抗真菌剤
【課題】フケ等の原因菌であるマラセチア属菌に対して抗菌活性（抗真菌活性）を有し、しかも皮膚に対して安全性の高い、抗真菌剤、フケ抑制剤等の提供。
【解決手段】下記の一般式（１）：
〔式中、Ｘは炭素数２〜１４のアルキル基を示し、Ｙは炭素数１〜１１のアルキレン基を示す。〕
で表される脂肪酸誘導体又はその塩を有効成分とするマラセチア属菌に対する抗真菌剤。
【解決手段】下記の一般式（１）：
〔式中、Ｘは炭素数２〜１４のアルキル基を示し、Ｙは炭素数１〜１１のアルキレン基を示す。〕
で表される脂肪酸誘導体又はその塩を有効成分とするマラセチア属菌に対する抗真菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マラセチア属菌に対して有効な抗真菌剤、フケ抑制剤、及びこれらを含有する皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フケは皮脂腺の分泌物、汗腺の分泌物、表皮層の剥離物又は脱離物から構成され、通常は皮脂腺等の分泌亢進や細胞の角質化により発生する。さらに頭皮常在菌の一種で、好脂性真菌であるマラセチア属菌の増殖がフケの発生に大きく関与するとされている。
従って、従来から硫化セレン、硫化カドミウム、ジンクピリジニウム−１−チオール−Ｎ−オキサイド、オクトピロックスなどの抗菌剤や、殺菌剤を添加した頭髪化粧料がフケ防止用頭髪化粧料として使用されてきた。
【０００３】
しかしながら、抗菌剤を塗布すると、病原性微生物の皮膚への侵入を防止する役目を持っている表皮ブドウ球菌も殺菌してしまうことが多く、皮膚上の細菌分布が不健全な状態になるという問題がある。
【０００４】
一方、主鎖にエーテル結合を有する脂肪酸（炭素数１０〜３０程度）は、医薬、農薬、香料などのファインケミカルの中間体などとして使用されているが、一部に抗菌作用を有するものが知られており、例えばニキビに対して有効であるとされているもの（特許文献１）や黄色ブドウ球菌に対して抗菌活性を有するもの（非特許文献１）等が報告されている。
しかしながら、これらの脂肪酸がマラセチア属菌に対して抗菌性を示すことやフケ抑制剤として使用できることは全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００５−５３９０９３号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Yoshiro Abe, Lipids, 1(2), 141-5(1966)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、フケ等の原因菌であるマラセチア属菌に対して抗菌活性（抗真菌活性）を有し、しかも皮膚に対して安全性の高い、抗真菌剤、フケ抑制剤等を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、各種脂肪酸類について検討した結果、下記式（１）で示される、主鎖にエーテル結合を有する脂肪酸誘導体に、マラセチア・フルフル（Malassezia furfur）に優れた抗菌活性があり、且つ表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）に対しては殆ど抗菌活性を示さず、これが皮膚に対して安全性の高い抗真菌剤、フケ抑制剤として有用であることを見出した。
【０００９】
すなわち本発明は、以下の１）〜５）に係るものである。
１）下記の一般式（１）：
【００１０】
【化１】
【００１１】
〔式中、Ｘは炭素数２〜１４のアルキル基を示し、Ｙは炭素数１〜１１のアルキレン基を示す。〕
で表される脂肪酸誘導体又はその塩を有効成分とするマラセチア属菌に対する抗真菌剤。
２）Ｘが炭素数４〜１０のアルキル基であり、Ｙが炭素数１〜７のアルキレン基である上記１）の抗真菌剤。
３）マラセチア属菌が、マラセチア・フルフル（Malassezia furfur）である上記１）又は２）の抗真菌剤。
４）下記の一般式（１）：
【００１２】
【化２】
【００１３】
〔式中、Ｘは炭素数２〜１４のアルキル基を示し、Ｙは炭素数１〜１１のアルキレン基を示す。〕
で表される脂肪酸誘導体又はその塩を有効成分とするフケ抑制剤。
５）上記１）の抗真菌剤又は上記４）のフケ抑制剤を含有する皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、皮膚常在細菌の分布を健全な状態に保ったまま、マラセチア属菌の生育を抑制できることから、フケの発生抑制又は改善、マラセチア属菌に起因する皮膚疾患、例えば、癜風、毛包炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬等の皮膚疾患の予防又は治療が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】Staphylococcus epidermidisに対する抗菌作用を示すグラフ。
【図２】Staphylococcus epidermidisに対する抗菌作用を示すグラフ。
【図３】Malassezia furfurに対する抗菌作用を示すグラフ。
【図４】Malassezia furfurに対する抗菌作用を示すグラフ。
【図５】Malassezia furfurに対する抗菌作用を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明において、マラセチア属菌とは、マラセチア（Malassezia）属に属する真菌を意味し、具体的には、Malassezia furfur、Malassezia globosa、Malassezia restricta、Malassezia pachydermatis、Malassezia sympodialis等が挙げられる。
【００１７】
本発明の式（１）中、Ｘで示される炭素数２〜１４アルキル基としては、分岐状又は直鎖状の何れでも良く、例えば、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル、イソオクチル基、２−エチルヘキシル、１，１，３，３−テトラメチルブチル基、１−イソプロピル−１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ノニル基、３，５，５−トリメチルヘキシル基、ｎ−デシル基、イソデシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、１−イソプロピル−１，２，４，４−テトラメチルペンチル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基などが挙げられ、このうち直鎖状のものが好ましく、さらに炭素数４〜１０アルキル基が好ましく、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基等がより好適である。
【００１８】
Ｙで示される炭素数１〜１１のアルキレン基としては、分岐状又は直鎖状の何れでも良く、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、メチルメチレン基、１−メチルトリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、２，２−ジメチルトリメチレン基、エチルメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ノナメチレン基、デカメチレン基、ウンデカメチレン等が挙げられ、このうち、炭素数１〜７の直鎖アルキレン基が好適である。
【００１９】
このうち、マラセチア・フルフル（Malassezia furfur）に対する抗菌活性の点から、Ｘが炭素数４〜１０のアルキル基であり、Ｙが炭素数１〜７のアルキレン基であるのがより好ましい。
【００２０】
上記式（１）で示される脂肪酸誘導体は、常法によりその薬理学的に許容される塩とすることができるが、このような塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、又は各種アミン塩等を含むアンモニウム塩やリジン塩、アルギニン塩等のアミノ酸塩やグアニジン塩、アルミニウム塩や亜鉛塩を挙げることができる。
【００２１】
式（１）で示される脂肪酸誘導体の一部の化合物は、公知の化合物であり、公知の合成法により製造することができる。
【００２２】
例えば、下記反応式で示されるように、式（２）で表されるアルコールと式（３）で表されるハロゲン化アルキル基を有するカルボン酸を塩基性物質の存在下で反応させる方法により製造することができる。
尚、下記式中、Ｚで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、このうち臭素原子が好ましい。
【００２３】
【化３】
【００２４】
〔式中、Ｘ及びＹは前記と同じものを示し、Ｚはハロゲン原子を示す。〕
当該反応は、溶媒存在下又は非存在下に行うことができる。
溶媒を使用する場合の溶媒は、反応に影響を及ばさないものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、メトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン等のエーテル類；ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、デカン等の炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類及びこれらの混合物等が挙げられる。
【００２５】
塩基性物質としては、ＮＨ4ＯＨ（アンモニア水）、アルカリ金属水酸化物（ＫＯＨ，ＮａＯＨ等）、炭酸塩（Ｎａ2ＣＯ3，Ｋ2ＣＯ3等）が挙げられる。また第４級アンモニウム塩を用いてもよい。
【００２６】
反応は、窒素雰囲気下で、通常、０℃〜１２０℃、好ましくは４０℃〜１００℃で、２０分〜４８時間、好ましくは６０分〜４時間、行うことが好ましい。
【００２７】
反応終了後、得られた式（１）で示される脂肪酸誘導体の単離精製手段は、中和、洗浄、抽出、再結晶、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合せて行うことができる。
【００２８】
式（１）で示される脂肪酸誘導体又はその塩は、後記実施例に示すように、マラセチア・フルフル（Malassezia furfur）に対して優れた抗菌作用を発揮し、且つ表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）に対しては抗菌活性を示さない。
ここで、抗菌活性を有するとは、例えば抗菌性評価においてコントロールに比して菌数を１／１０以下に減少させることをいい、抗菌活性を有しないとは、例えば抗菌性評価においてコントロールに比して菌数を１／１０以下に減少させないことをいう。
【００２９】
従って、式（１）で示される脂肪酸誘導体又はその塩は、それ自体で、フケの抑制又は改善、癜風、毛包炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬等の皮膚疾患の予防又は治療のための抗真菌剤、フケ抑制剤等となり得る。また、当該抗菌剤やフケ抑制剤は、後述する、医薬品や化粧品等に一般的に用いられる他の成分を配合した組成物として、或いは皮膚外用剤として使用することができる。
【００３０】
上記組成物又は皮膚外用剤を医薬として使用する場合には、錠剤、カプセル剤、軟膏、スティック状剤、水剤、エキス剤、ローション剤、乳剤、パップ剤等の形態とすることができ、中でも外用医薬品としての使用が好ましい。例えば軟膏剤とする場合には、油性基剤をベースとするもの、水中油型又は油中水型の乳化系基剤をベースとするもののいずれであってもよく、油性基剤としては、例えば植物油、動物油、合成油、脂肪酸及び天然又は合成のグリセライド等が挙げられる。
また、当該医薬には、他の薬効成分、例えば鎮痛消炎剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤、抗生物質等を必要に応じて適宜配合することができる。
【００３１】
また、化粧料として使用する場合には、種々の形態、例えば、油中水型又は水中油型の乳化化粧料、洗顔剤、化粧水、乳液、スキンクリーム、ファンデーション、口紅、頭皮用化粧料（ローション、頭皮リフレッシャー等）、頭髪化粧料（シャンプー、ヘアトニック、育毛剤等）等とすることができる。
【００３２】
当該化粧料には、更に化粧料成分として一般に使用されている油分、セラミド類、擬似セラミド類、ステロール類、保湿剤、抗酸化剤、一重項酵素消去剤、粉末成分、色剤、紫外線吸収剤、美白剤、アルコール類、キレート剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、増粘剤、色素類、香料、植物エキス、各種皮膚栄養剤等を任意に組み合わせて配合することができる。
【００３３】
尚、各製剤のｐＨは効果の点からｐＨ４〜８が好ましく、ｐＨ４〜７がより好ましい。
【００３４】
上記組成物又は皮膚外用剤中の式（１）で示される脂肪酸誘導体又はその塩の含有量は、０．００１〜２０質量％が好ましく、更に好ましくは、０．０１〜５質量％である。
【００３５】
本発明の抗真菌剤、フケ抑制剤又は皮膚外用剤の投与量は、投与形態、治療対象となる動物種、個々の体重及び状態により異なるが、式（１）で示される脂肪酸誘導体又はその塩として、１日あたり０．１〜２０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇである。
【実施例】
【００３６】
製造例1 6-デシロキシ-ヘキサン酸の合成
窒素雰囲気下、デカノール20mLに水酸化カリウム2.4g（40mmol）を添加し、80℃にて加熱攪拌、水酸化カリウムが溶解後、6-ブロモヘキサン酸2.0g（10mmol）を添加し、100℃に昇温した。GC分析にて原料6-ブロモヘキサン酸の消失を確認した後、クロロホルム50mL、１Ｎ硫酸25mL（50mmol）を加え、酸性化し、水洗を行なった。濃縮後、蒸留にて主留分を得たが（GC純度94％）、着色していたためシリカゲルカラム精製を行ない、下記の6-デシロキシ-ヘキサン酸（化合物１）1.7g（GC純度98％、収率64％）を得た。
【００３７】
【化４】
【００３８】
白色固体, 融点 31℃;
IR（cm-1, ATR法） ： 2924, 2854, 1709, 1465, 1114;
1H-NMR(CDCL3, ppm) ： 0.85(t, J=7Hz, 3H), 1.20-1.47(m, 16H), 1.52-1.70(m, 6H), 2.33 (t, J=8Hz, 2H), 3.35-3.45(m, 4H).
【００３９】
製造例２ 2-デシロキシ-酢酸の合成
製造例1と同様にして、6-ブロモヘキサン酸を2-クロロ酢酸に変更して、2-デシロキシ-酢酸（化合物２）1.5g（ＧＣ純度99%、収率15%）を合成した。
【００４０】
【化５】
【００４１】
白色固体, 融点 35℃;
IR（cm-1, ATR法） ： 2915, 2848, 1698, 1470, 1130;
1H-NMR(CDCL3, ppm) ： 0.85(t, J=7Hz, 3H), 1.18-1.36(m, 14H), 1.57-1.65(m, 2H), 3.52 (t, J=7Hz, 2H), 4.09(s, 2H).
【００４２】
製造例３ 2-メチル-2-オクチロキシ-酢酸の合成
製造例1と同様にして、デカノールの代わりにオクタノール、6-ブロモヘキサン酸を2-ブロモプロピオン酸に変更して、2-メチル-2-オクチロキシ-酢酸（化合物３）3.2g（ＧＣ純度90%、収率53%）を合成した。
【００４３】
【化６】
【００４４】
無色油状物；
IR（cm-1, ATR法） ： 2925, 2856, 1717, 1458, 1125 ;
1H-NMR(CDCL3, ppm) ： 0.86(ｔ, J=7Hz, 3H), 1.18-1.36(m, 10H), 1.43(d, J=7Hz, 3H), 1.56-1.63(m, 2H), 3.42-3.48(m, 1H), 3.51-3.57(m, 1H), 3.98(q, J=7Hz, 1H).
【００４５】
製造例４ 2-デシロキシ-2-メチル-酢酸の合成
製造例1と同様にして、6-ブロモヘキサン酸を2-ブロモプロピオン酸に変更して、2-デシロキシ-2-メチル-酢酸（化合物４）2.7g（ＧＣ純度90%、収率27%）を合成した。
【００４６】
【化７】
【００４７】
無色油状物；
IR（cm-1, ATR法） ： 2923, 2855, 1720, 1458, 1126 ;
1H-NMR(CDCL3, ppm) ： 0.86(ｔ, J=7Hz, 3H), 1.18-1.36(m, 14H), 1.43(d, J=7Hz, 3H), 1.56-1.63(m, 2H), 3.42-3.48(m, 1H), 3.51-3.57(m, 1H), 3.98(q, J=7Hz, 1H).
【００４８】
製造例５ 6-オクチロキシ-ヘキサン酸の合成
製造例1と同様にして、デカノールの代わりにオクタノールに変更して、下記の6-オクチロキシ-ヘキサン酸（化合物５）1.2g（ＧＣ純度、98％、収率50％）を合成した。
【００４９】
【化８】
【００５０】
淡黄色油状物；
IR（cm-1, ATR法） ： 2931, 2858, 1708, 1113 ;
1H-NMR(CDCL3, ppm) ： 0.85(ｔ, Ｊ=7Hz, 3H), 1.20-1.34(m, 10H), 1.35-1.43(m, 2H), 1.50−1.60(m, 4H), 1.60-1.67(m, 2H), 2.34(t, J=7Hz, 2H), 3.34-3.40(m, 4H).
【００５１】
製造例６ 6-ヘキシロキシ-ヘキサン酸の合成
製造例1と同様にして、デカノールの代わりにヘキサノールに変更して、下記の6-ヘキシロキシ-ヘキサン酸（化合物６）1.7g（ＧＣ純度、98％、収率77％）を合成した。
【００５２】
【化９】
【００５３】
淡黄色油状物；
IR（cm-1, ATR法） ： 2931, 2858, 1708, 1113 ;
1H-NMR(CDCL3, ppm) ： 0.86(ｔ, Ｊ=7Hz, 3H), 1.22-1.33(m, 6H), 1.35-1.42(m, 2H), 1.50-1.60(m, 4H), 1.60-1.67(m, 2H), 2.34(t, J=7Hz, 2H), 3.34-3.40(m, 4H).
【００５４】
製造例７ 8-ブトキシ-オクタン酸の合成
製造例1と同様にして、デカノールの代わりにブタノール、6-ブロモヘキサン酸を8−ブロモオクタン酸に変更して、8-ブトキシ-オクタン酸（化合物７）1.8g（ＧＣ純度97%、収率29%）を合成した。
【００５５】
【化１０】
【００５６】
無色油状物；
IR（cm-1, ATR法） ： 2932, 2858, 1708, 1113 ;
1H-NMR(CDCL3, ppm) ： 0.89(ｔ, Ｊ=7Hz, 3H), 1.26-1.38(m, 8H), 1.49-1.57(m, 4H), 1.57-1.65(m, 2H), 2.32(t, J=7Hz, 2H), 3.34-3.40(m, 4H).
【００５７】
製造例８ 10-エトキシ-デカン酸の合成
製造例1と同様にして、デカノールの代わりにエタノール、6-ブロモヘキサン酸を10−ブロモデカン酸に変更して、10-エトキシ-デカン酸（化合物８）1.3g（ＧＣ純度95%、収率35%）を合成した。
【００５８】
【化１１】
【００５９】
白色固体, 融点 31℃;
IR（cm-1, ATR法） ： 2916, 2851, 1709, 1107 ;
1H-NMR(CDCL3, ppm) ： 1.18(ｔ, Ｊ=7Hz, 3H), 1.23-1.34(m, 10H), 1.50-1.57(m, 2H), 1.57-1.64(m, 2H), 2.32(t, J=8Hz, 2H), 3.38(t, J=7Hz, 2H), 3.44(q, J=7Hz, 2H).
【００６０】
製造例９ 2-オクチロキシ-酢酸の合成
製造例1と同様にして、デカノールの代わりにオクタノール、6-ブロモヘキサン酸を2−クロロ酢酸に変更して、2-オクチロキシ-酢酸（化合物９）1.0g（ＧＣ純度99%、収率19%）を合成した。
【００６１】
【化１２】
【００６２】
無色油状物;
IR（cm-1, ATR法） ： 2925, 2856, 1729, 1431, 1125;
1H-NMR(CDCL3, ppm) ： 0.86(t, J=7Hz, 3H), 1.18-1.36(m, 10H), 1.57-1.65(m, 2H), 3.53 (t, J=7Hz, 2H), 4.09(s, 2H).
【００６３】
参考製造例１ 6-（2-ヘキシロキシ-エトキシ）-ヘキサン酸の合成
製造例1と同様にして、デカノールの代わりに2-ヘキシロキシ-エタノールに変更して、6-（2-ヘキシロキシ-エトキシ）-ヘキサン酸（比較化合物1）0.9g（ＧＣ純度99％、収率36％）を合成した。
【００６４】
【化１３】
【００６５】
無色油状物；
IR（cm-1, ATR法） ： 2931, 2860, 1736, 1708, 1458, 1115 ;
1H-NMR(CDCL3, ppm) ： 0.86(ｔ, Ｊ=7Hz, 3H), 1.20-1.50(m, 10H), 1.50-1.75(m, 4H), 2.32(t, J=7Hz, 2H), 3.39-3.54(m, 4H), 3.55(bs, 4H).
【００６６】
参考製造例２ 8-（2-ヘキシロキシ-エトキシ）-オクタン酸の合成
製造例1と同様にして、デカノールの代わりに2-ヘキシロキシ-エタノール、6-ブロモヘキサン酸を8-ブロモオクタン酸に変更して、8-（2-ヘキシロキシ-エトキシ）-オクタン酸（比較化合物2）1.9g（ＧＣ純度98％、収率65％）を合成した。
【００６７】
【化１４】
【００６８】
無色油状物；
IR（cm-1, ATR法） ： 2930, 2857, 1737, 1709, 1457, 1113 ;
1H-NMR(CDCL3, ppm) ： 0.86(ｔ, Ｊ=7Hz, 3H), 1.20-1.38(m, 12H), 1.50-1.65(m, 6H), 2.32(t, J=7Hz, 2H), 3.39-3.48(m, 4H), 3.55(bs, 4H).
【００６９】
試験例
（１）使用菌株
表皮ブドウ球菌としてStaphyllococus epidermidis NBRC12993、マラセチア菌としてMalassezia furfur NBRC101593を使用した。
【００７０】
（２）使用培地
表皮ブドウ球菌の培養にはSCD寒天培地（ダイゴ社製）を、マラセチア菌の培養にはYM寒天培地（DIFCO社製）又はYMOLP寒天培地（YM寒天4.1%、LP希釈液（ダイゴ社製）3.0%、オリーブ油1.0%）を使用した。菌体数の計測には、上記寒天培地にLP希釈液を添加させたものを使用した。
【００７１】
（３）表皮ブドウ球菌に対する抗菌性評価
pH=6に調整した50mMリン酸緩衝液(1カリウム及び2カリウム)4.5mLにソルビタンモノステアレートを終濃度0.1%、サンプル濃度0.01%になるように添加した（コントロールはソルビタンモノステアレートのみを終濃度0.01％で添加）。30℃で2日間培養した表皮ブドウ球菌を生理食塩水に終濃度105〜107個/mLとなるように懸濁し、この懸濁液0.5mLを上記調製液に接種した。十分に混合し、所定時間30℃で放置した後、その液より50μL採取した。5mLのLP希釈液にて不活性化した後、LP希釈液にて適宜希釈して菌体数計測用寒天培地に塗布した。30℃で培養した後、生育したコロニー数を計測した。
その結果、表皮ブドウ球菌に対しては、どの化合物も抗菌性を示さなかった（図1、図2）。
【００７２】
（４）マラセチア菌に対する抗菌性評価その１
pH=6に調整した50mMリン酸緩衝液(1カリウム及び2カリウム)4.5mLにソルビタンモノステアレートを終濃度0.01%、サンプル濃度0.01%〜0.1％になるように添加した（コントロールはソルビタンモノステアレートのみを終濃度0.01％で添加）。32℃で5日間培養したマラセチア菌を生理食塩水に終濃度105〜107個/mLとなるように懸濁し、この懸濁液0.5mLを上記調製液に接種した。十分に混合し、所定時間32℃で放置した後、その液より50μL採取した。5mLのLP希釈液にて不活性化した後、LP希釈液にて適宜希釈して菌体数計測用寒天培地に塗布した。32℃で培養した後、生育したコロニー数を計測した。
その結果、化合物1に濃度の上昇に伴い、抗マラセチア活性が認められた（図3）。
また、化合物2〜5についても高い抗マラセチア活性が認められた（図4）。
【００７３】
（５）マラセチア菌に対する抗菌性評価その２
YM培地（＋Tween-60 0.5%添加、10mL）に、マラセチア菌1白金耳を懸濁させたもの90μLを96wellプレートに注入し、さらに評価サンプル（10mMのエタノール溶液、N=2）10μＬ加え、恒温機で30℃1昼夜培養。培養後、ATP抽出/発光試薬（BacTiter-GloTM Microbial Cell Viability Assay）100μＬを加え、発光量を測定した（WALLAC ARVOTMSX 1420 MULTILABEL COUNTER）。発光強度が弱いものほど、ATP量が少なく、抗菌活性が高いということになる。図5の棒グラフの高さは発光強度の対数表示で示した。ポジティブコントロールとして、オクトピロックス（Clariant Produkte）を用いた。
その結果、化合物6〜9にポジティブコントロールと同様に高いマラセチア菌抑制効果が認められた（図5）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マラセチア属菌に対して有効な抗真菌剤、フケ抑制剤、及びこれらを含有する皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フケは皮脂腺の分泌物、汗腺の分泌物、表皮層の剥離物又は脱離物から構成され、通常は皮脂腺等の分泌亢進や細胞の角質化により発生する。さらに頭皮常在菌の一種で、好脂性真菌であるマラセチア属菌の増殖がフケの発生に大きく関与するとされている。
従って、従来から硫化セレン、硫化カドミウム、ジンクピリジニウム−１−チオール−Ｎ−オキサイド、オクトピロックスなどの抗菌剤や、殺菌剤を添加した頭髪化粧料がフケ防止用頭髪化粧料として使用されてきた。
【０００３】
しかしながら、抗菌剤を塗布すると、病原性微生物の皮膚への侵入を防止する役目を持っている表皮ブドウ球菌も殺菌してしまうことが多く、皮膚上の細菌分布が不健全な状態になるという問題がある。
【０００４】
一方、主鎖にエーテル結合を有する脂肪酸（炭素数１０〜３０程度）は、医薬、農薬、香料などのファインケミカルの中間体などとして使用されているが、一部に抗菌作用を有するものが知られており、例えばニキビに対して有効であるとされているもの（特許文献１）や黄色ブドウ球菌に対して抗菌活性を有するもの（非特許文献１）等が報告されている。
しかしながら、これらの脂肪酸がマラセチア属菌に対して抗菌性を示すことやフケ抑制剤として使用できることは全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００５−５３９０９３号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Yoshiro Abe, Lipids, 1(2), 141-5(1966)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、フケ等の原因菌であるマラセチア属菌に対して抗菌活性（抗真菌活性）を有し、しかも皮膚に対して安全性の高い、抗真菌剤、フケ抑制剤等を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、各種脂肪酸類について検討した結果、下記式（１）で示される、主鎖にエーテル結合を有する脂肪酸誘導体に、マラセチア・フルフル（Malassezia furfur）に優れた抗菌活性があり、且つ表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）に対しては殆ど抗菌活性を示さず、これが皮膚に対して安全性の高い抗真菌剤、フケ抑制剤として有用であることを見出した。
【０００９】
すなわち本発明は、以下の１）〜５）に係るものである。
１）下記の一般式（１）：
【００１０】
【化１】
【００１１】
〔式中、Ｘは炭素数２〜１４のアルキル基を示し、Ｙは炭素数１〜１１のアルキレン基を示す。〕
で表される脂肪酸誘導体又はその塩を有効成分とするマラセチア属菌に対する抗真菌剤。
２）Ｘが炭素数４〜１０のアルキル基であり、Ｙが炭素数１〜７のアルキレン基である上記１）の抗真菌剤。
３）マラセチア属菌が、マラセチア・フルフル（Malassezia furfur）である上記１）又は２）の抗真菌剤。
４）下記の一般式（１）：
【００１２】
【化２】
【００１３】
〔式中、Ｘは炭素数２〜１４のアルキル基を示し、Ｙは炭素数１〜１１のアルキレン基を示す。〕
で表される脂肪酸誘導体又はその塩を有効成分とするフケ抑制剤。
５）上記１）の抗真菌剤又は上記４）のフケ抑制剤を含有する皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、皮膚常在細菌の分布を健全な状態に保ったまま、マラセチア属菌の生育を抑制できることから、フケの発生抑制又は改善、マラセチア属菌に起因する皮膚疾患、例えば、癜風、毛包炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬等の皮膚疾患の予防又は治療が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】Staphylococcus epidermidisに対する抗菌作用を示すグラフ。
【図２】Staphylococcus epidermidisに対する抗菌作用を示すグラフ。
【図３】Malassezia furfurに対する抗菌作用を示すグラフ。
【図４】Malassezia furfurに対する抗菌作用を示すグラフ。
【図５】Malassezia furfurに対する抗菌作用を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明において、マラセチア属菌とは、マラセチア（Malassezia）属に属する真菌を意味し、具体的には、Malassezia furfur、Malassezia globosa、Malassezia restricta、Malassezia pachydermatis、Malassezia sympodialis等が挙げられる。
【００１７】
本発明の式（１）中、Ｘで示される炭素数２〜１４アルキル基としては、分岐状又は直鎖状の何れでも良く、例えば、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル、イソオクチル基、２−エチルヘキシル、１，１，３，３−テトラメチルブチル基、１−イソプロピル−１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ノニル基、３，５，５−トリメチルヘキシル基、ｎ−デシル基、イソデシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、１−イソプロピル−１，２，４，４−テトラメチルペンチル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基などが挙げられ、このうち直鎖状のものが好ましく、さらに炭素数４〜１０アルキル基が好ましく、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基等がより好適である。
【００１８】
Ｙで示される炭素数１〜１１のアルキレン基としては、分岐状又は直鎖状の何れでも良く、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、メチルメチレン基、１−メチルトリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、２，２−ジメチルトリメチレン基、エチルメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ノナメチレン基、デカメチレン基、ウンデカメチレン等が挙げられ、このうち、炭素数１〜７の直鎖アルキレン基が好適である。
【００１９】
このうち、マラセチア・フルフル（Malassezia furfur）に対する抗菌活性の点から、Ｘが炭素数４〜１０のアルキル基であり、Ｙが炭素数１〜７のアルキレン基であるのがより好ましい。
【００２０】
上記式（１）で示される脂肪酸誘導体は、常法によりその薬理学的に許容される塩とすることができるが、このような塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、又は各種アミン塩等を含むアンモニウム塩やリジン塩、アルギニン塩等のアミノ酸塩やグアニジン塩、アルミニウム塩や亜鉛塩を挙げることができる。
【００２１】
式（１）で示される脂肪酸誘導体の一部の化合物は、公知の化合物であり、公知の合成法により製造することができる。
【００２２】
例えば、下記反応式で示されるように、式（２）で表されるアルコールと式（３）で表されるハロゲン化アルキル基を有するカルボン酸を塩基性物質の存在下で反応させる方法により製造することができる。
尚、下記式中、Ｚで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、このうち臭素原子が好ましい。
【００２３】
【化３】
【００２４】
〔式中、Ｘ及びＹは前記と同じものを示し、Ｚはハロゲン原子を示す。〕
当該反応は、溶媒存在下又は非存在下に行うことができる。
溶媒を使用する場合の溶媒は、反応に影響を及ばさないものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、メトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン等のエーテル類；ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、デカン等の炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類及びこれらの混合物等が挙げられる。
【００２５】
塩基性物質としては、ＮＨ4ＯＨ（アンモニア水）、アルカリ金属水酸化物（ＫＯＨ，ＮａＯＨ等）、炭酸塩（Ｎａ2ＣＯ3，Ｋ2ＣＯ3等）が挙げられる。また第４級アンモニウム塩を用いてもよい。
【００２６】
反応は、窒素雰囲気下で、通常、０℃〜１２０℃、好ましくは４０℃〜１００℃で、２０分〜４８時間、好ましくは６０分〜４時間、行うことが好ましい。
【００２７】
反応終了後、得られた式（１）で示される脂肪酸誘導体の単離精製手段は、中和、洗浄、抽出、再結晶、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合せて行うことができる。
【００２８】
式（１）で示される脂肪酸誘導体又はその塩は、後記実施例に示すように、マラセチア・フルフル（Malassezia furfur）に対して優れた抗菌作用を発揮し、且つ表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）に対しては抗菌活性を示さない。
ここで、抗菌活性を有するとは、例えば抗菌性評価においてコントロールに比して菌数を１／１０以下に減少させることをいい、抗菌活性を有しないとは、例えば抗菌性評価においてコントロールに比して菌数を１／１０以下に減少させないことをいう。
【００２９】
従って、式（１）で示される脂肪酸誘導体又はその塩は、それ自体で、フケの抑制又は改善、癜風、毛包炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬等の皮膚疾患の予防又は治療のための抗真菌剤、フケ抑制剤等となり得る。また、当該抗菌剤やフケ抑制剤は、後述する、医薬品や化粧品等に一般的に用いられる他の成分を配合した組成物として、或いは皮膚外用剤として使用することができる。
【００３０】
上記組成物又は皮膚外用剤を医薬として使用する場合には、錠剤、カプセル剤、軟膏、スティック状剤、水剤、エキス剤、ローション剤、乳剤、パップ剤等の形態とすることができ、中でも外用医薬品としての使用が好ましい。例えば軟膏剤とする場合には、油性基剤をベースとするもの、水中油型又は油中水型の乳化系基剤をベースとするもののいずれであってもよく、油性基剤としては、例えば植物油、動物油、合成油、脂肪酸及び天然又は合成のグリセライド等が挙げられる。
また、当該医薬には、他の薬効成分、例えば鎮痛消炎剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤、抗生物質等を必要に応じて適宜配合することができる。
【００３１】
また、化粧料として使用する場合には、種々の形態、例えば、油中水型又は水中油型の乳化化粧料、洗顔剤、化粧水、乳液、スキンクリーム、ファンデーション、口紅、頭皮用化粧料（ローション、頭皮リフレッシャー等）、頭髪化粧料（シャンプー、ヘアトニック、育毛剤等）等とすることができる。
【００３２】
当該化粧料には、更に化粧料成分として一般に使用されている油分、セラミド類、擬似セラミド類、ステロール類、保湿剤、抗酸化剤、一重項酵素消去剤、粉末成分、色剤、紫外線吸収剤、美白剤、アルコール類、キレート剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、増粘剤、色素類、香料、植物エキス、各種皮膚栄養剤等を任意に組み合わせて配合することができる。
【００３３】
尚、各製剤のｐＨは効果の点からｐＨ４〜８が好ましく、ｐＨ４〜７がより好ましい。
【００３４】
上記組成物又は皮膚外用剤中の式（１）で示される脂肪酸誘導体又はその塩の含有量は、０．００１〜２０質量％が好ましく、更に好ましくは、０．０１〜５質量％である。
【００３５】
本発明の抗真菌剤、フケ抑制剤又は皮膚外用剤の投与量は、投与形態、治療対象となる動物種、個々の体重及び状態により異なるが、式（１）で示される脂肪酸誘導体又はその塩として、１日あたり０．１〜２０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇである。
【実施例】
【００３６】
製造例1 6-デシロキシ-ヘキサン酸の合成
窒素雰囲気下、デカノール20mLに水酸化カリウム2.4g（40mmol）を添加し、80℃にて加熱攪拌、水酸化カリウムが溶解後、6-ブロモヘキサン酸2.0g（10mmol）を添加し、100℃に昇温した。GC分析にて原料6-ブロモヘキサン酸の消失を確認した後、クロロホルム50mL、１Ｎ硫酸25mL（50mmol）を加え、酸性化し、水洗を行なった。濃縮後、蒸留にて主留分を得たが（GC純度94％）、着色していたためシリカゲルカラム精製を行ない、下記の6-デシロキシ-ヘキサン酸（化合物１）1.7g（GC純度98％、収率64％）を得た。
【００３７】
【化４】
【００３８】
白色固体, 融点 31℃;
IR（cm-1, ATR法） ： 2924, 2854, 1709, 1465, 1114;
1H-NMR(CDCL3, ppm) ： 0.85(t, J=7Hz, 3H), 1.20-1.47(m, 16H), 1.52-1.70(m, 6H), 2.33 (t, J=8Hz, 2H), 3.35-3.45(m, 4H).
【００３９】
製造例２ 2-デシロキシ-酢酸の合成
製造例1と同様にして、6-ブロモヘキサン酸を2-クロロ酢酸に変更して、2-デシロキシ-酢酸（化合物２）1.5g（ＧＣ純度99%、収率15%）を合成した。
【００４０】
【化５】
【００４１】
白色固体, 融点 35℃;
IR（cm-1, ATR法） ： 2915, 2848, 1698, 1470, 1130;
1H-NMR(CDCL3, ppm) ： 0.85(t, J=7Hz, 3H), 1.18-1.36(m, 14H), 1.57-1.65(m, 2H), 3.52 (t, J=7Hz, 2H), 4.09(s, 2H).
【００４２】
製造例３ 2-メチル-2-オクチロキシ-酢酸の合成
製造例1と同様にして、デカノールの代わりにオクタノール、6-ブロモヘキサン酸を2-ブロモプロピオン酸に変更して、2-メチル-2-オクチロキシ-酢酸（化合物３）3.2g（ＧＣ純度90%、収率53%）を合成した。
【００４３】
【化６】
【００４４】
無色油状物；
IR（cm-1, ATR法） ： 2925, 2856, 1717, 1458, 1125 ;
1H-NMR(CDCL3, ppm) ： 0.86(ｔ, J=7Hz, 3H), 1.18-1.36(m, 10H), 1.43(d, J=7Hz, 3H), 1.56-1.63(m, 2H), 3.42-3.48(m, 1H), 3.51-3.57(m, 1H), 3.98(q, J=7Hz, 1H).
【００４５】
製造例４ 2-デシロキシ-2-メチル-酢酸の合成
製造例1と同様にして、6-ブロモヘキサン酸を2-ブロモプロピオン酸に変更して、2-デシロキシ-2-メチル-酢酸（化合物４）2.7g（ＧＣ純度90%、収率27%）を合成した。
【００４６】
【化７】
【００４７】
無色油状物；
IR（cm-1, ATR法） ： 2923, 2855, 1720, 1458, 1126 ;
1H-NMR(CDCL3, ppm) ： 0.86(ｔ, J=7Hz, 3H), 1.18-1.36(m, 14H), 1.43(d, J=7Hz, 3H), 1.56-1.63(m, 2H), 3.42-3.48(m, 1H), 3.51-3.57(m, 1H), 3.98(q, J=7Hz, 1H).
【００４８】
製造例５ 6-オクチロキシ-ヘキサン酸の合成
製造例1と同様にして、デカノールの代わりにオクタノールに変更して、下記の6-オクチロキシ-ヘキサン酸（化合物５）1.2g（ＧＣ純度、98％、収率50％）を合成した。
【００４９】
【化８】
【００５０】
淡黄色油状物；
IR（cm-1, ATR法） ： 2931, 2858, 1708, 1113 ;
1H-NMR(CDCL3, ppm) ： 0.85(ｔ, Ｊ=7Hz, 3H), 1.20-1.34(m, 10H), 1.35-1.43(m, 2H), 1.50−1.60(m, 4H), 1.60-1.67(m, 2H), 2.34(t, J=7Hz, 2H), 3.34-3.40(m, 4H).
【００５１】
製造例６ 6-ヘキシロキシ-ヘキサン酸の合成
製造例1と同様にして、デカノールの代わりにヘキサノールに変更して、下記の6-ヘキシロキシ-ヘキサン酸（化合物６）1.7g（ＧＣ純度、98％、収率77％）を合成した。
【００５２】
【化９】
【００５３】
淡黄色油状物；
IR（cm-1, ATR法） ： 2931, 2858, 1708, 1113 ;
1H-NMR(CDCL3, ppm) ： 0.86(ｔ, Ｊ=7Hz, 3H), 1.22-1.33(m, 6H), 1.35-1.42(m, 2H), 1.50-1.60(m, 4H), 1.60-1.67(m, 2H), 2.34(t, J=7Hz, 2H), 3.34-3.40(m, 4H).
【００５４】
製造例７ 8-ブトキシ-オクタン酸の合成
製造例1と同様にして、デカノールの代わりにブタノール、6-ブロモヘキサン酸を8−ブロモオクタン酸に変更して、8-ブトキシ-オクタン酸（化合物７）1.8g（ＧＣ純度97%、収率29%）を合成した。
【００５５】
【化１０】
【００５６】
無色油状物；
IR（cm-1, ATR法） ： 2932, 2858, 1708, 1113 ;
1H-NMR(CDCL3, ppm) ： 0.89(ｔ, Ｊ=7Hz, 3H), 1.26-1.38(m, 8H), 1.49-1.57(m, 4H), 1.57-1.65(m, 2H), 2.32(t, J=7Hz, 2H), 3.34-3.40(m, 4H).
【００５７】
製造例８ 10-エトキシ-デカン酸の合成
製造例1と同様にして、デカノールの代わりにエタノール、6-ブロモヘキサン酸を10−ブロモデカン酸に変更して、10-エトキシ-デカン酸（化合物８）1.3g（ＧＣ純度95%、収率35%）を合成した。
【００５８】
【化１１】
【００５９】
白色固体, 融点 31℃;
IR（cm-1, ATR法） ： 2916, 2851, 1709, 1107 ;
1H-NMR(CDCL3, ppm) ： 1.18(ｔ, Ｊ=7Hz, 3H), 1.23-1.34(m, 10H), 1.50-1.57(m, 2H), 1.57-1.64(m, 2H), 2.32(t, J=8Hz, 2H), 3.38(t, J=7Hz, 2H), 3.44(q, J=7Hz, 2H).
【００６０】
製造例９ 2-オクチロキシ-酢酸の合成
製造例1と同様にして、デカノールの代わりにオクタノール、6-ブロモヘキサン酸を2−クロロ酢酸に変更して、2-オクチロキシ-酢酸（化合物９）1.0g（ＧＣ純度99%、収率19%）を合成した。
【００６１】
【化１２】
【００６２】
無色油状物;
IR（cm-1, ATR法） ： 2925, 2856, 1729, 1431, 1125;
1H-NMR(CDCL3, ppm) ： 0.86(t, J=7Hz, 3H), 1.18-1.36(m, 10H), 1.57-1.65(m, 2H), 3.53 (t, J=7Hz, 2H), 4.09(s, 2H).
【００６３】
参考製造例１ 6-（2-ヘキシロキシ-エトキシ）-ヘキサン酸の合成
製造例1と同様にして、デカノールの代わりに2-ヘキシロキシ-エタノールに変更して、6-（2-ヘキシロキシ-エトキシ）-ヘキサン酸（比較化合物1）0.9g（ＧＣ純度99％、収率36％）を合成した。
【００６４】
【化１３】
【００６５】
無色油状物；
IR（cm-1, ATR法） ： 2931, 2860, 1736, 1708, 1458, 1115 ;
1H-NMR(CDCL3, ppm) ： 0.86(ｔ, Ｊ=7Hz, 3H), 1.20-1.50(m, 10H), 1.50-1.75(m, 4H), 2.32(t, J=7Hz, 2H), 3.39-3.54(m, 4H), 3.55(bs, 4H).
【００６６】
参考製造例２ 8-（2-ヘキシロキシ-エトキシ）-オクタン酸の合成
製造例1と同様にして、デカノールの代わりに2-ヘキシロキシ-エタノール、6-ブロモヘキサン酸を8-ブロモオクタン酸に変更して、8-（2-ヘキシロキシ-エトキシ）-オクタン酸（比較化合物2）1.9g（ＧＣ純度98％、収率65％）を合成した。
【００６７】
【化１４】
【００６８】
無色油状物；
IR（cm-1, ATR法） ： 2930, 2857, 1737, 1709, 1457, 1113 ;
1H-NMR(CDCL3, ppm) ： 0.86(ｔ, Ｊ=7Hz, 3H), 1.20-1.38(m, 12H), 1.50-1.65(m, 6H), 2.32(t, J=7Hz, 2H), 3.39-3.48(m, 4H), 3.55(bs, 4H).
【００６９】
試験例
（１）使用菌株
表皮ブドウ球菌としてStaphyllococus epidermidis NBRC12993、マラセチア菌としてMalassezia furfur NBRC101593を使用した。
【００７０】
（２）使用培地
表皮ブドウ球菌の培養にはSCD寒天培地（ダイゴ社製）を、マラセチア菌の培養にはYM寒天培地（DIFCO社製）又はYMOLP寒天培地（YM寒天4.1%、LP希釈液（ダイゴ社製）3.0%、オリーブ油1.0%）を使用した。菌体数の計測には、上記寒天培地にLP希釈液を添加させたものを使用した。
【００７１】
（３）表皮ブドウ球菌に対する抗菌性評価
pH=6に調整した50mMリン酸緩衝液(1カリウム及び2カリウム)4.5mLにソルビタンモノステアレートを終濃度0.1%、サンプル濃度0.01%になるように添加した（コントロールはソルビタンモノステアレートのみを終濃度0.01％で添加）。30℃で2日間培養した表皮ブドウ球菌を生理食塩水に終濃度105〜107個/mLとなるように懸濁し、この懸濁液0.5mLを上記調製液に接種した。十分に混合し、所定時間30℃で放置した後、その液より50μL採取した。5mLのLP希釈液にて不活性化した後、LP希釈液にて適宜希釈して菌体数計測用寒天培地に塗布した。30℃で培養した後、生育したコロニー数を計測した。
その結果、表皮ブドウ球菌に対しては、どの化合物も抗菌性を示さなかった（図1、図2）。
【００７２】
（４）マラセチア菌に対する抗菌性評価その１
pH=6に調整した50mMリン酸緩衝液(1カリウム及び2カリウム)4.5mLにソルビタンモノステアレートを終濃度0.01%、サンプル濃度0.01%〜0.1％になるように添加した（コントロールはソルビタンモノステアレートのみを終濃度0.01％で添加）。32℃で5日間培養したマラセチア菌を生理食塩水に終濃度105〜107個/mLとなるように懸濁し、この懸濁液0.5mLを上記調製液に接種した。十分に混合し、所定時間32℃で放置した後、その液より50μL採取した。5mLのLP希釈液にて不活性化した後、LP希釈液にて適宜希釈して菌体数計測用寒天培地に塗布した。32℃で培養した後、生育したコロニー数を計測した。
その結果、化合物1に濃度の上昇に伴い、抗マラセチア活性が認められた（図3）。
また、化合物2〜5についても高い抗マラセチア活性が認められた（図4）。
【００７３】
（５）マラセチア菌に対する抗菌性評価その２
YM培地（＋Tween-60 0.5%添加、10mL）に、マラセチア菌1白金耳を懸濁させたもの90μLを96wellプレートに注入し、さらに評価サンプル（10mMのエタノール溶液、N=2）10μＬ加え、恒温機で30℃1昼夜培養。培養後、ATP抽出/発光試薬（BacTiter-GloTM Microbial Cell Viability Assay）100μＬを加え、発光量を測定した（WALLAC ARVOTMSX 1420 MULTILABEL COUNTER）。発光強度が弱いものほど、ATP量が少なく、抗菌活性が高いということになる。図5の棒グラフの高さは発光強度の対数表示で示した。ポジティブコントロールとして、オクトピロックス（Clariant Produkte）を用いた。
その結果、化合物6〜9にポジティブコントロールと同様に高いマラセチア菌抑制効果が認められた（図5）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（１）：
【化１】
〔式中、Ｘは炭素数２〜１４のアルキル基を示し、Ｙは炭素数１〜１１のアルキレン基を示す。〕
で表される脂肪酸誘導体又はその塩を有効成分とするマラセチア属菌に対する抗真菌剤。
【請求項２】
Ｘが炭素数４〜１０のアルキル基であり、Ｙが炭素数１〜７のアルキレン基である請求項１記載の抗真菌剤。
【請求項３】
マラセチア属菌が、マラセチア・フルフル（Malassezia furfur）である請求項１又は２記載の抗真菌剤。
【請求項４】
下記の一般式（１）：
【化２】
〔式中、Ｘは炭素数２〜１４のアルキル基を示し、Ｙは炭素数１〜１１のアルキレン基を示す。〕
で表される脂肪酸誘導体又はその塩を有効成分とするフケ抑制剤。
【請求項５】
請求項１記載の抗真菌剤又は請求項４記載のフケ抑制剤を含有する皮膚外用剤。
【請求項１】
下記の一般式（１）：
【化１】
〔式中、Ｘは炭素数２〜１４のアルキル基を示し、Ｙは炭素数１〜１１のアルキレン基を示す。〕
で表される脂肪酸誘導体又はその塩を有効成分とするマラセチア属菌に対する抗真菌剤。
【請求項２】
Ｘが炭素数４〜１０のアルキル基であり、Ｙが炭素数１〜７のアルキレン基である請求項１記載の抗真菌剤。
【請求項３】
マラセチア属菌が、マラセチア・フルフル（Malassezia furfur）である請求項１又は２記載の抗真菌剤。
【請求項４】
下記の一般式（１）：
【化２】
〔式中、Ｘは炭素数２〜１４のアルキル基を示し、Ｙは炭素数１〜１１のアルキレン基を示す。〕
で表される脂肪酸誘導体又はその塩を有効成分とするフケ抑制剤。
【請求項５】
請求項１記載の抗真菌剤又は請求項４記載のフケ抑制剤を含有する皮膚外用剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２０１２−１４４４５２（Ｐ２０１２−１４４４５２Ａ）
【公開日】平成２４年８月２日（２０１２．８．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２０７７（Ｐ２０１１−２０７７）
【出願日】平成２３年１月７日（２０１１．１．７）
【出願人】（００００００９１８）花王株式会社 (8,290)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年８月２日（２０１２．８．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月７日（２０１１．１．７）
【出願人】（００００００９１８）花王株式会社 (8,290)
【Ｆターム（参考）】
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