抗菌活性を有するビス第四アンモニウム塩化合物
【課題】 既知の第四アンモニウム塩化合物に比べて、極めて優れた殺菌効果と広い抗菌スペクトルを示し、かつ安全性の高いビス第四アンモニウム塩化合物を提供すること。
【解決手段】 式
【化１】
式中、２つのＲ１は同一もしくは異なり、それぞれ炭素数１〜１８のアルキル基又は炭素数２〜１８のアルケニル基を表わし；２つのＲ２は同一もしくは異なり、それぞれ水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表わし；Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基を表わし；Ｘはアニオンを表わす、で示されるビス第四アンモニウム塩化合物。
【解決手段】 式
【化１】
式中、２つのＲ１は同一もしくは異なり、それぞれ炭素数１〜１８のアルキル基又は炭素数２〜１８のアルケニル基を表わし；２つのＲ２は同一もしくは異なり、それぞれ水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表わし；Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基を表わし；Ｘはアニオンを表わす、で示されるビス第四アンモニウム塩化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は抗菌活性を有するビス第四アンモニウム塩化合物、その製造方法及びその抗菌剤としての用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】細菌、真菌等に対して抗菌活性を発揮する第四アンモニウム塩化合物は古くから知られており、現在も広く一般に用いられている。しかしながら、このような化合物は、通常、抗菌活性に優れていると同時に人体に対する毒性も強く、実際の使用に際しては安全性を考慮し、その応用範囲には制限がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、既知の第四アンモニウム塩化合物に比べて、極めて優れた殺菌効果と広い抗菌スペクトルを示し、かつ安全性の高い新規なビス第四アンモニウム塩化合物及びその製造法を提供することにある。
【０００４】本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を続けた結果、今回、抗菌活性に極めて優れ、かつ人体に対する安全性も高い下記一般式（Ｉ）で示されるビス第四アンモニウム塩化合物を見いだし、本発明を完成するにいたった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】かくして、本発明は式
【０００６】
【化６】
【０００７】式中、２つのＲ１は同一もしくは異なり、それぞれ炭素数１〜１８のアルキル基又は炭素数３〜１８のアルケニル基を表わし、２つのＲ２は同一もしくは異なり、それぞれ水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表わし、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基を表わし、Ｘはアニオンを表わす、で示されるビス第四アンモニウム塩化合物を提供するものである。
【０００８】本明細書において、「アルキル基」は直鎖状又は分枝鎖状であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−もしくはｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、２−エチルヘキシル、などが挙げられる。「アルケニル基」は直鎖状又は分枝鎖状であり、例えば、アリル、などが挙げられる。
【０００９】「アルコキシ基」はアルキル部分が上記の意味を有するアルキルオキシ基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−もしくはｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００１０】「アルコキシカルボニル基」はアルキル部分が上記の意味を有するアルキルオキシカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが挙げられる。
【００１１】「アニオン」としては、ハロゲンイオン（Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-など）硝酸根（ＮＯ3-）などの無機アニオンや、酢酸イオン（ＣＨ3ＣＯＯ-）、プロピオン酸イオン（Ｃ2Ｈ5ＣＯＯ-）などの有機酸アニオンが包含される。
【００１２】上記式（Ｉ）において、中央のキシリレン部分はｐ−キシリレンであり、また、Ｒ１は炭素数８〜１４のアルキル基が好適である。
【００１３】本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば、式
【００１４】
【化７】
【００１５】式中、Ｒ２及びＲ３は前記と同義である、で示されるビスチオピリジン化合物を式Ｒ1Ｘ （III）
式中、Ｒ１は前記と同義である、で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
【００１６】上記の反応は、通常、有機溶媒中、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類に加えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ニトロメタン、ニトロエタン、アセトニトリル、メチルセロセルブ、エチルセロソルブ等の中で、約５０〜約１２０℃の温度で行うことができる。反応時間は２〜４８時間程度とすることができる。
【００１７】或いは別法として、上記の反応は、上記の如き有機溶媒の存在下に、オートクレーブ中で、加圧下、好ましくは約１０〜約１００Ｍｐａにおいて約５０〜約１００℃の温度で行うこともできる。この時の反応時間は１０〜１２０時間程度とすることができる。
【００１８】式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応割合は厳密に制限されるものではないが、通常、式（ＩＩ）の化合物１モルに対して式（ＩＩＩ）の化合物を２〜６モル、特に２．１〜３モルの割合で使用するのが好適である。
【００１９】上記の反応により生成する式（Ｉ）の化合物は、再結晶などの手段により容易に精製することができる。
【００２０】上記の反応において原料として使用される上記式（ＩＩ）の化合物は、従来の文献に未記載の新規化合物であり、例えば、式
【００２１】
【化８】
【００２２】式中、Ｒ２は前記と同義である、で示されるピリジンチオール化合物を式
【００２３】
【化９】
【００２４】式中、Ｒ３は前記と同義であり、Ｙは脱離基、例えば、ハロゲン原子、トシル基等を表わす、で示されるキシリレン化合物と反応させることにより製造することができる。
【００２５】式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、通常、前述の如き適当な有機溶媒中、室温〜約１１０℃の温度において実施することができる。式（ＩＶ）の化合物に対する式（Ｖ）の化合物の使用割合は特に制限されないが、通常、式（ＩＶ）の化合物１モルに対して式（Ｖ）の化合物２〜４モル、特に２．１〜２．５モルの割合で用いるのが好適である。
【００２６】上記反応により生成する式（ＩＩ）の化合物は、再結晶などの手段により容易に精製することができる。
【００２７】上記の反応において用いられる式（ＩＶ）のピリジンチオール化合物としては、例えば、２−メルカプトピリジン、３−メルカプトピリジン、４−メルカプトピリジン、メルカプトピコリン類などが挙げられ、また、式（Ｖ）のキシリレン化合物としては、例えばα，α′−ジクロロキシリレン、α，α′−ジブロモキシリレン、α，α′−ジヨードキシリレン、α，α′−キシリレンジトシレートなどを挙げることができる。
【００２８】一方、式（ＩＩ）の化合物と反応せしめられる式（ＩＩＩ）の化合物としてはハロゲン化アルキル類が好適であり、その具体例としては、ヨードメタン、ヨードエタン、ヨードプロパン、ヨードブタン、ヨードペンタン、ヨードヘキサン、ヨードオクタン、ヨードデカン、ヨードドデカン、ヨードテトラデカン、ヨードヘキサデカン、ヨードオクタデカン、ブロモエタン、ブロモプロパン、ブロモブタン、ブロモペンタン、ブロモヘキサン、ブロモオクタン、ブロモデカン、ブロモドデカン、ブロモテトラデカン、ブロモヘキサデカン、ブロモオクタデカン、クロロブタン、クロロペンタン、クロロヘキサン、クロロオクタン、クロロデカン、クロロドデカン、クロロテトラデカン、クロロヘキサデカン、クロロオクタデカン等が挙げられる。また、天然油脂に由来する炭素数の異なるハロゲン化アルキル混合物等も式（ＩＩＩ）の化合物として用いることができる。
【００２９】以上述べた方法で製造される式（Ｉ）の化合物におけるアニオン（Ｘ）は、必要に応じて、一般的な化学処理方法で所望の他のアニオンと交換することができる。アニオンは、特に制限されるものではなく、例えば、ヨウ素、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素酸、臭素酸、塩素酸、過ヨウ素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸のアニオン；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバル酸、オクタン酸、オクチル酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、ソルビン酸、オレイン酸、エライジン酸、マレイン酸、シトラコン酸、メサコン酸；乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸等のヒドロキシ酸類、ピリビン酸等のオキソ酸類；安息香酸類、フタル酸類、ナフタレンカルボン酸等の炭素環式カルボン酸類；フランカルボン酸、ピリジンカルボン酸等の複素環式カルボン酸類；アミノ酸類等の有機酸アニオン；メタン（アルキル）スルフォン酸、メチルベンゼンスルフォン酸等の有機スルフォン酸類；さらにアルコラート及びフェノラート類、水酸基等のアニオンを挙げることができる。
【００３０】本発明の式（Ｉ）の化合物は、後記の試験例１〜４に示すとおり、種々の細菌、真菌に対して広い抗菌スペクトルを有しており、しかも、従来の市販の第四アンモニウム塩等に比べて、約１／１０〜約１／１００の最小殺菌濃度という優れた殺菌活性を示す、特に、現在一般に広く使用されている抗菌剤である塩化ベンザルコニウムと比較して約４〜約１００倍の抗菌活性を有している。さらに代表的な抗真菌剤であるチアベンダゾールと比較し、同等ないし約４倍の抗真菌活性を有している。
【００３１】従って、本発明の式（Ｉ）の化合物は、従来の市販の同種の殺菌剤よりもはるかに少ない使用濃度で従来の殺菌剤と同等の殺菌効果を期待することができ、したがって、経済的であると同時にヒトに対する安全性もそれだけ向上する。
【００３２】本発明の化合物は、特に腐敗菌及び変敗菌に対する抗菌力が強く、従って、例えば、防菌防臭加工繊維製品、皮革製品、建材、木材、塗料、接着剤、プラスチック、フィルム、紙、パルプ、金属加工油、食品、医薬品、化粧品、文房具、畜産分野等における抗菌剤として幅広くその応用が期待される。
【００３３】
【実施例】以下、実施例及び試験例により本発明をさらに具体的に説明する。
【００３４】合成例１：４，４′−（ｐ−キシリルジチオ）ビスピリジン［式（ＩＩ）の化合物］の合成４−メルカプトピリジン２２２ｇ（２モル）をアセトン５００ｍｌに溶解し、キシリレンジクロライド１７５ｇ（１モル）のアセトン５００ｍｌ中の溶液を室温で滴下した後、混合物を５時間還流した、室温まで冷却後、析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄した。結晶を水道水に溶解し、０．５Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ１０とし、トルエンで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、トルエンを減圧留去し、結晶として４，４′−（ｐ−キシリルジチオ）ビスピリジン３２０ｇを得た。収率９８．８％。これは特に精製することなく次工程の原料として使用することができる。
【００３５】合成例２：４，４′−（ｐ−キシリルジチオ）ビス（１−オクチルピリジニウムアイオダイド）［式（Ｉ）の化合物］の合成３２４ｇ（１ ｍｏｌ）の４，４′−（ｐ−キシリルジチオ）ビスピリジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５０ｍｌに溶解し、５２８ｇ（２．２ ｍｏｌ）のヨードオクタンを投入し、約１００℃で１５時間加熱した。反応物を酢酸エチルエステル１５００ｍｌに投入し、析出した結晶を濾取後、メタノール／アセトン／酢酸エチルエステルの３種類の溶剤を組み合わせて、繰り返し再結晶を行い、減圧乾燥し、融点１５８〜１６０℃の黄色粉末として４，４′−（ｐ−キシリルジチオ）ビス（１−オクチルピリジニウム アイオダイド）［以下（Ｉ）−８以下と略記）］を得た。得量７００ｇ。収率８７．１％。
【００３６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（１）−８（δｐｐｍ）０．８９（６Ｈ，ｔ，）、１．３０（１６Ｈ，ｍ）、１．３６（４Ｈ，ｍ）、１．９５（４Ｈ，ｍ）、４．４３（４Ｈ，ｔ）、４．５８（４Ｈ，ｓ）、７．５３（４Ｈ，ｍ）、７．８８（４Ｈ，ｄ）、８．６１（４Ｈ，ｄ）。
【００３７】合成例３〜９合成例２と同様の方法で、下記表１に示す化合物が得られた。
【００３８】
【表１】
【００３９】試験例１：殺菌活性に対する本発明の化合物（Ｉ）におけるアルキル側鎖の長さの影響供試菌としてEscherichia coli K12W3110を用い最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を測定した。
【００４０】最小殺菌濃度（ＭＢＣ）の測定は、一般的な無菌水希釈法に従い、ニュトリエントブロスを用いて、菌縣濁濃度が１０6ｃｅｌｌ／ｍｌとなるように調整した対数増殖期状態の菌液を段階希釈した薬剤溶液に、３０℃で、３０分間接触後、ニュトリエントブロスに移植し、３７℃で、２４時間静置培養後、増殖の有無により、ＭＢＣ値を決定した。その結果を図１に示す。
【００４１】試験例２：本発明の化合物（Ｉ）の各種細菌に対する殺菌活性本発明の化合物として、アルキル側鎖の炭素数が８である前記の化合物（Ｉ）−８を用いた。対照化合物には塩化ベンザルコニウムを用いた。
【００４２】供試菌として、グラム陰性菌５種及びグラム陽性菌４種を用いてＭＢＣ値を測定した。その結果を下記表２に示す。
【００４３】
【表２】
【００４４】試験例３：本発明の化合物（Ｉ）の各種細菌に対する静菌活性本発明の化合物として前記化合物（Ｉ）−８を用いた。対照化合物には塩化ベンザルコニウムを用いて最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。
【００４５】最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定は、一般的なブロス希釈法に従い、ニュトリエントブロスを用いて、菌縣濁濃度が１０6ｃｅｌｌ／ｍｌとなるように調整した定常期状態の菌液を段階希釈した薬剤溶液と混合し、３７℃、２４時間静置培養後、増殖の有無により、ＭＩＣ値を決定した。
【００４６】供試菌として、グラム陰性菌１０種及びグラム陽性菌６種を用いた。結果を下記表３に示す。
【００４７】
【表３】
【００４８】試験例４：真菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定本発明の化合物として前記の化合物（Ｉ）−８を用いた。対照化合物にはチアベンダゾールを用いた。
【００４９】最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定は、一般的なブロス希釈法に従い、前培養した供試菌を湿潤剤添加殺菌水で胞子液を調整した。希釈薬剤溶液１ｍｌと胞子液１ｍｌを混合し、インキュベーター中で２７℃／一週間培養後、増殖の有無を濁度で判定し、濁度を生じていない所をＭＩＣとした。結果を下記表４に示す。
【００５０】
【表４】
【００５１】
【発明の効果】本発明の抗菌活性を有するビス第四アンモニウム塩化合物は、上記試験例から明らかなように、既知の第四アンモニウム塩化合物に比べて、極めて優れた殺菌効果と広い抗菌スペクトルを示し、かつ安全性も高い。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の式（Ｉ）の化合物の殺菌活性に対するアルキル側鎖（Ｒ1）の長さの影響を示すグラフである。
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は抗菌活性を有するビス第四アンモニウム塩化合物、その製造方法及びその抗菌剤としての用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】細菌、真菌等に対して抗菌活性を発揮する第四アンモニウム塩化合物は古くから知られており、現在も広く一般に用いられている。しかしながら、このような化合物は、通常、抗菌活性に優れていると同時に人体に対する毒性も強く、実際の使用に際しては安全性を考慮し、その応用範囲には制限がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、既知の第四アンモニウム塩化合物に比べて、極めて優れた殺菌効果と広い抗菌スペクトルを示し、かつ安全性の高い新規なビス第四アンモニウム塩化合物及びその製造法を提供することにある。
【０００４】本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を続けた結果、今回、抗菌活性に極めて優れ、かつ人体に対する安全性も高い下記一般式（Ｉ）で示されるビス第四アンモニウム塩化合物を見いだし、本発明を完成するにいたった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】かくして、本発明は式
【０００６】
【化６】
【０００７】式中、２つのＲ１は同一もしくは異なり、それぞれ炭素数１〜１８のアルキル基又は炭素数３〜１８のアルケニル基を表わし、２つのＲ２は同一もしくは異なり、それぞれ水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表わし、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基を表わし、Ｘはアニオンを表わす、で示されるビス第四アンモニウム塩化合物を提供するものである。
【０００８】本明細書において、「アルキル基」は直鎖状又は分枝鎖状であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−もしくはｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、２−エチルヘキシル、などが挙げられる。「アルケニル基」は直鎖状又は分枝鎖状であり、例えば、アリル、などが挙げられる。
【０００９】「アルコキシ基」はアルキル部分が上記の意味を有するアルキルオキシ基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−もしくはｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００１０】「アルコキシカルボニル基」はアルキル部分が上記の意味を有するアルキルオキシカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが挙げられる。
【００１１】「アニオン」としては、ハロゲンイオン（Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-など）硝酸根（ＮＯ3-）などの無機アニオンや、酢酸イオン（ＣＨ3ＣＯＯ-）、プロピオン酸イオン（Ｃ2Ｈ5ＣＯＯ-）などの有機酸アニオンが包含される。
【００１２】上記式（Ｉ）において、中央のキシリレン部分はｐ−キシリレンであり、また、Ｒ１は炭素数８〜１４のアルキル基が好適である。
【００１３】本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば、式
【００１４】
【化７】
【００１５】式中、Ｒ２及びＲ３は前記と同義である、で示されるビスチオピリジン化合物を式Ｒ1Ｘ （III）
式中、Ｒ１は前記と同義である、で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
【００１６】上記の反応は、通常、有機溶媒中、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類に加えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ニトロメタン、ニトロエタン、アセトニトリル、メチルセロセルブ、エチルセロソルブ等の中で、約５０〜約１２０℃の温度で行うことができる。反応時間は２〜４８時間程度とすることができる。
【００１７】或いは別法として、上記の反応は、上記の如き有機溶媒の存在下に、オートクレーブ中で、加圧下、好ましくは約１０〜約１００Ｍｐａにおいて約５０〜約１００℃の温度で行うこともできる。この時の反応時間は１０〜１２０時間程度とすることができる。
【００１８】式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応割合は厳密に制限されるものではないが、通常、式（ＩＩ）の化合物１モルに対して式（ＩＩＩ）の化合物を２〜６モル、特に２．１〜３モルの割合で使用するのが好適である。
【００１９】上記の反応により生成する式（Ｉ）の化合物は、再結晶などの手段により容易に精製することができる。
【００２０】上記の反応において原料として使用される上記式（ＩＩ）の化合物は、従来の文献に未記載の新規化合物であり、例えば、式
【００２１】
【化８】
【００２２】式中、Ｒ２は前記と同義である、で示されるピリジンチオール化合物を式
【００２３】
【化９】
【００２４】式中、Ｒ３は前記と同義であり、Ｙは脱離基、例えば、ハロゲン原子、トシル基等を表わす、で示されるキシリレン化合物と反応させることにより製造することができる。
【００２５】式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、通常、前述の如き適当な有機溶媒中、室温〜約１１０℃の温度において実施することができる。式（ＩＶ）の化合物に対する式（Ｖ）の化合物の使用割合は特に制限されないが、通常、式（ＩＶ）の化合物１モルに対して式（Ｖ）の化合物２〜４モル、特に２．１〜２．５モルの割合で用いるのが好適である。
【００２６】上記反応により生成する式（ＩＩ）の化合物は、再結晶などの手段により容易に精製することができる。
【００２７】上記の反応において用いられる式（ＩＶ）のピリジンチオール化合物としては、例えば、２−メルカプトピリジン、３−メルカプトピリジン、４−メルカプトピリジン、メルカプトピコリン類などが挙げられ、また、式（Ｖ）のキシリレン化合物としては、例えばα，α′−ジクロロキシリレン、α，α′−ジブロモキシリレン、α，α′−ジヨードキシリレン、α，α′−キシリレンジトシレートなどを挙げることができる。
【００２８】一方、式（ＩＩ）の化合物と反応せしめられる式（ＩＩＩ）の化合物としてはハロゲン化アルキル類が好適であり、その具体例としては、ヨードメタン、ヨードエタン、ヨードプロパン、ヨードブタン、ヨードペンタン、ヨードヘキサン、ヨードオクタン、ヨードデカン、ヨードドデカン、ヨードテトラデカン、ヨードヘキサデカン、ヨードオクタデカン、ブロモエタン、ブロモプロパン、ブロモブタン、ブロモペンタン、ブロモヘキサン、ブロモオクタン、ブロモデカン、ブロモドデカン、ブロモテトラデカン、ブロモヘキサデカン、ブロモオクタデカン、クロロブタン、クロロペンタン、クロロヘキサン、クロロオクタン、クロロデカン、クロロドデカン、クロロテトラデカン、クロロヘキサデカン、クロロオクタデカン等が挙げられる。また、天然油脂に由来する炭素数の異なるハロゲン化アルキル混合物等も式（ＩＩＩ）の化合物として用いることができる。
【００２９】以上述べた方法で製造される式（Ｉ）の化合物におけるアニオン（Ｘ）は、必要に応じて、一般的な化学処理方法で所望の他のアニオンと交換することができる。アニオンは、特に制限されるものではなく、例えば、ヨウ素、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素酸、臭素酸、塩素酸、過ヨウ素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸のアニオン；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバル酸、オクタン酸、オクチル酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、ソルビン酸、オレイン酸、エライジン酸、マレイン酸、シトラコン酸、メサコン酸；乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸等のヒドロキシ酸類、ピリビン酸等のオキソ酸類；安息香酸類、フタル酸類、ナフタレンカルボン酸等の炭素環式カルボン酸類；フランカルボン酸、ピリジンカルボン酸等の複素環式カルボン酸類；アミノ酸類等の有機酸アニオン；メタン（アルキル）スルフォン酸、メチルベンゼンスルフォン酸等の有機スルフォン酸類；さらにアルコラート及びフェノラート類、水酸基等のアニオンを挙げることができる。
【００３０】本発明の式（Ｉ）の化合物は、後記の試験例１〜４に示すとおり、種々の細菌、真菌に対して広い抗菌スペクトルを有しており、しかも、従来の市販の第四アンモニウム塩等に比べて、約１／１０〜約１／１００の最小殺菌濃度という優れた殺菌活性を示す、特に、現在一般に広く使用されている抗菌剤である塩化ベンザルコニウムと比較して約４〜約１００倍の抗菌活性を有している。さらに代表的な抗真菌剤であるチアベンダゾールと比較し、同等ないし約４倍の抗真菌活性を有している。
【００３１】従って、本発明の式（Ｉ）の化合物は、従来の市販の同種の殺菌剤よりもはるかに少ない使用濃度で従来の殺菌剤と同等の殺菌効果を期待することができ、したがって、経済的であると同時にヒトに対する安全性もそれだけ向上する。
【００３２】本発明の化合物は、特に腐敗菌及び変敗菌に対する抗菌力が強く、従って、例えば、防菌防臭加工繊維製品、皮革製品、建材、木材、塗料、接着剤、プラスチック、フィルム、紙、パルプ、金属加工油、食品、医薬品、化粧品、文房具、畜産分野等における抗菌剤として幅広くその応用が期待される。
【００３３】
【実施例】以下、実施例及び試験例により本発明をさらに具体的に説明する。
【００３４】合成例１：４，４′−（ｐ−キシリルジチオ）ビスピリジン［式（ＩＩ）の化合物］の合成４−メルカプトピリジン２２２ｇ（２モル）をアセトン５００ｍｌに溶解し、キシリレンジクロライド１７５ｇ（１モル）のアセトン５００ｍｌ中の溶液を室温で滴下した後、混合物を５時間還流した、室温まで冷却後、析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄した。結晶を水道水に溶解し、０．５Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ１０とし、トルエンで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、トルエンを減圧留去し、結晶として４，４′−（ｐ−キシリルジチオ）ビスピリジン３２０ｇを得た。収率９８．８％。これは特に精製することなく次工程の原料として使用することができる。
【００３５】合成例２：４，４′−（ｐ−キシリルジチオ）ビス（１−オクチルピリジニウムアイオダイド）［式（Ｉ）の化合物］の合成３２４ｇ（１ ｍｏｌ）の４，４′−（ｐ−キシリルジチオ）ビスピリジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５０ｍｌに溶解し、５２８ｇ（２．２ ｍｏｌ）のヨードオクタンを投入し、約１００℃で１５時間加熱した。反応物を酢酸エチルエステル１５００ｍｌに投入し、析出した結晶を濾取後、メタノール／アセトン／酢酸エチルエステルの３種類の溶剤を組み合わせて、繰り返し再結晶を行い、減圧乾燥し、融点１５８〜１６０℃の黄色粉末として４，４′−（ｐ−キシリルジチオ）ビス（１−オクチルピリジニウム アイオダイド）［以下（Ｉ）−８以下と略記）］を得た。得量７００ｇ。収率８７．１％。
【００３６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（１）−８（δｐｐｍ）０．８９（６Ｈ，ｔ，）、１．３０（１６Ｈ，ｍ）、１．３６（４Ｈ，ｍ）、１．９５（４Ｈ，ｍ）、４．４３（４Ｈ，ｔ）、４．５８（４Ｈ，ｓ）、７．５３（４Ｈ，ｍ）、７．８８（４Ｈ，ｄ）、８．６１（４Ｈ，ｄ）。
【００３７】合成例３〜９合成例２と同様の方法で、下記表１に示す化合物が得られた。
【００３８】
【表１】
【００３９】試験例１：殺菌活性に対する本発明の化合物（Ｉ）におけるアルキル側鎖の長さの影響供試菌としてEscherichia coli K12W3110を用い最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を測定した。
【００４０】最小殺菌濃度（ＭＢＣ）の測定は、一般的な無菌水希釈法に従い、ニュトリエントブロスを用いて、菌縣濁濃度が１０6ｃｅｌｌ／ｍｌとなるように調整した対数増殖期状態の菌液を段階希釈した薬剤溶液に、３０℃で、３０分間接触後、ニュトリエントブロスに移植し、３７℃で、２４時間静置培養後、増殖の有無により、ＭＢＣ値を決定した。その結果を図１に示す。
【００４１】試験例２：本発明の化合物（Ｉ）の各種細菌に対する殺菌活性本発明の化合物として、アルキル側鎖の炭素数が８である前記の化合物（Ｉ）−８を用いた。対照化合物には塩化ベンザルコニウムを用いた。
【００４２】供試菌として、グラム陰性菌５種及びグラム陽性菌４種を用いてＭＢＣ値を測定した。その結果を下記表２に示す。
【００４３】
【表２】
【００４４】試験例３：本発明の化合物（Ｉ）の各種細菌に対する静菌活性本発明の化合物として前記化合物（Ｉ）−８を用いた。対照化合物には塩化ベンザルコニウムを用いて最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。
【００４５】最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定は、一般的なブロス希釈法に従い、ニュトリエントブロスを用いて、菌縣濁濃度が１０6ｃｅｌｌ／ｍｌとなるように調整した定常期状態の菌液を段階希釈した薬剤溶液と混合し、３７℃、２４時間静置培養後、増殖の有無により、ＭＩＣ値を決定した。
【００４６】供試菌として、グラム陰性菌１０種及びグラム陽性菌６種を用いた。結果を下記表３に示す。
【００４７】
【表３】
【００４８】試験例４：真菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定本発明の化合物として前記の化合物（Ｉ）−８を用いた。対照化合物にはチアベンダゾールを用いた。
【００４９】最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定は、一般的なブロス希釈法に従い、前培養した供試菌を湿潤剤添加殺菌水で胞子液を調整した。希釈薬剤溶液１ｍｌと胞子液１ｍｌを混合し、インキュベーター中で２７℃／一週間培養後、増殖の有無を濁度で判定し、濁度を生じていない所をＭＩＣとした。結果を下記表４に示す。
【００５０】
【表４】
【００５１】
【発明の効果】本発明の抗菌活性を有するビス第四アンモニウム塩化合物は、上記試験例から明らかなように、既知の第四アンモニウム塩化合物に比べて、極めて優れた殺菌効果と広い抗菌スペクトルを示し、かつ安全性も高い。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の式（Ｉ）の化合物の殺菌活性に対するアルキル側鎖（Ｒ1）の長さの影響を示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 式
【化１】
式中、２つのＲ１は同一もしくは異なり、それぞれ炭素数１〜１８のアルキル基又は炭素数３〜１８のアルケニル基を表わし、２つのＲ２は同一もしくは異なり、それぞれ水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表わし、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基を表わし、Ｘはアニオンを表わす、で示されるビス第四アンモニウム塩化合物。
【請求項２】 式
【化２】
式中、Ｒ２及びＲ３は請求項１に記載したと同義である、で示されるビスチオピリジン化合物を式Ｒ1Ｘ （III）
式中、Ｒ１は請求項１に記載したと同義である、で示される化合物と反応させることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）のビス第四アンモニウム塩化合物の製造方法。
【請求項３】 式
【化３】
式中、Ｒ２及びＲ３は請求項１に記載したと同義である、で示されるビスチオピリジン化合物。
【請求項４】 式
【化４】
式中、Ｒ２は請求項１に記載したと同義である、で示されるピリジンチオール化合物を式
【化５】
式中、Ｒ３は請求項１に記載したと同義であり、Ｙは脱離基を表わす、で示されるキシリレン化合物と反応させることを特徴とする請求項３に記載の式（ＩＩ）のビスチオピリジン化合物の製造方法。
【請求項５】 請求項１に記載の式（Ｉ）のビス第四アンモニウム塩化合物を有効成分として含有することを特徴とする抗菌剤。
【請求項１】 式
【化１】
式中、２つのＲ１は同一もしくは異なり、それぞれ炭素数１〜１８のアルキル基又は炭素数３〜１８のアルケニル基を表わし、２つのＲ２は同一もしくは異なり、それぞれ水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表わし、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基を表わし、Ｘはアニオンを表わす、で示されるビス第四アンモニウム塩化合物。
【請求項２】 式
【化２】
式中、Ｒ２及びＲ３は請求項１に記載したと同義である、で示されるビスチオピリジン化合物を式Ｒ1Ｘ （III）
式中、Ｒ１は請求項１に記載したと同義である、で示される化合物と反応させることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）のビス第四アンモニウム塩化合物の製造方法。
【請求項３】 式
【化３】
式中、Ｒ２及びＲ３は請求項１に記載したと同義である、で示されるビスチオピリジン化合物。
【請求項４】 式
【化４】
式中、Ｒ２は請求項１に記載したと同義である、で示されるピリジンチオール化合物を式
【化５】
式中、Ｒ３は請求項１に記載したと同義であり、Ｙは脱離基を表わす、で示されるキシリレン化合物と反応させることを特徴とする請求項３に記載の式（ＩＩ）のビスチオピリジン化合物の製造方法。
【請求項５】 請求項１に記載の式（Ｉ）のビス第四アンモニウム塩化合物を有効成分として含有することを特徴とする抗菌剤。
【図１】
【公開番号】特開２０００−９５７６３（Ｐ２０００−９５７６３Ａ）
【公開日】平成１２年４月４日（２０００．４．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願平１０−２８２０７１
【出願日】平成１０年９月１８日（１９９８．９．１８）
【出願人】（０００１０２０１６）イヌイ株式会社 (4)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１２年４月４日（２０００．４．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１０年９月１８日（１９９８．９．１８）
【出願人】（０００１０２０１６）イヌイ株式会社 (4)
【Ｆターム（参考）】
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