新規なイソキノリン誘導体及びこれを含有する医薬
【課題】破骨細胞分化誘導抑制作用を有する化合物、及びこれを含有する医薬の提供。
【解決手段】次の一般式（１）
［式中Ｘは−Ｏ−、又は−Ｓ−を示し、ＹはＣ−Ｒ5、又はＮを示し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子、又はアルキル基を示し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は同一又は異なって水素原子、アルキル基、アルコキシ基、又はハロゲン原子を示し、Ｒ6は水素原子、又はヒドロキシル基を示す。］
で表される化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
【解決手段】次の一般式（１）
［式中Ｘは−Ｏ−、又は−Ｓ−を示し、ＹはＣ−Ｒ5、又はＮを示し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子、又はアルキル基を示し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は同一又は異なって水素原子、アルキル基、アルコキシ基、又はハロゲン原子を示し、Ｒ6は水素原子、又はヒドロキシル基を示す。］
で表される化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なイソキノリン誘導体、及び、これを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、抗炎症薬や抗リウマチ薬として多くの非ステロイド性抗炎症薬が用いられている。非ステロイド性抗炎症薬は、炎症の腫れや痛みの軽減といった作用は有するものの、リウマチ等で問題となる関節炎における骨組織破壊の進行を阻止する作用は知られていない。また、骨粗鬆症は閉経後の女性に多く、女性ホルモンの他ビタミンＤ3、ビタミンＫ、カルシトニン、カルシウム、及びビスフォスフォネート等が治療薬として用いられている。中でも、破骨細胞による骨吸収を直接抑制するビスフォスフォネートは、骨吸収抑制作用が強く、近年においては使用頻度が増加している。本来、破骨細胞による骨吸収は骨芽細胞による骨形成と調和が維持されているが、リウマチ、骨粗鬆症、パジェット（Ｐａｇｅｔ）病、及び骨癌での骨組織破壊は、このバランスが破綻し、破骨細胞による病的骨吸収によることが示唆されている（例えば、非特許文献１〜５参照）。
【０００３】
一方、破骨細胞は、骨髄の単球／マクロファージ系の細胞から分化することが知られている。従って、破骨細胞分化誘導を抑制する化合物は、骨組織破壊の防止が期待され、薬剤の有効成分として有用と思われるが、そのような化合物は知られていない。
【非特許文献１】Ｒｏｄａｎ，Ｇ．Ａ．，ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８９，１５０８−１５１４（２０００）
【非特許文献２】Ｔａｋａｙａｎａｇｉ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｒｈｅｕｍ．，４３，２５９−２６９（２０００）
【非特許文献３】Ｔａｋａｙａｎａｇｉ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０４，１３７−４６（１９９９）
【非特許文献４】Ｋｏｎｇ，Ｙ．Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０２，３０４−９（１９９９）
【非特許文献５】Ｐｅｔｔｉｔ，Ａ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１５９，１６８９−９９（２００１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、破骨細胞分化誘導抑制作用を有する化合物、及びこれを含有する医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記実情に鑑み、本発明者らは、破骨細胞分化誘導抑制作用を持つ化合物を探索した結果、新規な化合物である下記一般式（１）で表されるイソキノリン誘導体、その酸付加塩及びそれらの溶媒和物が、強い破骨細胞分化誘導抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）
【０００７】
【化１】
【０００８】
［式中Ｘは−Ｏ−、又は−Ｓ−を示し、ＹはＣ−Ｒ5、又はＮを示し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子、又はアルキル基を示し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は同一又は異なって水素原子、アルキル基、アルコキシ基、又はハロゲン原子を示し、Ｒ6は水素原子、又はヒドロキシル基を示す。］
で表される化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
【０００９】
また、本発明は、上記一般式（１）で表わされる化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬を提供するものである。
【００１０】
さらに、本発明は、リウマチ、骨粗鬆症、パジェット病、又は骨癌の予防及び／又は治療薬である上記医薬を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明化合物（１）及びその酸付加塩又はこれらの溶媒和物は、強い破骨細胞分化誘導抑制作用を有し、リウマチ、骨粗鬆症、パジェット（Ｐａｇｅｔ）病、骨癌等の、骨破壊又は骨再生不全を伴う疾患の予防及び／又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
一般式（１）中、Ｒ1及びＲ2で示されるアルキル基としては、Ｃ1−Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、メチル基が好ましい。また、Ｒ2で示されるアルキル基のホモピペラジン上の置換位置に関しては２−位、３−位、５−位、６−位、７−位のいずれでも良いが、２−位、５−位が好ましい。また、置換基の立体配置は、（Ｓ）、（Ｒ）のいずれでも良い。Ｒ1としては水素原子が好ましい。
【００１３】
一般式（１）中、Ｒ3〜Ｒ5で示されるアルキル基としては、Ｃ1−Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、メチル基、エチル基が好ましい。Ｒ3〜Ｒ4で示されるアルキル基の環上の置換位置に関しては、特に限定されない。
【００１４】
一般式（１）中Ｒ3〜Ｒ5で示されるアルコキシ基としては、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基が挙げられ、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキソキシ基等が挙げられる。このうちメトキシ基が好ましい。Ｒ3〜Ｒ4で示されるアルキル基の環上の置換位置に関しては、特に限定されない。
【００１５】
一般式（１）中Ｒ3〜Ｒ5で示されるハロゲン原子としては、たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒが挙げられる。Ｒ3〜Ｒ4で示されるハロゲン原子の環上の置換位置に関しては、特に限定されない。
【００１６】
一般式（１）中Ｘは−Ｏ−、又は−Ｓ−を示すが、このうち−Ｏ−が好ましい。
【００１７】
本発明化合物（１）の酸付加塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩のような有機酸の酸付加塩等を挙げることができる。
【００１８】
また、本発明化合物（１）は、水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得るが、当該溶媒和物も本発明に含有される。
【００１９】
本発明化合物（１）は、次に示す方法に従って製造することができる。
【００２０】
【化２】
【００２１】
〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｘ、Ｙは前記と同じ意味を示し、Ａはベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、トリフルオロアセチル基、トリチル基等のアミノ保護基を示す。〕
【００２２】
本発明化合物（１）の出発物質である化合物（２）は、国際公開公報ＷＯ９７／２８１３０号記載の方法あるいはこれに類似の方法によって合成することができる。
【００２３】
化合物（２）から化合物（３）への合成は、例えば化合物（４）を適当な溶媒中で適当な塩基と反応させて対応するアルカリ金属塩とした後に、化合物（２）と銅あるいは銅塩を加えて加熱する等の公知の方法を用いることで達成される。化合物（３）の保護基Ａを公知の方法で除去することにより、Ｒ1が水素である本発明化合物（１）を得ることができる。このものは必要に応じて、さらに公知の方法でアルキル化することにより、ホモピペラジンにアルキル基が導入された化合物（１）（Ｒ1がアルキル基である本発明化合物（１））を得ることができる。
【００２４】
本発明化合物（１）は、上記の方法によって得られるが、さらに必用に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また必用に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。
【００２５】
前述のとおり、本発明化合物（１）、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物は、破骨細胞分化誘導抑制作用を有するので、骨破壊又は骨再生不全を伴う疾患の予防や治療に有効である。具体的な疾患としては、リウマチ、骨粗鬆症、パジェット（Ｐａｇｅｔ）病、骨癌等が挙げられる。
【００２６】
本発明化合物（１）、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物は、これを医薬として用いるにあたり、経口的又は非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、又は経鼻的）に投与することができる。経口投与のための形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤又は懸濁剤等が挙げられ、非経口投与のための形態としては、例えば、注射用水性剤もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、又は貼付剤等が挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤等を含有することができる。また、注射剤形で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。本発明のイソキノリノン誘導体又はその塩の投与量、投与回数は、症状、年令、体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対して本発明化合物の有効成分量として、１日あたり約０．０１〜２０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００２７】
本発明に包含される化合物の具体例としては、以下に示す化合物が挙げられる。ただし、これらの化合物の具体例としては、例示のためのものであって、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
【００２８】
［製造例１］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００２９】
【化３】
【００３０】
ｐ−クレゾール（６６４ｍｇ）を脱水ピリジン（４０ｍＬ）に溶かし、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（２６８ｍｇ；５５％）を加えた。水素の泡が目視で認められなくなったところで、１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（２．４０ｇ）及び塩化銅（Ｉ）（１７６ｍｇ）を
加え、密栓して１３０℃オイルバス中で１４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、クロロホルム（８０ｍＬ）を加え、セライトに通すことで不溶物を取り除いた。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物を白色泡状化合物として得た。
収量：２．１４ｇ（８４％）
【００３１】
[製造例２]
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−フェノキシイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジンの合成：
【００３２】
【化４】
【００３３】
フェノール（２５ｍｇ）と、１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（１２０ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：６９ｍｇ
【００３４】
[製造例３]
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００３５】
【化５】
【００３６】
４−フルオロフェノール（３５ｍｇ）と、１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（１２０ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：１１６ｍｇ（８９％）
【００３７】
[製造例４]
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（３−ピリジルオキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００３８】
【化６】
【００３９】
３−ヒドロキシピリジン(３０ｍｇ)と、１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（１２０ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色泡状化合物として得た。
収量：３６ｍｇ（２９％）
【００４０】
[製造例５]
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００４１】
【化７】
【００４２】
３，４，５−トリメトキシフェノール（５８ｍｇ）と、１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（１２０ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：１４ｍｇ（不純物含む）
【００４３】
[製造例６]
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−メトキシフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００４４】
【化８】
【００４５】
４−メトキシフェノール（３３ｍｇ）と、１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（１２０ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：９６ｍｇ(不純物を含む)
【００４６】
[製造例７]
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−エチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００４７】
【化９】
【００４８】
４−エチルフェノール（３１ｍｇ）と、１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（１２０ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を白色泡状化合物として得た。
収量：１０３ｍｇ（７９％）
【００４９】
[製造例８]
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−クロロフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００５０】
【化１０】
【００５１】
４−クロロフェノール（３３ｍｇ）と、１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（１２０ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を白色泡状化合物として得た。
収量：１０７ｍｇ（８１％）
【００５２】
[製造例９]
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（３−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００５３】
【化１１】
【００５４】
ｍ−クレゾール（２８ｍｇ）と、１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（１２０ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を白色泡状化合物として得た。
収量：１１１ｍｇ（８７％）
【００５５】
[製造例１０]
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（２−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００５６】
【化１２】
【００５７】
ｏ−クレゾール（２８ｍｇ）と、１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（１２０ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を白色泡状化合物として得た。
収量：１１４ｍｇ（９０％）
【００５８】
[製造例１１]
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１−［４−（４−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００５９】
【化１３】
【００６０】
ｐ−クレゾール（７５ｍｇ）と、（Ｓ）−１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルホモピペラジン（２８０ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を白色泡状化合物として得た。
収量：２５３ｍｇ（８５％）
【００６１】
[製造例１２]
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１−（４−フェノキシイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジンの合成：
【００６２】
【化１４】
【００６３】
フェノール（２８ｍｇ）と、（Ｓ）−１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルホモピペラジン（１２０ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を白色泡状化合物として得た。
収量：１００ｍｇ（８１％）
【００６４】
[製造例１３]
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジンの合成：
【００６５】
【化１５】
【００６６】
４−フルオロフェノール（３３ｍｇ）と、（Ｓ）−１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルホモピペラジン（１２０ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を白色泡状化合物として得た。
収量：１０５ｍｇ（８０％）
【００６７】
[製造例１４]
１−［４−（４−メチルフェノキシ）−２−オキソイソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン塩酸塩の合成：
【００６８】
【化１６】
【００６９】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（５８０ｍｇ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（４０２ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ 塩酸の酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。析出物をろ過し、得られた白色固体を酢酸エチルにて洗浄し、減圧乾燥の後、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：２００ｍｇ（３８％、２ステップ）
【００７０】
[製造例１５]
１−［４−（４−メチルフェノキシ）−２−オキソイソキノリン−５−スルホニル］−４−トリフルオロアセチルホモピペラジンの合成：
【００７１】
【化１７】
【００７２】
１−［４−（４−メチルフェノキシ）−２−オキソイソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン塩酸塩（１９０ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）、トリフルオロ酢酸エチル（０．１５ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝３０：１）で精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
収量：１４７ｍｇ（６８％）
【００７３】
［製造例１６］
Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル］−３−アミノ酪酸エチルエステルの合成
【００７４】
【化１８】
【００７５】
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）エチレンジアミン（２３１ｍｇ）、クロトン酸エチル（２８５ｍｇ）、トリエチルアミン（１４０μＬ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、一夜加熱還流した。混合物を減圧濃縮し、残渣に水とクロロホルムを加え有機層を分離した。有機層をさらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により標記化合物を褐色油状物として得た。
収量：１９１ｍｇ（６２％）
【００７６】
［製造例１７］
Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノ酪酸エチルエステルの合成
【００７７】
【化１９】
【００７８】
Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル］−３−アミノ酪酸エチルエステル（１９１ｍｇ）とトリエチルアミン（８７μＬ）とをクロロホルム（５ｍＬ）に溶解しジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１６２ｍｇ）を加え室温で１時間撹拌した。混合物に水を加え有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝５：１→ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
収量：２４５ｍｇ（９７％）
【００７９】
［製造例１８］
Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノ酪酸の合成
【００８０】
【化２０】
【００８１】
Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノ酪酸エチルエステル（１５９ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、１Ｍ−ＮａＯＨ（０．９７ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣に水を加え飽和硫酸水素カリウムでｐＨを２に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄、減圧濃縮により標記化合物を無色油状物として得た。
収量：１９２ｍｇ（８３％）
【００８２】
［製造例１９］
Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノブタノールの合成
【００８３】
【化２１】
【００８４】
Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノ酪酸（１９２ｍｇ）とトリエチルアミン（７０．７μＬ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下クロロ炭酸エチル（４８．２μＬ）を滴下した。混合物を３０分間撹拌し、析出した塩をろ去した。ろ液に水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加え室温で３０分撹拌した。混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
収量：１２７ｍｇ（６９％）
【００８５】
［製造例２０］
Ｎ−（アミノエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノブタノールの合成
【００８６】
【化２２】
【００８７】
Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノブタノール（１２７ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１３ｍｇ）を加えた。混合物を水素気流下２時間撹拌した後、ろ過により触媒を取り除いた。ろ液を減圧濃縮し、標記化合物を無色油状物として得た。
収量：７８ｍｇ（９７％）
【００８８】
［製造例２１］
Ｎ−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−Ｎ´−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ´−（３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）エチレンジアミンの合成
【００８９】
【化２３】
【００９０】
Ｎ−（アミノエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノブタノール（７８ｍｇ）と４−ブロモ−５−クロロスルホニルイソキノリン（１０３ｍｇ）、トリエチルアミン（４７μＬ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌した。混合物に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝１：５→ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
収量１１８ｍｇ（７０％）
【００９１】
[製造例２２]
１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルホモピペラジンの合成：
【００９２】
【化２４】
【００９３】
Ｎ−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−Ｎ´−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ´−（３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）エチレンジアミン（３１１ｍｇ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２４３ｍｇ）、ジエチルアゾジカルボネート４０％トルエン溶液（０．４ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、０℃にて加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：２７６ｍｇ(不純物を含む)
【００９４】
[製造例２３]
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−１−（４−フェノキシイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジンの合成：
【００９５】
【化２５】
【００９６】
フェノール（１７ｍｇ）と１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルホモピペラジン（８６ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：５９ｍｇ（６１％；２ステップ）
【００９７】
[製造例２４]
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−１−［４−（４−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００９８】
【化２６】
【００９９】
ｐ−クレゾール（１９ｍｇ）と１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルホモピペラジン（８６ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：６２ｍｇ（６３％；２ステップ）
【０１００】
[製造例２５]
４−（ｔｅｒｔ−ブロキシカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］−５−メチルホモピペラジンの合成：
【０１０１】
【化２７】
【０１０２】
４−フルオロフェノール（２０ｍｇ）と１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルホモピペラジン（８６ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量５０ｍｇ（５０％；２ステップ）
【０１０３】
［実施例１］
１−［４−（４−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１０４】
【化２８】
【０１０５】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（８９ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（０．１ｍＬ）を加えて終夜攪拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルにて洗浄し、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：６４ｍｇ（７６％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：２．１８−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．５４（ｓ，１Ｈ）．
【０１０６】
[実施例２]
１−（４−フェノキシイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１０７】
【化２９】
【０１０８】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−フェノキシイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン（２９ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：１１ｍｇ（４０％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．７０（ｍ，８Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８８−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．２７（ｍ，２Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）．
【０１０９】
[実施例３]
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１１０】
【化３０】
【０１１１】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（１１６ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：９８ｍｇ（８９％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：１．８０−１．９２（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．８５（ｍ，８Ｈ，７．１０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．８５−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．２５−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．４８−８．６３（ｍ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）．
【０１１２】
[実施例４]
１−［４−（３−ピリジルオキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン三塩酸塩の合成：
【０１１３】
【化３１】
【０１１４】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（３−ピリジルオキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（３６ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：２９ｍｇ（８７％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：２．０６−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．８７−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．２８（ｍ，４Ｈ），８．５１−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）．
【０１１５】
[実施例５]
１−［４−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１１６】
【化３２】
【０１１７】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（１４ｍｇ；不純物含む）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を黄褐色粉末として得た。
収量：１１ｍｇ（８％；２ステップ）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：２．１２−２．３３（ｍ，２Ｈ），３．４０−４．０５（ｍ，１７Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），８．０５−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．４７−８．８３（ｍ，２Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）．
【０１１８】
[実施例６]
１−［４−（４−メトキシフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１１９】
【化３３】
【０１２０】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−メトキシフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（９６ｍｇ；不純物を含む）を実施例１と同様に反応させ、得られた黄色粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１０ｍｇ（８％；２ステップ）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：２．１６−２．２４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０１２１】
[実施例７]
１−［４−（４−エチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１２２】
【化３４】
【０１２３】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−エチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（１０３ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：５４ｍｇ（４２％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１５−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３８−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．４９（ｓ，１Ｈ）．
【０１２４】
[実施例８]
１−［４−（４−クロロフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１２５】
【化３５】
【０１２６】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−クロロフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（１０７ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：５５ｍｇ（５４％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：２．１８−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．４９（ｓ，１Ｈ）．
【０１２７】
[実施例９]
１−［４−（３−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１２８】
【化３６】
【０１２９】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（３−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（１１１ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：９９ｍｇ（９４％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：１．８６−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．６２（ｍ，８Ｈ），７．００−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．３７−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．４６（ｓ，１Ｈ）．
【０１３０】
[実施例１０]
１−［４−（２−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１３１】
【化３７】
【０１３２】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（２−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（１１４ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：１０２ｍｇ（９５％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：１．８８−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．６８（ｍ，８Ｈ），７．１０−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．４７（ｓ，１Ｈ）．
【０１３３】
[実施例１１]
（Ｓ）−１−［４−（４−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１３４】
【化３８】
【０１３５】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１−［４−（４−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（２０ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：１１ｍｇ（５８％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．８５（ｍ，６Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．５１（ｓ，１Ｈ）．
【０１３６】
[実施例１２]
（Ｓ）−１−（４−フェノキシイソキノリン−５−スルホニル）−２−メチルホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１３７】
【化３９】
【０１３８】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１−（４−フェノキシイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン（９８ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：７６ｍｇ（８２％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：１．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０２−２．２９（ｍ，２Ｈ），３．２５−２．８７（ｍ，６Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．６６−８．７５（ｍ，２Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）．
【０１３９】
[実施例１３]
（Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１４０】
【化４０】
【０１４１】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジン（１０３ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：８４ｍｇ（８９％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：１．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０３−２．２８（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．８６（ｍ，６Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，４Ｈ），８．１１−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．５６（ｓ，１Ｈ）．
【０１４２】
[実施例１４]
１−［１−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン塩酸塩の合成：
【０１４３】
【化４１】
【０１４４】
１−［４−（４−メチルフェノキシ）−２−オキソイソキノリン−５−スルホニル］−４−トリフルオロアセチルホモピペラジン（１４７ｍｇ）を無水酢酸（３ｍＬ）に溶解し、１４０℃油浴中で１３時間攪拌した。減圧濃縮、トルエン共沸を行い、残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解した。そこにアンモニア水（２８％；１ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮を行い、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝２０：１）で精製し、黄色油状物（２２ｍｇ）を得た。これを酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、４Ｍ 塩酸の酢酸エチル溶液（０．１ｍＬ）を加えることで黄色沈殿を生じさせ、ろ取、酢酸エチルでの洗浄を行った。これを減圧乾燥し、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１２ｍｇ（６％；３ステップ）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：２．１０−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８２（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ）．
【０１４５】
[実施例１５]
５−メチル−１−（４−フェノキシイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１４６】
【化４２】
【０１４７】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−１−（４−フェノキシイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン（５７ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：４９ｍｇ（９１％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０１−２．２４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．９６（ｍ，７Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，３Ｈ），ｌ７．４５−７．５７（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．５６（ｓ，１Ｈ）．
【０１４８】
[実施例１６]
５−メチル−１−［４−（４−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１４９】
【化４３】
【０１５０】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−１−［４−（４−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（５９ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：５１ｍｇ（９１％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０１−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．９５（ｍ，７Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．５１（ｓ，１Ｈ），
【０１５１】
[実施例１７]
５−メチル−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１５２】
【化４４】
【０１５３】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］−５−メチルホモピペラジン（４７ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：３８ｍｇ（８３％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０１−２．２６（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．９５（ｍ，７Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，２Ｈ），８．０７−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．５２（ｓ，１Ｈ）．
【０１５４】
［試験例１］
（破骨細胞分化誘導に対する作用）
破骨細胞の調整は池田らの方法に準じて行なった（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｓｔ．１１４；４７５−４８４（２００４））。すなわち、Ｃ５７Ｂ１／６マウスより両後肢の大腿骨から得た骨髄細胞をα−ＭＥＭ培地（１０％ＦＢＳ含有）で懸濁し、４×１０5ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製した。この細胞懸濁液を０．５ｍＬずつ４８ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに播種し、１００倍濃度の化合物を最終濃度０．１、１μＭになるように５μＬ添加した。更に培養液で調製した１００倍濃度のＭ−ＣＳＦ（最終濃度１０ｎｇ／ｍＬ）及びｓＲＡＮＫＬ（最終濃度５０ｎｇ／ｍＬ）を最終濃度になるように５μＬ添加した。その後３７℃、５％ＣＯ2インキュベーター内で細胞を培養し、培養３日目に培地交換を行った。このときに上記と同じ方法で１００倍濃度の化合物、Ｍ−ＣＳＦ（最終濃度１０ｎｇ／ｍＬ）、ｓＲＡＮＫＬ（最終濃度５０ｎｇ／ｍＬ）を新たに添加し、さらに４日間培養後、ＴＲＡＰ染色（Ｓｉｇｍａ）を行なった。ＴＲＡＰ染色によって赤く染まった多核（３個以上）の細胞を破骨細胞とみなし、２視野の破骨細胞数を測定した。薬物無添加群の阻害率を０％とし、破骨細胞数０個のときの阻害率を１００％とし各化合物の阻害率を求めた。結果を表１に示す。表１より本発明の化合物群は破骨細胞分化誘導を強く抑制することがわかった。
【０１５５】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なイソキノリン誘導体、及び、これを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、抗炎症薬や抗リウマチ薬として多くの非ステロイド性抗炎症薬が用いられている。非ステロイド性抗炎症薬は、炎症の腫れや痛みの軽減といった作用は有するものの、リウマチ等で問題となる関節炎における骨組織破壊の進行を阻止する作用は知られていない。また、骨粗鬆症は閉経後の女性に多く、女性ホルモンの他ビタミンＤ3、ビタミンＫ、カルシトニン、カルシウム、及びビスフォスフォネート等が治療薬として用いられている。中でも、破骨細胞による骨吸収を直接抑制するビスフォスフォネートは、骨吸収抑制作用が強く、近年においては使用頻度が増加している。本来、破骨細胞による骨吸収は骨芽細胞による骨形成と調和が維持されているが、リウマチ、骨粗鬆症、パジェット（Ｐａｇｅｔ）病、及び骨癌での骨組織破壊は、このバランスが破綻し、破骨細胞による病的骨吸収によることが示唆されている（例えば、非特許文献１〜５参照）。
【０００３】
一方、破骨細胞は、骨髄の単球／マクロファージ系の細胞から分化することが知られている。従って、破骨細胞分化誘導を抑制する化合物は、骨組織破壊の防止が期待され、薬剤の有効成分として有用と思われるが、そのような化合物は知られていない。
【非特許文献１】Ｒｏｄａｎ，Ｇ．Ａ．，ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８９，１５０８−１５１４（２０００）
【非特許文献２】Ｔａｋａｙａｎａｇｉ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｒｈｅｕｍ．，４３，２５９−２６９（２０００）
【非特許文献３】Ｔａｋａｙａｎａｇｉ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０４，１３７−４６（１９９９）
【非特許文献４】Ｋｏｎｇ，Ｙ．Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０２，３０４−９（１９９９）
【非特許文献５】Ｐｅｔｔｉｔ，Ａ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１５９，１６８９−９９（２００１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、破骨細胞分化誘導抑制作用を有する化合物、及びこれを含有する医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記実情に鑑み、本発明者らは、破骨細胞分化誘導抑制作用を持つ化合物を探索した結果、新規な化合物である下記一般式（１）で表されるイソキノリン誘導体、その酸付加塩及びそれらの溶媒和物が、強い破骨細胞分化誘導抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）
【０００７】
【化１】
【０００８】
［式中Ｘは−Ｏ−、又は−Ｓ−を示し、ＹはＣ−Ｒ5、又はＮを示し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子、又はアルキル基を示し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は同一又は異なって水素原子、アルキル基、アルコキシ基、又はハロゲン原子を示し、Ｒ6は水素原子、又はヒドロキシル基を示す。］
で表される化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
【０００９】
また、本発明は、上記一般式（１）で表わされる化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬を提供するものである。
【００１０】
さらに、本発明は、リウマチ、骨粗鬆症、パジェット病、又は骨癌の予防及び／又は治療薬である上記医薬を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明化合物（１）及びその酸付加塩又はこれらの溶媒和物は、強い破骨細胞分化誘導抑制作用を有し、リウマチ、骨粗鬆症、パジェット（Ｐａｇｅｔ）病、骨癌等の、骨破壊又は骨再生不全を伴う疾患の予防及び／又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
一般式（１）中、Ｒ1及びＲ2で示されるアルキル基としては、Ｃ1−Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、メチル基が好ましい。また、Ｒ2で示されるアルキル基のホモピペラジン上の置換位置に関しては２−位、３−位、５−位、６−位、７−位のいずれでも良いが、２−位、５−位が好ましい。また、置換基の立体配置は、（Ｓ）、（Ｒ）のいずれでも良い。Ｒ1としては水素原子が好ましい。
【００１３】
一般式（１）中、Ｒ3〜Ｒ5で示されるアルキル基としては、Ｃ1−Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、メチル基、エチル基が好ましい。Ｒ3〜Ｒ4で示されるアルキル基の環上の置換位置に関しては、特に限定されない。
【００１４】
一般式（１）中Ｒ3〜Ｒ5で示されるアルコキシ基としては、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基が挙げられ、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキソキシ基等が挙げられる。このうちメトキシ基が好ましい。Ｒ3〜Ｒ4で示されるアルキル基の環上の置換位置に関しては、特に限定されない。
【００１５】
一般式（１）中Ｒ3〜Ｒ5で示されるハロゲン原子としては、たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒが挙げられる。Ｒ3〜Ｒ4で示されるハロゲン原子の環上の置換位置に関しては、特に限定されない。
【００１６】
一般式（１）中Ｘは−Ｏ−、又は−Ｓ−を示すが、このうち−Ｏ−が好ましい。
【００１７】
本発明化合物（１）の酸付加塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩のような有機酸の酸付加塩等を挙げることができる。
【００１８】
また、本発明化合物（１）は、水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得るが、当該溶媒和物も本発明に含有される。
【００１９】
本発明化合物（１）は、次に示す方法に従って製造することができる。
【００２０】
【化２】
【００２１】
〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｘ、Ｙは前記と同じ意味を示し、Ａはベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、トリフルオロアセチル基、トリチル基等のアミノ保護基を示す。〕
【００２２】
本発明化合物（１）の出発物質である化合物（２）は、国際公開公報ＷＯ９７／２８１３０号記載の方法あるいはこれに類似の方法によって合成することができる。
【００２３】
化合物（２）から化合物（３）への合成は、例えば化合物（４）を適当な溶媒中で適当な塩基と反応させて対応するアルカリ金属塩とした後に、化合物（２）と銅あるいは銅塩を加えて加熱する等の公知の方法を用いることで達成される。化合物（３）の保護基Ａを公知の方法で除去することにより、Ｒ1が水素である本発明化合物（１）を得ることができる。このものは必要に応じて、さらに公知の方法でアルキル化することにより、ホモピペラジンにアルキル基が導入された化合物（１）（Ｒ1がアルキル基である本発明化合物（１））を得ることができる。
【００２４】
本発明化合物（１）は、上記の方法によって得られるが、さらに必用に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また必用に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。
【００２５】
前述のとおり、本発明化合物（１）、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物は、破骨細胞分化誘導抑制作用を有するので、骨破壊又は骨再生不全を伴う疾患の予防や治療に有効である。具体的な疾患としては、リウマチ、骨粗鬆症、パジェット（Ｐａｇｅｔ）病、骨癌等が挙げられる。
【００２６】
本発明化合物（１）、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物は、これを医薬として用いるにあたり、経口的又は非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、又は経鼻的）に投与することができる。経口投与のための形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤又は懸濁剤等が挙げられ、非経口投与のための形態としては、例えば、注射用水性剤もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、又は貼付剤等が挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤等を含有することができる。また、注射剤形で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。本発明のイソキノリノン誘導体又はその塩の投与量、投与回数は、症状、年令、体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対して本発明化合物の有効成分量として、１日あたり約０．０１〜２０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００２７】
本発明に包含される化合物の具体例としては、以下に示す化合物が挙げられる。ただし、これらの化合物の具体例としては、例示のためのものであって、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
【００２８】
［製造例１］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００２９】
【化３】
【００３０】
ｐ−クレゾール（６６４ｍｇ）を脱水ピリジン（４０ｍＬ）に溶かし、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（２６８ｍｇ；５５％）を加えた。水素の泡が目視で認められなくなったところで、１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（２．４０ｇ）及び塩化銅（Ｉ）（１７６ｍｇ）を
加え、密栓して１３０℃オイルバス中で１４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、クロロホルム（８０ｍＬ）を加え、セライトに通すことで不溶物を取り除いた。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物を白色泡状化合物として得た。
収量：２．１４ｇ（８４％）
【００３１】
[製造例２]
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−フェノキシイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジンの合成：
【００３２】
【化４】
【００３３】
フェノール（２５ｍｇ）と、１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（１２０ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：６９ｍｇ
【００３４】
[製造例３]
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００３５】
【化５】
【００３６】
４−フルオロフェノール（３５ｍｇ）と、１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（１２０ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：１１６ｍｇ（８９％）
【００３７】
[製造例４]
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（３−ピリジルオキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００３８】
【化６】
【００３９】
３−ヒドロキシピリジン(３０ｍｇ)と、１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（１２０ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色泡状化合物として得た。
収量：３６ｍｇ（２９％）
【００４０】
[製造例５]
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００４１】
【化７】
【００４２】
３，４，５−トリメトキシフェノール（５８ｍｇ）と、１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（１２０ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：１４ｍｇ（不純物含む）
【００４３】
[製造例６]
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−メトキシフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００４４】
【化８】
【００４５】
４−メトキシフェノール（３３ｍｇ）と、１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（１２０ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：９６ｍｇ(不純物を含む)
【００４６】
[製造例７]
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−エチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００４７】
【化９】
【００４８】
４−エチルフェノール（３１ｍｇ）と、１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（１２０ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を白色泡状化合物として得た。
収量：１０３ｍｇ（７９％）
【００４９】
[製造例８]
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−クロロフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００５０】
【化１０】
【００５１】
４−クロロフェノール（３３ｍｇ）と、１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（１２０ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を白色泡状化合物として得た。
収量：１０７ｍｇ（８１％）
【００５２】
[製造例９]
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（３−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００５３】
【化１１】
【００５４】
ｍ−クレゾール（２８ｍｇ）と、１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（１２０ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を白色泡状化合物として得た。
収量：１１１ｍｇ（８７％）
【００５５】
[製造例１０]
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（２−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００５６】
【化１２】
【００５７】
ｏ−クレゾール（２８ｍｇ）と、１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（１２０ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を白色泡状化合物として得た。
収量：１１４ｍｇ（９０％）
【００５８】
[製造例１１]
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１−［４−（４−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００５９】
【化１３】
【００６０】
ｐ−クレゾール（７５ｍｇ）と、（Ｓ）−１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルホモピペラジン（２８０ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を白色泡状化合物として得た。
収量：２５３ｍｇ（８５％）
【００６１】
[製造例１２]
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１−（４−フェノキシイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジンの合成：
【００６２】
【化１４】
【００６３】
フェノール（２８ｍｇ）と、（Ｓ）−１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルホモピペラジン（１２０ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を白色泡状化合物として得た。
収量：１００ｍｇ（８１％）
【００６４】
[製造例１３]
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジンの合成：
【００６５】
【化１５】
【００６６】
４−フルオロフェノール（３３ｍｇ）と、（Ｓ）−１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルホモピペラジン（１２０ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を白色泡状化合物として得た。
収量：１０５ｍｇ（８０％）
【００６７】
[製造例１４]
１−［４−（４−メチルフェノキシ）−２−オキソイソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン塩酸塩の合成：
【００６８】
【化１６】
【００６９】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（５８０ｍｇ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（４０２ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ 塩酸の酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。析出物をろ過し、得られた白色固体を酢酸エチルにて洗浄し、減圧乾燥の後、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：２００ｍｇ（３８％、２ステップ）
【００７０】
[製造例１５]
１−［４−（４−メチルフェノキシ）−２−オキソイソキノリン−５−スルホニル］−４−トリフルオロアセチルホモピペラジンの合成：
【００７１】
【化１７】
【００７２】
１−［４−（４−メチルフェノキシ）−２−オキソイソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン塩酸塩（１９０ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）、トリフルオロ酢酸エチル（０．１５ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝３０：１）で精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
収量：１４７ｍｇ（６８％）
【００７３】
［製造例１６］
Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル］−３−アミノ酪酸エチルエステルの合成
【００７４】
【化１８】
【００７５】
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）エチレンジアミン（２３１ｍｇ）、クロトン酸エチル（２８５ｍｇ）、トリエチルアミン（１４０μＬ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、一夜加熱還流した。混合物を減圧濃縮し、残渣に水とクロロホルムを加え有機層を分離した。有機層をさらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により標記化合物を褐色油状物として得た。
収量：１９１ｍｇ（６２％）
【００７６】
［製造例１７］
Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノ酪酸エチルエステルの合成
【００７７】
【化１９】
【００７８】
Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル］−３−アミノ酪酸エチルエステル（１９１ｍｇ）とトリエチルアミン（８７μＬ）とをクロロホルム（５ｍＬ）に溶解しジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１６２ｍｇ）を加え室温で１時間撹拌した。混合物に水を加え有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝５：１→ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
収量：２４５ｍｇ（９７％）
【００７９】
［製造例１８］
Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノ酪酸の合成
【００８０】
【化２０】
【００８１】
Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノ酪酸エチルエステル（１５９ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、１Ｍ−ＮａＯＨ（０．９７ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣に水を加え飽和硫酸水素カリウムでｐＨを２に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄、減圧濃縮により標記化合物を無色油状物として得た。
収量：１９２ｍｇ（８３％）
【００８２】
［製造例１９］
Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノブタノールの合成
【００８３】
【化２１】
【００８４】
Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノ酪酸（１９２ｍｇ）とトリエチルアミン（７０．７μＬ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下クロロ炭酸エチル（４８．２μＬ）を滴下した。混合物を３０分間撹拌し、析出した塩をろ去した。ろ液に水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加え室温で３０分撹拌した。混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
収量：１２７ｍｇ（６９％）
【００８５】
［製造例２０］
Ｎ−（アミノエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノブタノールの合成
【００８６】
【化２２】
【００８７】
Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノブタノール（１２７ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１３ｍｇ）を加えた。混合物を水素気流下２時間撹拌した後、ろ過により触媒を取り除いた。ろ液を減圧濃縮し、標記化合物を無色油状物として得た。
収量：７８ｍｇ（９７％）
【００８８】
［製造例２１］
Ｎ−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−Ｎ´−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ´−（３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）エチレンジアミンの合成
【００８９】
【化２３】
【００９０】
Ｎ−（アミノエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノブタノール（７８ｍｇ）と４−ブロモ−５−クロロスルホニルイソキノリン（１０３ｍｇ）、トリエチルアミン（４７μＬ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌した。混合物に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝１：５→ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
収量１１８ｍｇ（７０％）
【００９１】
[製造例２２]
１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルホモピペラジンの合成：
【００９２】
【化２４】
【００９３】
Ｎ−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−Ｎ´−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ´−（３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）エチレンジアミン（３１１ｍｇ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２４３ｍｇ）、ジエチルアゾジカルボネート４０％トルエン溶液（０．４ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、０℃にて加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：２７６ｍｇ(不純物を含む)
【００９４】
[製造例２３]
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−１−（４−フェノキシイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジンの合成：
【００９５】
【化２５】
【００９６】
フェノール（１７ｍｇ）と１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルホモピペラジン（８６ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：５９ｍｇ（６１％；２ステップ）
【００９７】
[製造例２４]
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−１−［４−（４−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジンの合成：
【００９８】
【化２６】
【００９９】
ｐ−クレゾール（１９ｍｇ）と１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルホモピペラジン（８６ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：６２ｍｇ（６３％；２ステップ）
【０１００】
[製造例２５]
４−（ｔｅｒｔ−ブロキシカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］−５−メチルホモピペラジンの合成：
【０１０１】
【化２７】
【０１０２】
４−フルオロフェノール（２０ｍｇ）と１−（４−ブロモイソキノリン−５−スルホニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルホモピペラジン（８６ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量５０ｍｇ（５０％；２ステップ）
【０１０３】
［実施例１］
１−［４−（４−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１０４】
【化２８】
【０１０５】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（８９ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（０．１ｍＬ）を加えて終夜攪拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルにて洗浄し、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：６４ｍｇ（７６％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：２．１８−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．５４（ｓ，１Ｈ）．
【０１０６】
[実施例２]
１−（４−フェノキシイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１０７】
【化２９】
【０１０８】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−フェノキシイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン（２９ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：１１ｍｇ（４０％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．７０（ｍ，８Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８８−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．２７（ｍ，２Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）．
【０１０９】
[実施例３]
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１１０】
【化３０】
【０１１１】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（１１６ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：９８ｍｇ（８９％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：１．８０−１．９２（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．８５（ｍ，８Ｈ，７．１０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．８５−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．２５−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．４８−８．６３（ｍ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）．
【０１１２】
[実施例４]
１−［４−（３−ピリジルオキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン三塩酸塩の合成：
【０１１３】
【化３１】
【０１１４】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（３−ピリジルオキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（３６ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：２９ｍｇ（８７％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：２．０６−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．８７−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．２８（ｍ，４Ｈ），８．５１−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）．
【０１１５】
[実施例５]
１−［４−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１１６】
【化３２】
【０１１７】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（１４ｍｇ；不純物含む）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を黄褐色粉末として得た。
収量：１１ｍｇ（８％；２ステップ）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：２．１２−２．３３（ｍ，２Ｈ），３．４０−４．０５（ｍ，１７Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），８．０５−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．４７−８．８３（ｍ，２Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）．
【０１１８】
[実施例６]
１−［４−（４−メトキシフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１１９】
【化３３】
【０１２０】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−メトキシフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（９６ｍｇ；不純物を含む）を実施例１と同様に反応させ、得られた黄色粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１０ｍｇ（８％；２ステップ）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：２．１６−２．２４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０１２１】
[実施例７]
１−［４−（４−エチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１２２】
【化３４】
【０１２３】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−エチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（１０３ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：５４ｍｇ（４２％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１５−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３８−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．４９（ｓ，１Ｈ）．
【０１２４】
[実施例８]
１−［４−（４−クロロフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１２５】
【化３５】
【０１２６】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−クロロフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（１０７ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：５５ｍｇ（５４％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：２．１８−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．４９（ｓ，１Ｈ）．
【０１２７】
[実施例９]
１−［４−（３−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１２８】
【化３６】
【０１２９】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（３−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（１１１ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：９９ｍｇ（９４％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：１．８６−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．６２（ｍ，８Ｈ），７．００−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．３７−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．４６（ｓ，１Ｈ）．
【０１３０】
[実施例１０]
１−［４−（２−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１３１】
【化３７】
【０１３２】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（２−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（１１４ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：１０２ｍｇ（９５％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：１．８８−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．６８（ｍ，８Ｈ），７．１０−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．４７（ｓ，１Ｈ）．
【０１３３】
[実施例１１]
（Ｓ）−１−［４−（４−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１３４】
【化３８】
【０１３５】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１−［４−（４−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（２０ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：１１ｍｇ（５８％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．８５（ｍ，６Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．５１（ｓ，１Ｈ）．
【０１３６】
[実施例１２]
（Ｓ）−１−（４−フェノキシイソキノリン−５−スルホニル）−２−メチルホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１３７】
【化３９】
【０１３８】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１−（４−フェノキシイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン（９８ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：７６ｍｇ（８２％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：１．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０２−２．２９（ｍ，２Ｈ），３．２５−２．８７（ｍ，６Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．６６−８．７５（ｍ，２Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）．
【０１３９】
[実施例１３]
（Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１４０】
【化４０】
【０１４１】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］−２−メチルホモピペラジン（１０３ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：８４ｍｇ（８９％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：１．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０３−２．２８（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．８６（ｍ，６Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，４Ｈ），８．１１−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．５６（ｓ，１Ｈ）．
【０１４２】
[実施例１４]
１−［１−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン塩酸塩の合成：
【０１４３】
【化４１】
【０１４４】
１−［４−（４−メチルフェノキシ）−２−オキソイソキノリン−５−スルホニル］−４−トリフルオロアセチルホモピペラジン（１４７ｍｇ）を無水酢酸（３ｍＬ）に溶解し、１４０℃油浴中で１３時間攪拌した。減圧濃縮、トルエン共沸を行い、残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解した。そこにアンモニア水（２８％；１ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮を行い、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝２０：１）で精製し、黄色油状物（２２ｍｇ）を得た。これを酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、４Ｍ 塩酸の酢酸エチル溶液（０．１ｍＬ）を加えることで黄色沈殿を生じさせ、ろ取、酢酸エチルでの洗浄を行った。これを減圧乾燥し、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１２ｍｇ（６％；３ステップ）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：２．１０−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８２（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ）．
【０１４５】
[実施例１５]
５−メチル−１−（４−フェノキシイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１４６】
【化４２】
【０１４７】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−１−（４−フェノキシイソキノリン−５−スルホニル）ホモピペラジン（５７ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：４９ｍｇ（９１％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０１−２．２４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．９６（ｍ，７Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，３Ｈ），ｌ７．４５−７．５７（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．５６（ｓ，１Ｈ）．
【０１４８】
[実施例１６]
５−メチル−１−［４−（４−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１４９】
【化４３】
【０１５０】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−１−［４−（４−メチルフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン（５９ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：５１ｍｇ（９１％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０１−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．９５（ｍ，７Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．５１（ｓ，１Ｈ），
【０１５１】
[実施例１７]
５−メチル−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］ホモピペラジン二塩酸塩の合成：
【０１５２】
【化４４】
【０１５３】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）イソキノリン−５−スルホニル］−５−メチルホモピペラジン（４７ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：３８ｍｇ（８３％）
1Ｈ−ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δｐｐｍ：１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０１−２．２６（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．９５（ｍ，７Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，２Ｈ），８．０７−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．５２（ｓ，１Ｈ）．
【０１５４】
［試験例１］
（破骨細胞分化誘導に対する作用）
破骨細胞の調整は池田らの方法に準じて行なった（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｓｔ．１１４；４７５−４８４（２００４））。すなわち、Ｃ５７Ｂ１／６マウスより両後肢の大腿骨から得た骨髄細胞をα−ＭＥＭ培地（１０％ＦＢＳ含有）で懸濁し、４×１０5ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製した。この細胞懸濁液を０．５ｍＬずつ４８ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに播種し、１００倍濃度の化合物を最終濃度０．１、１μＭになるように５μＬ添加した。更に培養液で調製した１００倍濃度のＭ−ＣＳＦ（最終濃度１０ｎｇ／ｍＬ）及びｓＲＡＮＫＬ（最終濃度５０ｎｇ／ｍＬ）を最終濃度になるように５μＬ添加した。その後３７℃、５％ＣＯ2インキュベーター内で細胞を培養し、培養３日目に培地交換を行った。このときに上記と同じ方法で１００倍濃度の化合物、Ｍ−ＣＳＦ（最終濃度１０ｎｇ／ｍＬ）、ｓＲＡＮＫＬ（最終濃度５０ｎｇ／ｍＬ）を新たに添加し、さらに４日間培養後、ＴＲＡＰ染色（Ｓｉｇｍａ）を行なった。ＴＲＡＰ染色によって赤く染まった多核（３個以上）の細胞を破骨細胞とみなし、２視野の破骨細胞数を測定した。薬物無添加群の阻害率を０％とし、破骨細胞数０個のときの阻害率を１００％とし各化合物の阻害率を求めた。結果を表１に示す。表１より本発明の化合物群は破骨細胞分化誘導を強く抑制することがわかった。
【０１５５】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
［式中Ｘは−Ｏ−、又は−Ｓ−を示し、ＹはＣ−Ｒ5、又はＮを示し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子、又はアルキル基を示し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は同一又は異なって水素原子、アルキル基、アルコキシ基、又はハロゲン原子を示し、Ｒ6は水素原子、又はヒドロキシル基を示す。］
で表される化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
一般式（１）において、Ｘが−Ｏ−であり；ＹがＣ−Ｒ5、又はＮであり；Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素原子、又はＣ1−Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5が同一又は異なって水素原子、Ｃ1−Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、Ｃ1−Ｃ6のアルコキシ基、又はハロゲン原子であり；Ｒ6が水素原子、又はヒドロキシル基である請求項１記載の化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
一般式（１）において、Ｘが−Ｏ−であり；ＹがＣ−Ｒ5、又はＮであり；Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素原子、又はメチル基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5が同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、又はハロゲン原子であり；Ｒ6が水素原子、又はヒドロキシル基である請求項１又は２記載の化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項５】
リウマチ、骨粗鬆症、パジェット病、又は骨癌の予防及び／又は治療薬である請求項４記載の医薬。
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
［式中Ｘは−Ｏ−、又は−Ｓ−を示し、ＹはＣ−Ｒ5、又はＮを示し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子、又はアルキル基を示し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は同一又は異なって水素原子、アルキル基、アルコキシ基、又はハロゲン原子を示し、Ｒ6は水素原子、又はヒドロキシル基を示す。］
で表される化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
一般式（１）において、Ｘが−Ｏ−であり；ＹがＣ−Ｒ5、又はＮであり；Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素原子、又はＣ1−Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5が同一又は異なって水素原子、Ｃ1−Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、Ｃ1−Ｃ6のアルコキシ基、又はハロゲン原子であり；Ｒ6が水素原子、又はヒドロキシル基である請求項１記載の化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
一般式（１）において、Ｘが−Ｏ−であり；ＹがＣ−Ｒ5、又はＮであり；Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素原子、又はメチル基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5が同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、又はハロゲン原子であり；Ｒ6が水素原子、又はヒドロキシル基である請求項１又は２記載の化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項５】
リウマチ、骨粗鬆症、パジェット病、又は骨癌の予防及び／又は治療薬である請求項４記載の医薬。
【公開番号】特開２００７−２２４０００（Ｐ２００７−２２４０００Ａ）
【公開日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０３６５（Ｐ２００６−５０３６５）
【出願日】平成１８年２月２７日（２００６．２．２７）
【出願人】（５９９１１８５３９）株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 (8)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月２７日（２００６．２．２７）
【出願人】（５９９１１８５３９）株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 (8)
【Ｆターム（参考）】
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