採血管及び血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物
【課題】採血後の血液中の血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値の変動を効果的に抑制することができ、血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値を高精度にかつ安定に測定することができ、しかも冷蔵保存といった煩雑な作業を省略し得る、血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用の採血管を得る。
【解決手段】血液中の血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値を測定するのに用いられる採血管であって、採血管本体と、採血管本体内に収容された薬剤とを備え、該薬剤が、マルトースと、フッ化物塩とを、ｐＨ調整用酸とを含み、ｐＨが３．０〜６．５の範囲とされている液状薬剤／または、更に、乾燥した状態で収容されている採血管。
【解決手段】血液中の血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値を測定するのに用いられる採血管であって、採血管本体と、採血管本体内に収容された薬剤とを備え、該薬剤が、マルトースと、フッ化物塩とを、ｐＨ調整用酸とを含み、ｐＨが３．０〜６．５の範囲とされている液状薬剤／または、更に、乾燥した状態で収容されている採血管。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値を測定するのに用いられる採血管及び薬剤組成物に関し、より詳細には、解糖阻止剤を含む薬剤が収容されている採血管及び薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病などを診断するために、血液中のグルコース濃度すなわち血糖値及びヘモグロビンＡ１ｃ値が測定されている。ところで、臨床現場においては、採血した後に、血液中の血糖値が大きく変動するという問題がある。そのため、解糖阻止剤を収容してなる採血管が広く用いられている。
【０００３】
上記解糖阻止剤としては、ＮａＦ、ＮａＫなどのフッ化物塩が用いられている。しかしながら、採血後に血液をそのまま室温に放置すると、上記フッ化物塩による解糖阻止効果がでるまで２〜３時間を要する。そのため、血液中の赤血球等の細胞中に含まれている解糖酵素群により解糖反応が進行する。従って、上記フッ化物塩を解糖阻止剤として用いた場合、採血から２時間後に測定されるグルコース量は、採血直後のグルコース量の８８〜９１％程度であるとされている。すなわち、フッ化物塩を用いただけでは、採血直後のグルコース濃度の低下を十分に抑制することはできなかった。
【０００４】
他方、下記の特許文献１には、フッ化物やモノヨード酢酸塩などの解糖阻止剤に加えて、添加剤としてｄ−マンノースもしくはその誘導体を添加する方法が開示されている。
【０００５】
また、下記の特許文献２では、採取した血液に酸を加えることにより、血液のｐＨを５．０〜７．０の範囲となるように調整する方法が開示されている。試料の酸性度を上記のように調整することにより、解糖酵素による解糖反応を効果的に抑制することができるとされている。また、特許文献２では、上記のようにして酸性度を調整し、かつＮａＦを０．１〜０．５ｍｇ／ｍＬの濃度となるように血液試料に添加すると、解糖阻止効果がより一層長時間持続することが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開昭６３−５００４７４号公報
【特許文献２】特開昭６１−２５８１７４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記のように、特許文献１では、添加剤としてｄ−マンノースを添加することにより、血糖値の低下を抑制することができるとされている。
【０００８】
しかしながら、ｄ−マンノースが添加された血液を用い、ヘモグロビンＡ１ｃ値を液体クロマトグラフィー装置で測定すると、不安定型ヘモグロビンＡ１ｃが生成されることがわかった。そのため、安定型ヘモグロビンＡ１ｃの測定値が高くなり、安定型ヘモグロビンＡ１ｃ値を高精度に測定することができないことがわかった。
【０００９】
また、特許文献２に記載のように、酸を加えて血液試料の酸性度を調整する方法では、採血後、血液試料を１日間室温で保存すると、血糖値が約５％程度低下するという問題がある。従って、特許文献２に記載の方法を用いる場合、医療現場において、上記酸性度が
調整された血液試料を含む採血管を、直ちに冷蔵保存しなければならない。従って、多種多様な作業を強いられる医療現場における負担が大きい。
【００１０】
本発明の目的は、採血管を用いて採取した血液中の血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値の変動を効果的に抑制することができ、血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値を安定的に測定することができ、しかも採血直後に冷蔵保存といった煩雑な作業を行う必要がない、採血管及び薬剤組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明に係る採血管は、血液中の血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値を測定するのに用いられる採血管であって、採血管本体と、採血管本体内に収容された薬剤とを備え、該薬剤が、マルトースと、フッ化物塩と、ｐＨ調整用酸とを含み、ｐＨが３．０〜６．５の範囲とされている液状試薬で収容／または、更に、乾燥して収容されたものである。
【００１２】
また、本発明に係る採血管では、好ましくは、上記酸として、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸、コハク酸及びリンゴ酸からなる群から選択された少なくとも１種の酸が用いられる。それによって、ｐＨを確実に３．０〜６．５の範囲に調整することができ、しかも、血糖値やヘモグロビンＡ１ｃ値をより安定にかつ高精度に測定することが可能となる。本発明の薬剤を上記酸により、ｐＨを３．０〜６．５に調整する場合は、上記酸とその塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）の比率を調節することで、調整したいｐＨに調整することができる。
【００１３】
本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物は、マルトースと、フッ化物塩と、ｐＨ調整用酸とを含み、ｐＨが３．０〜６．５の範囲とされている液状試薬／または、更に、乾燥して収容されるものである。
【００１４】
本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物は、好ましくは、上記酸として、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸、コハク酸及びリンゴ酸からなる群から選択された少なくとも１種の酸を含む。それによって、ｐＨを３．０〜６．５の範囲に確実に調整することができる。しかも、血糖値やヘモグロビンＡ１ｃ値をより安定にかつ高精度に測定することができる。本発明の血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物を上記酸により、ｐＨを３．０〜６．５に調整する場合は、上記酸を添加する方法や上記酸とその塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）の比率を調節することで、調整したいｐＨに調整することができる。
【００１５】
本発明に係る採血管及び血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物においては、好ましくは、上記薬剤は、採取される血液量１ｍＬに対し、前記マルトースを１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で含有し、かつ上記フッ化物塩を０．１ｍｇ〜３．０ｍｇの範囲で含むことが望ましい。その場合には、血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値の変化をより一層効果的に抑制することができる。
【００１６】
本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管及び薬剤組成物では、好ましくは、上記薬剤は、マルトース１００重量部に対し、前記フッ化物塩を０．１〜３００重量部含有する。マルトース及びフッ化物塩の配合割合がこの範囲内である場合には、血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値の変化をより一層効果的に抑制することができる。
【００１７】
本発明の採血管は、上記本発明の血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物を含む液状薬剤／または、更に、乾燥した薬剤を収容したもので、その収容方法は、例えば、液状試薬、粉体状試薬、顆粒状試薬、スプレー塗布、スプレー塗布後乾燥など
の公知の方法で実施できる。
【発明の効果】
【００１８】
本発明に係る採血管によれば、収容されている薬剤が、マルトースと、フッ化物塩と、ｐＨ調整用酸とを含有し、ｐＨが３．０〜６．５の範囲に調整されているため、採血直後からの血糖値の低下やヘモグロビンＡ１ｃ値の変動を効果的に抑制することができる。
【００１９】
また、本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物は、マルトースと、フッ化物塩と、ｐＨ調整用酸とを含有し、ｐＨが３．０〜６．５の範囲とされているため、採血管などに収容し血液試料を添加した場合、血液試料添加直後からの血糖値の低下やヘモグロビンＡ１ｃ値の変動を効果的に抑制することができる。
【００２０】
従って、本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管及び薬剤組成物用いた場合、採取後の血液試料を用い、しかも冷蔵保存などの煩雑な作業を行わずとも、正確な血糖値及びヘモグロビンＡ１ｃ値を得ることが可能となる。従って、糖尿病診断の精度を効果的に高めることができる。また、臨床現場における作業の負担の軽減を図ることができる。
【００２１】
加えて、上記薬剤は、血液に対する溶解性に優れているため、薬剤濃度の偏りが少なく、溶血が生じ難い。さらに、採血後に不溶性の薬剤量も少なくなる。従って、薬剤濃度のばらつきが生じ難い。それによっても、血糖値やヘモグロビンＡ１ｃ値の測定精度を高めることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】コントロールを用いた場合の採血直後の検体中のクロマトグラムを示す図である。
【図２】実施例１〜９で得られた室温で１日静置した後の検体のクロマトグラムを示す図である。
【図３】比較例４において室温で１日静置した後の検体の上記クロマトグラムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２４】
（血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物）
本発明において、上記血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物は、マルトースと、フッ化物塩と、ｐＨ調整用酸とを含む。前述したように、フッ化物塩は、解糖阻止剤として知られている。しかしながら、フッ化物塩の解糖阻止効果が発現するには、２〜３時間の長時間を要する。従って、フッ化物塩を用いただけでは、採血直後の血液試料中のグルコース濃度の低下を抑制することはできない。
【００２５】
本願発明者らは、上記フッ化物塩による解糖阻止効果の不十分な点を行うべく鋭意検討した結果、フッ化物塩に加え、マルトースを併用すれば、血糖値及びヘモグロビンＡ１ｃ値の採血直後からの変動を効果的に抑制し得ることを見出し、本発明をなすに至った。
【００２６】
本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物におけるマルトース含有量は採取される血液１ｍＬに対し、１ｍｇ〜１００ｍｇであることが好ましく、より好ましくは５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲であることが望ましい。マルトースの配合割合が、採取される血液１ｍＬあたり１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲とすることにより、血糖値の安定性をより一層高めることができ、かつ溶血を抑制することができる。
【００２７】
また、上記フッ化物塩としては、フッ化ナトリウムやフッ化カリウムなどを用いることができる。フッ化物塩をマルトースと併用することにより、血液中のグルコース濃度の低下を確実に抑制することができる。フッ化物塩の添加量は、採取される血液１ｍＬに対し０．１ｍｇ〜３．０ｍｇの範囲であることが好ましい。この範囲内であれば、血糖値の安定性をより一層高めることができる。フッ化物塩の添加量が０．１ｍｇ／ｍＬ（血液量）より少ないと、血糖値安定性が幾分に低くなることがある。また、フッ化物塩の添加量が３．０ｍｇ／ｍＬ（血液量）より多くなると、溶血が生じやすくなり、正確な血糖値を得ることができないおそれがある。
【００２８】
なお、本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物におけるマルトース及びフッ化物塩の含有割合は、上述した通り、採取される血液量に対して好ましい範囲が設定されるが、薬剤組成物自体におけるマルトースとフッ化物塩との配合比としては、マルトース１００重量部に対し、フッ化物塩を０．１〜３００重量部の範囲とすることが望ましく、より好ましくは、０．３〜１５０の範囲、更に、好ましくは、０．５〜１００重量部とすることが望ましい。マルトースとフッ化物塩との配合割合が上記好ましい範囲内にある場合には、血糖値及びヘモグロビンＡ１ｃ値の変動をより効果的に抑制することができる。
【００２９】
本発明において用いるｐＨ調整用酸としては、ｐＨを３．０〜６．５の範囲に調整し得る限り特に限定されるものではない。このようなｐＨ調整用酸としては、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸などの有機酸が好適に用いられる。より好ましくは、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸及びリンゴ酸からなる群から選択された１種の酸が用いられる。本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物のｐＨを３．０〜６．５の範囲に調整する場合は、上記酸を添加する方法や上記酸とその塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）の比率を調節することで、調整したいｐＨに調整することができる。
【００３０】
また、本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物は、上記マルトース、フッ化物塩及びｐＨ調整用酸を含む液状試薬として用意されることが好ましい。この場合、液状試薬とするために、溶媒として水を用いることが望ましい。従って、好ましくは、上記マルトース、フッ化物塩及びｐＨ値調整用酸を水に溶解することにより、上記液状試薬を調製することが望ましい。
【００３１】
本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物には、公知の血液抗凝固剤が添加されていてもよい。それによって、血液の凝固を防止し、血漿中のグルコース濃度すなわち、血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値を確実に測定することができる。このような血液抗凝固剤としては、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸金属塩（ＥＤＴＡ塩）、ヘパリンナトリウムなどのヘパリン塩、シュウ酸ナトリウムのようなシュウ酸塩、クエン酸ナトリウムのようなクエン酸塩などを挙げることができる。好ましくは、エチレンジアミンテトラ酢酸金属塩及びヘパリン塩を用いることが望ましく、それによって、血液の凝固をより確実に抑制することができる。
【００３２】
上記血液抗凝固剤を、本発明の薬剤、または、本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物に添加する際、本発明の薬剤および薬剤組成物の設定ｐＨより、ｐＨが変化する場合は、血液抗凝固剤を添加した後、目標となるｐHになるように、本発明の薬剤及び薬剤組成物の組成・ｐＨを設定するのが良い。
【００３３】
（採血管）
本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管は、採血管本体を
有する。この採血管本体内に、上記本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物が液状薬剤／または、更に、乾燥した状態で収容されている。上記採血管本体としては、特に限定されるわけではないが、有底であり、底部と反対側の端部に開口を有する円筒状の採血管本体が好適に用いられる。また、上記採血管本体の開口は、採血管本体内を液密封止し得る、より好ましくは気密封止し得る閉塞部材を備えていることが望ましい。このような閉塞部材としては、ゴム栓、ゴム栓の周囲に合成樹脂組成カバー部材が取り付けられた複合型栓体、アルミニウム箔のような金属箔に採血針を刺通させるゴム部材を積層してなるフィルム栓などを用いることができる。
【００３４】
好ましくは、上記採血管内は減圧されていることが望ましい。すなわち、上記閉塞部材により採血管本体を気密封止し、内部を減圧することが望ましい。それによって、いわゆる真空採血法により、採血管内に血液試料を速やかに導くことができる。減圧の程度は、採血量に応じて適宜設定すればよい。
【００３５】
採血管本体内に本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤を収容する態様は特に限定されるものではない。例えば、採血管本体内に本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物を収容する方法は、例えば、液状試薬、粉体状試薬、顆粒状試薬、スプレー塗布、スプレー塗布後乾燥などの公知の方法で実施できる。好ましくは、採血管本体内に本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物を均一にスプレー塗布することが望ましい。それによって、採血時に薬剤が血液試料に溶解しやすくなる。よって、採血後に薬剤を血液試料に均一に溶解する煩雑な転倒混和作業を軽減することができる。加えて、血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物の溶解性が高められる。従って、採血後の不溶薬剤量を少なくすることができる。よって、溶血をより確実に防止することができる。
【００３６】
また、本発明の採血管と本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物は、血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値を、精度良く測定できる測定方法として用いることができる。
【００３７】
次に、具体的な実施例及び比較例を挙げて、本発明の効果を明らかにする。
【００３８】
（実施例１）
クエン酸９．４０ｇ、クエン酸３ナトリウム０．５３ｇ、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）１ｇ及びマルトース１０ｇを水に完全に溶解し、１００ｍＬ量の薬剤溶液を調製した。この薬剤組成物のｐＨは３．７であった。
【００３９】
次に、ポリエチレンテレフタレートからなる、内径１０ｍｍ×長さ７５ｍｍの有底の採血管本体に、上記薬剤溶液４０μＬをエアロゾルスプレーノズルを用い、その内面に均一にスプレー塗布した。塗布された薬剤溶液が乾燥した後に、採血管本体の開口部にゴム栓を配置し、５０ｍｍＨｇの減圧下で減圧打栓した。このようにして、血液２ｍＬを採取し得るように内部を減圧した。
【００４０】
（実施例２）
薬剤溶液の調製に際し、クエン酸８．９３ｇ、クエン酸３ナトリウム１．０３ｇ、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）１ｇ及びマルトース２０ｇを水に完全に溶解し、１００ｍＬの薬剤溶液（ｐＨは４．１）を調製したことを除いては、実施例１と同様にして血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管を得た。
【００４１】
（実施例３）
薬剤溶液の調製に際し、クエン酸７．６８ｇ、クエン酸３ナトリウム２．９４ｇ、フッ
化ナトリウム（ＮａＦ）１ｇ及びマルトース２０ｇを水に完全に溶解し、１００ｍＬの薬剤溶液（ｐＨは４．６）を調製したことを除いては、実施例１と同様にして血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管を得た。
【００４２】
（実施例４）
薬剤溶液の調製に際し、クエン酸８．９３ｇ、クエン酸３ナトリウム１．０３ｇ、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）４ｇ及びマルトース２０ｇを水に完全に溶解し、１００ｍＬの薬剤溶液（ｐＨは５．１）を調製したことを除いては、実施例１と同様にして血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管を得た。
【００４３】
（実施例５）
薬剤溶液の調製に際し、クエン酸３．０７ｇ、クエン酸３ナトリウム１０．００ｇ、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）４ｇ及びマルトース２０ｇを水に完全に溶解し、１００ｍＬの薬剤溶液（ｐＨは５．８）を調製したことを除いては、実施例１と同様にして血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管を得た。
【００４４】
（実施例６）
薬剤溶液の調製に際し、クエン酸３．０７ｇ、クエン酸３ナトリウム１０．００ｇ、ＥＤＴＡ−２Ｋを１．００ｇ、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）４ｇ及びマルトース２０ｇを水に完全に溶解し、１００ｍＬの薬剤溶液（ｐＨは５．５）を調製したことを除いては、実施例１と同様にして血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管を得た。
【００４５】
（実施例７）
薬剤溶液の調製に際し、クエン酸７．６８ｇ、クエン酸３ナトリウム２．９４ｇ、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）２ｇ及びマルトース１０ｇを水に完全に溶解し、１００ｍＬの薬剤溶液（ｐＨは４．５）を調製したことを除いては、実施例１と同様にして血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管を得た。
【００４６】
（実施例８）
薬剤溶液の調製に際し、ＥＤＴＡ−２Ｋを５．００ｇ、コハク酸１０．０ｇ、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）２ｇ及びマルトース２０ｇを水に完全に溶解し、１００ｍＬの薬剤溶液（ｐＨは４．６）を調製したことを除いては、実施例１と同様にして血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管を得た。
【００４７】
（実施例９）
薬剤溶液の調製に際し、ＥＤＴＡ−２Ｋを５．００ｇ、リンゴ酸１０．０ｇ、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）２ｇ及びマルトース２０ｇを水に完全に溶解し、１００ｍＬの薬剤溶液（ｐＨは４．６）を調製したことを除いては、実施例１と同様にして血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管を得た。
【００４８】
（比較例１）
薬剤溶液の調製に際し、クエン酸２２．０ｇと、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）１ｇと、マルトース２０ｇとを水に完全に溶解し、１００ｍＬの薬剤組成物溶液（ｐＨは２．７）を調製した以外は、実施例１と同様にして血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管を得た。
【００４９】
（比較例２）
薬剤溶液の調製に際し、クエン酸３ナトリウム２２．０ｇと、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）１ｇと、マルトース２０ｇとを水に完全に溶解し、１００ｍＬの薬剤組成物溶液（ｐＨは７．５）を調製した以外は、実施例１と同様にして血糖値及び／またはヘモグロビン
Ａ１ｃ値測定用採血管を得た。
【００５０】
（比較例３）
薬剤溶液の調製に際し、クエン酸８．９３ｇと、クエン酸３ナトリウム１．０３ｇと、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）４ｇとを水に完全に溶解し、１００ｍＬの薬剤組成物溶液（ｐＨは５．１）を調製した以外は、実施例１と同様にして血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管を得た。
【００５１】
（比較例４）
薬剤溶液の調製に際し、クエン酸８．９３ｇと、クエン酸３ナトリウム１．０３ｇと、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）４ｇと、ｄ−マンノース１０ｇとを水に完全に溶解し、１００ｍＬの薬剤組成物溶液（ｐＨは５．１）を調製した以外は、実施例１と同様にして血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管を得た。
【００５２】
（評価）
実施例１〜９及び比較例１〜４で作製した血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管に、同一人から採血した。採血量は全て２ｍＬとした。採血後、採血管を５回転倒混和し、血液と上記薬剤組成物とを十分に混和した。５回転倒混和後直ちに、各採血管内に収容されている血液試料の血糖値及びヘモグロビンＡ１ｃ値を測定した。血糖値は、和光純薬社製、試薬Ｌ−タイプワコーを用い、日本電子社製自動分析装置、品番：６０１０を用いて測定した。また、ヘモグロビンＡ１ｃ値は、アークレイ株式会社製、品番：アダムスＡ１ｃＨＡ−８１６０を用いて測定した。
【００５３】
上記実施例１〜９及び比較例１〜４で得た採血管を５回転倒混和した後、別途、比較採血管を２５℃の温度で１日間静置保存した。しかる後、再度、上記と同様にして血糖値及びヘモグロビンＡ１ｃ値を測定した。
【００５４】
結果を下記の表１に示す。
【００５５】
【表１】
【００５６】
（実施例１〜９の結果について）
１）血糖値
血糖値の初期値は実施例１〜９のいずれにおいても１２０ｍｇ／ｄＬであったのに対し、室温で１日静置した後の血糖値は、実施例１〜９において、１１５〜１１８ｍｇ／ｄＬの範囲であった。従って、１日静置後の血糖値変動量は、５％以内であり、室温に保存した場合であっても、血糖値の安定性は良好であった。
【００５７】
２）ヘモグロビンＡ１ｃ値について
採血直後のヘモグロビンＡ１ｃ値は、実施例１〜９のいずれにおいても５．５％であり、かつ室温で１日静置した後においても全て５．５％と一定の値であった。従って、ヘモグロビンＡ１ｃ値が変動せず、安定性が非常に高いことがわかる。
【００５８】
また、実施例１〜９の採血管を用いて採血した直後、及び室温で放置した１日後に採血管から取り出された全ての検体を、上記アダムスＡ１ｃＨＡ−８１６０を用いて測定して得られたクロマトグラムは、ヘモグロビンＡ１ｃ値測定用に一般的に用いられている市販の血液学検査用ＥＤＴＡ−２Ｋ入り採血管（積水化学社製、品番：４Ｅ４０６４、ＳＰＭ−Ｋ０５０２ＥＭ−ムラサキ）で同一人から採血した直後の検体のクロマトグラムと同一であった。
【００５９】
（比較例１〜４の結果について）
１）血糖値
比較例１〜４では、採血直後の血糖値の初期値は、全て１２０ｍｇ／ｄＬであった。しかしながら、室温で１日静置した後の採血管から取り出された検体中の血糖値は、比較例４を除いて、８４〜１１０ｍｇ／ｄＬであった。従って、比較例１〜３では、室温で１日静置した後の血糖値変動量は５％を超えていた。従って、室温保存では、血糖値の安定性が十分でないことがわかる。
【００６０】
２）ヘモグロビンＡ１ｃ値
比較例１では、ヘモグロビンＡ１ｃ値の採血直後の値は５．８であったのに対し、１日静置した後には、６．０％と高くなった。同様に、比較例４においても、採血直後の検体のヘモグロビンＡ１ｃ値は５．６％であったのに対し、室温で１日放置した後には、５．７％と高くなった。従って、比較例１及び４では、ヘモグロビンＡ１ｃ値の安定性が低いことがわかる。
【００６１】
また、比較例１では、薬剤溶液のｐＨが２．７と低いため、採血直後から血液試料が黒くなり、溶血がみられた。従って、ヘモグロビン変性により、ヘモグロビンＡ１ｃ値の値が高くなったと考えられる。
【００６２】
比較例４で得られた検体について、アダムスＡ１ｃＨＡ−８１６０（アークレイ社）で測定されたクロマトグラムは、ヘモグロビンＡ１ｃ値測定用に一般的に用いられている市販の血液学検査用ＥＤＴＡ−２Ｋ入り採血管（積水化学社製、品番：４Ｅ４０６４、ＳＰＭ−Ｋ０５０２ＥＭ−ムラサキ）を用いて得られた検体の測定結果のクロマトグラムと異なっていた。図３は、比較例４において室温で１日静置した後の検体の上記クロマトグラムを示す。図１は、コントロールとしての市販の血液学検査用ＥＤＴＡ−２Ｋ入り採血管（積水化学社製、品番：４Ｅ４０６４、ＳＰＭ−Ｋ０５０２ＥＭ−ムラサキ）を用いた場合の採血直後の検体中のクロマトグラムを示す。また、図２は、実施例１〜９で得られた室温で１日静置した後の検体のクロマトグラムを示す。
【００６３】
図１及び図２と、図３とを対比すれば明らかなように、比較例で得られたクロマトグラムでは、不安定型ヘモグロビンＡ１ｃのピークが高くなっている。そのため、１日静置後のヘモグロビンＡ１ｃ値が高くなったと考えられる。これは、ｄ−マンノースがヘモグロビンに結合し、不安定型ヘモグロビンＡ１ｃが生成したためと推測される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値を測定するのに用いられる採血管及び薬剤組成物に関し、より詳細には、解糖阻止剤を含む薬剤が収容されている採血管及び薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病などを診断するために、血液中のグルコース濃度すなわち血糖値及びヘモグロビンＡ１ｃ値が測定されている。ところで、臨床現場においては、採血した後に、血液中の血糖値が大きく変動するという問題がある。そのため、解糖阻止剤を収容してなる採血管が広く用いられている。
【０００３】
上記解糖阻止剤としては、ＮａＦ、ＮａＫなどのフッ化物塩が用いられている。しかしながら、採血後に血液をそのまま室温に放置すると、上記フッ化物塩による解糖阻止効果がでるまで２〜３時間を要する。そのため、血液中の赤血球等の細胞中に含まれている解糖酵素群により解糖反応が進行する。従って、上記フッ化物塩を解糖阻止剤として用いた場合、採血から２時間後に測定されるグルコース量は、採血直後のグルコース量の８８〜９１％程度であるとされている。すなわち、フッ化物塩を用いただけでは、採血直後のグルコース濃度の低下を十分に抑制することはできなかった。
【０００４】
他方、下記の特許文献１には、フッ化物やモノヨード酢酸塩などの解糖阻止剤に加えて、添加剤としてｄ−マンノースもしくはその誘導体を添加する方法が開示されている。
【０００５】
また、下記の特許文献２では、採取した血液に酸を加えることにより、血液のｐＨを５．０〜７．０の範囲となるように調整する方法が開示されている。試料の酸性度を上記のように調整することにより、解糖酵素による解糖反応を効果的に抑制することができるとされている。また、特許文献２では、上記のようにして酸性度を調整し、かつＮａＦを０．１〜０．５ｍｇ／ｍＬの濃度となるように血液試料に添加すると、解糖阻止効果がより一層長時間持続することが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開昭６３−５００４７４号公報
【特許文献２】特開昭６１−２５８１７４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記のように、特許文献１では、添加剤としてｄ−マンノースを添加することにより、血糖値の低下を抑制することができるとされている。
【０００８】
しかしながら、ｄ−マンノースが添加された血液を用い、ヘモグロビンＡ１ｃ値を液体クロマトグラフィー装置で測定すると、不安定型ヘモグロビンＡ１ｃが生成されることがわかった。そのため、安定型ヘモグロビンＡ１ｃの測定値が高くなり、安定型ヘモグロビンＡ１ｃ値を高精度に測定することができないことがわかった。
【０００９】
また、特許文献２に記載のように、酸を加えて血液試料の酸性度を調整する方法では、採血後、血液試料を１日間室温で保存すると、血糖値が約５％程度低下するという問題がある。従って、特許文献２に記載の方法を用いる場合、医療現場において、上記酸性度が
調整された血液試料を含む採血管を、直ちに冷蔵保存しなければならない。従って、多種多様な作業を強いられる医療現場における負担が大きい。
【００１０】
本発明の目的は、採血管を用いて採取した血液中の血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値の変動を効果的に抑制することができ、血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値を安定的に測定することができ、しかも採血直後に冷蔵保存といった煩雑な作業を行う必要がない、採血管及び薬剤組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明に係る採血管は、血液中の血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値を測定するのに用いられる採血管であって、採血管本体と、採血管本体内に収容された薬剤とを備え、該薬剤が、マルトースと、フッ化物塩と、ｐＨ調整用酸とを含み、ｐＨが３．０〜６．５の範囲とされている液状試薬で収容／または、更に、乾燥して収容されたものである。
【００１２】
また、本発明に係る採血管では、好ましくは、上記酸として、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸、コハク酸及びリンゴ酸からなる群から選択された少なくとも１種の酸が用いられる。それによって、ｐＨを確実に３．０〜６．５の範囲に調整することができ、しかも、血糖値やヘモグロビンＡ１ｃ値をより安定にかつ高精度に測定することが可能となる。本発明の薬剤を上記酸により、ｐＨを３．０〜６．５に調整する場合は、上記酸とその塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）の比率を調節することで、調整したいｐＨに調整することができる。
【００１３】
本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物は、マルトースと、フッ化物塩と、ｐＨ調整用酸とを含み、ｐＨが３．０〜６．５の範囲とされている液状試薬／または、更に、乾燥して収容されるものである。
【００１４】
本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物は、好ましくは、上記酸として、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸、コハク酸及びリンゴ酸からなる群から選択された少なくとも１種の酸を含む。それによって、ｐＨを３．０〜６．５の範囲に確実に調整することができる。しかも、血糖値やヘモグロビンＡ１ｃ値をより安定にかつ高精度に測定することができる。本発明の血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物を上記酸により、ｐＨを３．０〜６．５に調整する場合は、上記酸を添加する方法や上記酸とその塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）の比率を調節することで、調整したいｐＨに調整することができる。
【００１５】
本発明に係る採血管及び血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物においては、好ましくは、上記薬剤は、採取される血液量１ｍＬに対し、前記マルトースを１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で含有し、かつ上記フッ化物塩を０．１ｍｇ〜３．０ｍｇの範囲で含むことが望ましい。その場合には、血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値の変化をより一層効果的に抑制することができる。
【００１６】
本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管及び薬剤組成物では、好ましくは、上記薬剤は、マルトース１００重量部に対し、前記フッ化物塩を０．１〜３００重量部含有する。マルトース及びフッ化物塩の配合割合がこの範囲内である場合には、血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値の変化をより一層効果的に抑制することができる。
【００１７】
本発明の採血管は、上記本発明の血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物を含む液状薬剤／または、更に、乾燥した薬剤を収容したもので、その収容方法は、例えば、液状試薬、粉体状試薬、顆粒状試薬、スプレー塗布、スプレー塗布後乾燥など
の公知の方法で実施できる。
【発明の効果】
【００１８】
本発明に係る採血管によれば、収容されている薬剤が、マルトースと、フッ化物塩と、ｐＨ調整用酸とを含有し、ｐＨが３．０〜６．５の範囲に調整されているため、採血直後からの血糖値の低下やヘモグロビンＡ１ｃ値の変動を効果的に抑制することができる。
【００１９】
また、本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物は、マルトースと、フッ化物塩と、ｐＨ調整用酸とを含有し、ｐＨが３．０〜６．５の範囲とされているため、採血管などに収容し血液試料を添加した場合、血液試料添加直後からの血糖値の低下やヘモグロビンＡ１ｃ値の変動を効果的に抑制することができる。
【００２０】
従って、本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管及び薬剤組成物用いた場合、採取後の血液試料を用い、しかも冷蔵保存などの煩雑な作業を行わずとも、正確な血糖値及びヘモグロビンＡ１ｃ値を得ることが可能となる。従って、糖尿病診断の精度を効果的に高めることができる。また、臨床現場における作業の負担の軽減を図ることができる。
【００２１】
加えて、上記薬剤は、血液に対する溶解性に優れているため、薬剤濃度の偏りが少なく、溶血が生じ難い。さらに、採血後に不溶性の薬剤量も少なくなる。従って、薬剤濃度のばらつきが生じ難い。それによっても、血糖値やヘモグロビンＡ１ｃ値の測定精度を高めることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】コントロールを用いた場合の採血直後の検体中のクロマトグラムを示す図である。
【図２】実施例１〜９で得られた室温で１日静置した後の検体のクロマトグラムを示す図である。
【図３】比較例４において室温で１日静置した後の検体の上記クロマトグラムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２４】
（血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物）
本発明において、上記血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物は、マルトースと、フッ化物塩と、ｐＨ調整用酸とを含む。前述したように、フッ化物塩は、解糖阻止剤として知られている。しかしながら、フッ化物塩の解糖阻止効果が発現するには、２〜３時間の長時間を要する。従って、フッ化物塩を用いただけでは、採血直後の血液試料中のグルコース濃度の低下を抑制することはできない。
【００２５】
本願発明者らは、上記フッ化物塩による解糖阻止効果の不十分な点を行うべく鋭意検討した結果、フッ化物塩に加え、マルトースを併用すれば、血糖値及びヘモグロビンＡ１ｃ値の採血直後からの変動を効果的に抑制し得ることを見出し、本発明をなすに至った。
【００２６】
本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物におけるマルトース含有量は採取される血液１ｍＬに対し、１ｍｇ〜１００ｍｇであることが好ましく、より好ましくは５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲であることが望ましい。マルトースの配合割合が、採取される血液１ｍＬあたり１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲とすることにより、血糖値の安定性をより一層高めることができ、かつ溶血を抑制することができる。
【００２７】
また、上記フッ化物塩としては、フッ化ナトリウムやフッ化カリウムなどを用いることができる。フッ化物塩をマルトースと併用することにより、血液中のグルコース濃度の低下を確実に抑制することができる。フッ化物塩の添加量は、採取される血液１ｍＬに対し０．１ｍｇ〜３．０ｍｇの範囲であることが好ましい。この範囲内であれば、血糖値の安定性をより一層高めることができる。フッ化物塩の添加量が０．１ｍｇ／ｍＬ（血液量）より少ないと、血糖値安定性が幾分に低くなることがある。また、フッ化物塩の添加量が３．０ｍｇ／ｍＬ（血液量）より多くなると、溶血が生じやすくなり、正確な血糖値を得ることができないおそれがある。
【００２８】
なお、本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物におけるマルトース及びフッ化物塩の含有割合は、上述した通り、採取される血液量に対して好ましい範囲が設定されるが、薬剤組成物自体におけるマルトースとフッ化物塩との配合比としては、マルトース１００重量部に対し、フッ化物塩を０．１〜３００重量部の範囲とすることが望ましく、より好ましくは、０．３〜１５０の範囲、更に、好ましくは、０．５〜１００重量部とすることが望ましい。マルトースとフッ化物塩との配合割合が上記好ましい範囲内にある場合には、血糖値及びヘモグロビンＡ１ｃ値の変動をより効果的に抑制することができる。
【００２９】
本発明において用いるｐＨ調整用酸としては、ｐＨを３．０〜６．５の範囲に調整し得る限り特に限定されるものではない。このようなｐＨ調整用酸としては、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸などの有機酸が好適に用いられる。より好ましくは、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸及びリンゴ酸からなる群から選択された１種の酸が用いられる。本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物のｐＨを３．０〜６．５の範囲に調整する場合は、上記酸を添加する方法や上記酸とその塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）の比率を調節することで、調整したいｐＨに調整することができる。
【００３０】
また、本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物は、上記マルトース、フッ化物塩及びｐＨ調整用酸を含む液状試薬として用意されることが好ましい。この場合、液状試薬とするために、溶媒として水を用いることが望ましい。従って、好ましくは、上記マルトース、フッ化物塩及びｐＨ値調整用酸を水に溶解することにより、上記液状試薬を調製することが望ましい。
【００３１】
本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物には、公知の血液抗凝固剤が添加されていてもよい。それによって、血液の凝固を防止し、血漿中のグルコース濃度すなわち、血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値を確実に測定することができる。このような血液抗凝固剤としては、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸金属塩（ＥＤＴＡ塩）、ヘパリンナトリウムなどのヘパリン塩、シュウ酸ナトリウムのようなシュウ酸塩、クエン酸ナトリウムのようなクエン酸塩などを挙げることができる。好ましくは、エチレンジアミンテトラ酢酸金属塩及びヘパリン塩を用いることが望ましく、それによって、血液の凝固をより確実に抑制することができる。
【００３２】
上記血液抗凝固剤を、本発明の薬剤、または、本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物に添加する際、本発明の薬剤および薬剤組成物の設定ｐＨより、ｐＨが変化する場合は、血液抗凝固剤を添加した後、目標となるｐHになるように、本発明の薬剤及び薬剤組成物の組成・ｐＨを設定するのが良い。
【００３３】
（採血管）
本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管は、採血管本体を
有する。この採血管本体内に、上記本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物が液状薬剤／または、更に、乾燥した状態で収容されている。上記採血管本体としては、特に限定されるわけではないが、有底であり、底部と反対側の端部に開口を有する円筒状の採血管本体が好適に用いられる。また、上記採血管本体の開口は、採血管本体内を液密封止し得る、より好ましくは気密封止し得る閉塞部材を備えていることが望ましい。このような閉塞部材としては、ゴム栓、ゴム栓の周囲に合成樹脂組成カバー部材が取り付けられた複合型栓体、アルミニウム箔のような金属箔に採血針を刺通させるゴム部材を積層してなるフィルム栓などを用いることができる。
【００３４】
好ましくは、上記採血管内は減圧されていることが望ましい。すなわち、上記閉塞部材により採血管本体を気密封止し、内部を減圧することが望ましい。それによって、いわゆる真空採血法により、採血管内に血液試料を速やかに導くことができる。減圧の程度は、採血量に応じて適宜設定すればよい。
【００３５】
採血管本体内に本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤を収容する態様は特に限定されるものではない。例えば、採血管本体内に本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物を収容する方法は、例えば、液状試薬、粉体状試薬、顆粒状試薬、スプレー塗布、スプレー塗布後乾燥などの公知の方法で実施できる。好ましくは、採血管本体内に本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物を均一にスプレー塗布することが望ましい。それによって、採血時に薬剤が血液試料に溶解しやすくなる。よって、採血後に薬剤を血液試料に均一に溶解する煩雑な転倒混和作業を軽減することができる。加えて、血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物の溶解性が高められる。従って、採血後の不溶薬剤量を少なくすることができる。よって、溶血をより確実に防止することができる。
【００３６】
また、本発明の採血管と本発明に係る血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物は、血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値を、精度良く測定できる測定方法として用いることができる。
【００３７】
次に、具体的な実施例及び比較例を挙げて、本発明の効果を明らかにする。
【００３８】
（実施例１）
クエン酸９．４０ｇ、クエン酸３ナトリウム０．５３ｇ、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）１ｇ及びマルトース１０ｇを水に完全に溶解し、１００ｍＬ量の薬剤溶液を調製した。この薬剤組成物のｐＨは３．７であった。
【００３９】
次に、ポリエチレンテレフタレートからなる、内径１０ｍｍ×長さ７５ｍｍの有底の採血管本体に、上記薬剤溶液４０μＬをエアロゾルスプレーノズルを用い、その内面に均一にスプレー塗布した。塗布された薬剤溶液が乾燥した後に、採血管本体の開口部にゴム栓を配置し、５０ｍｍＨｇの減圧下で減圧打栓した。このようにして、血液２ｍＬを採取し得るように内部を減圧した。
【００４０】
（実施例２）
薬剤溶液の調製に際し、クエン酸８．９３ｇ、クエン酸３ナトリウム１．０３ｇ、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）１ｇ及びマルトース２０ｇを水に完全に溶解し、１００ｍＬの薬剤溶液（ｐＨは４．１）を調製したことを除いては、実施例１と同様にして血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管を得た。
【００４１】
（実施例３）
薬剤溶液の調製に際し、クエン酸７．６８ｇ、クエン酸３ナトリウム２．９４ｇ、フッ
化ナトリウム（ＮａＦ）１ｇ及びマルトース２０ｇを水に完全に溶解し、１００ｍＬの薬剤溶液（ｐＨは４．６）を調製したことを除いては、実施例１と同様にして血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管を得た。
【００４２】
（実施例４）
薬剤溶液の調製に際し、クエン酸８．９３ｇ、クエン酸３ナトリウム１．０３ｇ、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）４ｇ及びマルトース２０ｇを水に完全に溶解し、１００ｍＬの薬剤溶液（ｐＨは５．１）を調製したことを除いては、実施例１と同様にして血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管を得た。
【００４３】
（実施例５）
薬剤溶液の調製に際し、クエン酸３．０７ｇ、クエン酸３ナトリウム１０．００ｇ、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）４ｇ及びマルトース２０ｇを水に完全に溶解し、１００ｍＬの薬剤溶液（ｐＨは５．８）を調製したことを除いては、実施例１と同様にして血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管を得た。
【００４４】
（実施例６）
薬剤溶液の調製に際し、クエン酸３．０７ｇ、クエン酸３ナトリウム１０．００ｇ、ＥＤＴＡ−２Ｋを１．００ｇ、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）４ｇ及びマルトース２０ｇを水に完全に溶解し、１００ｍＬの薬剤溶液（ｐＨは５．５）を調製したことを除いては、実施例１と同様にして血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管を得た。
【００４５】
（実施例７）
薬剤溶液の調製に際し、クエン酸７．６８ｇ、クエン酸３ナトリウム２．９４ｇ、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）２ｇ及びマルトース１０ｇを水に完全に溶解し、１００ｍＬの薬剤溶液（ｐＨは４．５）を調製したことを除いては、実施例１と同様にして血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管を得た。
【００４６】
（実施例８）
薬剤溶液の調製に際し、ＥＤＴＡ−２Ｋを５．００ｇ、コハク酸１０．０ｇ、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）２ｇ及びマルトース２０ｇを水に完全に溶解し、１００ｍＬの薬剤溶液（ｐＨは４．６）を調製したことを除いては、実施例１と同様にして血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管を得た。
【００４７】
（実施例９）
薬剤溶液の調製に際し、ＥＤＴＡ−２Ｋを５．００ｇ、リンゴ酸１０．０ｇ、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）２ｇ及びマルトース２０ｇを水に完全に溶解し、１００ｍＬの薬剤溶液（ｐＨは４．６）を調製したことを除いては、実施例１と同様にして血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管を得た。
【００４８】
（比較例１）
薬剤溶液の調製に際し、クエン酸２２．０ｇと、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）１ｇと、マルトース２０ｇとを水に完全に溶解し、１００ｍＬの薬剤組成物溶液（ｐＨは２．７）を調製した以外は、実施例１と同様にして血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管を得た。
【００４９】
（比較例２）
薬剤溶液の調製に際し、クエン酸３ナトリウム２２．０ｇと、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）１ｇと、マルトース２０ｇとを水に完全に溶解し、１００ｍＬの薬剤組成物溶液（ｐＨは７．５）を調製した以外は、実施例１と同様にして血糖値及び／またはヘモグロビン
Ａ１ｃ値測定用採血管を得た。
【００５０】
（比較例３）
薬剤溶液の調製に際し、クエン酸８．９３ｇと、クエン酸３ナトリウム１．０３ｇと、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）４ｇとを水に完全に溶解し、１００ｍＬの薬剤組成物溶液（ｐＨは５．１）を調製した以外は、実施例１と同様にして血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管を得た。
【００５１】
（比較例４）
薬剤溶液の調製に際し、クエン酸８．９３ｇと、クエン酸３ナトリウム１．０３ｇと、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）４ｇと、ｄ−マンノース１０ｇとを水に完全に溶解し、１００ｍＬの薬剤組成物溶液（ｐＨは５．１）を調製した以外は、実施例１と同様にして血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管を得た。
【００５２】
（評価）
実施例１〜９及び比較例１〜４で作製した血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用採血管に、同一人から採血した。採血量は全て２ｍＬとした。採血後、採血管を５回転倒混和し、血液と上記薬剤組成物とを十分に混和した。５回転倒混和後直ちに、各採血管内に収容されている血液試料の血糖値及びヘモグロビンＡ１ｃ値を測定した。血糖値は、和光純薬社製、試薬Ｌ−タイプワコーを用い、日本電子社製自動分析装置、品番：６０１０を用いて測定した。また、ヘモグロビンＡ１ｃ値は、アークレイ株式会社製、品番：アダムスＡ１ｃＨＡ−８１６０を用いて測定した。
【００５３】
上記実施例１〜９及び比較例１〜４で得た採血管を５回転倒混和した後、別途、比較採血管を２５℃の温度で１日間静置保存した。しかる後、再度、上記と同様にして血糖値及びヘモグロビンＡ１ｃ値を測定した。
【００５４】
結果を下記の表１に示す。
【００５５】
【表１】
【００５６】
（実施例１〜９の結果について）
１）血糖値
血糖値の初期値は実施例１〜９のいずれにおいても１２０ｍｇ／ｄＬであったのに対し、室温で１日静置した後の血糖値は、実施例１〜９において、１１５〜１１８ｍｇ／ｄＬの範囲であった。従って、１日静置後の血糖値変動量は、５％以内であり、室温に保存した場合であっても、血糖値の安定性は良好であった。
【００５７】
２）ヘモグロビンＡ１ｃ値について
採血直後のヘモグロビンＡ１ｃ値は、実施例１〜９のいずれにおいても５．５％であり、かつ室温で１日静置した後においても全て５．５％と一定の値であった。従って、ヘモグロビンＡ１ｃ値が変動せず、安定性が非常に高いことがわかる。
【００５８】
また、実施例１〜９の採血管を用いて採血した直後、及び室温で放置した１日後に採血管から取り出された全ての検体を、上記アダムスＡ１ｃＨＡ−８１６０を用いて測定して得られたクロマトグラムは、ヘモグロビンＡ１ｃ値測定用に一般的に用いられている市販の血液学検査用ＥＤＴＡ−２Ｋ入り採血管（積水化学社製、品番：４Ｅ４０６４、ＳＰＭ−Ｋ０５０２ＥＭ−ムラサキ）で同一人から採血した直後の検体のクロマトグラムと同一であった。
【００５９】
（比較例１〜４の結果について）
１）血糖値
比較例１〜４では、採血直後の血糖値の初期値は、全て１２０ｍｇ／ｄＬであった。しかしながら、室温で１日静置した後の採血管から取り出された検体中の血糖値は、比較例４を除いて、８４〜１１０ｍｇ／ｄＬであった。従って、比較例１〜３では、室温で１日静置した後の血糖値変動量は５％を超えていた。従って、室温保存では、血糖値の安定性が十分でないことがわかる。
【００６０】
２）ヘモグロビンＡ１ｃ値
比較例１では、ヘモグロビンＡ１ｃ値の採血直後の値は５．８であったのに対し、１日静置した後には、６．０％と高くなった。同様に、比較例４においても、採血直後の検体のヘモグロビンＡ１ｃ値は５．６％であったのに対し、室温で１日放置した後には、５．７％と高くなった。従って、比較例１及び４では、ヘモグロビンＡ１ｃ値の安定性が低いことがわかる。
【００６１】
また、比較例１では、薬剤溶液のｐＨが２．７と低いため、採血直後から血液試料が黒くなり、溶血がみられた。従って、ヘモグロビン変性により、ヘモグロビンＡ１ｃ値の値が高くなったと考えられる。
【００６２】
比較例４で得られた検体について、アダムスＡ１ｃＨＡ−８１６０（アークレイ社）で測定されたクロマトグラムは、ヘモグロビンＡ１ｃ値測定用に一般的に用いられている市販の血液学検査用ＥＤＴＡ−２Ｋ入り採血管（積水化学社製、品番：４Ｅ４０６４、ＳＰＭ−Ｋ０５０２ＥＭ−ムラサキ）を用いて得られた検体の測定結果のクロマトグラムと異なっていた。図３は、比較例４において室温で１日静置した後の検体の上記クロマトグラムを示す。図１は、コントロールとしての市販の血液学検査用ＥＤＴＡ−２Ｋ入り採血管（積水化学社製、品番：４Ｅ４０６４、ＳＰＭ−Ｋ０５０２ＥＭ−ムラサキ）を用いた場合の採血直後の検体中のクロマトグラムを示す。また、図２は、実施例１〜９で得られた室温で１日静置した後の検体のクロマトグラムを示す。
【００６３】
図１及び図２と、図３とを対比すれば明らかなように、比較例で得られたクロマトグラムでは、不安定型ヘモグロビンＡ１ｃのピークが高くなっている。そのため、１日静置後のヘモグロビンＡ１ｃ値が高くなったと考えられる。これは、ｄ−マンノースがヘモグロビンに結合し、不安定型ヘモグロビンＡ１ｃが生成したためと推測される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液中の血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値を測定するのに用いられる採血管であって、
採血管本体と、採血管本体内に収容された薬剤とを備え、該薬剤が、マルトースと、フッ化物塩と、ｐＨ調整用酸とを含み、ｐＨが３．０〜６．５の範囲とされている液状試薬を含有する／または、更に、乾燥して収容した採血管。
【請求項２】
前記ｐＨ調整用酸が、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸、コハク酸及びリンゴ酸からなる群から選択された少なくとも１種である、請求項１に記載の採血管。
【請求項３】
採取される血液１ｍＬに対し、前記薬剤において、マルトースの含有量が１ｍｇ〜１００ｍｇ、フッ化物塩の含有量が０．１ｍｇ〜３．０ｍｇの範囲にある、請求項１または２に記載の採血管。
【請求項４】
前記薬剤は、マルトース１００重量部に対し、前記フッ化物塩を０．１〜３００重量部含む、請求項１または２に記載の採血管。
【請求項５】
血液中の血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値を測定するための薬剤であって、マルトースと、フッ化物塩と、ｐＨ調整用酸とを含み、ｐＨが３．０〜６．５の範囲とされている液状試薬を含有する／または、更に、乾燥して収容した血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物。
【請求項６】
前記ｐＨ調整用酸が、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸、コハク酸及びリンゴ酸からなる群から選択された少なくとも１種である、請求項５に記載の血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物。
【請求項７】
採取される血液１ｍＬに対し、前記薬剤において、マルトース含有量が１ｍｇ〜１００ｍｇ、フッ化物塩の含有量が０．１ｍｇ〜３．０ｍｇの範囲にある、請求項５または６に記載の血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物。
【請求項８】
マルトース１００重量部に対し、前記フッ化物塩を０．１〜３００重量部含む、請求項５または６に記載の血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物。
【請求項１】
血液中の血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値を測定するのに用いられる採血管であって、
採血管本体と、採血管本体内に収容された薬剤とを備え、該薬剤が、マルトースと、フッ化物塩と、ｐＨ調整用酸とを含み、ｐＨが３．０〜６．５の範囲とされている液状試薬を含有する／または、更に、乾燥して収容した採血管。
【請求項２】
前記ｐＨ調整用酸が、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸、コハク酸及びリンゴ酸からなる群から選択された少なくとも１種である、請求項１に記載の採血管。
【請求項３】
採取される血液１ｍＬに対し、前記薬剤において、マルトースの含有量が１ｍｇ〜１００ｍｇ、フッ化物塩の含有量が０．１ｍｇ〜３．０ｍｇの範囲にある、請求項１または２に記載の採血管。
【請求項４】
前記薬剤は、マルトース１００重量部に対し、前記フッ化物塩を０．１〜３００重量部含む、請求項１または２に記載の採血管。
【請求項５】
血液中の血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値を測定するための薬剤であって、マルトースと、フッ化物塩と、ｐＨ調整用酸とを含み、ｐＨが３．０〜６．５の範囲とされている液状試薬を含有する／または、更に、乾燥して収容した血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物。
【請求項６】
前記ｐＨ調整用酸が、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸、コハク酸及びリンゴ酸からなる群から選択された少なくとも１種である、請求項５に記載の血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物。
【請求項７】
採取される血液１ｍＬに対し、前記薬剤において、マルトース含有量が１ｍｇ〜１００ｍｇ、フッ化物塩の含有量が０．１ｍｇ〜３．０ｍｇの範囲にある、請求項５または６に記載の血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物。
【請求項８】
マルトース１００重量部に対し、前記フッ化物塩を０．１〜３００重量部含む、請求項５または６に記載の血糖値及び／またはヘモグロビンＡ１ｃ値測定用薬剤組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１１−１７９９１３（Ｐ２０１１−１７９９１３Ａ）
【公開日】平成２３年９月１５日（２０１１．９．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−４３１４１（Ｐ２０１０−４３１４１）
【出願日】平成２２年２月２６日（２０１０．２．２６）
【出願人】（３９００３７３２７）積水メディカル株式会社 (111)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年９月１５日（２０１１．９．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月２６日（２０１０．２．２６）
【出願人】（３９００３７３２７）積水メディカル株式会社 (111)
【Ｆターム（参考）】
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