抗真菌性結晶性多形物
【課題】新規の結晶性多形物を含有する薬学的組成物、およびこのような結晶性多形物を使用して真菌感染を処置および／または予防する方法の提供。
【解決手段】（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンなど。
【解決手段】（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンなど。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（これは、以下の式Ｉによって表される
【０００２】
【化２】
（本明細書中以下「式Ｉの化合物」））の最も安定な結晶性多形形態Ｉ、このような多形を含有する薬学的組成物、および哺乳動物における真菌感染を処置するためにこのような多形物を使用する方法に関する。
【０００３】
国際公開番号第ＷＯ９５／１７４０７号（１９９５年６月２９日公開）および同第ＷＯ９６／３８４４３号（１９９６年１２月５日公開）は、式Ｉの化合物を生成する方法、およびそれを哺乳動物における真菌感染を処置するために使用する方法を開示している。これらの国際特許公報は、式Ｉの化合物の結晶性多形物が存在する可能性を開示も、言及も、示唆さえもしていない；これらの公報で開示される合成手順は、非晶質固体として式Ｉの化合物を生成する。
【０００４】
米国および国際保健登録機関（Ｕ．Ｓ． ａｎｄ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｈｅａｌｔｈ ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｕｔｈｏｒｉｔｉｅｓ）の厳しい医療登録要件（ｈｅａｌｔｈ ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ）（例えば、ＦＤＡ’ｓ Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ（「ＧＭＰ」）要件）に従って、哺乳動物に投与するための式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物を調製するためには、可能な限り純粋な形態で、特に、一貫した物理的特性を有する形態で、式Ｉの化合物を生成する必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によって以下が提供される：
（１）以下の式Ｉによって表され：
【化１】
そして「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）によって表される以下のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］−メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態Ｉ：
ｄ間隔（±０．０４） ＲＩ
６．１０ 中
４．６３ 中
４．１０ 広い
３．６９ 広い
３．０５ 広い。
（２）「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）（Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱、Ｖ＝非常におよびＤ＝幅広）によって表される（表２）、以下のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］−メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態Ｉ：
【表１】
（３）以下のピークを示す多形物の前記結晶の臭化カリウムペレットにおいて生じる赤外スペクトルによってさらに特徴付けられる、項目１に記載の化合物の結晶性多形物：
【表２】
（４）抗真菌有効量の項目１に記載の結晶性多形形態１および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
（５）抗真菌有効量の項目１に記載の結晶性多形形態１を哺乳動物に投与する工程を包含する、該哺乳動物において真菌感染を処置および／または予防する方法。
（発明の要旨）
本発明者らは、式Ｉの化合物が３つの結晶性多形物の形態で存在し得ることを発見した。これらの各々は、互いに明確に異なり、その物理化学データ、その物理的性質およびその調製法において非晶質形態とは明確に異なっている。本明細書において記載されるこれらの３つの新規な結晶性多形形態は、以下で、形態Ｉ、形態ＩＩ、および形態ＩＩＩとして参照される。これら３つの形態のうち、形態Ｉが最も安定である。
【０００６】
従って、本発明は、（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態Ｉを提供し、これは、以下の式Ｉによって表され：
【０００７】
【化３】
そして、「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）によって表される、以下のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる：
ｄ間隔（±０．０４） ＲＩ
６．１０ 中
４．６３ 中
４．１０ 広い
３．６９ 広い
３．０５ 広い。
【０００８】
本発明はまた、（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態Ｉを提供し、これは、以下の「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）によって表されたＸ線粉末回折パターン（表１）によって、特徴付けられる（Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱、Ｖ＝非常に、Ｄ＝幅広であり、例えば、ＶＷＤ＝非常に弱く、幅広である。）：
【０００９】
【表３】
本発明は、形態Ｉの結晶性多形物を含有する薬学的組成物、およびこのような結晶性多形物を使用して真菌感染を処置および／または予防する方法を、さらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、形態Ｉの結晶性多形物の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す［縦軸：強度（ＣＰＳ、カウント（平方根））；横軸：２θ（°）］。
【図２】図２は、形態ＩＩの多形物の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す［縦軸：強度（ＣＰＳ、カウント（平方根））；横軸：２θ（°）］；Ｘ線回折は、形態ＩＩが部分的に非晶質であることを示す。
【図３】図３は、形態ＩＩＩの結晶性多形物の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す［縦軸：強度（ＣＰＳ、カウント（平方根））；横軸：２θ（°）］。
【図４】図４は、臭化カリウムペレット中の形態Ｉの結晶性多形物の特徴的な赤外スペクトルを示す［縦軸：透過率（％）；横軸：波数（ｃｍ-1）］。
【図５】図５は、臭化カリウムペレット中の形態ＩＩの結晶性多形物の特徴的な赤外スペクトルを示す［縦軸：透過率（％）；横軸：波数（ｃｍ-1）］。
【図６】図６は、臭化カリウムペレット中の形態ＩＩＩの結晶性多形物の特徴的な赤外スペクトルを示す［縦軸：透過率（％）；横軸：波数（ｃｍ-1）］。
【図７】図７は、形態Ｉの結晶性多形物の特徴的な示差走査熱量サーモグラムを示す［ＤｕＰｏｎｔ２１００でとった：窒素雰囲気下での熱分析；１０℃／分走査速度；単一の吸熱、開始温度：約１６６℃；縦軸：熱流（ｃａｌ／秒／ｇ）；約１６６° 横軸：温度（℃）］。
【図８】図８は、形態ＩＩの結晶性多形物の特徴的な示差走査熱量サーモグラムを示す［ＤｕＰｏｎｔ２１００でとった：窒素雰囲気下での熱分析；１０℃／分走査速度；吸熱、開始温度：約２６℃；吸熱、開始温度：約９０℃；発熱、開始（ｓｔａｒｔ）温度：約１１３℃；吸熱、開始温度：約１６３℃；縦軸：熱流（ｃａｌ／秒／ｇ）；横軸：温度（℃）］。
【図９】図９は、形態ＩＩＩの結晶性多形物の特徴的な示差走査熱量サーモグラムを示す［ＤｕＰｏｎｔ２１００でとった：窒素雰囲気下での熱分析；１０℃／分走査速度；吸熱、開始温度：約９８℃；発熱、開始（ｓｔａｒｔ）温度：約１１４℃；吸熱、開始温度：約１６８℃；縦軸：熱流（ｃａｌ／秒／ｇ）；横軸：温度（℃）］。
【図１０】図１０は、形態Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの結晶性多形物の特徴的な1Ｈ ｎｍｒスペクトルを示す［Ｖｖａｒｉａｎ ＸＬ４００、ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、内部標準としてＴＭＳを用いた］。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態Ｉは、従来技術におけるその非晶質形態に比較して以下の利点を有する抗真菌薬剤を提供する：より低い不純物含量およびより一貫した生成物品質、すなわち、より一貫した物理的特性（より一貫した色、溶解速度、および取り扱いの簡単さを含む）ならびにより長期の安定性。
【００１２】
形態Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩと命名した式の化合物の３つの結晶性多形形態は、その以下の試験によって互いに容易に区別され得る：特徴的なＸ線回折パターン（図１〜３を参照のこと）、特徴的な赤外スペクトル（図４〜６を参照のこと）、および特徴的な示差走査熱量（ＤＳＬ）サーモグラム（図７〜９）。形態Ｉは、最も安定な形態であるが、標準的な保存条件（１５°〜３０℃および遮光）下または以下のストレス条件下では、他のいずれの形態にも変換されない：
１５０℃、２時間
７５℃、６週間
９７％相対湿度、周囲温度、２分間
７５％相対湿度、４０℃、６週間。
【００１３】
図８および９に示されるＤＳＣサーモグラムは、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩが、１００℃と１２５℃との間の温度で、より安定な形態Ｉに熱的に変換されることを示す。式Ｉの化合物の結晶性多形形態Ｉの特徴的な物理化学的データは、以下の表に要約される。
【００１４】
表
式Ｉの化合物の結晶性多形形態Ｉの特徴的な物理化学的データ
融点範囲： １６４−１６５℃1
物理的外観： 白色〜オフホワイトの粉末
比旋光度： ［ａ］25Ｄ ＝ −２９．４°2
Ｘ線粉末回折
パターン ： 図１および表１を参照
示差走査熱量サーモグラム 図７
プロトンＮＭＲスペクトル 図１０
１ ＵＳＰ Ｃｌａｓｓ Ｉａ手順を用いて、融点範囲を決定した。
【００１５】
２ 濃度：メタノール中１０ｍｇ／ｍＬ。
【００１６】
本発明の化合物の結晶性多形形態Ｉに固有のこれらの利点の全ては、式Ｉの抗真菌剤を含む薬学的製品の開発および認可において有用である。
【００１７】
形態Ｉの化合物の結晶性多形形態は、式Ｉの化合物（遊離の塩基として）を、溶媒系（例えば、アセトニトリル、体積／体積比１．５：１〜１：１．５（好ましくは、約１：１）で水と組み合わせたメタノール、体積／体積比１．５：１〜１：１．５（好ましくは、約１：１）で水と組み合わせたイソプロピルアルコール、）を用いて結晶化することにより、形成され得る。この溶媒または溶媒系を、代表的には、加熱還流し、そして攪拌しながらゆっくりと６０℃〜４０℃まで冷却し、そしてその後、攪拌を続けながら、室温（２０℃〜２５℃）までまたはさらに０℃（アセトニトリルについて）まで、０．５時間〜１時間にわたって、ゆっくりと冷却する。形態ＩＩの化合物の結晶性多形形態は、式Ｉの化合物（遊離の塩基として）を、溶媒系（例えば、体積／体積（ｖ／ｖ）比１．５：１〜１：１．５（好ましくは、約１：１）のアセトン−水、または塩化メチレン）を用いて結晶化することにより、形成され得る。塩化メチレンから得られる形態ＩＩＩの生成物はまた、いくらかの非晶質形態を含んだ。この溶媒または溶媒系を、代表的には、加熱還流し、そして攪拌することなく、室温（２０℃〜２５℃）までゆっくりと冷却した。形態ＩＩＩの化合物の結晶性多形形態は、式Ｉの化合物（遊離の塩基として）を、溶媒系（例えば、沸騰しているメタノール）に添加し、そして得られた溶液を攪拌することなく室温まで冷却することにより、形成され得る。
【００１８】
臭化カリウムペレットの形態で見た、形態Ｉの結晶性多形の赤外スペクトルは、以下のピークにより特徴付けられる：
【００１９】
【表４】
臭化カリウムペレットの形態で見た、形態ＩＩの結晶性多形の完全な赤外スペクトルは、以下のピークにより特徴付けられる：
【００２０】
【表５】
臭化カリウムペレットの形態で見た、形態ＩＩＩの結晶性多形の完全な赤外スペクトルは、以下のピークにより特徴付けられる：
【００２１】
【表６】
赤外スペクトルは、Ｍａｔｔｓｏｎ Ｇａｌａｘｙ ６０２１ ＦＴＩＲ分光光度計にて得た。臭化カリウムペレットは、ＵＳＰ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ（＜１９７Ｋ＞），Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ ＸＸＩＩＩ，ＮＦ ＸＶＩＩＩに従って得た。
【００２２】
Ｘ線粉末回折パターンは、Ｐｈｉｌｉｐｓ ＡＰＤ３７２０自動化回折計システム（モデルＰＷ １８００）で測定された。放射線源は、銅（Ｋ−α）および長い微細焦点管（これは、４５ ＫＶおよび４０ ｍＡで作動されるＰｈｉｌｉｐｓ ＸＲＧ ３１００Ｘ線発生器に接続されている）であった。開始角（ｔａｋｅ−ｏｆｆ ａｎｇｌｅ）は６°であり、そしてグラファイトモノクロメータが使用された。シンチレーション検出器が使用され、０．０２５度／秒の走査速度、０．０１０のステップサイズおよび４０秒／度のステップ時間で、データを獲得した。
【００２３】
以下の特徴的な「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）によって表わされる多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジンに特有のＸ線粉末回折パターンは、本明細書中以下で提供される：
ｄ間隔（±０．０４） ＲＩ
６．１０ 中
４．６３ 中
４．１０ 広い
３．６９ 広い
３．０５ 広い。
【００２４】
式Ｉの化合物の結晶性多形についてのより完全なＸ線粉末回折パターンは、「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）とＶ、Ｍ、Ｗ，Ｖ、およびＤとで、本明細書中上記で定義されるように表され、これらは本明細書中以下の表１で表される：
【００２５】
【表７】
（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態ＩＩは、「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）によって表される以下のＸ線粉末回折パターンにより、特徴付けられる。
【００２６】
ｄ間隔（±０．０４） ＲＩ
２０．０５ 中
１３．８４ 強。
【００２７】
（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態ＩＩは、「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）（Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱、Ｖ＝非常に、Ｄ＝幅広、および例えば、ＶＷＤ＝非常に弱く、幅広）によって表される以下のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００２８】
【表８】
（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態ＩＩＩは、「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）によって表される以下のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００２９】
ｄ間隔（±０．０４） ＲＩ
２８．６９ 強
１４．４５ 強
１０．５９ 強
７．２７ 広い
６．５９ 広い
４．１４ 中
３．５８ 非常に強
３．５３ 中。
【００３０】
（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態ＩＩＩは、「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）（Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱、Ｖ＝非常に、Ｄ＝幅広、および例えば、ＶＷＤ＝非常に弱く、幅広）によって表される以下のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００３１】
【表９】
（薬学的組成物）
本発明の薬学的組成物は、活性成分としての抗真菌有効量の結晶性多形形態の式Ｉの化合物に加えて、固体または液体であり得る不活性な薬学的に受容可能なキャリアを含有し得る。固体形態の組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および座剤が挙げられる。固体キャリアは、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としてもまた作用し得る１種以上の物質であり得る；これはまた、カプセル化材料でもあり得る。散剤中では、キャリアは、細かく分割された固体であり、これは、細かく分割された活性化合物と混合されている。錠剤中では、この活性化合物は、適切な割合で、必要な結合特性を有するキャリアと混合され、そして所望の形状およびサイズで圧密化される。散剤および錠剤は、好ましくは、約５〜約２０％の活性成分を含有する。適切な固体キャリアには、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｃｅｌｕｌｏｓｅ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココア油脂などがある。「組成物」との用語は、カプセルを提供するキャリアとしてカプセル化材料を有する活性化合物の処方物を包含することを意図しており、ここで、この活性成分は、（他のキャリアと共にまたはそれなしで）、キャリアに取り囲まれており、それゆえ、それと関連している。同様に、カシェ剤が含まれる。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形態として、使用され得る。
【００３２】
座剤を調製するためには、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココア油脂の混合物）が、まず、融解され、活性成分は、攪拌により、その中に均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合なサイズの型に注がれ、冷却され、それにより、固化される。
【００３３】
液体形態の調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例として、局所投与用の水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。液体調製物はまた、ポリエチレングリコール水溶液中にて、溶液中で処方され得る。経口用途に適切な水溶液は、活性成分を水に添加し、そして所望される場合、適切な着色剤、香料、安定剤、甘味料、可溶化剤および増粘剤を添加することにより、調製され得る。経口用途に適切な水性懸濁液は、細かく分割した活性成分を、粘稠材料（すなわち、天然または合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤）と共に、水に分散させることにより、作製され得る。
【００３４】
鼻内または眼内投与に有用な局所処方物もまた、意図される。鼻内投与に適切な局所処方物は、溶液または懸濁液であり得る。眼内処方物は、溶液、懸濁液または軟膏であり得る。軟膏は、通常、親油性キャリア（例えば、鉱油および／またはペトロラタム）を含む。眼内投与用の溶液は、塩化ナトリウム、ｐＨを調節するための酸および／または塩基ならびに精製水および防腐剤を含有し得、これは、通常、非毒性で、薬学的に受容可能な局所キャリアを含有し、このキャリアは、状態が改善されるまで、発症した皮膚に毎日塗布され得る。
【００３５】
局所投与用の結晶性多形形態の式Ｉの化合物の抗真菌有効量は、その全薬学的組成物の０．１〜２０重量％で変化し、これは、通常、１種以上の非毒性で、薬学的に受容可能な局所キャリアを含有し；この薬学的組成物は、真菌感染が照射されるまで、皮膚の感染した領域に毎日塗布され得る。好ましい量は、その全薬学的組成物の０．５〜１０重量％で変化する。
【００３６】
経口投与用の結晶性多形形態の式Ｉの化合物の抗真菌有効量は、単一用量または分割用量で、約１〜３０ｍｇ／日、より好ましくは、約１〜２０ｍｇ／日、最も好ましくは、約１〜１０ｍｇ／日で変わる。
【００３７】
静脈内に、筋肉内に、または皮下に注入される非経口形態は、通常、滅菌溶液（ｓｏｌｕｏｎ）の形態であり、そしてその溶液を等張にするために塩またはグルコースを含有し得る。
【００３８】
一般に、ヒトについての抗真菌使用のための非経口投与は、体重１ｋｇ当たり約２５ｍｇ／日〜体重１ｋｇ当たり約２０ｍｇ／日が好ましい。
【００３９】
抗真菌使用のための本発明の化合物の投与の正確な量、頻度および期間は、もちろん、患者の性別、年齢、容態ならびに担当臨床医によって判断される抗真菌感染の重症度に依存して、変化する。
【００４０】
（一般的実験）
本発明の化合物を、市販される出発物質を使用して以下の実施例に従って調製した。
【００４１】
溶液中で、結晶形態は存在せず、従って、式Ｉの化合物の結晶性多形形態および非晶質形態の物理化学的溶液特性、すなわち’Ｈ ＮＭＲスペクトル、ＵＶスペクトルおよび比施光度は、同じである。図１０に示される’Ｈ ＮＭＲは、式Ｉの化合物の構造と一致する。２５℃にてナトリウムＤ線で測定した比施光度は、−２９．４である。
【００４２】
（実施例１）
（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］−メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態Ｉの調製
国際特許出願公開番号ＷＯ９５／１７４０７（１９９５年６月２９日発行）の実施例３２に従って生成された粗生成物（１６４グラム）を、還流メタノール（１．６４Ｌ）に溶解した。熱溶液をセライトのパッドを通してろ過し、そして加温して還流に戻した。還流温度を維持しながら、この溶液に水（９８４ｍｌ）を添加した。この溶液を約４５℃までゆっくりと冷却した。得られた混合物を１時間この温度で攪拌し、次いで室温までゆっくりと冷却し、そしてさらに１時間攪拌した。形成された固体をろ過によって回収し、そして冷メタノール−水（１：１、約５２４ｍｌ）で洗浄した。次いで、生成物をオーブン（４５℃、２９ｐｓｉ 減圧、２４時間）で乾燥して、１５６．５ｇの白色結晶を得た。
【００４３】
（実施例２）
（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］−メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態Ｉの調製
実施例１に従って調製された粗製出発物質（２ｇ）を還流イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）に溶解した。還流温度を維持しながら、この溶液に水（２０ｍｌ）を添加した。結晶化が起こったとき、この溶液を約６３℃までゆっくりと冷却した。得られた混合物を１０分間この温度で攪拌し、次いで室温までゆっくりと冷却し、そしてさらに１時間攪拌した。形成された固体をろ過によって回収した。次いで、生成物をドラフトオーブン（４５℃、２４時間）で乾燥して、白色結晶を得た。
【００４４】
（実施例３）
（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］−メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態Ｉの調製
実施例１に従って調製された粗製出発物質（５ｇ）を還流アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した。結晶化が起こったとき、この溶液を約５０℃までゆっくりと冷却した。得られた混合物を３０分間この温度で攪拌し、次いで０℃までゆっくりと冷却し、そしてさらに３０分間攪拌した。形成された固体をろ過によって回収し、そして冷アセトニトリル（２５ｍＬ）で洗浄した。次いで、生成物をオーブン（４０℃、２９ｐｓｉ 減圧、１２時間）で乾燥して、３．９ｇの白色結晶を得た。
【００４５】
（実施例４）
（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］−メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態ＩＩの調製
実施例１に記載されるように調製された粗製出発物質（約１ｇ）を還流アセトン（１０ｍＬ）に溶解した。還流温度を維持しながら、水（３ｍＬ）をこの混合物に添加した。得られた黄色溶液を、攪拌せずに室温まで冷却させた。形成された固体をろ過によって回収し、そしてアセトン−水（１：１、約５ｍｌ）で洗浄した。次いで、生成物をオーブン（４５℃、２９ｐｓｉ 減圧、１２時間）で乾燥して、０．６３ｇの白色結晶を得た。
【００４６】
（実施例５）
（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］−メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態ＩＩの調製
実施例１に記載されるように調製された粗製出発物質（約１ｇ）を熱塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、そしてヒュームフード中でゆっくりと乾燥させた。形態ＩＩの物質をいくらかの非晶質形態とともに得た。
【００４７】
（実施例６）
（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］−メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態ＩＩの調製
実施例１に記載されるように調製された粗製出発物質（約２ｇ）を熱メタノール（１０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を、攪拌せずにヒュームフード中で室温まで冷却させた。形成された固体をろ過によって回収し、そしてヒュームフード中で乾燥させた。
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（これは、以下の式Ｉによって表される
【０００２】
【化２】
（本明細書中以下「式Ｉの化合物」））の最も安定な結晶性多形形態Ｉ、このような多形を含有する薬学的組成物、および哺乳動物における真菌感染を処置するためにこのような多形物を使用する方法に関する。
【０００３】
国際公開番号第ＷＯ９５／１７４０７号（１９９５年６月２９日公開）および同第ＷＯ９６／３８４４３号（１９９６年１２月５日公開）は、式Ｉの化合物を生成する方法、およびそれを哺乳動物における真菌感染を処置するために使用する方法を開示している。これらの国際特許公報は、式Ｉの化合物の結晶性多形物が存在する可能性を開示も、言及も、示唆さえもしていない；これらの公報で開示される合成手順は、非晶質固体として式Ｉの化合物を生成する。
【０００４】
米国および国際保健登録機関（Ｕ．Ｓ． ａｎｄ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｈｅａｌｔｈ ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｕｔｈｏｒｉｔｉｅｓ）の厳しい医療登録要件（ｈｅａｌｔｈ ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ）（例えば、ＦＤＡ’ｓ Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ（「ＧＭＰ」）要件）に従って、哺乳動物に投与するための式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物を調製するためには、可能な限り純粋な形態で、特に、一貫した物理的特性を有する形態で、式Ｉの化合物を生成する必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によって以下が提供される：
（１）以下の式Ｉによって表され：
【化１】
そして「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）によって表される以下のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］−メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態Ｉ：
ｄ間隔（±０．０４） ＲＩ
６．１０ 中
４．６３ 中
４．１０ 広い
３．６９ 広い
３．０５ 広い。
（２）「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）（Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱、Ｖ＝非常におよびＤ＝幅広）によって表される（表２）、以下のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］−メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態Ｉ：
【表１】
（３）以下のピークを示す多形物の前記結晶の臭化カリウムペレットにおいて生じる赤外スペクトルによってさらに特徴付けられる、項目１に記載の化合物の結晶性多形物：
【表２】
（４）抗真菌有効量の項目１に記載の結晶性多形形態１および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
（５）抗真菌有効量の項目１に記載の結晶性多形形態１を哺乳動物に投与する工程を包含する、該哺乳動物において真菌感染を処置および／または予防する方法。
（発明の要旨）
本発明者らは、式Ｉの化合物が３つの結晶性多形物の形態で存在し得ることを発見した。これらの各々は、互いに明確に異なり、その物理化学データ、その物理的性質およびその調製法において非晶質形態とは明確に異なっている。本明細書において記載されるこれらの３つの新規な結晶性多形形態は、以下で、形態Ｉ、形態ＩＩ、および形態ＩＩＩとして参照される。これら３つの形態のうち、形態Ｉが最も安定である。
【０００６】
従って、本発明は、（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態Ｉを提供し、これは、以下の式Ｉによって表され：
【０００７】
【化３】
そして、「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）によって表される、以下のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる：
ｄ間隔（±０．０４） ＲＩ
６．１０ 中
４．６３ 中
４．１０ 広い
３．６９ 広い
３．０５ 広い。
【０００８】
本発明はまた、（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態Ｉを提供し、これは、以下の「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）によって表されたＸ線粉末回折パターン（表１）によって、特徴付けられる（Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱、Ｖ＝非常に、Ｄ＝幅広であり、例えば、ＶＷＤ＝非常に弱く、幅広である。）：
【０００９】
【表３】
本発明は、形態Ｉの結晶性多形物を含有する薬学的組成物、およびこのような結晶性多形物を使用して真菌感染を処置および／または予防する方法を、さらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、形態Ｉの結晶性多形物の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す［縦軸：強度（ＣＰＳ、カウント（平方根））；横軸：２θ（°）］。
【図２】図２は、形態ＩＩの多形物の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す［縦軸：強度（ＣＰＳ、カウント（平方根））；横軸：２θ（°）］；Ｘ線回折は、形態ＩＩが部分的に非晶質であることを示す。
【図３】図３は、形態ＩＩＩの結晶性多形物の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す［縦軸：強度（ＣＰＳ、カウント（平方根））；横軸：２θ（°）］。
【図４】図４は、臭化カリウムペレット中の形態Ｉの結晶性多形物の特徴的な赤外スペクトルを示す［縦軸：透過率（％）；横軸：波数（ｃｍ-1）］。
【図５】図５は、臭化カリウムペレット中の形態ＩＩの結晶性多形物の特徴的な赤外スペクトルを示す［縦軸：透過率（％）；横軸：波数（ｃｍ-1）］。
【図６】図６は、臭化カリウムペレット中の形態ＩＩＩの結晶性多形物の特徴的な赤外スペクトルを示す［縦軸：透過率（％）；横軸：波数（ｃｍ-1）］。
【図７】図７は、形態Ｉの結晶性多形物の特徴的な示差走査熱量サーモグラムを示す［ＤｕＰｏｎｔ２１００でとった：窒素雰囲気下での熱分析；１０℃／分走査速度；単一の吸熱、開始温度：約１６６℃；縦軸：熱流（ｃａｌ／秒／ｇ）；約１６６° 横軸：温度（℃）］。
【図８】図８は、形態ＩＩの結晶性多形物の特徴的な示差走査熱量サーモグラムを示す［ＤｕＰｏｎｔ２１００でとった：窒素雰囲気下での熱分析；１０℃／分走査速度；吸熱、開始温度：約２６℃；吸熱、開始温度：約９０℃；発熱、開始（ｓｔａｒｔ）温度：約１１３℃；吸熱、開始温度：約１６３℃；縦軸：熱流（ｃａｌ／秒／ｇ）；横軸：温度（℃）］。
【図９】図９は、形態ＩＩＩの結晶性多形物の特徴的な示差走査熱量サーモグラムを示す［ＤｕＰｏｎｔ２１００でとった：窒素雰囲気下での熱分析；１０℃／分走査速度；吸熱、開始温度：約９８℃；発熱、開始（ｓｔａｒｔ）温度：約１１４℃；吸熱、開始温度：約１６８℃；縦軸：熱流（ｃａｌ／秒／ｇ）；横軸：温度（℃）］。
【図１０】図１０は、形態Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの結晶性多形物の特徴的な1Ｈ ｎｍｒスペクトルを示す［Ｖｖａｒｉａｎ ＸＬ４００、ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、内部標準としてＴＭＳを用いた］。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態Ｉは、従来技術におけるその非晶質形態に比較して以下の利点を有する抗真菌薬剤を提供する：より低い不純物含量およびより一貫した生成物品質、すなわち、より一貫した物理的特性（より一貫した色、溶解速度、および取り扱いの簡単さを含む）ならびにより長期の安定性。
【００１２】
形態Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩと命名した式の化合物の３つの結晶性多形形態は、その以下の試験によって互いに容易に区別され得る：特徴的なＸ線回折パターン（図１〜３を参照のこと）、特徴的な赤外スペクトル（図４〜６を参照のこと）、および特徴的な示差走査熱量（ＤＳＬ）サーモグラム（図７〜９）。形態Ｉは、最も安定な形態であるが、標準的な保存条件（１５°〜３０℃および遮光）下または以下のストレス条件下では、他のいずれの形態にも変換されない：
１５０℃、２時間
７５℃、６週間
９７％相対湿度、周囲温度、２分間
７５％相対湿度、４０℃、６週間。
【００１３】
図８および９に示されるＤＳＣサーモグラムは、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩが、１００℃と１２５℃との間の温度で、より安定な形態Ｉに熱的に変換されることを示す。式Ｉの化合物の結晶性多形形態Ｉの特徴的な物理化学的データは、以下の表に要約される。
【００１４】
表
式Ｉの化合物の結晶性多形形態Ｉの特徴的な物理化学的データ
融点範囲： １６４−１６５℃1
物理的外観： 白色〜オフホワイトの粉末
比旋光度： ［ａ］25Ｄ ＝ −２９．４°2
Ｘ線粉末回折
パターン ： 図１および表１を参照
示差走査熱量サーモグラム 図７
プロトンＮＭＲスペクトル 図１０
１ ＵＳＰ Ｃｌａｓｓ Ｉａ手順を用いて、融点範囲を決定した。
【００１５】
２ 濃度：メタノール中１０ｍｇ／ｍＬ。
【００１６】
本発明の化合物の結晶性多形形態Ｉに固有のこれらの利点の全ては、式Ｉの抗真菌剤を含む薬学的製品の開発および認可において有用である。
【００１７】
形態Ｉの化合物の結晶性多形形態は、式Ｉの化合物（遊離の塩基として）を、溶媒系（例えば、アセトニトリル、体積／体積比１．５：１〜１：１．５（好ましくは、約１：１）で水と組み合わせたメタノール、体積／体積比１．５：１〜１：１．５（好ましくは、約１：１）で水と組み合わせたイソプロピルアルコール、）を用いて結晶化することにより、形成され得る。この溶媒または溶媒系を、代表的には、加熱還流し、そして攪拌しながらゆっくりと６０℃〜４０℃まで冷却し、そしてその後、攪拌を続けながら、室温（２０℃〜２５℃）までまたはさらに０℃（アセトニトリルについて）まで、０．５時間〜１時間にわたって、ゆっくりと冷却する。形態ＩＩの化合物の結晶性多形形態は、式Ｉの化合物（遊離の塩基として）を、溶媒系（例えば、体積／体積（ｖ／ｖ）比１．５：１〜１：１．５（好ましくは、約１：１）のアセトン−水、または塩化メチレン）を用いて結晶化することにより、形成され得る。塩化メチレンから得られる形態ＩＩＩの生成物はまた、いくらかの非晶質形態を含んだ。この溶媒または溶媒系を、代表的には、加熱還流し、そして攪拌することなく、室温（２０℃〜２５℃）までゆっくりと冷却した。形態ＩＩＩの化合物の結晶性多形形態は、式Ｉの化合物（遊離の塩基として）を、溶媒系（例えば、沸騰しているメタノール）に添加し、そして得られた溶液を攪拌することなく室温まで冷却することにより、形成され得る。
【００１８】
臭化カリウムペレットの形態で見た、形態Ｉの結晶性多形の赤外スペクトルは、以下のピークにより特徴付けられる：
【００１９】
【表４】
臭化カリウムペレットの形態で見た、形態ＩＩの結晶性多形の完全な赤外スペクトルは、以下のピークにより特徴付けられる：
【００２０】
【表５】
臭化カリウムペレットの形態で見た、形態ＩＩＩの結晶性多形の完全な赤外スペクトルは、以下のピークにより特徴付けられる：
【００２１】
【表６】
赤外スペクトルは、Ｍａｔｔｓｏｎ Ｇａｌａｘｙ ６０２１ ＦＴＩＲ分光光度計にて得た。臭化カリウムペレットは、ＵＳＰ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ（＜１９７Ｋ＞），Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ ＸＸＩＩＩ，ＮＦ ＸＶＩＩＩに従って得た。
【００２２】
Ｘ線粉末回折パターンは、Ｐｈｉｌｉｐｓ ＡＰＤ３７２０自動化回折計システム（モデルＰＷ １８００）で測定された。放射線源は、銅（Ｋ−α）および長い微細焦点管（これは、４５ ＫＶおよび４０ ｍＡで作動されるＰｈｉｌｉｐｓ ＸＲＧ ３１００Ｘ線発生器に接続されている）であった。開始角（ｔａｋｅ−ｏｆｆ ａｎｇｌｅ）は６°であり、そしてグラファイトモノクロメータが使用された。シンチレーション検出器が使用され、０．０２５度／秒の走査速度、０．０１０のステップサイズおよび４０秒／度のステップ時間で、データを獲得した。
【００２３】
以下の特徴的な「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）によって表わされる多形形態１デスカルボニルエトキシロラタジンに特有のＸ線粉末回折パターンは、本明細書中以下で提供される：
ｄ間隔（±０．０４） ＲＩ
６．１０ 中
４．６３ 中
４．１０ 広い
３．６９ 広い
３．０５ 広い。
【００２４】
式Ｉの化合物の結晶性多形についてのより完全なＸ線粉末回折パターンは、「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）とＶ、Ｍ、Ｗ，Ｖ、およびＤとで、本明細書中上記で定義されるように表され、これらは本明細書中以下の表１で表される：
【００２５】
【表７】
（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態ＩＩは、「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）によって表される以下のＸ線粉末回折パターンにより、特徴付けられる。
【００２６】
ｄ間隔（±０．０４） ＲＩ
２０．０５ 中
１３．８４ 強。
【００２７】
（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態ＩＩは、「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）（Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱、Ｖ＝非常に、Ｄ＝幅広、および例えば、ＶＷＤ＝非常に弱く、幅広）によって表される以下のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００２８】
【表８】
（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態ＩＩＩは、「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）によって表される以下のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００２９】
ｄ間隔（±０．０４） ＲＩ
２８．６９ 強
１４．４５ 強
１０．５９ 強
７．２７ 広い
６．５９ 広い
４．１４ 中
３．５８ 非常に強
３．５３ 中。
【００３０】
（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態ＩＩＩは、「ｄ」間隔および相対強度（「ＲＩ」）（Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱、Ｖ＝非常に、Ｄ＝幅広、および例えば、ＶＷＤ＝非常に弱く、幅広）によって表される以下のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００３１】
【表９】
（薬学的組成物）
本発明の薬学的組成物は、活性成分としての抗真菌有効量の結晶性多形形態の式Ｉの化合物に加えて、固体または液体であり得る不活性な薬学的に受容可能なキャリアを含有し得る。固体形態の組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および座剤が挙げられる。固体キャリアは、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としてもまた作用し得る１種以上の物質であり得る；これはまた、カプセル化材料でもあり得る。散剤中では、キャリアは、細かく分割された固体であり、これは、細かく分割された活性化合物と混合されている。錠剤中では、この活性化合物は、適切な割合で、必要な結合特性を有するキャリアと混合され、そして所望の形状およびサイズで圧密化される。散剤および錠剤は、好ましくは、約５〜約２０％の活性成分を含有する。適切な固体キャリアには、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｃｅｌｕｌｏｓｅ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココア油脂などがある。「組成物」との用語は、カプセルを提供するキャリアとしてカプセル化材料を有する活性化合物の処方物を包含することを意図しており、ここで、この活性成分は、（他のキャリアと共にまたはそれなしで）、キャリアに取り囲まれており、それゆえ、それと関連している。同様に、カシェ剤が含まれる。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形態として、使用され得る。
【００３２】
座剤を調製するためには、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココア油脂の混合物）が、まず、融解され、活性成分は、攪拌により、その中に均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合なサイズの型に注がれ、冷却され、それにより、固化される。
【００３３】
液体形態の調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例として、局所投与用の水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。液体調製物はまた、ポリエチレングリコール水溶液中にて、溶液中で処方され得る。経口用途に適切な水溶液は、活性成分を水に添加し、そして所望される場合、適切な着色剤、香料、安定剤、甘味料、可溶化剤および増粘剤を添加することにより、調製され得る。経口用途に適切な水性懸濁液は、細かく分割した活性成分を、粘稠材料（すなわち、天然または合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤）と共に、水に分散させることにより、作製され得る。
【００３４】
鼻内または眼内投与に有用な局所処方物もまた、意図される。鼻内投与に適切な局所処方物は、溶液または懸濁液であり得る。眼内処方物は、溶液、懸濁液または軟膏であり得る。軟膏は、通常、親油性キャリア（例えば、鉱油および／またはペトロラタム）を含む。眼内投与用の溶液は、塩化ナトリウム、ｐＨを調節するための酸および／または塩基ならびに精製水および防腐剤を含有し得、これは、通常、非毒性で、薬学的に受容可能な局所キャリアを含有し、このキャリアは、状態が改善されるまで、発症した皮膚に毎日塗布され得る。
【００３５】
局所投与用の結晶性多形形態の式Ｉの化合物の抗真菌有効量は、その全薬学的組成物の０．１〜２０重量％で変化し、これは、通常、１種以上の非毒性で、薬学的に受容可能な局所キャリアを含有し；この薬学的組成物は、真菌感染が照射されるまで、皮膚の感染した領域に毎日塗布され得る。好ましい量は、その全薬学的組成物の０．５〜１０重量％で変化する。
【００３６】
経口投与用の結晶性多形形態の式Ｉの化合物の抗真菌有効量は、単一用量または分割用量で、約１〜３０ｍｇ／日、より好ましくは、約１〜２０ｍｇ／日、最も好ましくは、約１〜１０ｍｇ／日で変わる。
【００３７】
静脈内に、筋肉内に、または皮下に注入される非経口形態は、通常、滅菌溶液（ｓｏｌｕｏｎ）の形態であり、そしてその溶液を等張にするために塩またはグルコースを含有し得る。
【００３８】
一般に、ヒトについての抗真菌使用のための非経口投与は、体重１ｋｇ当たり約２５ｍｇ／日〜体重１ｋｇ当たり約２０ｍｇ／日が好ましい。
【００３９】
抗真菌使用のための本発明の化合物の投与の正確な量、頻度および期間は、もちろん、患者の性別、年齢、容態ならびに担当臨床医によって判断される抗真菌感染の重症度に依存して、変化する。
【００４０】
（一般的実験）
本発明の化合物を、市販される出発物質を使用して以下の実施例に従って調製した。
【００４１】
溶液中で、結晶形態は存在せず、従って、式Ｉの化合物の結晶性多形形態および非晶質形態の物理化学的溶液特性、すなわち’Ｈ ＮＭＲスペクトル、ＵＶスペクトルおよび比施光度は、同じである。図１０に示される’Ｈ ＮＭＲは、式Ｉの化合物の構造と一致する。２５℃にてナトリウムＤ線で測定した比施光度は、−２９．４である。
【００４２】
（実施例１）
（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］−メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態Ｉの調製
国際特許出願公開番号ＷＯ９５／１７４０７（１９９５年６月２９日発行）の実施例３２に従って生成された粗生成物（１６４グラム）を、還流メタノール（１．６４Ｌ）に溶解した。熱溶液をセライトのパッドを通してろ過し、そして加温して還流に戻した。還流温度を維持しながら、この溶液に水（９８４ｍｌ）を添加した。この溶液を約４５℃までゆっくりと冷却した。得られた混合物を１時間この温度で攪拌し、次いで室温までゆっくりと冷却し、そしてさらに１時間攪拌した。形成された固体をろ過によって回収し、そして冷メタノール−水（１：１、約５２４ｍｌ）で洗浄した。次いで、生成物をオーブン（４５℃、２９ｐｓｉ 減圧、２４時間）で乾燥して、１５６．５ｇの白色結晶を得た。
【００４３】
（実施例２）
（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］−メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態Ｉの調製
実施例１に従って調製された粗製出発物質（２ｇ）を還流イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）に溶解した。還流温度を維持しながら、この溶液に水（２０ｍｌ）を添加した。結晶化が起こったとき、この溶液を約６３℃までゆっくりと冷却した。得られた混合物を１０分間この温度で攪拌し、次いで室温までゆっくりと冷却し、そしてさらに１時間攪拌した。形成された固体をろ過によって回収した。次いで、生成物をドラフトオーブン（４５℃、２４時間）で乾燥して、白色結晶を得た。
【００４４】
（実施例３）
（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］−メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態Ｉの調製
実施例１に従って調製された粗製出発物質（５ｇ）を還流アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した。結晶化が起こったとき、この溶液を約５０℃までゆっくりと冷却した。得られた混合物を３０分間この温度で攪拌し、次いで０℃までゆっくりと冷却し、そしてさらに３０分間攪拌した。形成された固体をろ過によって回収し、そして冷アセトニトリル（２５ｍＬ）で洗浄した。次いで、生成物をオーブン（４０℃、２９ｐｓｉ 減圧、１２時間）で乾燥して、３．９ｇの白色結晶を得た。
【００４５】
（実施例４）
（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］−メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態ＩＩの調製
実施例１に記載されるように調製された粗製出発物質（約１ｇ）を還流アセトン（１０ｍＬ）に溶解した。還流温度を維持しながら、水（３ｍＬ）をこの混合物に添加した。得られた黄色溶液を、攪拌せずに室温まで冷却させた。形成された固体をろ過によって回収し、そしてアセトン−水（１：１、約５ｍｌ）で洗浄した。次いで、生成物をオーブン（４５℃、２９ｐｓｉ 減圧、１２時間）で乾燥して、０．６３ｇの白色結晶を得た。
【００４６】
（実施例５）
（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］−メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態ＩＩの調製
実施例１に記載されるように調製された粗製出発物質（約１ｇ）を熱塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、そしてヒュームフード中でゆっくりと乾燥させた。形態ＩＩの物質をいくらかの非晶質形態とともに得た。
【００４７】
（実施例６）
（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］−メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシルプロピル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの結晶性多形形態ＩＩの調製
実施例１に記載されるように調製された粗製出発物質（約２ｇ）を熱メタノール（１０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を、攪拌せずにヒュームフード中で室温まで冷却させた。形成された固体をろ過によって回収し、そしてヒュームフード中で乾燥させた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公開番号】特開２０１２−１５３７３０（Ｐ２０１２−１５３７３０Ａ）
【公開日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１１４７２５（Ｐ２０１２−１１４７２５）
【出願日】平成２４年５月１８日（２０１２．５．１８）
【分割の表示】特願２００８−１１０（Ｐ２００８−１１０）の分割
【原出願日】平成１０年１０月５日（１９９８．１０．５）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年５月１８日（２０１２．５．１８）
【分割の表示】特願２００８−１１０（Ｐ２００８−１１０）の分割
【原出願日】平成１０年１０月５日（１９９８．１０．５）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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