良性発作性頭位眩暈、耳部帯状ヘルペス、ラムゼイ・ハント症候群、ウイルス性ニューロン炎、神経節炎、膝ヘルペス、迷路炎、例えば化膿性迷路炎およびウイルス性内リンパ迷路炎、外リンパ瘻、老人性難聴、薬剤誘発性聴器毒性、聴神経腫、航空中耳炎、感染性鼓膜炎、水疱性鼓膜炎、耳新生物、扁平細胞癌、基底細胞癌、その他の耳癌、前癌性耳状態、非クロム親和性傍神経節腫、化学感受体腫、頚静脈小体腫、鼓膜糸球腫、軟骨膜炎、耳湿疹様皮膚炎、悪性外耳炎、軟骨膜下血腫、耳垢腺腫瘍、耳垢栓塞、皮脂嚢腫、骨腫、ケロイド、耳鳴、眩暈、鼓膜感染症、鼓室炎、耳せつ、錐体尖炎、伝音性および感音性聴力損失、硬膜外膿瘍、外側静脈洞血栓症、硬膜下蓄膿症、耳性水頭症、ダンディー症候群、水疱性鼓膜炎、瀰漫性外耳炎、異物、閉塞性角化症、耳真菌症、外傷、急性気圧性中耳炎、急性ユースタキオ管閉塞、上記の感染のいずれかに関連した合併症（聴力損失、脳膿瘍、発熱、コレステリン腫、中耳および内耳の石灰化、鼓膜破裂、髄膜炎、顔面麻痺等）、術後耳痛等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
本発明の方法は、外耳炎、中耳炎、耳漏、ならびに耳外科術に関連がある炎症性構成成分を有する感染の治療に特に適している。
一実施形態では、耳障害は新生物である。このような新生物の例としては、耳新生物、扁平細胞癌、基底細胞癌、悪性外耳炎、非クロム親和性傍神経節腫、悪性頚静脈腫瘍、悪性鼓膜糸球腫瘍、前癌性耳状態等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
抗炎症薬を二次作用物質と一緒に用いる組合せ療法は、いずれかの作用物質単独の投与と比較して、治療選択肢増強を提供する。上記のように、抗炎症薬は、（ａ）水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、（ｂ）微晶質蝋、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な非水性担体を含むビヒクル中に分散され、そして例えば乳房内または耳注入により投与されるが、一方、二次作用物質は、任意の許容可能な即時放出性または徐放性製剤剤形中に処方される。二次作用物質のための適切な剤形としては、懸濁液、溶液、乳濁液、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ剤、シロップ、ロゼンジ、糖衣剤、ゲル、軟膏、展性ペースト、スラリー、エーロゾルスプレー、点耳薬、点鼻薬、点眼薬、座薬、移植片等が挙げられ（これらに限定されない）、そして任意の経路により投与され、例としては、経口、例えば経口腔および口腔内、例えば舌下、頬等；非経口、例えば筋内、皮下、静脈内、腹腔内、関節内、皮内、脊髄内、胸骨内、髄内、滑液嚢内、鞘内、心臓内、脳室内、包内、頭蓋内等；乳房内、局所、経皮、鼻内、耳、粘膜、直腸、膣内、肺等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
任意に、上記の治療薬の投与は、その他の生物学的活性作用物質および非薬剤療法とのさらなる組合せで起こり得る。
本発明の全ての実施形態において、少なくとも抗炎症薬は局在的に投与される。このような局在投与の利点は、筋肉内、皮下および経口経路といったようなその他の投与経路と比較して、抗炎症薬がその作用部位に優先的に向けられて、治療作用のより迅速な開始、ならびに炎症部位へのより完全な送達を生じる、という点である。局在投与は、所定の作用のための総治療用量を低減させ、そして肝臓初回通過効果を回避し得る。さらに局在投与は、感染部位以外の部位での二次作用、特に活性作用物質に関連したものを低減しまたは排除する。活性作用物質の局在投与は、その全身性毒性を低減し、そして望ましくない全身作用の危険を最小限にすることにより、その治療指数も改善し得る。治療指数は、薬剤の治療的有効用量と毒性用量との間の差の測定値であり、典型的にはＬＤ50（集団の50％に対して致命的な用量）対ＥＤ50（集団の50％に治療的に有効である用量）の比として表される。
【００７０】
本発明は、さらなる一実施形態において、乳房内および／または耳注入のために適合される製剤組成物であって、（ａ）水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、（ｂ）微晶質蝋、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な非水性担体を含むビヒクルを含み、ビヒクルが抗炎症的有効量で抗炎症薬、例えば選択的ＣＯＸ−２阻害薬をその中に安定的に分散している組成物を提供する。
【００７１】
好ましくはこのような組成物は、耳管の開存性を増大するために、耳障害に関連した上皮組織の空気／液体界面の高表面張力を下げる。上皮内張りの空気／液体界面の表面張力の低減は流体蓄積を最小限にし、そしていくつかの場合には、その中の表面張力上昇のために管中に保持される流体の排出を可能にし、および／または耳管の近位および反対上皮細胞壁（しばしば、組織の表面張力上昇のために一緒にさらに閉じられる）の分離を可能にして、それにより音の伝導を改善する。「開存性を増大する」という用語は、本明細書中で用いる場合、開存性導管を形成するための、耳管の開口、ならびにその遮断の低減または排除を指す。音の伝導に対する抵抗は、炎症の結果としての上皮細胞壁の腫脹、その結果分泌される増大量の耳垢の蓄積、および／または免疫応答の廃棄物または外因性水を含有する流体を含めたその中の流体の収集のための耳管の容積低減、部分閉塞、または完全閉鎖に起因する。
【００７２】
本発明の特定の一実施形態では、組成物の一成分（抗炎症薬および／または二次作用物質および／または賦形剤成分）は、酸化的分解傾向がある。このような組成物は、酸素透過性容器または送達用具中に入れられる場合でも、化学的および／または物理学的安定性延長を示す。「化学的および／または物理学的安定性延長」という用語は、本明細書中では、本発明の実施形態の組成物が、同一濃度で同一薬剤を含む参照組成物より大きい化学的および／または物理学的安定性を有する、ということを意味する。「参照組成物」とは、本発明の情況では、両親媒性油および微晶質蝋の一方または両方を欠くが、しかしそうでなければ本発明の組成物と同様である組成物を意味する。
【００７３】
酸素透過性容器または送達用具は、任意の適切な熱可塑性材料から製造され得る。このような材料の例としては、ポリスチレン、ポリアクリロニトリル、ポリ塩化ビニルおよび特にポリオレフィンのポリマーおよびコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。ポリオレフィンとしては、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、ポリイソプレン、ポリペンテン、それらのコポリマーおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００７４】
乳房内投与のための組成物は一般に、乳頭中への挿入のためのカニューレノズルを装備され、乳頭管を介して乳腺中への直接的な組成物の押出しを可能にする注射器中に入れられる。乳房内懸濁液処方物は一般に、ノズルが塞がれて組成物の不完全排出を生じ得るカニューレノズル中の薬剤粒子の硬化を防止するために、粘稠化ビヒクル中で調製される。
【００７５】
本明細書中の抗炎症薬は、その抗炎症活性のほかに、鎮痛および解熱特性の一方または両方を有し得る。「抗炎症薬」という用語は、本明細書中では、主に鎮痛薬または解熱薬であるが、しかし二次的抗炎症作用を有する化合物を包含する。本明細書中で有用な抗炎症薬の例としては、アセクロフェナク、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸（アスピリン）、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルクロメタゾン、アルフェンタニル、アルゲステロン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、ビス（アセチルサリチル酸）アルミニウム、アムシノニド、アムフェナク、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アムピロキシカム、アムトルメチン グアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベクロメタソン、
【００７６】
ベンダザック、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベンジトラミド、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルフィン、ベルモプロフェン、ベタメタソン、ベンジトラミド、α−ビサボロール、ブロムフェナク、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロクス酸、ブコローム、ブデソニド、ブフェキサマック、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、セレコキシブ、クロロブタノール、クロロプレドニソン、クロルテノキサジン、トリサリチル酸マグネシウムコリン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シンノキシカム、シラマドール、クリダナク、クロベタゾール、クロコルトロン、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クロプレドノール、クローブ、コデイン、臭化メチルコデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロパミド、クロテタミド、シクラゾシン、デフラザコート、デヒドロテストステロン、デラコキシブ、デソモルヒネ、デソニド、デソキシメタソン、デキサメタソン、デキソキサドロール、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアモルフォン、ジアムプロミド、ジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、リン酸ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロキシアルミニウムアセチルサリチレート、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、塩酸ジフェンヒドラミン、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ｄｌ−クロルフェニラミンマレエート、ドロキシカム、エモルファゾン、
【００７７】
エンフェナム酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサラート、エテンズアミド、エトヘプタジン、エトドラック、エトキサゼン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトドラック、エトフェナメート、エトニタゼン、エトリコキシブ、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルフェナミン酸、フルメタゾン、フルニソリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロン・アセトニド、フルオシノニド、フルオシノロン・アセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオレソン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルピルチン、フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルプロフェン、フルプロクアゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フルチカソン、フォルモコルタル、フォスフォサル、フルオフェナク、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカメタシン、
【００７８】
グリコールサリチレート、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロベタソール、ハロメタゾン、ハロプレドノン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、イミダゾールサリチレート、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソフルプレドンアセテート、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパク、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラック、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシル−モルファン、ロフェンタニル、ロナゾラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、リシンアセチルサリチレート、塩化リゾチーム、マジプレドン、メクロフェナミン酸、メドリソン、メフェナミン酸、メロキシカム、メペリジン、メプレドニソン、メプタジノール、
【００７９】
メサラミン、メタゾシン、メタドン、メトトリメプラジン、塩酸メチルエフェドリン、メチルプレドニソロン、メチルサリチレート、メチアジン酸、メトフォリン、メトポン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、モフェゾラック、モメタゾン、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、モルホリンサリチレート、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、ナロルフィン、１−ナフチルサリチレート、ナプロキセン、ナルセイン、ネフォパム、ニコモルヒネ、ニフェナゾン、ニフルミン酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ノスカピン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシピナク、オキシコドン、オキシモルフォン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラメタゾン、パラニリン、パレコキシブ、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェニルアセチルサリチレート、フェニルブタゾン、塩酸フェニルプロパノールアミン、フェニルサリチレート、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、
【００８０】
ピラゾラック、ピリトラミド、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プレドニカルベート、プレドニソロン、プレドニソン、プレドニバル、プレドニリデン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン、プロチジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、リマゾリウムメチルスルフェート、ロフェコキシブ、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサレート、サルベリン、セルラチオペプチダーゼ、シメトリド、スドキシカム、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダプ、テノキシカム、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チオピナク、チオキサプロフェン、チキソコルトール、トルフェナミン酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トロペシン、バルデコキシブ、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ジドメタシン、ゾメピラク等、ならびにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
一実施形態では、抗炎症薬はステロイドである。適切なステロイドとしては、アルクロメタゾン、アムシノニド、ベタメタソン、ベタメタソン１７−バレレート、クロベタゾール、クロベタゾールプロピオネート、クロコルトロン、コルチゾン、デヒドロテストステロン、デオキシコルチコステロン、デソニド、デソキシメタソン、デキサメタソン、デキサメタソン２１−イソニコチネート、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロン、フルオロメトロン、フルランドレノリド、フルチカソン、ハルシノニド、ハロベタソール、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンシピオネート、ヒドロコルチゾンヘミスクシネート、ヒドロコルチゾン２１−リシネート、ヒドロコルチゾンナトリウムスクシネート、イソフルプレドン、イソフルプレドンアセテート、メチルプレドニソロン、メチルプレドニソロンアセテート、メチルプレドニソロンナトリウムスクシネート、メチルプレドニソロンスレプトネート、モメタソン、プレドニカルベート、プレドニソロン、プレドニソロンアセテート、プレドニソロンヘミスクシネート、プレ素にソロンナトリウムホスフェート、プレドニソロンナトリウムスクシネート、プレドニソロン−バレレート−アセテート、プレドニソン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド等、ならびにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
別の実施形態では、抗炎症薬は鎮痛薬であり、例えばアルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタゾン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシル−モルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール等、ならびにそれらの組合せから選択される。
【００８３】
さらに別の実施形態では、抗炎症薬はＮＳＡＩＤであり、例えばサリチル酸誘導体（例えばサリチル酸、アセチルサリチル酸、メチルサリチレート、ジフルニサル、オルサラジン、サルサレート、スルファサラジン等）、インドールおよびインデン酢酸（例えばインドメタシン、エトドラク、スリンダク等）、フェナメート（例えばエトフェナミン、メクロフェナミン、メフェナミン、フルフェナミン、ニフルミンおよびトルフェナミン酸等）、へテロアリール酢酸（例えばアセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナク、イソキセパック、ケトロラック、オキシピナク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラク等）、アリール酢酸およびプロピオン酸誘導体（例えばアルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン等）、エノール酸（例えばオキシカム誘導体アムピロキシカム、シンノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、テノキシカムおよびピラゾロン誘導体アミノピリン、アンチピリン、アパゾン、ジピロン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン等）、パラ−アミノフェノール誘導体（例えばアセトアミノフェン等）、アルカノン（例えばナブメトン等）、ニメスリド、プロクアゾン等、ならびにそれらの組合せから選択される。
【００８４】
好ましい一実施形態では、抗炎症薬は選択的ＣＯＸ−２阻害薬である。選択的ＣＯＸ−２阻害薬は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性を選択的に抑制する化合物である。「選択的ＣＯＸ−２阻害薬」および「選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬」という用語は、互換的に、酵素シクロオキシゲナーゼのＣＯＸ−２アイソフォームを選択的に抑制し、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）の低有意抑制を示す治療用化合物を指す。本明細書中で用いる場合、「選択的ＣＯＸ−２阻害薬」という用語は、ＣＯＸ−１に対してＣＯＸ−２の選択的抑制を示す化合物にin vivoで転化されるプロドラッグまたは塩も指す。好ましい選択的ＣＯＸ−２阻害薬は、少なくとも約10、さらに好ましくは少なくとも約50、さらに好ましくは少なくとも100の選択性因子を示し、この場合、「選択性因子」は、ＩＣ50（ＣＯＸ−１）／ＩＣ50（ＣＯＸ−２）と定義される（ＩＣ50は、in vitroまたはin vivo試験において酵素活性の50％抑制を生じる化合物の濃度である）。
【００８５】
本発明に適用可能な選択的ＣＯＸ−２阻害薬としては、下記の化合物、例えば互変異性体、立体異性体、エナンチオマー、塩、水和物、プロドラッグおよびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。当該技術分野で既知の任意のこのような選択的ＣＯＸ−２阻害薬またはプロドラッグが用いられ得る。
【００８６】
本明細書中で有用な好ましい選択的ＣＯＸ−２阻害薬は、式（Ｉ）：
【化１】
【００８７】
（式中、Ａは、部分不飽和または不飽和へテロシクリルおよび部分不飽和または不飽和炭素環式環から選択される置換基、好ましくはピラゾリル、フラノニル、イソキサゾリル、ピリジニル、シクロペンテノニルおよびピリダジノニル基から選択されるヘテロシクリル基であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ2であり；
ｎは、0または1であり；
Ｒ1は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択される少なくとも１つの置換基であり、そして置換可能位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１つまたは複数のラジカルに置換され；
【００８８】
Ｒ2は、メチル、アミノまたはアミノカルボニルアルキルであり；
Ｒ3は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、へテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、へテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、へテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される１つまたは複数のラジカルであり；Ｒ3は、置換可能位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１つまたは複数のラジカルで任意に置換され；そして
Ｒ4は、ヒドリドおよびハロから選択される）
の化合物、あるいはそれらのプロドラッグまたはその製薬上許容可能な塩である。
【００８９】
選択的ＣＯＸ−２阻害薬の特に好ましい基は、式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｒ5は、メチルまたはアミノ基であり、Ｒ6は、水素またはＣ1-4アルキルまたはアルコキシ基であり、Ｘ’は、ＮまたはＣＲ7（ここで、Ｒ7は水素またはハロゲンである）であり、ＹおよびＺは独立して、１つまたは複数の位置で、オキソ、ハロ、メチルまたはハロメチル基で任意に置換される５〜６員環の隣接原子を限定する炭素または窒素原子である）
を有する化合物、あるいはそれらの異性体、互変異性体、製薬上許容可能な塩またはプロドラッグである。好ましいこのような５〜６員環は、１つ以下の位置で置換されるシクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソキサゾールおよびピリジン環である。
【００９０】
選択的ＣＯＸ−２阻害薬の別の特に好ましい群は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｘ”は、Ｏ、ＳまたはＮ−低級アルキルであり；Ｒ8は、低級ハロアルキルであり；Ｒ9は、水素またはハロゲンであり；Ｒ10は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロアルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級へテロアラルキルアミノスルホニル、あるいは５または６員窒素含有へテロシクロスルホニルであり；ならびにＲ11およびＲ12は、独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはアリールである）
を有する化合物、およびそれらの製薬上許容可能な塩である。
【００９１】
式（ＩＩＩ）の特に有用な化合物は、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸である。
【００９２】
選択的ＣＯＸ−２阻害薬の別の特に好ましい群は、５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸およびその誘導体である。このクラスの特に有用な化合物は、ルミラコキシブおよびその製薬上許容可能な塩である。
【００９３】
実例としては、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、４−［５−（フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドおよびそれらの塩、さらに特にセレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブおよびその塩、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドおよび４−［５−（フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドが、本発明の方法および化合物に有用である。
【００９４】
本発明の組成物中に用いられるバルデコキシブは、任意の既知の製法により、例えば米国特許第5,633,272号（Talley等）に記述されたように調製され得る。本発明の組成物中に用いられるパレコキシブおよびその塩は、任意の既知の製法により、例えば米国特許第5,932,598号（Talley等）に記述されたように調製され得る。本発明の組成物中に用いられるロフェコキシブは、任意の既知の製法により、例えば米国特許第5,474,995号（Ducharme等）に記述されたように調製され得る。本発明の組成物中に用いられるエトリコキシブは、任意の既知の製法により、例えば国際特許公開WO 98/03484号に記述されたように調製され得る。本発明の組成物中に用いられる２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンは、任意の既知の製法により、例えば欧州特許第0 863 134号に記述されたように調製され得る。本発明の組成物中に用いられるデラコキシブは、任意の既知の製法により、例えば米国特許第5,466,823号（Talley等）に記述されたように調製され得る。本発明の組成物中に用いられる２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンは、任意の既知の製法により、例えば国際特許公開WO 00/24719号に記述されたように調製され得る。その他の選択的ＣＯＸ−２阻害薬は、任意の既知の製法により、例えばこのような薬剤を開示する特許公開に記述された製法により調製され得る；例えばセレコキシブの場合、上記の米国特許第5,466,823号に、あるいは米国特許第5,892,053号（Zhi等）に記載されている。上記で引用された特許および出版物は全て、その記載内容が参照により本明細書中で援用される。
【００９５】
抗炎症薬が選択的ＣＯＸ−２阻害薬である場合、本発明の組成物中の好ましい濃度範囲は、約0.01〜約1000 mg/ml、さらに好ましくは約0.1〜約750 mg/ml、さらに好ましくは約5〜約250 mg/mlである。選択的ＣＯＸ−２阻害薬以外の二次作用物質に関しては、適切な濃度範囲は、公表されたデータに基づいて当業者が確定し得る。
【００９６】
特定の薬剤化合物に対する本明細書中での任意の言及は、その化合物の互変異性体、立体異性体、エナンチオマー、塩、水和物およびプロドラッグを包含し、情況がそのように必要としない限り、薬剤の任意の1つの固体状態形態に特定的であるというわけではない、と理解されるべきである。
【００９７】
一実施形態では、選択的ＣＯＸ−２阻害薬との組合せ療法で投与される二次作用物質は、抗細菌薬である。本発明に従って用いるために適用可能な抗細菌薬としては、乳房障害および／または耳障害および／またはそれと関連した合併症の治療および／または予防のために有効である任意のこのような作用物質が挙げられる。適切な抗細菌薬としては、ベータラクタム抗細菌薬、例えば天然および合成ペニシリン型作用物質、例えばペナムペニシリン（例えばベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、コキサシリン、ナフシリン、メチシリン、オキサシリン、アモキシシリン、テモシリン、チカルシリン等）、ペニシリナーゼ安定ペニシリン、アシルアミノおよびカルボキシペニシリン（例えばピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、カルベニシリン、テモシリン、チカルシリン等）、ならびにより広範囲のペニシリン（例えばストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、ゲンタミシン、アプラマイシン、アミカシン、スペクチノマイシン、アモキシシリン、アムピシリン等）、セファロスポリン、マクロライド（例えばタイロシン、チルミコシン、アイブロシン、エリスロマイシン、
【００９８】
アジスロマイシン、スピラマイシン、ジョサマイシン、キタサマイシン等）、リンコサミド（例えばリンコマイシン、クリンダマイシン、ピルリマイシン等）、プレウロムチリン（例えばチアムリン、バルネムリン等）、ポリペプチド、糖ペプチド（例えばバンコマイシン等）、ポリミキシン（例えばポリミキシンＢ、ポリミキシンＥ等）、スルホンアミド（例えばスルファメタジン、スルファジアジン、銀スルファジアジン、スルファトロキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファニルアミド、スルファメトキサゾール、スルフィゾキサゾール、スルファメチゾール、マフェニド等、単独で、またはトリメトプリムと組合せて）、クロラムフェニコール、チアムフェニコール、フロルフェニコール、テトラサイクリン型作用物質（例えばテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン等）、キノロンおよびフルオロキノロン（例えばシプロフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、シノカシン、ナリジキシン酸等）、チアムリン、コリスチン、メロペネム、スルバクタム、タゾバクタム、メタサイクリン、ピリメタミン、スルファセタミド、オキサゾリジノン、例えばエペレゾリド、リネゾリド、Ｎ−（（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（２−フルオロエチル）−３−オキシ−１−ピペラジニル）フェニル−２−オキシ−５−オキサゾリジニル）メチル）アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−（（３−（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル）−２−オキシ−５−オキサゾリジニル）メチル）アセトアミド、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−グリコロイルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキシ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド、
【００９９】
塩酸（Ｓ）−Ｎ−（（３−（５−（４−ピリジル）ピリド−２−イル）−２−オキシ−５−オキサゾリジニル）メチル）アセトアミド等、アミノグリコシド（カナマイシン、トブラマイシン、ネチルミシン等）、アミノシクリトール、アムフェニコール、アンサマイシン、カルバフェネム、セファマイシン、リファムピシン、モノバクタム、オキサセフェム、ストレプトグラミン（例えばキヌプリスチン、ダルフォプリスチン等）、シクロセリン、ムピロシン、尿素ヒドロキサム酸塩、葉酸類似体（例えばトリメトプリム等）、抗生物質型抗新生物薬（例えばアクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、アエロプリシニン誘導体、Nippon Soda、アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシンＡ、ブスカベリン、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジトリサルビシンＢ、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラミシン−Ａｌｂ、フォストリエシン、グリドバシン、グレガチン−Ａ、グリカマイシン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリルホジン、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ムタマイシン、マイコフェノレート・モフェティル、ネオエナクチン、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポトトラマイシン、ピリンダマイシンＡ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノミシン、シウェンマイシン、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、ステフィマイシンＢ、タリソマイシン、テルペンテチン、スラジン、トリクロザリンＡ、ゾルビシン）、全身性抗細菌薬（例えば２，４−ジアミノピリミジン）、ニトロフランスルホン、マルボフロキサシン等、ならびにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
好ましい抗細菌薬は、セファロスポリンであり、例としては塩酸セセフチオフル、セフチオフル遊離酸、例えばセフチオフル結晶遊離酸、セフチオフルナトリウム、その他のセフチオフル塩、セファレキシン、セフラジン、セフキノメ、セファセトリル、セファロニウム、セフロキシメ、セファジジメ、セフォペラゾン、ナトリウムセフェメトカルボキシレート、セフェム・七水和物、セファロスポリン・二または三水和物、セファドロキシル・一水和物、セファゾリンナトリウム・一水和物、セフィキシミン、セフタキシメ、セフチゾキシメ、セフトリアキソン、ｏ−ホルミルセファマンドール、３−アセトキシメチル−７−（イミノセタミド）−セファロスポラン酸誘導体の塩、７−（Ｄ−アルファ−アミノ−アルファ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）−３−メチル−３−セフェム−１−カルボン酸の一水和物、ｓｙｎ−７−（（２−アミノ−１−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル）アミノ）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸の塩酸塩、セフェム酸付加円、（ピバロイルオキシ）メチル７−ベータ−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）アセトアミド）−３−（（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）チオ）メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート、セファレキシン、セファレキシン・一水和物、７−（Ｄ−２−ナフチグリシルアミノ）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸・四水和物等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明に従って用いるための最も好ましいセファロスポリンは、セフチオフルおよびその製薬上許容可能な塩である。特に好ましいのは、セフチオフル遊離酸、特に結晶形態の、そして塩酸セフチオフルである。
【０１０１】
抗細菌物質がセフチオフルまたはその塩である場合、本発明の組成物中の好ましい濃度範囲は、約1〜約1000 mg/ml、さらに好ましくは約5〜約750 mg/ml、さらに好ましくは約10〜約100 mg/mlである。セフチオフル以外の抗細菌物質に関しては、抗細菌的に等価である適切な濃度範囲は、公表されたデータに基づいて、当業者が確定し得る。
【０１０２】
別の実施形態では、二次作用物質は抗新生物薬である。適切な抗新生物薬としては、アナストロゾール、炭酸カルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、エフロルニチン、エトポシド、エキセメスタン、フルオキシメストリン、ゲンシタビン、ゴセレリン、イリノテカン、ケトコナゾール、レトロゾール、ロイコボリン、レバミゾール、メグセトロール、パクリタキセル、ラロキシフェン、レチノイン酸、セレニウム（セレノメチオニン）、スリンダク・スルホン、タモキシフェン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、ビンバスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン等、ならびにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
本発明に適用可能な両親媒性油としては、水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油が挙げられる。
好ましいこのような両親媒性油は、天然トリグリセリドとポリエチレングリコールのアルコール分解反応により調製されるポリグリコール化グリセリドであり、例としては、以下のGattefosse油または別のメーカーからの実質的に等価の油：LabrafilTMＭ−1944ＣＳ、LabrafilTMＭ−1966ＣＳ、LabrafilTMＭ−1969ＣＳ、LabrafilTMＭ−1980ＣＳ、LabrafilTMＭ−2125ＣＳ、LabrafilTMＷＬ−2609ＢＳ、LabrafilTMＩＳＯおよびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
さらに好ましい両親媒性油は、オレイン酸またはリノール酸の主要脂肪酸構成成分を含む上記のように調製されるポリグリコール化グリセリドであって、例としては、以下のGattefosse油または別のメーカーからの実質的に等価の油：LabrafilTMＭ−1944ＣＳ、LabrafilTMＭ−1966ＣＳ、LabrafilTMＭ−1969ＣＳ、LabrafilTMＭ−1980ＣＳ、LabrafilTMＭ−2125ＣＳ、LabrafilTMＷＬ−2609ＢＳおよびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
さらに好ましい両親媒性油は、オレイン酸の主要脂肪酸構成成分を含む上記のように調製されるポリグリコール化グリセリドであって、例としては、以下のGattefosse油または別のメーカーからの実質的に等価の油：LabrafilTMＭ−1944ＣＳ、LabrafilTMＭ−1966ＣＳ、LabrafilTMＭ−1980ＣＳおよびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
最も好ましい両親媒性油は、pegicol５−オレエート、例えばGattfosse CorporationのLabrafilTMＭ−1944ＣＳである。
【０１０７】
本発明の組成物中の両親媒性油に関する好ましい濃度範囲は、約0.001％〜約99重量％／容量、さらに好ましくは約1％〜約80重量％／容量、さらに好ましくは約3％〜約25重量％／容量である。
【０１０８】
微晶質蝋は、例えばHandbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed.に、またはNational Formulary, 19th ed. (NF 19)に定義されているようなものであり、多数のメーカー、例えばWitco Corporationから入手され得る。
【０１０９】
本発明の組成物中の微晶質蝋に関する好ましい濃度範囲は、約0.001％〜約50重量％／容量、さらに好ましくは約0.1％〜約40重量％／容量、さらに好ましくは約1％〜約15重量％／容量である。
【０１１０】
本発明の製薬上許容可能な非水性担体は、完全飽和、あるいは部分または完全不飽和され得る。非水性担体の例としては、植物油、鉱油、合成油およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。完全飽和非水性担体の例としては、中〜長鎖脂肪酸のエステル（例えば約Ｃ6〜約Ｃ24の鎖長を有する脂肪酸トリグリセリド）が挙げられるが、これらに限定されない。脂肪酸の混合物は、天然油（例えばヤシ油、パーム核油、ババス油等）から分解され、そして精製される。いくつかの実施形態では、中鎖（約Ｃ8〜約Ｃ12）トリグリセリドが有用である。例示的飽和非水性担体は、カプリン酸（約20％〜約45％）およびカプリル酸（約45％〜約80％）を含む。その他の完全飽和非水性担体としては、飽和ヤシ油（典型的には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、カプリン酸およびカプロン酸の混合物を含む）、例えばミグリオールTMの商標でHulsから販売されるもので、８１０、８１２、８２９および８４０の商品名を有するものが挙げられるが、これらに限定されない。Drew Chemicalsが販売しているNeoBeeTM製品も注目される。イソプロピルミリステートは、本発明の組成物中で有用な非水性担体の別の例である。
【０１１１】
合成油の例としては、炭素数6〜24の飽和または不飽和脂肪酸のトリグリセリドおよびプロピレングリコールジエステル、例えばヘキサン酸、オクタン酸（カプリル酸）、ノナン酸（ペラルゴン酸）、デカン酸（カプリン酸）、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、テトラデカン酸（ミリスチン酸）、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸（ステアリン暗）、ノナデカン酸、ヘプタデカン酸、エイコサン酸、ヘンエイコサン酸、ドコサン酸およびリグノセリン酸等が挙げられる。不飽和カルボン酸の例としては、オレイン酸、リノール酸およびリノレン酸等が挙げられる。非水性担体は、脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリルエステル、あるいは混合グリセリドおよび／またはプロピレングリコールジエステル（ここで、グリセロールの少なくとも1つの分子が種々の炭素原子長の脂肪酸でエステル化されている）を含み得る、と理解される。本発明の組成物中の担体として有用な「非油」の例はポリエチレングリコールであるが、これに限定されない。
【０１１２】
好ましい非水性担体は、植物油、例えば綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、ダイズ油、オリーブ油、分留ヤシ油、落花生油、ヒマワリ油、ベニバナ油、アーモンド油、アボカド油、パーム油、パーム核油、ババス油、ブナ油、亜麻仁油、ナタネ油等である。最も好ましい非水性担体は、綿実油である。例として、綿実油は、Sigma Chemical Co.からの70％不飽和脂肪酸の調製に利用可能である。
【０１１３】
本発明の組成物中の非水性担体に関する好ましい濃度範囲は、約0.5％〜約99重量％／容量、さらに好ましくは約10％〜約95重量％／容量、さらに好ましくは約40％〜約90重量％／容量である。
【０１１４】
本発明の組成物は任意に、組成物の必須成分と有害に反応しない任意の慣用的製剤賦形剤をさらに含む。このような賦形剤としては、酸化防止剤、防腐剤、乳化剤、浸透圧に作用するための塩、着色剤、アルコール、等張剤、緩衝剤およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
本発明の組成物は、乳汁産生動物の乳房の乳頭管の外部開口に乳腺炎用注射器のカニューレノズルを挿入し、そして乳房中に組成物を注入することにより、乳腺炎の治療のために投与され得る。
【０１１６】
本発明の組成物は、被験者の耳の外耳道に注射器、点耳薬ディスペンサーまたはその他の適切な耳用送達用具のノズルを挿入し、そして耳中に組成物を注入することにより、耳障害の治療または予防のために投与され得る。
【０１１７】
特定の場合に投与されるべき組成物の好ましい量は、利用されている特定の組成物、適用方式、治療されている特定の位置および器官、ならびにその他の因子によって変化する、と理解される。所定の目的のための投薬量は、慣用的考察を用いて、例えば対象組成物のおよび既知の作用物質の示差的活性の通例の比較により、例えば適切な慣用的薬学的プロトコールによって、確定され得る。
【０１１８】
本発明は主として、それが投与される器官中の炎症部位への抗炎症薬の局在送達に向けられるが、しかし本発明は、乳房内注入による乳汁産生動物への抗炎症薬の全身送達にも有用である、と意図される。例えば、他の経路、例えば経口的または非経口的によるよりも乳房内注入により乳汁産生動物、例えばウシに治療薬を投与することは、しばしばより効率的且つ便利である。したがって乳房以外の他の場所の炎症状態、例えば関節状態の治療に際して、本明細書中に記載したような組成物は、乳房内注入により投与され得る。
【０１１９】
抗炎症薬、例えば選択的ＣＯＸ−２阻害薬デラコキシブを含有する本発明の例示的懸濁液組成物は、以下の組成を有する：
選択的ＣＯＸ−２阻害薬 1〜350 mg/ml
LabrafilTMＭ−1944ＣＳ 1〜75％
微晶質蝋 0.1〜25％
綿実油 全体を100％とする量
【実施例】
【０１２０】
実施例
以下の実施例は本発明の態様を例示するが、しかし本発明を限定するものではない。
実施例１
以下の組成を有する乳房内注入により投与される懸濁液を調製する：
パレコキシブ遊離酸 100 mg/ml
LabrafilTMＭ−1944ＣＳ 50 mg/ml
微晶質蝋ＮＦ 70 mg/ml
綿実油ＮＦ 全体を100％とする量
【０１２１】
微晶質蝋および綿実油の全量の約27％を、ケトル中で撹拌しながら85〜98℃に加熱する。綿実油の残りを、製造タンク中で撹拌しながら85〜98℃に加熱する。微晶質蝋が完全に融解した後、ケトル中の微晶質蝋／綿実油混合物を、綿実油を含入する製造タンクに移して、十分に混合する。その結果生じた混合物を38〜45℃に冷却し、LabrafilTMＭ−1944ＣＳを撹拌しながら製造タンクに付加して、ビヒクルを生成する。次にパレコキシブをビヒクルに付加し、その結果生じた組成物を混合して、均一懸濁液を生成する。懸濁液をスクリーニングし、12 ml高密度ポリエチレン乳腺炎用注射器中に充填する。25〜40 kGyの線量でのガンマ線照射により、充填物質を最終的に滅菌する。
1,200 mgパレコキシブ／区域／日の用量で、乳汁分泌中ウシの乳房の各感染区域に、乳房内注入により上記懸濁液を投与する。懸濁液は乳汁分泌中ウシ乳腺炎の治療に有効である。
【０１２２】
実施例２
以下の組成を有する乳房内注入により投与される懸濁液を調製する：
デラコキシブ 170 mg/ml
LabrafilTMＭ−1966ＣＳ 100 mg/ml
微晶質蝋ＮＦ 50 mg/ml
トウモロコシ油ＮＦ 全体を100％とする量
【０１２３】
微晶質蝋およびトウモロコシ油を、製造タンク中で撹拌しながら85〜98℃に加熱する。微晶質蝋が完全に融解した後、混合物を30〜45℃に冷却し、LabrafilTMＭ−1966ＣＳを撹拌しながら製造タンクに付加して、ビヒクルを生成する。デラコキシブをビヒクルに付加し、混合して、均一懸濁液を生成する。懸濁液をスクリーニングし、12 ml高密度ポリエチレン乳腺炎用注射器中に充填する。25〜40 kGyの線量でのガンマ線照射により、充填物質を最終的に滅菌する。
3,400 mgデラコキシブ／区域の用量で、乳汁無分泌ウシの4つの区域すべてに、乳房内注入により上記懸濁液を投与する。懸濁液は乳汁無分泌ウシ乳腺炎の治療に有効である。
【０１２４】
実施例３
以下の組成を有する耳注入により投与される懸濁液を調製する：
ロフェコキシブ 25 mg/ml
LabrafilTMＭ−1980ＣＳ 500 mg/ml
微晶質蝋ＮＦ 0.10 mg/ml
没食子酸プロピル 1.0 mg/ml
鉱油 全体を100％とする量
【０１２５】
微晶質蝋および鉱油の全量の約27％を、ケトル中で撹拌しながら85〜98℃に加熱する。鉱油の残りを、製造タンク中で撹拌しながら85〜98℃に加熱する。微晶質蝋が完全に融解した後、ケトル中の微晶質蝋／鉱油混合物を、鉱油を含入する製造タンクに移して、十分に混合する。その結果生じた混合物を38〜45℃に冷却し、LabrafilTMＭ−1980ＣＳを撹拌しながら製造タンクに付加する。没食子酸プロピルを撹拌しながら製造タンクに付加して、ビヒクルを生成する。ロフェコキシブを結果的に生じたビヒクルに付加し、混合して、均一懸濁液を生成する。懸濁液をスクリーニングし、20 mlポリプロピレン容器に充填する。
2.5 mgロフェコキシブ／体重1 kgの用量で、イヌの耳に注入により上記懸濁液を投与する。懸濁液はイヌ外耳の治療に有効である。
【０１２６】
実施例４
以下の組成を有する乳房内注入により投与される懸濁液を調製する：
デラコキシブ 300 mg/ml
LabrafilTMＭ−1944ＣＳ 50 mg/ml
微晶質蝋ＮＦ 70 mg/ml
綿実油ＮＦ 全体を100％とする量
【０１２７】
微晶質蝋および綿実油の全量の約27％を、ケトル中で撹拌しながら85〜98℃に加熱する。綿実油の残りを、製造タンク中で撹拌しながら85〜98℃に加熱する。微晶質蝋が完全に融解した後、ケトル中の微晶質蝋／綿実油混合物を、綿実油を含入する製造タンクに移して、十分に混合する。その結果生じた混合物を38〜45℃に冷却し、LabrafilTMＭ−1944ＣＳを撹拌しながら製造タンクに付加して、ビヒクルを生成する。デラコキシブをその結果生じたビヒクルに付加し、混合して、均一懸濁液を生成する。懸濁液をスクリーニングし、12 ml高密度ポリエチレン乳腺炎用注射器中に充填する。25〜40 kGyの線量でのガンマ線照射により、充填物質を最終的に滅菌する。
12,000 mgデラコキシブ／区域の用量で、乳汁無分泌ウシの4つの区域すべてに、乳房内注入により上記懸濁液を投与する。懸濁液は乳汁無分泌ウシ乳腺炎の治療に有効である。
【０１２８】
実施例５
以下の組成を有する乳房内注入により投与される懸濁液を調製する：
バルデコキシブ 1.5 mg/ml
LabrafilTMＷＬ−2609ＢＳ 75 mg/ml
微晶質蝋ＮＦ 100 mg/ml
ミグリオールTM８１２ 全体を100％とする量
【０１２９】
微晶質蝋およびミグリオールTM８１２の全量の約30％を、ケトル中で撹拌しながら85〜98℃に加熱する。ミグリオールTM８１２の残りを、製造タンク中で撹拌しながら85〜98℃に加熱する。微晶質蝋が完全に融解した後、ケトル中の微晶質蝋／ミグリオールTM８１２混合物を、ミグリオールTM８１２を含入する製造タンクに移して、十分に混合する。その結果生じた混合物を38〜45℃に冷却し、LabrafilTMＷＬ−2609ＢＳを撹拌しながら製造タンクに付加して、ビヒクルを生成する。バルデコキシブをその結果生じたビヒクルに付加し、混合して、均一懸濁液を生成する。懸濁液をスクリーニングし、12 ml高密度ポリエチレン乳腺炎用注射器中に充填する。25〜40 kGyの線量でのガンマ線照射により、充填物質を最終的に滅菌する。
30 mgバルデコキシブ／区域の用量で、乳汁無分泌ウシの4つの区域すべてに、乳房内注入により上記懸濁液を投与する。懸濁液は乳汁無分泌ウシ乳腺炎の治療に有効である。
【０１３０】
実施例６
以下の組成を有する耳注入により投与される懸濁液を調製する：
塩酸セフチオフル（微粉状） 100 mg/ml
デラコキシブ 100 mg/ml
LabrafilTMＭ−1944ＣＳ 700 mg/ml
微晶質蝋ＮＦ 0.05 mg/ml
鉱油 全体を100％とする量
【０１３１】
微晶質蝋および鉱油の全量の約27％を、ケトル中で撹拌しながら85〜98℃に加熱する。鉱油の残りを、製造タンク中で撹拌しながら85〜98℃に加熱する。微晶質蝋が完全に融解した後、ケトル中の微晶質蝋／鉱油混合物を、鉱油を含入する製造タンクに移して、十分に混合する。その結果生じた混合物を38〜45℃に冷却し、LabrafilTMＭ−1944ＣＳを撹拌しながら製造タンクに付加して、ビヒクルを生成する。塩酸セフチオフルおよびデラコキシブをその結果生じたビヒクルに付加し、混合して、均一懸濁液を生成する。懸濁液をスクリーニングし、50 mlポリプロピレン容器に充填する。
4 mg塩酸セフチオフル／体重1 kgおよび4 mgデラコキシブ／体重1 kgの用量で、被験者の耳への注入により上記懸濁液を投与する。懸濁液は、中耳炎の治療および／または予防に有効である。
【０１３２】
実施例７
以下の組成を有する耳注入により投与される懸濁液を調製する：
塩酸セフチオフル（微粉状） 100 mg/ml
パレコキシブ遊離酸 100 mg/ml
LabrafilTMＭ−1944ＣＳ 700 mg/ml
微晶質蝋ＮＦ 0.1 mg/ml
綿実油ＮＦ 全体を100％とする量
【０１３３】
微晶質蝋および綿実油を、製造タンク中で撹拌しながら85〜98℃に加熱する。微晶質蝋が完全に融解した後、混合物を38〜45℃に冷却し、LabrafilTMＭ−1944ＣＳを撹拌しながら製造タンクに付加して、ビヒクルを生成する。塩酸セフチオフルおよびパレコキシブをその結果生じたビヒクルに付加し、混合して、均一懸濁液を生成する。懸濁液をスクリーニングし、60 mlポリプロピレン容器に充填する。
【０１３４】
4 mg塩酸セフチオフル／体重1 kgおよび4 mgパレコキシブ／体重1 kgの用量で、被験者の耳への注入により上記懸濁液を投与する。組合せ療法は、外耳炎の治療および／または予防に有効である。
本発明を詳細に、そしてその好ましい実施形態に言及しながら説明してきたが、添付の特許請求の範囲を逸脱しない限り、修正および変更が可能であることは明らかである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
天然外部開口を有する流体含有器官における炎症状態の治療および／または予防の方法であって、外部開口を介して器官に、抗炎症薬を含む製剤組成物を投与することを方法であり、前記組成物が、（ａ）水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、（ｂ）微晶質蝋、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な非水性担体を含むビヒクルをさらに含む方法。
【請求項２】
流体含有器官が乳汁産生動物の乳房であり、組成物が乳房内注入により投与される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
炎症状態が乳腺症に関連する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
流体含有器官が被験者の耳であり、組成物が耳への注入により投与される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
炎症状態が、外耳炎、中耳炎、耳漏、急性乳様突起炎、耳外科的手法に関連した感染、耳硬化症、耳痛、耳疼痛、耳炎症、耳出血、レルモワイエ症候群、メニエール病、前庭ニューロン炎、良性発作性頭位眩暈、耳部帯状ヘルペス、ラムゼイ・ハント症候群、ウイルス性ニューロン炎、神経節炎、膝ヘルペス、迷路炎、例えば化膿性迷路炎およびウイルス性内リンパ迷路炎、外リンパ瘻、老人性難聴、薬剤誘発性聴器毒性、聴神経腫、航空中耳炎、感染性鼓膜炎、水疱性鼓膜炎、耳新生物、扁平細胞癌、基底細胞癌、その他の耳癌、前癌性耳状態、非クロム親和性傍神経節腫、化学感受体腫、頚静脈小体腫、鼓膜糸球腫、軟骨膜炎、耳湿疹様皮膚炎、悪性外耳炎、軟骨膜下血腫、耳垢腺腫瘍、耳垢栓塞、皮脂嚢腫、骨腫、ケロイド、耳鳴、眩暈、鼓膜感染症、鼓室炎、耳せつ、錐体尖炎、伝音性および感音性聴力損失、硬膜外膿瘍、外側静脈洞血栓症、硬膜下蓄膿症、耳性水頭症、ダンディー症候群、水疱性鼓膜炎、瀰漫性外耳炎、異物、閉塞性角化症、耳真菌症、外傷、急性気圧性中耳炎、急性ユースタキオ管閉塞、術後耳痛およびそれらに伴う合併症からなる群から選択される耳障害に関連する、請求項４記載の方法。
【請求項６】
炎症状態が、外耳炎、中耳炎、耳漏、耳外科手法に関連した炎症構成成分を有する感染からなる群から選択される耳障害に関連する、請求項４記載の方法。
【請求項７】
抗炎症薬が、アセクロフェナク、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルクロメタゾン、アルフェンタニル、アルゲステロン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、ビス（アセチルサリチル酸）アルミニウム、アムシノニド、アムフェナク、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アムピロキシカム、アムトルメチン グアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベクロメタソン、ベンダザック、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルフィン、ベルモプロフェン、ベタメタソン、ベタメタソン−１７−バレレート、ベンジトラミド、α−ビサボロール、ブロムフェナク、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロクス酸、ブコローム、ブデソニド、ブフェキサマック、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロロプレドニソン、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロベタゾール、クロコルトロン、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クロプレドノール、クローブ、コデイン、臭化メチルコデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロパミド、クロテタミド、シクラゾシン、デフラザコート、デヒドロテストステロン、デソモルヒネ、デソニド、デソキシメタソン、デキサメタソン、デキサメタソン−２１−イソニコチネート、デキソキサドロール、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デオキシコルチコステロン、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロキシアルミニウムアセチルサリチレート、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサラート、エテンズアミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトドラック、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロズ酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルフェナミン酸、フルメタゾン、フルニソリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロン・アセトニド、フルオシノニド、フルオシノロン・アセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオレソン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルピルチン、フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルプロクアゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フルチカソン、フォルモコルタル、フォスフォサル、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカメタシン、グリコールサリチレート、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロベタソール、ハロメタゾン、ハロプレドノン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンスクシネート、ヒドロコルチゾンヘミスクシネート、ヒドロコルチゾン２１−リシネート、ヒドロコルチゾンシピオネート、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、イミダゾールサリチレート、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソフルプレドン、イソフルプレドンアセテート、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパク、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラック、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシル−モルファン、ロフェンタニル、ロナゾラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、リシンアセチルサリチレート、マジプレドン、メクロフェナミン酸、メドリソン、メフェナミン酸、メロキシカム、メペリジン、メプレドニソン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メタドン、メトトリメプラジン、メチルプレドニソロン、メチルプレドニソロンアセテート、メチルプレドニソロンナトリウムスクシネート、メチルプレドニソロンスレプトネート、メチアジン酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラック、モメタゾン、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、モルホリンサリチレート、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、ナロルフィン、１−ナフチルサリチレート、ナプロキセン、ナルセイン、ネフォパム、ニコモルヒネ、ニフェナゾン、ニフルミン酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルフォン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラメタゾン、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェノモルファン、フェニルアセチルサリチレート、フェニルブタゾン、フェニルサリチレート、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピプロフェン、ピラゾラック、ピリトラミド、ピロキシカム、プラノプロフェン、プレドニカルベート、プレドニソロン、プレドニソン、プレドニバル、プレドニリデン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン、プロチジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、リマゾリウムメチルスルフェート、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサレート、サルベリン、シメトリド、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダプ、テノキシカム、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チキソコルトール、トルフェナミン酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラクからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
抗炎症薬が選択的ＣＯＸ−２阻害剤である、請求項１記載の方法。
【請求項９】
選択的ＣＯＸ−２阻害剤が、デラコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、４−［５−（フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、その塩およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
（ａ）水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、（ｂ）微晶質蝋、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な非水性担体を含むビヒクルを含む組成物であって、前記ビヒクルが、抗炎症的有効量で抗炎症薬をその中に安定的に分散した組成物。
【請求項１１】
抗炎症薬が、アセクロフェナク、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルクロメタゾン、アルフェンタニル、アルゲステロン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、ビス（アセチルサリチル酸）アルミニウム、アムシノニド、アムフェナク、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アムピロキシカム、アムトルメチン グアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベクロメタソン、ベンダザック、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルフィン、ベルモプロフェン、ベタメタソン、ベタメタソン−１７−バレレート、ベンジトラミド、α−ビサボロール、ブロムフェナク、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロクス酸、ブコローム、ブデソニド、ブフェキサマック、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロロプレドニソン、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロベタゾール、クロコルトロン、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クロプレドノール、クローブ、コデイン、臭化メチルコデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロパミド、クロテタミド、シクラゾシン、デフラザコート、デヒドロテストステロン、デソモルヒネ、デソニド、デソキシメタソン、デキサメタソン、デキサメタソン−２１−イソニコチネート、デキソキサドロール、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デオキシコルチコステロン、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロキシアルミニウムアセチルサリチレート、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサラート、エテンズアミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトドラック、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロズ酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルフェナミン酸、フルメタゾン、フルニソリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロン・アセトニド、フルオシノニド、フルオシノロン・アセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオレソン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルピルチン、フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルプロクアゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フルチカソン、フォルモコルタル、フォスフォサル、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカメタシン、グリコールサリチレート、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロベタソール、ハロメタゾン、ハロプレドノン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンスクシネート、ヒドロコルチゾンヘミスクシネート、ヒドロコルチゾン２１−リシネート、ヒドロコルチゾンシピオネート、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、イミダゾールサリチレート、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソフルプレドン、イソフルプレドンアセテート、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパク、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラック、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシル−モルファン、ロフェンタニル、ロナゾラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、リシンアセチルサリチレート、マジプレドン、メクロフェナミン酸、メドリソン、メフェナミン酸、メロキシカム、メペリジン、メプレドニソン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メタドン、メトトリメプラジン、メチルプレドニソロン、メチルプレドニソロンアセテート、メチルプレドニソロンナトリウムスクシネート、メチルプレドニソロンスレプトネート、メチアジン酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラック、モメタゾン、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、モルホリンサリチレート、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、ナロルフィン、１−ナフチルサリチレート、ナプロキセン、ナルセイン、ネフォパム、ニコモルヒネ、ニフェナゾン、ニフルミン酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルフォン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラメタゾン、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェノモルファン、フェニルアセチルサリチレート、フェニルブタゾン、フェニルサリチレート、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピプロフェン、ピラゾラック、ピリトラミド、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プレドニカルベート、プレドニソロン、プレドニソン、プレドニバル、プレドニリデン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン、プロチジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、リマゾリウムメチルスルフェート、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサレート、サルベリン、シメトリド、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダプ、テノキシカム、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チキソコルトール、トルフェナミン酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラクからなる群から選択される、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
抗炎症薬がステロイドである、請求項１０記載の組成物。
【請求項１３】
抗炎症薬がＮＳＡＩＤである、請求項１０記載の組成物。
【請求項１４】
抗炎症薬が選択的ＣＯＸ−２阻害剤である、請求項１０記載の組成物。
【請求項１５】
選択的ＣＯＸ−２阻害剤が、デラコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、４−［５−（フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、その塩およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項１４記載の組成物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
天然外部開口を有する流体含有器官における炎症状態の治療および／または予防用医薬組成物であって、抗炎症薬を含む製剤組成物が外部開口を介して器官に投与され、前記組成物が、（ａ）水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、（ｂ）微晶質蝋、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な非水性担体を含むビヒクルをさらに含む前記医薬組成物。
【請求項２】
流体含有器官が乳汁産生動物の乳房であり、組成物が乳房内注入により投与される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
炎症状態が乳腺症に関連する、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
流体含有器官が被験者の耳であり、組成物が耳への注入により投与される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
炎症状態が、外耳炎、中耳炎、耳漏、急性乳様突起炎、耳外科的手法に関連した感染、耳硬化症、耳痛、耳疼痛、耳炎症、耳出血、レルモワイエ症候群、メニエール病、前庭ニューロン炎、良性発作性頭位眩暈、耳部帯状ヘルペス、ラムゼイ・ハント症候群、ウイルス性ニューロン炎、神経節炎、膝ヘルペス、迷路炎、例えば化膿性迷路炎およびウイルス性内リンパ迷路炎、外リンパ瘻、老人性難聴、薬剤誘発性聴器毒性、聴神経腫、航空中耳炎、感染性鼓膜炎、水疱性鼓膜炎、耳新生物、扁平細胞癌、基底細胞癌、その他の耳癌、前癌性耳状態、非クロム親和性傍神経節腫、化学感受体腫、頚静脈小体腫、鼓膜糸球腫、軟骨膜炎、耳湿疹様皮膚炎、悪性外耳炎、軟骨膜下血腫、耳垢腺腫瘍、耳垢栓塞、皮脂嚢腫、骨腫、ケロイド、耳鳴、眩暈、鼓膜感染症、鼓室炎、耳せつ、錐体尖炎、伝音性および感音性聴力損失、硬膜外膿瘍、外側静脈洞血栓症、硬膜下蓄膿症、耳性水頭症、ダンディー症候群、水疱性鼓膜炎、瀰漫性外耳炎、異物、閉塞性角化症、耳真菌症、外傷、急性気圧性中耳炎、急性ユースタキオ管閉塞、術後耳痛およびそれらに伴う合併症からなる群から選択される耳障害に関連する、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
炎症状態が、外耳炎、中耳炎、耳漏、耳外科手法に関連した炎症構成成分を有する感染からなる群から選択される耳障害に関連する、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項７】
抗炎症薬が、アセクロフェナク、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルクロメタゾン、アルフェンタニル、アルゲステロン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、ビス（アセチルサリチル酸）アルミニウム、アムシノニド、アムフェナク、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アムピロキシカム、アムトルメチン グアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベクロメタソン、ベンダザック、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルフィン、ベルモプロフェン、ベタメタソン、ベタメタソン−１７−バレレート、ベンジトラミド、α−ビサボロール、ブロムフェナク、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロクス酸、ブコローム、ブデソニド、ブフェキサマック、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロロプレドニソン、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロベタゾール、クロコルトロン、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クロプレドノール、クローブ、コデイン、臭化メチルコデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロパミド、クロテタミド、シクラゾシン、デフラザコート、デヒドロテストステロン、デソモルヒネ、デソニド、デソキシメタソン、デキサメタソン、デキサメタソン−２１−イソニコチネート、デキソキサドロール、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デオキシコルチコステロン、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロキシアルミニウムアセチルサリチレート、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサラート、エテンズアミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトドラック、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロズ酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルフェナミン酸、フルメタゾン、フルニソリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロン・アセトニド、フルオシノニド、フルオシノロン・アセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオレソン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルピルチン、フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルプロクアゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フルチカソン、フォルモコルタル、フォスフォサル、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカメタシン、グリコールサリチレート、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロベタソール、ハロメタゾン、ハロプレドノン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンスクシネート、ヒドロコルチゾンヘミスクシネート、ヒドロコルチゾン２１−リシネート、ヒドロコルチゾンシピオネート、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、イミダゾールサリチレート、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソフルプレドン、イソフルプレドンアセテート、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパク、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラック、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシル−モルファン、ロフェンタニル、ロナゾラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、リシンアセチルサリチレート、マジプレドン、メクロフェナミン酸、メドリソン、メフェナミン酸、メロキシカム、メペリジン、メプレドニソン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メタドン、メトトリメプラジン、メチルプレドニソロン、メチルプレドニソロンアセテート、メチルプレドニソロンナトリウムスクシネート、メチルプレドニソロンスレプトネート、メチアジン酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラック、モメタゾン、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、モルホリンサリチレート、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、ナロルフィン、１−ナフチルサリチレート、ナプロキセン、ナルセイン、ネフォパム、ニコモルヒネ、ニフェナゾン、ニフルミン酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルフォン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラメタゾン、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェノモルファン、フェニルアセチルサリチレート、フェニルブタゾン、フェニルサリチレート、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピプロフェン、ピラゾラック、ピリトラミド、ピロキシカム、プラノプロフェン、プレドニカルベート、プレドニソロン、プレドニソン、プレドニバル、プレドニリデン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン、プロチジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、リマゾリウムメチルスルフェート、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサレート、サルベリン、シメトリド、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダプ、テノキシカム、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チキソコルトール、トルフェナミン酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラクからなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
抗炎症薬が選択的ＣＯＸ−２阻害剤である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
選択的ＣＯＸ−２阻害剤が、デラコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、４−［５−（フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、その塩およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
（ａ）水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、（ｂ）微晶質蝋、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な非水性担体を含むビヒクルを含む組成物であって、前記ビヒクルが、抗炎症的有効量で抗炎症薬をその中に安定的に分散した組成物。
【請求項１１】
抗炎症薬が、アセクロフェナク、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルクロメタゾン、アルフェンタニル、アルゲステロン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、ビス（アセチルサリチル酸）アルミニウム、アムシノニド、アムフェナク、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アムピロキシカム、アムトルメチン グアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベクロメタソン、ベンダザック、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルフィン、ベルモプロフェン、ベタメタソン、ベタメタソン−１７−バレレート、ベンジトラミド、α−ビサボロール、ブロムフェナク、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロクス酸、ブコローム、ブデソニド、ブフェキサマック、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロロプレドニソン、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロベタゾール、クロコルトロン、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クロプレドノール、クローブ、コデイン、臭化メチルコデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロパミド、クロテタミド、シクラゾシン、デフラザコート、デヒドロテストステロン、デソモルヒネ、デソニド、デソキシメタソン、デキサメタソン、デキサメタソン−２１−イソニコチネート、デキソキサドロール、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デオキシコルチコステロン、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロキシアルミニウムアセチルサリチレート、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサラート、エテンズアミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトドラック、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロズ酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルフェナミン酸、フルメタゾン、フルニソリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロン・アセトニド、フルオシノニド、フルオシノロン・アセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオレソン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルピルチン、フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルプロクアゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フルチカソン、フォルモコルタル、フォスフォサル、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカメタシン、グリコールサリチレート、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロベタソール、ハロメタゾン、ハロプレドノン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンスクシネート、ヒドロコルチゾンヘミスクシネート、ヒドロコルチゾン２１−リシネート、ヒドロコルチゾンシピオネート、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、イミダゾールサリチレート、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソフルプレドン、イソフルプレドンアセテート、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパク、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラック、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシル−モルファン、ロフェンタニル、ロナゾラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、リシンアセチルサリチレート、マジプレドン、メクロフェナミン酸、メドリソン、メフェナミン酸、メロキシカム、メペリジン、メプレドニソン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メタドン、メトトリメプラジン、メチルプレドニソロン、メチルプレドニソロンアセテート、メチルプレドニソロンナトリウムスクシネート、メチルプレドニソロンスレプトネート、メチアジン酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラック、モメタゾン、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、モルホリンサリチレート、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、ナロルフィン、１−ナフチルサリチレート、ナプロキセン、ナルセイン、ネフォパム、ニコモルヒネ、ニフェナゾン、ニフルミン酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルフォン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラメタゾン、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェノモルファン、フェニルアセチルサリチレート、フェニルブタゾン、フェニルサリチレート、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピプロフェン、ピラゾラック、ピリトラミド、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プレドニカルベート、プレドニソロン、プレドニソン、プレドニバル、プレドニリデン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン、プロチジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、リマゾリウムメチルスルフェート、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサレート、サルベリン、シメトリド、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダプ、テノキシカム、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チキソコルトール、トルフェナミン酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラクからなる群から選択される、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
抗炎症薬がステロイドである、請求項１０記載の組成物。
【請求項１３】
抗炎症薬がＮＳＡＩＤである、請求項１０記載の組成物。
【請求項１４】
抗炎症薬が選択的ＣＯＸ−２阻害剤である、請求項１０記載の組成物。
【請求項１５】
選択的ＣＯＸ−２阻害剤が、デラコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、４−［５−（フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、その塩およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項１４記載の組成物。
【請求項１】
天然外部開口を有する流体含有器官における炎症状態の治療および／または予防の方法であって、外部開口を介して器官に、抗炎症薬を含む製剤組成物を投与することを方法であり、前記組成物が、（ａ）水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、（ｂ）微晶質蝋、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な非水性担体を含むビヒクルをさらに含む方法。
【請求項２】
流体含有器官が乳汁産生動物の乳房であり、組成物が乳房内注入により投与される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
炎症状態が乳腺症に関連する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
流体含有器官が被験者の耳であり、組成物が耳への注入により投与される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
炎症状態が、外耳炎、中耳炎、耳漏、急性乳様突起炎、耳外科的手法に関連した感染、耳硬化症、耳痛、耳疼痛、耳炎症、耳出血、レルモワイエ症候群、メニエール病、前庭ニューロン炎、良性発作性頭位眩暈、耳部帯状ヘルペス、ラムゼイ・ハント症候群、ウイルス性ニューロン炎、神経節炎、膝ヘルペス、迷路炎、例えば化膿性迷路炎およびウイルス性内リンパ迷路炎、外リンパ瘻、老人性難聴、薬剤誘発性聴器毒性、聴神経腫、航空中耳炎、感染性鼓膜炎、水疱性鼓膜炎、耳新生物、扁平細胞癌、基底細胞癌、その他の耳癌、前癌性耳状態、非クロム親和性傍神経節腫、化学感受体腫、頚静脈小体腫、鼓膜糸球腫、軟骨膜炎、耳湿疹様皮膚炎、悪性外耳炎、軟骨膜下血腫、耳垢腺腫瘍、耳垢栓塞、皮脂嚢腫、骨腫、ケロイド、耳鳴、眩暈、鼓膜感染症、鼓室炎、耳せつ、錐体尖炎、伝音性および感音性聴力損失、硬膜外膿瘍、外側静脈洞血栓症、硬膜下蓄膿症、耳性水頭症、ダンディー症候群、水疱性鼓膜炎、瀰漫性外耳炎、異物、閉塞性角化症、耳真菌症、外傷、急性気圧性中耳炎、急性ユースタキオ管閉塞、術後耳痛およびそれらに伴う合併症からなる群から選択される耳障害に関連する、請求項４記載の方法。
【請求項６】
炎症状態が、外耳炎、中耳炎、耳漏、耳外科手法に関連した炎症構成成分を有する感染からなる群から選択される耳障害に関連する、請求項４記載の方法。
【請求項７】
抗炎症薬が、アセクロフェナク、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルクロメタゾン、アルフェンタニル、アルゲステロン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、ビス（アセチルサリチル酸）アルミニウム、アムシノニド、アムフェナク、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アムピロキシカム、アムトルメチン グアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベクロメタソン、ベンダザック、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルフィン、ベルモプロフェン、ベタメタソン、ベタメタソン−１７−バレレート、ベンジトラミド、α−ビサボロール、ブロムフェナク、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロクス酸、ブコローム、ブデソニド、ブフェキサマック、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロロプレドニソン、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロベタゾール、クロコルトロン、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クロプレドノール、クローブ、コデイン、臭化メチルコデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロパミド、クロテタミド、シクラゾシン、デフラザコート、デヒドロテストステロン、デソモルヒネ、デソニド、デソキシメタソン、デキサメタソン、デキサメタソン−２１−イソニコチネート、デキソキサドロール、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デオキシコルチコステロン、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロキシアルミニウムアセチルサリチレート、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサラート、エテンズアミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトドラック、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロズ酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルフェナミン酸、フルメタゾン、フルニソリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロン・アセトニド、フルオシノニド、フルオシノロン・アセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオレソン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルピルチン、フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルプロクアゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フルチカソン、フォルモコルタル、フォスフォサル、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカメタシン、グリコールサリチレート、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロベタソール、ハロメタゾン、ハロプレドノン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンスクシネート、ヒドロコルチゾンヘミスクシネート、ヒドロコルチゾン２１−リシネート、ヒドロコルチゾンシピオネート、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、イミダゾールサリチレート、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソフルプレドン、イソフルプレドンアセテート、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパク、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラック、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシル−モルファン、ロフェンタニル、ロナゾラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、リシンアセチルサリチレート、マジプレドン、メクロフェナミン酸、メドリソン、メフェナミン酸、メロキシカム、メペリジン、メプレドニソン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メタドン、メトトリメプラジン、メチルプレドニソロン、メチルプレドニソロンアセテート、メチルプレドニソロンナトリウムスクシネート、メチルプレドニソロンスレプトネート、メチアジン酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラック、モメタゾン、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、モルホリンサリチレート、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、ナロルフィン、１−ナフチルサリチレート、ナプロキセン、ナルセイン、ネフォパム、ニコモルヒネ、ニフェナゾン、ニフルミン酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルフォン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラメタゾン、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェノモルファン、フェニルアセチルサリチレート、フェニルブタゾン、フェニルサリチレート、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピプロフェン、ピラゾラック、ピリトラミド、ピロキシカム、プラノプロフェン、プレドニカルベート、プレドニソロン、プレドニソン、プレドニバル、プレドニリデン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン、プロチジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、リマゾリウムメチルスルフェート、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサレート、サルベリン、シメトリド、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダプ、テノキシカム、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チキソコルトール、トルフェナミン酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラクからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
抗炎症薬が選択的ＣＯＸ−２阻害剤である、請求項１記載の方法。
【請求項９】
選択的ＣＯＸ−２阻害剤が、デラコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、４−［５−（フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、その塩およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
（ａ）水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、（ｂ）微晶質蝋、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な非水性担体を含むビヒクルを含む組成物であって、前記ビヒクルが、抗炎症的有効量で抗炎症薬をその中に安定的に分散した組成物。
【請求項１１】
抗炎症薬が、アセクロフェナク、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルクロメタゾン、アルフェンタニル、アルゲステロン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、ビス（アセチルサリチル酸）アルミニウム、アムシノニド、アムフェナク、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アムピロキシカム、アムトルメチン グアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベクロメタソン、ベンダザック、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルフィン、ベルモプロフェン、ベタメタソン、ベタメタソン−１７−バレレート、ベンジトラミド、α−ビサボロール、ブロムフェナク、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロクス酸、ブコローム、ブデソニド、ブフェキサマック、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロロプレドニソン、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロベタゾール、クロコルトロン、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クロプレドノール、クローブ、コデイン、臭化メチルコデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロパミド、クロテタミド、シクラゾシン、デフラザコート、デヒドロテストステロン、デソモルヒネ、デソニド、デソキシメタソン、デキサメタソン、デキサメタソン−２１−イソニコチネート、デキソキサドロール、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デオキシコルチコステロン、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロキシアルミニウムアセチルサリチレート、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサラート、エテンズアミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトドラック、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロズ酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルフェナミン酸、フルメタゾン、フルニソリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロン・アセトニド、フルオシノニド、フルオシノロン・アセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオレソン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルピルチン、フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルプロクアゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フルチカソン、フォルモコルタル、フォスフォサル、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカメタシン、グリコールサリチレート、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロベタソール、ハロメタゾン、ハロプレドノン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンスクシネート、ヒドロコルチゾンヘミスクシネート、ヒドロコルチゾン２１−リシネート、ヒドロコルチゾンシピオネート、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、イミダゾールサリチレート、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソフルプレドン、イソフルプレドンアセテート、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパク、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラック、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシル−モルファン、ロフェンタニル、ロナゾラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、リシンアセチルサリチレート、マジプレドン、メクロフェナミン酸、メドリソン、メフェナミン酸、メロキシカム、メペリジン、メプレドニソン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メタドン、メトトリメプラジン、メチルプレドニソロン、メチルプレドニソロンアセテート、メチルプレドニソロンナトリウムスクシネート、メチルプレドニソロンスレプトネート、メチアジン酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラック、モメタゾン、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、モルホリンサリチレート、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、ナロルフィン、１−ナフチルサリチレート、ナプロキセン、ナルセイン、ネフォパム、ニコモルヒネ、ニフェナゾン、ニフルミン酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルフォン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラメタゾン、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェノモルファン、フェニルアセチルサリチレート、フェニルブタゾン、フェニルサリチレート、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピプロフェン、ピラゾラック、ピリトラミド、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プレドニカルベート、プレドニソロン、プレドニソン、プレドニバル、プレドニリデン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン、プロチジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、リマゾリウムメチルスルフェート、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサレート、サルベリン、シメトリド、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダプ、テノキシカム、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チキソコルトール、トルフェナミン酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラクからなる群から選択される、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
抗炎症薬がステロイドである、請求項１０記載の組成物。
【請求項１３】
抗炎症薬がＮＳＡＩＤである、請求項１０記載の組成物。
【請求項１４】
抗炎症薬が選択的ＣＯＸ−２阻害剤である、請求項１０記載の組成物。
【請求項１５】
選択的ＣＯＸ−２阻害剤が、デラコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、４−［５−（フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、その塩およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項１４記載の組成物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
天然外部開口を有する流体含有器官における炎症状態の治療および／または予防用医薬組成物であって、抗炎症薬を含む製剤組成物が外部開口を介して器官に投与され、前記組成物が、（ａ）水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、（ｂ）微晶質蝋、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な非水性担体を含むビヒクルをさらに含む前記医薬組成物。
【請求項２】
流体含有器官が乳汁産生動物の乳房であり、組成物が乳房内注入により投与される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
炎症状態が乳腺症に関連する、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
流体含有器官が被験者の耳であり、組成物が耳への注入により投与される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
炎症状態が、外耳炎、中耳炎、耳漏、急性乳様突起炎、耳外科的手法に関連した感染、耳硬化症、耳痛、耳疼痛、耳炎症、耳出血、レルモワイエ症候群、メニエール病、前庭ニューロン炎、良性発作性頭位眩暈、耳部帯状ヘルペス、ラムゼイ・ハント症候群、ウイルス性ニューロン炎、神経節炎、膝ヘルペス、迷路炎、例えば化膿性迷路炎およびウイルス性内リンパ迷路炎、外リンパ瘻、老人性難聴、薬剤誘発性聴器毒性、聴神経腫、航空中耳炎、感染性鼓膜炎、水疱性鼓膜炎、耳新生物、扁平細胞癌、基底細胞癌、その他の耳癌、前癌性耳状態、非クロム親和性傍神経節腫、化学感受体腫、頚静脈小体腫、鼓膜糸球腫、軟骨膜炎、耳湿疹様皮膚炎、悪性外耳炎、軟骨膜下血腫、耳垢腺腫瘍、耳垢栓塞、皮脂嚢腫、骨腫、ケロイド、耳鳴、眩暈、鼓膜感染症、鼓室炎、耳せつ、錐体尖炎、伝音性および感音性聴力損失、硬膜外膿瘍、外側静脈洞血栓症、硬膜下蓄膿症、耳性水頭症、ダンディー症候群、水疱性鼓膜炎、瀰漫性外耳炎、異物、閉塞性角化症、耳真菌症、外傷、急性気圧性中耳炎、急性ユースタキオ管閉塞、術後耳痛およびそれらに伴う合併症からなる群から選択される耳障害に関連する、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
炎症状態が、外耳炎、中耳炎、耳漏、耳外科手法に関連した炎症構成成分を有する感染からなる群から選択される耳障害に関連する、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項７】
抗炎症薬が、アセクロフェナク、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルクロメタゾン、アルフェンタニル、アルゲステロン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、ビス（アセチルサリチル酸）アルミニウム、アムシノニド、アムフェナク、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アムピロキシカム、アムトルメチン グアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベクロメタソン、ベンダザック、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルフィン、ベルモプロフェン、ベタメタソン、ベタメタソン−１７−バレレート、ベンジトラミド、α−ビサボロール、ブロムフェナク、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロクス酸、ブコローム、ブデソニド、ブフェキサマック、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロロプレドニソン、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロベタゾール、クロコルトロン、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クロプレドノール、クローブ、コデイン、臭化メチルコデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロパミド、クロテタミド、シクラゾシン、デフラザコート、デヒドロテストステロン、デソモルヒネ、デソニド、デソキシメタソン、デキサメタソン、デキサメタソン−２１−イソニコチネート、デキソキサドロール、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デオキシコルチコステロン、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロキシアルミニウムアセチルサリチレート、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサラート、エテンズアミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトドラック、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロズ酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルフェナミン酸、フルメタゾン、フルニソリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロン・アセトニド、フルオシノニド、フルオシノロン・アセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオレソン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルピルチン、フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルプロクアゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フルチカソン、フォルモコルタル、フォスフォサル、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカメタシン、グリコールサリチレート、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロベタソール、ハロメタゾン、ハロプレドノン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンスクシネート、ヒドロコルチゾンヘミスクシネート、ヒドロコルチゾン２１−リシネート、ヒドロコルチゾンシピオネート、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、イミダゾールサリチレート、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソフルプレドン、イソフルプレドンアセテート、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパク、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラック、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシル−モルファン、ロフェンタニル、ロナゾラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、リシンアセチルサリチレート、マジプレドン、メクロフェナミン酸、メドリソン、メフェナミン酸、メロキシカム、メペリジン、メプレドニソン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メタドン、メトトリメプラジン、メチルプレドニソロン、メチルプレドニソロンアセテート、メチルプレドニソロンナトリウムスクシネート、メチルプレドニソロンスレプトネート、メチアジン酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラック、モメタゾン、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、モルホリンサリチレート、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、ナロルフィン、１−ナフチルサリチレート、ナプロキセン、ナルセイン、ネフォパム、ニコモルヒネ、ニフェナゾン、ニフルミン酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルフォン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラメタゾン、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェノモルファン、フェニルアセチルサリチレート、フェニルブタゾン、フェニルサリチレート、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピプロフェン、ピラゾラック、ピリトラミド、ピロキシカム、プラノプロフェン、プレドニカルベート、プレドニソロン、プレドニソン、プレドニバル、プレドニリデン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン、プロチジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、リマゾリウムメチルスルフェート、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサレート、サルベリン、シメトリド、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダプ、テノキシカム、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チキソコルトール、トルフェナミン酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラクからなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
抗炎症薬が選択的ＣＯＸ−２阻害剤である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
選択的ＣＯＸ−２阻害剤が、デラコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、４−［５−（フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、その塩およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
（ａ）水分散性およびエタノール不溶性である両親媒性油、（ｂ）微晶質蝋、ならびに（ｃ）製薬上許容可能な非水性担体を含むビヒクルを含む組成物であって、前記ビヒクルが、抗炎症的有効量で抗炎症薬をその中に安定的に分散した組成物。
【請求項１１】
抗炎症薬が、アセクロフェナク、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルクロメタゾン、アルフェンタニル、アルゲステロン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、ビス（アセチルサリチル酸）アルミニウム、アムシノニド、アムフェナク、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アムピロキシカム、アムトルメチン グアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベクロメタソン、ベンダザック、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルフィン、ベルモプロフェン、ベタメタソン、ベタメタソン−１７−バレレート、ベンジトラミド、α−ビサボロール、ブロムフェナク、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロクス酸、ブコローム、ブデソニド、ブフェキサマック、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロロプレドニソン、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロベタゾール、クロコルトロン、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クロプレドノール、クローブ、コデイン、臭化メチルコデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロパミド、クロテタミド、シクラゾシン、デフラザコート、デヒドロテストステロン、デソモルヒネ、デソニド、デソキシメタソン、デキサメタソン、デキサメタソン−２１−イソニコチネート、デキソキサドロール、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デオキシコルチコステロン、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロキシアルミニウムアセチルサリチレート、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサラート、エテンズアミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトドラック、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロズ酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルフェナミン酸、フルメタゾン、フルニソリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロン・アセトニド、フルオシノニド、フルオシノロン・アセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオレソン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルピルチン、フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルプロクアゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フルチカソン、フォルモコルタル、フォスフォサル、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカメタシン、グリコールサリチレート、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロベタソール、ハロメタゾン、ハロプレドノン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンスクシネート、ヒドロコルチゾンヘミスクシネート、ヒドロコルチゾン２１−リシネート、ヒドロコルチゾンシピオネート、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、イミダゾールサリチレート、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソフルプレドン、イソフルプレドンアセテート、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパク、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラック、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシル−モルファン、ロフェンタニル、ロナゾラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、リシンアセチルサリチレート、マジプレドン、メクロフェナミン酸、メドリソン、メフェナミン酸、メロキシカム、メペリジン、メプレドニソン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メタドン、メトトリメプラジン、メチルプレドニソロン、メチルプレドニソロンアセテート、メチルプレドニソロンナトリウムスクシネート、メチルプレドニソロンスレプトネート、メチアジン酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラック、モメタゾン、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、モルホリンサリチレート、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、ナロルフィン、１−ナフチルサリチレート、ナプロキセン、ナルセイン、ネフォパム、ニコモルヒネ、ニフェナゾン、ニフルミン酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルフォン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラメタゾン、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェノモルファン、フェニルアセチルサリチレート、フェニルブタゾン、フェニルサリチレート、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピプロフェン、ピラゾラック、ピリトラミド、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プレドニカルベート、プレドニソロン、プレドニソン、プレドニバル、プレドニリデン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン、プロチジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、リマゾリウムメチルスルフェート、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサレート、サルベリン、シメトリド、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダプ、テノキシカム、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チキソコルトール、トルフェナミン酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラクからなる群から選択される、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
抗炎症薬がステロイドである、請求項１０記載の組成物。
【請求項１３】
抗炎症薬がＮＳＡＩＤである、請求項１０記載の組成物。
【請求項１４】
抗炎症薬が選択的ＣＯＸ−２阻害剤である、請求項１０記載の組成物。
【請求項１５】
選択的ＣＯＸ−２阻害剤が、デラコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、４−［５−（フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、その塩およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項１４記載の組成物。
【公表番号】特表２００６−５２０７７９（Ｐ２００６−５２０７７９Ａ）
【公表日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０６３６４（Ｐ２００６−５０６３６４）
【出願日】平成１６年３月１０日（２００４．３．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０００８２６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８２５８８
【国際公開日】平成１６年９月３０日（２００４．９．３０）
【出願人】（３０３０５０９６４）ファルマシア コーポレイション (18)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月１０日（２００４．３．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０００８２６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８２５８８
【国際公開日】平成１６年９月３０日（２００４．９．３０）
【出願人】（３０３０５０９６４）ファルマシア コーポレイション (18)
【Ｆターム（参考）】
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