持続放出ラノラジン製剤
【課題】ピークの変動を生じることなく血漿中ラノラジンが最小有効レベル付近に維持されるように、ラノラジン投与が投与される、不整脈、異型および運動誘発狭心症並びに心筋梗塞から選択される心血管疾患に罹患しているヒト患者を治療する方法の提供。
【解決手段】持続放出ラノラジン製剤が、ラノラジンと、ｐＨ４．５以下の水性媒体ではほとんど不溶でｐＨ４．５以上の水性媒体では溶性であるフィルムを形成するように、部分的に中和したｐＨ依存的結合剤の密接な混合物を含む。本製剤は、１日２回のラノラジン投与に適し、ラノラジンの溶解速度を制御してヒト血漿中ラノラジンレベルを８５０〜４０００ｎｇ／ｍＬに維持するために有用である。
【解決手段】持続放出ラノラジン製剤が、ラノラジンと、ｐＨ４．５以下の水性媒体ではほとんど不溶でｐＨ４．５以上の水性媒体では溶性であるフィルムを形成するように、部分的に中和したｐＨ依存的結合剤の密接な混合物を含む。本製剤は、１日２回のラノラジン投与に適し、ラノラジンの溶解速度を制御してヒト血漿中ラノラジンレベルを８５０〜４０００ｎｇ／ｍＬに維持するために有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本出願は、１９９９年５月２７日に提出された、同時係属中の米国特許出願番号０９／３２１，５２２号の一部継続出願であり、これは、１９９８年９月１０日に提出された米国仮特許出願番号６０／０９９８０４号の優先権を主張する。
【０００２】
１．発明の分野
本発明は、経口投与する持続放出ラノラジン投与製剤を使用して、ヒト血漿中ラノラジンレベルを治療レベルに維持する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
２．当分野の説明
米国特許第４，５６７，２６４号（この明細書は本願に参照として組み込む）は、ラノラジン、（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミド、およびその医薬的に許容される塩、並びに、不整脈、異型および運動誘発狭心症、および心筋梗塞を含む心血管疾患の治療におけるその使用を開示する。
【０００４】
米国特許第５，５０６，２２９号（これは本願に参照として組み込む）は、心筋麻痺、心筋または骨格筋または脳組織に対する低酸素または再灌流による損傷を含む、物理的または化学的侵襲を受けた組織を治療する、および、移植に使用する、ラノラジン並びにその医薬的に許容される塩およびエステルの使用を開示する。放出制御製剤を含む、従来の経口および非経口製剤を開示する。特に、米国特許第５，５０６，２２９号の実施例７Ｄは、放出制御ポリマーでコーティングしたラノラジンおよび微結晶セルロースのミクロスフェアを含む、カプセル形の放出制御製剤を記載する。
【０００５】
ラノラジン並びにその医薬的に許容される塩およびエステルの現在好ましい投与経路は経口である。典型的な経口投与形は、圧縮錠剤、粉末混合物または顆粒を充填した硬ゼラチンカプセル、或いは溶液または懸濁液を充填した軟ゼラチンカプセル（ソフトゲル）である。米国特許第５，４７２，７０７号（この明細書は本願に参照として組み込む）は、硬ゼラチンカプセルまたはソフトゲルの充填溶液として、過冷却液体ラノラジンを使用した、高用量経口製剤を開示する。
【０００６】
出願実施例３に示すように、狭心症に罹患しているヒトにおけるラノラジンの初回試験は失敗であった。試験では、１日３回、１２０ｍｇの投与レベルで服用する即時放出ラノラジン製剤を使用した。初回実験に基づくと、狭心症に対して有効である量および様式で、ラノラジンをヒトに投与できるかどうかは不確かであった。
【０００７】
従来の経口投与製剤における１つの問題は、ラノラジンおよびその医薬的に許容される塩に対しては、それらが完全に適してはいないことであり、それはラノラジンの溶解度が、胃内部で生じる低いｐＨにおいては、比較的高いためである。さらにラノラジンは、血漿中の半減期も比較的短い。酸への溶解度が高いというラノラジンの特性によって、大きくかつ望ましくないラノラジンの血漿中濃度の変動を引き起こす急速な薬物の吸収およびクリアランスが生じ、作用時間が短くなり、このために、適切な治療のためには頻繁な経口投与が必要となる。
【０００８】
従って、ヒト狭心症の治療においては、血漿中治療有効濃度のラノラジンを提供する、経口投与形のラノラジンを１日１または２回投与する方法が必要とされる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要約）
第一の態様において、本発明は、製剤の大半が活性ラノラジンからなる、持続放出ラノラジン製剤である。
【００１０】
別の態様において、本発明は、持続放出ラノラジン製剤を患者に１日１または２回投与することによる、狭心症または他の冠血管疾患に罹患しているヒト患者の治療法である。
【００１１】
さらに別の態様において、本発明は、ピークの変動を生じることなく血漿中ラノラジンが最小有効レベル付近に維持されるように、本発明の持続放出ラノラジン製剤を１日１または２回投与することを含む、ラノラジン投与が指示される疾患状態を有する、哺乳動物の治療法である。
【００１２】
本発明のさらに別の態様は、ラノラジン含有投与形を１日１回のみ、または２回のみ投与することにより、有用なヒト血漿中ラノラジンレベルを維持する方法である。
【００１３】
本発明は、不整脈、異型および運動誘発狭心症並びに心筋梗塞から選択される心血管疾患に罹患しているヒト患者を治療する方法を含む。該方法は、１回の投与あたり２個以下の錠剤で、少なくとも５０重量％のラノラジンを含む持続放出医薬投与形をヒト患者に投与し、ヒト患者の血漿中ラノラジンレベルを少なくとも２４時間、少なくとも８５０ｎｇ塩基／ｍＬに維持することを含み、ここでの投与は、２４時間におよび１回、２回および３回から選択した頻度で行われる。
【００１４】
本発明はさらに、不整脈、異型および運動誘発狭心症並びに心筋梗塞から選択した心血管疾患に罹患しているヒト患者を治療する方法を含む。該方法は、１回の投与あたり２個以下の錠剤で、約７０から約８０重量％のラノラジンを含む持続放出医薬投与形をヒト患者に投与し、ヒト患者の血漿中ラノラジンレベルを少なくとも２４時間、約８５０から約４０００ｎｇ塩基／ｍＬに維持することを含み、ここでの投与は、２４時間におよび１回および２回から選択した頻度で投与する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
「ラノラジン」は、化合物（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−１−ピペラジン−アセトアミド、またはそのエナンチオマーである（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミドおよび（Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミドおよびその医薬的に許容される塩、並びにそれらの混合物である。特記しない限り、明細書および実施例で使用した血漿中ラノラジン濃度は、ラノラジン遊離塩基を意味する。
【００１６】
「任意」および「任意に」は、その後に記載される事象または状況が、起こっても起こらなくてもよく、そしてその記載は、事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含む、ということを意味する。例えば、「任意の医薬賦形剤」は、このように記載した製剤は、存在すると具体的に記載したもの以外の医薬賦形剤を含んでも含まなくてもよく、このように記載した製剤は、任意の賦形剤が存在する場合および存在しない場合を含むことを示す。
【００１７】
「治療する」および「治療」は、哺乳動物、特にヒトの疾患の何らかの治療を意味し、
（ｉ）疾患の素因があり得るが、疾患に罹患しているとはまだ診断されていない、被検者に発生する疾患を予防する；
（ｉｉ）疾患を阻止、すなわちその発達を抑止する；または
（ｉｉｉ）疾患を寛解、すなわち疾患の退行を引き起こすこと、
を含む。
【００１８】
「即時放出」（「ＩＲ」）は、インビトロで迅速に溶け、胃または上部消化管で完全に溶解し吸収されることを目的とする、製剤または投与単位を意味する。慣用的には、該製剤は、投与後３０分以内に、活性成分の少なくとも９０％を放出する。
【００１９】
「持続放出」（「ＳＲ」）は、約６時間またはそれ以上の期間をかけて、胃および消化管でゆっくりと連続的に溶解および吸収される、本発明の製剤または投与単位を意味する。好ましい持続放出製剤は、下記のように、１回の投与あたり２個以下の錠剤で、１日２回以下投与するのに適した、血漿中ラノラジン濃度を示すものである。
【００２０】
血漿中ラノラジン濃度は、最小５人から最大１０人までの、同じ投与スケジュールにあるヒトのラノラジンの濃度を分析することにより決定した平均濃度である。ある人のラノラジンの代謝を平均的な人より速くまたは遅くし得る、体重、代謝、または疾患状態の差異によって引き起こされ得る個体間のラノラジン濃度変動があるために、ラノラジン濃度は平均値であることが重要である。血漿中ラノラジンレベルは、ヘパリン上に採血した血液から決定する。
【００２１】
本出願に使用した他の用語の定義は以下の通りである：
ＡＮＯＶＡ＝分散分析
ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸
ＥＣＧ＝心電図
ＥＴＴ＝運動トレッドミル試験
ＰＤＨ＝ピルビン酸デヒドロゲナーゼ
Ｃｍａｘ＝最大濃度
Ｃｔｒｏｕｇｈ＝ＩＲ製剤の投与８時間後および実施例２のＳＲ製剤Ａ〜Ｃの投与１２時間後における残留濃度
ｔｉｄ＝１日３回
ｂｉｄ＝１日２回
Ｃｘ＝時間ｘにおける濃度
Ｔｍａｘ＝最大濃度までの時間
ＡＵＣｘ＝ｘ時間後または時間間隔における曲線下面積
【００２２】
示した％は、特記しない限り重量％である。本発明は、持続放出ラノラジン投与形、並びに、本発明の持続放出ラノラジン投与形を投与して、ラノラジンの治療血漿中レベルを提供する方法に関する。
【００２３】
本発明の持続放出ラノラジン製剤は、好ましくは、胃内部（典型的には約２）および腸内（典型的には約５．５）のｐＨ範囲の水性媒体でのラノラジン溶解速度を制御する、ラノラジンと部分中和ｐＨ依存的結合剤の密接な混合物を含む、圧縮錠剤形である。
【００２４】
ラノラジンの持続放出を提供するために、製剤が胃および消化管を通過する間にゆっくりとかつ連続的にラノラジンを放出するよう、１つ以上のｐＨ依存的結合剤を選択して、ラノラジン製剤の溶出プロファイルを制御する。ｐＨ依存的結合剤（群）の溶解制御能は、持続放出ラノラジン製剤では特に重要であり、これは１日２回投与に十分なラノラジンを含む持続放出製剤は、ラノラジンがあまりにも急速に放出された場合には、望ましくない副作用を引き起こし得るからである（「投与ダンピング」）。
【００２５】
従って、本発明での使用に適したｐＨ依存的結合剤は、胃内部（ｐＨは約４．５以下である）における滞留中には、錠剤から薬物の急速な放出を阻止し、下部消化管内（ｐＨは一般に約４．５より高い）においては、投与形からの治療量のラノラジンの放出を促進するものである。医薬分野で「腸溶性」結合剤およびコーティング剤として公知の多くの材料が、所望のｐＨ溶解特性を有する。これらは、ビニルポリマーおよびコポリマーのフタル酸誘導体などのフタル酸誘導体、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、セルロースアセテート、ヒドロキシアルキルセルロースアセテート、セルロースエーテル、アルキルセルロースアセテート、およびその部分エステル、並びに、低級アルキルアクリル酸および低級アルキルアクリレートのポリマーおよびコポリマー、およびそのエステルを含む。
【００２６】
持続放出製剤を創造するためにラノラジンと共に使用できる好ましいｐＨ依存的結合剤の材料は、メタクリル酸コポリマーである。メタクリル酸コポリマーは、メタクリル酸と、中性アクリレートまたはメタクリレートエステル、例えばアクリル酸エチルまたはメタクリル酸メチルとのコポリマーである。最も好ましいコポリマーは、ＵＳＰのＣ型メタクリル酸コポリマーである（これは、４６．０％〜５０．６％のメタクリル酸単位を有するメタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマーである）。該コポリマーは、Eudragit（商標）Ｌ１００−５５（粉末として）またはＬ３０Ｄ−５５（水中３０％分散液として）としてRohm Pharmaから商業的に入手できる。持続放出ラノラジン投与形で単独でまたは組合せて使用し得る、他のｐＨ依存的結合剤の材料は、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルピロリドンフタレート等を含む。１つ以上のｐＨ依存的結合剤が、本発明のラノラジン投与形に、約１から約２０重量％、より好ましくは約５から約１２重量％、最も好ましくは約１０重量％の範囲の量で存在する。
【００２７】
１またはそれ以上のｐＨ非依存的結合剤を、持続放出ラノラジン経口投与形に使用してもよい。ｐＨ依存的結合剤および粘度増強剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、中性ポリ（メタ）アクリレートエステル等は、それ自体、同定したｐＨ依存的結合剤により付与される必要な溶解制御を与えないことを注記する。ｐＨ非依存的結合剤は、本発明の製剤に、約１から約１０重量％の範囲の量で、好ましくは約１から約３重量％の範囲の量で、最も好ましくは約２．０重量％で存在する。
【００２８】
表１に示したように、ラノラジンは、約６．５以上のｐＨを有する水溶液には比較的不溶性であるが、溶解度はおよそ６以下のｐＨでは劇的に増加し始める。
【表１】
【００２９】
製剤中のｐＨ依存的結合剤含量を増加することにより、胃で見られる典型的なｐＨである４．５以下において、製剤からのラノラジンの放出速度は減少する。結合剤により形成される腸溶性コーティングはより溶解度が低く、ラノラジンの溶解度がより低いｐＨ４．５以上では、相対的放出速度は増加する。ｐＨ依存的結合剤を適切に選択することにより、低いｐＨでの放出速度に大きく影響を及ぼしつつ、ｐＨ４．５以上においては製剤からのラノラジン放出速度をより速くすることができる。結合剤を部分中和することで、個々のラノラジン顆粒の周囲に形成されるラテックス様フィルムへの結合剤の変換が促進される。従って、ｐＨ依存的結合剤の種類および量並びに部分中和組成物の量を選択して、製剤からのラノラジンの溶解速度を緊密に制御する。
【００３０】
本発明の投与形は、低いｐＨ（約４．５以下）で溶解速度が有意に遅くなるように、そこからのラノラジンの放出速度が制御される持続放出製剤の作成に十分な量のｐＨ依存的結合剤を有するべきである。ＵＳＰ（Eudragit（商標）Ｌ１００−５５）Ｃ型のメタクリル酸コポリマーの場合、適切な量のｐＨ依存的結合剤は、５％〜１５％である。ｐＨ依存的結合剤は、典型的には、結合剤のメタクリル酸カルボキシル基の約１から約２０％が中和されている。しかし、中和程度は約３から約６％であることが好ましい。
【００３１】
持続放出製剤はまた、ラノラジンおよびｐＨ依存的結合剤と密接に混合した医薬賦形剤を含み得る。医薬的に許容される賦形剤は、例えば、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、中性ポリ（メタ）アクリル酸エステル（例えばRohm Pharmalより登録商標Eudragit（商標）ＮＥとして販売されているメタクリル酸メチル／アクリル酸エチルコポリマー）、澱粉、ゼラチン、糖、カルボキシメチルセルロース、等のような、ｐＨ依存的結合剤またはフィルム形成剤を含み得る。他の有用な医薬賦形剤は、希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、乾燥澱粉、微結晶セルロース等；表面活性化剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンエステル、ソルビタンエステル等；および着色剤および芳香剤を含む。潤滑剤（例えばタルクおよびステアリン酸マグネシウム）および他の錠剤化補助剤も所望により存在する。
【００３２】
本発明の持続放出ラノラジン製剤は、約５０重量％から約９５重量％以上、より好ましくは約７０重量％から約９０重量％、最も好ましくは約７０から約８０重量％のラノラジン含量；５％〜４０％、好ましくは５％〜２５％、より好ましくは５％〜１５％のｐＨ依存的結合剤含量を有し；投与形の残りは、ｐＨ非依存的結合剤、充填剤、および他の任意の賦形剤を含む。
【００３３】
本発明の特に好ましい持続放出ラノラジン製剤は、実質的に以下からなる：
【表２】
【００３４】
本発明の持続放出ラノラジン製剤は、以下のように調製する：ラノラジンおよびｐＨ依存的結合剤およびいずれかの任意の賦形剤を密接に混合（乾燥混合）する。乾燥混合混合物はその後、混合した粉末へ噴霧する強塩基水溶液の存在下で造粒する。顆粒を乾燥し、ふるいにかけ、任意の潤滑剤（例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム）と混合し、圧縮して錠剤にする。好ましい強塩基の水溶液は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム、好ましくは水酸化ナトリウムの水溶液（所望により２５％までの低級アルコールなどの水混和性溶媒を含む）である。
【００３５】
得られたラノラジン含有錠剤は、同定、味遮蔽目的で、および嚥下し易さを向上させるために、所望のフィルム形成剤でコーティングし得る。フィルム形成剤は、典型的には、錠剤重量の２％〜４％の範囲の量で存在する。適切なフィルム形成剤は、当分野で公知であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリル酸コポリマー（ジメチルアミノエチルメタクリレート／メチル−ブチルメタクリレートコポリマー−Eudragit（商標）E-Rohm Pharma）等々を含む。これらのフィルム形成剤は、所望により、着色剤、可塑剤、および他の補足的な成分を含み得る。
【００３６】
圧縮錠剤は、好ましくは、８Ｋｐ圧縮に耐えるに十分な硬度を有する。錠剤サイズは、主に、錠剤中のラノラジンの量に依存する。錠剤は、３００から１１００ｍｇのラノラジン遊離塩基を含む。好ましくは、錠剤は、４００〜６００ｍｇ、６５０〜８５０ｍｇ、および９００〜１１００ｍｇの範囲のラノラジン遊離塩基の量を含む。
【００３７】
溶解速度に影響を及ぼすために、ラノラジン含有粉末を湿式混合する間の時間を制御する。好ましくは、全粉末混合時間、すなわち粉末を水酸化ナトリウム溶液に暴露する間の時間は、１から１０分間、好ましくは２から５分間の範囲である。造粒後、粒子を造粒機から取り出し、乾燥のために約６０℃の流動床乾燥機に入れる。
【００３８】
驚くべきことに、これらの方法により、より医薬的に一般的なラノラジン二塩酸塩として、または別の塩またはエステルとしてではなく、ラノラジンをその遊離塩基として使用した場合、投与後１２時間およびそれ以上まで、より低いピークの血漿中ラノラジンレベルで依然として効果的な血漿中ラノラジン濃度を与える、持続放出ラノラジン製剤が得られることが判明した。ラノラジン遊離塩基の使用により、少なくとも１つの利点が得られる：ラノラジン遊離塩基の分子量はラノラジン二塩酸塩の僅か８５％であるので、錠剤におけるラノラジンの比率を増加できる。このように、投与単位の物理的サイズを制限しつつ、有効量のラノラジンの送達が達成される。
【００３９】
本発明の持続放出ラノラジン製剤の別の利点は、それらが溶媒として実質的に水のみを含む、標準的な医薬的加工技術および装置を使用するプロセスにより調製されることである。
【００４０】
本発明の持続放出ラノラジン製剤は、不整脈、異型および運動誘発狭心症及び心筋梗塞を含む、心血管疾患の治療に；心臓麻痺、心筋または骨格筋または脳組織に対する低酸素または再灌流損傷、および虚血を含む物理的または化学的損傷を受けた組織の治療に；および間欠性跛行などの末梢動脈疾患に使用できる。持続放出投与製剤は、哺乳動物の抗狭心症剤として、最も好ましくはヒト抗狭心症剤として使用することが最も好ましい。
【００４１】
本発明の経口持続放出ラノラジン投与製剤は、２４時間の期間中に、１回、２回または３回投与して、域値治療レベルより高く、最大耐容レベルより低い、約５５０〜７５００ｎｇ塩基／ｍＬの患者の血漿中ラノラジンレベルを維持する。これは、約６４４ｎｇ／ｍＬから約８７８２ｎｇ／ｍＬの範囲のラノラジン２ＨＣｌの量に対応する。さらに、ラノラジン経口投与形の経口摂取の時期は、確実に、血漿中ラノラジンレベルが約７５００ｎｇ塩基／ｍＬを超えない、好ましくは血漿中ラノラジンレベルが約５０００ｎｇ塩基／ｍＬを超えない、最も好ましくは３８００ｎｇ塩基／ｍＬを超えないように制御すべきである。ピーク血漿中ラノラジンレベルを約ｎｇ塩基／ｍＬ以下に制限することが有益であり得る場合もある。同時に、血漿中トラフラノラジンレベルは、好ましくは、約１０００ｎｇ塩基／ｍＬより下降しないようにすべきであり、場合によっては１７００ｎｇ塩基／ｍＬより下降しないようにすべきである。
【００４２】
約１０００から約３８００ｎｇ塩基／ｍＬという好ましい血漿中ラノラジンレベルを達成するために、本明細書に記載の経口ラノラジン投与形は、１日１回または２回投与することが好ましい。投与形を１日２回投与する場合、経口ラノラジン投与形は、約１２時間間隔で投与することが好ましい。
【００４３】
血漿中ラノラジンレベルを制御するように本発明の経口持続放出投与形を製剤化および投与することに加えて、血漿中ラノラジンレベルのピークとトラフの間の差異を最小限にすることも重要である。血漿中ラノラジンレベルのピークは、典型的には、投与形を初回摂取した約３０分後から８時間後以上で達成され、一方、血漿中ラノラジンレベルのトラフは、ほぼ次に計画した投与形の摂取時に達成される。本発明の持続放出投与形は、ラノラジンレベルのピークが、ラノラジンレベルのトラフの８倍以下、好ましくはラノラジンのトラフの４倍以下、最も好ましくはラノラジンレベルのトラフの２倍以下となるように投与することが好ましい。
【００４４】
本発明の持続放出ラノラジン製剤は、最大１日２回投与できかつ、血漿中ラノラジン濃度の変動を最小限にするという治療利点を与える。製剤は、単独で、または、治療的に有効な血漿中ラノラジン濃度の迅速な達成が望まれる場合、（少なくとも最初は）即時放出製剤と組合せて、または可溶性静注製剤および経口投与形により投与し得る。
【００４５】
以下の実施例は本発明の代表例であるが、特許請求の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００４６】
これらの実施例は、ラノラジン投与形の製造法、並びにラノラジン投与の有効性並びに有効性を評価するため実施した実験を詳述する。これらの実施例全体を通じて、以下を注記すべきである。
【００４７】
（１）即時放出（ＩＲ）製剤の経口投与量は、二塩酸塩のカプセルまたは錠剤として投与し、二塩酸塩として表現する。
【００４８】
（２）持続放出（ＳＲ）製剤の経口投与量は、ラノラジンン塩基の錠剤として投与し、塩基として表現する。
【００４９】
（３）ＩＲおよびＳＲ製剤を同じ試験で比較した場合、投与量は、塩基および二塩酸塩の両方で表現する。二塩酸塩から塩基への変換係数は０．８５４である（例えば、４００ｍｇの二塩酸塩×０．８５４＝３４２ｍｇの遊離塩基に相当）。
【００５０】
（４）全ての血漿中レベルおよび薬物動態パラメータは、遊離塩基レベルとして表現する。
【００５１】
（実施例１）
本実施例は、即時放出（ＩＲ）ラノラジン製剤の調製法を記載する。ラノラジン二塩酸塩（４０００ｇ）、微結晶セルロース（６５０ｇ）、ポリビニルピロリドン（１００ｇ）、およびクロスカルメロースナトリウム（１００ｇ）粉末を、Fielder PMA65混合−造粒機中で共に密接に混合し、その後、十分な水を混合しながら加え、顆粒を形成した。顆粒を、Aeromatic Strea-5流動床乾燥機中で乾燥し、ステアリン酸マグネシウム（１００ｇ）と混合した。混合物を硬ゼラチンカプセルに、１カプセルあたり例えば５００ｍｇの充填重量となるまで充填し、１カプセルあたり４００ｍｇのラノラジン二塩酸塩（３４２ｍｇのラノラジン遊離塩基に相当）の投与量を得たが、３０から４００ｍｇのラノラジン二塩酸塩の充填重量となるように充填してもよい。
【００５２】
（実施例２）
本実施例は、持続放出（ＳＲ）ラノラジン製剤の調製法を記載する。
【００５３】
ＳＲ製剤Ａで示される、ｐＨ依存的およびｐＨ非依存的結合剤を含む持続放出（ＳＲ）製剤は、ラノラジン（２５００ｇ）、メタクリル酸コポリマー、Ｃ型（Eudragit（登録商標）Ｌ１００−５５−Rohm Pharma）（１０００ｇ）、微結晶セルロース（Avicel（登録商標））（１００ｇ）（７１０ｇ）を配合することにより調製し、ポリビニルピロリジノン粉末を、Fielder PMA65混合−造粒機中で共に密接に混合した。混合物を、水酸化ナトリウム（４０ｇ）水溶液を用いて造粒し、３０％メタクリル酸メチル／アクリル酸エチルコポリマー分散水（Eudragit（登録商標）ＮＥ３０Ｄ−Roehm Pharma）（１６６７ｇ）を湿潤塊に加えた。得られた顆粒を、Aeromatic Strea-5流動床乾燥機中で乾燥し、ふるいにかけ、その後、クロスカルメロースナトリウム（１００ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５０ｇ）と混合した。混合物を、Ｍａｎｅｓｔｙ Ｂ錠剤圧縮機を用いて、６８４ｍｇの錠剤へと圧縮し、１錠剤あたり３４２ｍｇのラノラジン遊離塩基の投与量を得た。この製剤はＳＲ製剤Ａと表す。
【００５４】
ＳＲ製剤Ｂは、Eudragit（登録商標）Ｌ１００−５５を５００ｇに減らし、Eudragit（登録商標）ＮＥ３０Ｄを４０％メタクリル酸メチル／アクリル酸エチルコポリマー分散水（Eudragit（登録商標）ＮＥ４０Ｄ−Rohm Pharma）（２５００ｇ）に置き換えた以外は、ＳＲ製剤Ａと同じように調製した。得られた（ＳＲ）製剤は、１錠剤あたり３４２ｍｇのラノラジン遊離塩基を含んでいた。
【００５５】
ＳＲ製剤Ｃでは、ラノラジン遊離塩基（３４２ｍｇ）を、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリニノンＫ２５と混合し、水を用いて造粒し、乾燥し、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合した。混合物を錠剤に圧縮し、腸溶性コーティングでコーティングした。
【００５６】
ｐＨ依存的結合剤のみを含むＳＲ製剤Ｄを、ラノラジン（７５００ｇ）、Eudragit（登録商標）Ｌ１００−５５（１０００ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel（登録商標）Ｅ５−出所）（２００Ｇ）、および微結晶セルロース（Avicel（登録商標））（１０６０ｇ）を密接な混合により配合することにより調製した。混合した粉末を、水酸化ナトリウム（４０ｇ）水（１９００から２５００ｇ）溶液を用いて造粒した。顆粒を乾燥し、ふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウム（２００ｇ）と混合し、例えば６６７ｍｇの重量の錠剤に圧縮し、１錠剤あたり５００ｍｇの用量のラノラジン遊離塩基を得た。錠剤を、OPADRYフィルムコーティング溶液を用い、重量が２〜４％増加するまで２４インチのAccelacota（商標名）円柱状パンコーター内で噴霧コーティングする。種々の色のOPADRYフィルムコーティング溶液は、ペンシルベニア州West PointのColorconより入手できる。
【００５７】
ＳＲ製剤Ｄを調製する段階的な手順は以下の通りである。
【００５８】
ａ）ラノラジン、微結晶セルロース、メタクリル酸コポリマー（Ｃ型）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを一緒に、適切な混合機を使用して混合する。
【００５９】
ｂ）水酸化ナトリウムを精製水に溶かす。
【００６０】
ｃ）適切な造粒装置を使用して、水酸化ナトリウム溶液を、ゆっくりと、常に混合しながら混合物に加える。必要であれば更に分取した水を加える。
【００６１】
ｄ）混合を続け、追加の塊を形成する。必要であれば更に分取した水を加える。
【００６２】
ｅ）流動床乾燥機で乾式造粒する。
【００６３】
ｆ）適切な圧搾機により乾燥顆粒をふるいにかける。
【００６４】
ｇ）ステアリン酸マグネシウムをふるにかけた顆粒に加え、共に混合する。
【００６５】
ｈ）必要であれば、チルソネータに造粒した材料を通す。
【００６６】
ｉ）適切なサイズの道具を使用し、顆粒を錠剤に圧縮する。
【００６７】
ｊ）水にOPADRY粉末を分散し、適切なサイズのコーティング装置を使用して、２〜４重量％の典型的なレベルまでフィルムコーティングする。
【００６８】
ｋ）０．００２〜０．００３重量％の典型的なレベルを使用してカルナウバ・ワックスで研磨する。
【００６９】
（実施例３）
本実施例は、ラノラジンは、実施例１のＩＲ製剤として投与した場合、抗狭心症剤および抗虚血剤としては無効であることを実証した、Circulation 90: 726〜734（１９９４）に発表した研究を要約する。
【００７０】
安定狭心症の患者が本試験に参加した。患者の使用した全ての以前の抗狭心症薬物を、医療監督下で中止した。３９０名の患者が、１８日間まで単純盲検プラセボを受け、３１８名が中程度の重度の狭心症のために運動を停止し、心筋虚血の徴候を示し（≧１ｍｍのＳＴ区分下降）、４つの試験群の１つに無作為に割り当てられ、ラノラジン・２ＨＣｌ ３０ｍｇ１日３回（ｎ＝８１）；ラノラジン・２ＨＣｌ ６０ｍｇ１日３回（ｎ＝８１）；ラノラジン・２ＨＣｌ １２０ｍｇ１日３回（ｎ＝７８）；およびプラセボ１日３回（ｎ＝７９）を投与した。３０ｍｇ、６０ｍｇおよび１２０ｍｇの投与量を１日３回投与した後、投与１時間後のラノラジン遊離塩基の血漿中濃度の平均ピークは、それぞれ９４、２１９および５１０ｎｇ／ｍＬであり、投与８時間後の血漿中濃度の平均トラフは、それぞれ１８、３７および９０ｎｇ／ｍＬであった。
【００７１】
４週間の二重盲検相の後、症状限界性負荷試験を、試験医薬を投与した１時間後（ピーク試験）および８時間後（トラフ試験）に繰り返した。基線における全運動持続時間（±ＳＥＭ）は、プラセボ群では５．９±０．２分、ラノラジン３０、６０および１２０ｍｇの群ではそれぞれ、６．４±０．３、５．９±０．３、および６．６±０．２分であった（Ｐ＝ＮＳ）。基線値と比較した、二重盲検療法の４週間後、医薬を投与した１時間後（ピーク効果）、全運動持続期間（±ＳＥＭ）は、プラセボ群で０．４５±０．２分増加し、ラノラジン３０、６０および１２０ｍｇの群でそれぞれ０．３±０．２、０．６±０．２、および０．５±０．２分増加した（プラセボ対ラノラジン、Ｐ＝ＮＳ）。基線での１ｍｍＳＴ区分下降までの時間は、４つの群で類似し、各群での４週間の療法後、医薬の投与１時間後に類似の程度で有意に増加した。類似の変化が狭心症の発症までの時間に見られた。投与８時間後（トラフ効果）、全運動時間または任意の他の運動変数における差異は、プラセボとラノラジン群の間に観察されなかった。基線値と比較して、１週間あたりの狭心症発作の回数およびホルターモニタリング中４８時間あたりの虚血発症発現の回数および持続時間は、プラセボおよびラノラジン群において類似の程度で有意に減少した。
【００７２】
これらの結果により、ラノラジン・２ＨＣｌ３０、６０および１２０ｍｇの１日３回の治療はプラセボに対し優れてはいないことが示された。研究によりまた、狭心症患者の日常生活における、心筋虚血または運動能力または狭心症発作に対する、類似の用量のラノラジンの有益な効果は示されなかった。
【００７３】
（実施例４）
本実施例では、狭心症患者の大きな群における高い血漿中ラノラジンレベルの安全性および抗虚血効果を評価し、１日２回および１日３回の処方計画による定常状態投与中の、任意の効果の持続時間を評価した。本実施例では、従来の抗狭心症薬に応答性の慢性な安定狭心症患者を、３つのラノラジン・２ＨＣｌ投与処方：１日３回２６７ｍｇ、１日２回４００ｍｇ、および１日３回４００ｍｇの実施例１のＩＲ製剤で処置した。血漿中ピークおよびトラフレベルにおける、運動試験パラメータおよびラノラジン遊離塩基濃度を決定した。
【００７４】
方法
試験は、４つの処置（プラセボ、ラノラジン・２ＨＣｌ ４００ｍｇ１日２回、ラノラジン・２ＨＣｌ ２６７ｍｇ１日２回、およびラノラジン・２ＨＣｌ ４００ｍｇ１日３回）による二重盲検プラセボ対照無作為処置相、４つの処置順序、および、既知の抗狭心症療法に応答性であり、安定な運動時間を有する、予め認定された患者に対する期間の延長されたラテン方格デザインにおける５つの二重盲検処置期間を含んだ。
【００７５】
従来の抗狭心症療法に応答する、少なくとも３ヶ月続いている、慢性安定狭心症のヒト患者を、候補と考えた。さらに、患者は、運動負荷試験中の３回の連続拍動中に持続する≧１ｍｍの水平または下り勾配ＳＴ区分下降に基づいた運動誘発虚血という心電図（ＥＣＧ）徴候、および、ＳＴ区分変化の解釈に干渉しないＥＣＧパターンを有さなければならない。後者の基準は特に、左心室肥大症、早期興奮、伝導異常、またはペースメーカーリズムを有する患者は除外した。他の除外基準は、以前３ヶ月以内の不安定狭心症または心筋梗塞、ニューヨーク心臓協会の分類ＩＩＩまたはＩＶとして定義された心不全、回復されていない有意な弁または先天性心疾患、ジゴキシンまたは長時間作用型硝酸療法の必要性、不安定糖尿病、または追跡評価を混乱させる他の重度の容態を含んだ。
【００７６】
これらの即時放出ラノラジン・２ＨＣｌ投与処方（２６７ｍｇ１日３回、４００ｍｇ１日２回、４００ｍｇ１日３回）およびプラセボを、処置相中に投与した。患者は、２６７ｍｇまたは４００ｍｇのラノラジン二塩酸塩またはプラセボを含むカプセルを、ＡＭ８：００、ＰＭ４：００、ＰＭ８：００およびＡＭ１２：００に服用した。全てのカプセルの外見は同一であった。患者を、４つの処置順序の１つに無作為に割り当て、患者の２５％を各々の順序に割り当てた。各処置は１週間投与し、１回の処置は第五の１週間中繰り返した。
【００７７】
その通常の抗狭心症医薬を受けている患者を認定するために、Sheffieldの改変Ｂｒｕｃｅプロトコールを使用してスクリーニング運動負荷トレッドミル試験（ＥＴＴ−１）を経た。狭心症発症までの時間が≧３分であるが≦１３分である場合、抗狭心症薬物を中止し、単純盲検プラセボを用いた処置を開始した。１から２週間後、患者を別のＥＴＴ（ＥＴＴ−２）に戻した。狭心症発症までの時間がＥＴＴ−１と比べて１分間だけ減少した場合、患者は、最初の認定ＥＴＴを完了したと考えた。狭心症発症までの時間の減少が≧１分でない場合、第二の抗狭心症薬物を中止し得、上記の順序を繰り返した。必要であれば、第三の抗狭心症薬物を、患者を認定するために、この手順に従って中止できる。長時間作用型硝酸塩を常に最初に中止し；ベータ−遮断薬；およびカルシウムアンタゴニストを、任意の順序で、長時間作用型硝酸塩を受けていない患者から中止できる。患者が最初の認定ＥＴＴ（ＥＴＴ−２）を達成した後、狭心症発症までの時間が、ＥＴＴ−２中に観察された時間の±１５％以内でなければならない、第二の認定ＥＴＴ（ＥＴＴ−３）を実施した。さらに、各認定ＥＴＴは、虚血のＥＣＧ兆候を有さなければならない（３回の連続拍動中に≧１ｍｍの水平または下り勾配ＳＴ区分下降）。これらの基準を満たす患者を試験に使用した。
【００７８】
各１週間の期間後、軽い朝食の少なくとも１時間後、ＥＴＴのために、患者を朝に運動実験室に戻した。これはトラフＥＴＴと称し；トラフＥＴＴは、各患者について１日の同じ時間に実施した。トラフＥＴＴを完了した後、患者は、その週に使用したブリスターパックから、次に計画された盲検医薬投与量を受けた。別のＥＴＴを、投与した用量の１時間後に実施した。これをピークＥＴＴと称した。血液試料を、トラフ（投与の約８時間後）およびピーク（投与の１時間後）に得た。他の標準的な実験室試験を試験全体を通じて規則的にモニタリングした。
【００７９】
血圧（血圧計バンドによる）および心拍数を、全てのＥＴＴの前、ＥＴＴの最中、試験の各段階の最後の分の間、狭心症発症時、最大運動の時点、および回復中にモニタリングした（４分間の間は１分毎に、その後、数値が基線に戻るまで５分毎に）。心拍数も連続的にモニタリングし、標準的な１２−リードＥＣＧ記録を、患者がトレッドミルに起立したままで運動直前に、各段階の運動の終了時に、最大耐容運動負荷量で、および運動終了時に実施した。
【００８０】
ピークおよびトラフにおける全患者のプラセボおよび異なるラノラジン投与処方（ラノラジン−プラセボ）中の目的の３つの運動変数に関する平均トレッドミル運動時間を、以下の表２に要約する。
【表３】
【００８１】
血漿中ラノラジンピーク濃度において、全てのＥＴＴ虚血パラメータは、プラセボより延長し、最も顕著には、１ｍｍＳＴ区分下降発症時までの時間が延長した。全患者解析において、プラセボに対する狭心症発症までの時間の増加は、３つの各ラノラジン投与処方および全ての処方計画を合わせたものについて、０．３２から０．３９分（ｐ≦０．０１）の範囲であり、１ｍｍＳＴ区分下降開始までの時間は、０．２８から０．４１分（ｐ≦０．０２）の範囲であった。また、運動の全持続時間は、全ての処方計画を合わせたものでは有意に増加し、類似の方向および大きさという傾向が、各投与処方について認められた。プロトコール毎の解析において、３つの各ＥＴＴパラメータは、全てのラノラジン投与処方を合わせたものについて延長した（ｐ≦０．０１）。全ての個々のラノラジン投与処方により、１ｍｍＳＴ区分下降までの時間は有意に延長し、類似の方向および比率という重要でない傾向が、狭心症発症までの時間および運動持続時間について見られた。一般に、プロトコール毎の解析の結果は、効果の大きさを除き、単独療法において幾分高いようであった。
【００８２】
血漿中トラフ濃度では、ラノラジンは、ＥＴＴパラメータに対してより少ない作用を示した。全患者およびプロトコール毎の解析の結果は比較的一貫し、運動時間の増加傾向を実証する。全患者解析で合わせた全てのラノラジン処方計画についての１ｍｍＳＴ区分下降までの時間のみが、統計学的有意を達成した。
【００８３】
ラノラジン単独療法で観察された運動パラメータのより顕著な増加に鑑みて、異なる併用抗狭心症医薬を受けている患者間のラノラジンに対する応答を解析した。運動時間を向上する作用が最も明らかな場合に、ピークラノラジンデータに、これらの後知恵解析を実施した。長時間作用型硝酸塩を、最初に、単純盲検認定相中に中止したので、どの患者も長時間作用型硝酸塩を受ける二重盲検処置に移行しなかった。ピーク効力データをもつ患者の中で、３４％（３１２名中１０７名）の患者が、二重盲検処置中にベータ−遮断薬を受け、２４％（３１２名中７５名）がカルシウムアンタゴニストを受けた。
【００８４】
運動試験パラメータは、患者がベータ−遮断薬を受けているか否かに関わらず、ラノラジンピーク濃度において向上した（ラノラジン−プラセボ）。これらの向上は、ベータ−遮断薬を受けた１０７名の患者に比べて、ベータ−遮断薬を受けていない２０５名の患者で僅かにより高かった。ベータ−遮断薬を受けている患者と、それらを受けていない患者の間の差異は、どの運動パラメータについても統計学的有意を達成しなかった。ベータ−遮断薬を受けていない患者において、全運動パラメータが、各３つのラノラジン処方計画、およびまた全てのラノラジン処方計画を合わせたものにおいて有意に向上した。類似の傾向が、ベータ−遮断薬を受けている少数の患者にも観察された。カルシウムアンタゴニストを受けていない患者と比べて、カルシウムアンタゴニストを服用している患者の運動データの解析により、類似の知見が得られた。
【００８５】
以下の表３は、性別の全患者および各投与処方についての、ラノラジン二塩酸塩基に基づいた、血漿中ラノラジン濃度の平均ピークおよびトラフを要約する。
【表４】
【００８６】
血漿中平均ピーク濃度は、１３４６から２１２８ｎｇ／ｍＬのラノラジン遊離塩基の範囲であった。４００ｍｇ１日３回の投与処方は、最も高い血漿中ラノラジン濃度に結びついた。平均血漿中ラノラジントラフ濃度は、２３５から５１４ｎｇ／ｍＬの範囲であった。平均血漿中ラノラジンピーク濃度は、男性よりも女性において幾分高かったが、トラフで明白な血漿中濃度には、性別による差異は全くなかった。
【００８７】
血漿中ラノラジンピーク濃度では、二重積において、ラノラジン投与処方のいずれかとプラセボの間には統計学的な有意差はなかった。同様に、血漿中ラノラジントラフ濃度では、静止または最大運動二重積において、プロトコール毎の分析において、３つのラノラジン投与処方とプラセボの間には統計学的な有意差はなかった。
【００８８】
この試験の結果により、ラノラジンは、慢性安定狭心症患者における、効果的な抗狭心症および抗虚血化合物であることが示唆される。血漿中ピーク濃度では、使用した３つのラノラジン投与処方は、狭心症発症までの時間および運動持続時間、並びに、１ｍｍＳＴ区分下降までの時間を、プラセボで観察された時間よりも平均で約０．３３分延長した。運動パラメータの向上が、本試験において、併用抗狭心症療法（例えばベータ−遮断薬およびカルシウムアンタゴニスト）を受けている患者だけでなく、ラノラジン単独療法のみを受けている亜群にも観察された。後者の患者では、治療効果は、幾分程度がより大きいようであった。これにより、ラノラジンはまた、慢性安定狭心症患者における単独療法にも有用であり得ることが示唆される。
【００８９】
血行力学的知見により、血漿中ラノラジンピーク濃度における運動パラメータの向上は、血圧または心拍数の変化を結びつかなかったことが示される。それ故、非血行力学的なラノラジンの作用機序は、現在臨床使用されている他の抗狭心症薬のそれとは異なる。
【００９０】
最も重要なことには、我々は、試験した即時放出ラノラジン調製物の抗狭心症効果および抗虚血効果は、投与間隔全体を通じて持続しないことを記録した。虚血型ＳＴ区分下降の開始までの時間は有意に延長し、類似の方向の傾向が他のＥＴＴパラメータについても認められたが、効果は、血漿中ラノラジントラフ濃度で最小であった。血漿中平均ラノラジン遊離塩基ピーク濃度は、１３４６から２１２８ｎｇ／ｍＬの範囲であり、一方、平均血漿中トラフ濃度は、２３５から５１４ｎｇ／ｍＬの範囲であった。ピークで観察されたより高い平均血漿中ラノラジン濃度は、臨床的に意味ある抗狭心症効果および抗虚血効果に結びつき、一方、トラフで得られた濃度には結びつかなかったのは明白と思われる。
【００９１】
本実験の結果に基づいて、ＥＴＴ中に検出された抗虚血活性に関する域値血漿中ラノラジン遊離塩基濃度は、約５５０ｎｇ／ｍＬより上であるらしい。さらに、血漿中ラノラジン濃度は、投与間隔全体を通じて運動中の抗狭心症および抗虚血活性を確保するために、この間隔全体を通じて域値またはそれ以上に維持ししなければならないようである。
【００９２】
ラノラジンは、本試験で達成された血漿中濃度で十分な耐容性を示した。副作用の発生率は、ラノラジン投与処方およびプラセボ間で異ならず、ＥＣＧ間隔または複合体形態において、薬物に関連した変化はなかった。さらに、血中グルコース濃度、脂質値または肝臓機能試験の臨床的に有意な変化はなく、これにより、ラノラジンの代謝効果は、全身グルコース調節または脂質代謝にまで及ばないことが示唆される。
【００９３】
ラノラジンは、慢性安定狭心症患者において、心拍数および血圧に検出可能な作用を及ぼすことなく、運動パラメータを向上する。これらの抗狭心症効果および抗虚血効果を検出するためには、約５５０ｎｇ／ｍＬ以上の域値血漿中ラノラジン濃度を得なければならないようである。ラノラジンは、広範囲の血漿中濃度で十分な耐容性を示す。虚血管理におけるこの新規な代謝概念を完全に評価するために、より大量の持続放出調製物を使用したさらなる試験が保証される。
【００９４】
（実施例５）
Ｉ．インビトロでのＩＲ製剤とＳＲ製剤の比較
実施例１に従って調製したＩＲ製剤および実施例２Ａ〜２Ｃに従って調製したＳＲ製剤を、胃での溶解をシミュレートするために溶解液として０．１Ｍ塩酸９００ｍＬを使用し、ＵＳＰ装置２溶解テスター中で試験した。
【表５】
【００９５】
表の結果は、ＩＲ製剤はほんの０．５時間で完全に溶けるが（即時放出製剤で期待されるように）、一方、ＳＲ製剤Ａ、ＢおよびＣは、持続放出製剤で望ましいように、低いｐＨでより長時間の溶解を示すことが示される。
【００９６】
ＩＩ．インビボでのＩＲ製剤とＳＲ製剤Ａ、Ｂ、およびＣの比較
実施例１に従って調製したＩＲ製剤の１回投与量および実施例２に従って調製したＳＲ製剤ＡおよびＢを、１１人の健康なボランティアに投与し、ラノラジン遊離塩基のその血漿中濃度を、投与の０、２０、４０、６０、９０および１２０分後、１時間毎に６時間まで、１時間に２回１８時間まで、および２４時間後に測定した（ＳＲ製剤のみ）。結果を以下の表５に示す。
【表６】
【００９７】
表５から、本発明のＳＲ製剤Ａ、ＢおよびＣは、ラノラジンの１日２回投与に適した溶解特性を示すことが明らかである。
【００９８】
（実施例６）
本実施例は、実施例２Ｄのラノラジン塩基ＳＲ製剤の単回経口投与量の安全性および薬物動態プロファイルを評価する、単一漸増投与量のクロスオーバーデザイン試験を詳述する。ヒト被検者を３つの群に分けた。１群は、５００、７５０および１０００ｍｇのラノラジンＳＲを受けた。２群は、１２５０および１７５０ｍｇのラノラジンＳＲを受けた。３群は、１５００および２０００ｍｇのラノラジンＳＲを受けた。各群はまた、無作為プラセボ相も有した。ラノラジンＳＲの単回経口投与量後の、平均薬物動態パラメータを以下の表６に詳述する。
【表７】
【００９９】
表６に報告した薬物動態結果により、ラノラジンは、ＳＲ製剤からゆっくりと放出され、結果的にラノラジンの吸収は溶解度律速であったことが示される。これにより、全投与レベルで観察される血漿中薬物濃度−時間プロファイルは延長し、血漿中ピークレベルは投与４から６時間後である。５００から２０００ｍｇの投与量範囲におよび、平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜３０ｈｒは、ほぼ投与量に比例して増加したが、２群内では比例から幾分逸脱しているようであった。
【０１００】
（実施例７）
本実施例は、１日２回投与を評価するための、二重盲検でプラセボ対照の複数の漸増投与量のクロスオーバーデザインされたボランティア試験を詳述する。６人の被検者が、５００、７５０、および１０００ｍｇで１日２回、実施例２Ｄに従って調製したラノラジンＳＲ製剤の投与を４日間受け、続いて５日目に朝の投与量を受けた。薬物動態結果を以下の表７に報告する。
【表８】
【０１０１】
表７によると、ラノラジンはＳＲ製剤からゆっくりと放出され、従って薬物動態が溶解度律速であった。これにより、結果として全投与レベルにおいて血漿中薬物濃度−時間プロファイルは延長することになり、ピーク血漿レベルは投与後２から４時間に観察された。
【０１０２】
これらの結果により、有用な血漿中ラノラジンレベルは、ヒトにおいて、１日２回の計画で、このＳＲ製剤を投与することにより達成できることが示される。
【０１０３】
（実施例８）
本実施例は、実施例２Ｄのようなラセミラノラジン遊離塩基製剤を投与することの安全性および耐容性を評価した。ラセミラノラジンおよびそのエナンチオマーである（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミド、（Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミドの、ヒト血漿中での個々および平均の濃度も決定した。
【０１０４】
試験は、持続放出ラノラジン投与形の漸増投与量を用いて実施した。投与期間の前、および期間中の合間、および投与期間後に、血液試料をラノラジンアッセイのために採取し、血圧、心拍数、ＥＣＧおよび症状を全体に渡ってモニタリングした。データ要約は、次の相の試験に進行する前に各相後に再検討した。
【０１０５】
全員１８〜４０歳の健康な男性ボランティアである８人の被検者が参加して、全員試験を完了し、薬物動態および安全性解析に利用可能であった。被検者の各々に、５００ｍｇおよび７５０ｍｇの錠剤を含む様々なタイプの持続放出錠剤形態のラノラジン遊離塩基の投与量、または１５００および２０００ｍｇの単位経口投与量を作成するのに必要な、適合したプラセボ（２×７５０ｍｇサイズと１×５００ｍｇサイズ）を投与した。
【０１０６】
各相において、４日間１日２回の単回投与量と、５日目に単回投与量。５日目に各ボランティアは、仰臥位および立位血圧（ＢＰ）および心拍数、ＥＣＧデータ、副作用、臨床化学反応および血液学的結果、検尿結果を含む、全体的な薬物動態プロファイルを受けた。
【０１０７】
定常状態を、分散分析により、および、時間に対する係数が０と有意に異なるかどうか（ｐ＜０．０５として規定）を試験することにより、Ｃ４８ｈ、Ｃ７２ｈおよびＣ９６ｈおよびｌｏｇ変換データを使用して、各投与レベルで試験した。これらの試験は、ＡＮＯＶＡモデル由来の可変性の推定値により、両側ｔ検定を使用して実施した。定常状態も、混合効果ＡＮＯＶＡモデルおよび非変換およびｌｏｇ変換データを使用して、Ｃ４８ｈ、Ｃ７２ｈおよびＣ９６ｈについての平均を比較することにより評価した。血行力学的パラメータでは、１日目の前投与処置平均および５日目のデータを、混合効果ＡＮＯＶＡモデル由来のばらつきの推定値を使用して、両側ｔ検定を介して処置間で比較した。処置を比較するために、９０および９５％信頼区間を計算した。複数の比較について調整はしなかった。
【０１０８】
ラノラジン遊離塩基の５日目の平均および標準偏差の薬物動態パラメータを以下の表８に詳述し、平均血漿プロファイルを図に示す。血漿中ラノラジン遊離塩基の定常状態レベルは、４日目までに得られるようであった。投与間隔内で、最大レベルまでゆっくりと上昇し、ｔｍａｘ値は投与１から６時間後の範囲であった。その後レベルはゆっくりと下降し、投与間隔におよび血漿中レベルの小さな程度の変動が生じた。このＳＲ製剤での複数回の投与後に、ラノラジンの（＋）Ｒおよび（−）Ｓエナンチオマーの薬物動態パラメータの差異はないようであった。
【表９】
【０１０９】
何人かの被検者は症候性が強すぎたため、通常投与後２〜６時間の、ラノラジン１５００ｍｇ（ｎ＝３が８つ）および２０００ｍｇ（ｎ＝２が８つ）に対するＢＰ測定を完了できなかった。統計学的に有意な起立収縮期血圧の低下が、５日目に、１５００ｍｇ（−９．８ｍｍＨｇ；投与４時間後）および２０００ｍｇ（−８．４ｍｍＨｇ；投与６時間後）で認められた。副作用のパターンはラノラジンおよびプラセボで類似していたが、頭痛、めまい、および鼻づまりが、ラノラジンでより頻繁に見られるようであった。
【０１１０】
（実施例９）
安定狭心症におけるラノラジンの単独療法評価（ＭＡＲＩＳＡ）
ＭＡＲＩＳＡは、安定狭心症における持続放出ラノラジン（ＳＲ）の最初の試験である。
【０１１１】
背景：ラノラジン（Ｒａｎ）は、脂肪酸酸化の部分的阻害剤（ｐＦＯＸ阻害剤）である。ＡＴＰ生成を、脂肪酸酸化から炭水化物酸化にシフトすることにより、Ｒａｎは、心臓の仕事量を減少することなく酸素要求量を減少し、解糖のピルビン酸酸化への共役を維持し、これは乳酸の蓄積を最小限にする。３つの初期のプラセボ対照安定狭心症試験では、単独または他の抗狭心症薬と組合わせた≧２４０ｍｇでの経口Ｒａｎ（即時放出）は、休止時または運動時心拍数の変化または休止時または運動時血圧の減少を伴うことなく運動時間を増加する。これらの初期の試験では、運動時間の統計学的に有意な増加が、血漿中Ｒａｎピークレベル（投与１〜３時間後）付近でのみ生じた。この調査は、持続放出（ＳＲ）製剤を評価して、製剤が、１日２回の投与で治療範囲に血漿中レベルを維持できるかどうかを決定する。
【０１１２】
方法：再現性の狭心症限界性運動持続時間および≧１ｍｍのＳＴ下降を有する他の抗狭心症薬物から抽出した患者を、Ｒａｎ（５００ｍｇ１日２回、１０００ｍｇ１日２回および１５００ｍｇ１日２回）および相当するプラセボ（Ｐｂｏ）に、二重盲検で４期間のラテン方格クロスオーバーデザインに無作為に割り当てた。改変Ｂｒｕｃｅプロトコールを用いた運動試験を、トラフ（投与１２時間後）およびピーク（投与４時間後）の両方で実施した。結果：米国、チェコ共和国、ポーランドおよびカナダの４９のセンターが１９１人の患者を無作為に割り当てた。１６８人が、全４つの二重盲検処置期間を完了し；他の７人が４期間のうち３つを完了した。これらの１７５人の患者を、以下の表９および図１〜３に示した、一次効力解析に含めた。
【表１０】
【０１１３】
結果：Ｒａｎは、プラセボと比べて、運動持続時間を改善した。血漿中ピークおよびトラフ濃度を、以下の表１０に記録する。Ｒａｎは、休止時または運動時血圧または心拍数に関しては、Ｐｂｏに対し臨床的に意味ある効果を全く示さなかった。
【表１１】
【０１１４】
表１０から、約８５０ｎｇ／ｍＬまたはそれ以上および少なくとも４０００ｎｇ／ｍＬまでの血漿中Ｒａｎ濃度レベルが有益な結果を与えるようである。
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】図１は、実施例９に報告のように、１日２回のプラセボまたは種々の量のラノラジン持続製剤で処置されたヒト患者の、症状限界性運動持続期間のプロットである。
【図２】図２は、実施例９に報告のように、１日２回のプラセボまたは種々の量のラノラジン持続放出投与製剤を投与されたヒト患者における、狭心症までの運動時間のプロットである。
【図３】図３は、実施例９に報告のように、１日２回のプラセボまたは種々の量のラノラジン持続放出投与製剤を投与されたヒト患者における、１ｍｍＳＴ下降となるまでの運動時間のプロットである。
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本出願は、１９９９年５月２７日に提出された、同時係属中の米国特許出願番号０９／３２１，５２２号の一部継続出願であり、これは、１９９８年９月１０日に提出された米国仮特許出願番号６０／０９９８０４号の優先権を主張する。
【０００２】
１．発明の分野
本発明は、経口投与する持続放出ラノラジン投与製剤を使用して、ヒト血漿中ラノラジンレベルを治療レベルに維持する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
２．当分野の説明
米国特許第４，５６７，２６４号（この明細書は本願に参照として組み込む）は、ラノラジン、（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミド、およびその医薬的に許容される塩、並びに、不整脈、異型および運動誘発狭心症、および心筋梗塞を含む心血管疾患の治療におけるその使用を開示する。
【０００４】
米国特許第５，５０６，２２９号（これは本願に参照として組み込む）は、心筋麻痺、心筋または骨格筋または脳組織に対する低酸素または再灌流による損傷を含む、物理的または化学的侵襲を受けた組織を治療する、および、移植に使用する、ラノラジン並びにその医薬的に許容される塩およびエステルの使用を開示する。放出制御製剤を含む、従来の経口および非経口製剤を開示する。特に、米国特許第５，５０６，２２９号の実施例７Ｄは、放出制御ポリマーでコーティングしたラノラジンおよび微結晶セルロースのミクロスフェアを含む、カプセル形の放出制御製剤を記載する。
【０００５】
ラノラジン並びにその医薬的に許容される塩およびエステルの現在好ましい投与経路は経口である。典型的な経口投与形は、圧縮錠剤、粉末混合物または顆粒を充填した硬ゼラチンカプセル、或いは溶液または懸濁液を充填した軟ゼラチンカプセル（ソフトゲル）である。米国特許第５，４７２，７０７号（この明細書は本願に参照として組み込む）は、硬ゼラチンカプセルまたはソフトゲルの充填溶液として、過冷却液体ラノラジンを使用した、高用量経口製剤を開示する。
【０００６】
出願実施例３に示すように、狭心症に罹患しているヒトにおけるラノラジンの初回試験は失敗であった。試験では、１日３回、１２０ｍｇの投与レベルで服用する即時放出ラノラジン製剤を使用した。初回実験に基づくと、狭心症に対して有効である量および様式で、ラノラジンをヒトに投与できるかどうかは不確かであった。
【０００７】
従来の経口投与製剤における１つの問題は、ラノラジンおよびその医薬的に許容される塩に対しては、それらが完全に適してはいないことであり、それはラノラジンの溶解度が、胃内部で生じる低いｐＨにおいては、比較的高いためである。さらにラノラジンは、血漿中の半減期も比較的短い。酸への溶解度が高いというラノラジンの特性によって、大きくかつ望ましくないラノラジンの血漿中濃度の変動を引き起こす急速な薬物の吸収およびクリアランスが生じ、作用時間が短くなり、このために、適切な治療のためには頻繁な経口投与が必要となる。
【０００８】
従って、ヒト狭心症の治療においては、血漿中治療有効濃度のラノラジンを提供する、経口投与形のラノラジンを１日１または２回投与する方法が必要とされる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要約）
第一の態様において、本発明は、製剤の大半が活性ラノラジンからなる、持続放出ラノラジン製剤である。
【００１０】
別の態様において、本発明は、持続放出ラノラジン製剤を患者に１日１または２回投与することによる、狭心症または他の冠血管疾患に罹患しているヒト患者の治療法である。
【００１１】
さらに別の態様において、本発明は、ピークの変動を生じることなく血漿中ラノラジンが最小有効レベル付近に維持されるように、本発明の持続放出ラノラジン製剤を１日１または２回投与することを含む、ラノラジン投与が指示される疾患状態を有する、哺乳動物の治療法である。
【００１２】
本発明のさらに別の態様は、ラノラジン含有投与形を１日１回のみ、または２回のみ投与することにより、有用なヒト血漿中ラノラジンレベルを維持する方法である。
【００１３】
本発明は、不整脈、異型および運動誘発狭心症並びに心筋梗塞から選択される心血管疾患に罹患しているヒト患者を治療する方法を含む。該方法は、１回の投与あたり２個以下の錠剤で、少なくとも５０重量％のラノラジンを含む持続放出医薬投与形をヒト患者に投与し、ヒト患者の血漿中ラノラジンレベルを少なくとも２４時間、少なくとも８５０ｎｇ塩基／ｍＬに維持することを含み、ここでの投与は、２４時間におよび１回、２回および３回から選択した頻度で行われる。
【００１４】
本発明はさらに、不整脈、異型および運動誘発狭心症並びに心筋梗塞から選択した心血管疾患に罹患しているヒト患者を治療する方法を含む。該方法は、１回の投与あたり２個以下の錠剤で、約７０から約８０重量％のラノラジンを含む持続放出医薬投与形をヒト患者に投与し、ヒト患者の血漿中ラノラジンレベルを少なくとも２４時間、約８５０から約４０００ｎｇ塩基／ｍＬに維持することを含み、ここでの投与は、２４時間におよび１回および２回から選択した頻度で投与する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
「ラノラジン」は、化合物（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−１−ピペラジン−アセトアミド、またはそのエナンチオマーである（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミドおよび（Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミドおよびその医薬的に許容される塩、並びにそれらの混合物である。特記しない限り、明細書および実施例で使用した血漿中ラノラジン濃度は、ラノラジン遊離塩基を意味する。
【００１６】
「任意」および「任意に」は、その後に記載される事象または状況が、起こっても起こらなくてもよく、そしてその記載は、事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含む、ということを意味する。例えば、「任意の医薬賦形剤」は、このように記載した製剤は、存在すると具体的に記載したもの以外の医薬賦形剤を含んでも含まなくてもよく、このように記載した製剤は、任意の賦形剤が存在する場合および存在しない場合を含むことを示す。
【００１７】
「治療する」および「治療」は、哺乳動物、特にヒトの疾患の何らかの治療を意味し、
（ｉ）疾患の素因があり得るが、疾患に罹患しているとはまだ診断されていない、被検者に発生する疾患を予防する；
（ｉｉ）疾患を阻止、すなわちその発達を抑止する；または
（ｉｉｉ）疾患を寛解、すなわち疾患の退行を引き起こすこと、
を含む。
【００１８】
「即時放出」（「ＩＲ」）は、インビトロで迅速に溶け、胃または上部消化管で完全に溶解し吸収されることを目的とする、製剤または投与単位を意味する。慣用的には、該製剤は、投与後３０分以内に、活性成分の少なくとも９０％を放出する。
【００１９】
「持続放出」（「ＳＲ」）は、約６時間またはそれ以上の期間をかけて、胃および消化管でゆっくりと連続的に溶解および吸収される、本発明の製剤または投与単位を意味する。好ましい持続放出製剤は、下記のように、１回の投与あたり２個以下の錠剤で、１日２回以下投与するのに適した、血漿中ラノラジン濃度を示すものである。
【００２０】
血漿中ラノラジン濃度は、最小５人から最大１０人までの、同じ投与スケジュールにあるヒトのラノラジンの濃度を分析することにより決定した平均濃度である。ある人のラノラジンの代謝を平均的な人より速くまたは遅くし得る、体重、代謝、または疾患状態の差異によって引き起こされ得る個体間のラノラジン濃度変動があるために、ラノラジン濃度は平均値であることが重要である。血漿中ラノラジンレベルは、ヘパリン上に採血した血液から決定する。
【００２１】
本出願に使用した他の用語の定義は以下の通りである：
ＡＮＯＶＡ＝分散分析
ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸
ＥＣＧ＝心電図
ＥＴＴ＝運動トレッドミル試験
ＰＤＨ＝ピルビン酸デヒドロゲナーゼ
Ｃｍａｘ＝最大濃度
Ｃｔｒｏｕｇｈ＝ＩＲ製剤の投与８時間後および実施例２のＳＲ製剤Ａ〜Ｃの投与１２時間後における残留濃度
ｔｉｄ＝１日３回
ｂｉｄ＝１日２回
Ｃｘ＝時間ｘにおける濃度
Ｔｍａｘ＝最大濃度までの時間
ＡＵＣｘ＝ｘ時間後または時間間隔における曲線下面積
【００２２】
示した％は、特記しない限り重量％である。本発明は、持続放出ラノラジン投与形、並びに、本発明の持続放出ラノラジン投与形を投与して、ラノラジンの治療血漿中レベルを提供する方法に関する。
【００２３】
本発明の持続放出ラノラジン製剤は、好ましくは、胃内部（典型的には約２）および腸内（典型的には約５．５）のｐＨ範囲の水性媒体でのラノラジン溶解速度を制御する、ラノラジンと部分中和ｐＨ依存的結合剤の密接な混合物を含む、圧縮錠剤形である。
【００２４】
ラノラジンの持続放出を提供するために、製剤が胃および消化管を通過する間にゆっくりとかつ連続的にラノラジンを放出するよう、１つ以上のｐＨ依存的結合剤を選択して、ラノラジン製剤の溶出プロファイルを制御する。ｐＨ依存的結合剤（群）の溶解制御能は、持続放出ラノラジン製剤では特に重要であり、これは１日２回投与に十分なラノラジンを含む持続放出製剤は、ラノラジンがあまりにも急速に放出された場合には、望ましくない副作用を引き起こし得るからである（「投与ダンピング」）。
【００２５】
従って、本発明での使用に適したｐＨ依存的結合剤は、胃内部（ｐＨは約４．５以下である）における滞留中には、錠剤から薬物の急速な放出を阻止し、下部消化管内（ｐＨは一般に約４．５より高い）においては、投与形からの治療量のラノラジンの放出を促進するものである。医薬分野で「腸溶性」結合剤およびコーティング剤として公知の多くの材料が、所望のｐＨ溶解特性を有する。これらは、ビニルポリマーおよびコポリマーのフタル酸誘導体などのフタル酸誘導体、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、セルロースアセテート、ヒドロキシアルキルセルロースアセテート、セルロースエーテル、アルキルセルロースアセテート、およびその部分エステル、並びに、低級アルキルアクリル酸および低級アルキルアクリレートのポリマーおよびコポリマー、およびそのエステルを含む。
【００２６】
持続放出製剤を創造するためにラノラジンと共に使用できる好ましいｐＨ依存的結合剤の材料は、メタクリル酸コポリマーである。メタクリル酸コポリマーは、メタクリル酸と、中性アクリレートまたはメタクリレートエステル、例えばアクリル酸エチルまたはメタクリル酸メチルとのコポリマーである。最も好ましいコポリマーは、ＵＳＰのＣ型メタクリル酸コポリマーである（これは、４６．０％〜５０．６％のメタクリル酸単位を有するメタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマーである）。該コポリマーは、Eudragit（商標）Ｌ１００−５５（粉末として）またはＬ３０Ｄ−５５（水中３０％分散液として）としてRohm Pharmaから商業的に入手できる。持続放出ラノラジン投与形で単独でまたは組合せて使用し得る、他のｐＨ依存的結合剤の材料は、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルピロリドンフタレート等を含む。１つ以上のｐＨ依存的結合剤が、本発明のラノラジン投与形に、約１から約２０重量％、より好ましくは約５から約１２重量％、最も好ましくは約１０重量％の範囲の量で存在する。
【００２７】
１またはそれ以上のｐＨ非依存的結合剤を、持続放出ラノラジン経口投与形に使用してもよい。ｐＨ依存的結合剤および粘度増強剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、中性ポリ（メタ）アクリレートエステル等は、それ自体、同定したｐＨ依存的結合剤により付与される必要な溶解制御を与えないことを注記する。ｐＨ非依存的結合剤は、本発明の製剤に、約１から約１０重量％の範囲の量で、好ましくは約１から約３重量％の範囲の量で、最も好ましくは約２．０重量％で存在する。
【００２８】
表１に示したように、ラノラジンは、約６．５以上のｐＨを有する水溶液には比較的不溶性であるが、溶解度はおよそ６以下のｐＨでは劇的に増加し始める。
【表１】
【００２９】
製剤中のｐＨ依存的結合剤含量を増加することにより、胃で見られる典型的なｐＨである４．５以下において、製剤からのラノラジンの放出速度は減少する。結合剤により形成される腸溶性コーティングはより溶解度が低く、ラノラジンの溶解度がより低いｐＨ４．５以上では、相対的放出速度は増加する。ｐＨ依存的結合剤を適切に選択することにより、低いｐＨでの放出速度に大きく影響を及ぼしつつ、ｐＨ４．５以上においては製剤からのラノラジン放出速度をより速くすることができる。結合剤を部分中和することで、個々のラノラジン顆粒の周囲に形成されるラテックス様フィルムへの結合剤の変換が促進される。従って、ｐＨ依存的結合剤の種類および量並びに部分中和組成物の量を選択して、製剤からのラノラジンの溶解速度を緊密に制御する。
【００３０】
本発明の投与形は、低いｐＨ（約４．５以下）で溶解速度が有意に遅くなるように、そこからのラノラジンの放出速度が制御される持続放出製剤の作成に十分な量のｐＨ依存的結合剤を有するべきである。ＵＳＰ（Eudragit（商標）Ｌ１００−５５）Ｃ型のメタクリル酸コポリマーの場合、適切な量のｐＨ依存的結合剤は、５％〜１５％である。ｐＨ依存的結合剤は、典型的には、結合剤のメタクリル酸カルボキシル基の約１から約２０％が中和されている。しかし、中和程度は約３から約６％であることが好ましい。
【００３１】
持続放出製剤はまた、ラノラジンおよびｐＨ依存的結合剤と密接に混合した医薬賦形剤を含み得る。医薬的に許容される賦形剤は、例えば、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、中性ポリ（メタ）アクリル酸エステル（例えばRohm Pharmalより登録商標Eudragit（商標）ＮＥとして販売されているメタクリル酸メチル／アクリル酸エチルコポリマー）、澱粉、ゼラチン、糖、カルボキシメチルセルロース、等のような、ｐＨ依存的結合剤またはフィルム形成剤を含み得る。他の有用な医薬賦形剤は、希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、乾燥澱粉、微結晶セルロース等；表面活性化剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンエステル、ソルビタンエステル等；および着色剤および芳香剤を含む。潤滑剤（例えばタルクおよびステアリン酸マグネシウム）および他の錠剤化補助剤も所望により存在する。
【００３２】
本発明の持続放出ラノラジン製剤は、約５０重量％から約９５重量％以上、より好ましくは約７０重量％から約９０重量％、最も好ましくは約７０から約８０重量％のラノラジン含量；５％〜４０％、好ましくは５％〜２５％、より好ましくは５％〜１５％のｐＨ依存的結合剤含量を有し；投与形の残りは、ｐＨ非依存的結合剤、充填剤、および他の任意の賦形剤を含む。
【００３３】
本発明の特に好ましい持続放出ラノラジン製剤は、実質的に以下からなる：
【表２】
【００３４】
本発明の持続放出ラノラジン製剤は、以下のように調製する：ラノラジンおよびｐＨ依存的結合剤およびいずれかの任意の賦形剤を密接に混合（乾燥混合）する。乾燥混合混合物はその後、混合した粉末へ噴霧する強塩基水溶液の存在下で造粒する。顆粒を乾燥し、ふるいにかけ、任意の潤滑剤（例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム）と混合し、圧縮して錠剤にする。好ましい強塩基の水溶液は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム、好ましくは水酸化ナトリウムの水溶液（所望により２５％までの低級アルコールなどの水混和性溶媒を含む）である。
【００３５】
得られたラノラジン含有錠剤は、同定、味遮蔽目的で、および嚥下し易さを向上させるために、所望のフィルム形成剤でコーティングし得る。フィルム形成剤は、典型的には、錠剤重量の２％〜４％の範囲の量で存在する。適切なフィルム形成剤は、当分野で公知であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリル酸コポリマー（ジメチルアミノエチルメタクリレート／メチル−ブチルメタクリレートコポリマー−Eudragit（商標）E-Rohm Pharma）等々を含む。これらのフィルム形成剤は、所望により、着色剤、可塑剤、および他の補足的な成分を含み得る。
【００３６】
圧縮錠剤は、好ましくは、８Ｋｐ圧縮に耐えるに十分な硬度を有する。錠剤サイズは、主に、錠剤中のラノラジンの量に依存する。錠剤は、３００から１１００ｍｇのラノラジン遊離塩基を含む。好ましくは、錠剤は、４００〜６００ｍｇ、６５０〜８５０ｍｇ、および９００〜１１００ｍｇの範囲のラノラジン遊離塩基の量を含む。
【００３７】
溶解速度に影響を及ぼすために、ラノラジン含有粉末を湿式混合する間の時間を制御する。好ましくは、全粉末混合時間、すなわち粉末を水酸化ナトリウム溶液に暴露する間の時間は、１から１０分間、好ましくは２から５分間の範囲である。造粒後、粒子を造粒機から取り出し、乾燥のために約６０℃の流動床乾燥機に入れる。
【００３８】
驚くべきことに、これらの方法により、より医薬的に一般的なラノラジン二塩酸塩として、または別の塩またはエステルとしてではなく、ラノラジンをその遊離塩基として使用した場合、投与後１２時間およびそれ以上まで、より低いピークの血漿中ラノラジンレベルで依然として効果的な血漿中ラノラジン濃度を与える、持続放出ラノラジン製剤が得られることが判明した。ラノラジン遊離塩基の使用により、少なくとも１つの利点が得られる：ラノラジン遊離塩基の分子量はラノラジン二塩酸塩の僅か８５％であるので、錠剤におけるラノラジンの比率を増加できる。このように、投与単位の物理的サイズを制限しつつ、有効量のラノラジンの送達が達成される。
【００３９】
本発明の持続放出ラノラジン製剤の別の利点は、それらが溶媒として実質的に水のみを含む、標準的な医薬的加工技術および装置を使用するプロセスにより調製されることである。
【００４０】
本発明の持続放出ラノラジン製剤は、不整脈、異型および運動誘発狭心症及び心筋梗塞を含む、心血管疾患の治療に；心臓麻痺、心筋または骨格筋または脳組織に対する低酸素または再灌流損傷、および虚血を含む物理的または化学的損傷を受けた組織の治療に；および間欠性跛行などの末梢動脈疾患に使用できる。持続放出投与製剤は、哺乳動物の抗狭心症剤として、最も好ましくはヒト抗狭心症剤として使用することが最も好ましい。
【００４１】
本発明の経口持続放出ラノラジン投与製剤は、２４時間の期間中に、１回、２回または３回投与して、域値治療レベルより高く、最大耐容レベルより低い、約５５０〜７５００ｎｇ塩基／ｍＬの患者の血漿中ラノラジンレベルを維持する。これは、約６４４ｎｇ／ｍＬから約８７８２ｎｇ／ｍＬの範囲のラノラジン２ＨＣｌの量に対応する。さらに、ラノラジン経口投与形の経口摂取の時期は、確実に、血漿中ラノラジンレベルが約７５００ｎｇ塩基／ｍＬを超えない、好ましくは血漿中ラノラジンレベルが約５０００ｎｇ塩基／ｍＬを超えない、最も好ましくは３８００ｎｇ塩基／ｍＬを超えないように制御すべきである。ピーク血漿中ラノラジンレベルを約ｎｇ塩基／ｍＬ以下に制限することが有益であり得る場合もある。同時に、血漿中トラフラノラジンレベルは、好ましくは、約１０００ｎｇ塩基／ｍＬより下降しないようにすべきであり、場合によっては１７００ｎｇ塩基／ｍＬより下降しないようにすべきである。
【００４２】
約１０００から約３８００ｎｇ塩基／ｍＬという好ましい血漿中ラノラジンレベルを達成するために、本明細書に記載の経口ラノラジン投与形は、１日１回または２回投与することが好ましい。投与形を１日２回投与する場合、経口ラノラジン投与形は、約１２時間間隔で投与することが好ましい。
【００４３】
血漿中ラノラジンレベルを制御するように本発明の経口持続放出投与形を製剤化および投与することに加えて、血漿中ラノラジンレベルのピークとトラフの間の差異を最小限にすることも重要である。血漿中ラノラジンレベルのピークは、典型的には、投与形を初回摂取した約３０分後から８時間後以上で達成され、一方、血漿中ラノラジンレベルのトラフは、ほぼ次に計画した投与形の摂取時に達成される。本発明の持続放出投与形は、ラノラジンレベルのピークが、ラノラジンレベルのトラフの８倍以下、好ましくはラノラジンのトラフの４倍以下、最も好ましくはラノラジンレベルのトラフの２倍以下となるように投与することが好ましい。
【００４４】
本発明の持続放出ラノラジン製剤は、最大１日２回投与できかつ、血漿中ラノラジン濃度の変動を最小限にするという治療利点を与える。製剤は、単独で、または、治療的に有効な血漿中ラノラジン濃度の迅速な達成が望まれる場合、（少なくとも最初は）即時放出製剤と組合せて、または可溶性静注製剤および経口投与形により投与し得る。
【００４５】
以下の実施例は本発明の代表例であるが、特許請求の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００４６】
これらの実施例は、ラノラジン投与形の製造法、並びにラノラジン投与の有効性並びに有効性を評価するため実施した実験を詳述する。これらの実施例全体を通じて、以下を注記すべきである。
【００４７】
（１）即時放出（ＩＲ）製剤の経口投与量は、二塩酸塩のカプセルまたは錠剤として投与し、二塩酸塩として表現する。
【００４８】
（２）持続放出（ＳＲ）製剤の経口投与量は、ラノラジンン塩基の錠剤として投与し、塩基として表現する。
【００４９】
（３）ＩＲおよびＳＲ製剤を同じ試験で比較した場合、投与量は、塩基および二塩酸塩の両方で表現する。二塩酸塩から塩基への変換係数は０．８５４である（例えば、４００ｍｇの二塩酸塩×０．８５４＝３４２ｍｇの遊離塩基に相当）。
【００５０】
（４）全ての血漿中レベルおよび薬物動態パラメータは、遊離塩基レベルとして表現する。
【００５１】
（実施例１）
本実施例は、即時放出（ＩＲ）ラノラジン製剤の調製法を記載する。ラノラジン二塩酸塩（４０００ｇ）、微結晶セルロース（６５０ｇ）、ポリビニルピロリドン（１００ｇ）、およびクロスカルメロースナトリウム（１００ｇ）粉末を、Fielder PMA65混合−造粒機中で共に密接に混合し、その後、十分な水を混合しながら加え、顆粒を形成した。顆粒を、Aeromatic Strea-5流動床乾燥機中で乾燥し、ステアリン酸マグネシウム（１００ｇ）と混合した。混合物を硬ゼラチンカプセルに、１カプセルあたり例えば５００ｍｇの充填重量となるまで充填し、１カプセルあたり４００ｍｇのラノラジン二塩酸塩（３４２ｍｇのラノラジン遊離塩基に相当）の投与量を得たが、３０から４００ｍｇのラノラジン二塩酸塩の充填重量となるように充填してもよい。
【００５２】
（実施例２）
本実施例は、持続放出（ＳＲ）ラノラジン製剤の調製法を記載する。
【００５３】
ＳＲ製剤Ａで示される、ｐＨ依存的およびｐＨ非依存的結合剤を含む持続放出（ＳＲ）製剤は、ラノラジン（２５００ｇ）、メタクリル酸コポリマー、Ｃ型（Eudragit（登録商標）Ｌ１００−５５−Rohm Pharma）（１０００ｇ）、微結晶セルロース（Avicel（登録商標））（１００ｇ）（７１０ｇ）を配合することにより調製し、ポリビニルピロリジノン粉末を、Fielder PMA65混合−造粒機中で共に密接に混合した。混合物を、水酸化ナトリウム（４０ｇ）水溶液を用いて造粒し、３０％メタクリル酸メチル／アクリル酸エチルコポリマー分散水（Eudragit（登録商標）ＮＥ３０Ｄ−Roehm Pharma）（１６６７ｇ）を湿潤塊に加えた。得られた顆粒を、Aeromatic Strea-5流動床乾燥機中で乾燥し、ふるいにかけ、その後、クロスカルメロースナトリウム（１００ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５０ｇ）と混合した。混合物を、Ｍａｎｅｓｔｙ Ｂ錠剤圧縮機を用いて、６８４ｍｇの錠剤へと圧縮し、１錠剤あたり３４２ｍｇのラノラジン遊離塩基の投与量を得た。この製剤はＳＲ製剤Ａと表す。
【００５４】
ＳＲ製剤Ｂは、Eudragit（登録商標）Ｌ１００−５５を５００ｇに減らし、Eudragit（登録商標）ＮＥ３０Ｄを４０％メタクリル酸メチル／アクリル酸エチルコポリマー分散水（Eudragit（登録商標）ＮＥ４０Ｄ−Rohm Pharma）（２５００ｇ）に置き換えた以外は、ＳＲ製剤Ａと同じように調製した。得られた（ＳＲ）製剤は、１錠剤あたり３４２ｍｇのラノラジン遊離塩基を含んでいた。
【００５５】
ＳＲ製剤Ｃでは、ラノラジン遊離塩基（３４２ｍｇ）を、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリニノンＫ２５と混合し、水を用いて造粒し、乾燥し、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合した。混合物を錠剤に圧縮し、腸溶性コーティングでコーティングした。
【００５６】
ｐＨ依存的結合剤のみを含むＳＲ製剤Ｄを、ラノラジン（７５００ｇ）、Eudragit（登録商標）Ｌ１００−５５（１０００ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel（登録商標）Ｅ５−出所）（２００Ｇ）、および微結晶セルロース（Avicel（登録商標））（１０６０ｇ）を密接な混合により配合することにより調製した。混合した粉末を、水酸化ナトリウム（４０ｇ）水（１９００から２５００ｇ）溶液を用いて造粒した。顆粒を乾燥し、ふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウム（２００ｇ）と混合し、例えば６６７ｍｇの重量の錠剤に圧縮し、１錠剤あたり５００ｍｇの用量のラノラジン遊離塩基を得た。錠剤を、OPADRYフィルムコーティング溶液を用い、重量が２〜４％増加するまで２４インチのAccelacota（商標名）円柱状パンコーター内で噴霧コーティングする。種々の色のOPADRYフィルムコーティング溶液は、ペンシルベニア州West PointのColorconより入手できる。
【００５７】
ＳＲ製剤Ｄを調製する段階的な手順は以下の通りである。
【００５８】
ａ）ラノラジン、微結晶セルロース、メタクリル酸コポリマー（Ｃ型）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを一緒に、適切な混合機を使用して混合する。
【００５９】
ｂ）水酸化ナトリウムを精製水に溶かす。
【００６０】
ｃ）適切な造粒装置を使用して、水酸化ナトリウム溶液を、ゆっくりと、常に混合しながら混合物に加える。必要であれば更に分取した水を加える。
【００６１】
ｄ）混合を続け、追加の塊を形成する。必要であれば更に分取した水を加える。
【００６２】
ｅ）流動床乾燥機で乾式造粒する。
【００６３】
ｆ）適切な圧搾機により乾燥顆粒をふるいにかける。
【００６４】
ｇ）ステアリン酸マグネシウムをふるにかけた顆粒に加え、共に混合する。
【００６５】
ｈ）必要であれば、チルソネータに造粒した材料を通す。
【００６６】
ｉ）適切なサイズの道具を使用し、顆粒を錠剤に圧縮する。
【００６７】
ｊ）水にOPADRY粉末を分散し、適切なサイズのコーティング装置を使用して、２〜４重量％の典型的なレベルまでフィルムコーティングする。
【００６８】
ｋ）０．００２〜０．００３重量％の典型的なレベルを使用してカルナウバ・ワックスで研磨する。
【００６９】
（実施例３）
本実施例は、ラノラジンは、実施例１のＩＲ製剤として投与した場合、抗狭心症剤および抗虚血剤としては無効であることを実証した、Circulation 90: 726〜734（１９９４）に発表した研究を要約する。
【００７０】
安定狭心症の患者が本試験に参加した。患者の使用した全ての以前の抗狭心症薬物を、医療監督下で中止した。３９０名の患者が、１８日間まで単純盲検プラセボを受け、３１８名が中程度の重度の狭心症のために運動を停止し、心筋虚血の徴候を示し（≧１ｍｍのＳＴ区分下降）、４つの試験群の１つに無作為に割り当てられ、ラノラジン・２ＨＣｌ ３０ｍｇ１日３回（ｎ＝８１）；ラノラジン・２ＨＣｌ ６０ｍｇ１日３回（ｎ＝８１）；ラノラジン・２ＨＣｌ １２０ｍｇ１日３回（ｎ＝７８）；およびプラセボ１日３回（ｎ＝７９）を投与した。３０ｍｇ、６０ｍｇおよび１２０ｍｇの投与量を１日３回投与した後、投与１時間後のラノラジン遊離塩基の血漿中濃度の平均ピークは、それぞれ９４、２１９および５１０ｎｇ／ｍＬであり、投与８時間後の血漿中濃度の平均トラフは、それぞれ１８、３７および９０ｎｇ／ｍＬであった。
【００７１】
４週間の二重盲検相の後、症状限界性負荷試験を、試験医薬を投与した１時間後（ピーク試験）および８時間後（トラフ試験）に繰り返した。基線における全運動持続時間（±ＳＥＭ）は、プラセボ群では５．９±０．２分、ラノラジン３０、６０および１２０ｍｇの群ではそれぞれ、６．４±０．３、５．９±０．３、および６．６±０．２分であった（Ｐ＝ＮＳ）。基線値と比較した、二重盲検療法の４週間後、医薬を投与した１時間後（ピーク効果）、全運動持続期間（±ＳＥＭ）は、プラセボ群で０．４５±０．２分増加し、ラノラジン３０、６０および１２０ｍｇの群でそれぞれ０．３±０．２、０．６±０．２、および０．５±０．２分増加した（プラセボ対ラノラジン、Ｐ＝ＮＳ）。基線での１ｍｍＳＴ区分下降までの時間は、４つの群で類似し、各群での４週間の療法後、医薬の投与１時間後に類似の程度で有意に増加した。類似の変化が狭心症の発症までの時間に見られた。投与８時間後（トラフ効果）、全運動時間または任意の他の運動変数における差異は、プラセボとラノラジン群の間に観察されなかった。基線値と比較して、１週間あたりの狭心症発作の回数およびホルターモニタリング中４８時間あたりの虚血発症発現の回数および持続時間は、プラセボおよびラノラジン群において類似の程度で有意に減少した。
【００７２】
これらの結果により、ラノラジン・２ＨＣｌ３０、６０および１２０ｍｇの１日３回の治療はプラセボに対し優れてはいないことが示された。研究によりまた、狭心症患者の日常生活における、心筋虚血または運動能力または狭心症発作に対する、類似の用量のラノラジンの有益な効果は示されなかった。
【００７３】
（実施例４）
本実施例では、狭心症患者の大きな群における高い血漿中ラノラジンレベルの安全性および抗虚血効果を評価し、１日２回および１日３回の処方計画による定常状態投与中の、任意の効果の持続時間を評価した。本実施例では、従来の抗狭心症薬に応答性の慢性な安定狭心症患者を、３つのラノラジン・２ＨＣｌ投与処方：１日３回２６７ｍｇ、１日２回４００ｍｇ、および１日３回４００ｍｇの実施例１のＩＲ製剤で処置した。血漿中ピークおよびトラフレベルにおける、運動試験パラメータおよびラノラジン遊離塩基濃度を決定した。
【００７４】
方法
試験は、４つの処置（プラセボ、ラノラジン・２ＨＣｌ ４００ｍｇ１日２回、ラノラジン・２ＨＣｌ ２６７ｍｇ１日２回、およびラノラジン・２ＨＣｌ ４００ｍｇ１日３回）による二重盲検プラセボ対照無作為処置相、４つの処置順序、および、既知の抗狭心症療法に応答性であり、安定な運動時間を有する、予め認定された患者に対する期間の延長されたラテン方格デザインにおける５つの二重盲検処置期間を含んだ。
【００７５】
従来の抗狭心症療法に応答する、少なくとも３ヶ月続いている、慢性安定狭心症のヒト患者を、候補と考えた。さらに、患者は、運動負荷試験中の３回の連続拍動中に持続する≧１ｍｍの水平または下り勾配ＳＴ区分下降に基づいた運動誘発虚血という心電図（ＥＣＧ）徴候、および、ＳＴ区分変化の解釈に干渉しないＥＣＧパターンを有さなければならない。後者の基準は特に、左心室肥大症、早期興奮、伝導異常、またはペースメーカーリズムを有する患者は除外した。他の除外基準は、以前３ヶ月以内の不安定狭心症または心筋梗塞、ニューヨーク心臓協会の分類ＩＩＩまたはＩＶとして定義された心不全、回復されていない有意な弁または先天性心疾患、ジゴキシンまたは長時間作用型硝酸療法の必要性、不安定糖尿病、または追跡評価を混乱させる他の重度の容態を含んだ。
【００７６】
これらの即時放出ラノラジン・２ＨＣｌ投与処方（２６７ｍｇ１日３回、４００ｍｇ１日２回、４００ｍｇ１日３回）およびプラセボを、処置相中に投与した。患者は、２６７ｍｇまたは４００ｍｇのラノラジン二塩酸塩またはプラセボを含むカプセルを、ＡＭ８：００、ＰＭ４：００、ＰＭ８：００およびＡＭ１２：００に服用した。全てのカプセルの外見は同一であった。患者を、４つの処置順序の１つに無作為に割り当て、患者の２５％を各々の順序に割り当てた。各処置は１週間投与し、１回の処置は第五の１週間中繰り返した。
【００７７】
その通常の抗狭心症医薬を受けている患者を認定するために、Sheffieldの改変Ｂｒｕｃｅプロトコールを使用してスクリーニング運動負荷トレッドミル試験（ＥＴＴ−１）を経た。狭心症発症までの時間が≧３分であるが≦１３分である場合、抗狭心症薬物を中止し、単純盲検プラセボを用いた処置を開始した。１から２週間後、患者を別のＥＴＴ（ＥＴＴ−２）に戻した。狭心症発症までの時間がＥＴＴ−１と比べて１分間だけ減少した場合、患者は、最初の認定ＥＴＴを完了したと考えた。狭心症発症までの時間の減少が≧１分でない場合、第二の抗狭心症薬物を中止し得、上記の順序を繰り返した。必要であれば、第三の抗狭心症薬物を、患者を認定するために、この手順に従って中止できる。長時間作用型硝酸塩を常に最初に中止し；ベータ−遮断薬；およびカルシウムアンタゴニストを、任意の順序で、長時間作用型硝酸塩を受けていない患者から中止できる。患者が最初の認定ＥＴＴ（ＥＴＴ−２）を達成した後、狭心症発症までの時間が、ＥＴＴ−２中に観察された時間の±１５％以内でなければならない、第二の認定ＥＴＴ（ＥＴＴ−３）を実施した。さらに、各認定ＥＴＴは、虚血のＥＣＧ兆候を有さなければならない（３回の連続拍動中に≧１ｍｍの水平または下り勾配ＳＴ区分下降）。これらの基準を満たす患者を試験に使用した。
【００７８】
各１週間の期間後、軽い朝食の少なくとも１時間後、ＥＴＴのために、患者を朝に運動実験室に戻した。これはトラフＥＴＴと称し；トラフＥＴＴは、各患者について１日の同じ時間に実施した。トラフＥＴＴを完了した後、患者は、その週に使用したブリスターパックから、次に計画された盲検医薬投与量を受けた。別のＥＴＴを、投与した用量の１時間後に実施した。これをピークＥＴＴと称した。血液試料を、トラフ（投与の約８時間後）およびピーク（投与の１時間後）に得た。他の標準的な実験室試験を試験全体を通じて規則的にモニタリングした。
【００７９】
血圧（血圧計バンドによる）および心拍数を、全てのＥＴＴの前、ＥＴＴの最中、試験の各段階の最後の分の間、狭心症発症時、最大運動の時点、および回復中にモニタリングした（４分間の間は１分毎に、その後、数値が基線に戻るまで５分毎に）。心拍数も連続的にモニタリングし、標準的な１２−リードＥＣＧ記録を、患者がトレッドミルに起立したままで運動直前に、各段階の運動の終了時に、最大耐容運動負荷量で、および運動終了時に実施した。
【００８０】
ピークおよびトラフにおける全患者のプラセボおよび異なるラノラジン投与処方（ラノラジン−プラセボ）中の目的の３つの運動変数に関する平均トレッドミル運動時間を、以下の表２に要約する。
【表３】
【００８１】
血漿中ラノラジンピーク濃度において、全てのＥＴＴ虚血パラメータは、プラセボより延長し、最も顕著には、１ｍｍＳＴ区分下降発症時までの時間が延長した。全患者解析において、プラセボに対する狭心症発症までの時間の増加は、３つの各ラノラジン投与処方および全ての処方計画を合わせたものについて、０．３２から０．３９分（ｐ≦０．０１）の範囲であり、１ｍｍＳＴ区分下降開始までの時間は、０．２８から０．４１分（ｐ≦０．０２）の範囲であった。また、運動の全持続時間は、全ての処方計画を合わせたものでは有意に増加し、類似の方向および大きさという傾向が、各投与処方について認められた。プロトコール毎の解析において、３つの各ＥＴＴパラメータは、全てのラノラジン投与処方を合わせたものについて延長した（ｐ≦０．０１）。全ての個々のラノラジン投与処方により、１ｍｍＳＴ区分下降までの時間は有意に延長し、類似の方向および比率という重要でない傾向が、狭心症発症までの時間および運動持続時間について見られた。一般に、プロトコール毎の解析の結果は、効果の大きさを除き、単独療法において幾分高いようであった。
【００８２】
血漿中トラフ濃度では、ラノラジンは、ＥＴＴパラメータに対してより少ない作用を示した。全患者およびプロトコール毎の解析の結果は比較的一貫し、運動時間の増加傾向を実証する。全患者解析で合わせた全てのラノラジン処方計画についての１ｍｍＳＴ区分下降までの時間のみが、統計学的有意を達成した。
【００８３】
ラノラジン単独療法で観察された運動パラメータのより顕著な増加に鑑みて、異なる併用抗狭心症医薬を受けている患者間のラノラジンに対する応答を解析した。運動時間を向上する作用が最も明らかな場合に、ピークラノラジンデータに、これらの後知恵解析を実施した。長時間作用型硝酸塩を、最初に、単純盲検認定相中に中止したので、どの患者も長時間作用型硝酸塩を受ける二重盲検処置に移行しなかった。ピーク効力データをもつ患者の中で、３４％（３１２名中１０７名）の患者が、二重盲検処置中にベータ−遮断薬を受け、２４％（３１２名中７５名）がカルシウムアンタゴニストを受けた。
【００８４】
運動試験パラメータは、患者がベータ−遮断薬を受けているか否かに関わらず、ラノラジンピーク濃度において向上した（ラノラジン−プラセボ）。これらの向上は、ベータ−遮断薬を受けた１０７名の患者に比べて、ベータ−遮断薬を受けていない２０５名の患者で僅かにより高かった。ベータ−遮断薬を受けている患者と、それらを受けていない患者の間の差異は、どの運動パラメータについても統計学的有意を達成しなかった。ベータ−遮断薬を受けていない患者において、全運動パラメータが、各３つのラノラジン処方計画、およびまた全てのラノラジン処方計画を合わせたものにおいて有意に向上した。類似の傾向が、ベータ−遮断薬を受けている少数の患者にも観察された。カルシウムアンタゴニストを受けていない患者と比べて、カルシウムアンタゴニストを服用している患者の運動データの解析により、類似の知見が得られた。
【００８５】
以下の表３は、性別の全患者および各投与処方についての、ラノラジン二塩酸塩基に基づいた、血漿中ラノラジン濃度の平均ピークおよびトラフを要約する。
【表４】
【００８６】
血漿中平均ピーク濃度は、１３４６から２１２８ｎｇ／ｍＬのラノラジン遊離塩基の範囲であった。４００ｍｇ１日３回の投与処方は、最も高い血漿中ラノラジン濃度に結びついた。平均血漿中ラノラジントラフ濃度は、２３５から５１４ｎｇ／ｍＬの範囲であった。平均血漿中ラノラジンピーク濃度は、男性よりも女性において幾分高かったが、トラフで明白な血漿中濃度には、性別による差異は全くなかった。
【００８７】
血漿中ラノラジンピーク濃度では、二重積において、ラノラジン投与処方のいずれかとプラセボの間には統計学的な有意差はなかった。同様に、血漿中ラノラジントラフ濃度では、静止または最大運動二重積において、プロトコール毎の分析において、３つのラノラジン投与処方とプラセボの間には統計学的な有意差はなかった。
【００８８】
この試験の結果により、ラノラジンは、慢性安定狭心症患者における、効果的な抗狭心症および抗虚血化合物であることが示唆される。血漿中ピーク濃度では、使用した３つのラノラジン投与処方は、狭心症発症までの時間および運動持続時間、並びに、１ｍｍＳＴ区分下降までの時間を、プラセボで観察された時間よりも平均で約０．３３分延長した。運動パラメータの向上が、本試験において、併用抗狭心症療法（例えばベータ−遮断薬およびカルシウムアンタゴニスト）を受けている患者だけでなく、ラノラジン単独療法のみを受けている亜群にも観察された。後者の患者では、治療効果は、幾分程度がより大きいようであった。これにより、ラノラジンはまた、慢性安定狭心症患者における単独療法にも有用であり得ることが示唆される。
【００８９】
血行力学的知見により、血漿中ラノラジンピーク濃度における運動パラメータの向上は、血圧または心拍数の変化を結びつかなかったことが示される。それ故、非血行力学的なラノラジンの作用機序は、現在臨床使用されている他の抗狭心症薬のそれとは異なる。
【００９０】
最も重要なことには、我々は、試験した即時放出ラノラジン調製物の抗狭心症効果および抗虚血効果は、投与間隔全体を通じて持続しないことを記録した。虚血型ＳＴ区分下降の開始までの時間は有意に延長し、類似の方向の傾向が他のＥＴＴパラメータについても認められたが、効果は、血漿中ラノラジントラフ濃度で最小であった。血漿中平均ラノラジン遊離塩基ピーク濃度は、１３４６から２１２８ｎｇ／ｍＬの範囲であり、一方、平均血漿中トラフ濃度は、２３５から５１４ｎｇ／ｍＬの範囲であった。ピークで観察されたより高い平均血漿中ラノラジン濃度は、臨床的に意味ある抗狭心症効果および抗虚血効果に結びつき、一方、トラフで得られた濃度には結びつかなかったのは明白と思われる。
【００９１】
本実験の結果に基づいて、ＥＴＴ中に検出された抗虚血活性に関する域値血漿中ラノラジン遊離塩基濃度は、約５５０ｎｇ／ｍＬより上であるらしい。さらに、血漿中ラノラジン濃度は、投与間隔全体を通じて運動中の抗狭心症および抗虚血活性を確保するために、この間隔全体を通じて域値またはそれ以上に維持ししなければならないようである。
【００９２】
ラノラジンは、本試験で達成された血漿中濃度で十分な耐容性を示した。副作用の発生率は、ラノラジン投与処方およびプラセボ間で異ならず、ＥＣＧ間隔または複合体形態において、薬物に関連した変化はなかった。さらに、血中グルコース濃度、脂質値または肝臓機能試験の臨床的に有意な変化はなく、これにより、ラノラジンの代謝効果は、全身グルコース調節または脂質代謝にまで及ばないことが示唆される。
【００９３】
ラノラジンは、慢性安定狭心症患者において、心拍数および血圧に検出可能な作用を及ぼすことなく、運動パラメータを向上する。これらの抗狭心症効果および抗虚血効果を検出するためには、約５５０ｎｇ／ｍＬ以上の域値血漿中ラノラジン濃度を得なければならないようである。ラノラジンは、広範囲の血漿中濃度で十分な耐容性を示す。虚血管理におけるこの新規な代謝概念を完全に評価するために、より大量の持続放出調製物を使用したさらなる試験が保証される。
【００９４】
（実施例５）
Ｉ．インビトロでのＩＲ製剤とＳＲ製剤の比較
実施例１に従って調製したＩＲ製剤および実施例２Ａ〜２Ｃに従って調製したＳＲ製剤を、胃での溶解をシミュレートするために溶解液として０．１Ｍ塩酸９００ｍＬを使用し、ＵＳＰ装置２溶解テスター中で試験した。
【表５】
【００９５】
表の結果は、ＩＲ製剤はほんの０．５時間で完全に溶けるが（即時放出製剤で期待されるように）、一方、ＳＲ製剤Ａ、ＢおよびＣは、持続放出製剤で望ましいように、低いｐＨでより長時間の溶解を示すことが示される。
【００９６】
ＩＩ．インビボでのＩＲ製剤とＳＲ製剤Ａ、Ｂ、およびＣの比較
実施例１に従って調製したＩＲ製剤の１回投与量および実施例２に従って調製したＳＲ製剤ＡおよびＢを、１１人の健康なボランティアに投与し、ラノラジン遊離塩基のその血漿中濃度を、投与の０、２０、４０、６０、９０および１２０分後、１時間毎に６時間まで、１時間に２回１８時間まで、および２４時間後に測定した（ＳＲ製剤のみ）。結果を以下の表５に示す。
【表６】
【００９７】
表５から、本発明のＳＲ製剤Ａ、ＢおよびＣは、ラノラジンの１日２回投与に適した溶解特性を示すことが明らかである。
【００９８】
（実施例６）
本実施例は、実施例２Ｄのラノラジン塩基ＳＲ製剤の単回経口投与量の安全性および薬物動態プロファイルを評価する、単一漸増投与量のクロスオーバーデザイン試験を詳述する。ヒト被検者を３つの群に分けた。１群は、５００、７５０および１０００ｍｇのラノラジンＳＲを受けた。２群は、１２５０および１７５０ｍｇのラノラジンＳＲを受けた。３群は、１５００および２０００ｍｇのラノラジンＳＲを受けた。各群はまた、無作為プラセボ相も有した。ラノラジンＳＲの単回経口投与量後の、平均薬物動態パラメータを以下の表６に詳述する。
【表７】
【００９９】
表６に報告した薬物動態結果により、ラノラジンは、ＳＲ製剤からゆっくりと放出され、結果的にラノラジンの吸収は溶解度律速であったことが示される。これにより、全投与レベルで観察される血漿中薬物濃度−時間プロファイルは延長し、血漿中ピークレベルは投与４から６時間後である。５００から２０００ｍｇの投与量範囲におよび、平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜３０ｈｒは、ほぼ投与量に比例して増加したが、２群内では比例から幾分逸脱しているようであった。
【０１００】
（実施例７）
本実施例は、１日２回投与を評価するための、二重盲検でプラセボ対照の複数の漸増投与量のクロスオーバーデザインされたボランティア試験を詳述する。６人の被検者が、５００、７５０、および１０００ｍｇで１日２回、実施例２Ｄに従って調製したラノラジンＳＲ製剤の投与を４日間受け、続いて５日目に朝の投与量を受けた。薬物動態結果を以下の表７に報告する。
【表８】
【０１０１】
表７によると、ラノラジンはＳＲ製剤からゆっくりと放出され、従って薬物動態が溶解度律速であった。これにより、結果として全投与レベルにおいて血漿中薬物濃度−時間プロファイルは延長することになり、ピーク血漿レベルは投与後２から４時間に観察された。
【０１０２】
これらの結果により、有用な血漿中ラノラジンレベルは、ヒトにおいて、１日２回の計画で、このＳＲ製剤を投与することにより達成できることが示される。
【０１０３】
（実施例８）
本実施例は、実施例２Ｄのようなラセミラノラジン遊離塩基製剤を投与することの安全性および耐容性を評価した。ラセミラノラジンおよびそのエナンチオマーである（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミド、（Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミドの、ヒト血漿中での個々および平均の濃度も決定した。
【０１０４】
試験は、持続放出ラノラジン投与形の漸増投与量を用いて実施した。投与期間の前、および期間中の合間、および投与期間後に、血液試料をラノラジンアッセイのために採取し、血圧、心拍数、ＥＣＧおよび症状を全体に渡ってモニタリングした。データ要約は、次の相の試験に進行する前に各相後に再検討した。
【０１０５】
全員１８〜４０歳の健康な男性ボランティアである８人の被検者が参加して、全員試験を完了し、薬物動態および安全性解析に利用可能であった。被検者の各々に、５００ｍｇおよび７５０ｍｇの錠剤を含む様々なタイプの持続放出錠剤形態のラノラジン遊離塩基の投与量、または１５００および２０００ｍｇの単位経口投与量を作成するのに必要な、適合したプラセボ（２×７５０ｍｇサイズと１×５００ｍｇサイズ）を投与した。
【０１０６】
各相において、４日間１日２回の単回投与量と、５日目に単回投与量。５日目に各ボランティアは、仰臥位および立位血圧（ＢＰ）および心拍数、ＥＣＧデータ、副作用、臨床化学反応および血液学的結果、検尿結果を含む、全体的な薬物動態プロファイルを受けた。
【０１０７】
定常状態を、分散分析により、および、時間に対する係数が０と有意に異なるかどうか（ｐ＜０．０５として規定）を試験することにより、Ｃ４８ｈ、Ｃ７２ｈおよびＣ９６ｈおよびｌｏｇ変換データを使用して、各投与レベルで試験した。これらの試験は、ＡＮＯＶＡモデル由来の可変性の推定値により、両側ｔ検定を使用して実施した。定常状態も、混合効果ＡＮＯＶＡモデルおよび非変換およびｌｏｇ変換データを使用して、Ｃ４８ｈ、Ｃ７２ｈおよびＣ９６ｈについての平均を比較することにより評価した。血行力学的パラメータでは、１日目の前投与処置平均および５日目のデータを、混合効果ＡＮＯＶＡモデル由来のばらつきの推定値を使用して、両側ｔ検定を介して処置間で比較した。処置を比較するために、９０および９５％信頼区間を計算した。複数の比較について調整はしなかった。
【０１０８】
ラノラジン遊離塩基の５日目の平均および標準偏差の薬物動態パラメータを以下の表８に詳述し、平均血漿プロファイルを図に示す。血漿中ラノラジン遊離塩基の定常状態レベルは、４日目までに得られるようであった。投与間隔内で、最大レベルまでゆっくりと上昇し、ｔｍａｘ値は投与１から６時間後の範囲であった。その後レベルはゆっくりと下降し、投与間隔におよび血漿中レベルの小さな程度の変動が生じた。このＳＲ製剤での複数回の投与後に、ラノラジンの（＋）Ｒおよび（−）Ｓエナンチオマーの薬物動態パラメータの差異はないようであった。
【表９】
【０１０９】
何人かの被検者は症候性が強すぎたため、通常投与後２〜６時間の、ラノラジン１５００ｍｇ（ｎ＝３が８つ）および２０００ｍｇ（ｎ＝２が８つ）に対するＢＰ測定を完了できなかった。統計学的に有意な起立収縮期血圧の低下が、５日目に、１５００ｍｇ（−９．８ｍｍＨｇ；投与４時間後）および２０００ｍｇ（−８．４ｍｍＨｇ；投与６時間後）で認められた。副作用のパターンはラノラジンおよびプラセボで類似していたが、頭痛、めまい、および鼻づまりが、ラノラジンでより頻繁に見られるようであった。
【０１１０】
（実施例９）
安定狭心症におけるラノラジンの単独療法評価（ＭＡＲＩＳＡ）
ＭＡＲＩＳＡは、安定狭心症における持続放出ラノラジン（ＳＲ）の最初の試験である。
【０１１１】
背景：ラノラジン（Ｒａｎ）は、脂肪酸酸化の部分的阻害剤（ｐＦＯＸ阻害剤）である。ＡＴＰ生成を、脂肪酸酸化から炭水化物酸化にシフトすることにより、Ｒａｎは、心臓の仕事量を減少することなく酸素要求量を減少し、解糖のピルビン酸酸化への共役を維持し、これは乳酸の蓄積を最小限にする。３つの初期のプラセボ対照安定狭心症試験では、単独または他の抗狭心症薬と組合わせた≧２４０ｍｇでの経口Ｒａｎ（即時放出）は、休止時または運動時心拍数の変化または休止時または運動時血圧の減少を伴うことなく運動時間を増加する。これらの初期の試験では、運動時間の統計学的に有意な増加が、血漿中Ｒａｎピークレベル（投与１〜３時間後）付近でのみ生じた。この調査は、持続放出（ＳＲ）製剤を評価して、製剤が、１日２回の投与で治療範囲に血漿中レベルを維持できるかどうかを決定する。
【０１１２】
方法：再現性の狭心症限界性運動持続時間および≧１ｍｍのＳＴ下降を有する他の抗狭心症薬物から抽出した患者を、Ｒａｎ（５００ｍｇ１日２回、１０００ｍｇ１日２回および１５００ｍｇ１日２回）および相当するプラセボ（Ｐｂｏ）に、二重盲検で４期間のラテン方格クロスオーバーデザインに無作為に割り当てた。改変Ｂｒｕｃｅプロトコールを用いた運動試験を、トラフ（投与１２時間後）およびピーク（投与４時間後）の両方で実施した。結果：米国、チェコ共和国、ポーランドおよびカナダの４９のセンターが１９１人の患者を無作為に割り当てた。１６８人が、全４つの二重盲検処置期間を完了し；他の７人が４期間のうち３つを完了した。これらの１７５人の患者を、以下の表９および図１〜３に示した、一次効力解析に含めた。
【表１０】
【０１１３】
結果：Ｒａｎは、プラセボと比べて、運動持続時間を改善した。血漿中ピークおよびトラフ濃度を、以下の表１０に記録する。Ｒａｎは、休止時または運動時血圧または心拍数に関しては、Ｐｂｏに対し臨床的に意味ある効果を全く示さなかった。
【表１１】
【０１１４】
表１０から、約８５０ｎｇ／ｍＬまたはそれ以上および少なくとも４０００ｎｇ／ｍＬまでの血漿中Ｒａｎ濃度レベルが有益な結果を与えるようである。
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】図１は、実施例９に報告のように、１日２回のプラセボまたは種々の量のラノラジン持続製剤で処置されたヒト患者の、症状限界性運動持続期間のプロットである。
【図２】図２は、実施例９に報告のように、１日２回のプラセボまたは種々の量のラノラジン持続放出投与製剤を投与されたヒト患者における、狭心症までの運動時間のプロットである。
【図３】図３は、実施例９に報告のように、１日２回のプラセボまたは種々の量のラノラジン持続放出投与製剤を投与されたヒト患者における、１ｍｍＳＴ下降となるまでの運動時間のプロットである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１回の投与あたり２個以下の錠剤で、少なくとも５０重量％のラノラジンを含む持続放出医薬投与形をヒト患者に投与して、ここでの該投与量は、２４時間におよび１回、２回および３回から選択した頻度で投与する、ヒト患者の血漿中ラノラジンレベルを少なくとも２４時間最小８５０ｎｇ塩基／ｍＬに維持することにより、不整脈、異型および運動誘発狭心症、および心筋梗塞から選択した心血管疾患に罹患しているヒト患者を治療するための方法。
【請求項２】
血漿中ラノラジン最大レベルは約４０００ｎｇ塩基／ｍＬである、請求項１の方法。
【請求項３】
医薬投与形は、ヒト患者に、２４時間におよび１回および２回から選択した頻度で投与する、請求項１の方法。
【請求項４】
医薬投与形は、ヒト患者に、２４時間におよび２回投与量で投与し、各投与量は２個の錠剤からなる、請求項１の方法。
【請求項５】
医薬投与形は、約５０重量％から約９５重量％のラノラジンを含む、請求項１の方法。
【請求項６】
医薬投与形は、約７０重量％から約８０重量％のラノラジンを含む、請求項１の方法。
【請求項７】
ヒト患者血漿中ラノラジンレベルのピーク対トラフは、２４時間におよび４：１未満である、請求項１の方法。
【請求項８】
ヒト患者血漿中ラノラジンレベルのピーク対トラフは、２４時間におよび３：１未満である、請求項１の方法。
【請求項９】
ヒト患者血漿中ラノラジンレベルのピーク対トラフは、２４時間におよび２：１未満である、請求項１の方法。
【請求項１０】
投与量は、約５００から１５００ｍｇのラノラジンを含む、請求項１の方法。
【請求項１】
１回の投与あたり２個以下の錠剤で、少なくとも５０重量％のラノラジンを含む持続放出医薬投与形をヒト患者に投与して、ここでの該投与量は、２４時間におよび１回、２回および３回から選択した頻度で投与する、ヒト患者の血漿中ラノラジンレベルを少なくとも２４時間最小８５０ｎｇ塩基／ｍＬに維持することにより、不整脈、異型および運動誘発狭心症、および心筋梗塞から選択した心血管疾患に罹患しているヒト患者を治療するための方法。
【請求項２】
血漿中ラノラジン最大レベルは約４０００ｎｇ塩基／ｍＬである、請求項１の方法。
【請求項３】
医薬投与形は、ヒト患者に、２４時間におよび１回および２回から選択した頻度で投与する、請求項１の方法。
【請求項４】
医薬投与形は、ヒト患者に、２４時間におよび２回投与量で投与し、各投与量は２個の錠剤からなる、請求項１の方法。
【請求項５】
医薬投与形は、約５０重量％から約９５重量％のラノラジンを含む、請求項１の方法。
【請求項６】
医薬投与形は、約７０重量％から約８０重量％のラノラジンを含む、請求項１の方法。
【請求項７】
ヒト患者血漿中ラノラジンレベルのピーク対トラフは、２４時間におよび４：１未満である、請求項１の方法。
【請求項８】
ヒト患者血漿中ラノラジンレベルのピーク対トラフは、２４時間におよび３：１未満である、請求項１の方法。
【請求項９】
ヒト患者血漿中ラノラジンレベルのピーク対トラフは、２４時間におよび２：１未満である、請求項１の方法。
【請求項１０】
投与量は、約５００から１５００ｍｇのラノラジンを含む、請求項１の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２００８−６９１５９（Ｐ２００８−６９１５９Ａ）
【公開日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００７−２４３７３１（Ｐ２００７−２４３７３１）
【出願日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【分割の表示】特願２００１−５６４７４６（Ｐ２００１−５６４７４６）の分割
【原出願日】平成１３年３月７日（２００１．３．７）
【出願人】（５９５１４５５００）スィーヴィー セラピューティクス インコーポレイテッド (7)
【氏名又は名称原語表記】ＣＶ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２４３７３１（Ｐ２００７−２４３７３１）
【出願日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【分割の表示】特願２００１−５６４７４６（Ｐ２００１−５６４７４６）の分割
【原出願日】平成１３年３月７日（２００１．３．７）
【出願人】（５９５１４５５００）スィーヴィー セラピューティクス インコーポレイテッド (7)
【氏名又は名称原語表記】ＣＶ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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