新規な５−フェニル−３−ピリダジノン化合物
【課題】プラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１産生抑制作用を示し、組織線維化および血栓症に有用な新規化合物、および該化合物を含有する医薬の提供。
【解決手段】下式（１）で表される５−フェニル−３−ピリダジノン化合物、および該化合物を含有する医薬。
（式中、Ｒ1及びＲ5は、水素原子、アルキル基等、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、水素原子等、Ｒ6はアルキル基等、Ｒ7は水素原子等、Ｒ8は水素原子、アルキル基、アリール基等を示す。）
【解決手段】下式（１）で表される５−フェニル−３−ピリダジノン化合物、および該化合物を含有する医薬。
（式中、Ｒ1及びＲ5は、水素原子、アルキル基等、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、水素原子等、Ｒ6はアルキル基等、Ｒ7は水素原子等、Ｒ8は水素原子、アルキル基、アリール基等を示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１（以下ＰＡＩ−１と略す）産生抑制作用を有する５−フェニル−３−ピリダジノン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
血栓形成は、正常時において止血血栓を形成し、出血を止める重要な生体反応である。しかし、異常な血栓形成は、日本や欧米において主要な死因の１つとして捉えられている虚血性疾患の原因となると考えられている。病的血栓が原因となる疾患は多数存在し、虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症）、心房内血栓、肺塞栓症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、虚血性脳疾患（脳梗塞、脳出血）、動脈硬化などが報告されている。現在、これらの病的血栓に対し、いくつかの薬剤が使用されている。代表的なものとして、抗血小板薬、凝血因子阻害薬、ビタミンＫ阻害薬、線維素溶解薬が挙げられる。
【０００３】
線溶系はプラスミノーゲンをプラスミノーゲンアクチベータであるｔ−ＰＡ及びウロキナーゼが活性化することによって開始され、生じたプラスミンが血栓の構成成分であるフィブリンを分解することによって血栓溶解が進行する。このうちプラスミノーゲンアクチベータに対する生理的な制御因子は、血管内皮細胞や活性化血小板から放出されるＰＡＩ−１である。ＰＡＩ−１は３７９個のアミノ酸で構成され、分子内にＳ−Ｓ結合をもたない分子量約５０ｋＤａの糖蛋白質である。ＰＡＩ−１はｔ−ＰＡの酵素活性中心と１：１のモル比で結合し、ｔ−ＰＡ活性を阻害する。正常状態では、線溶系調節物質は互いにバランスを保ちながら出血にも血栓にもならず血管内をなめらかに血液が流れる。しかし、病的血栓症や血管内皮細胞ではｔ−ＰＡの産生が低下し、ＰＡＩ−１の分泌が亢進していると考えられている。従って、病的血栓において増加したＰＡＩ−１を阻害することによって、治療効果を示すことができると考えられる。
【０００４】
一方で、血栓症だけではなく、組織の線維化に対しても線溶系が強く関与することが知られている。線維化は、肺、腎臓、肝臓、皮膚、脳神経、血管等の多くの臓器で観察される病態であるが、その治療法はおろか病理学的な原因すら解明されていない。肺線維症、肝硬変、腎硬化症、ケロイドといった線維性疾患では、病変局所におけるＴＧＦ−βの過剰な発現（活性化）が認められ、コラーゲンやフィブロネクチンといった細胞外マトリックスタンパクの異常な蓄積を引き起こしている。ＰＡＩ−１はＴＧＦ−βによって産生が亢進され（非特許文献１）、また、肺線維症の動物モデルであるブレオマイシンにより誘発される肺線維症において組織中のＰＡＩ−１濃度が上昇している事も報告されている（非特許文献２）。さらに、ＰＡＩ−１のノックアウトマウスを用いた結果、線維化の指標となるヒドロキシプロリン量の増加が抑制されており、逆にＰＡＩ−１を過剰発現させたマウスではヒドロキシプロリンの産生がコントロールよりも増加すると報告されている（非特許文献３）。また、ＰＡＩ−１を阻害することにより増加するｕＰＡを投与した際は形成された線維を溶解できることが報告されている（非特許文献４）。これらのことからＰＡＩ−１を阻害することにより、線維症に対して治療効果を示すことができると考えられる。
【０００５】
これまでにも、ＰＡＩ−１阻害を示す化合物が知られている。例えば、２，５−ピロリジン誘導体（特許文献１、２）、ブタジエン誘導体（特許文献３〜８）、ジケトピペラジン誘導体（特許文献９）、ナフチルインドール誘導体（特許文献１０）等が報告されているが、現在までに臨床上適用されるには至っておらず、さらに有用な化合物の開発が望まれている。
【０００６】
一方、５−フェニル−３−ピリダジノン骨格を有する化合物が報告されている。例えば、特許文献１１には、ベータアドレナリン受容体拮抗作用を有する化合物が記載されている。特許文献１２には、コリン作動性受容体リガンドとして作用する化合物の合成中間体が記載されている。特許文献１３には、鎮痛作用を有する化合物の合成中間体が記載されている。特許文献１４には、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害作用を有する化合物が記載されている。しかし、いずれの特許文献においても、ＰＡＩ−１阻害作用、肺繊維症又は血栓症の予防及び／又は治療に有効であることを示す記載や示唆はなく、５−フェニル−３−ピリダジノン骨格を有する化合物が肺繊維症や血栓症等の疾患の予防及び／又は治療に有効であることは全く知られていない。
【０００７】
【特許文献１】特開平７−１４９６４２号公報
【特許文献２】特開平７−１４９６４３号公報
【特許文献３】特開平７−１６５５７３号公報
【特許文献４】特開平７−１６５５７４号公報
【特許文献５】特開平１０−２８７６２２号公報
【特許文献６】特開２００３−８９６８７号公報
【特許文献７】特開２００４−２０３７９３号公報
【特許文献８】欧州公開特許０５６３７９８号公報
【特許文献９】ＷＯ９５／３２１９０号パンフレット
【特許文献１０】ＷＯ０３／０００６８４号パンフレット
【特許文献１１】特開昭６０−８９４２１号公報
【特許文献１２】特開平４−２３４３６９号公報
【特許文献１３】特開昭５０−３７８００号公報
【特許文献１４】特開平１０−５９９５０号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６３，３１１１（１９８８）
【非特許文献２】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９６，１６２１（１９９５）
【非特許文献３】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９７，２３２（１９９６）
【非特許文献４】Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄ．，１７：６９−７６，（１９９４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ＰＡＩ−１産生抑制作用、組織線維化抑制作用及び線溶作用を有する化合物を見出し、線維症を呈する疾患、すなわち肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支喘息、肝炎、肝硬変、粥状動脈硬化症、強皮症、ＰＴＣＡ後の冠動脈再狭窄、間質性心筋炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎、血管炎、糖尿病性腎症、腎硬化症、ＨＩＶ腎症、ＩｇＡ腎症、ループス腎症、間質性腎炎、尿管閉塞による閉塞腎、熱傷後の皮膚はんこん化の予防・進行抑制及び／又は治療のための医薬、及び病的血栓が原因となる疾患、虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症）、心房内血栓、肺塞栓症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、虚血性脳疾患（脳梗塞、脳出血）、動脈硬化症などの予防及び／又は治療のための医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、ＰＡＩ−１産生抑制作用を有する化合物の探索を行った結果、本発明の５−フェニル−３−ピリダジノン化合物が強いＰＡＩ−１産生抑制作用、組織線維化抑制作用及び線溶作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、下記の通りである。
［１］下記一般式（１）
【００１０】
【化１】
【００１１】
（上記式中、
Ｒ1及びＲ5は、同一又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、又はＣ3-7アシクロアルキル基を示し；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-7アシクロアルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、カルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アシル基を示し；
Ｒ6はＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、フェニル基又は５〜６員へテロアリール基（ここでフェニル基、５〜６員へテロアリール基は下記グループＡから選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）を示し；
Ｒ7は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、フェニル基又は５〜６員へテロアリール基（ここでフェニル基、５〜６員へテロアリール基は下記グループＡから選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）を示し；
Ｒ8は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-7アシクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基又は５〜１０員へテロアリール基（ここでＣ6-10アリール基又は５〜１０員へテロアリール基は下記グループＡから選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）を示す。
［グループＡ］ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-7アシクロアルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、窒素原子に１個以上のＣ1-6アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アシル基、Ｃ6-10アリール基又は５〜１０員へテロアリール基）
で表される５−フェニル−３−ピリダジノン化合物、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物。
【００１２】
［２］一般式（１）のＲ2、Ｒ3及びＲ4が水素原子である、前記［１］に記載の５−フェニル−３−ピリダジノン化合物、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物。
【００１３】
［３］一般式（１）のＲ5が水素原子である、前記［１］又は［２］のいずれか１つに記載の５−フェニル−３−ピリダジノン化合物、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物。
【００１４】
［４］一般式（１）のＲ7が水素原子である、前記［１］〜［３］のいずれか１つに記載の５−フェニル−３−ピリダジノン化合物、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物。
【００１５】
［５］前記［１］〜［４］のいずれか１つに記載の５−フェニル−３−ピリダジノン化合物、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【００１６】
［６］前記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物を含有することを特徴とするプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防及び／又は治療のための医薬。
【００１７】
［７］前記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物を含有することを特徴とする組織線維化の予防及び／又は治療のための医薬。
【００１８】
［８］前記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物を含有することを特徴とする血栓症の予防及び／又は治療のための医薬。
【００１９】
［９］プラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１阻害用の製剤を製造するための、前記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【００２０】
［１０］組織線維化の予防及び／又は治療用の製剤を製造するための、前記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【００２１】
［１１］血栓症の予防及び／又は治療用の製剤を製造するための、前記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【００２２】
［１２］有効量の前記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物を投与することを特徴とする、プラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１の阻害方法。
【００２３】
［１３］有効量の前記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物を投与することを特徴とする、組織線維化の予防及び／又は治療方法。
【００２４】
［１４］有効量の前記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物を投与することを特徴とする、血栓症の予防及び／又は治療方法。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の化合物は、優れたＰＡＩ−１産生抑制作用を有しており、その線維素溶解作用によって線維症を呈する疾患（例えば、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支喘息、肝炎、肝硬変、粥状動脈硬化症、強皮症、ＰＴＣＡ後の冠動脈再狭窄、間質性心筋炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎、血管炎、糖尿病性腎症、腎硬化症、ＨＩＶ腎症、ＩｇＡ腎症、ループス腎症、間質性腎炎、尿管閉塞による閉塞腎、熱傷後の皮膚はんこん化）の予防・進行抑制及び／又は治療のための医薬、病的血栓が原因となる疾患（例えば虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症）、心房内血栓、肺塞栓症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、虚血性脳疾患（脳梗塞、脳出血）、動脈硬化症）の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明における用語の定義は以下の通りである。
【００２７】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-6アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
【００２８】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-4アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜４のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。
【００２９】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ3-7アシクロアルキル基」とは、環状部分を有する炭素数３〜７のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。
【００３０】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ6-10アリール基」とは、炭素数６〜１０の単環式、多環式又は縮合環式の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基等が挙げられる。
【００３１】
本明細書中で使用するとき、「５〜６員へテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有する単環式へテロアリール基を意味し、例えば、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フラザニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基等が挙げられる。
【００３２】
本明細書中で使用するとき、「５〜１０員へテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式へテロアリール基を意味し、例えば、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フラザニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、インダゾリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、プリニル基、プテリジニル基、シンノリニル基、クロメニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基等が挙げられる。
【００３３】
本明細書中で使用するとき、「ハロゲン原子」とは、ハロゲノ基を意味し、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００３４】
本明細書中で使用するとき、「ハロＣ1-6アルキル基」とは、前記Ｃ1-6アルキル基に１個以上のハロゲン原子が結合した基を意味し、例えば、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基等が挙げられる。
【００３５】
本明細書中で使用するとき、「窒素原子に１個以上のＣ1-6アルキル基を有していてもよいカルバモイル基」とは、「無置換カルバモイル基（−ＣＯＮＨ2）」、窒素上にＣ1-6アルキル基が１つ結合した「モノＣ1-6アルキルカルバモイル基（−ＣＯＮＨＣ1-6アルキル）」、窒素上にＣ1-6アルキル基が１つ結合した「ジＣ1-6アルキルカルバモイル基（−ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2）」を示す。
【００３６】
「モノＣ1-6アルキルカルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、ｎ−ペンチルカルバモイル基、２−メチルブチルカルバモイル基、２，２−ジメチルプロピルカルバモイル基、ｎ−ヘキシルカルバモイル基等が挙げられる。
【００３７】
「ジＣ1-6アルキルカルバモイル基」としては、例えば、ジメチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジ−ｎ−プロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基、ジ−ｎ−ブチルカルバモイル基、ジイソブチルカルバモイル基、ジ−ｔ−ブチルカルバモイル基、ジ−ｎ−ペンチルカルバモイル基、ジ−２−メチルブチルカルバモイル基、ジ−２，２−ジメチルプロピルカルバモイル基、ジ−ｎ−ヘキシルカルバモイル基等が挙げられる。
【００３８】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、４−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、１−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基等が挙げられる。
【００３９】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-4アルコキシ基」とは、前記「Ｃ1-4アルキル基」が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００４０】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-6アルコキシカルボニル基」とは、前記「Ｃ1-6アルコキシ基」がカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基、ネオペントキシカルボニル基、４−メチルブトキシカルボニル基、１−エチルプロポキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、４−メチルペントキシカルボニル基、３−メチルペントキシカルボニル基、２−メチルペントキシカルボニル基、１−メチルペントキシカルボニル基、３，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基、１，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，３−ジメチルブトキシカルボニル基、１−エチルブトキシカルボニル基、２−エチルブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４１】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-6アシル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」の１位にオキソ基が結合した基を意味し、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「Ｃ1-6アシル基」としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
【００４２】
本明細書中で使用するとき、「１個以上の置換基で置換されてもよい」、「窒素原子に１個以上のＣ1-6アルキル基を有していてもよいカルバモイル基」等における「１個以上」とは、１個以上の置換可能な最大個数を示し、その数は特に制限はされない。２個以上の場合、置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。
【００４３】
その他、本明細書中に定義のない基については通常の定義に従う。
【００４４】
本発明において、一般式（１）の好ましい様態は以下の通りである。
【００４５】
一般式（１）中、Ｒ1としては、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、又はＣ3-7アシクロアルキル基が挙げられる。より好ましくは、Ｃ1-6アルキル基である。Ｃ1-6アルキル基としては、Ｃ1-4アルキル基がさらに好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００４６】
一般式（１）中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4としては、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-7アシクロアルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、カルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アシル基が挙げられる。より好ましくは、水素原子である。
【００４７】
一般式（１）中、Ｒ5としては、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、又はＣ3-7アシクロアルキル基が挙げられる。より好ましくは、水素原子である。
【００４８】
一般式（１）中、Ｒ6としては、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、フェニル基又は５〜６員へテロアリール基（ここでフェニル基、５〜６員へテロアリール基は下記グループＡから選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）が挙げられる。より好ましくは、Ｃ1-6アルキル基である。Ｃ1-6アルキル基としては、Ｃ1-4アルキル基がさらに好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００４９】
一般式（１）中、Ｒ7は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、フェニル基又は５〜６員へテロアリール基（ここでフェニル基、５〜６員へテロアリール基は下記グループＡから選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）が挙げられる。より好ましくは水素原子である。
【００５０】
一般式（１）中、Ｒ8は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-7アシクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基又は５〜１０員へテロアリール基（ここでＣ6-10アリール基又は５〜１０員へテロアリール基は下記グループＡから選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）が挙げられる。より好ましくは、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール基である。Ｃ1-6アルキル基としては、Ｃ1-4アルキル基がさらに好ましく、メチル基が特に好ましい。Ｃ6-10アリール基としてはフェニル基がさらに好ましい。
【００５１】
上記一般式（１）の化合物の中には不斉炭素原子を有し、光学異性体が存在するものがあるが、この光学異性体も本発明に含まれる。また、上記一般式（１）の化合物及びその光学異性体の塩も本発明に含まれ、その塩としては、薬理学的に許容され得る塩が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。さらに、本発明には、上記一般式（１）の化合物、その光学異性体及びそれらの塩の水和物及び溶媒和物も含まれ、溶媒和物の溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム等が挙げられる。
【００５２】
上記一般式（Ｉ）の化合物は、公知の方法（特開昭５０−３７８００号公報、特開昭６０−８９４２１号公報、特開平４−２３４３６９号公報、特開平１０−５９９５０号公報）で製造できるが、製造方法の例を下記の反応図にて説明する。
【００５３】
【化２】
【００５４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、前記と同じ基を示し、Ｒ’、Ｒ”は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリールＣ1-6アルキル基等を示し、Ｘ、はハロゲン原子を示し、Ｐは、適当な保護基を示す。保護基Ｐの導入及びＰの脱保護は公知の方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）を参考にして行うことができる。
【００５５】
工程（１）：ケトン誘導体（２）を塩基存在下、Ｗｉｔｔｉｇ試薬を作用させ、ビニルエーテル体（３）を製造することができる。この反応は無溶媒下又は溶媒下で行われる。溶媒としては、反応を阻害しないものであればどのようなものでもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。塩基は、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｔ−ブトキシカリウム等が挙げられる。反応温度は−７８℃から反応混合物が還流する温度の範囲である。この反応によって得られた化合物は、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の方法で精製される。
【００５６】
工程（２）：ビニルエーテル体（３）を酸触媒存在下、加水分解して、化合物（４）を合成する。この反応は無溶媒下又は溶媒下で行われる。溶媒としては、反応を阻害しないものであればどのようなものでもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、２−ブタノン、酢酸、水等が挙げられる。酸触媒としては、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、酪酸、リン酸等が挙げられる。反応温度は−７８℃から反応混合物が還流する温度の範囲である。この反応によって得られた化合物は、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の方法で精製される。
【００５７】
工程（３）：化合物（４）を塩基の存在下、ハロゲン化酢酸エステル類を反応させ、４−ケト酪酸エステル（５）を合成する。この反応は無溶媒下又は溶媒下行われる。溶媒としては、反応を阻害しないものであればどのようなものでもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基は、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｔ−ブトキシカリウム等が挙げられる。反応温度は−７８℃から反応混合物が環流する温度の範囲である。この反応によって得られた化合物は、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の方法で精製される。
【００５８】
工程（４）：４−ケト酪酸エステル（５）とヒドラジン類を反応させ、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（６）を合成する。この反応は無溶媒下又は溶媒下で行われる。溶媒としては、反応を阻害しないものであればどのようなものでもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、デカリン、テトラリン、酢酸、水等が挙げられる。反応温度は通常０〜１２０℃程度である。この反応によって得られた化合物は、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の方法で精製される。
【００５９】
工程（５）：２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（６）の保護基（Ｐ）を適切な条件で脱保護し、フェノール体（１）を合成する。
【００６０】
上記反応工程において用いられる出発物質は、商業的に入手可能な化合物又は既知の化合物から公知の方法に基づいて合成される。出発物質であるケトン誘導体（２）は、ＷＯ９４／１０１１８号公報に記載されている方法により製造できる。
【００６１】
本発明化合物を治療剤として用いる場合、単独又は薬学的に可能な担体と複合して投与する。その組成は、化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投与計画等によって決定される。
【００６２】
例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、丸剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の剤型にして、経口投与してもよいし、注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等の剤型にして非経口投与してもよい。また、注射用の粉末にして用時調製して使用してもよい。経口、経腸、非経口、局所投与等に適した医薬用の有機又は無機の固体又は液体の担体若しくは希釈剤を本発明化合物と共に用いることができる。例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することができる。
【００６３】
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガントガムなどの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。製剤の調製法は常法によればよい。
【００６４】
臨床投与量は、経口投与により用いる場合には、成人に対し本発明の化合物として、一般には、１日量０．０１〜１０００ｍｇであり、好ましくは０．０１〜１００ｍｇであるが、年令、病状、症状、同時投与の有無等により適宜増減することが更に好ましい。前記１日量の薬剤（本発明化合物）は、１日１回、又は適当間隔をおいて１日に２若しくは３回に分けて投与してもよいし、間欠投与してもよい。また、注射剤として用いる場合には、成人に対し本発明の化合物として、１回量０．００１〜１００ｍｇを連続投与又は間欠投与することが好ましい。
【実施例】
【００６５】
以下に、本発明を実施例及び実験例により具体的に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例及び実験例に限定されるものではない。実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲル（ＳｉＯ2）は富士シリシア化学社製のシリカゲルＰＳＱ６０Ｂ又はＰＳＱ１００Ｂを用いた。ＮＭＲスペクトルは内部又は外部基準としてテトラメチルシランを用いて日本電子データム社製ＪＮＭ−ＡＬ４００で測定し、化学シフトをδ値で、カップリング定数をＨｚで示した。混合溶媒において（ ）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は溶液１００ｍｌ中のｇ数を表わす。また実施例中の記号は次のような意味である。
ｓ ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｄｄ ：ダブル ダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｍ ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ ｓ ：ブロード シングレット（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）
Ｊ ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
【００６６】
＜実施例１＞５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１）の合成
（１）２−（ベンジルオキシ）−１−メトキシ−４−（１−メトキシ−１−プロペン−２−イル）ベンゼン
乾燥テトラヒドロフラン３００ｍＬに懸濁させたメトキシメチルトリフェニルホスフィンクロライド６４．１ｇに−７８℃でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液１０５ｍＬを滴下し、そのままの温度で３０分撹拌した。次いで、３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシアセトフェノン２４．０ｇの乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍＬを添加した。得られた溶液を徐々に室温まで加温し、塩化アンモニウム水溶液に注いだ。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し残渣を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：５％酢酸エチル／ヘキサンから１０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジェントで溶出）にて精製し、標記化合物２２．５ｇ得た。
【００６７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４７−７．２５（５．５Ｈ，ｍ），７．１１（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ），６．８７−６．８１（２．０Ｈ，ｍ），６．２３（０．５Ｈ，ｓ），６．０２（０．５Ｈ，ｓ），５．１６（１．０Ｈ，ｓ），５．１５（１．０Ｈ，ｓ），３．８８（１．５Ｈ，ｓ），３．８７（１．５Ｈ，ｓ），３．６７（１．５Ｈ，ｓ），３．６０（１．５Ｈ，ｓ），１．９１（１．５Ｈ，ｓ），１．８４（１．５Ｈ，ｓ）．
【００６８】
（２）２−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロパナール
２−（ベンジルオキシ）−１−メトキシ−４−（１−メトキシ−１−プロペン−２−イル）ベンゼン２１．１ｇをアセトン１５０ｍＬに溶解し、濃塩酸１２ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後アセトンを減圧下留去した。酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し残渣を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にて精製し、標記化合物１５．７ｇを得た。
【００６９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．４５−７．２８（５Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【００７０】
（３）エチル３−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル−４−オキソブタノエート
２−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロパナール１１．３ｇを乾燥テトラヒドロフラン２００ｍＬ中、２．０１ｇの水素化ナトリウムで処理し、テトラブチルアンモニウムヨージド７７２ｍｇを加え室温で３０分撹拌する。ついで、ブロモ酢酸エチル５．１ｍＬを滴下し、８０℃で４時間撹拌する。反応液を冷却後氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し残渣を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にて精製し、標記化合物７．１１ｇを得た。
【００７１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．４２（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．２９（５Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【００７２】
（４）５−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−５−メチル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン
３−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル−４−オキソブタノエート２．３３ｇを６０％酢酸水溶液に懸濁し、フェニルヒドラジン１．４２ｇを加え、１８時間加熱環流した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し残渣を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にて精製し、標記化合物２．０５ｇを得た。
【００７３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４４−７．２４（１０Ｈ，ｍ），６．９２−６．８５（３Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｓ）．
【００７４】
（５）５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン
５−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン２．０５ｇをメタノール４０ｍＬに溶解し、５％パラジウム炭素を０．２ｇ加えた後、水素雰囲気下、室温で９時間撹拌した。反応液をセライトを用いて濾過後、減圧下濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にて精製し、標記化合物１．６２ｇを得た。
【００７５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４６−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．２８−７．２４（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８６−６．８１（２Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），１．５８（３Ｈ，ｓ）．
【００７６】
＜実施例２＞５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．２）の合成
実施例１（１）〜（５）と同様の手法を用い、フェニルヒドラジンのかわりにメチルヒドラジンを使用し標記化合物１．６８ｇを得た。
【００７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．１６（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），１．４７（３Ｈ，ｓ）．
【００７８】
＜実施例３＞５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．３）の合成
実施例１（１）〜（５）と同様の手法を用い、フェニルヒドラジンのかわりにヒドラジン一水和物を使用し標記化合物１．６０ｇを得た。
【００７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４２（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｓ）．
【００８０】
【表１】
【００８１】
＜実施例４＞錠剤の製造
３０ｇの５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１）、乳糖２５３ｇ、トウモロコシデンプン６３ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、ステアリン酸カルシウム４ｇを混和し、通常の方法で圧縮して各錠剤が前記化合物１０ｍｇを含むようにする。
【００８２】
＜実施例５＞カプセル剤の製造
３０ｇの５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１）、乳糖２６０ｇ、トウモロコシデンプン６６ｇ、ステアリン酸カルシウム４ｇを混和した後、通常の方法でゼラチンカプセルに充填し各カプセルが前記化合物１０ｍｇを含むようにする。
【００８３】
（実験例１）気道上皮細胞を用いたＰＡＩ−１産生抑制作用
組織中のＰＡＩ−１濃度を反映する、気道上皮細胞を用いたＰＡＩ−１産生作用に対する化合物の効果を検討した。実験にはヒト気道上皮細胞（ＢＥＡＳ−２Ｂ）を用いた。９６ｗｅｌｌのコラーゲンＩコートプレートに２×１０5ｃｅｌｌ／ｍＬに調製した細胞を０．１ｍＬずつ添加し２４時間培養を行なった後、１０μＭのＴＧＦ−βを含む培地を０．１ｍＬ添加し、２４時間インキュベート後、培地上清のＰＡＩ−１量をＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。被験物質はジメチルスルホキシド（最終濃度０．１%以下）に溶解後リン酸緩衝液を用いて０．２，１，５及び２５μＭに調製し、前培養後に添加した。本発明化合物のＰＡＩ−１産生抑制作用をＩＣ50値で表し、表２に示す。
【００８４】
【表２】
【００８５】
（実験例２）ブレオマイシン誘発肺線維症モデルに対するＰＡＩ−１産生抑制作用
ブレオマイシンを気管内に投与する事により肺の線維化が引き起こされることが報告されている。その病理学的所見では肺胞壁の肥厚線維化、炎症性細胞の増加、ヒドロキシプロリン量の増加など臨床における特発性肺線維症と類似しており、肺線維症実験モデルとして多く用いられている（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２８８，７４７（２００１））。Ｃ５７ＢＬ／６系マウス（６週齡、メス）へ生理食塩液に溶解した塩酸ブレオマイシン（ブレオ：日本化薬）６ｍｇ／ｋｇ，２５μＬ／ｂｏｄｙを気管支内に５００μＬの圧縮空気と共に噴入した。気管内投与３週間後に肺ヒドロキシプロリン量の測定を行なった。被験物質は０．１、１及び１０ｍｇ／ｋｇの用量を０．５％カルボキシルメチルセルロース−ナトリウムに懸濁し１日１回経口投与した。本発明化合物の効果を、溶媒投与群の肺ヒドロキシプロリン量の増加に対する５０%の抑制を示す化合物量（ＥＤ50）で表し、表３に示す。
【００８６】
【表３】
【００８７】
（実験例３）Ｓｉｌｉｃａ誘発肺線維症モデルに対するＰＡＩ−１産生抑制作用
Ｓｉｌｉｃａを気管内に投与する事により肺の線維化が引き起こされることが報告されている。その病理学的所見では肺胞壁の肥厚線維化、ヒドロキシプロリン量の増加など臨床における間質性肺炎と類似しており、肺線維症実験モデルとして多く用いられている（Ｊ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈ．３７，４２５，（１９９２））。Ｃ５７ＢＬ／６系マウス（６週齡、メス）へ生理食塩液に懸濁したＳｉｌｉｃａ（石英標準試料：日本作業環境測定協会）０．１ｇ／ｍＬ，４０μＬを２回点鼻投与した。Ｓｉｌｉｃａの投与３週間後に肺ヒドロキシプロリン量の測定を行なった。被験物質は１及び１０ｍｇ／ｋｇの用量を０．５％カルボキシルメチルセルロース−ナトリウムに懸濁し１日１回経口投与した。本発明化合物の効果を、溶媒投与群の肺ヒドロキシプロリン量の増加に対する５０%の抑制を示す化合物量（ＥＤ50）で表し、表４に示す。
【００８８】
【表４】
【００８９】
（実験例４）急性毒性
本発明の化合物Ｎｏ．１〜Ｎｏ．３を０．５％カルボキシルメチルセルロース−ナトリウムを含む生理食塩水に懸濁してｄｄＹ系雄性マウスに腹腔内投与し、翌日生死を観察した。３０ｍｇ／ｋｇの投与量で死亡例が認められた化合物はなかった。
【産業上の利用可能性】
【００９０】
本発明の化合物は、優れたプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１産生抑制作用を有しており、その線維素溶解作用によって肺線維症、腎線維症などの組織線維化疾患、慢性閉塞性肺疾患や気管支喘息などの組織変性を呈する慢性呼吸器疾患及び虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症）、心房内血栓、肺塞栓症、深部静脈血栓症などの病的血栓が原因となる疾患などの予防及び／又は治療に有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１（以下ＰＡＩ−１と略す）産生抑制作用を有する５−フェニル−３−ピリダジノン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
血栓形成は、正常時において止血血栓を形成し、出血を止める重要な生体反応である。しかし、異常な血栓形成は、日本や欧米において主要な死因の１つとして捉えられている虚血性疾患の原因となると考えられている。病的血栓が原因となる疾患は多数存在し、虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症）、心房内血栓、肺塞栓症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、虚血性脳疾患（脳梗塞、脳出血）、動脈硬化などが報告されている。現在、これらの病的血栓に対し、いくつかの薬剤が使用されている。代表的なものとして、抗血小板薬、凝血因子阻害薬、ビタミンＫ阻害薬、線維素溶解薬が挙げられる。
【０００３】
線溶系はプラスミノーゲンをプラスミノーゲンアクチベータであるｔ−ＰＡ及びウロキナーゼが活性化することによって開始され、生じたプラスミンが血栓の構成成分であるフィブリンを分解することによって血栓溶解が進行する。このうちプラスミノーゲンアクチベータに対する生理的な制御因子は、血管内皮細胞や活性化血小板から放出されるＰＡＩ−１である。ＰＡＩ−１は３７９個のアミノ酸で構成され、分子内にＳ−Ｓ結合をもたない分子量約５０ｋＤａの糖蛋白質である。ＰＡＩ−１はｔ−ＰＡの酵素活性中心と１：１のモル比で結合し、ｔ−ＰＡ活性を阻害する。正常状態では、線溶系調節物質は互いにバランスを保ちながら出血にも血栓にもならず血管内をなめらかに血液が流れる。しかし、病的血栓症や血管内皮細胞ではｔ−ＰＡの産生が低下し、ＰＡＩ−１の分泌が亢進していると考えられている。従って、病的血栓において増加したＰＡＩ−１を阻害することによって、治療効果を示すことができると考えられる。
【０００４】
一方で、血栓症だけではなく、組織の線維化に対しても線溶系が強く関与することが知られている。線維化は、肺、腎臓、肝臓、皮膚、脳神経、血管等の多くの臓器で観察される病態であるが、その治療法はおろか病理学的な原因すら解明されていない。肺線維症、肝硬変、腎硬化症、ケロイドといった線維性疾患では、病変局所におけるＴＧＦ−βの過剰な発現（活性化）が認められ、コラーゲンやフィブロネクチンといった細胞外マトリックスタンパクの異常な蓄積を引き起こしている。ＰＡＩ−１はＴＧＦ−βによって産生が亢進され（非特許文献１）、また、肺線維症の動物モデルであるブレオマイシンにより誘発される肺線維症において組織中のＰＡＩ−１濃度が上昇している事も報告されている（非特許文献２）。さらに、ＰＡＩ−１のノックアウトマウスを用いた結果、線維化の指標となるヒドロキシプロリン量の増加が抑制されており、逆にＰＡＩ−１を過剰発現させたマウスではヒドロキシプロリンの産生がコントロールよりも増加すると報告されている（非特許文献３）。また、ＰＡＩ−１を阻害することにより増加するｕＰＡを投与した際は形成された線維を溶解できることが報告されている（非特許文献４）。これらのことからＰＡＩ−１を阻害することにより、線維症に対して治療効果を示すことができると考えられる。
【０００５】
これまでにも、ＰＡＩ−１阻害を示す化合物が知られている。例えば、２，５−ピロリジン誘導体（特許文献１、２）、ブタジエン誘導体（特許文献３〜８）、ジケトピペラジン誘導体（特許文献９）、ナフチルインドール誘導体（特許文献１０）等が報告されているが、現在までに臨床上適用されるには至っておらず、さらに有用な化合物の開発が望まれている。
【０００６】
一方、５−フェニル−３−ピリダジノン骨格を有する化合物が報告されている。例えば、特許文献１１には、ベータアドレナリン受容体拮抗作用を有する化合物が記載されている。特許文献１２には、コリン作動性受容体リガンドとして作用する化合物の合成中間体が記載されている。特許文献１３には、鎮痛作用を有する化合物の合成中間体が記載されている。特許文献１４には、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害作用を有する化合物が記載されている。しかし、いずれの特許文献においても、ＰＡＩ−１阻害作用、肺繊維症又は血栓症の予防及び／又は治療に有効であることを示す記載や示唆はなく、５−フェニル−３−ピリダジノン骨格を有する化合物が肺繊維症や血栓症等の疾患の予防及び／又は治療に有効であることは全く知られていない。
【０００７】
【特許文献１】特開平７−１４９６４２号公報
【特許文献２】特開平７−１４９６４３号公報
【特許文献３】特開平７−１６５５７３号公報
【特許文献４】特開平７−１６５５７４号公報
【特許文献５】特開平１０−２８７６２２号公報
【特許文献６】特開２００３−８９６８７号公報
【特許文献７】特開２００４−２０３７９３号公報
【特許文献８】欧州公開特許０５６３７９８号公報
【特許文献９】ＷＯ９５／３２１９０号パンフレット
【特許文献１０】ＷＯ０３／０００６８４号パンフレット
【特許文献１１】特開昭６０−８９４２１号公報
【特許文献１２】特開平４−２３４３６９号公報
【特許文献１３】特開昭５０−３７８００号公報
【特許文献１４】特開平１０−５９９５０号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６３，３１１１（１９８８）
【非特許文献２】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９６，１６２１（１９９５）
【非特許文献３】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９７，２３２（１９９６）
【非特許文献４】Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄ．，１７：６９−７６，（１９９４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ＰＡＩ−１産生抑制作用、組織線維化抑制作用及び線溶作用を有する化合物を見出し、線維症を呈する疾患、すなわち肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支喘息、肝炎、肝硬変、粥状動脈硬化症、強皮症、ＰＴＣＡ後の冠動脈再狭窄、間質性心筋炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎、血管炎、糖尿病性腎症、腎硬化症、ＨＩＶ腎症、ＩｇＡ腎症、ループス腎症、間質性腎炎、尿管閉塞による閉塞腎、熱傷後の皮膚はんこん化の予防・進行抑制及び／又は治療のための医薬、及び病的血栓が原因となる疾患、虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症）、心房内血栓、肺塞栓症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、虚血性脳疾患（脳梗塞、脳出血）、動脈硬化症などの予防及び／又は治療のための医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、ＰＡＩ−１産生抑制作用を有する化合物の探索を行った結果、本発明の５−フェニル−３−ピリダジノン化合物が強いＰＡＩ−１産生抑制作用、組織線維化抑制作用及び線溶作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、下記の通りである。
［１］下記一般式（１）
【００１０】
【化１】
【００１１】
（上記式中、
Ｒ1及びＲ5は、同一又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、又はＣ3-7アシクロアルキル基を示し；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-7アシクロアルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、カルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アシル基を示し；
Ｒ6はＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、フェニル基又は５〜６員へテロアリール基（ここでフェニル基、５〜６員へテロアリール基は下記グループＡから選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）を示し；
Ｒ7は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、フェニル基又は５〜６員へテロアリール基（ここでフェニル基、５〜６員へテロアリール基は下記グループＡから選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）を示し；
Ｒ8は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-7アシクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基又は５〜１０員へテロアリール基（ここでＣ6-10アリール基又は５〜１０員へテロアリール基は下記グループＡから選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）を示す。
［グループＡ］ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-7アシクロアルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、窒素原子に１個以上のＣ1-6アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アシル基、Ｃ6-10アリール基又は５〜１０員へテロアリール基）
で表される５−フェニル−３−ピリダジノン化合物、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物。
【００１２】
［２］一般式（１）のＲ2、Ｒ3及びＲ4が水素原子である、前記［１］に記載の５−フェニル−３−ピリダジノン化合物、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物。
【００１３】
［３］一般式（１）のＲ5が水素原子である、前記［１］又は［２］のいずれか１つに記載の５−フェニル−３−ピリダジノン化合物、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物。
【００１４】
［４］一般式（１）のＲ7が水素原子である、前記［１］〜［３］のいずれか１つに記載の５−フェニル−３−ピリダジノン化合物、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物。
【００１５】
［５］前記［１］〜［４］のいずれか１つに記載の５−フェニル−３−ピリダジノン化合物、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【００１６】
［６］前記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物を含有することを特徴とするプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防及び／又は治療のための医薬。
【００１７】
［７］前記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物を含有することを特徴とする組織線維化の予防及び／又は治療のための医薬。
【００１８】
［８］前記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物を含有することを特徴とする血栓症の予防及び／又は治療のための医薬。
【００１９】
［９］プラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１阻害用の製剤を製造するための、前記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【００２０】
［１０］組織線維化の予防及び／又は治療用の製剤を製造するための、前記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【００２１】
［１１］血栓症の予防及び／又は治療用の製剤を製造するための、前記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【００２２】
［１２］有効量の前記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物を投与することを特徴とする、プラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１の阻害方法。
【００２３】
［１３］有効量の前記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物を投与することを特徴とする、組織線維化の予防及び／又は治療方法。
【００２４】
［１４］有効量の前記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物を投与することを特徴とする、血栓症の予防及び／又は治療方法。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の化合物は、優れたＰＡＩ−１産生抑制作用を有しており、その線維素溶解作用によって線維症を呈する疾患（例えば、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支喘息、肝炎、肝硬変、粥状動脈硬化症、強皮症、ＰＴＣＡ後の冠動脈再狭窄、間質性心筋炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎、血管炎、糖尿病性腎症、腎硬化症、ＨＩＶ腎症、ＩｇＡ腎症、ループス腎症、間質性腎炎、尿管閉塞による閉塞腎、熱傷後の皮膚はんこん化）の予防・進行抑制及び／又は治療のための医薬、病的血栓が原因となる疾患（例えば虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症）、心房内血栓、肺塞栓症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、虚血性脳疾患（脳梗塞、脳出血）、動脈硬化症）の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明における用語の定義は以下の通りである。
【００２７】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-6アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
【００２８】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-4アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜４のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。
【００２９】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ3-7アシクロアルキル基」とは、環状部分を有する炭素数３〜７のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。
【００３０】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ6-10アリール基」とは、炭素数６〜１０の単環式、多環式又は縮合環式の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基等が挙げられる。
【００３１】
本明細書中で使用するとき、「５〜６員へテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有する単環式へテロアリール基を意味し、例えば、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フラザニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基等が挙げられる。
【００３２】
本明細書中で使用するとき、「５〜１０員へテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式へテロアリール基を意味し、例えば、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フラザニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、インダゾリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、プリニル基、プテリジニル基、シンノリニル基、クロメニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基等が挙げられる。
【００３３】
本明細書中で使用するとき、「ハロゲン原子」とは、ハロゲノ基を意味し、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００３４】
本明細書中で使用するとき、「ハロＣ1-6アルキル基」とは、前記Ｃ1-6アルキル基に１個以上のハロゲン原子が結合した基を意味し、例えば、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基等が挙げられる。
【００３５】
本明細書中で使用するとき、「窒素原子に１個以上のＣ1-6アルキル基を有していてもよいカルバモイル基」とは、「無置換カルバモイル基（−ＣＯＮＨ2）」、窒素上にＣ1-6アルキル基が１つ結合した「モノＣ1-6アルキルカルバモイル基（−ＣＯＮＨＣ1-6アルキル）」、窒素上にＣ1-6アルキル基が１つ結合した「ジＣ1-6アルキルカルバモイル基（−ＣＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2）」を示す。
【００３６】
「モノＣ1-6アルキルカルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、ｎ−ペンチルカルバモイル基、２−メチルブチルカルバモイル基、２，２−ジメチルプロピルカルバモイル基、ｎ−ヘキシルカルバモイル基等が挙げられる。
【００３７】
「ジＣ1-6アルキルカルバモイル基」としては、例えば、ジメチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジ−ｎ−プロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基、ジ−ｎ−ブチルカルバモイル基、ジイソブチルカルバモイル基、ジ−ｔ−ブチルカルバモイル基、ジ−ｎ−ペンチルカルバモイル基、ジ−２−メチルブチルカルバモイル基、ジ−２，２−ジメチルプロピルカルバモイル基、ジ−ｎ−ヘキシルカルバモイル基等が挙げられる。
【００３８】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、４−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、１−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基等が挙げられる。
【００３９】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-4アルコキシ基」とは、前記「Ｃ1-4アルキル基」が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００４０】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-6アルコキシカルボニル基」とは、前記「Ｃ1-6アルコキシ基」がカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基、ネオペントキシカルボニル基、４−メチルブトキシカルボニル基、１−エチルプロポキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、４−メチルペントキシカルボニル基、３−メチルペントキシカルボニル基、２−メチルペントキシカルボニル基、１−メチルペントキシカルボニル基、３，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基、１，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，３−ジメチルブトキシカルボニル基、１−エチルブトキシカルボニル基、２−エチルブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４１】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-6アシル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」の１位にオキソ基が結合した基を意味し、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「Ｃ1-6アシル基」としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
【００４２】
本明細書中で使用するとき、「１個以上の置換基で置換されてもよい」、「窒素原子に１個以上のＣ1-6アルキル基を有していてもよいカルバモイル基」等における「１個以上」とは、１個以上の置換可能な最大個数を示し、その数は特に制限はされない。２個以上の場合、置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。
【００４３】
その他、本明細書中に定義のない基については通常の定義に従う。
【００４４】
本発明において、一般式（１）の好ましい様態は以下の通りである。
【００４５】
一般式（１）中、Ｒ1としては、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、又はＣ3-7アシクロアルキル基が挙げられる。より好ましくは、Ｃ1-6アルキル基である。Ｃ1-6アルキル基としては、Ｃ1-4アルキル基がさらに好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００４６】
一般式（１）中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4としては、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-7アシクロアルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、カルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アシル基が挙げられる。より好ましくは、水素原子である。
【００４７】
一般式（１）中、Ｒ5としては、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、又はＣ3-7アシクロアルキル基が挙げられる。より好ましくは、水素原子である。
【００４８】
一般式（１）中、Ｒ6としては、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、フェニル基又は５〜６員へテロアリール基（ここでフェニル基、５〜６員へテロアリール基は下記グループＡから選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）が挙げられる。より好ましくは、Ｃ1-6アルキル基である。Ｃ1-6アルキル基としては、Ｃ1-4アルキル基がさらに好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００４９】
一般式（１）中、Ｒ7は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、フェニル基又は５〜６員へテロアリール基（ここでフェニル基、５〜６員へテロアリール基は下記グループＡから選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）が挙げられる。より好ましくは水素原子である。
【００５０】
一般式（１）中、Ｒ8は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-7アシクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基又は５〜１０員へテロアリール基（ここでＣ6-10アリール基又は５〜１０員へテロアリール基は下記グループＡから選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）が挙げられる。より好ましくは、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール基である。Ｃ1-6アルキル基としては、Ｃ1-4アルキル基がさらに好ましく、メチル基が特に好ましい。Ｃ6-10アリール基としてはフェニル基がさらに好ましい。
【００５１】
上記一般式（１）の化合物の中には不斉炭素原子を有し、光学異性体が存在するものがあるが、この光学異性体も本発明に含まれる。また、上記一般式（１）の化合物及びその光学異性体の塩も本発明に含まれ、その塩としては、薬理学的に許容され得る塩が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。さらに、本発明には、上記一般式（１）の化合物、その光学異性体及びそれらの塩の水和物及び溶媒和物も含まれ、溶媒和物の溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム等が挙げられる。
【００５２】
上記一般式（Ｉ）の化合物は、公知の方法（特開昭５０−３７８００号公報、特開昭６０−８９４２１号公報、特開平４−２３４３６９号公報、特開平１０−５９９５０号公報）で製造できるが、製造方法の例を下記の反応図にて説明する。
【００５３】
【化２】
【００５４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、前記と同じ基を示し、Ｒ’、Ｒ”は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリールＣ1-6アルキル基等を示し、Ｘ、はハロゲン原子を示し、Ｐは、適当な保護基を示す。保護基Ｐの導入及びＰの脱保護は公知の方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）を参考にして行うことができる。
【００５５】
工程（１）：ケトン誘導体（２）を塩基存在下、Ｗｉｔｔｉｇ試薬を作用させ、ビニルエーテル体（３）を製造することができる。この反応は無溶媒下又は溶媒下で行われる。溶媒としては、反応を阻害しないものであればどのようなものでもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。塩基は、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｔ−ブトキシカリウム等が挙げられる。反応温度は−７８℃から反応混合物が還流する温度の範囲である。この反応によって得られた化合物は、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の方法で精製される。
【００５６】
工程（２）：ビニルエーテル体（３）を酸触媒存在下、加水分解して、化合物（４）を合成する。この反応は無溶媒下又は溶媒下で行われる。溶媒としては、反応を阻害しないものであればどのようなものでもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、２−ブタノン、酢酸、水等が挙げられる。酸触媒としては、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、酪酸、リン酸等が挙げられる。反応温度は−７８℃から反応混合物が還流する温度の範囲である。この反応によって得られた化合物は、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の方法で精製される。
【００５７】
工程（３）：化合物（４）を塩基の存在下、ハロゲン化酢酸エステル類を反応させ、４−ケト酪酸エステル（５）を合成する。この反応は無溶媒下又は溶媒下行われる。溶媒としては、反応を阻害しないものであればどのようなものでもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基は、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｔ−ブトキシカリウム等が挙げられる。反応温度は−７８℃から反応混合物が環流する温度の範囲である。この反応によって得られた化合物は、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の方法で精製される。
【００５８】
工程（４）：４−ケト酪酸エステル（５）とヒドラジン類を反応させ、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（６）を合成する。この反応は無溶媒下又は溶媒下で行われる。溶媒としては、反応を阻害しないものであればどのようなものでもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、デカリン、テトラリン、酢酸、水等が挙げられる。反応温度は通常０〜１２０℃程度である。この反応によって得られた化合物は、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の方法で精製される。
【００５９】
工程（５）：２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（６）の保護基（Ｐ）を適切な条件で脱保護し、フェノール体（１）を合成する。
【００６０】
上記反応工程において用いられる出発物質は、商業的に入手可能な化合物又は既知の化合物から公知の方法に基づいて合成される。出発物質であるケトン誘導体（２）は、ＷＯ９４／１０１１８号公報に記載されている方法により製造できる。
【００６１】
本発明化合物を治療剤として用いる場合、単独又は薬学的に可能な担体と複合して投与する。その組成は、化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投与計画等によって決定される。
【００６２】
例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、丸剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の剤型にして、経口投与してもよいし、注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等の剤型にして非経口投与してもよい。また、注射用の粉末にして用時調製して使用してもよい。経口、経腸、非経口、局所投与等に適した医薬用の有機又は無機の固体又は液体の担体若しくは希釈剤を本発明化合物と共に用いることができる。例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することができる。
【００６３】
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガントガムなどの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。製剤の調製法は常法によればよい。
【００６４】
臨床投与量は、経口投与により用いる場合には、成人に対し本発明の化合物として、一般には、１日量０．０１〜１０００ｍｇであり、好ましくは０．０１〜１００ｍｇであるが、年令、病状、症状、同時投与の有無等により適宜増減することが更に好ましい。前記１日量の薬剤（本発明化合物）は、１日１回、又は適当間隔をおいて１日に２若しくは３回に分けて投与してもよいし、間欠投与してもよい。また、注射剤として用いる場合には、成人に対し本発明の化合物として、１回量０．００１〜１００ｍｇを連続投与又は間欠投与することが好ましい。
【実施例】
【００６５】
以下に、本発明を実施例及び実験例により具体的に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例及び実験例に限定されるものではない。実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲル（ＳｉＯ2）は富士シリシア化学社製のシリカゲルＰＳＱ６０Ｂ又はＰＳＱ１００Ｂを用いた。ＮＭＲスペクトルは内部又は外部基準としてテトラメチルシランを用いて日本電子データム社製ＪＮＭ−ＡＬ４００で測定し、化学シフトをδ値で、カップリング定数をＨｚで示した。混合溶媒において（ ）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は溶液１００ｍｌ中のｇ数を表わす。また実施例中の記号は次のような意味である。
ｓ ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｄｄ ：ダブル ダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｍ ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ ｓ ：ブロード シングレット（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）
Ｊ ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
【００６６】
＜実施例１＞５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１）の合成
（１）２−（ベンジルオキシ）−１−メトキシ−４−（１−メトキシ−１−プロペン−２−イル）ベンゼン
乾燥テトラヒドロフラン３００ｍＬに懸濁させたメトキシメチルトリフェニルホスフィンクロライド６４．１ｇに−７８℃でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液１０５ｍＬを滴下し、そのままの温度で３０分撹拌した。次いで、３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシアセトフェノン２４．０ｇの乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍＬを添加した。得られた溶液を徐々に室温まで加温し、塩化アンモニウム水溶液に注いだ。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し残渣を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：５％酢酸エチル／ヘキサンから１０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジェントで溶出）にて精製し、標記化合物２２．５ｇ得た。
【００６７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４７−７．２５（５．５Ｈ，ｍ），７．１１（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ），６．８７−６．８１（２．０Ｈ，ｍ），６．２３（０．５Ｈ，ｓ），６．０２（０．５Ｈ，ｓ），５．１６（１．０Ｈ，ｓ），５．１５（１．０Ｈ，ｓ），３．８８（１．５Ｈ，ｓ），３．８７（１．５Ｈ，ｓ），３．６７（１．５Ｈ，ｓ），３．６０（１．５Ｈ，ｓ），１．９１（１．５Ｈ，ｓ），１．８４（１．５Ｈ，ｓ）．
【００６８】
（２）２−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロパナール
２−（ベンジルオキシ）−１−メトキシ−４−（１−メトキシ−１−プロペン−２−イル）ベンゼン２１．１ｇをアセトン１５０ｍＬに溶解し、濃塩酸１２ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後アセトンを減圧下留去した。酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し残渣を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にて精製し、標記化合物１５．７ｇを得た。
【００６９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．４５−７．２８（５Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【００７０】
（３）エチル３−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル−４−オキソブタノエート
２−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロパナール１１．３ｇを乾燥テトラヒドロフラン２００ｍＬ中、２．０１ｇの水素化ナトリウムで処理し、テトラブチルアンモニウムヨージド７７２ｍｇを加え室温で３０分撹拌する。ついで、ブロモ酢酸エチル５．１ｍＬを滴下し、８０℃で４時間撹拌する。反応液を冷却後氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し残渣を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にて精製し、標記化合物７．１１ｇを得た。
【００７１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．４２（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．２９（５Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【００７２】
（４）５−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−５−メチル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン
３−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル−４−オキソブタノエート２．３３ｇを６０％酢酸水溶液に懸濁し、フェニルヒドラジン１．４２ｇを加え、１８時間加熱環流した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し残渣を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にて精製し、標記化合物２．０５ｇを得た。
【００７３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４４−７．２４（１０Ｈ，ｍ），６．９２−６．８５（３Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｓ）．
【００７４】
（５）５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン
５−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン２．０５ｇをメタノール４０ｍＬに溶解し、５％パラジウム炭素を０．２ｇ加えた後、水素雰囲気下、室温で９時間撹拌した。反応液をセライトを用いて濾過後、減圧下濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にて精製し、標記化合物１．６２ｇを得た。
【００７５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４６−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．２８−７．２４（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８６−６．８１（２Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），１．５８（３Ｈ，ｓ）．
【００７６】
＜実施例２＞５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．２）の合成
実施例１（１）〜（５）と同様の手法を用い、フェニルヒドラジンのかわりにメチルヒドラジンを使用し標記化合物１．６８ｇを得た。
【００７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．１６（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），１．４７（３Ｈ，ｓ）．
【００７８】
＜実施例３＞５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．３）の合成
実施例１（１）〜（５）と同様の手法を用い、フェニルヒドラジンのかわりにヒドラジン一水和物を使用し標記化合物１．６０ｇを得た。
【００７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４２（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｓ）．
【００８０】
【表１】
【００８１】
＜実施例４＞錠剤の製造
３０ｇの５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１）、乳糖２５３ｇ、トウモロコシデンプン６３ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、ステアリン酸カルシウム４ｇを混和し、通常の方法で圧縮して各錠剤が前記化合物１０ｍｇを含むようにする。
【００８２】
＜実施例５＞カプセル剤の製造
３０ｇの５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１）、乳糖２６０ｇ、トウモロコシデンプン６６ｇ、ステアリン酸カルシウム４ｇを混和した後、通常の方法でゼラチンカプセルに充填し各カプセルが前記化合物１０ｍｇを含むようにする。
【００８３】
（実験例１）気道上皮細胞を用いたＰＡＩ−１産生抑制作用
組織中のＰＡＩ−１濃度を反映する、気道上皮細胞を用いたＰＡＩ−１産生作用に対する化合物の効果を検討した。実験にはヒト気道上皮細胞（ＢＥＡＳ−２Ｂ）を用いた。９６ｗｅｌｌのコラーゲンＩコートプレートに２×１０5ｃｅｌｌ／ｍＬに調製した細胞を０．１ｍＬずつ添加し２４時間培養を行なった後、１０μＭのＴＧＦ−βを含む培地を０．１ｍＬ添加し、２４時間インキュベート後、培地上清のＰＡＩ−１量をＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。被験物質はジメチルスルホキシド（最終濃度０．１%以下）に溶解後リン酸緩衝液を用いて０．２，１，５及び２５μＭに調製し、前培養後に添加した。本発明化合物のＰＡＩ−１産生抑制作用をＩＣ50値で表し、表２に示す。
【００８４】
【表２】
【００８５】
（実験例２）ブレオマイシン誘発肺線維症モデルに対するＰＡＩ−１産生抑制作用
ブレオマイシンを気管内に投与する事により肺の線維化が引き起こされることが報告されている。その病理学的所見では肺胞壁の肥厚線維化、炎症性細胞の増加、ヒドロキシプロリン量の増加など臨床における特発性肺線維症と類似しており、肺線維症実験モデルとして多く用いられている（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２８８，７４７（２００１））。Ｃ５７ＢＬ／６系マウス（６週齡、メス）へ生理食塩液に溶解した塩酸ブレオマイシン（ブレオ：日本化薬）６ｍｇ／ｋｇ，２５μＬ／ｂｏｄｙを気管支内に５００μＬの圧縮空気と共に噴入した。気管内投与３週間後に肺ヒドロキシプロリン量の測定を行なった。被験物質は０．１、１及び１０ｍｇ／ｋｇの用量を０．５％カルボキシルメチルセルロース−ナトリウムに懸濁し１日１回経口投与した。本発明化合物の効果を、溶媒投与群の肺ヒドロキシプロリン量の増加に対する５０%の抑制を示す化合物量（ＥＤ50）で表し、表３に示す。
【００８６】
【表３】
【００８７】
（実験例３）Ｓｉｌｉｃａ誘発肺線維症モデルに対するＰＡＩ−１産生抑制作用
Ｓｉｌｉｃａを気管内に投与する事により肺の線維化が引き起こされることが報告されている。その病理学的所見では肺胞壁の肥厚線維化、ヒドロキシプロリン量の増加など臨床における間質性肺炎と類似しており、肺線維症実験モデルとして多く用いられている（Ｊ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈ．３７，４２５，（１９９２））。Ｃ５７ＢＬ／６系マウス（６週齡、メス）へ生理食塩液に懸濁したＳｉｌｉｃａ（石英標準試料：日本作業環境測定協会）０．１ｇ／ｍＬ，４０μＬを２回点鼻投与した。Ｓｉｌｉｃａの投与３週間後に肺ヒドロキシプロリン量の測定を行なった。被験物質は１及び１０ｍｇ／ｋｇの用量を０．５％カルボキシルメチルセルロース−ナトリウムに懸濁し１日１回経口投与した。本発明化合物の効果を、溶媒投与群の肺ヒドロキシプロリン量の増加に対する５０%の抑制を示す化合物量（ＥＤ50）で表し、表４に示す。
【００８８】
【表４】
【００８９】
（実験例４）急性毒性
本発明の化合物Ｎｏ．１〜Ｎｏ．３を０．５％カルボキシルメチルセルロース−ナトリウムを含む生理食塩水に懸濁してｄｄＹ系雄性マウスに腹腔内投与し、翌日生死を観察した。３０ｍｇ／ｋｇの投与量で死亡例が認められた化合物はなかった。
【産業上の利用可能性】
【００９０】
本発明の化合物は、優れたプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１産生抑制作用を有しており、その線維素溶解作用によって肺線維症、腎線維症などの組織線維化疾患、慢性閉塞性肺疾患や気管支喘息などの組織変性を呈する慢性呼吸器疾患及び虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症）、心房内血栓、肺塞栓症、深部静脈血栓症などの病的血栓が原因となる疾患などの予防及び／又は治療に有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
（式中、
Ｒ1及びＲ5は、同一又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、又はＣ3-7アシクロアルキル基を示し；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-7アシクロアルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、カルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アシル基を示し；
Ｒ6はＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、フェニル基又は５〜６員へテロアリール基（ここでフェニル基、５〜６員へテロアリール基は下記グループＡから選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）を示し；
Ｒ7は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、フェニル基又は５〜６員へテロアリール基（ここでフェニル基、５〜６員へテロアリール基は下記グループＡから選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）を示し、Ｒ8は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-7アシクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基又は５〜１０員へテロアリール基（ここでＣ6-10アリール基又は５〜１０員へテロアリール基は下記グループＡから選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）を示す、
［グループＡ］ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-7アシクロアルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、窒素原子に１個以上のＣ1-6アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アシル基、Ｃ6-10アリール基又は５〜１０員へテロアリール基）
で表される５−フェニル−３−ピリダジノン化合物、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物。
【請求項２】
一般式（１）のＲ2、Ｒ3及びＲ4が水素原子である、請求項１に記載の５−フェニル−３−ピリダジノン化合物、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物。
【請求項３】
一般式（１）のＲ5が水素原子である、請求項１又は２のいずれか１つに記載の５−フェニル−３−ピリダジノン化合物、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物。
【請求項４】
一般式（１）のＲ7が水素原子である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の５−フェニル−３−ピリダジノン化合物、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一つに記載の５−フェニル−３−ピリダジノン化合物、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を含有することを特徴とするプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防及び／又は治療のための医薬。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を含有することを特徴とする組織線維化の予防及び／又は治療のための医薬。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を含有することを特徴とする血栓症の予防及び／又は治療のための医薬。
【請求項９】
プラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１阻害用の製剤を製造するための、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
組織線維化の予防及び／又は治療用の製剤を製造するための、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
血栓症の予防及び／又は治療用の製剤を製造するための、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
有効量の請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を投与することを特徴とする、プラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１の阻害方法。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を投与することを特徴とする、組織線維化の予防及び／又は治療方法。
【請求項１４】
有効量の請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を投与することを特徴とする、血栓症の予防及び／又は治療方法。
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
（式中、
Ｒ1及びＲ5は、同一又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、又はＣ3-7アシクロアルキル基を示し；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-7アシクロアルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、カルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アシル基を示し；
Ｒ6はＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、フェニル基又は５〜６員へテロアリール基（ここでフェニル基、５〜６員へテロアリール基は下記グループＡから選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）を示し；
Ｒ7は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、フェニル基又は５〜６員へテロアリール基（ここでフェニル基、５〜６員へテロアリール基は下記グループＡから選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）を示し、Ｒ8は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-7アシクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基又は５〜１０員へテロアリール基（ここでＣ6-10アリール基又は５〜１０員へテロアリール基は下記グループＡから選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）を示す、
［グループＡ］ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-7アシクロアルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、窒素原子に１個以上のＣ1-6アルキル基を有していてもよいカルバモイル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アシル基、Ｃ6-10アリール基又は５〜１０員へテロアリール基）
で表される５−フェニル−３−ピリダジノン化合物、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物。
【請求項２】
一般式（１）のＲ2、Ｒ3及びＲ4が水素原子である、請求項１に記載の５−フェニル−３−ピリダジノン化合物、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物。
【請求項３】
一般式（１）のＲ5が水素原子である、請求項１又は２のいずれか１つに記載の５−フェニル−３−ピリダジノン化合物、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物。
【請求項４】
一般式（１）のＲ7が水素原子である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の５−フェニル−３−ピリダジノン化合物、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一つに記載の５−フェニル−３−ピリダジノン化合物、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を含有することを特徴とするプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防及び／又は治療のための医薬。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を含有することを特徴とする組織線維化の予防及び／又は治療のための医薬。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を含有することを特徴とする血栓症の予防及び／又は治療のための医薬。
【請求項９】
プラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１阻害用の製剤を製造するための、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
組織線維化の予防及び／又は治療用の製剤を製造するための、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
血栓症の予防及び／又は治療用の製剤を製造するための、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
有効量の請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を投与することを特徴とする、プラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１の阻害方法。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を投与することを特徴とする、組織線維化の予防及び／又は治療方法。
【請求項１４】
有効量の請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を投与することを特徴とする、血栓症の予防及び／又は治療方法。
【公開番号】特開２００９−２８６７３２（Ｐ２００９−２８６７３２Ａ）
【公開日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１４１２１２（Ｐ２００８−１４１２１２）
【出願日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
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