新規なビフェニルオキシ酢酸誘導体ならびにその製造方法および使用方法
本発明は、活性化血凝固第Ｘ因子阻害剤として有用な５−ヒドロキシアミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体を製造するための新規な中間体、ならびに該中間体の製造方法および使用方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用な一般式（Ｘ）：
で表される５−ヒドロキシアミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を製造するための新規な中間体、ならびに該中間体の製造方法および使用方法に関する。
【背景技術】
一般式（Ｘ）で表される５−ヒドロキシアミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体は、当該出願人により見出された活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用な化合物である。該ベンゼンスルホンアミド誘導体（Ｘ）の製造方法として、下記のスキームに示すように、式（ＸＸ）で表される化合物を出発原料として一般式（ＸＸＩＩ）で表されるスルホンアミド誘導体へと変換し、該スルホンアミド誘導体（ＸＸＩＩ）をスズキ反応により一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物へ変換後、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物へ導き、これを活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤（Ｘ）へ誘導する方法が開示されている（例えば、特許文献１参照。）。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは下記と同義であり、Ｒ５は水素原子または低級アルキルである）
しかしながらこの製造方法では、例えば、Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３が低級アルキルスルホニルである活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤（Ｘ）を製造するのに出発原料の化合物（ＸＸ）から１５〜１８段階と非常に長い工程数が必要であり、工業的生産に適していなかった。特に化合物（ＸＸＩＩ）をトリフルオロメタンスルホニル化後、フェニルホウ酸（ＸＸＩＩＩ）とカップリングさせる工程ではテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）などの高価なパラジウム触媒が必要であり、さらに化合物（ＸＸＩＶ）を酸加水分解後、ハロ酢酸エステル（ＩＶ）と反応させる工程では反応の選択性が悪いため収率が非常に低く、問題となっていた。
特許文献１：国際公開第０２／２８８２７号パンフレット
【発明の開示】
本発明者らは、一般式（Ｘ）で表される５−ヒドロキシアミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を簡便にかつ高収率に製造するために有用である新規な中間体について鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるビフェニルオキシ酢酸誘導体を見出し、該ビフェニルオキシ酢酸誘導体（Ｉ）を使用することにより、一般式（Ｘ）で表される５−ヒドロキシアミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を極めて簡便にかつ高収率、高純度で製造できることを見出した。さらに本発明者らは、該ビフェニルオキシ酢酸誘導体（Ｉ）を、一般式（ＩＩ）で表される化合物から極めて容易に製造できる方法を見出し、これらの知見に基づき本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１） 一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ４は、低級アルキルである）で表される化合物またはその塩；
（２） Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３が低級アルキルスルホニルである、上記（１）に記載の化合物；
（３） 一般式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルである）で表される化合物を保護することにより、一般式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りであり、Ｐは、保護基を表す）で表される化合物を製し、
該一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＶ）：
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ４は、低級アルキルを表す）で表されるハロ酢酸エステルとを反応させることにより、一般式（Ｖ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＰは、上記定義の通りである）で表される化合物を製し、
該一般式（Ｖ）で表される化合物の保護基Ｐを除去することを特徴とする、一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義の通りである）で表される化合物またはその塩の製造方法；
（４） Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３が低級アルキルスルホニルである、上記（３）に記載の製造方法；
（５） Ｐが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、上記（３）または（４）に記載の製造方法；
（６） 一般式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｐは、保護基を表す）で表される化合物；
（７） 一般式（Ｖ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ４は、低級アルキルであり、Ｐは保護基を表す）で表される化合物；
（８） Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３が低級アルキルスルホニルである上記（６）または（７）に記載の化合物；
（９） Ｐが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である上記（６）〜（８）に記載の化合物；
（１０） 一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ４は、低級アルキルである）で表される化合物またはその塩と、式（ＶＩ）：
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（ＶＩＩ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義の通りである）で表される化合物の製造方法；
（１１） さらに前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を、脱メチル化および加水分解することにより、一般式（ＶＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルである）で表される化合物またはその塩を製し、
該一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩と、式（ＩＸ）：
で表される化合物とを反応させ、必要に応じてエステル化反応および塩形成を行うことにより、一般式（Ｘ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りであり、Ｒ５は低級アルキルまたは水素原子である）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を製造する上記（１０）に記載の製造方法；
（１２） Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３が低級アルキルスルホニルである上記（１０）または（１１）に記載の製造方法に関する。
本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子または塩素原子を意味し、好ましくはフッ素原子である。低級アルキルとは炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。低級アルキルチオとは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどが挙げられる。低級アルキルスルホニルとは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキルスルホニル基を意味し、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニルなどが挙げられる。アミノ基の保護基とは、アミノ基で望ましくない反応が起こるのを防止するために導入できる任意の基をいい、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられ、好適には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明の製造方法に使用される一般式（ＩＩ）で表される化合物は、以下のスキーム１に従って製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記と同義であり、Ｒ７は低級アルキルであり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルキルチオであり、ＭはリチウムまたはＭｇＢｒである）
（工程ａ）
一般式（ＸＩ）で表される化合物と、アリールハライド（例えば、アリールブロミドなど）から当該分野の当業者に周知の方法により容易に調製される一般式（ＸＩＩ）で表される化合物とを不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、約２０℃〜使用される溶媒の還流温度で反応させ、必要に応じて、常法に従い、酸化剤（例えば、オキソン（登録商標）など）を用いて硫黄原子の酸化を行うことにより、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物が得られる。
（工程ｂ）
この化合物（ＸＩＩＩ）とグリオキシル酸とを溶媒中、酸の存在下または非存在下で反応させることにより、一般式（ＸＩＶ）で表されるビフェニル酢酸誘導体が得られる。本反応に使用できる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。これらの溶媒は２種以上混合し、必要に応じて水を添加して使用することができる。酸としては、濃硫酸、濃塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などが使用される。本反応は、通常、約０℃〜使用される溶媒の還流温度で１〜２４時間行われ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することによりビフェニル酢酸誘導体（ＸＩＶ）が得られる。
（工程ｃ）
次にこのビフェニル酢酸誘導体（ＸＩＶ）を不活性溶媒中または無溶媒で、縮合剤の存在下で反応させることにより、一般式（ＸＶ）で表されるラクトン誘導体に変換し、続いて該ラクトン誘導体（ＸＶ）とアンモニア水とを反応させることにより、一般式（ＸＶＩ）で表されるビフェニル酢酸アミド誘導体が得られる。
本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなどを挙げることができ、必要に応じてこれらの溶媒を２種以上混合して使用することができる。縮合剤としては、例えば、無水酢酸などの酸無水物を使用することができ、通常、ビフェニル酢酸誘導体（ＸＩＶ）に対して約１〜約６当量の範囲から適宜選択して使用される。ビフェニル酢酸誘導体（ＸＩＶ）からラクトン誘導体（ＸＶ）への変換は、通常、約０〜約６０℃の温度で１〜６時間行われる。反応終了後、ラクトン誘導体（ＸＶ）は単離してもしなくてもよく、好ましくはラクトン誘導体（ＸＶ）の生成を確認後、単離することなくアンモニア水と反応させることによりビフェニル酢酸アミド誘導体（ＸＶＩ）への変換が行われる。ラクトン誘導体（ＸＶ）からビフェニル酢酸アミド誘導体（ＸＶＩ）への変換は、通常、約０〜約５０℃の温度で１〜６時間行われ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することによりビフェニル酢酸アミド誘導体（ＸＶＩ）が得られる。
（工程ｄ）
続いてこのビフェニル酢酸アミド誘導体（ＸＶＩ）を不活性溶媒中、還元剤を用いて還元することにより、一般式（ＩＩ）で表されるビフェニルエチルアミン誘導体が得られる。本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどが挙げられ、必要に応じてこれらの溶媒を２種以上混合して使用することができる。還元剤としては、例えば、ジボラン、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボラン・ピリジン錯体、ボラン・Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、水素化ホウ素ナトリウム／トリフルオロ酢酸、水素化ホウ素ナトリウム／酢酸などを使用することができ、通常、ビフェニル酢酸アミド誘導体（ＸＶＩ）対してホウ素換算で約１〜約５当量の範囲から適宜選択して使用される。本反応は、通常、約０℃〜使用される溶媒の還流温度で１〜１２時間行われ、反応終了後、必要に応じて過剰の還元剤を処理した後、常法により抽出、濃縮することによりビフェニルエチルアミン誘導体（ＩＩ）が得られる。
次に本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法について説明する。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下のスキーム２に示す方法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＰおよびＸは前記と同義である）
（工程ａ）
一般式（ＩＩ）で表されるビフェニルエチルアミン誘導体を、不活性溶媒中、適切な保護化試薬と反応させることにより、アミノ基が保護された化合物（ＩＩＩ）が得られる。
例えば、保護基としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が使用される場合、保護化試薬としてジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用い、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなど）中でビフェニルエチルアミン誘導体（ＩＩ）と反応させることにより、Ｐがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である化合物（ＩＩＩ）が得られる。ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの量は、通常、約１．０〜約１．２当量が使用される。本反応は、通常、約０〜約４０℃、好適には約２０〜約３０℃の温度で０．５〜３時間行われ、反応終了後、反応溶媒を留去することにより、化合物（ＩＩＩ）が得られる。
また、保護基としてベンジルオキシカルボニル基が使用される場合には、ジ炭酸ジベンジルなどの保護化試薬を用い、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと同様な条件下で反応させることにより、Ｐがベンジルオキシカルボニル基である化合物（ＩＩＩ）が得られる。
これらの反応は極めて高選択的に進行し、化合物（ＩＩＩ）が非常に収率よく得られるので、化合物（ＩＩＩ）は特に精製を行うことなく次の反応に使用することができる。
（工程ｂ）
この化合物（ＩＩＩ）と一般式（ＩＶ）で表されるハロ酢酸エステルとを、不活性溶媒中、塩基の存在下に反応させると一般式（Ｖ）で表される化合物が得られる。本反応に使用できる不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられ、好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが使用される。またこれらの溶媒は、必要に応じて２種以上混合して使用することができる。ハロ酢酸エステルとしては、クロロ酢酸エステル、ブロモ酢酸エステルまたはヨード酢酸エステルが挙げられ、好適にはクロロ酢酸エステルまたはブロモ酢酸エステルが使用される。塩基としては、例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられ、好適には炭酸カリウムが使用される。ハロ酢酸エステルおよび塩基の量は、通常、化合物（ＩＩＩ）に対して約１．０〜約１．５当量、好適には約１．０〜約１．１当量が使用される。本反応は、通常、約２０〜約７０℃の温度で０．５〜５時間行われ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより化合物（Ｖ）が得られる。
本反応は極めて高選択的に進行し、化合物（Ｖ）が非常に収率よく得られるので、化合物（Ｖ）は特に精製を行うことなく次の反応に使用することができる。
（工程ｃ）
次に、この化合物（Ｖ）の保護基Ｐを適切な条件下に除去することにより、一般式（Ｉ）で表されるビフェニルオキシ酢酸誘導体が得られる。
例えば、保護基Ｐとしてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が使用される場合には、化合物（Ｖ）を、適切な溶媒中、酸を用いることによりｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去を行うことができる。ここで使用される溶媒としては、例えば、エタノールなどのアルコール類、酢酸エチルなどの酢酸エステル類などが挙げられ、必要に応じてこれらの溶媒を２種以上混合して使用することができる。酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素または上記溶媒の塩化水素もしくは臭化水素溶液（例えば、１５％塩化水素エタノール溶液など）が挙げられ、好適には塩化水素溶液が使用される。これらの酸の量は、通常、化合物（Ｖ）に対して約１．０〜約２．０当量が使用される。本反応は、通常、約４０〜約８０℃、好適には約６０〜約８０℃の温度で０．５〜５時間行われ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより化合物（Ｉ）が得られる。また、反応終了後、そのまま溶媒を留去することにより、用いた酸の酸付加塩として化合物（Ｉ）の塩が得られる。
また、保護基Ｐとしてベンジルオキシカルボニル基が使用される場合には、化合物（Ｖ）を、適切な溶媒（例えば、エタノールなど）中、金属触媒（例えば、パラジウム炭素、パラジウムブラック、酸化白金など）の存在下に加水素分解反応に付すことにより、ビフェニルオキシ酢酸誘導体（Ｉ）が得られる。
このように本発明の製造方法では各工程の反応が高選択的に進むので、ビフェニルオキシ酢酸誘導体（Ｉ）が極めて簡便にかつ収率よく得られる。
このようにして得られた本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下のスキーム３に示す工程ａ〜ｃの反応を行うことにより、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用な一般式（Ｘ）で表される５−ヒドロキシアミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体へ変換することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同義である）
（工程ａ）
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩と式（ＶＩ）で表されるベンゼンスルホニルクロリドとを、適切な溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウムなど）の存在下に反応させることにより、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物が得られる。本反応に使用できる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エタノールなどのアルコール類、酢酸エチルなどの酢酸エステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどを挙げることができ、必要に応じてこれらの溶媒を２種以上混合して使用することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウムなどの無機塩基を使用することができ、好適には有機塩基が使用される。スルホニルクロリド（ＶＩ）の量は、通常、化合物（Ｉ）に対して約１．０〜約１．５当量、好適には約１．０〜約１．１当量が使用される。また塩基は、通常、化合物（Ｉ）に対して約１〜約４当量の範囲から適宜選択して使用される。本反応は、通常、約０〜約６０℃、好適には約０〜約３０℃の温度で０．５〜３時間行われる。反応終了後、常法により抽出、濃縮するか、もしくは反応液に水などを加えて晶析することにより、スルホンアミド誘導体（ＶＩＩ）が得られる。
本反応は極めて収率よく進行し、生成するスルホンアミド誘導体（ＶＩＩ）は高純度のものが得られるので特に精製することなく次の反応に使用することができる。
（工程ｂ）
次にこの化合物（ＶＩＩ）を不活性溶媒中で脱メチル化し、得られる化合物（ＸＶ）を適切な溶媒中、アルカリ水溶液を用いて加水分解することにより、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物が得られる。
脱メチル化反応に使用される試薬としては、例えば、塩化リチウムなどのハロゲン化リチウムが挙げられる。また本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。脱メチル化試薬の量は、通常、化合物（ＶＩＩ）に対して約３〜約１０当量、好適には約４〜約６当量が使用される。本反応は、通常、１００℃〜使用される溶媒の還流温度、好適には１３０℃〜使用される溶媒の還流温度で１〜３時間行なわれ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより、フェノール誘導体（ＸＶ）が得られる。
加水分解反応に使用できる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。加水分解に使用されるアルカリ水溶液としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液などが挙げられ、通常、フェノール誘導体（ＸＶ）に対して約１．０〜約１．５当量が使用される。この加水分解反応は、通常、約０〜約４０℃で３０分〜５時間行われ、反応終了後、常法により、中和、抽出、濃縮することにより、化合物（ＶＩＩＩ）が得られる。またこの化合物（ＶＩＩＩ）は、濃縮後、必要に応じてアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなど）あるいはアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）を用いてアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などで好適にはナトリウム塩）に変換し、カルボン酸塩の形態で単離することもできる。
（工程ｃ）
続いてこの化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩を適切な溶媒（例えば、水など）中、ＮＨ２ＯＨと反応させることにより、Ｒ５が水素原子である化合物（Ｘ）が得られる。ＮＨ２ＯＨの量は、通常、化合物（ＶＩＩＩ）に対して約２〜約１０当量、好適には約７〜約１０当量が使用される。本反応は、通常、約１０〜約８０℃で１〜１５０時間、好適には約６０〜約８０℃で１〜４時間行われ、反応終了後、塩酸、硫酸、リン酸などの酸を用いて中和し、析出する結晶をろ過することにより、化合物（Ｘ）が得られる。
Ｒ５が水素原子である化合物（Ｘ）は、必要に応じて酸の存在下に低級アルキルアルコールと反応させることにより、Ｒ５が低級アルキルである化合物（Ｘ）に変換することができる。例えば、Ｒ５が水素原子である化合物（Ｘ）を、ハロゲン化水素−低級アルキルアルコール溶液中で反応させることにより、Ｒ５が低級アルキルである化合物（Ｘ）が得られる。ここで使用されるハロゲン化水素としては、例えば、塩化水素、臭化水素などが挙げられ、好適には塩化水素が使用される。低級アルキルアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどが使用される。このエステル化反応は、通常、約５０℃〜使用される溶媒の還流温度で１５分〜５時間、好適には約１５分〜２時間行われ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより、Ｒ５が低級アルキルである化合物（Ｘ）が得られる。また反応終了後、そのまま濃縮すると用いた酸の酸付加塩の形態として、Ｒ５が低級アルキルである化合物（Ｘ）が得られる。
本発明の化合物（Ｉ）、およびその製造中間体（ＩＩＩ）、（Ｖ）、ならびに本発明の化合物を使用して製造される一般式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＶ）、（Ｘ）等の化合物は、必要に応じて慣用の単離・精製手段である溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
以上述べてきたように、本発明の一般式（Ｉ）で表されるビフェニルオキシ酢酸誘導体を経由することにより、市販の出発原料（ＸＩ）より、高価な原材料を使用することなく非常に短い工程数で簡便にかつ収率よく純度の高い一般式（Ｘ）で表される５−ヒドロキシアミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を製造することができる。
【実施例】
本発明の内容を実施例でさらに詳細に説明する。なお以下の実施例は本発明を例示することを意図したものであり、発明の範囲を限定するものではない。
参考例１
３−（２−メチルチオフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン
マグネシウム（１２．９ｇ）およびテトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）の混合物に、室温にてヨウ素（４００ｍｇ）および２−ブロモチオアニソール（７．６ｇ）を一度に加え、外温５０℃で撹拌した。反応開始後、さらに２−ブロモチオアニソール（９２．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下し、反応混合物を加熱還流下、１時間２０分撹拌した。同条件下、３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オン（５３．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）溶液を滴下し、さらに加熱還流下、２時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３１０ｍＬ）を滴下した。同条件下で１５分撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、減圧下溶媒留去し、３−（２−メチルチオフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（１００ｇ）を赤褐色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．１４−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．０，１．６Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ），７．２７−７．３５（２Ｈ，ｍ）
参考例２
３−（２−メタンスルホニルフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン
３−（２−メチルチオフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（５９．０ｇ）、アセトン（５００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物に、氷冷撹拌下、炭酸水素ナトリウム（１９５ｇ）を加えた。続いてオキソン（登録商標）（４４６ｇ）を２５分間かけて添加し、室温下で３時間撹拌した。反応混合物に氷冷撹拌下、亜硫酸ナトリウム（２６．５ｇ）の水（１７０ｍＬ）溶液を添加し、２５分間撹拌した。不溶物をセライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した。残留物に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（６００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ去後、減圧下溶媒留去し、３−（２−メタンスルホニルフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（５６．０ｇ）を橙褐色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．１５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６５−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ），７．５０−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ）
参考例３
（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）酢酸
９７％硫酸（２５．３ｍＬ）、水（５０．７ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（６００ｍＬ）の混合物に、氷冷撹拌下、３−（２−メタンスルホニルフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（１１８．９ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３６０ｍＬ）溶液、グリオキシル酸・一水和物（１３１．２ｇ）を順次加えた。反応混合物を加熱還流下、１８時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に水（３６０ｍＬ）を加え、トルエン（３００ｍＬ）で抽出した。水層をテトラヒドロフラン（３６０ｍＬ）およびトルエン（１２０ｍＬ）の混合溶媒でさらに３回抽出した。有機層を合わせ、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で２回抽出した。得られた水層に氷冷下、濃塩酸を加えてｐＨ１に調節し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒留去し、黄褐色固体の（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）酢酸（９７．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：２．８２（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ），７．６０−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），９．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例４
（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド
（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）酢酸（４７．０２ｇ）のテトラヒドロフラン（３８０ｍＬ）溶液に、室温にて撹拌下、無水酢酸（７２．４ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に氷冷撹拌下、２８％アンモニア水（１８７ｍＬ）を２０分間かけて滴下し、滴下終了後、室温でさらに１時間撹拌した。有機層を分離後、水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水１５０ｍＬで洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧下溶媒留去し、残留物に水（２５０ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。得られた結晶を集め、水（１００ｍＬ）で洗浄し、（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド（３０．４ｇ）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：２．８３（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），６．８０−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｓ）
参考例５
２−（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）エチルアミン
（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド（３．７８ｇ）のテトラヒドロフラン（１７ｍｌ）懸濁液に、氷冷撹拌下、０．９３ｍｏｌ／Ｌボラン・テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（４０．０ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。この反応混合物を室温で３０分、続いて加熱還流下、３時間撹拌した。反応混合物に、氷冷撹拌下、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２５．０ｍＬ）を発泡に注意しながら滴下し、室温下３０分、続いて５０℃で３０分撹拌した。反応混合物に、氷冷撹拌下、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３０．０ｍＬ）を加えてｐＨ１０に調節し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ去後、減圧下溶媒留去し、粗生成物（２．９８ｇ）を得た。この粗生成物をトルエン−イソプロパノール（９：１；３０．０ｍＬ）で洗浄し、２−（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）エチルアミン（２．６２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），６．００−６．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．１Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．６０−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ）
【実施例１】
［２−（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）エチルアミン（２ｇ）およびテトラヒドロフラン（６．７ｍＬ）の混合物にジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、［２−（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．３８（９Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．１−３．２（２Ｈ，ｍ），６．４−６．６（１／１０Ｈ，ｂｒ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），６．８−６．９（１＋９／１０Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ），９．５７（１Ｈ，ｓ）
【実施例２】
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル
［２−（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ）、炭酸カリウム（１．２２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．３ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物にブロモ酢酸エチル（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物にトルエンおよび水を加え、有機層をさらに２回水洗した。有機層を減圧下濃縮し、［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル（２．６８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１−３．３（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），６．４−６．６（１／１０Ｈ，ｂｒ），６．８−６．９（９／１０Ｈ，ｍ），６．９−７．０（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ）
【実施例３】
［４−（２−アミノエチル）−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル・塩酸塩
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル（１２．５ｇ）のエタノール（６３ｇ）溶液に、１５％塩化水素エタノール溶液（９．５ｇ）を室温で加えた。反応液を７０℃で２時間撹拌した後、反応液８３ｇのうち７０ｇを減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加え、減圧下濃縮した後、さらに残渣にエタノールおよびテトラヒドロフランを加え、減圧下濃縮した。この残渣にテトラヒドロフラン（５２ｇ）を加え、５０℃で溶解させた。この溶液を室温まで冷却後、析出した結晶をろ取し、［４−（２−アミノエチル）−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル・塩酸塩（８．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ），７．８−８．０（３Ｈ，ｂｒ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ）
【実施例４】
［４−［２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル
［４−（２−アミノエチル）−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル・塩酸塩（０．２６０ｇ）のエタノール（１．８ｇ）懸濁液にトリエチルアミン（０．１５３ｇ）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱して溶液とした後、室温まで冷却した。反応液に５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．１６０ｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｇ）溶液を室温で加え１時間撹拌後、水（１．３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌後、さらに塩氷浴中で４時間撹拌した。析出した結晶をろ取して［４−［２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル（０．３０２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ），７．５−７．６（１Ｈ，ｍ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．５Ｈｚ），８．２−８．３（２Ｈ，ｍ）
【実施例５】
［４−［２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸ナトリウム
［４−［２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル（３５．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０ｇ）溶液に塩化リチウム１３．１ｇを加えた。反応液を１時間還流した後、反応液に１５℃で７．２％水酸化ナトリウム水溶液（３５．９ｇ）を加えた。反応液を１５℃で１時間撹拌した後、反応液に５℃で１７．６％リン酸（１０３ｇ）を加え、さらに酢酸エチル（２７０ｇ）を加えた。有機層を分離した後、得られた水層をさらに酢酸エチル（８９ｇ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄した後、有機層にジイソプロピルエーテル（３６ｇ）を加えた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、得られた溶液を減圧濃縮した。残渣をエタノール（１４０ｇ）に溶解させた後、５℃で２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（１１．６ｇ）及びエタノール（１８ｇ）を加えた。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣にメタノール（１１０ｇ）を加えた。残渣を還流温度で溶解させた後、６０℃でエタノール（２３０ｇ）加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、室温で一晩静置後、更に氷浴中で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取して４−［２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸ナトリウム（２９．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：２．７１（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２５（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．６０−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ）
【実施例６】
［４−［２−（２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸
４−［２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸ナトリウム（２８．８ｇ）の水（１４４ｇ）懸濁液に５０％ヒドロキシアミン水溶液（２７．６ｇ）を加えた。反応混合物を７０℃で２．５時間撹拌した後、反応混合物に２５℃でアセトニトリル（８６ｇ）、さらに４％塩酸（３１０ｇ）を加えた。反応混合物を同温で３０分間撹拌した後、析出した結晶をろ取して［４−［２−［２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ベンゼンスルホニルアミノ］エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸（２７．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：２．７３（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．７０−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．００−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．４５−９．６０（１Ｈ，ｂｒ），１０．８０−１３．３０（３Ｈ，ｂｒ）
【実施例７】
［４−［２−［２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ベンゼンスルホニルアミノ］エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸ｎ−ブチル塩酸塩
３％塩化水素−ｎ−ブタノール溶液（９０ｇ）に［４−［２−［２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ベンゼンスルホニルアミノ］エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸（１０．０ｇ）を加え７０℃で１時間３０分撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、濃縮残渣にｎ−ブタノール（４０ｇ）を加え８０℃で加熱溶解した。反応液を４０℃に冷却し、接種後、酢酸イソプロピル（７０ｇ）を加え１時間３０分撹拌し、更に室温で１時間、氷浴中で３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して［４−［２−［２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ベンゼンスルホニルアミノ］エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸ｎ−ブチル塩酸塩（８．９９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１５−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．７２−７．８２（２Ｈ，ｍ），８．０２−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．６０−９．６０（１Ｈ，ｂｒ），１０．８５−１１．３０（１Ｈ，ｂｒ），１１．８０−１２．２０（１Ｈ，ｂｒ），１２．５０−１３．０５（１Ｈ，ｂｒ）
【産業上の利用可能性】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるビフェニルオキシ酢酸誘導体を経由することにより、市販の出発原料（ＸＩ）より高価な原材料を使用することなく、非常に短い工程数で簡便にかつ収率よく純度の高い一般式（Ｘ）で表される５−ヒドロキシアミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を製造することができる。従って該ビフェニルオキシ酢酸誘導体（Ｉ）は、活性化血凝固第Ｘ因子阻害剤のための製造中間体として極めて有用である。
【技術分野】
本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用な一般式（Ｘ）：
で表される５−ヒドロキシアミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を製造するための新規な中間体、ならびに該中間体の製造方法および使用方法に関する。
【背景技術】
一般式（Ｘ）で表される５−ヒドロキシアミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体は、当該出願人により見出された活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用な化合物である。該ベンゼンスルホンアミド誘導体（Ｘ）の製造方法として、下記のスキームに示すように、式（ＸＸ）で表される化合物を出発原料として一般式（ＸＸＩＩ）で表されるスルホンアミド誘導体へと変換し、該スルホンアミド誘導体（ＸＸＩＩ）をスズキ反応により一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物へ変換後、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物へ導き、これを活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤（Ｘ）へ誘導する方法が開示されている（例えば、特許文献１参照。）。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは下記と同義であり、Ｒ５は水素原子または低級アルキルである）
しかしながらこの製造方法では、例えば、Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３が低級アルキルスルホニルである活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤（Ｘ）を製造するのに出発原料の化合物（ＸＸ）から１５〜１８段階と非常に長い工程数が必要であり、工業的生産に適していなかった。特に化合物（ＸＸＩＩ）をトリフルオロメタンスルホニル化後、フェニルホウ酸（ＸＸＩＩＩ）とカップリングさせる工程ではテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）などの高価なパラジウム触媒が必要であり、さらに化合物（ＸＸＩＶ）を酸加水分解後、ハロ酢酸エステル（ＩＶ）と反応させる工程では反応の選択性が悪いため収率が非常に低く、問題となっていた。
特許文献１：国際公開第０２／２８８２７号パンフレット
【発明の開示】
本発明者らは、一般式（Ｘ）で表される５−ヒドロキシアミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を簡便にかつ高収率に製造するために有用である新規な中間体について鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるビフェニルオキシ酢酸誘導体を見出し、該ビフェニルオキシ酢酸誘導体（Ｉ）を使用することにより、一般式（Ｘ）で表される５−ヒドロキシアミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を極めて簡便にかつ高収率、高純度で製造できることを見出した。さらに本発明者らは、該ビフェニルオキシ酢酸誘導体（Ｉ）を、一般式（ＩＩ）で表される化合物から極めて容易に製造できる方法を見出し、これらの知見に基づき本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１） 一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ４は、低級アルキルである）で表される化合物またはその塩；
（２） Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３が低級アルキルスルホニルである、上記（１）に記載の化合物；
（３） 一般式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルである）で表される化合物を保護することにより、一般式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りであり、Ｐは、保護基を表す）で表される化合物を製し、
該一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＶ）：
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ４は、低級アルキルを表す）で表されるハロ酢酸エステルとを反応させることにより、一般式（Ｖ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＰは、上記定義の通りである）で表される化合物を製し、
該一般式（Ｖ）で表される化合物の保護基Ｐを除去することを特徴とする、一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義の通りである）で表される化合物またはその塩の製造方法；
（４） Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３が低級アルキルスルホニルである、上記（３）に記載の製造方法；
（５） Ｐが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、上記（３）または（４）に記載の製造方法；
（６） 一般式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｐは、保護基を表す）で表される化合物；
（７） 一般式（Ｖ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ４は、低級アルキルであり、Ｐは保護基を表す）で表される化合物；
（８） Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３が低級アルキルスルホニルである上記（６）または（７）に記載の化合物；
（９） Ｐが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である上記（６）〜（８）に記載の化合物；
（１０） 一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ４は、低級アルキルである）で表される化合物またはその塩と、式（ＶＩ）：
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（ＶＩＩ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義の通りである）で表される化合物の製造方法；
（１１） さらに前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を、脱メチル化および加水分解することにより、一般式（ＶＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルである）で表される化合物またはその塩を製し、
該一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩と、式（ＩＸ）：
で表される化合物とを反応させ、必要に応じてエステル化反応および塩形成を行うことにより、一般式（Ｘ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りであり、Ｒ５は低級アルキルまたは水素原子である）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を製造する上記（１０）に記載の製造方法；
（１２） Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３が低級アルキルスルホニルである上記（１０）または（１１）に記載の製造方法に関する。
本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子または塩素原子を意味し、好ましくはフッ素原子である。低級アルキルとは炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。低級アルキルチオとは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどが挙げられる。低級アルキルスルホニルとは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキルスルホニル基を意味し、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニルなどが挙げられる。アミノ基の保護基とは、アミノ基で望ましくない反応が起こるのを防止するために導入できる任意の基をいい、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられ、好適には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明の製造方法に使用される一般式（ＩＩ）で表される化合物は、以下のスキーム１に従って製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記と同義であり、Ｒ７は低級アルキルであり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルキルチオであり、ＭはリチウムまたはＭｇＢｒである）
（工程ａ）
一般式（ＸＩ）で表される化合物と、アリールハライド（例えば、アリールブロミドなど）から当該分野の当業者に周知の方法により容易に調製される一般式（ＸＩＩ）で表される化合物とを不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、約２０℃〜使用される溶媒の還流温度で反応させ、必要に応じて、常法に従い、酸化剤（例えば、オキソン（登録商標）など）を用いて硫黄原子の酸化を行うことにより、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物が得られる。
（工程ｂ）
この化合物（ＸＩＩＩ）とグリオキシル酸とを溶媒中、酸の存在下または非存在下で反応させることにより、一般式（ＸＩＶ）で表されるビフェニル酢酸誘導体が得られる。本反応に使用できる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。これらの溶媒は２種以上混合し、必要に応じて水を添加して使用することができる。酸としては、濃硫酸、濃塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などが使用される。本反応は、通常、約０℃〜使用される溶媒の還流温度で１〜２４時間行われ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することによりビフェニル酢酸誘導体（ＸＩＶ）が得られる。
（工程ｃ）
次にこのビフェニル酢酸誘導体（ＸＩＶ）を不活性溶媒中または無溶媒で、縮合剤の存在下で反応させることにより、一般式（ＸＶ）で表されるラクトン誘導体に変換し、続いて該ラクトン誘導体（ＸＶ）とアンモニア水とを反応させることにより、一般式（ＸＶＩ）で表されるビフェニル酢酸アミド誘導体が得られる。
本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなどを挙げることができ、必要に応じてこれらの溶媒を２種以上混合して使用することができる。縮合剤としては、例えば、無水酢酸などの酸無水物を使用することができ、通常、ビフェニル酢酸誘導体（ＸＩＶ）に対して約１〜約６当量の範囲から適宜選択して使用される。ビフェニル酢酸誘導体（ＸＩＶ）からラクトン誘導体（ＸＶ）への変換は、通常、約０〜約６０℃の温度で１〜６時間行われる。反応終了後、ラクトン誘導体（ＸＶ）は単離してもしなくてもよく、好ましくはラクトン誘導体（ＸＶ）の生成を確認後、単離することなくアンモニア水と反応させることによりビフェニル酢酸アミド誘導体（ＸＶＩ）への変換が行われる。ラクトン誘導体（ＸＶ）からビフェニル酢酸アミド誘導体（ＸＶＩ）への変換は、通常、約０〜約５０℃の温度で１〜６時間行われ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することによりビフェニル酢酸アミド誘導体（ＸＶＩ）が得られる。
（工程ｄ）
続いてこのビフェニル酢酸アミド誘導体（ＸＶＩ）を不活性溶媒中、還元剤を用いて還元することにより、一般式（ＩＩ）で表されるビフェニルエチルアミン誘導体が得られる。本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどが挙げられ、必要に応じてこれらの溶媒を２種以上混合して使用することができる。還元剤としては、例えば、ジボラン、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボラン・ピリジン錯体、ボラン・Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、水素化ホウ素ナトリウム／トリフルオロ酢酸、水素化ホウ素ナトリウム／酢酸などを使用することができ、通常、ビフェニル酢酸アミド誘導体（ＸＶＩ）対してホウ素換算で約１〜約５当量の範囲から適宜選択して使用される。本反応は、通常、約０℃〜使用される溶媒の還流温度で１〜１２時間行われ、反応終了後、必要に応じて過剰の還元剤を処理した後、常法により抽出、濃縮することによりビフェニルエチルアミン誘導体（ＩＩ）が得られる。
次に本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法について説明する。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下のスキーム２に示す方法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＰおよびＸは前記と同義である）
（工程ａ）
一般式（ＩＩ）で表されるビフェニルエチルアミン誘導体を、不活性溶媒中、適切な保護化試薬と反応させることにより、アミノ基が保護された化合物（ＩＩＩ）が得られる。
例えば、保護基としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が使用される場合、保護化試薬としてジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用い、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなど）中でビフェニルエチルアミン誘導体（ＩＩ）と反応させることにより、Ｐがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である化合物（ＩＩＩ）が得られる。ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの量は、通常、約１．０〜約１．２当量が使用される。本反応は、通常、約０〜約４０℃、好適には約２０〜約３０℃の温度で０．５〜３時間行われ、反応終了後、反応溶媒を留去することにより、化合物（ＩＩＩ）が得られる。
また、保護基としてベンジルオキシカルボニル基が使用される場合には、ジ炭酸ジベンジルなどの保護化試薬を用い、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと同様な条件下で反応させることにより、Ｐがベンジルオキシカルボニル基である化合物（ＩＩＩ）が得られる。
これらの反応は極めて高選択的に進行し、化合物（ＩＩＩ）が非常に収率よく得られるので、化合物（ＩＩＩ）は特に精製を行うことなく次の反応に使用することができる。
（工程ｂ）
この化合物（ＩＩＩ）と一般式（ＩＶ）で表されるハロ酢酸エステルとを、不活性溶媒中、塩基の存在下に反応させると一般式（Ｖ）で表される化合物が得られる。本反応に使用できる不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられ、好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが使用される。またこれらの溶媒は、必要に応じて２種以上混合して使用することができる。ハロ酢酸エステルとしては、クロロ酢酸エステル、ブロモ酢酸エステルまたはヨード酢酸エステルが挙げられ、好適にはクロロ酢酸エステルまたはブロモ酢酸エステルが使用される。塩基としては、例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられ、好適には炭酸カリウムが使用される。ハロ酢酸エステルおよび塩基の量は、通常、化合物（ＩＩＩ）に対して約１．０〜約１．５当量、好適には約１．０〜約１．１当量が使用される。本反応は、通常、約２０〜約７０℃の温度で０．５〜５時間行われ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより化合物（Ｖ）が得られる。
本反応は極めて高選択的に進行し、化合物（Ｖ）が非常に収率よく得られるので、化合物（Ｖ）は特に精製を行うことなく次の反応に使用することができる。
（工程ｃ）
次に、この化合物（Ｖ）の保護基Ｐを適切な条件下に除去することにより、一般式（Ｉ）で表されるビフェニルオキシ酢酸誘導体が得られる。
例えば、保護基Ｐとしてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が使用される場合には、化合物（Ｖ）を、適切な溶媒中、酸を用いることによりｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去を行うことができる。ここで使用される溶媒としては、例えば、エタノールなどのアルコール類、酢酸エチルなどの酢酸エステル類などが挙げられ、必要に応じてこれらの溶媒を２種以上混合して使用することができる。酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素または上記溶媒の塩化水素もしくは臭化水素溶液（例えば、１５％塩化水素エタノール溶液など）が挙げられ、好適には塩化水素溶液が使用される。これらの酸の量は、通常、化合物（Ｖ）に対して約１．０〜約２．０当量が使用される。本反応は、通常、約４０〜約８０℃、好適には約６０〜約８０℃の温度で０．５〜５時間行われ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより化合物（Ｉ）が得られる。また、反応終了後、そのまま溶媒を留去することにより、用いた酸の酸付加塩として化合物（Ｉ）の塩が得られる。
また、保護基Ｐとしてベンジルオキシカルボニル基が使用される場合には、化合物（Ｖ）を、適切な溶媒（例えば、エタノールなど）中、金属触媒（例えば、パラジウム炭素、パラジウムブラック、酸化白金など）の存在下に加水素分解反応に付すことにより、ビフェニルオキシ酢酸誘導体（Ｉ）が得られる。
このように本発明の製造方法では各工程の反応が高選択的に進むので、ビフェニルオキシ酢酸誘導体（Ｉ）が極めて簡便にかつ収率よく得られる。
このようにして得られた本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下のスキーム３に示す工程ａ〜ｃの反応を行うことにより、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用な一般式（Ｘ）で表される５−ヒドロキシアミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体へ変換することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同義である）
（工程ａ）
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩と式（ＶＩ）で表されるベンゼンスルホニルクロリドとを、適切な溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウムなど）の存在下に反応させることにより、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物が得られる。本反応に使用できる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エタノールなどのアルコール類、酢酸エチルなどの酢酸エステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどを挙げることができ、必要に応じてこれらの溶媒を２種以上混合して使用することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウムなどの無機塩基を使用することができ、好適には有機塩基が使用される。スルホニルクロリド（ＶＩ）の量は、通常、化合物（Ｉ）に対して約１．０〜約１．５当量、好適には約１．０〜約１．１当量が使用される。また塩基は、通常、化合物（Ｉ）に対して約１〜約４当量の範囲から適宜選択して使用される。本反応は、通常、約０〜約６０℃、好適には約０〜約３０℃の温度で０．５〜３時間行われる。反応終了後、常法により抽出、濃縮するか、もしくは反応液に水などを加えて晶析することにより、スルホンアミド誘導体（ＶＩＩ）が得られる。
本反応は極めて収率よく進行し、生成するスルホンアミド誘導体（ＶＩＩ）は高純度のものが得られるので特に精製することなく次の反応に使用することができる。
（工程ｂ）
次にこの化合物（ＶＩＩ）を不活性溶媒中で脱メチル化し、得られる化合物（ＸＶ）を適切な溶媒中、アルカリ水溶液を用いて加水分解することにより、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物が得られる。
脱メチル化反応に使用される試薬としては、例えば、塩化リチウムなどのハロゲン化リチウムが挙げられる。また本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。脱メチル化試薬の量は、通常、化合物（ＶＩＩ）に対して約３〜約１０当量、好適には約４〜約６当量が使用される。本反応は、通常、１００℃〜使用される溶媒の還流温度、好適には１３０℃〜使用される溶媒の還流温度で１〜３時間行なわれ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより、フェノール誘導体（ＸＶ）が得られる。
加水分解反応に使用できる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。加水分解に使用されるアルカリ水溶液としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液などが挙げられ、通常、フェノール誘導体（ＸＶ）に対して約１．０〜約１．５当量が使用される。この加水分解反応は、通常、約０〜約４０℃で３０分〜５時間行われ、反応終了後、常法により、中和、抽出、濃縮することにより、化合物（ＶＩＩＩ）が得られる。またこの化合物（ＶＩＩＩ）は、濃縮後、必要に応じてアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなど）あるいはアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）を用いてアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などで好適にはナトリウム塩）に変換し、カルボン酸塩の形態で単離することもできる。
（工程ｃ）
続いてこの化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩を適切な溶媒（例えば、水など）中、ＮＨ２ＯＨと反応させることにより、Ｒ５が水素原子である化合物（Ｘ）が得られる。ＮＨ２ＯＨの量は、通常、化合物（ＶＩＩＩ）に対して約２〜約１０当量、好適には約７〜約１０当量が使用される。本反応は、通常、約１０〜約８０℃で１〜１５０時間、好適には約６０〜約８０℃で１〜４時間行われ、反応終了後、塩酸、硫酸、リン酸などの酸を用いて中和し、析出する結晶をろ過することにより、化合物（Ｘ）が得られる。
Ｒ５が水素原子である化合物（Ｘ）は、必要に応じて酸の存在下に低級アルキルアルコールと反応させることにより、Ｒ５が低級アルキルである化合物（Ｘ）に変換することができる。例えば、Ｒ５が水素原子である化合物（Ｘ）を、ハロゲン化水素−低級アルキルアルコール溶液中で反応させることにより、Ｒ５が低級アルキルである化合物（Ｘ）が得られる。ここで使用されるハロゲン化水素としては、例えば、塩化水素、臭化水素などが挙げられ、好適には塩化水素が使用される。低級アルキルアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどが使用される。このエステル化反応は、通常、約５０℃〜使用される溶媒の還流温度で１５分〜５時間、好適には約１５分〜２時間行われ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより、Ｒ５が低級アルキルである化合物（Ｘ）が得られる。また反応終了後、そのまま濃縮すると用いた酸の酸付加塩の形態として、Ｒ５が低級アルキルである化合物（Ｘ）が得られる。
本発明の化合物（Ｉ）、およびその製造中間体（ＩＩＩ）、（Ｖ）、ならびに本発明の化合物を使用して製造される一般式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＶ）、（Ｘ）等の化合物は、必要に応じて慣用の単離・精製手段である溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
以上述べてきたように、本発明の一般式（Ｉ）で表されるビフェニルオキシ酢酸誘導体を経由することにより、市販の出発原料（ＸＩ）より、高価な原材料を使用することなく非常に短い工程数で簡便にかつ収率よく純度の高い一般式（Ｘ）で表される５−ヒドロキシアミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を製造することができる。
【実施例】
本発明の内容を実施例でさらに詳細に説明する。なお以下の実施例は本発明を例示することを意図したものであり、発明の範囲を限定するものではない。
参考例１
３−（２−メチルチオフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン
マグネシウム（１２．９ｇ）およびテトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）の混合物に、室温にてヨウ素（４００ｍｇ）および２−ブロモチオアニソール（７．６ｇ）を一度に加え、外温５０℃で撹拌した。反応開始後、さらに２−ブロモチオアニソール（９２．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下し、反応混合物を加熱還流下、１時間２０分撹拌した。同条件下、３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オン（５３．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）溶液を滴下し、さらに加熱還流下、２時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３１０ｍＬ）を滴下した。同条件下で１５分撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、減圧下溶媒留去し、３−（２−メチルチオフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（１００ｇ）を赤褐色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．１４−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．０，１．６Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ），７．２７−７．３５（２Ｈ，ｍ）
参考例２
３−（２−メタンスルホニルフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン
３−（２−メチルチオフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（５９．０ｇ）、アセトン（５００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物に、氷冷撹拌下、炭酸水素ナトリウム（１９５ｇ）を加えた。続いてオキソン（登録商標）（４４６ｇ）を２５分間かけて添加し、室温下で３時間撹拌した。反応混合物に氷冷撹拌下、亜硫酸ナトリウム（２６．５ｇ）の水（１７０ｍＬ）溶液を添加し、２５分間撹拌した。不溶物をセライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した。残留物に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（６００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ去後、減圧下溶媒留去し、３−（２−メタンスルホニルフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（５６．０ｇ）を橙褐色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．１５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６５−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ），７．５０−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ）
参考例３
（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）酢酸
９７％硫酸（２５．３ｍＬ）、水（５０．７ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（６００ｍＬ）の混合物に、氷冷撹拌下、３−（２−メタンスルホニルフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（１１８．９ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３６０ｍＬ）溶液、グリオキシル酸・一水和物（１３１．２ｇ）を順次加えた。反応混合物を加熱還流下、１８時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に水（３６０ｍＬ）を加え、トルエン（３００ｍＬ）で抽出した。水層をテトラヒドロフラン（３６０ｍＬ）およびトルエン（１２０ｍＬ）の混合溶媒でさらに３回抽出した。有機層を合わせ、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で２回抽出した。得られた水層に氷冷下、濃塩酸を加えてｐＨ１に調節し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒留去し、黄褐色固体の（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）酢酸（９７．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：２．８２（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ），７．６０−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），９．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例４
（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド
（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）酢酸（４７．０２ｇ）のテトラヒドロフラン（３８０ｍＬ）溶液に、室温にて撹拌下、無水酢酸（７２．４ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に氷冷撹拌下、２８％アンモニア水（１８７ｍＬ）を２０分間かけて滴下し、滴下終了後、室温でさらに１時間撹拌した。有機層を分離後、水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水１５０ｍＬで洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧下溶媒留去し、残留物に水（２５０ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。得られた結晶を集め、水（１００ｍＬ）で洗浄し、（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド（３０．４ｇ）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：２．８３（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），６．８０−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｓ）
参考例５
２−（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）エチルアミン
（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド（３．７８ｇ）のテトラヒドロフラン（１７ｍｌ）懸濁液に、氷冷撹拌下、０．９３ｍｏｌ／Ｌボラン・テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（４０．０ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。この反応混合物を室温で３０分、続いて加熱還流下、３時間撹拌した。反応混合物に、氷冷撹拌下、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２５．０ｍＬ）を発泡に注意しながら滴下し、室温下３０分、続いて５０℃で３０分撹拌した。反応混合物に、氷冷撹拌下、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３０．０ｍＬ）を加えてｐＨ１０に調節し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ去後、減圧下溶媒留去し、粗生成物（２．９８ｇ）を得た。この粗生成物をトルエン−イソプロパノール（９：１；３０．０ｍＬ）で洗浄し、２−（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）エチルアミン（２．６２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），６．００−６．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．１Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．６０−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ）
【実施例１】
［２−（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）エチルアミン（２ｇ）およびテトラヒドロフラン（６．７ｍＬ）の混合物にジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、［２−（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．３８（９Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．１−３．２（２Ｈ，ｍ），６．４−６．６（１／１０Ｈ，ｂｒ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），６．８−６．９（１＋９／１０Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ），９．５７（１Ｈ，ｓ）
【実施例２】
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル
［２−（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ）、炭酸カリウム（１．２２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．３ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物にブロモ酢酸エチル（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物にトルエンおよび水を加え、有機層をさらに２回水洗した。有機層を減圧下濃縮し、［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル（２．６８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１−３．３（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），６．４−６．６（１／１０Ｈ，ｂｒ），６．８−６．９（９／１０Ｈ，ｍ），６．９−７．０（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ）
【実施例３】
［４−（２−アミノエチル）−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル・塩酸塩
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル（１２．５ｇ）のエタノール（６３ｇ）溶液に、１５％塩化水素エタノール溶液（９．５ｇ）を室温で加えた。反応液を７０℃で２時間撹拌した後、反応液８３ｇのうち７０ｇを減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加え、減圧下濃縮した後、さらに残渣にエタノールおよびテトラヒドロフランを加え、減圧下濃縮した。この残渣にテトラヒドロフラン（５２ｇ）を加え、５０℃で溶解させた。この溶液を室温まで冷却後、析出した結晶をろ取し、［４−（２−アミノエチル）−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル・塩酸塩（８．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ），７．８−８．０（３Ｈ，ｂｒ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ）
【実施例４】
［４−［２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル
［４−（２−アミノエチル）−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル・塩酸塩（０．２６０ｇ）のエタノール（１．８ｇ）懸濁液にトリエチルアミン（０．１５３ｇ）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱して溶液とした後、室温まで冷却した。反応液に５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．１６０ｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｇ）溶液を室温で加え１時間撹拌後、水（１．３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌後、さらに塩氷浴中で４時間撹拌した。析出した結晶をろ取して［４−［２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル（０．３０２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ），７．５−７．６（１Ｈ，ｍ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．５Ｈｚ），８．２−８．３（２Ｈ，ｍ）
【実施例５】
［４−［２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸ナトリウム
［４−［２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル（３５．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０ｇ）溶液に塩化リチウム１３．１ｇを加えた。反応液を１時間還流した後、反応液に１５℃で７．２％水酸化ナトリウム水溶液（３５．９ｇ）を加えた。反応液を１５℃で１時間撹拌した後、反応液に５℃で１７．６％リン酸（１０３ｇ）を加え、さらに酢酸エチル（２７０ｇ）を加えた。有機層を分離した後、得られた水層をさらに酢酸エチル（８９ｇ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄した後、有機層にジイソプロピルエーテル（３６ｇ）を加えた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、得られた溶液を減圧濃縮した。残渣をエタノール（１４０ｇ）に溶解させた後、５℃で２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（１１．６ｇ）及びエタノール（１８ｇ）を加えた。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣にメタノール（１１０ｇ）を加えた。残渣を還流温度で溶解させた後、６０℃でエタノール（２３０ｇ）加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、室温で一晩静置後、更に氷浴中で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取して４−［２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸ナトリウム（２９．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：２．７１（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２５（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．６０−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ）
【実施例６】
［４−［２−（２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸
４−［２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸ナトリウム（２８．８ｇ）の水（１４４ｇ）懸濁液に５０％ヒドロキシアミン水溶液（２７．６ｇ）を加えた。反応混合物を７０℃で２．５時間撹拌した後、反応混合物に２５℃でアセトニトリル（８６ｇ）、さらに４％塩酸（３１０ｇ）を加えた。反応混合物を同温で３０分間撹拌した後、析出した結晶をろ取して［４−［２−［２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ベンゼンスルホニルアミノ］エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸（２７．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：２．７３（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．７０−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．００−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．４５−９．６０（１Ｈ，ｂｒ），１０．８０−１３．３０（３Ｈ，ｂｒ）
【実施例７】
［４−［２−［２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ベンゼンスルホニルアミノ］エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸ｎ−ブチル塩酸塩
３％塩化水素−ｎ−ブタノール溶液（９０ｇ）に［４−［２−［２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ベンゼンスルホニルアミノ］エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸（１０．０ｇ）を加え７０℃で１時間３０分撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、濃縮残渣にｎ−ブタノール（４０ｇ）を加え８０℃で加熱溶解した。反応液を４０℃に冷却し、接種後、酢酸イソプロピル（７０ｇ）を加え１時間３０分撹拌し、更に室温で１時間、氷浴中で３時間撹拌した。析出した結晶をろ取して［４−［２−［２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ベンゼンスルホニルアミノ］エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸ｎ−ブチル塩酸塩（８．９９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１５−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．７２−７．８２（２Ｈ，ｍ），８．０２−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．６０−９．６０（１Ｈ，ｂｒ），１０．８５−１１．３０（１Ｈ，ｂｒ），１１．８０−１２．２０（１Ｈ，ｂｒ），１２．５０−１３．０５（１Ｈ，ｂｒ）
【産業上の利用可能性】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるビフェニルオキシ酢酸誘導体を経由することにより、市販の出発原料（ＸＩ）より高価な原材料を使用することなく、非常に短い工程数で簡便にかつ収率よく純度の高い一般式（Ｘ）で表される５−ヒドロキシアミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を製造することができる。従って該ビフェニルオキシ酢酸誘導体（Ｉ）は、活性化血凝固第Ｘ因子阻害剤のための製造中間体として極めて有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ４は、低級アルキルである）で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３が低級アルキルスルホニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルである）で表される化合物を保護することにより、一般式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りであり、Ｐは、保護基を表す）で表される化合物を製し、
該一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＶ）：
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ４は、低級アルキルを表す）で表されるハロ酢酸エステルとを反応させることにより、一般式（Ｖ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＰは、上記定義の通りである）で表される化合物を製し、
該一般式（Ｖ）で表される化合物の保護基Ｐを除去することを特徴とする、一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義の通りである）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３が低級アルキルスルホニルである、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｐが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、請求項３または４に記載の製造方法。
【請求項６】
一般式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｐは、保護基を表す）で表される化合物。
【請求項７】
一般式（Ｖ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ４は、低級アルキルであり、Ｐは、保護基を表す）で表される化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３が低級アルキルスルホニルである、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｐが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、請求項６〜８に記載の化合物。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ４は、低級アルキルである）で表される化合物またはその塩と、式（ＶＩ）：
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（ＶＩＩ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義の通りである）で表される化合物の製造方法。
【請求項１１】
さらに前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を、脱メチル化および加水分解することにより、一般式（ＶＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルである）で表される化合物またはその塩を製し、
該一般式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩と、式（ＩＸ）：
で表される化合物とを反応させ、必要に応じてエステル化反応および塩形成を行うことにより、一般式（Ｘ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りであり、Ｒ５は低級アルキルまたは水素原子である）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を製造する、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３が低級アルキルスルホニルである、請求項１０または１１に記載の製造方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ４は、低級アルキルである）で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３が低級アルキルスルホニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルである）で表される化合物を保護することにより、一般式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りであり、Ｐは、保護基を表す）で表される化合物を製し、
該一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＶ）：
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ４は、低級アルキルを表す）で表されるハロ酢酸エステルとを反応させることにより、一般式（Ｖ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＰは、上記定義の通りである）で表される化合物を製し、
該一般式（Ｖ）で表される化合物の保護基Ｐを除去することを特徴とする、一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義の通りである）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３が低級アルキルスルホニルである、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｐが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、請求項３または４に記載の製造方法。
【請求項６】
一般式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｐは、保護基を表す）で表される化合物。
【請求項７】
一般式（Ｖ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ４は、低級アルキルであり、Ｐは、保護基を表す）で表される化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３が低級アルキルスルホニルである、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｐが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、請求項６〜８に記載の化合物。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ４は、低級アルキルである）で表される化合物またはその塩と、式（ＶＩ）：
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（ＶＩＩ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義の通りである）で表される化合物の製造方法。
【請求項１１】
さらに前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を、脱メチル化および加水分解することにより、一般式（ＶＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルである）で表される化合物またはその塩を製し、
該一般式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩と、式（ＩＸ）：
で表される化合物とを反応させ、必要に応じてエステル化反応および塩形成を行うことにより、一般式（Ｘ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りであり、Ｒ５は低級アルキルまたは水素原子である）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を製造する、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３が低級アルキルスルホニルである、請求項１０または１１に記載の製造方法。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５０６１１
【国際公開日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【発行日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５６８３２（Ｐ２００４−５５６８３２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１４６１９
【国際出願日】平成１５年１１月１８日（２００３．１１．１８）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【発行日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１４６１９
【国際出願日】平成１５年１１月１８日（２００３．１１．１８）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【Ｆターム（参考）】
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