新規なＭＣＨ受容体拮抗薬
本発明は、肥満症および関連疾患に伴う症状の治療、予防もしくは改善に有用な、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬である式Ｉの化合物：
（式中、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、およびＲ３は定義されたとおりである）、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物に関する。
（式中、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、およびＲ３は定義されたとおりである）、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学分野、特に肥満症および肥満症に関連する疾患の治療の分野に含まれる。より具体的には、本発明は、肥満症および関連疾患を治療、予防または改善するために有用な、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）の選択的拮抗薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＣＨを過剰発現するトランスジェニックマウスは軽度の肥満であり、ＭＣＨ−／−およびＭＣＨＲ１−／−のマウスはともに、野生型の対照よりも低い体重増加を特徴とする。ＭＣＨによって誘発される体重増加および過食症は、ＭＣＨＲ１ヌルマウスには存在しない。非ペプチド型低分子量ＭＣＨＲ１拮抗薬は、ＭＣＨにより刺激される摂食を低下させる。前述の事柄は、肥満症および関連疾患をＭＣＨＲ１の有効な拮抗薬である化合物で治療するという仮説を支持する。
【０００３】
特許文献１は、ＭＣＨ受容体の拮抗薬として有用であると報告されている化合物を開示する。特許文献２は、ＭＣＨ受容体の拮抗薬として有用であると報告されている化合物を開示する。特許文献３は、肥満症および関連疾患に伴う症状の治療、予防または改善に有用な化合物を開示する。
【０００４】
肥満症を標的とする現在の治療は、すべての患者に対して、および持続可能な期間有効であると判明しているわけではない。かかる治療の例としては、種々の処方箋なしで購入できる食欲抑制剤、種々の食餌療法および／または運動が挙げられる。それゆえ、肥満症の影響を治療、予防および／または改善するのに有用な新規かつ／または改善された治療上有効な薬剤へのニーズが存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００３／０３３４７６Ａ１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０３３４８０Ａ１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０６６１７４Ａ１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＭＣＨＲ１の拮抗薬は、肥満症および関連疾患を治療または予防するために有用であると期待されるであろう。強力なＭＣＨＲ１の拮抗薬を見出すというニーズが存在する。また、ＭＣＨＲ２よりもＭＣＨＲ１に選択的に結合する化合物を見出すというニーズも存在する。また、先行技術の化合物よりも改善された安全性プロファイルを有するＭＣＨＲ１拮抗薬を見出すというニーズも存在する。本発明は、肥満症および関連疾患の治療のために改善された安全性プロファイルを有する、かかる強力な選択的ＭＣＨＲ１拮抗薬を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
（式中、
「−−−−−」は存在しないか、または任意に結合であり、
ｑは１または２であり、
Ｒ１は、独立に水素、−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および−ＯＣ１−Ｃ２ハロアルキルから選択され、
Ｒ２は水素、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、−Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ２ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ３は水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルキルＯＨ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＣＨ２−チアゾール、フェニル、ベンジル、テトラヒドロチオピラニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニルおよびチアゾリル基は、独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、および−Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルからなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換されている）
またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物に関する。
【０００８】
本発明はまた、式ＩＩの化合物
【化２】
（式中、
「−−−−−」は存在しないか、または任意に結合であり、
ｑは１または２であり、
Ｒ１は、独立に水素、−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および−ＯＣ１−Ｃ２ハロアルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、−Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ２ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルキルＯＨ、および−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキル基は、独立にハロ、および−Ｃ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換されている）
またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物にも関する。
【０００９】
本発明はまた、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む医薬組成物にも関する。
【００１０】
本発明はまた、肥満症を治療または予防することを必要とする患者において肥満症を治療または予防するための方法であって、かかる治療または予防が前記患者に、治療上有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を薬学的に許容できる担体、希釈剤もしくは賦形剤と合わせて投与することを含む方法に関する。
【００１１】
本発明はまた、メラニン濃縮ホルモンが引き起こすかまたは悪化させる疾患の治療のために、ＭＣＨＲ１受容体への結合を選択的に拮抗させるための方法に関する。
【００１２】
本発明は、食欲抑制剤および／または体重減少薬としての、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の使用を提供する。
【００１３】
本発明は、肥満症および関連疾患を治療するための医薬の製造のための式Ｉまたは式ＩＩの化合物の使用に関する。
【００１４】
本発明は、治療で使用するための式Ｉまたは式ＩＩの化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本願明細書に開示され、および／または請求される本発明の目的のために、以下の用語は下記に定義される。
【００１６】
「Ｃ１−Ｃ２アルキル」という用語は、メチルもしくはエチル基またはそのラジカルを指す。
【００１７】
「Ｃ１−４アルキル」という用語は、本願明細書において使用する場合、１〜４個の炭素原子の直鎖状または分岐状の脂肪族鎖を指し、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等が含まれる。特記しない限り、「アルキル」という用語はＣ１−Ｃ４アルキルを意味する。
【００１８】
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、本願明細書において使用する場合、３〜６個の炭素原子を有し、かつ二重結合を有しない環式炭化水素ラジカルまたは基を指す。Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００１９】
「Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル」という用語は、１個、２個、または３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基を指す。Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、およびクロロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」という用語は、１個、２個、または３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基を指す。Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、クロロエチル、および２−クロロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
「Ｃ２−Ｃ４ハロアルキル」という用語は、１個、２個、または３個のハロゲン原子で置換されたＣ２−Ｃ４アルキル基を指す。Ｃ２−Ｃ４ハロアルキルの例としては、トリフルオロエチル、クロロエチル、および２−クロロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」基という用語は、オキシ結合を介して連結されたＣ１−Ｃ３アルキル部分、すなわち−ＯＣ１−Ｃ３アルキルを指す。Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシが挙げられる。
【００２３】
「Ｃ２−Ｃ４アルキルＯＨ」という用語は、本願明細書において使用する場合、ＯＨ基で終結した示された数の炭素原子を有する置換基を指す。例えば、Ｃ２−アルキルＯＨは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００２４】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００２５】
「−ＯＣ１−Ｃ２ハロアルキル」という用語は、一方または両方の炭素原子上にハロゲン置換基を有するＣ１−Ｃ２アルコキシ（すなわち、−ＯＣ１−Ｃ２アルキル）基を指す。
【００２６】
「治療」および「治療する」という用語は、本願明細書において使用する場合、病態もしくはその続発症の進行または重症度を制止、緩和、改善、遅延、停止、または逆行させることを含む。
【００２７】
「予防」という用語は、本願明細書において使用する場合、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の服用者が本願明細書に記載される病態、またはその続発症のいずれかに罹るかまたはそれを発症する可能性を減少させることを指す。
【００２８】
本願明細書において使用する場合、「治療上有効量」という用語は、本願明細書に記載される病状、もしくはその悪影響を治療または予防するのに十分な式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量、あるいはＭＣＨＲ１受容体と拮抗して本発明の目的を達成するために十分な式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量を意味する。
【００２９】
「肥満症に関連する疾患」および「関連疾患」という用語は、本願明細書において使用する場合、肥満状態によって引き起こされる、悪化する、誘発される、またはそれに関連する症状、疾患または状態を指す。このような疾患、状態および／または症状には、限定されないが、摂食障害（過食症、神経性無食欲症等）、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的障害／生殖障害、鬱症、不安症、高血圧症、脳出血、うっ血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、発作、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖症、および高リポタンパク血症が含まれる。
【００３０】
優先権主張仮米国特許出願第６０／８７０，０１１号は、式の化合物：
【化３】
（式中、
「−−−−−」は任意に、二重結合を形成するための結合であり、
ｑは０、１、２、または３であり、このフェニル環の他の位置は水素原子を有し、
Ｒ１は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、および−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルＯＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、このシクロアルキル基は、独立にハロ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換されている）
またはその薬学的に許容できる塩を開示している。
【００３１】
式Ｉまたは式ＩＩの特定の化合物は、薬学的酸付加塩として存在するかも知れない。酸付加塩は、典型的には、１当量の酸（窒素原子上の利用可能な塩基性のフリーの電子対のモル数またはそのわずかに過剰なモル数に基づく）を本発明の塩基化合物と反応させることにより形成される。この付加塩生成物は、しばしば結晶化生成物として単離される。結晶化は自発的であるかもしれないし、冷却および／または種晶を加えることにより促進してもよい。薬学的に許容できる塩およびそれらを調製するための一般的な方法論は当業者に公知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｕｓｅ（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら， 「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第６６巻，第１号，１９７７年１月を参照。
【００３２】
（本発明の好ましい化合物）
本発明の特定の化合物は、特に興味が持たれ、かつ好ましい。以下の列挙は、好ましい化合物のいくつかの基を表す。
【００３３】
（好ましいＲ１基）
好ましいＲ１基は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および−ＯＣ１−Ｃ２ハロアルキルからなる群から選択される。より好ましいＲ１は、クロロ、フルオロ、メトキシ、シクロプロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノである。最も好ましいＲ１基はクロロである。
【００３４】
（好ましいＲ２）
好ましいＲ２基は、水素、−ＯＣ１−Ｃ２アルキル、シアノ、−ＯＣ１−Ｃ２ハロアルキル、およびハロからなる群から選択される。より好ましいＲ２基は、水素、メトキシ（−ＯＭｅ）、シアノ、フルオロ、およびクロロからなる群から選択される。最も好ましいＲ２はメトキシである。
【００３５】
（好ましいＲ３基）
好ましいＲ３基は、独立に、水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ２Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択され、このアルキルおよびシクロアルキル基は、独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキル、および−Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルからなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換されている。Ｒ３基は、水素、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択されることがより好ましい。
【００３６】
（好ましいＲ４基）
好ましいＲ４基は、メチル、エチル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。より好ましくは、Ｒ４はメチルまたはシクロブチルである。
【００３７】
本発明の好ましい化合物は、
Ｒ１が、クロロ、メトキシ、シクロプロポキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
ｑが１または２であり、
Ｒ２が、水素、クロロ、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３であり、かつ
Ｒ３が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２シクロプロピル、またはシクロブチルであり、このシクロプロピルまたはシクロブチル基は、独立にフルオロ、メチル、およびシクロブチルからなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換されている、式Ｉの化合物である。
【００３８】
また、
Ｒ１がクロロ、メトキシ、シクロプロポキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
ｑが１であり、
Ｒ２がＨ、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３であり、かつ
Ｒ３が水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、このシクロプロピルまたはシクロブチル基はフルオロ、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される基で任意に置換されている、式Ｉの化合物も好ましい。
【００３９】
また、
Ｒ１がクロロ、メトキシ、シクロプロポキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
ｑが１であり、
Ｒ２がクロロまたは−ＯＣＨ３であり、かつ
Ｒ３が水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、このシクロプロピルまたはシクロブチル基は、フルオロ、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される基で任意に置換されている、式Ｉの化合物も好ましい。
【００４０】
また、
Ｒ１がクロロ、フルオロ、メトキシ、またはトリフルオロメチルであり、
ｑが１であり、
Ｒ２が−ＯＣＨ３またはシアノであり、かつ
Ｒ３が水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、このシクロプロピルまたはシクロブチル基は、フルオロ、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される基で任意に置換されている、式Ｉの化合物も好ましい。
【００４１】
また、
Ｒ１がクロロであり、
ｑが１であり、
Ｒ２がＨ、ＯＣＨ３であり、かつ
Ｒ３が水素、−ＣＨ３、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、このシクロプロピルはまたはシクロブチル基は、フルオロ、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される基で任意に置換されている、式Ｉの化合物も好ましい。
【００４２】
また、
Ｒ１がクロロ、メトキシ、シクロプロポキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
ｑが１または２であり、
Ｒ２がＨ、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３であり、かつ
Ｒ３が水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２シクロプロピル、またはシクロブチルであり、このシクロプロピルまたはシクロブチル基は独立にフルオロおよびメチルからなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換されている、式Ｉの化合物も好ましい。
【００４３】
また、
Ｒ１がクロロであり、
ｑが１であり、
Ｒ２がＨ、−ＯＣＨ３であり、かつ
Ｒ３が水素、−ＣＨ３、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、このシクロプロピルまたはシクロブチル基は、フルオロ、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される基で任意に置換されている、式Ｉに係る化合物も好ましい。
【００４４】
また、
Ｒ１がクロロ、メトキシ、シクロプロポキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
ｑが１であり、
Ｒ２が−ＣＮまたは−ＯＣＨ３であり、かつ
Ｒ４がＣＨ３である、式ＩＩの化合物も好ましい。
【００４５】
また、
Ｒ１がクロロ、メトキシ、シクロプロポキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
ｑが１であり、
Ｒ２が−ＯＣＨ３であり、かつ
Ｒ４がＣＨ３である、式ＩＩの化合物も好ましい。
【００４６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、当該技術分野で公知の種々の手順および下記の手順により調製することができる。しかしながら、以下の考察は本発明の範囲を限定しようと意図するものでは決してない。例えば、記載されたルートの各々についての具体的な合成テップは、さらなる式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を調製するために、異なる方法で組合わせてもよいし、異なるスキームのステップと一緒に組合せてもよい。以下のスキームの各ステップの生成物は、抽出、エバポレーション、沈殿、クロマトグラフィ、濾過、粉末化、結晶化などを含む従来の方法により回収することができる。
【００４７】
本願明細書において使用する場合、以下の用語は、示された意味を有する。「ＭｅＯＨ」はメタノールを指す。「ＥｔＯＨ」はエタノールを指す。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指す。「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを指す。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指す。「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を指す。「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを指す。「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指す。「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを指す。「ｎ−ＢｕＬｉ」はｎ−ブチルリチウムを指す。「ｐ−ＴｓＯＨ」はｐ−トルエンスルホン酸を指す。「ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ」はカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドを指す。「ＤＩＢＡＬ」は水素化ジイソブチルアルミニウムを指す。「ＴＥＭＰＯ」は、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカルを指す。「ＤＥＡＤ」はジエチルアゾジカルボキシレートを指す。「ＤＩＡＤ」はジイソプロピルジアゾジカルボキシレートを指す。「ｔＢＯＣ」または「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを指す。「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィを指す。そして「ＨＰＬＣ」は高性能液体クロマトグラフィを指す。
【化４】
式（８）の中間体の形成は、スキーム１に示される反応に従って実施することができる。式（８）の適切な化合物は、（Ｒ１）ｑが式Ｉについて定義されたとおりのものである。
【００４８】
スキーム１、ステップＡでは、式（１）のチアゾール酢酸エステルは、式（２）のチアゾールエタノールに還元される。当業者には明白なように、かかる変換で使用するのに適した多くの還元剤（ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４など）が存在する。好ましい方法では、非プロトン性溶媒（エーテル、トルエン、または好ましくはＴＨＦなど）中、約−８０〜６０℃の温度でＤＩＢＡＬが使用される。
【００４９】
スキーム１、ステップＢでは、式（２）のチアゾールはカルボキシル化され、式（３）のチアゾールカルボン酸が形成される。例えば、チアゾール（２）は、ＴＨＦまたはジエチルエーテル中、約−８０〜−７０℃の温度で約２〜４時間にわたって２〜３当量の適切な塩基（ＬＤＡ、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、または好ましくはｎ−ブチルリチウムなど）で処理される。生成したジアニオンは、次にＴＨＦまたはジエチルエーテル中のＣＯ２ガスの溶液で処理され、式（３）のチアゾールカルボン酸が得られる。
【００５０】
ステップＣでは、式（３）のチアゾールカルボン酸は無水条件下で脱水され、式（４）のチアゾールラクトンが形成される。例えば、無水トルエンまたはベンゼン中の式（３）のカルボン酸の溶液は、酸触媒（ｐ−トルエンスルホン酸など）で処理され、還流状態に４〜２４時間加熱され、式（４）のラクトンに環化される。ディーン−スタークトラップを使用すると、生成した水を次々に除去することにより、この反応が加速される。
【００５１】
スキーム１、ステップＤでは、式（４）のチアゾールラクトンは、メタノールの存在下で鉱酸（濃硫酸など）を使用して式（５）のエステルアルコールへとエステル変換される。続いて、ステップＥで、式（５）のアルコールは式（６）のアルデヒドへと酸化される。当業者は、かかる酸化のために多くの方法が存在することを認識しているであろう。好ましい方法では、不活性溶媒（ジクロロメタンなど）中、臭化カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウムの存在下で、ＴＥＭＰＯが使用される。
【００５２】
スキーム１、ステップＦでは、式（６）のアルデヒドは式（７）のアセタールに変換される。アセタール形成について当業者が利用できる種々の方法が存在する。好ましい条件では、ＭｅＯＨ中で、オルトギ酸トリメチルとともに酸性イオン交換樹脂が使用される。ステップＧでは、式（７）のアセタール−エステルは、適切な極性溶媒（エタノールなど）中で無機塩基（水酸化ナトリウムなど）を使用して、式（８）の酸へと加水分解される。
【００５３】
容易に理解されるとおり、式（１）の化合物は、当該分野で周知でありよく分かっている手順を使用して、本願明細書に記載される方法と類似の方法によって調製することができる。例えば、式（１）の化合物は、チオアミドとハロアセト酢酸エステルとの環化によって調製される。市販されていない場合には、チオアミドは、当該技術分野で公知の方法を使用して（例えば、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬または五硫化リンを用いて）、置換されたベンズアミドから容易に調製される。
【化５】
式（Ｉ）の化合物の形成は、スキーム２に示される方法に従って実施することができる。式（８）の適切な化合物は、（Ｒ１）ｑが式（Ｉ）で定義されたとおりのものであり、式（９）の適切な化合物は、Ｒ２が式（Ｉ）で定義されたとおりのものである。
【００５４】
スキーム２、ステップＡでは、式（８）の酸は、式（９）のアミンでアシル化される。カルボン酸のアシル化について種々の方法が利用できることは、当業者には周知であろう。好ましい方法では、不活性溶媒（ジクロロメタン、アセトニトリル、好ましくはＴＨＦなど）中、アミン（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩が使用される。
【００５５】
スキーム２、ステップＢでは、式（１０）のチアゾール−アミドは分子内環化を受け、式（１１）のチアゾール−ピリジノンが形成され、同時にｔＢＯＣ保護基を失ってＮ−非置換アゼチジンを与える。この環化は、不活性溶媒（エタノールなど）中、無機酸（濃ＨＣｌなど）の存在下で行われ、溶媒の還流温度で１〜２４時間加熱される。
【００５６】
式（１１）のＮ−非置換アゼチジンは、それ自体が本発明の目的のための所望の生成物であるが、本発明の他の化合物を得るために置換されてもよい。例えば、スキーム２、ステップＣでは、非置換アゼチジン（１１）は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用してホルムアルデヒド、アセトン、シクロブタノンまたは他のアルデヒドおよびケトンを用いて還元的にアルキル化される。アゼチジン（１１）はまた、ケタールまたはアセタール（［（１−エトキシシクロプロピル）オキシトリメチルシランまたは２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサンなど）を用いて還元的にアルキル化される。かかるケトン、アルデヒド、ケタール、またはアセタールは、当該技術分野で公知の手順を使用して任意に置換されてよい。加えて、アゼチジン（１１）は、任意に置換された塩化アシル、クロロギ酸エステル、または活性化されたカルボン酸（塩化トリフルオロプロピオニルまたは塩化アセチルなど）を用いてアシル化される。
【００５７】
容易に理解されるとおり、式（９）の化合物は、本願明細書に記載される方法および手順、または当該技術分野で公知の方法および手順によって調製することができる。例えば、式（９）の化合物は、市販の３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、フルオロ−ニトロベンゼンまたはクロロ−ニトロベンゼンの求核的芳香族置換によって調製される。引き続いて、ニトロ基をアミンに還元するとアニリン（９）が得られる。
【化６】
式（Ｉ）の化合物の形成は、スキーム３に示される方法に従って実施することができる。式（４）の適切な化合物は、（Ｒ１）ｑが式（Ｉ）で定義されたとおりであるものであり、式（９）の適切な化合物は、Ｒ２が式（Ｉ）で定義されたとおりであるものである。
【００５８】
スキーム３、ステップＡでは、式（４）のチアゾールラクトンは、典型的なＷｅｉｎｒｅｂ手順（Ｂａｓｈａ，Ａｎｗｅｒ；Ｌｉｐｔｏｎ，Ｍ．；Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓｔｅｖｅｎ Ｍ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７７，４８，４１７１−４１７４）を使用して式（９）のアミンとの反応に供され、式（１２）のアミドが形成される。例えば、アミン（９）は、非プロトン性溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２または好ましくはトルエンなど）に溶解され、トリメチルアルミニウムの２〜２．５Ｍトルエン溶液で処理される。生成した溶液は、約０℃〜室温の温度で約５〜６０分間撹拌され、次いで式（４）のチアゾールラクトンで処理される。生成した溶液は、約室温〜１１０℃の範囲で約３〜２４時間撹拌され、式（１２）のアミドが得られる。
【００５９】
スキーム３、ステップＢでは、式（１２）のチアゾールアミドは、光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件（Ｍａｌｉｇｒｅｓ，Ｐ．Ｅ．ら；Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２００３，４０（２），２２９−２４１）を使用して環化され、式（１３）のチアゾールラクタムが形成される。例えば、式（１２）のアミドは、トリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン（Ｍｅ３Ｐ、Ｐｈ３Ｐ、または好ましくはＢｕ３Ｐ）、およびジアルキルアゾ−ジカルボキシレート（ＤＥＡＤまたはＤＩＡＤなど）で処理される。この反応は不活性溶媒（トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、または好ましくはＴＨＦなど）中で実施される。
【００６０】
ステップＣでは、式（１３）のｔＢＯＣチアゾールラクタムアゼチジンは式（１４）の非置換アゼチジンへと脱保護される。ｔＢＯＣ基を除去するための一般的な脱保護条件は当業者に周知であり、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓのテキストの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１，３２８−３３０に見出すことができる。好ましい条件では、室温〜約９０℃でトリフルオロ酢酸あるいはｎ−プロパノール溶媒中の３７％塩化水素酸が使用される。
【００６１】
式（１４）の非置換アゼチジンは、それ自体が本発明の目的のための所望の生成物であるが、スキーム３、ステップＤに示されるように、本発明の他の化合物を得るためにスキーム２、ステップＣに記載されるのと同様の方法で置換されてもよい。
【化７】
式（Ｉ）の化合物の形成のための別のルートは、スキーム４に示される方法に従って実施することができる。
【００６２】
スキーム４、ステップＡでは、式（１５）のチアゾリルジカルボン酸は式（１６）のチアゾリルエステル−酸へと選択的にエステル化される。エステル化条件として、約５０℃〜その溶媒の還流温度で、鉱酸（硫酸など）の存在下、アルコール系溶媒（メタノールなど）が使用される。
【００６３】
スキーム４、ステップＢでは、式（１６）のチアゾリルエステル−酸は、式（９）のアミンでアシル化され、式（１７）のチアゾリルエステル−アミドを与える。カルボン酸のアシル化について種々の方法が利用できることは、当業者は認識しているであろう。好ましい方法では、不活性溶媒（ＴＨＦなど）中、有機アミン（Ｎ−メチルモルホリンなど）の存在下で、１−プロパンホスホン酸環状無水物がカップリング試薬として使用される。
【００６４】
ステップＣでは、式（１７）のエステル−アミドは式（１８）のアルキルヒドロキシ−アミドへと還元される。当業者は、エステルをアルコールに還元するための種々の方法（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン−メチルスルフィド錯体、または水素化ホウ素リチウム）が存在することを認識しているであろう。好ましい条件では、不活性溶媒（ＴＨＦなど）中で水素化ホウ素リチウムが使用される。
【００６５】
スキーム４、ステップＤでは、式（１８）のアルキルヒドロキシアミドは式（１９）のチアゾール−ピリジノンへと環化される。このアルコールは、三酸化硫黄−ピリジン錯体を使用して最初にホルムアルデヒドへと酸化され、次いでその場でアミドと環化しピリジノンを形成する。この反応は不活性溶媒（ＤＭＳＯなど）中、室温〜約１００℃で進行する。
【００６６】
ステップＥでは、式（１９）のチアゾール−ピリジノンアゼチジンは、スキーム３、ステップＤについてすでに記載した方法を使用して脱保護される。生成した非置換アゼチジンはさらに反応に供され、スキーム２、ステップＣについてすでに記載したように、式（Ｉ）で示される本発明の化合物を与える。
【００６７】
容易に理解されるとおり、式（１５）の化合物は、本願明細書に記載される方法および手順、または当該技術分野で公知の方法および手順によって調製することができる。例えば、３−オキソ−ペンタン二酸ジエチルエステルは、塩化スルフリルを用いて塩素化することができ、続いてチオベンズアミドと反応して２−フェニル−４−エトキシカルボニルメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを与えることができる。このジエチルエステルは、次いで式（１５）の二酸へと加水分解される。
【化８】
式（２２）の中間体の形成は、スキーム５に示される反応に従って実施することができる。式（２２）の適切な化合物は、（Ｒ１）ｑが式Ｉについて定義されたとおりのものである。
【００６８】
スキーム５、ステップＡでは、３−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−アクリル酸（２０）はアシルアジドに変換され、これは続いてイソシアネートへとＣｕｒｔｉｕｓ転位を受け、このイソシアネートは式（２１）のブロモチアゾロ−ピリジノンへと環化される。この酸塩化物は不活性溶媒（ジクロロメタンなど）中で塩化オキサリルを用いて好都合に生成される。エバポレーション後、この酸塩化物は溶媒混合物（水／アセトン／ジオキサンまたはＴＨＦなど）中でアジ化ナトリウムとの反応に供され、アシルアジドを与える。ワークアップ後、このアシルアジドはＤｏｗｔｈｅｒｍ（登録商標）Ａおよびジオキサン中、約１８０〜２５０℃の高温で約３０分間〜４時間加熱される。このイソシアネートはその場で形成され、チアゾールとの分子内反応により、式（２１）のブロモチアゾロ−ピリジノンを形成する。
【００６９】
ステップＢでは、式（２１）のブロモチアゾロ−ピリジノンはフェニルボロン酸との反応に供され、鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）クロスカップリング反応で式（２２）のフェニルチアゾロ−ピリジノンを与える。かかるクロスカップリング反応を促進するために有用な種々の条件が存在することを当業者は認識しているであろう。反応条件として、適切な溶媒（ジオキサン、トルエン、またはジメトキシエタンなど）が、エタノールおよび水を加えて使用される。無機塩基（炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）の溶液が加えられる。この反応は、パラジウム触媒（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）など）の存在下で、不活性雰囲気下、約７０〜１００℃の温度で約８〜２４時間行われる。
【００７０】
あるいは、式（２２）のフェニルチアゾロ−ピリジノンは、ステップＣ、Ｄ、およびＥに示すようにして、式（４）のラクトンから得ることができる。
【００７１】
スキーム５、ステップＣでは、式（４）のラクトンは、スキーム３、ステップＡについて記載したＷｅｉｎｒｅｂ手順で、２，４−ジメトキシベンジルアミンとの反応に供され、式（２３）のチアゾール−アミドを与える。
【００７２】
ステップＤでは、式（２３）のアミドは式（２４）のベンジルチアゾロ−ピリジノンへと環化される。このアルコールは１−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨードオキソール−３−オンを使用してアルデヒドへと酸化され、続いてアミドとの反応に供される。この反応は、不活性溶媒（酢酸エチルなど）中、４０℃〜その溶媒の還流温度で行われる。
【００７３】
ステップＥでは、２，４−デメトキシベンジル保護基は、５０〜１００℃の温度でＴＦＡそのままを使用して除去され、式（２２）のチアゾロ−ピリジノンが得られる。
【００７４】
式（２０）のブロモチアゾールは、本願明細書に記載される方法および手順、または当該技術分野で公知の方法および手順によって調製することができることは分かるであろう。例えば、２−ブロモチアゾール−４−カルバルデヒドは、Ｗｉｔｔｉｇ反応で（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチルを用いてアクリル酸メチルエステルへと伸長することができ、次いでこれは加水分解され、式（２０）のブロモチアゾールアクリル酸が得られる。
【化９】
スキーム６に示されているのは、式（２２）のフェニルチアゾロ−ピリジノンを利用する、式（Ｉ）の化合物を得るためのさらに別のルートである。
【００７５】
スキーム６、ステップＡでは、式（２２）のフェニルチアゾロ−ピリジノンは、式（２５ａ）または式（２５ｂ）の臭化フェニルとカップリングされ、式（１９）または式（Ｉ）のチアゾロ−ピリジノンを与える。この反応は、不活性溶媒（ＴＨＦ、または好ましくはジオキサン）中で無機塩基（炭酸セシウムなど）を加えて行われる。ｓｙｍ−ジメチルエチレンジアミンの存在下で銅触媒（ヨウ化銅（Ｉ）など）が使用される。この反応は、約７０℃〜その溶媒の還流温度で加熱される。
【００７６】
ステップＢでは、式（１９）の保護されたアゼチジンは、例えばスキーム３、ステップＣおよびＤにすでに記載したように、式（Ｉ）の最終生成物へと容易に変換することができることは認識されている。
【化１０】
式（ＩＩ）の化合物の形成は、スキーム７に示される方法に従って実施することができる（スキーム中、Ｒ４は式（ＩＩ）について定義されたとおりである）。
【００７７】
式（Ｉａ）のアゼチジンは、不活性溶媒（ジクロロメタンなど）中でｍ−クロロ過安息香酸を使用して、式（ＩＩ）のアゼチジン Ｎ−オキシドへと酸化される。
【００７８】
１２５Ｉ−ＭＣＨ結合アッセイおよび機能的ＧＴＰγ３５Ｓ結合アッセイは、ＭＣＨＲ１拮抗薬としての本発明の化合物の効力を明らかにするために使用される。当業者は、本願明細書中の手順または当該技術分野で開示された手順を使用して、１２５Ｉ−ＭＣＨ結合アッセイおよび機能的ＧＴＰγ３５Ｓ結合アッセイをともに実施することができる。結合アッセイについては、例えば、Ｍａｃｄｏｎａｌｄ，Ｄ．ら， ２０００． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｌａｎｉｎ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ／ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｍｐｌｅｘ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ． Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５８，２１７−２２５を参照。ＧＴＰγＳ機能アッセイについては、例えば、Ｇａｏ，Ｘ．ら， ２００４． Ｅｕｒｏｐｉｕｍ−ｌａｂｅｌｅｄ ｍｅｌａｎｉｎ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ： ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｍｅｌａｎｉｎ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ １ ａｎｄ ２． Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ３２８，１８７−１９５を参照。
【００７９】
これらのアッセイに有用な全てのリガンド、放射性リガンド、溶媒、および試薬は、商業的供給業者から容易に入手できるか、または当業者によって容易に調製することができる。ヒトＭＣＨＲ１（Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｑ９９７０５）でトランスフェクトされた（ｔｒａｎｓｅｃｔｅｄ）ＡＶ−１２細胞から単離された膜を用いる１２５Ｉ−ＭＣＨ結合アッセイおよび機能的ＧＴＰγ３５Ｓ結合アッセイが、本願明細書に開示する化合物のＭＣＨＲ１拮抗薬としての有効性を明らかにするために使用された。ＭＣＨＲ１への化合物の結合は、シンチレーション近接技法を使用して、１２５Ｉ−ＭＣＨ、本発明の化合物、およびクローン４３膜を用いる競合結合アッセイで評価される。ＩＣ５０値（１２５Ｉ−ＭＣＨの特異結合を５０％だけ減少させるのに必要な試験化合物濃度と定義）は、表計算ソフトを使用して、濃度−反応データを４パラメータモデル（最大反応、最小反応、ヒル係数、ＩＣ５０）にフィッティングして決定される。Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３０９９−３１０８（１９７３）によって記載されるＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ近似式を使用して、ＩＣ５０値から算出される。例示的な化合物は、本願明細書に開示する結合アッセイにおいて１μＭ未満のＫｉを示す。具体的には、実施例３７の化合物は、約４ｎＭの平均ＭＣＨＲ１ Ｋｉを示す。それゆえ、本発明の化合物は、強力なＭＣＨＲ１拮抗薬として有効である。
【００８０】
ＭＣＨ活性の機能的拮抗は、シンチレーション近接技法を使用して、試験化合物について、ヒトＭＣＨＲ１を発現するＡＶ−１２細胞から単離された膜へのＭＣＨ刺激性ＧＴＰγ３５Ｓ結合を阻害する能力を測定することによって評価される。ＩＣ５０値（ＭＣＨ刺激性ＧＴＰγ３５Ｓ結合を５０％だけ減少させるのに必要な試験化合物濃度と定義）は、表計算ソフトを使用して、濃度−反応データを４パラメータモデル（最大反応、最小反応、ヒル係数、ＩＣ５０）にフィッティングして決定される。シルト解析による競合拮抗性の検証後、ＬｅｆｆおよびＤｏｕｇａｌ（Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．（１９９３）１４：１１０−１１２）により記載されているＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ近似式の修正版を用いて、各拮抗薬のＩＣ５０およびＭＣＨに対するＥＣ５０値（独立して測定）からＫｂ値が算出される。例示的な化合物は、本願明細書中において開示された機能アッセイで１μＭ未満のＫｂ値を示す。具体的には、実施例２８の化合物は約６ｎＭのＭＣＨＲ１ Ｋｂ値を示す。このように、本発明の化合物は、強力なＭＣＨＲ１拮抗薬として有用である。
【００８１】
生体内での有効性を明らかにするために、体重４５０〜５００ｇの食餌誘発性肥満の雄のロングエバンスネズミ（Ｈａｒｌａｎ，インディアナ州）に、本発明の化合物が強制経口投与された。１２時間の昼夜逆転した周期（夜１０：００／２２：００）で温度調節された部屋（２４℃）に、動物は個々に収容された。水および食糧（Ｔｅｋｌａｄ ９５２１７，Ｈａｒｌａｎ，ウィスコンシン州）は、任意に摂取可能であった。化合物は、暗期間の開始前に１日１回、３日間、水中１０％ アラビアゴムおよび０．１５％ サッカリンからなるビヒクル中で経口投与された。摂食および体重を３日間毎日測定した。実施例２９の化合物は、ビヒクル対照群と比較して、１０ｍｇ／Ｋｇの用量で約７ｇの平均体重減少をもたらした。これらの結果は、本発明の化合物が肥満症を治療する上で有用であることを示す。
【００８２】
ＭＣＨＲ１結合の拮抗薬として、本発明の化合物は、ＭＣＨＲ１受容体が役割を果たしていることが証明されているヒトおよび非ヒト（特にコンパニオン）動物の病状、またはＭＣＨの影響に関連する疾患を治療する上で有用である。治療または予防する上で本発明の化合物が有用である疾患、障害または病状としては、本願明細書およびＰＣＴ出願第ＷＯ２００７／０６６１７４号に開示される疾患が挙げられる。本発明の化合物はまた、肥満症および関連疾患を治療、予防および／または改善するための他の承認された治療薬と併用してもよい。この形式では、本発明の化合物は、より少ない用量を使用するように潜在的に要求されているかかる併用化合物の副作用を最少にしつつ、かかる承認された併用治療薬の好ましい効果を高める。かかる併用療法は、個々に、または他処方物との組み合わせで送達されてよい。式Ｉまたは式ＩＩの化合物との併用に有用な化合物の例としては、体重減少薬（メリディア（Ｍｅｒｉｄｉａ）（商標）、ゼニカル（Ｘｅｎｉｃａｌ）（商標））、コレステロール降下薬（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、およびアトルバスタチンなど）、血糖値コントロール薬または血糖値調節薬、カンナビノイドＣＢ−１拮抗薬化合物（例えばリモナバント（ｒｉｍｏｎａｎｂａｎｔ）など）などが挙げられる。
【００８３】
非ヒト、非コンパニオン動物の治療にあたって、本発明の化合物は、体重増加の減少、および／または飼料利用効率の改善、および／または除脂肪体重の増大に有用である。
【００８４】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、投与前に単位剤形に処方されていることが好ましい。それゆえ、本発明のさらに別の実施形態は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、薬学的担体とを含む製剤処方物である。
【００８５】
本発明の製剤処方物は、周知かつ容易に利用できる成分を使用して、公知の手順によって調製される。本発明の処方物を作製する際に、活性成分（式Ｉまたは式ＩＩの化合物）は、通常、担体と混合され、または担体によって希釈され、または液体、錠剤、カプセル、分包剤、紙もしくは他の容器の形態の担体内に封入される。この担体が希釈剤として働く場合、それは、活性成分のビヒクル、賦形剤または媒体として作用する固体、半固体または液体の物質であってよい。このように、この組成物は、錠剤、丸剤、散剤、薬用キャンデー、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体中で）、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌した注射剤および滅菌した包装された散剤の形態であってよい。
【００８６】
当業者は、種々の標準的処方物を調製するための方法、試薬および条件を知っているか、または過度の実験をすることなくかかる情報にアクセスすることができる。本発明の組成物は、患者に投与された後、活性成分の迅速放出、持続放出、または遅延放出をもたらすように処方することができる。
【００８７】
投与される具体的な用量は、各々の状態に関連する特定の状況によって決定される。これらの状況は、投与の経路、患者の病歴、治療される病態または症状、治療される病状／症状の重症度、ならびに服用者の年齢および性別を含む。しかしながら、投与される治療用量は、関連した状況に照らして医師によって、または非ヒト服用者については獣医師によって決定されるということを理解されたい。
【００８８】
一般に、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の１日の有効最少用量は、１ｋｇ当たり約０．１〜約０．５ｍｇである。有効最大用量は、１ｋｇ当たり約１〜約５ｍｇである。特定の服用者に適切な正確な用量は、その患者の特定の状況に基づいて主治医がなすべき決定事項である。この適切な用量はまた、服用者を「用量滴定する」という医学分野の標準実務に従って、すなわち、低用量の化合物を最初に投与して、所望の治療効果が観察されるまで徐々に増大させて決定してもよい。
【００８９】
上記化合物は、経口経路、直腸経路、経皮経路、皮下経路、局所的経路、静脈内経路、筋肉内経路、または鼻腔内経路を含む種々の経路によって投与してもよい。好ましい投与経路は経口である。
【実施例】
【００９０】
さらに詳細に説明しなくとも、当業者は、前出の説明を使用して本発明を完全に実施できると考えられる。以下の調製例および実施例は、本発明をさらに詳細に説明するために提供される。それらは、本発明を例証することを意図されたものであり、決して本発明を限定することを意図されたものではない。試薬および出発物質は、当業者には容易に入手可能であるか、または当業者が容易に合成できる。当業者は、この実施例に記載した手順から適切なバリエーションを直ぐに認識するであろう。本発明の化合物の名称はＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ（登録商標） バージョン７．０．１により提供されたものである。
【００９１】
（調製例１）
［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸 エチルエステル
４−クロロチオベンズアミド（７４．０ｇ、４３１．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４７０ｍＬ）に溶解させ、４−クロロアセト酢酸エチル（５８．０ｍＬ、７０．１ｇ、４２６．０ｍｍｏｌ）で処理した。生成した溶液を、還流状態で２時間機械的に撹拌した。室温まで冷却し、水（１０００ｍＬ）を加え、Ｅｔ２Ｏ（２０００ｍＬ、次いで２×５００ｍＬ）で抽出した。この有機溶液を合わせ、ブライン（９５０ｍＬ）で洗浄した。真空中で濃縮し、油状物を得た。これは静置している間に固化した（１２１．８ｇ）。この粗生成物をイソプロパノール／水から再結晶し、標記の化合物（１０７．３ｇ、８９％収率）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）２８２．１［Ｍ＋１］＋。
【００９２】
（調製例２）
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール
［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸 エチルエステル（１０７．４ｇ、３８１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍＬ）に溶解させ、０〜５℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、８００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を、温度を５℃より低く保って、およそ３．５時間かけてゆっくり加えた。添加終了後、生成した溶液を室温まで加温し、一晩機械的に撹拌した。この溶液を０〜５℃に冷却し、温度を５℃より低く保って、さらにＤＩＢＡＬ（１５０ｍＬ）をゆっくり加えた。室温で２．５時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、温度を１０℃より低く保って、飽和ロシェル塩水溶液（２９００ｍＬ）を用いて５時間かけてゆっくりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×３３００ｍＬ）で抽出した。この有機溶液を合わせ、真空中で濃縮し、油状物（１１２．９ｇ）を得た。この油状物をトルエン（６００ｍＬ）に溶解させ、真空中で濃縮し、次いで繰返した。残渣を真空中で６時間乾燥し、１０７．４ｇ（１１０％）の重量の残渣を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）２４０．１［Ｍ＋１］＋。
【００９３】
（調製例３）
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール（総計１０７ｇ、正味９１ｇ、３８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２１０ｍＬ）に溶解させ、約−７５℃に冷却した。この冷却した溶液を真空下に置き、窒素で３回満たした。温度を−７０℃より低く保って、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ ヘキサン溶液、５３０ｍＬ、８４８ｍｍｏｌ）をおよそ４時間かけてゆっくり加えた。この赤紫色溶液を、温度を−６０℃より低く保って、カニューレを用いて３．５時間かけて、ＣＯ２ガス（およそ３９０ｇ）で飽和させた−７５℃のＴＨＦが入っているフラスコにゆっくり加えた。生成した褐色スラリーにさらにＣＯ２ガス（およそ３５５ｇ）を加え、一晩機械的に撹拌しながら、このスラリーを室温にまで温めた。この反応液を１Ｎ ＨＣｌ（３０００ｍＬ）でクエンチし、１６℃に冷却し、沈殿物を濾過によって集めた。この固体をヘキサン（１４００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、８１．３ｇ（７５％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）２８４．０［Ｍ＋１］＋。
【００９４】
（調製例４）
２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−４−オン
【化１１】
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸（８１．２ｇ、２８６．２ｍｍｏｌ）をｐ−ＴｓＯＨ一水和物（３２．０ｇ、１６８．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（１２００ｍＬ）と混合した。このスラリーを還流状態まで加熱すると、その間に固体が溶解した。生成した黄褐色溶液を２時間機械的に撹拌し、ディーン−スタークトラップを使用して水（２１ｍＬ）を集めた。この溶液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１７００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１７００ｍＬ）を加えた。有機溶液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１７００ｍＬ）で抽出した。この有機溶液を合わせ、ブライン（１７００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）と混合し、真空中で濃縮し、これを２回繰返して、６０．１ｇ（７９％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）２６６．０［Ｍ＋１］＋。
【００９５】
（調製例５）
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル
２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−４−オン（５００ｇ、１８８２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５Ｌ）に溶解させ、濃硫酸（３１ｍＬ）を加えた。この溶液を５５℃で１５時間撹拌し、次いで６６℃まで加温し、さらに４．５時間撹拌を続けた。この溶液を４５℃まで冷却し、真空中でその容積の半分まで濃縮した。このスラリーを２０℃まで冷却し続けた。沈殿物を濾過によって単離し、この固体を冷ＭｅＯＨで洗浄した。この固体（４２０．５ｇ）を真空下で一晩乾燥した。濾液を約６００ｍＬまで濃縮し、濾過し、冷ＭｅＯＨで洗浄し、さらなる固体（４０．７ｇ）を得た。この粗生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィによって精製し、合計４４２ｇ（８０％）の標記の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８８（ｄｔ，Ｊ＝８．８，４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｂｓ，１Ｈ）。
【００９６】
（調製例６）
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−オキソ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル（１００ｇ、３３６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）に溶解させ、臭化カリウム（４．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（１．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を−１０℃に冷却し、次亜塩素酸ナトリウムの溶液（１Ｌ、０．２５Ｍ 水溶液）および炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ、１．４Ｍ）を加えた。生成したスラリーを０℃で１５分間撹拌し、水（３．２Ｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．３Ｌ）で希釈した。有機溶液を除去し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１．３Ｌ）で抽出した。有機溶液を合わせ、ブライン（１．３Ｌ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、標記の化合物（９１．５ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．８６（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【００９７】
（調製例７）
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメトキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−オキソ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル（９６．４ｇ、３０８ｍｍｏｌ）、Ｄｏｗｅｘ（商標）５０Ｘ８イオン交換樹脂（３３．３ｇ）、およびオルトギ酸トリメチル（１４７ｍＬ）をＭｅＯＨ（６７０ｍＬ）中で混合した。このスラリーを室温で一晩撹拌した。珪藻土の栓を通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×３００ｍＬ）でリンスした。濾液を０℃で２時間撹拌し、およそ２５０ｍＬの容積まで濃縮した。固体を濾過によって集め、冷ＭｅＯＨでリンスし、室温で一晩乾燥し、８８．２ｇ（８４％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）３４２．０［Ｍ＋１］＋。
【００９８】
（調製例８）
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメトキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメトキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル（３．６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）と混合し、２Ｍ ＮａＯＨ（６．８ｍＬ）を加えた。このスラリーを一晩機械的に撹拌し、真空中で濃縮した。固体を水（４０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１３ｍＬ）を用いてｐＨを５〜６に調整した。このスラリーを１５分間撹拌し、沈殿物を集め、この固体を水（４×２０ｍＬ）で洗浄した。この固体を真空オーブン中で一晩乾燥し、３．３ｇ（９６％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）３２６．０［Ｍ−１］−。
【００９９】
（調製例９）
３−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２】
１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（１１８ｇ、６８９ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｇ、７２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で０℃に冷却した。この溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫの１Ｍ ＴＨＦ溶液（１Ｌ）を滴下した。添加終了後、この暗褐色溶液を０℃で３０分間撹拌し、１０分間かけて水（１Ｌ）で希釈した。この混合物を５分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。この有機溶液を合わせ、ブライン（２×７００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。固体を真空中、４５℃で２０時間乾燥し、２１６ｇ（９５％）の標記の化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ： ６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６），６．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．５），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１００】
【表１】
（調製例１４）
３−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１０ｇ、６３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６３０ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（１６８０ｍＬ）を用いて、トルエンで予め湿らせた１０％パラジウム炭素が入っているステンレス鋼製のタンクに移した。この混合物をＰａｒｒ振盪機上で２．５時間水素化した。触媒を珪藻土による濾過で除去し、固体をＭｅＯＨでリンスした。濾液を真空中で濃縮し、残渣をヘプタン（各回とも５００ｍＬ）と３回同時エバポレーションし、１９０ｇ（９９％）の標記の化合物を黄褐色固体として得て、これをすぐに次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ： ６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６），６．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．５），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１０１】
【表２】
（調製例１７）
３−（４−アミノ−２−シアノ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−シアノ−４−ニトロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１２．５３ｍＬ）に溶解させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３．７７ｍＬ、１７．２８ｍｍｏｌ）およびインジウム（２．２ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）を加えた。還流状態に１時間加熱した。この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、珪藻土を通して濾過した。この混合物をｐＨ＝７の緩衝液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液を乾燥し、濾過し、濃縮した。０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、６６０ｍｇ（７２％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ： ６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１，８．７），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．０，９．６），４．０２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８，９．８），３．５３（ｂｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１０２】
【表３】
（調製例１９）
３−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメトキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメトキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸（１４７ｇ、４４８ｍｍｏｌ）、３−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｇ、４０２ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７５ｇ、４９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２Ｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下で約１０℃に冷却した。この溶液を、温度を１０〜１５℃に保ちながら、ジイソプロピルエチルアミン（１１７ｍＬ、６７３ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下して処理した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９３ｇ、４８９ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、室温で１９時間撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、水（１．２Ｌ）で希釈した。沈殿物を濾過によって集め、水（５×７００ｍＬ）で粉末にした。この黄褐色固体を、真空下、５０℃で３日間乾燥し、２１９ｇ（９０％）の標記の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ： １０．０３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４），７．４２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．６），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７），４．２６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７，１０．６），４．０８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３，１０．６），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），３．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０１０３】
（調製例２０）
３−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３】
３−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．１ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、トリメチルアルミニウム（２２．０ｍＬ、２．０Ｍ トルエン溶液）で処理した。この暗赤色溶液を室温で１時間撹拌し、固体の２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−４−オン（７．９７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５０℃に加温し、２時間撹拌した。室温まで冷却し、飽和ロシェル塩溶液（５ｍＬ）を用いてゆっくりクエンチした。気泡の発生が静まった後で、さらにロシェル塩溶液（３０ｍＬ）を加え、２時間激しく撹拌した。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、飽和ロシェル塩溶液（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液を乾燥し、濾過し、濃縮した。５％ ＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、橙色固体を得た。１：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ジエチルエーテルを用いて粉末化し、次いで濾過することによりこの物質をさらに精製し、１２．７７ｇ（７６％）の標記の化合物を白色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）５５８．２［Ｍ−１］−。
【０１０４】
【表４】
（調製例２６）
３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４】
３−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．１ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（６．２ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピル アゾジカルボキシレート（５．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を５０℃で５時間撹拌し、室温まで冷却し、真空中で１／４の体積まで濃縮した。この黄色混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、淡黄色粉末を濾過によって集め、さらなるジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。この固体を真空中で乾燥し、９．７ｇ（７９％）の標記の化合物を淡黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）５４２．２［Ｍ＋１］＋、５６４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１０５】
【表５】
（実施例１）
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１５】
３−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメトキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．９ｇ、３１．２８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９．７ｇ、１０３．５６ｍｍｏｌ）を無水トルエン（４６０ｍＬ）に溶解させ、９５℃で一晩機械的に撹拌した。この反応混合物を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨを加えた。この混合物を室温で１時間激しく撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×７００ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、１３．０ｇ（８５％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４４０．０［Ｍ＋１］＋。
【０１０６】
（実施例１ａ）
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
３−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメトキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０８ｇ、３４４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．２Ｌ）と混合し、濃ＨＣｌ（２０８ｍＬ）で処理した。この混合物を還流状態に１時間加熱し、０℃に冷却した。固体を濾過によって集め、氷冷したＥｔ２Ｏ（４×５００ｍＬ）でリンスした。この固体を真空下、５５℃で２日間乾燥し、１５９ｇ（９７％）の標記の化合物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ９．３７（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．７），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０１０７】
（調製例３２）
３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（３．１６ｍＬ）に溶解させ、次いでトリエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．９０１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５℃まで冷やし、三酸化硫黄ピリジン錯体（１３３ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。およそ２時間撹拌した（注意：出発物質が消費されるまで、さらなるＰｙｒ＊ＳＯ３が必要になるかも知れない）。この混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。
【０１０８】
この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１．９ｍＬ）に再溶解させ、ＴＦＡ（０．５５８ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）を加え、ＴＬＣ（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって反応が完結するまで撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、５Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝８〜１０にした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。乾燥し、濾過し、白色固体にまで濃縮した。Ｅｔ２Ｏで粉末にし、４６ｍｇ（２２％）の黄褐色固体を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４２８．０［Ｍ＋１］＋。
【０１０９】
（実施例２）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（１−シクロブチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
【化１６】
方法１：
３−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメトキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．９ｇ、３１．２８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９．７ｇ、１０３．５６ｍｍｏｌ）を無水トルエン（４６０ｍＬ）に溶解させ、９５℃で一晩機械的に撹拌した。この反応混合物を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨを加えた。この混合物を、室温で１時間激しく撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×７００ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、１３．０ｇ（８５％）の５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オンを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４０．０（３５Ｃｌ）［Ｍ＋１］＋。
【０１１０】
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（３００ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（７６μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタン（６．６６ｍＬ）に溶解させた。よく混合し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ溶液を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。０〜１０％ ２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２の勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製した。所望の画分を集め、減圧で溶媒を除去した。生成物をＣＨＣｌ３に再溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ溶液（約３００μＬ）を加えた。減圧で溶媒を除去し、真空中、室温で一晩乾燥し、１６１ｍｇ（４４％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４９４．０（３５Ｃｌ）［Ｍ＋１］＋。
【０１１１】
方法２：
３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．６ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１５６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５６ｍＬ）に溶解させた。濃ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ、７９．２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を５５〜６０℃で一晩加熱した。この反応液を室温に冷却した。５〜１０℃でシクロブタノン（１２ｇ、１７１．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３．６ｇ、２０５．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応液を、水（３００ｍＬ）中Ｎａ２ＣＯ３（２１０ｍＬ）の溶液でゆっくりクエンチし、この混合物をｐＨ＝８にした。水（９０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（１２０ｍＬ）を加え、濾過した。濾液を集め、有機層を水（１５０ｍＬ）で洗浄した。真空中で濃縮し、白色固体として１１．２ｇ（７８％）の標記の化合物を得た。
【０１１２】
（実施例３）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（１−シクロプロピル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
モレキュラーシーブ（１００ｍｇ、３Ａ型）、５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（１．００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、および［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（６８８．３μＬ、３．４１ｍｍｏｌ）、および酢酸（６５１．３μＬ、１１．３７ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１１ｍＬ）中で混合し、この混合物を３時間還流させた。この反応液を室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７６ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を加え、４０℃まで１時間ゆっくり加温した。この混合物を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を加え、水層をＣＨＣｌ３（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。０〜１０％ ２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＣＨＣｌ３の勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィでこの粗生成物を精製した。所望の画分を集め、減圧で溶媒を除去した。生成物をＣＨＣｌ３に再溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液（２．２７ｍＬ）を加えた。溶媒を除去し、真空下で乾燥し、４０８ｍｇ（３５％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４８０．０［Ｍ＋１］＋。
【０１１３】
（実施例４）
５−［４−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（７５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５２．５μＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（７００μＬ）に溶解させた。０℃に冷やし、塩化アセチル（１３．４μＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温に一晩加温した。１Ｎ ＨＣｌ溶液を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。５μｍ ３０×７５ｍｍ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム；溶離液：３４％ 水（ｐＨ＝１０まで１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を加えた）／アセトニトリル（定組成）を用いたＨＰＬＣで、生成した残渣を精製し、３９ｍｇ（４８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４８１．８［Ｍ＋１］＋．
（実施例５）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１７】
メタノール（６００ｍＬ）中の５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩（２０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃に冷却した。酢酸（１２．１ｍＬ、２１１．６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。ホルムアルデヒド（１０．２ｍＬ、１３６．４５ｍｍｏｌ、水溶液として）をこの濃厚混合物に加え、室温で１５時間撹拌した。この混合物を５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３２０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＣＨＣｌ３（３×１Ｌ）で抽出した。有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（２４０ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過によって集め、この固体をさらなるｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでリンスした。この固体を真空下、室温で５時間乾燥し、５．４ｇ（８１％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４５４［Ｍ＋１］＋。
【０１１４】
（実施例５ａ）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（１０６ｇ、２３４ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２．１Ｌ）に溶解させ、この溶液を１５℃に冷却した。この溶液に、ＨＣｌ（１４０ｍＬ、２Ｍ ジエチルエーテル溶液）を１０分間かけて滴下した。この混合物を１時間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２Ｌ）で希釈した。沈殿物を濾過によって集め、固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×６６０ｍＬ）で洗浄した。この固体を、真空下、室温で４日間乾燥し、１１５ｇ（１００％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４５４［Ｍ＋１］＋。
【０１１５】
（実施例５ｂ）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、フマル酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（６３８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を１００℃で１，４−ジオキサンに溶解させた。この溶液に、フマル酸の溶液（５．６４ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ、０．２５Ｍ 水溶液）を加えた。生成した溶液を１００℃で５分間撹拌し、次いで５０℃で１時間撹拌した。窒素ガスを流しながら、この溶液を３／４の体積まで濃縮した。すべての固体が溶解するまで、この混合物を１００℃まで加温し、次いで−１０℃までゆっくり冷却した。白色沈殿物を濾過によって集め、この固体を冷ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。週末に、この固体を室温で乾燥し、５００ｍｇ（６２％）の標記の化合物を微細な白色粉末として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４５４［Ｍ＋１］＋。
【０１１６】
実施例５ｂの代替ルート
ステップ１：２−クロロ−３−オキソ−ペンタン二酸ジエチルエステル
３−オキソ−ペンタン二酸ジエチルエステル（１１２２ｇ、５．３２７ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｌ）に溶解させ、−９℃に冷却した。この溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｌ）中の塩化スルフリル（３７４ｇ、２．６９ｍｏｌ）の溶液を３時間かけてゆっくり加えた。終了したら、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｌ）中の第２の塩化スルフリル（３７４ｇ、２．６９ｍｏｌ）を４時間かけて加えた。生成した冷却溶液を１時間撹拌し、次いで室温まで加温し、一晩撹拌した。この溶液を氷浴で冷却し、水（８Ｌ）をゆっくり加えた。１５分間撹拌し、層を分離した。水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（３Ｌ）で洗浄した。この有機溶液を乾燥し、濃縮し、１３７０ｇ（１０５％）の標記の化合物を無色の油状物として得た。この生成物を、さらに精製することなくそのまま次の反応で使用した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）２３５［Ｍ−１］−。
【０１１７】
ステップ２：２−（４−クロロ−フェニル）−４−エトキシカルボニルメチル−チアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル
２−クロロ−３−オキソ−ペンタン二酸ジエチルエステル（１３７０ｇ、５．５０ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８．５Ｌ）に溶解させ、４−クロロ−チオベンズアミド（８８５ｇ、５．００ｍｏｌ）を加えた。この混合物を７５℃に加熱し、５．５時間機械的に撹拌した。この混合物を４５℃に冷却し、水（３．５Ｌ）をゆっくり加え、一晩撹拌した。黄色沈殿物を集め、この固体を５０％ ＥｔＯＨ／水（４Ｌ）で洗浄した。オーブン中で乾燥し、１５０５ｇ（８１％）の標記の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ ７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４），４．３４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４），１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８）。
【０１１８】
ステップ３：４−カルボキシメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸
２−（４−クロロ−フェニル）−４−エトキシカルボニルメチル−チアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル（９９ｇ、２８０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ ＮａＯＨ（７００ｍＬ、１４００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃に１．５時間加熱し、この溶液を氷浴中で冷却し、２．５Ｍ ＨＣｌ（１Ｌ）で処理し、２時間撹拌した。沈殿物を濾過によって集め、５０％ ＥｔＯＨ／水（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで水（１Ｌ）で洗浄した。真空オーブン中で、４５℃で一晩乾燥し、８０．２ｇ（９５％）の標記の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ １３．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９），４．１１（ｓ，２Ｈ）。
【０１１９】
ステップ４：２−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシカルボニルメチル−チアゾール−５−カルボン酸
４−カルボキシメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（１４５ｇ、４８２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９００ｍＬ）と混合し、硫酸（１．２０ｍＬ、２１．６８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を還流状態で一晩撹拌し、次いでＭｅＯＨを蒸留させ、この溶液を濃縮した。約３００ｍＬのＭｅＯＨを集め、さらに５時間還流させた。この反応混合物を濾過し、濾液を氷浴で１時間冷却した。黄色沈殿物を濾過によって集め、冷ＭｅＯＨでリンスした。この固体を、真空オーブン中、４５℃で一晩乾燥し、１０５ｇの標記の化合物を得た。上記の濾液を約２００ｍＬの容積まで濃縮し、２０ｇのさらなる生成物を集めた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ １３．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０１２０】
ステップ５：３−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシカルボニルメチル−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−プロパンホスホン酸環状無水物（５０％ ＥｔＯＡｃ溶液）（５２８．７ｇ、８３１．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１１１０ｍＬ）を混合し、５℃に冷却した。２−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシカルボニルメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１８５．０ｇ、５９３．４３ｍｍｏｌ）を加え、次いで３−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９２．２ｇ、９１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ−メチルモルホリン（９９ｍＬ、１２４７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、添加後すぐに氷浴を取り除いた。この反応液を６５℃に１６時間加熱し、水（５５５ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（１１１０ｍＬ）で希釈し、層を分配した。飽和炭酸水素ナトリウム（５５５ｍＬ）およびブライン（５５５ｍＬ）で洗浄した。５％未満のＴＨＦしか残らなくなるまで有機溶媒を蒸留し、蒸留の最後に全体で７４０ｍＬの溶媒となるのに必要なだけ酢酸エチルを逆添加した。ヘプタン（２３０ｍＬ）を７５℃で加え、５５℃で基準生成物の種晶を入れた。室温まで冷却し、濾過し、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ、１：１）で２回リンスした。真空オーブン中、４０℃で乾燥し、３１３．５ｇ（９０％）の標記の化合物を橙色−褐色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）５８６［Ｍ−１］−。
【０１２１】
ステップ６：３−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
フラスコに不活性雰囲気下で、水素化ホウ素リチウムの２Ｍ ＴＨＦ溶液（１１４０ｍＬ、２２８０ｍｍｏｌ）を入れ、氷浴で冷却した。その間、別の容器で、３−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシカルボニルメチル−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０５８ｇ、３５００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２．３５Ｌ）に溶解させた。完全に溶解するまで撹拌した。この溶液を滴下ロートに移し、上記還元剤へとゆっくりとした流れで添加した。添加が終了すると、氷浴を取り除き、３０〜９０分間撹拌した。アセトン（４０７ｇ、７００８ｍｍｏｌ）を加えることにより、この反応液をクエンチした。周囲温度で３０分間撹拌し、水（８２３０ｍＬ）とともに酢酸エチル（８２３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、上側の有機層を２回目の水（８２３０ｍＬ）、次いで５％ ブライン（８２３０ｍＬ）で洗浄した。必要に応じてＥｔＯＡｃを加えることによって、ＴＨＦが５％未満の組成の溶媒となるまで、溶媒を留去した。このスラリーの容積を６２００ｍＬまで減少させ、ヘプタン（２０５０ｍＬ）を加えた。このスラリーを室温までゆっくり冷却させ、沈殿物を濾過し、１：１ ヘプタン／酢酸エチルで洗浄し、一定重量になるまで真空オーブン中、４０℃で乾燥し、標記の化合物（８８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）５６０［Ｍ＋１］＋。
【０１２２】
ステップ７：３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
反応容器に３−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５２０ｇ、４４９９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５０４０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１９３２ｇ、１８９０１ｍｍｏｌ）を入れた。この褐色スラリーを１５℃まで冷却した。別の容器で、三酸化硫黄−ピリジン錯体（２９２３ｇ、１７９９７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１２．６Ｌ）に溶解させた。このＳＯ３−ピリジン溶液を、いかなる発熱をも２２℃未満に保つようにして、上記反応混合物にゆっくり加えた。添加が終了すると、この反応液を６５℃で１６時間加熱した。反応が完結した後、温度を６５℃に維持し、水（１７．６４Ｌ）をゆっくり〜中程度の流れで加えた。生成したスラリーを６５℃で９０分間撹拌し、冷却することなく粗生成物を濾別した。この粗生成物のケーキを水で２回リンスし、この湿ったケーキを、洗浄液を氷冷メタノールに置き換えて洗浄した。このＭｅＯＨで湿ったケーキを３０分間減圧乾燥し、これを反応容器に戻し、メタノール（２０．１６Ｌ）でスラリーとした。６５℃に１０分間加熱し、再度室温までゆっくり冷却し、濾過し、メタノールで洗浄し、一定重量になるまで真空オーブン中、４０℃で乾燥し、２１９２ｇ（９０％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４８４［Ｍ−ｔｅｒｔ ＋１］＋。
【０１２３】
ステップ８：５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
反応容器に、３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）およびｎ−プロパナール（１００ｍＬ）を入れ、この薄いスラリーを撹拌した。３７％ ＨＣｌ（２．０ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、６５℃に１６時間加熱した。熱源から取り出し、室温まで放冷した。濾過し、ｎ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）でリンスし、オフホワイトの固体を得た。この濾過ケーキを真空オーブン中、４５℃で一定重量になるまで乾燥し、４．２１６ｇ（９６％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４４０［Ｍ＋１］＋。
【０１２４】
ステップ９：２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
メタノール（４８０ｍＬ）、３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０．００ｇ、１１１．１ｍｍｏｌ）、およびクロロホルム（４８０ｍＬ）を混合した。この溶液に、３５％ ＨＣｌ水溶液（２８．４ｇ、２７７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を５０℃に１５時間加熱した。この反応混合物を１０℃に冷却した。３５℃付近で濃厚なスラリーが生じた。１０℃に達すると、ホルムアルデヒド（２７．３３ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間撹拌する間に、この濃厚なスラリーは薄くなった。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６．５３ｇ、３６１ｍｍｏｌ）を３等分して加え、この反応混合物を室温まで加温した。ｐＨ＝８．１になるまで、炭酸ナトリウム溶液をこの反応液に加え、層を分離させた。有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄した。この溶液の容積が２４０ｍＬになるまで溶媒を留去し、酢酸エチル（２４０ｍＬ）を逆添加して扱い易いスラリーを得た。反応液を室温に冷却し、濾過した。酢酸エチル（１８０ｍＬ）でリンスし、一定重量になるまで真空下、５０℃で乾燥し、４５．５７ｇ（９１％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４５４［Ｍ＋１］＋。
【０１２５】
ステップ１０：２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、フマル酸塩
フマル酸（５９．４１ｇ、０．５１１８ｍｏｌ）を、６０℃に加熱することによってメタノール／水（１９００ｍＬ，１／１）に溶解さた。別の容器で、２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（２００．０ｇ、０．４４０６ｍｏｌ）をメタノール（２０００ｍＬ）に溶解させ、６５℃に加熱した。フマル酸溶液を熱いままできるだけ素早く加えた。温度を６５℃まで戻し、１５分間保持した。０．２５℃／分で２５℃まで冷却し、１時間保持した。濾過し、この反応器をメタノール（１００ｍＬ）で２回洗浄し、濾過ケーキをメタノール（各２５０ｍＬ）で２回リンスした。一定重量になるまで、真空下、４０℃で乾燥し、２２３ｇ（８９％）の標記の化合物を得た。
【０１２６】
（調製例３３）
３，４−ジフルオロ−チオベンズアミド
３，４−ジフルオロベンズアミド（４．９５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（７０ｍＬ）に溶解させ、この混合物を０℃に冷却した。五硫化リン（７．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温まで一晩加温した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、５．５ｇ（１００％）の黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９９（ｂｓ，１Ｈ），９．５４（ｂｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０１２７】
４−トリフルオロメチル−チオベンズアミドおよび３，４−ジフルオロ−チオベンズアミドを使用して、基本的に実施例５ｂの代替ルート、ステップ１〜７の手順に従って以下の表のチアゾロ−ピリドン化合物を調製した。
【０１２８】
【表６】
【０１２９】
（調製例３６）
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
３−｛２−メトキシ−４−［４−オキソ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）をゆっくり加えた。この混合物を１時間撹拌し、エバポレーションした。残渣を、ジクロロメタンを用いて１０ｇ ＳＣＸカラムに充填した。このカラムをメタノールで洗浄し、生成物を１：１ ジクロロメタン：２Ｎ アンモニア／メタノールを用いて溶出した。濃縮し、０．９０９ｇ（８５％）の所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ／ＥＳ ｍ／ｚ ４７４．０［Ｍ＋１］＋。
【０１３０】
【表７】
（実施例６）
５−［４−（１−シクロブチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（０．９０９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２５ｍＬ）に溶解させ、シクロブタノン（０．５０２ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８１４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．２２ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ジクロロメタン（３×）で抽出した。この混合物を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。２Ｎ アンモニアを含むメタノール／ジクロロメタンの０〜４．５％ 勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、０．４００ｇ（３９％）の所望の生成物を得た。ＭＳ／ＥＳ ｍ／ｚ ５２８．０［Ｍ＋１］＋。
【０１３１】
【表８】
（実施例９）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛３−メトキシ−４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アゼチジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．６８ｍＬ）に懸濁させた。テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１５．７μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）および酢酸（９．８μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。ジクロロメタンをこの反応混合物に加え、固体物質を溶解させた。ＭｅＯＨで湿らせた２ｇ ＳＣＸ２イオン交換カラム上に注ぎ、重力下で溶出させた。ＳＣＸカートリッジを、減圧下でＭｅＯＨ（およそ３倍量）を用いて溶出させ、捨てた。ＳＣＸカートリッジを、減圧下でＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３：ジクロロメタン（１：１）（およそ５倍量）を用いて溶出させ、真空中で濃縮した。生成した固体をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（２５μＬ）を加えた。溶媒をエバポレーションし、固体を水に懸濁させた。凍結乾燥し、標記の化合物（５１ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）５２４［Ｍ＋１］＋。
【０１３２】
【表９−１】
【０１３３】
【表９−２】
（実施例１８ａおよび実施例１８ｂ）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−１−オキシ−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、異性体１および異性体２
【化１８】
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（４０２ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。この溶液をｍ−クロロ過安息香酸（１９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、沈殿物を濾過によって集め、さらなるＣＨ２Ｃｌ２（およそ１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥した。２５％ ＭｅＯＨ（２Ｎ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって、このＮ−オキシド（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ）の混合物を精製し、純粋な立体異性体１（２２０ｍｇ）を得た。上記からの濾液を濃縮し、２５％ ＭｅＯＨ（２Ｎ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、純粋な立体異性体１（１１０ｍｇ）および純粋な立体異性体２（４７ｍｇ）を得た。異性体１生成物を合わせ、エーテルを用いて粉末にし、真空下で乾燥し、３２０ｍｇを得た。異性体２をエーテルを用いて粉末にし、真空下で乾燥し、１６ｍｇを得た。
異性体１；ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４７０［Ｍ＋１］＋；実施例１８ａ。
異性体２；ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４７０［Ｍ＋１］＋；実施例１８ｂ。
【０１３４】
（実施例１９）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イルオキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシジフルオロアセトアミド（１．０ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６．１７ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷やし、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．３９ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間、またはＴＬＣ（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＫＭｎＯ４発色剤を使用して、ＵＶを用いずにアルデヒド形成を検出した）によって完結するまで、撹拌した。５％ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液をこの反応混合物に加え、１：１ ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。最少量の有機溶媒まで濃縮した。（注意：分子量が小さく、揮発性が高い可能性があるため、アルデヒドを乾燥しないこと）。
【０１３５】
このアルデヒド溶液を、ＭｅＯＨ（２．６５ｍＬ）中の５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（３５０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。酢酸（０．２２７ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を加え、激しく撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３１．５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。この有機溶液を乾燥し、濾過し、濃縮した。０〜１０％ ＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、白色固体を得た。ＣＨＣｌ３に再溶解させ、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（０．３２０ｍＬ）を加えた。ＨＣｌ塩を濾過し、１７７ｍｇ（４１％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）５０４．０［Ｍ＋１］＋。
【０１３６】
（実施例２０）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛３−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
３，３，３−トリフルオロプロパナール（１２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２．９６ｍＬ）中の５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（３９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。酢酸（０．２５４ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）を加え、激しく撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４６．６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液を乾燥し、濾過し、濃縮した。０〜４０％ ＴＨＦ（１％ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）を含むヘプタンを溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、白色固体を得た。ＣＨＣｌ３に再溶解させ、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（０．３２ｍＬ）を加えた。このＨＣｌ塩を濾過し、３７ｍｇ（７％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５３６．０（３５Ｃｌ）［Ｍ＋１］＋。
【０１３７】
【表１０】
（調製例３８）
３−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−アクリル酸メチルエステル
２−ブロモチアゾール−４−カルバルデヒド（３．００ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５２ｍＬ）に溶解させ、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（５．３３ｇ．１５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルを用いて２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜３０％勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、３．１３ｇ（８１％）の標記の化合物を白色固体として得た。
【０１３８】
（調製例３９）
３−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−アクリル酸
３−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−アクリル酸メチルエステル（５．９ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４８ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（６３６ｍｇ、２６．１６ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、水で２回洗浄した。この混合物がｐＨ３〜４になるまで、水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にした。生成した白色固体を濾過し、この固体を酢酸エチルで洗浄し、次いでジエチルエーテル、次いで水で洗浄した。この白色固体を乾燥し、５．０５ｇ（９１％）の所望の物質を得た。
【０１３９】
（調製例４０）
２−ブロモ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１９】
３−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−アクリル酸（２．００ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１７ｍＬ）に懸濁させ、塩化オキサリル（１．４８ｍＬ、１７．０９ｍｍｏｌ）および２滴のジメチルホルムアミドを加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、エバポレーションした。アジ化ナトリウム（１．６７ｇ、２５．６３ｍｍｏｌ）を水（１２ｍＬ）およびアセトン（１２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。この酸塩化物を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウムに加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレーションし、黄色固体を得た。
【０１４０】
Ｄｏｗｔｈｅｒｍ（登録商標）Ａ（２０ｍＬ）を２３０℃に加熱し、ジオキサン（１２ｍＬ）中の上記の黄色固体を加えた。添加が終了すると、この混合物を２３０℃で１時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、生成した褐色固体を濾過し、ジエチルエーテルで３回洗浄した。この固体の大部分をテトラヒドロフランに溶解させ、残りの褐色物質を濾別した。濃縮し、メタノール／ジクロロメタンの０〜１０％勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、０．４２５ｇ（２２％収率）の標記の化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９５（ｂｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１４１】
（調製例４１）
２−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−ブロモ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（０．２１８ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（５ｍＬ）に溶解させ、次いでＥｔＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。４−シクロプロポキシフェニルボロン酸（Ｏｌｏｆｓｓｏｎ，Ｋ．ら、国際公開第２００５／１２３６７３号に記載されているようにして調製した）（０．１８５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、次いで２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。乾燥したアルゴンガスをこの反応混合物に１５〜２０分間吹き込んだ。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３ｍｇ、０．２７μｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下で８５℃に加温した。１８時間後、この混合物をスラリーにまでエバポレーションした。この混合物を水で希釈し、１時間撹拌した。濾過し、固体をジエチルエーテル、次いで水、次いで再度ジエチルエーテルで洗浄した。この固体を室温で一晩乾燥し、所望の物質を褐色固体（０．２１４ｇ、８０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７（ｂｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９３（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０１４２】
【表１１】
（調製例４３）
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸 ２，４−ジメトキシ−ベンジルアミド
２，４−ジメトキシベンジルアミン（２２．４ｇ、１３４．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。この溶液に、温度を１０℃より低く保って、トリメチルアルミニウムの溶液（１１０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ；２Ｍ トルエン溶液）を３５分間かけてゆっくり加えた。生成した溶液を室温で４５分間撹拌し、０℃に再度冷却した。２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−４−オン（５２．２ｇ、１２０．６ｍｍｏｌ）を加え、生成したスラリーを室温まで加温し、一晩撹拌した。この反応液を冷却し、飽和ロシェル塩溶液（３００ｍＬ）を用いて３０分間かけて慎重にクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）、水（４００ｍＬ）および珪藻土（１００ｇ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過した。固体を集め、３５℃で３時間、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で粉末にし、濾過した。濾液を濃縮し、標記の化合物（３２．２ｇ）を得た。第２の固体ケーキを用いて粉末化ステップを繰り返し、さらに２０ｇの標記の化合物（９０％の全収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６），６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．５），５．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３），４．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６）。
【０１４３】
（調製例４４）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸 ２，４−ジメトキシ−ベンジルアミド（１９．７ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と混合し、生成したスラリーを１−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨードオキソール−３−オン（３６．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。さらに１−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨードオキソール−３−オン（１８．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）で希釈した。この混合物を濾過し、固体をさらにＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ３（４×３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。０．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、１３．１ｇ（７０％）の標記の化合物を淡黄色−橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４），６．４６（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０１４４】
（調製例４５）
２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（２４．６ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１４３ｍＬ）と混合し、７０℃で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、撹拌しながら、水（３２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（７１０ｍＬ）を加えた。アセトン（１８０ｍＬ）を加え、生成したスラリーを室温で１時間撹拌した。濾過し、固体を水（１１０ｍＬ）、次いでアセトン（１１０ｍＬ）で洗浄した。この固体を真空オーブン中、６０℃で一晩乾燥した。この固体を、６０℃で、ＣＨ３ＣＮ（７００ｍＬ）で３回粉末にし、濾過した。この固体を真空オーブン中、６０℃で一晩乾燥し、１８．３ｇ（１１７％）の標記の化合物を得たが、これはまだ塩不純物を含有していた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７），７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０），６．９１（１Ｈ，Ｊ＝６．６）。
【０１４５】
（調製例４６）
３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（２．７７ｇ、６０重量％、６９．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．９ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を３０分間撹拌し、３−ブロモ−６−フルオロアニソール（１５．５ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃に一晩加熱した。この混合物を室温に冷却し、この溶液を飽和塩化アンモニウムおよびブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで５回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンの０〜４５％勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、１０．４ｇ（４６％）の標記の化合物を透明油状物として得た。
【０１４６】
（調製例４７）
３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン
３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）をゆっくり加えた。この混合物を１時間撹拌し、それからエバポレーションした。残渣をメタノールを用いて２本の１０ｇ ＳＣＸカラムに載せた。このカラムをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｎ アンモニア／メタノールを用いて溶出した。濃縮し、２．０９ｇ（８８％）の標記の化合物を透明油状物として得た。
【０１４７】
（調製例４８）
３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−１−シクロブチル−アゼチジン
３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン（１．８４ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（８０ｍＬ）に溶解させた。シクロブタノン（１．８６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．８２ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ジクロロメタンを用いて３回抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。メタノール／ジクロロメタンの０〜３％勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、１．２６ｇ（５６％）の標記の化合物を得た。
【０１４８】
（調製例４９）
３−（４−ブロモ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１０．１ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４４ｍＬ）で混合し、室温で撹拌した。カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（７５．７ｍＬ、５７．７ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）をゆっくり加えた。この混合物を７０℃で４時間加熱した。この反応の完結をガスクロマトグラフィによってモニターした。この混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。この混合物をエーテルで希釈した。有機部分を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。水層をエーテルで逆抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。５〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、フラッシュクロマトグラフィによって生成物を精製し、１．８４ｇ（１９％収率）の標記の化合物を白色固体として得た。
【０１４９】
（実施例２２）
５−［４−（１−シクロブチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−１−シクロブチル−アゼチジン（０．２３３ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、２−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（０．２１２ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４８６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）をフラスコに懸濁させた。液面下に窒素を１５分間吹き込んだ。この混合物にヨウ化銅（Ｉ）（０．０５７ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加え、次いでｓｙｍ−ジメチルエチレンジアミン（６４μＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下で一晩１１０℃に加熱した。
【０１５０】
この反応液を室温に戻し、水で希釈し、次に水酸化アンモニウムで希釈した。この混合物を、ジクロロメタン（３×）を使用して抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。４．５％ ＭｅＯＨ（２Ｎ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、フラッシュクロマトグラフィにより生成物を精製し、８３ｍｇ（２２％）の標記の化合物を白色固体として得た。ＭＳ／ＥＳ ｍ／ｚ ５１６．０［Ｍ＋１］＋。
【０１５１】
【表１２】
（実施例２４）
２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（１−メチルアゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、コハク酸塩
【化２０】
３７％ ＨＣｌ水溶液（０．２５ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の３−（４−（２−（４−クロロフェニル）−４−オキソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を５０℃で２時間加熱した。この混合物を１０℃に冷却し、３７％ ホルムアルデヒド（０．３７ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。５〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。
【０１５２】
この固体生成物をジクロロメタンに溶解させた。ブタン二酸（１当量）を加えた。この溶液を１５分間撹拌し、乾固するまで濃縮した。固体をエーテルを用いて濾過し、０．１４ｇ（２６％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４２４［Ｍ＋１］＋。
【０１５３】
（調製例５１）
５−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（４−クロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
３７％ ＨＣｌ水溶液（０．２５ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）およびクロロホルム（２０ｍＬ）中の３−（４−（２−（４−クロロフェニル）−４−オキソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を５０℃で２時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。この混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、０．４４ｇ（９７％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４１０［Ｍ＋１］＋。
【０１５４】
（実施例２５）
２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（１−シクロブチルアゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、塩酸塩
シクロブタノン（０．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５４ｍＬ）および酢酸（０．３１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）中の５−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（４−クロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．４４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌を続けた。この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄した。この有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製した。この固体をジクロロメタンに溶解させ、１Ｍ ＨＣｌ／エーテル（１当量）を加えた。この溶液を１５分間撹拌した。固体を濃縮し、エーテルを用いて濾過し、０．３１ｇ（５８％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４６４［Ｍ＋１］＋。
【０１５５】
（実施例２６）
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（５．８８ｍＬ、７７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌し、５Ｎ ＮａＯＨをｐＨ＝８〜１０まで加えた。白色／黄色沈殿物を真空濾過によって集め、この固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いでＥｔ２Ｏで洗浄した。この固体を真空中、約５０℃で一晩乾燥し、２．２１ｇ（＞９９％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４４２．０［Ｍ＋１］＋。
【０１５６】
（実施例２６ａ）
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３３ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（７．２５ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ＝８〜１０に調整した。ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。オフホワイトの固体を真空濾過によって集めた（２．１５ｇ、７９％）。この粗生成物の一部（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３に再溶解させ、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（約２００μＬ）を加えた。有機溶媒を減圧で乾固するまで除去し、３１６ｍｇの標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４４２．０［Ｍ＋１］＋。
【０１５７】
【表１３】
（実施例２７）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（３．１ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）と混合し、酢酸（４．０ｍＬ、６９．８ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１．６ｍＬ、２１．３０ｍｍｏｌ、水溶液として）で処理した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。生成した残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）との間で分配した。有機溶液を除去し、水相をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。この有機溶液を合わせ、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。８％ ＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、１．６ｇ（５０％）の標記の化合物を黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４５６［Ｍ＋１］＋。
【０１５８】
（実施例２７ａ）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（２．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解させ、４．０Ｍ ＨＣｌ（１．３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル溶液）で処理した。この溶液を１０分間撹拌した。さらにジエチルエーテル（２５ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過によって単離した。この固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、２．０８ｇ（９２％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４５６［Ｍ＋１］＋。
【０１５９】
（実施例２８）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびアセトン（２５０μＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタンに溶解させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ溶液をこの反応混合物に加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗黄色固体をＥｔ２Ｏで粉末にし、濾過した。この固体をＥｔ２Ｏで数回洗浄し、ＣＨＣｌ３に再溶解させた。１Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液（１．５ｍＬ）を加え、溶媒を真空中で除去し、６３０ｍｇ（５３％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４８４．２［Ｍ＋１］＋。
【０１６０】
【表１４】
（実施例３６）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−アゼチジン−３−イルオキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン（６８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタン（６．６６ｍＬ）に溶解させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ溶液をこの反応混合物に加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ＨＰＬＣ（４．６×７５ｍｍ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８、溶離液：逆相勾配５〜９５％ ＭｅＯＨ／水０．１％ ＴＦＡで１０分間、２ｍＬ／分）で精製した。得られた生成物をＣＨＣｌ３に再溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液（１６０μＬ）を加え、次いで真空中で濃縮し、６５ｍｇ（１３％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４８６．０［Ｍ＋１］＋。
【０１６１】
（実施例３７）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（１−シクロプロピル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
モレキュラーシーブ（６０ｍｇ、３Ａ型）、５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（１．００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（６８５．２μＬ、３．３９ｍｍｏｌ）、および酢酸（６４８μＬ、１１．３１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１１．４ｍＬ）中で混合した。この混合物を３時間還流させた。この混合物を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃まで１時間ゆっくり加温した。この混合物を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を加えた。水層をＣＨＣｌ３（３×２５ｍＬ）で抽出した。ＨＰＬＣ（４．６×１５０ｍｍ Ｋｒｏｍａｓｉｌ（登録商標）シリカ、溶離液：４０％ ＴＨＦ／ヘプタン ０．１％ Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチルアミン、１ｍＬ／分）で精製した。生成物をＣＨＣｌ３に再溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液（７５０μＬ）を加えた。溶媒を真空中で濃縮し、３７５ｍｇ（３４％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４８２．２［Ｍ＋１］＋。
【０１６２】
（実施例３８）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛３−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アゼチジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、および３，３，３−トリフルオロプロピオニルクロリド（１３７ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（７５４．３μＬ）に溶解させた。４−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン（２．９ｍｇ、０．０２２６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を一晩撹拌した。ＮａＨＳＯ４溶液を加え、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、水（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。８０％ ＥｔＯＡｃを含むヘキサンの定組成勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィでこの粗生成物を精製し、８８ｍｇ（７０％）の標記の化合物を黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）５５２．８［Ｍ＋１］＋。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学分野、特に肥満症および肥満症に関連する疾患の治療の分野に含まれる。より具体的には、本発明は、肥満症および関連疾患を治療、予防または改善するために有用な、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）の選択的拮抗薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＣＨを過剰発現するトランスジェニックマウスは軽度の肥満であり、ＭＣＨ−／−およびＭＣＨＲ１−／−のマウスはともに、野生型の対照よりも低い体重増加を特徴とする。ＭＣＨによって誘発される体重増加および過食症は、ＭＣＨＲ１ヌルマウスには存在しない。非ペプチド型低分子量ＭＣＨＲ１拮抗薬は、ＭＣＨにより刺激される摂食を低下させる。前述の事柄は、肥満症および関連疾患をＭＣＨＲ１の有効な拮抗薬である化合物で治療するという仮説を支持する。
【０００３】
特許文献１は、ＭＣＨ受容体の拮抗薬として有用であると報告されている化合物を開示する。特許文献２は、ＭＣＨ受容体の拮抗薬として有用であると報告されている化合物を開示する。特許文献３は、肥満症および関連疾患に伴う症状の治療、予防または改善に有用な化合物を開示する。
【０００４】
肥満症を標的とする現在の治療は、すべての患者に対して、および持続可能な期間有効であると判明しているわけではない。かかる治療の例としては、種々の処方箋なしで購入できる食欲抑制剤、種々の食餌療法および／または運動が挙げられる。それゆえ、肥満症の影響を治療、予防および／または改善するのに有用な新規かつ／または改善された治療上有効な薬剤へのニーズが存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００３／０３３４７６Ａ１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０３３４８０Ａ１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０６６１７４Ａ１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＭＣＨＲ１の拮抗薬は、肥満症および関連疾患を治療または予防するために有用であると期待されるであろう。強力なＭＣＨＲ１の拮抗薬を見出すというニーズが存在する。また、ＭＣＨＲ２よりもＭＣＨＲ１に選択的に結合する化合物を見出すというニーズも存在する。また、先行技術の化合物よりも改善された安全性プロファイルを有するＭＣＨＲ１拮抗薬を見出すというニーズも存在する。本発明は、肥満症および関連疾患の治療のために改善された安全性プロファイルを有する、かかる強力な選択的ＭＣＨＲ１拮抗薬を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
（式中、
「−−−−−」は存在しないか、または任意に結合であり、
ｑは１または２であり、
Ｒ１は、独立に水素、−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および−ＯＣ１−Ｃ２ハロアルキルから選択され、
Ｒ２は水素、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、−Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ２ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ３は水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルキルＯＨ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＣＨ２−チアゾール、フェニル、ベンジル、テトラヒドロチオピラニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニルおよびチアゾリル基は、独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、および−Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルからなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換されている）
またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物に関する。
【０００８】
本発明はまた、式ＩＩの化合物
【化２】
（式中、
「−−−−−」は存在しないか、または任意に結合であり、
ｑは１または２であり、
Ｒ１は、独立に水素、−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および−ＯＣ１−Ｃ２ハロアルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、−Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ２ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルキルＯＨ、および−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキル基は、独立にハロ、および−Ｃ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換されている）
またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物にも関する。
【０００９】
本発明はまた、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む医薬組成物にも関する。
【００１０】
本発明はまた、肥満症を治療または予防することを必要とする患者において肥満症を治療または予防するための方法であって、かかる治療または予防が前記患者に、治療上有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を薬学的に許容できる担体、希釈剤もしくは賦形剤と合わせて投与することを含む方法に関する。
【００１１】
本発明はまた、メラニン濃縮ホルモンが引き起こすかまたは悪化させる疾患の治療のために、ＭＣＨＲ１受容体への結合を選択的に拮抗させるための方法に関する。
【００１２】
本発明は、食欲抑制剤および／または体重減少薬としての、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の使用を提供する。
【００１３】
本発明は、肥満症および関連疾患を治療するための医薬の製造のための式Ｉまたは式ＩＩの化合物の使用に関する。
【００１４】
本発明は、治療で使用するための式Ｉまたは式ＩＩの化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本願明細書に開示され、および／または請求される本発明の目的のために、以下の用語は下記に定義される。
【００１６】
「Ｃ１−Ｃ２アルキル」という用語は、メチルもしくはエチル基またはそのラジカルを指す。
【００１７】
「Ｃ１−４アルキル」という用語は、本願明細書において使用する場合、１〜４個の炭素原子の直鎖状または分岐状の脂肪族鎖を指し、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等が含まれる。特記しない限り、「アルキル」という用語はＣ１−Ｃ４アルキルを意味する。
【００１８】
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、本願明細書において使用する場合、３〜６個の炭素原子を有し、かつ二重結合を有しない環式炭化水素ラジカルまたは基を指す。Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００１９】
「Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル」という用語は、１個、２個、または３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基を指す。Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、およびクロロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」という用語は、１個、２個、または３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基を指す。Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、クロロエチル、および２−クロロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
「Ｃ２−Ｃ４ハロアルキル」という用語は、１個、２個、または３個のハロゲン原子で置換されたＣ２−Ｃ４アルキル基を指す。Ｃ２−Ｃ４ハロアルキルの例としては、トリフルオロエチル、クロロエチル、および２−クロロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」基という用語は、オキシ結合を介して連結されたＣ１−Ｃ３アルキル部分、すなわち−ＯＣ１−Ｃ３アルキルを指す。Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシが挙げられる。
【００２３】
「Ｃ２−Ｃ４アルキルＯＨ」という用語は、本願明細書において使用する場合、ＯＨ基で終結した示された数の炭素原子を有する置換基を指す。例えば、Ｃ２−アルキルＯＨは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００２４】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００２５】
「−ＯＣ１−Ｃ２ハロアルキル」という用語は、一方または両方の炭素原子上にハロゲン置換基を有するＣ１−Ｃ２アルコキシ（すなわち、−ＯＣ１−Ｃ２アルキル）基を指す。
【００２６】
「治療」および「治療する」という用語は、本願明細書において使用する場合、病態もしくはその続発症の進行または重症度を制止、緩和、改善、遅延、停止、または逆行させることを含む。
【００２７】
「予防」という用語は、本願明細書において使用する場合、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の服用者が本願明細書に記載される病態、またはその続発症のいずれかに罹るかまたはそれを発症する可能性を減少させることを指す。
【００２８】
本願明細書において使用する場合、「治療上有効量」という用語は、本願明細書に記載される病状、もしくはその悪影響を治療または予防するのに十分な式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量、あるいはＭＣＨＲ１受容体と拮抗して本発明の目的を達成するために十分な式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量を意味する。
【００２９】
「肥満症に関連する疾患」および「関連疾患」という用語は、本願明細書において使用する場合、肥満状態によって引き起こされる、悪化する、誘発される、またはそれに関連する症状、疾患または状態を指す。このような疾患、状態および／または症状には、限定されないが、摂食障害（過食症、神経性無食欲症等）、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的障害／生殖障害、鬱症、不安症、高血圧症、脳出血、うっ血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、発作、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖症、および高リポタンパク血症が含まれる。
【００３０】
優先権主張仮米国特許出願第６０／８７０，０１１号は、式の化合物：
【化３】
（式中、
「−−−−−」は任意に、二重結合を形成するための結合であり、
ｑは０、１、２、または３であり、このフェニル環の他の位置は水素原子を有し、
Ｒ１は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、および−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルＯＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、このシクロアルキル基は、独立にハロ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換されている）
またはその薬学的に許容できる塩を開示している。
【００３１】
式Ｉまたは式ＩＩの特定の化合物は、薬学的酸付加塩として存在するかも知れない。酸付加塩は、典型的には、１当量の酸（窒素原子上の利用可能な塩基性のフリーの電子対のモル数またはそのわずかに過剰なモル数に基づく）を本発明の塩基化合物と反応させることにより形成される。この付加塩生成物は、しばしば結晶化生成物として単離される。結晶化は自発的であるかもしれないし、冷却および／または種晶を加えることにより促進してもよい。薬学的に許容できる塩およびそれらを調製するための一般的な方法論は当業者に公知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｕｓｅ（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら， 「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第６６巻，第１号，１９７７年１月を参照。
【００３２】
（本発明の好ましい化合物）
本発明の特定の化合物は、特に興味が持たれ、かつ好ましい。以下の列挙は、好ましい化合物のいくつかの基を表す。
【００３３】
（好ましいＲ１基）
好ましいＲ１基は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および−ＯＣ１−Ｃ２ハロアルキルからなる群から選択される。より好ましいＲ１は、クロロ、フルオロ、メトキシ、シクロプロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノである。最も好ましいＲ１基はクロロである。
【００３４】
（好ましいＲ２）
好ましいＲ２基は、水素、−ＯＣ１−Ｃ２アルキル、シアノ、−ＯＣ１−Ｃ２ハロアルキル、およびハロからなる群から選択される。より好ましいＲ２基は、水素、メトキシ（−ＯＭｅ）、シアノ、フルオロ、およびクロロからなる群から選択される。最も好ましいＲ２はメトキシである。
【００３５】
（好ましいＲ３基）
好ましいＲ３基は、独立に、水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ２Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択され、このアルキルおよびシクロアルキル基は、独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキル、および−Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルからなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換されている。Ｒ３基は、水素、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択されることがより好ましい。
【００３６】
（好ましいＲ４基）
好ましいＲ４基は、メチル、エチル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。より好ましくは、Ｒ４はメチルまたはシクロブチルである。
【００３７】
本発明の好ましい化合物は、
Ｒ１が、クロロ、メトキシ、シクロプロポキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
ｑが１または２であり、
Ｒ２が、水素、クロロ、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３であり、かつ
Ｒ３が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２シクロプロピル、またはシクロブチルであり、このシクロプロピルまたはシクロブチル基は、独立にフルオロ、メチル、およびシクロブチルからなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換されている、式Ｉの化合物である。
【００３８】
また、
Ｒ１がクロロ、メトキシ、シクロプロポキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
ｑが１であり、
Ｒ２がＨ、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３であり、かつ
Ｒ３が水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、このシクロプロピルまたはシクロブチル基はフルオロ、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される基で任意に置換されている、式Ｉの化合物も好ましい。
【００３９】
また、
Ｒ１がクロロ、メトキシ、シクロプロポキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
ｑが１であり、
Ｒ２がクロロまたは−ＯＣＨ３であり、かつ
Ｒ３が水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、このシクロプロピルまたはシクロブチル基は、フルオロ、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される基で任意に置換されている、式Ｉの化合物も好ましい。
【００４０】
また、
Ｒ１がクロロ、フルオロ、メトキシ、またはトリフルオロメチルであり、
ｑが１であり、
Ｒ２が−ＯＣＨ３またはシアノであり、かつ
Ｒ３が水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、このシクロプロピルまたはシクロブチル基は、フルオロ、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される基で任意に置換されている、式Ｉの化合物も好ましい。
【００４１】
また、
Ｒ１がクロロであり、
ｑが１であり、
Ｒ２がＨ、ＯＣＨ３であり、かつ
Ｒ３が水素、−ＣＨ３、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、このシクロプロピルはまたはシクロブチル基は、フルオロ、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される基で任意に置換されている、式Ｉの化合物も好ましい。
【００４２】
また、
Ｒ１がクロロ、メトキシ、シクロプロポキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
ｑが１または２であり、
Ｒ２がＨ、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３であり、かつ
Ｒ３が水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２シクロプロピル、またはシクロブチルであり、このシクロプロピルまたはシクロブチル基は独立にフルオロおよびメチルからなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換されている、式Ｉの化合物も好ましい。
【００４３】
また、
Ｒ１がクロロであり、
ｑが１であり、
Ｒ２がＨ、−ＯＣＨ３であり、かつ
Ｒ３が水素、−ＣＨ３、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、このシクロプロピルまたはシクロブチル基は、フルオロ、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される基で任意に置換されている、式Ｉに係る化合物も好ましい。
【００４４】
また、
Ｒ１がクロロ、メトキシ、シクロプロポキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
ｑが１であり、
Ｒ２が−ＣＮまたは−ＯＣＨ３であり、かつ
Ｒ４がＣＨ３である、式ＩＩの化合物も好ましい。
【００４５】
また、
Ｒ１がクロロ、メトキシ、シクロプロポキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
ｑが１であり、
Ｒ２が−ＯＣＨ３であり、かつ
Ｒ４がＣＨ３である、式ＩＩの化合物も好ましい。
【００４６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、当該技術分野で公知の種々の手順および下記の手順により調製することができる。しかしながら、以下の考察は本発明の範囲を限定しようと意図するものでは決してない。例えば、記載されたルートの各々についての具体的な合成テップは、さらなる式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を調製するために、異なる方法で組合わせてもよいし、異なるスキームのステップと一緒に組合せてもよい。以下のスキームの各ステップの生成物は、抽出、エバポレーション、沈殿、クロマトグラフィ、濾過、粉末化、結晶化などを含む従来の方法により回収することができる。
【００４７】
本願明細書において使用する場合、以下の用語は、示された意味を有する。「ＭｅＯＨ」はメタノールを指す。「ＥｔＯＨ」はエタノールを指す。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指す。「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを指す。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指す。「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を指す。「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを指す。「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指す。「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを指す。「ｎ−ＢｕＬｉ」はｎ−ブチルリチウムを指す。「ｐ−ＴｓＯＨ」はｐ−トルエンスルホン酸を指す。「ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ」はカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドを指す。「ＤＩＢＡＬ」は水素化ジイソブチルアルミニウムを指す。「ＴＥＭＰＯ」は、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカルを指す。「ＤＥＡＤ」はジエチルアゾジカルボキシレートを指す。「ＤＩＡＤ」はジイソプロピルジアゾジカルボキシレートを指す。「ｔＢＯＣ」または「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを指す。「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィを指す。そして「ＨＰＬＣ」は高性能液体クロマトグラフィを指す。
【化４】
式（８）の中間体の形成は、スキーム１に示される反応に従って実施することができる。式（８）の適切な化合物は、（Ｒ１）ｑが式Ｉについて定義されたとおりのものである。
【００４８】
スキーム１、ステップＡでは、式（１）のチアゾール酢酸エステルは、式（２）のチアゾールエタノールに還元される。当業者には明白なように、かかる変換で使用するのに適した多くの還元剤（ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４など）が存在する。好ましい方法では、非プロトン性溶媒（エーテル、トルエン、または好ましくはＴＨＦなど）中、約−８０〜６０℃の温度でＤＩＢＡＬが使用される。
【００４９】
スキーム１、ステップＢでは、式（２）のチアゾールはカルボキシル化され、式（３）のチアゾールカルボン酸が形成される。例えば、チアゾール（２）は、ＴＨＦまたはジエチルエーテル中、約−８０〜−７０℃の温度で約２〜４時間にわたって２〜３当量の適切な塩基（ＬＤＡ、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、または好ましくはｎ−ブチルリチウムなど）で処理される。生成したジアニオンは、次にＴＨＦまたはジエチルエーテル中のＣＯ２ガスの溶液で処理され、式（３）のチアゾールカルボン酸が得られる。
【００５０】
ステップＣでは、式（３）のチアゾールカルボン酸は無水条件下で脱水され、式（４）のチアゾールラクトンが形成される。例えば、無水トルエンまたはベンゼン中の式（３）のカルボン酸の溶液は、酸触媒（ｐ−トルエンスルホン酸など）で処理され、還流状態に４〜２４時間加熱され、式（４）のラクトンに環化される。ディーン−スタークトラップを使用すると、生成した水を次々に除去することにより、この反応が加速される。
【００５１】
スキーム１、ステップＤでは、式（４）のチアゾールラクトンは、メタノールの存在下で鉱酸（濃硫酸など）を使用して式（５）のエステルアルコールへとエステル変換される。続いて、ステップＥで、式（５）のアルコールは式（６）のアルデヒドへと酸化される。当業者は、かかる酸化のために多くの方法が存在することを認識しているであろう。好ましい方法では、不活性溶媒（ジクロロメタンなど）中、臭化カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウムの存在下で、ＴＥＭＰＯが使用される。
【００５２】
スキーム１、ステップＦでは、式（６）のアルデヒドは式（７）のアセタールに変換される。アセタール形成について当業者が利用できる種々の方法が存在する。好ましい条件では、ＭｅＯＨ中で、オルトギ酸トリメチルとともに酸性イオン交換樹脂が使用される。ステップＧでは、式（７）のアセタール−エステルは、適切な極性溶媒（エタノールなど）中で無機塩基（水酸化ナトリウムなど）を使用して、式（８）の酸へと加水分解される。
【００５３】
容易に理解されるとおり、式（１）の化合物は、当該分野で周知でありよく分かっている手順を使用して、本願明細書に記載される方法と類似の方法によって調製することができる。例えば、式（１）の化合物は、チオアミドとハロアセト酢酸エステルとの環化によって調製される。市販されていない場合には、チオアミドは、当該技術分野で公知の方法を使用して（例えば、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬または五硫化リンを用いて）、置換されたベンズアミドから容易に調製される。
【化５】
式（Ｉ）の化合物の形成は、スキーム２に示される方法に従って実施することができる。式（８）の適切な化合物は、（Ｒ１）ｑが式（Ｉ）で定義されたとおりのものであり、式（９）の適切な化合物は、Ｒ２が式（Ｉ）で定義されたとおりのものである。
【００５４】
スキーム２、ステップＡでは、式（８）の酸は、式（９）のアミンでアシル化される。カルボン酸のアシル化について種々の方法が利用できることは、当業者には周知であろう。好ましい方法では、不活性溶媒（ジクロロメタン、アセトニトリル、好ましくはＴＨＦなど）中、アミン（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩が使用される。
【００５５】
スキーム２、ステップＢでは、式（１０）のチアゾール−アミドは分子内環化を受け、式（１１）のチアゾール−ピリジノンが形成され、同時にｔＢＯＣ保護基を失ってＮ−非置換アゼチジンを与える。この環化は、不活性溶媒（エタノールなど）中、無機酸（濃ＨＣｌなど）の存在下で行われ、溶媒の還流温度で１〜２４時間加熱される。
【００５６】
式（１１）のＮ−非置換アゼチジンは、それ自体が本発明の目的のための所望の生成物であるが、本発明の他の化合物を得るために置換されてもよい。例えば、スキーム２、ステップＣでは、非置換アゼチジン（１１）は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用してホルムアルデヒド、アセトン、シクロブタノンまたは他のアルデヒドおよびケトンを用いて還元的にアルキル化される。アゼチジン（１１）はまた、ケタールまたはアセタール（［（１−エトキシシクロプロピル）オキシトリメチルシランまたは２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサンなど）を用いて還元的にアルキル化される。かかるケトン、アルデヒド、ケタール、またはアセタールは、当該技術分野で公知の手順を使用して任意に置換されてよい。加えて、アゼチジン（１１）は、任意に置換された塩化アシル、クロロギ酸エステル、または活性化されたカルボン酸（塩化トリフルオロプロピオニルまたは塩化アセチルなど）を用いてアシル化される。
【００５７】
容易に理解されるとおり、式（９）の化合物は、本願明細書に記載される方法および手順、または当該技術分野で公知の方法および手順によって調製することができる。例えば、式（９）の化合物は、市販の３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、フルオロ−ニトロベンゼンまたはクロロ−ニトロベンゼンの求核的芳香族置換によって調製される。引き続いて、ニトロ基をアミンに還元するとアニリン（９）が得られる。
【化６】
式（Ｉ）の化合物の形成は、スキーム３に示される方法に従って実施することができる。式（４）の適切な化合物は、（Ｒ１）ｑが式（Ｉ）で定義されたとおりであるものであり、式（９）の適切な化合物は、Ｒ２が式（Ｉ）で定義されたとおりであるものである。
【００５８】
スキーム３、ステップＡでは、式（４）のチアゾールラクトンは、典型的なＷｅｉｎｒｅｂ手順（Ｂａｓｈａ，Ａｎｗｅｒ；Ｌｉｐｔｏｎ，Ｍ．；Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓｔｅｖｅｎ Ｍ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７７，４８，４１７１−４１７４）を使用して式（９）のアミンとの反応に供され、式（１２）のアミドが形成される。例えば、アミン（９）は、非プロトン性溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２または好ましくはトルエンなど）に溶解され、トリメチルアルミニウムの２〜２．５Ｍトルエン溶液で処理される。生成した溶液は、約０℃〜室温の温度で約５〜６０分間撹拌され、次いで式（４）のチアゾールラクトンで処理される。生成した溶液は、約室温〜１１０℃の範囲で約３〜２４時間撹拌され、式（１２）のアミドが得られる。
【００５９】
スキーム３、ステップＢでは、式（１２）のチアゾールアミドは、光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件（Ｍａｌｉｇｒｅｓ，Ｐ．Ｅ．ら；Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２００３，４０（２），２２９−２４１）を使用して環化され、式（１３）のチアゾールラクタムが形成される。例えば、式（１２）のアミドは、トリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン（Ｍｅ３Ｐ、Ｐｈ３Ｐ、または好ましくはＢｕ３Ｐ）、およびジアルキルアゾ−ジカルボキシレート（ＤＥＡＤまたはＤＩＡＤなど）で処理される。この反応は不活性溶媒（トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、または好ましくはＴＨＦなど）中で実施される。
【００６０】
ステップＣでは、式（１３）のｔＢＯＣチアゾールラクタムアゼチジンは式（１４）の非置換アゼチジンへと脱保護される。ｔＢＯＣ基を除去するための一般的な脱保護条件は当業者に周知であり、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓのテキストの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１，３２８−３３０に見出すことができる。好ましい条件では、室温〜約９０℃でトリフルオロ酢酸あるいはｎ−プロパノール溶媒中の３７％塩化水素酸が使用される。
【００６１】
式（１４）の非置換アゼチジンは、それ自体が本発明の目的のための所望の生成物であるが、スキーム３、ステップＤに示されるように、本発明の他の化合物を得るためにスキーム２、ステップＣに記載されるのと同様の方法で置換されてもよい。
【化７】
式（Ｉ）の化合物の形成のための別のルートは、スキーム４に示される方法に従って実施することができる。
【００６２】
スキーム４、ステップＡでは、式（１５）のチアゾリルジカルボン酸は式（１６）のチアゾリルエステル−酸へと選択的にエステル化される。エステル化条件として、約５０℃〜その溶媒の還流温度で、鉱酸（硫酸など）の存在下、アルコール系溶媒（メタノールなど）が使用される。
【００６３】
スキーム４、ステップＢでは、式（１６）のチアゾリルエステル−酸は、式（９）のアミンでアシル化され、式（１７）のチアゾリルエステル−アミドを与える。カルボン酸のアシル化について種々の方法が利用できることは、当業者は認識しているであろう。好ましい方法では、不活性溶媒（ＴＨＦなど）中、有機アミン（Ｎ−メチルモルホリンなど）の存在下で、１−プロパンホスホン酸環状無水物がカップリング試薬として使用される。
【００６４】
ステップＣでは、式（１７）のエステル−アミドは式（１８）のアルキルヒドロキシ−アミドへと還元される。当業者は、エステルをアルコールに還元するための種々の方法（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン−メチルスルフィド錯体、または水素化ホウ素リチウム）が存在することを認識しているであろう。好ましい条件では、不活性溶媒（ＴＨＦなど）中で水素化ホウ素リチウムが使用される。
【００６５】
スキーム４、ステップＤでは、式（１８）のアルキルヒドロキシアミドは式（１９）のチアゾール−ピリジノンへと環化される。このアルコールは、三酸化硫黄−ピリジン錯体を使用して最初にホルムアルデヒドへと酸化され、次いでその場でアミドと環化しピリジノンを形成する。この反応は不活性溶媒（ＤＭＳＯなど）中、室温〜約１００℃で進行する。
【００６６】
ステップＥでは、式（１９）のチアゾール−ピリジノンアゼチジンは、スキーム３、ステップＤについてすでに記載した方法を使用して脱保護される。生成した非置換アゼチジンはさらに反応に供され、スキーム２、ステップＣについてすでに記載したように、式（Ｉ）で示される本発明の化合物を与える。
【００６７】
容易に理解されるとおり、式（１５）の化合物は、本願明細書に記載される方法および手順、または当該技術分野で公知の方法および手順によって調製することができる。例えば、３−オキソ−ペンタン二酸ジエチルエステルは、塩化スルフリルを用いて塩素化することができ、続いてチオベンズアミドと反応して２−フェニル−４−エトキシカルボニルメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを与えることができる。このジエチルエステルは、次いで式（１５）の二酸へと加水分解される。
【化８】
式（２２）の中間体の形成は、スキーム５に示される反応に従って実施することができる。式（２２）の適切な化合物は、（Ｒ１）ｑが式Ｉについて定義されたとおりのものである。
【００６８】
スキーム５、ステップＡでは、３−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−アクリル酸（２０）はアシルアジドに変換され、これは続いてイソシアネートへとＣｕｒｔｉｕｓ転位を受け、このイソシアネートは式（２１）のブロモチアゾロ−ピリジノンへと環化される。この酸塩化物は不活性溶媒（ジクロロメタンなど）中で塩化オキサリルを用いて好都合に生成される。エバポレーション後、この酸塩化物は溶媒混合物（水／アセトン／ジオキサンまたはＴＨＦなど）中でアジ化ナトリウムとの反応に供され、アシルアジドを与える。ワークアップ後、このアシルアジドはＤｏｗｔｈｅｒｍ（登録商標）Ａおよびジオキサン中、約１８０〜２５０℃の高温で約３０分間〜４時間加熱される。このイソシアネートはその場で形成され、チアゾールとの分子内反応により、式（２１）のブロモチアゾロ−ピリジノンを形成する。
【００６９】
ステップＢでは、式（２１）のブロモチアゾロ−ピリジノンはフェニルボロン酸との反応に供され、鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）クロスカップリング反応で式（２２）のフェニルチアゾロ−ピリジノンを与える。かかるクロスカップリング反応を促進するために有用な種々の条件が存在することを当業者は認識しているであろう。反応条件として、適切な溶媒（ジオキサン、トルエン、またはジメトキシエタンなど）が、エタノールおよび水を加えて使用される。無機塩基（炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）の溶液が加えられる。この反応は、パラジウム触媒（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）など）の存在下で、不活性雰囲気下、約７０〜１００℃の温度で約８〜２４時間行われる。
【００７０】
あるいは、式（２２）のフェニルチアゾロ−ピリジノンは、ステップＣ、Ｄ、およびＥに示すようにして、式（４）のラクトンから得ることができる。
【００７１】
スキーム５、ステップＣでは、式（４）のラクトンは、スキーム３、ステップＡについて記載したＷｅｉｎｒｅｂ手順で、２，４−ジメトキシベンジルアミンとの反応に供され、式（２３）のチアゾール−アミドを与える。
【００７２】
ステップＤでは、式（２３）のアミドは式（２４）のベンジルチアゾロ−ピリジノンへと環化される。このアルコールは１−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨードオキソール−３−オンを使用してアルデヒドへと酸化され、続いてアミドとの反応に供される。この反応は、不活性溶媒（酢酸エチルなど）中、４０℃〜その溶媒の還流温度で行われる。
【００７３】
ステップＥでは、２，４−デメトキシベンジル保護基は、５０〜１００℃の温度でＴＦＡそのままを使用して除去され、式（２２）のチアゾロ−ピリジノンが得られる。
【００７４】
式（２０）のブロモチアゾールは、本願明細書に記載される方法および手順、または当該技術分野で公知の方法および手順によって調製することができることは分かるであろう。例えば、２−ブロモチアゾール−４−カルバルデヒドは、Ｗｉｔｔｉｇ反応で（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチルを用いてアクリル酸メチルエステルへと伸長することができ、次いでこれは加水分解され、式（２０）のブロモチアゾールアクリル酸が得られる。
【化９】
スキーム６に示されているのは、式（２２）のフェニルチアゾロ−ピリジノンを利用する、式（Ｉ）の化合物を得るためのさらに別のルートである。
【００７５】
スキーム６、ステップＡでは、式（２２）のフェニルチアゾロ−ピリジノンは、式（２５ａ）または式（２５ｂ）の臭化フェニルとカップリングされ、式（１９）または式（Ｉ）のチアゾロ−ピリジノンを与える。この反応は、不活性溶媒（ＴＨＦ、または好ましくはジオキサン）中で無機塩基（炭酸セシウムなど）を加えて行われる。ｓｙｍ−ジメチルエチレンジアミンの存在下で銅触媒（ヨウ化銅（Ｉ）など）が使用される。この反応は、約７０℃〜その溶媒の還流温度で加熱される。
【００７６】
ステップＢでは、式（１９）の保護されたアゼチジンは、例えばスキーム３、ステップＣおよびＤにすでに記載したように、式（Ｉ）の最終生成物へと容易に変換することができることは認識されている。
【化１０】
式（ＩＩ）の化合物の形成は、スキーム７に示される方法に従って実施することができる（スキーム中、Ｒ４は式（ＩＩ）について定義されたとおりである）。
【００７７】
式（Ｉａ）のアゼチジンは、不活性溶媒（ジクロロメタンなど）中でｍ−クロロ過安息香酸を使用して、式（ＩＩ）のアゼチジン Ｎ−オキシドへと酸化される。
【００７８】
１２５Ｉ−ＭＣＨ結合アッセイおよび機能的ＧＴＰγ３５Ｓ結合アッセイは、ＭＣＨＲ１拮抗薬としての本発明の化合物の効力を明らかにするために使用される。当業者は、本願明細書中の手順または当該技術分野で開示された手順を使用して、１２５Ｉ−ＭＣＨ結合アッセイおよび機能的ＧＴＰγ３５Ｓ結合アッセイをともに実施することができる。結合アッセイについては、例えば、Ｍａｃｄｏｎａｌｄ，Ｄ．ら， ２０００． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｌａｎｉｎ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ／ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｍｐｌｅｘ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ． Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５８，２１７−２２５を参照。ＧＴＰγＳ機能アッセイについては、例えば、Ｇａｏ，Ｘ．ら， ２００４． Ｅｕｒｏｐｉｕｍ−ｌａｂｅｌｅｄ ｍｅｌａｎｉｎ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ： ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｍｅｌａｎｉｎ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ １ ａｎｄ ２． Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ３２８，１８７−１９５を参照。
【００７９】
これらのアッセイに有用な全てのリガンド、放射性リガンド、溶媒、および試薬は、商業的供給業者から容易に入手できるか、または当業者によって容易に調製することができる。ヒトＭＣＨＲ１（Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｑ９９７０５）でトランスフェクトされた（ｔｒａｎｓｅｃｔｅｄ）ＡＶ−１２細胞から単離された膜を用いる１２５Ｉ−ＭＣＨ結合アッセイおよび機能的ＧＴＰγ３５Ｓ結合アッセイが、本願明細書に開示する化合物のＭＣＨＲ１拮抗薬としての有効性を明らかにするために使用された。ＭＣＨＲ１への化合物の結合は、シンチレーション近接技法を使用して、１２５Ｉ−ＭＣＨ、本発明の化合物、およびクローン４３膜を用いる競合結合アッセイで評価される。ＩＣ５０値（１２５Ｉ−ＭＣＨの特異結合を５０％だけ減少させるのに必要な試験化合物濃度と定義）は、表計算ソフトを使用して、濃度−反応データを４パラメータモデル（最大反応、最小反応、ヒル係数、ＩＣ５０）にフィッティングして決定される。Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３０９９−３１０８（１９７３）によって記載されるＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ近似式を使用して、ＩＣ５０値から算出される。例示的な化合物は、本願明細書に開示する結合アッセイにおいて１μＭ未満のＫｉを示す。具体的には、実施例３７の化合物は、約４ｎＭの平均ＭＣＨＲ１ Ｋｉを示す。それゆえ、本発明の化合物は、強力なＭＣＨＲ１拮抗薬として有効である。
【００８０】
ＭＣＨ活性の機能的拮抗は、シンチレーション近接技法を使用して、試験化合物について、ヒトＭＣＨＲ１を発現するＡＶ−１２細胞から単離された膜へのＭＣＨ刺激性ＧＴＰγ３５Ｓ結合を阻害する能力を測定することによって評価される。ＩＣ５０値（ＭＣＨ刺激性ＧＴＰγ３５Ｓ結合を５０％だけ減少させるのに必要な試験化合物濃度と定義）は、表計算ソフトを使用して、濃度−反応データを４パラメータモデル（最大反応、最小反応、ヒル係数、ＩＣ５０）にフィッティングして決定される。シルト解析による競合拮抗性の検証後、ＬｅｆｆおよびＤｏｕｇａｌ（Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．（１９９３）１４：１１０−１１２）により記載されているＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ近似式の修正版を用いて、各拮抗薬のＩＣ５０およびＭＣＨに対するＥＣ５０値（独立して測定）からＫｂ値が算出される。例示的な化合物は、本願明細書中において開示された機能アッセイで１μＭ未満のＫｂ値を示す。具体的には、実施例２８の化合物は約６ｎＭのＭＣＨＲ１ Ｋｂ値を示す。このように、本発明の化合物は、強力なＭＣＨＲ１拮抗薬として有用である。
【００８１】
生体内での有効性を明らかにするために、体重４５０〜５００ｇの食餌誘発性肥満の雄のロングエバンスネズミ（Ｈａｒｌａｎ，インディアナ州）に、本発明の化合物が強制経口投与された。１２時間の昼夜逆転した周期（夜１０：００／２２：００）で温度調節された部屋（２４℃）に、動物は個々に収容された。水および食糧（Ｔｅｋｌａｄ ９５２１７，Ｈａｒｌａｎ，ウィスコンシン州）は、任意に摂取可能であった。化合物は、暗期間の開始前に１日１回、３日間、水中１０％ アラビアゴムおよび０．１５％ サッカリンからなるビヒクル中で経口投与された。摂食および体重を３日間毎日測定した。実施例２９の化合物は、ビヒクル対照群と比較して、１０ｍｇ／Ｋｇの用量で約７ｇの平均体重減少をもたらした。これらの結果は、本発明の化合物が肥満症を治療する上で有用であることを示す。
【００８２】
ＭＣＨＲ１結合の拮抗薬として、本発明の化合物は、ＭＣＨＲ１受容体が役割を果たしていることが証明されているヒトおよび非ヒト（特にコンパニオン）動物の病状、またはＭＣＨの影響に関連する疾患を治療する上で有用である。治療または予防する上で本発明の化合物が有用である疾患、障害または病状としては、本願明細書およびＰＣＴ出願第ＷＯ２００７／０６６１７４号に開示される疾患が挙げられる。本発明の化合物はまた、肥満症および関連疾患を治療、予防および／または改善するための他の承認された治療薬と併用してもよい。この形式では、本発明の化合物は、より少ない用量を使用するように潜在的に要求されているかかる併用化合物の副作用を最少にしつつ、かかる承認された併用治療薬の好ましい効果を高める。かかる併用療法は、個々に、または他処方物との組み合わせで送達されてよい。式Ｉまたは式ＩＩの化合物との併用に有用な化合物の例としては、体重減少薬（メリディア（Ｍｅｒｉｄｉａ）（商標）、ゼニカル（Ｘｅｎｉｃａｌ）（商標））、コレステロール降下薬（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、およびアトルバスタチンなど）、血糖値コントロール薬または血糖値調節薬、カンナビノイドＣＢ−１拮抗薬化合物（例えばリモナバント（ｒｉｍｏｎａｎｂａｎｔ）など）などが挙げられる。
【００８３】
非ヒト、非コンパニオン動物の治療にあたって、本発明の化合物は、体重増加の減少、および／または飼料利用効率の改善、および／または除脂肪体重の増大に有用である。
【００８４】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、投与前に単位剤形に処方されていることが好ましい。それゆえ、本発明のさらに別の実施形態は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、薬学的担体とを含む製剤処方物である。
【００８５】
本発明の製剤処方物は、周知かつ容易に利用できる成分を使用して、公知の手順によって調製される。本発明の処方物を作製する際に、活性成分（式Ｉまたは式ＩＩの化合物）は、通常、担体と混合され、または担体によって希釈され、または液体、錠剤、カプセル、分包剤、紙もしくは他の容器の形態の担体内に封入される。この担体が希釈剤として働く場合、それは、活性成分のビヒクル、賦形剤または媒体として作用する固体、半固体または液体の物質であってよい。このように、この組成物は、錠剤、丸剤、散剤、薬用キャンデー、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体中で）、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌した注射剤および滅菌した包装された散剤の形態であってよい。
【００８６】
当業者は、種々の標準的処方物を調製するための方法、試薬および条件を知っているか、または過度の実験をすることなくかかる情報にアクセスすることができる。本発明の組成物は、患者に投与された後、活性成分の迅速放出、持続放出、または遅延放出をもたらすように処方することができる。
【００８７】
投与される具体的な用量は、各々の状態に関連する特定の状況によって決定される。これらの状況は、投与の経路、患者の病歴、治療される病態または症状、治療される病状／症状の重症度、ならびに服用者の年齢および性別を含む。しかしながら、投与される治療用量は、関連した状況に照らして医師によって、または非ヒト服用者については獣医師によって決定されるということを理解されたい。
【００８８】
一般に、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の１日の有効最少用量は、１ｋｇ当たり約０．１〜約０．５ｍｇである。有効最大用量は、１ｋｇ当たり約１〜約５ｍｇである。特定の服用者に適切な正確な用量は、その患者の特定の状況に基づいて主治医がなすべき決定事項である。この適切な用量はまた、服用者を「用量滴定する」という医学分野の標準実務に従って、すなわち、低用量の化合物を最初に投与して、所望の治療効果が観察されるまで徐々に増大させて決定してもよい。
【００８９】
上記化合物は、経口経路、直腸経路、経皮経路、皮下経路、局所的経路、静脈内経路、筋肉内経路、または鼻腔内経路を含む種々の経路によって投与してもよい。好ましい投与経路は経口である。
【実施例】
【００９０】
さらに詳細に説明しなくとも、当業者は、前出の説明を使用して本発明を完全に実施できると考えられる。以下の調製例および実施例は、本発明をさらに詳細に説明するために提供される。それらは、本発明を例証することを意図されたものであり、決して本発明を限定することを意図されたものではない。試薬および出発物質は、当業者には容易に入手可能であるか、または当業者が容易に合成できる。当業者は、この実施例に記載した手順から適切なバリエーションを直ぐに認識するであろう。本発明の化合物の名称はＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ（登録商標） バージョン７．０．１により提供されたものである。
【００９１】
（調製例１）
［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸 エチルエステル
４−クロロチオベンズアミド（７４．０ｇ、４３１．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４７０ｍＬ）に溶解させ、４−クロロアセト酢酸エチル（５８．０ｍＬ、７０．１ｇ、４２６．０ｍｍｏｌ）で処理した。生成した溶液を、還流状態で２時間機械的に撹拌した。室温まで冷却し、水（１０００ｍＬ）を加え、Ｅｔ２Ｏ（２０００ｍＬ、次いで２×５００ｍＬ）で抽出した。この有機溶液を合わせ、ブライン（９５０ｍＬ）で洗浄した。真空中で濃縮し、油状物を得た。これは静置している間に固化した（１２１．８ｇ）。この粗生成物をイソプロパノール／水から再結晶し、標記の化合物（１０７．３ｇ、８９％収率）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）２８２．１［Ｍ＋１］＋。
【００９２】
（調製例２）
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール
［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸 エチルエステル（１０７．４ｇ、３８１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍＬ）に溶解させ、０〜５℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、８００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を、温度を５℃より低く保って、およそ３．５時間かけてゆっくり加えた。添加終了後、生成した溶液を室温まで加温し、一晩機械的に撹拌した。この溶液を０〜５℃に冷却し、温度を５℃より低く保って、さらにＤＩＢＡＬ（１５０ｍＬ）をゆっくり加えた。室温で２．５時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、温度を１０℃より低く保って、飽和ロシェル塩水溶液（２９００ｍＬ）を用いて５時間かけてゆっくりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×３３００ｍＬ）で抽出した。この有機溶液を合わせ、真空中で濃縮し、油状物（１１２．９ｇ）を得た。この油状物をトルエン（６００ｍＬ）に溶解させ、真空中で濃縮し、次いで繰返した。残渣を真空中で６時間乾燥し、１０７．４ｇ（１１０％）の重量の残渣を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）２４０．１［Ｍ＋１］＋。
【００９３】
（調製例３）
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール（総計１０７ｇ、正味９１ｇ、３８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２１０ｍＬ）に溶解させ、約−７５℃に冷却した。この冷却した溶液を真空下に置き、窒素で３回満たした。温度を−７０℃より低く保って、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ ヘキサン溶液、５３０ｍＬ、８４８ｍｍｏｌ）をおよそ４時間かけてゆっくり加えた。この赤紫色溶液を、温度を−６０℃より低く保って、カニューレを用いて３．５時間かけて、ＣＯ２ガス（およそ３９０ｇ）で飽和させた−７５℃のＴＨＦが入っているフラスコにゆっくり加えた。生成した褐色スラリーにさらにＣＯ２ガス（およそ３５５ｇ）を加え、一晩機械的に撹拌しながら、このスラリーを室温にまで温めた。この反応液を１Ｎ ＨＣｌ（３０００ｍＬ）でクエンチし、１６℃に冷却し、沈殿物を濾過によって集めた。この固体をヘキサン（１４００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、８１．３ｇ（７５％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）２８４．０［Ｍ＋１］＋。
【００９４】
（調製例４）
２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−４−オン
【化１１】
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸（８１．２ｇ、２８６．２ｍｍｏｌ）をｐ−ＴｓＯＨ一水和物（３２．０ｇ、１６８．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（１２００ｍＬ）と混合した。このスラリーを還流状態まで加熱すると、その間に固体が溶解した。生成した黄褐色溶液を２時間機械的に撹拌し、ディーン−スタークトラップを使用して水（２１ｍＬ）を集めた。この溶液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１７００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１７００ｍＬ）を加えた。有機溶液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１７００ｍＬ）で抽出した。この有機溶液を合わせ、ブライン（１７００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）と混合し、真空中で濃縮し、これを２回繰返して、６０．１ｇ（７９％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）２６６．０［Ｍ＋１］＋。
【００９５】
（調製例５）
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル
２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−４−オン（５００ｇ、１８８２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５Ｌ）に溶解させ、濃硫酸（３１ｍＬ）を加えた。この溶液を５５℃で１５時間撹拌し、次いで６６℃まで加温し、さらに４．５時間撹拌を続けた。この溶液を４５℃まで冷却し、真空中でその容積の半分まで濃縮した。このスラリーを２０℃まで冷却し続けた。沈殿物を濾過によって単離し、この固体を冷ＭｅＯＨで洗浄した。この固体（４２０．５ｇ）を真空下で一晩乾燥した。濾液を約６００ｍＬまで濃縮し、濾過し、冷ＭｅＯＨで洗浄し、さらなる固体（４０．７ｇ）を得た。この粗生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィによって精製し、合計４４２ｇ（８０％）の標記の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８８（ｄｔ，Ｊ＝８．８，４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｂｓ，１Ｈ）。
【００９６】
（調製例６）
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−オキソ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル（１００ｇ、３３６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）に溶解させ、臭化カリウム（４．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（１．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を−１０℃に冷却し、次亜塩素酸ナトリウムの溶液（１Ｌ、０．２５Ｍ 水溶液）および炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ、１．４Ｍ）を加えた。生成したスラリーを０℃で１５分間撹拌し、水（３．２Ｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．３Ｌ）で希釈した。有機溶液を除去し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１．３Ｌ）で抽出した。有機溶液を合わせ、ブライン（１．３Ｌ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、標記の化合物（９１．５ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．８６（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【００９７】
（調製例７）
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメトキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−オキソ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル（９６．４ｇ、３０８ｍｍｏｌ）、Ｄｏｗｅｘ（商標）５０Ｘ８イオン交換樹脂（３３．３ｇ）、およびオルトギ酸トリメチル（１４７ｍＬ）をＭｅＯＨ（６７０ｍＬ）中で混合した。このスラリーを室温で一晩撹拌した。珪藻土の栓を通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×３００ｍＬ）でリンスした。濾液を０℃で２時間撹拌し、およそ２５０ｍＬの容積まで濃縮した。固体を濾過によって集め、冷ＭｅＯＨでリンスし、室温で一晩乾燥し、８８．２ｇ（８４％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）３４２．０［Ｍ＋１］＋。
【００９８】
（調製例８）
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメトキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメトキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸 メチルエステル（３．６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）と混合し、２Ｍ ＮａＯＨ（６．８ｍＬ）を加えた。このスラリーを一晩機械的に撹拌し、真空中で濃縮した。固体を水（４０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１３ｍＬ）を用いてｐＨを５〜６に調整した。このスラリーを１５分間撹拌し、沈殿物を集め、この固体を水（４×２０ｍＬ）で洗浄した。この固体を真空オーブン中で一晩乾燥し、３．３ｇ（９６％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）３２６．０［Ｍ−１］−。
【００９９】
（調製例９）
３−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２】
１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（１１８ｇ、６８９ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｇ、７２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で０℃に冷却した。この溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫの１Ｍ ＴＨＦ溶液（１Ｌ）を滴下した。添加終了後、この暗褐色溶液を０℃で３０分間撹拌し、１０分間かけて水（１Ｌ）で希釈した。この混合物を５分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。この有機溶液を合わせ、ブライン（２×７００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。固体を真空中、４５℃で２０時間乾燥し、２１６ｇ（９５％）の標記の化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ： ６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６），６．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．５），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１００】
【表１】
（調製例１４）
３−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１０ｇ、６３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６３０ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（１６８０ｍＬ）を用いて、トルエンで予め湿らせた１０％パラジウム炭素が入っているステンレス鋼製のタンクに移した。この混合物をＰａｒｒ振盪機上で２．５時間水素化した。触媒を珪藻土による濾過で除去し、固体をＭｅＯＨでリンスした。濾液を真空中で濃縮し、残渣をヘプタン（各回とも５００ｍＬ）と３回同時エバポレーションし、１９０ｇ（９９％）の標記の化合物を黄褐色固体として得て、これをすぐに次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ： ６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６），６．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．５），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１０１】
【表２】
（調製例１７）
３−（４−アミノ−２−シアノ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−シアノ−４−ニトロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１２．５３ｍＬ）に溶解させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３．７７ｍＬ、１７．２８ｍｍｏｌ）およびインジウム（２．２ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）を加えた。還流状態に１時間加熱した。この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、珪藻土を通して濾過した。この混合物をｐＨ＝７の緩衝液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液を乾燥し、濾過し、濃縮した。０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、６６０ｍｇ（７２％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ： ６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１，８．７），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．０，９．６），４．０２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８，９．８），３．５３（ｂｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１０２】
【表３】
（調製例１９）
３−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメトキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメトキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸（１４７ｇ、４４８ｍｍｏｌ）、３−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｇ、４０２ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７５ｇ、４９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２Ｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下で約１０℃に冷却した。この溶液を、温度を１０〜１５℃に保ちながら、ジイソプロピルエチルアミン（１１７ｍＬ、６７３ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下して処理した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９３ｇ、４８９ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、室温で１９時間撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、水（１．２Ｌ）で希釈した。沈殿物を濾過によって集め、水（５×７００ｍＬ）で粉末にした。この黄褐色固体を、真空下、５０℃で３日間乾燥し、２１９ｇ（９０％）の標記の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ： １０．０３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４），７．４２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．６），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７），４．２６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７，１０．６），４．０８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３，１０．６），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），３．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０１０３】
（調製例２０）
３−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３】
３−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．１ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、トリメチルアルミニウム（２２．０ｍＬ、２．０Ｍ トルエン溶液）で処理した。この暗赤色溶液を室温で１時間撹拌し、固体の２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−４−オン（７．９７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５０℃に加温し、２時間撹拌した。室温まで冷却し、飽和ロシェル塩溶液（５ｍＬ）を用いてゆっくりクエンチした。気泡の発生が静まった後で、さらにロシェル塩溶液（３０ｍＬ）を加え、２時間激しく撹拌した。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、飽和ロシェル塩溶液（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液を乾燥し、濾過し、濃縮した。５％ ＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、橙色固体を得た。１：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ジエチルエーテルを用いて粉末化し、次いで濾過することによりこの物質をさらに精製し、１２．７７ｇ（７６％）の標記の化合物を白色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）５５８．２［Ｍ−１］−。
【０１０４】
【表４】
（調製例２６）
３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４】
３−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．１ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（６．２ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピル アゾジカルボキシレート（５．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を５０℃で５時間撹拌し、室温まで冷却し、真空中で１／４の体積まで濃縮した。この黄色混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、淡黄色粉末を濾過によって集め、さらなるジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。この固体を真空中で乾燥し、９．７ｇ（７９％）の標記の化合物を淡黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）５４２．２［Ｍ＋１］＋、５６４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１０５】
【表５】
（実施例１）
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１５】
３−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメトキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．９ｇ、３１．２８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９．７ｇ、１０３．５６ｍｍｏｌ）を無水トルエン（４６０ｍＬ）に溶解させ、９５℃で一晩機械的に撹拌した。この反応混合物を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨを加えた。この混合物を室温で１時間激しく撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×７００ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、１３．０ｇ（８５％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４４０．０［Ｍ＋１］＋。
【０１０６】
（実施例１ａ）
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
３−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメトキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０８ｇ、３４４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．２Ｌ）と混合し、濃ＨＣｌ（２０８ｍＬ）で処理した。この混合物を還流状態に１時間加熱し、０℃に冷却した。固体を濾過によって集め、氷冷したＥｔ２Ｏ（４×５００ｍＬ）でリンスした。この固体を真空下、５５℃で２日間乾燥し、１５９ｇ（９７％）の標記の化合物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ９．３７（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．７），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０１０７】
（調製例３２）
３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（３．１６ｍＬ）に溶解させ、次いでトリエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．９０１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５℃まで冷やし、三酸化硫黄ピリジン錯体（１３３ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。およそ２時間撹拌した（注意：出発物質が消費されるまで、さらなるＰｙｒ＊ＳＯ３が必要になるかも知れない）。この混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。
【０１０８】
この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１．９ｍＬ）に再溶解させ、ＴＦＡ（０．５５８ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）を加え、ＴＬＣ（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって反応が完結するまで撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、５Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝８〜１０にした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。乾燥し、濾過し、白色固体にまで濃縮した。Ｅｔ２Ｏで粉末にし、４６ｍｇ（２２％）の黄褐色固体を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４２８．０［Ｍ＋１］＋。
【０１０９】
（実施例２）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（１−シクロブチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
【化１６】
方法１：
３−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメトキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．９ｇ、３１．２８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９．７ｇ、１０３．５６ｍｍｏｌ）を無水トルエン（４６０ｍＬ）に溶解させ、９５℃で一晩機械的に撹拌した。この反応混合物を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨを加えた。この混合物を、室温で１時間激しく撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×７００ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、１３．０ｇ（８５％）の５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オンを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４０．０（３５Ｃｌ）［Ｍ＋１］＋。
【０１１０】
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（３００ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（７６μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタン（６．６６ｍＬ）に溶解させた。よく混合し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ溶液を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。０〜１０％ ２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２の勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製した。所望の画分を集め、減圧で溶媒を除去した。生成物をＣＨＣｌ３に再溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ溶液（約３００μＬ）を加えた。減圧で溶媒を除去し、真空中、室温で一晩乾燥し、１６１ｍｇ（４４％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４９４．０（３５Ｃｌ）［Ｍ＋１］＋。
【０１１１】
方法２：
３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．６ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１５６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５６ｍＬ）に溶解させた。濃ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ、７９．２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を５５〜６０℃で一晩加熱した。この反応液を室温に冷却した。５〜１０℃でシクロブタノン（１２ｇ、１７１．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３．６ｇ、２０５．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応液を、水（３００ｍＬ）中Ｎａ２ＣＯ３（２１０ｍＬ）の溶液でゆっくりクエンチし、この混合物をｐＨ＝８にした。水（９０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（１２０ｍＬ）を加え、濾過した。濾液を集め、有機層を水（１５０ｍＬ）で洗浄した。真空中で濃縮し、白色固体として１１．２ｇ（７８％）の標記の化合物を得た。
【０１１２】
（実施例３）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（１−シクロプロピル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
モレキュラーシーブ（１００ｍｇ、３Ａ型）、５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（１．００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、および［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（６８８．３μＬ、３．４１ｍｍｏｌ）、および酢酸（６５１．３μＬ、１１．３７ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１１ｍＬ）中で混合し、この混合物を３時間還流させた。この反応液を室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７６ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を加え、４０℃まで１時間ゆっくり加温した。この混合物を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を加え、水層をＣＨＣｌ３（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。０〜１０％ ２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＣＨＣｌ３の勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィでこの粗生成物を精製した。所望の画分を集め、減圧で溶媒を除去した。生成物をＣＨＣｌ３に再溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液（２．２７ｍＬ）を加えた。溶媒を除去し、真空下で乾燥し、４０８ｍｇ（３５％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４８０．０［Ｍ＋１］＋。
【０１１３】
（実施例４）
５−［４−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（７５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５２．５μＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（７００μＬ）に溶解させた。０℃に冷やし、塩化アセチル（１３．４μＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温に一晩加温した。１Ｎ ＨＣｌ溶液を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。５μｍ ３０×７５ｍｍ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム；溶離液：３４％ 水（ｐＨ＝１０まで１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を加えた）／アセトニトリル（定組成）を用いたＨＰＬＣで、生成した残渣を精製し、３９ｍｇ（４８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４８１．８［Ｍ＋１］＋．
（実施例５）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１７】
メタノール（６００ｍＬ）中の５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩（２０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃に冷却した。酢酸（１２．１ｍＬ、２１１．６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。ホルムアルデヒド（１０．２ｍＬ、１３６．４５ｍｍｏｌ、水溶液として）をこの濃厚混合物に加え、室温で１５時間撹拌した。この混合物を５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３２０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＣＨＣｌ３（３×１Ｌ）で抽出した。有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（２４０ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過によって集め、この固体をさらなるｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでリンスした。この固体を真空下、室温で５時間乾燥し、５．４ｇ（８１％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４５４［Ｍ＋１］＋。
【０１１４】
（実施例５ａ）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（１０６ｇ、２３４ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２．１Ｌ）に溶解させ、この溶液を１５℃に冷却した。この溶液に、ＨＣｌ（１４０ｍＬ、２Ｍ ジエチルエーテル溶液）を１０分間かけて滴下した。この混合物を１時間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２Ｌ）で希釈した。沈殿物を濾過によって集め、固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×６６０ｍＬ）で洗浄した。この固体を、真空下、室温で４日間乾燥し、１１５ｇ（１００％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４５４［Ｍ＋１］＋。
【０１１５】
（実施例５ｂ）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、フマル酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（６３８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を１００℃で１，４−ジオキサンに溶解させた。この溶液に、フマル酸の溶液（５．６４ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ、０．２５Ｍ 水溶液）を加えた。生成した溶液を１００℃で５分間撹拌し、次いで５０℃で１時間撹拌した。窒素ガスを流しながら、この溶液を３／４の体積まで濃縮した。すべての固体が溶解するまで、この混合物を１００℃まで加温し、次いで−１０℃までゆっくり冷却した。白色沈殿物を濾過によって集め、この固体を冷ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。週末に、この固体を室温で乾燥し、５００ｍｇ（６２％）の標記の化合物を微細な白色粉末として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４５４［Ｍ＋１］＋。
【０１１６】
実施例５ｂの代替ルート
ステップ１：２−クロロ−３−オキソ−ペンタン二酸ジエチルエステル
３−オキソ−ペンタン二酸ジエチルエステル（１１２２ｇ、５．３２７ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｌ）に溶解させ、−９℃に冷却した。この溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｌ）中の塩化スルフリル（３７４ｇ、２．６９ｍｏｌ）の溶液を３時間かけてゆっくり加えた。終了したら、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｌ）中の第２の塩化スルフリル（３７４ｇ、２．６９ｍｏｌ）を４時間かけて加えた。生成した冷却溶液を１時間撹拌し、次いで室温まで加温し、一晩撹拌した。この溶液を氷浴で冷却し、水（８Ｌ）をゆっくり加えた。１５分間撹拌し、層を分離した。水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（３Ｌ）で洗浄した。この有機溶液を乾燥し、濃縮し、１３７０ｇ（１０５％）の標記の化合物を無色の油状物として得た。この生成物を、さらに精製することなくそのまま次の反応で使用した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）２３５［Ｍ−１］−。
【０１１７】
ステップ２：２−（４−クロロ−フェニル）−４−エトキシカルボニルメチル−チアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル
２−クロロ−３−オキソ−ペンタン二酸ジエチルエステル（１３７０ｇ、５．５０ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８．５Ｌ）に溶解させ、４−クロロ−チオベンズアミド（８８５ｇ、５．００ｍｏｌ）を加えた。この混合物を７５℃に加熱し、５．５時間機械的に撹拌した。この混合物を４５℃に冷却し、水（３．５Ｌ）をゆっくり加え、一晩撹拌した。黄色沈殿物を集め、この固体を５０％ ＥｔＯＨ／水（４Ｌ）で洗浄した。オーブン中で乾燥し、１５０５ｇ（８１％）の標記の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ ７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４），４．３４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４），１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８）。
【０１１８】
ステップ３：４−カルボキシメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸
２−（４−クロロ−フェニル）−４−エトキシカルボニルメチル−チアゾール−５−カルボン酸 エチルエステル（９９ｇ、２８０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ ＮａＯＨ（７００ｍＬ、１４００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃に１．５時間加熱し、この溶液を氷浴中で冷却し、２．５Ｍ ＨＣｌ（１Ｌ）で処理し、２時間撹拌した。沈殿物を濾過によって集め、５０％ ＥｔＯＨ／水（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで水（１Ｌ）で洗浄した。真空オーブン中で、４５℃で一晩乾燥し、８０．２ｇ（９５％）の標記の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ １３．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９），４．１１（ｓ，２Ｈ）。
【０１１９】
ステップ４：２−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシカルボニルメチル−チアゾール−５−カルボン酸
４−カルボキシメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（１４５ｇ、４８２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９００ｍＬ）と混合し、硫酸（１．２０ｍＬ、２１．６８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を還流状態で一晩撹拌し、次いでＭｅＯＨを蒸留させ、この溶液を濃縮した。約３００ｍＬのＭｅＯＨを集め、さらに５時間還流させた。この反応混合物を濾過し、濾液を氷浴で１時間冷却した。黄色沈殿物を濾過によって集め、冷ＭｅＯＨでリンスした。この固体を、真空オーブン中、４５℃で一晩乾燥し、１０５ｇの標記の化合物を得た。上記の濾液を約２００ｍＬの容積まで濃縮し、２０ｇのさらなる生成物を集めた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ １３．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０１２０】
ステップ５：３−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシカルボニルメチル−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−プロパンホスホン酸環状無水物（５０％ ＥｔＯＡｃ溶液）（５２８．７ｇ、８３１．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１１１０ｍＬ）を混合し、５℃に冷却した。２−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシカルボニルメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１８５．０ｇ、５９３．４３ｍｍｏｌ）を加え、次いで３−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９２．２ｇ、９１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ−メチルモルホリン（９９ｍＬ、１２４７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、添加後すぐに氷浴を取り除いた。この反応液を６５℃に１６時間加熱し、水（５５５ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（１１１０ｍＬ）で希釈し、層を分配した。飽和炭酸水素ナトリウム（５５５ｍＬ）およびブライン（５５５ｍＬ）で洗浄した。５％未満のＴＨＦしか残らなくなるまで有機溶媒を蒸留し、蒸留の最後に全体で７４０ｍＬの溶媒となるのに必要なだけ酢酸エチルを逆添加した。ヘプタン（２３０ｍＬ）を７５℃で加え、５５℃で基準生成物の種晶を入れた。室温まで冷却し、濾過し、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ、１：１）で２回リンスした。真空オーブン中、４０℃で乾燥し、３１３．５ｇ（９０％）の標記の化合物を橙色−褐色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）５８６［Ｍ−１］−。
【０１２１】
ステップ６：３−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
フラスコに不活性雰囲気下で、水素化ホウ素リチウムの２Ｍ ＴＨＦ溶液（１１４０ｍＬ、２２８０ｍｍｏｌ）を入れ、氷浴で冷却した。その間、別の容器で、３−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシカルボニルメチル−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０５８ｇ、３５００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２．３５Ｌ）に溶解させた。完全に溶解するまで撹拌した。この溶液を滴下ロートに移し、上記還元剤へとゆっくりとした流れで添加した。添加が終了すると、氷浴を取り除き、３０〜９０分間撹拌した。アセトン（４０７ｇ、７００８ｍｍｏｌ）を加えることにより、この反応液をクエンチした。周囲温度で３０分間撹拌し、水（８２３０ｍＬ）とともに酢酸エチル（８２３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、上側の有機層を２回目の水（８２３０ｍＬ）、次いで５％ ブライン（８２３０ｍＬ）で洗浄した。必要に応じてＥｔＯＡｃを加えることによって、ＴＨＦが５％未満の組成の溶媒となるまで、溶媒を留去した。このスラリーの容積を６２００ｍＬまで減少させ、ヘプタン（２０５０ｍＬ）を加えた。このスラリーを室温までゆっくり冷却させ、沈殿物を濾過し、１：１ ヘプタン／酢酸エチルで洗浄し、一定重量になるまで真空オーブン中、４０℃で乾燥し、標記の化合物（８８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）５６０［Ｍ＋１］＋。
【０１２２】
ステップ７：３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
反応容器に３−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５２０ｇ、４４９９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５０４０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１９３２ｇ、１８９０１ｍｍｏｌ）を入れた。この褐色スラリーを１５℃まで冷却した。別の容器で、三酸化硫黄−ピリジン錯体（２９２３ｇ、１７９９７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１２．６Ｌ）に溶解させた。このＳＯ３−ピリジン溶液を、いかなる発熱をも２２℃未満に保つようにして、上記反応混合物にゆっくり加えた。添加が終了すると、この反応液を６５℃で１６時間加熱した。反応が完結した後、温度を６５℃に維持し、水（１７．６４Ｌ）をゆっくり〜中程度の流れで加えた。生成したスラリーを６５℃で９０分間撹拌し、冷却することなく粗生成物を濾別した。この粗生成物のケーキを水で２回リンスし、この湿ったケーキを、洗浄液を氷冷メタノールに置き換えて洗浄した。このＭｅＯＨで湿ったケーキを３０分間減圧乾燥し、これを反応容器に戻し、メタノール（２０．１６Ｌ）でスラリーとした。６５℃に１０分間加熱し、再度室温までゆっくり冷却し、濾過し、メタノールで洗浄し、一定重量になるまで真空オーブン中、４０℃で乾燥し、２１９２ｇ（９０％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４８４［Ｍ−ｔｅｒｔ ＋１］＋。
【０１２３】
ステップ８：５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
反応容器に、３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）およびｎ−プロパナール（１００ｍＬ）を入れ、この薄いスラリーを撹拌した。３７％ ＨＣｌ（２．０ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、６５℃に１６時間加熱した。熱源から取り出し、室温まで放冷した。濾過し、ｎ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）でリンスし、オフホワイトの固体を得た。この濾過ケーキを真空オーブン中、４５℃で一定重量になるまで乾燥し、４．２１６ｇ（９６％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４４０［Ｍ＋１］＋。
【０１２４】
ステップ９：２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
メタノール（４８０ｍＬ）、３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０．００ｇ、１１１．１ｍｍｏｌ）、およびクロロホルム（４８０ｍＬ）を混合した。この溶液に、３５％ ＨＣｌ水溶液（２８．４ｇ、２７７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を５０℃に１５時間加熱した。この反応混合物を１０℃に冷却した。３５℃付近で濃厚なスラリーが生じた。１０℃に達すると、ホルムアルデヒド（２７．３３ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間撹拌する間に、この濃厚なスラリーは薄くなった。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６．５３ｇ、３６１ｍｍｏｌ）を３等分して加え、この反応混合物を室温まで加温した。ｐＨ＝８．１になるまで、炭酸ナトリウム溶液をこの反応液に加え、層を分離させた。有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄した。この溶液の容積が２４０ｍＬになるまで溶媒を留去し、酢酸エチル（２４０ｍＬ）を逆添加して扱い易いスラリーを得た。反応液を室温に冷却し、濾過した。酢酸エチル（１８０ｍＬ）でリンスし、一定重量になるまで真空下、５０℃で乾燥し、４５．５７ｇ（９１％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４５４［Ｍ＋１］＋。
【０１２５】
ステップ１０：２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、フマル酸塩
フマル酸（５９．４１ｇ、０．５１１８ｍｏｌ）を、６０℃に加熱することによってメタノール／水（１９００ｍＬ，１／１）に溶解さた。別の容器で、２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（２００．０ｇ、０．４４０６ｍｏｌ）をメタノール（２０００ｍＬ）に溶解させ、６５℃に加熱した。フマル酸溶液を熱いままできるだけ素早く加えた。温度を６５℃まで戻し、１５分間保持した。０．２５℃／分で２５℃まで冷却し、１時間保持した。濾過し、この反応器をメタノール（１００ｍＬ）で２回洗浄し、濾過ケーキをメタノール（各２５０ｍＬ）で２回リンスした。一定重量になるまで、真空下、４０℃で乾燥し、２２３ｇ（８９％）の標記の化合物を得た。
【０１２６】
（調製例３３）
３，４−ジフルオロ−チオベンズアミド
３，４−ジフルオロベンズアミド（４．９５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（７０ｍＬ）に溶解させ、この混合物を０℃に冷却した。五硫化リン（７．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温まで一晩加温した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、５．５ｇ（１００％）の黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９９（ｂｓ，１Ｈ），９．５４（ｂｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０１２７】
４−トリフルオロメチル−チオベンズアミドおよび３，４−ジフルオロ−チオベンズアミドを使用して、基本的に実施例５ｂの代替ルート、ステップ１〜７の手順に従って以下の表のチアゾロ−ピリドン化合物を調製した。
【０１２８】
【表６】
【０１２９】
（調製例３６）
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
３−｛２−メトキシ−４−［４−オキソ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）をゆっくり加えた。この混合物を１時間撹拌し、エバポレーションした。残渣を、ジクロロメタンを用いて１０ｇ ＳＣＸカラムに充填した。このカラムをメタノールで洗浄し、生成物を１：１ ジクロロメタン：２Ｎ アンモニア／メタノールを用いて溶出した。濃縮し、０．９０９ｇ（８５％）の所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ／ＥＳ ｍ／ｚ ４７４．０［Ｍ＋１］＋。
【０１３０】
【表７】
（実施例６）
５−［４−（１−シクロブチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（０．９０９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２５ｍＬ）に溶解させ、シクロブタノン（０．５０２ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８１４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．２２ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ジクロロメタン（３×）で抽出した。この混合物を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。２Ｎ アンモニアを含むメタノール／ジクロロメタンの０〜４．５％ 勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、０．４００ｇ（３９％）の所望の生成物を得た。ＭＳ／ＥＳ ｍ／ｚ ５２８．０［Ｍ＋１］＋。
【０１３１】
【表８】
（実施例９）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛３−メトキシ−４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アゼチジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．６８ｍＬ）に懸濁させた。テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１５．７μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）および酢酸（９．８μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。ジクロロメタンをこの反応混合物に加え、固体物質を溶解させた。ＭｅＯＨで湿らせた２ｇ ＳＣＸ２イオン交換カラム上に注ぎ、重力下で溶出させた。ＳＣＸカートリッジを、減圧下でＭｅＯＨ（およそ３倍量）を用いて溶出させ、捨てた。ＳＣＸカートリッジを、減圧下でＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３：ジクロロメタン（１：１）（およそ５倍量）を用いて溶出させ、真空中で濃縮した。生成した固体をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（２５μＬ）を加えた。溶媒をエバポレーションし、固体を水に懸濁させた。凍結乾燥し、標記の化合物（５１ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）５２４［Ｍ＋１］＋。
【０１３２】
【表９−１】
【０１３３】
【表９−２】
（実施例１８ａおよび実施例１８ｂ）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−１−オキシ−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、異性体１および異性体２
【化１８】
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（４０２ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。この溶液をｍ−クロロ過安息香酸（１９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、沈殿物を濾過によって集め、さらなるＣＨ２Ｃｌ２（およそ１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥した。２５％ ＭｅＯＨ（２Ｎ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって、このＮ−オキシド（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ）の混合物を精製し、純粋な立体異性体１（２２０ｍｇ）を得た。上記からの濾液を濃縮し、２５％ ＭｅＯＨ（２Ｎ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、純粋な立体異性体１（１１０ｍｇ）および純粋な立体異性体２（４７ｍｇ）を得た。異性体１生成物を合わせ、エーテルを用いて粉末にし、真空下で乾燥し、３２０ｍｇを得た。異性体２をエーテルを用いて粉末にし、真空下で乾燥し、１６ｍｇを得た。
異性体１；ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４７０［Ｍ＋１］＋；実施例１８ａ。
異性体２；ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４７０［Ｍ＋１］＋；実施例１８ｂ。
【０１３４】
（実施例１９）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イルオキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシジフルオロアセトアミド（１．０ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６．１７ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷やし、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．３９ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間、またはＴＬＣ（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＫＭｎＯ４発色剤を使用して、ＵＶを用いずにアルデヒド形成を検出した）によって完結するまで、撹拌した。５％ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液をこの反応混合物に加え、１：１ ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。最少量の有機溶媒まで濃縮した。（注意：分子量が小さく、揮発性が高い可能性があるため、アルデヒドを乾燥しないこと）。
【０１３５】
このアルデヒド溶液を、ＭｅＯＨ（２．６５ｍＬ）中の５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（３５０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。酢酸（０．２２７ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を加え、激しく撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３１．５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。この有機溶液を乾燥し、濾過し、濃縮した。０〜１０％ ＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、白色固体を得た。ＣＨＣｌ３に再溶解させ、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（０．３２０ｍＬ）を加えた。ＨＣｌ塩を濾過し、１７７ｍｇ（４１％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）５０４．０［Ｍ＋１］＋。
【０１３６】
（実施例２０）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛３−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
３，３，３−トリフルオロプロパナール（１２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２．９６ｍＬ）中の５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（３９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。酢酸（０．２５４ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）を加え、激しく撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４６．６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液を乾燥し、濾過し、濃縮した。０〜４０％ ＴＨＦ（１％ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）を含むヘプタンを溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、白色固体を得た。ＣＨＣｌ３に再溶解させ、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（０．３２ｍＬ）を加えた。このＨＣｌ塩を濾過し、３７ｍｇ（７％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５３６．０（３５Ｃｌ）［Ｍ＋１］＋。
【０１３７】
【表１０】
（調製例３８）
３−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−アクリル酸メチルエステル
２−ブロモチアゾール−４−カルバルデヒド（３．００ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５２ｍＬ）に溶解させ、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（５．３３ｇ．１５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルを用いて２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜３０％勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、３．１３ｇ（８１％）の標記の化合物を白色固体として得た。
【０１３８】
（調製例３９）
３−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−アクリル酸
３−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−アクリル酸メチルエステル（５．９ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４８ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（６３６ｍｇ、２６．１６ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、水で２回洗浄した。この混合物がｐＨ３〜４になるまで、水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にした。生成した白色固体を濾過し、この固体を酢酸エチルで洗浄し、次いでジエチルエーテル、次いで水で洗浄した。この白色固体を乾燥し、５．０５ｇ（９１％）の所望の物質を得た。
【０１３９】
（調製例４０）
２−ブロモ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１９】
３−（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−アクリル酸（２．００ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１７ｍＬ）に懸濁させ、塩化オキサリル（１．４８ｍＬ、１７．０９ｍｍｏｌ）および２滴のジメチルホルムアミドを加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、エバポレーションした。アジ化ナトリウム（１．６７ｇ、２５．６３ｍｍｏｌ）を水（１２ｍＬ）およびアセトン（１２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。この酸塩化物を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウムに加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレーションし、黄色固体を得た。
【０１４０】
Ｄｏｗｔｈｅｒｍ（登録商標）Ａ（２０ｍＬ）を２３０℃に加熱し、ジオキサン（１２ｍＬ）中の上記の黄色固体を加えた。添加が終了すると、この混合物を２３０℃で１時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、生成した褐色固体を濾過し、ジエチルエーテルで３回洗浄した。この固体の大部分をテトラヒドロフランに溶解させ、残りの褐色物質を濾別した。濃縮し、メタノール／ジクロロメタンの０〜１０％勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、０．４２５ｇ（２２％収率）の標記の化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９５（ｂｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１４１】
（調製例４１）
２−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−ブロモ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（０．２１８ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（５ｍＬ）に溶解させ、次いでＥｔＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。４−シクロプロポキシフェニルボロン酸（Ｏｌｏｆｓｓｏｎ，Ｋ．ら、国際公開第２００５／１２３６７３号に記載されているようにして調製した）（０．１８５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、次いで２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。乾燥したアルゴンガスをこの反応混合物に１５〜２０分間吹き込んだ。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３ｍｇ、０．２７μｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下で８５℃に加温した。１８時間後、この混合物をスラリーにまでエバポレーションした。この混合物を水で希釈し、１時間撹拌した。濾過し、固体をジエチルエーテル、次いで水、次いで再度ジエチルエーテルで洗浄した。この固体を室温で一晩乾燥し、所望の物質を褐色固体（０．２１４ｇ、８０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７（ｂｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９３（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０１４２】
【表１１】
（調製例４３）
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸 ２，４−ジメトキシ−ベンジルアミド
２，４−ジメトキシベンジルアミン（２２．４ｇ、１３４．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。この溶液に、温度を１０℃より低く保って、トリメチルアルミニウムの溶液（１１０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ；２Ｍ トルエン溶液）を３５分間かけてゆっくり加えた。生成した溶液を室温で４５分間撹拌し、０℃に再度冷却した。２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−４−オン（５２．２ｇ、１２０．６ｍｍｏｌ）を加え、生成したスラリーを室温まで加温し、一晩撹拌した。この反応液を冷却し、飽和ロシェル塩溶液（３００ｍＬ）を用いて３０分間かけて慎重にクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）、水（４００ｍＬ）および珪藻土（１００ｇ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過した。固体を集め、３５℃で３時間、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で粉末にし、濾過した。濾液を濃縮し、標記の化合物（３２．２ｇ）を得た。第２の固体ケーキを用いて粉末化ステップを繰り返し、さらに２０ｇの標記の化合物（９０％の全収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６），６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．５），５．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３），４．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６）。
【０１４３】
（調製例４４）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−５−カルボン酸 ２，４−ジメトキシ−ベンジルアミド（１９．７ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と混合し、生成したスラリーを１−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨードオキソール−３−オン（３６．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。さらに１−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨードオキソール−３−オン（１８．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）で希釈した。この混合物を濾過し、固体をさらにＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ３（４×３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。０．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、１３．１ｇ（７０％）の標記の化合物を淡黄色−橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４），６．４６（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０１４４】
（調製例４５）
２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（２４．６ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１４３ｍＬ）と混合し、７０℃で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、撹拌しながら、水（３２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（７１０ｍＬ）を加えた。アセトン（１８０ｍＬ）を加え、生成したスラリーを室温で１時間撹拌した。濾過し、固体を水（１１０ｍＬ）、次いでアセトン（１１０ｍＬ）で洗浄した。この固体を真空オーブン中、６０℃で一晩乾燥した。この固体を、６０℃で、ＣＨ３ＣＮ（７００ｍＬ）で３回粉末にし、濾過した。この固体を真空オーブン中、６０℃で一晩乾燥し、１８．３ｇ（１１７％）の標記の化合物を得たが、これはまだ塩不純物を含有していた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７），７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０），６．９１（１Ｈ，Ｊ＝６．６）。
【０１４５】
（調製例４６）
３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（２．７７ｇ、６０重量％、６９．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．９ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を３０分間撹拌し、３−ブロモ−６−フルオロアニソール（１５．５ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃に一晩加熱した。この混合物を室温に冷却し、この溶液を飽和塩化アンモニウムおよびブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで５回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンの０〜４５％勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、１０．４ｇ（４６％）の標記の化合物を透明油状物として得た。
【０１４６】
（調製例４７）
３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン
３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）をゆっくり加えた。この混合物を１時間撹拌し、それからエバポレーションした。残渣をメタノールを用いて２本の１０ｇ ＳＣＸカラムに載せた。このカラムをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｎ アンモニア／メタノールを用いて溶出した。濃縮し、２．０９ｇ（８８％）の標記の化合物を透明油状物として得た。
【０１４７】
（調製例４８）
３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−１−シクロブチル−アゼチジン
３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン（１．８４ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（８０ｍＬ）に溶解させた。シクロブタノン（１．８６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．８２ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ジクロロメタンを用いて３回抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。メタノール／ジクロロメタンの０〜３％勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、１．２６ｇ（５６％）の標記の化合物を得た。
【０１４８】
（調製例４９）
３−（４−ブロモ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１０．１ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４４ｍＬ）で混合し、室温で撹拌した。カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（７５．７ｍＬ、５７．７ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）をゆっくり加えた。この混合物を７０℃で４時間加熱した。この反応の完結をガスクロマトグラフィによってモニターした。この混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。この混合物をエーテルで希釈した。有機部分を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。水層をエーテルで逆抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。５〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、フラッシュクロマトグラフィによって生成物を精製し、１．８４ｇ（１９％収率）の標記の化合物を白色固体として得た。
【０１４９】
（実施例２２）
５−［４−（１−シクロブチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−１−シクロブチル−アゼチジン（０．２３３ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、２−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（０．２１２ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４８６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）をフラスコに懸濁させた。液面下に窒素を１５分間吹き込んだ。この混合物にヨウ化銅（Ｉ）（０．０５７ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加え、次いでｓｙｍ−ジメチルエチレンジアミン（６４μＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下で一晩１１０℃に加熱した。
【０１５０】
この反応液を室温に戻し、水で希釈し、次に水酸化アンモニウムで希釈した。この混合物を、ジクロロメタン（３×）を使用して抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。４．５％ ＭｅＯＨ（２Ｎ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、フラッシュクロマトグラフィにより生成物を精製し、８３ｍｇ（２２％）の標記の化合物を白色固体として得た。ＭＳ／ＥＳ ｍ／ｚ ５１６．０［Ｍ＋１］＋。
【０１５１】
【表１２】
（実施例２４）
２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（１−メチルアゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、コハク酸塩
【化２０】
３７％ ＨＣｌ水溶液（０．２５ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の３−（４−（２−（４−クロロフェニル）−４−オキソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を５０℃で２時間加熱した。この混合物を１０℃に冷却し、３７％ ホルムアルデヒド（０．３７ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。５〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。
【０１５２】
この固体生成物をジクロロメタンに溶解させた。ブタン二酸（１当量）を加えた。この溶液を１５分間撹拌し、乾固するまで濃縮した。固体をエーテルを用いて濾過し、０．１４ｇ（２６％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４２４［Ｍ＋１］＋。
【０１５３】
（調製例５１）
５−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（４−クロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
３７％ ＨＣｌ水溶液（０．２５ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）およびクロロホルム（２０ｍＬ）中の３−（４−（２−（４−クロロフェニル）−４−オキソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を５０℃で２時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。この混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、０．４４ｇ（９７％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４１０［Ｍ＋１］＋。
【０１５４】
（実施例２５）
２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（１−シクロブチルアゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、塩酸塩
シクロブタノン（０．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５４ｍＬ）および酢酸（０．３１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）中の５−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（４−クロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（０．４４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌を続けた。この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄した。この有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製した。この固体をジクロロメタンに溶解させ、１Ｍ ＨＣｌ／エーテル（１当量）を加えた。この溶液を１５分間撹拌した。固体を濃縮し、エーテルを用いて濾過し、０．３１ｇ（５８％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４６４［Ｍ＋１］＋。
【０１５５】
（実施例２６）
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（５．８８ｍＬ、７７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌し、５Ｎ ＮａＯＨをｐＨ＝８〜１０まで加えた。白色／黄色沈殿物を真空濾過によって集め、この固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いでＥｔ２Ｏで洗浄した。この固体を真空中、約５０℃で一晩乾燥し、２．２１ｇ（＞９９％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４４２．０［Ｍ＋１］＋。
【０１５６】
（実施例２６ａ）
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３３ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（７．２５ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ＝８〜１０に調整した。ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。オフホワイトの固体を真空濾過によって集めた（２．１５ｇ、７９％）。この粗生成物の一部（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３に再溶解させ、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（約２００μＬ）を加えた。有機溶媒を減圧で乾固するまで除去し、３１６ｍｇの標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４４２．０［Ｍ＋１］＋。
【０１５７】
【表１３】
（実施例２７）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（３．１ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）と混合し、酢酸（４．０ｍＬ、６９．８ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１．６ｍＬ、２１．３０ｍｍｏｌ、水溶液として）で処理した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。生成した残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）との間で分配した。有機溶液を除去し、水相をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。この有機溶液を合わせ、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。８％ ＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、１．６ｇ（５０％）の標記の化合物を黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４５６［Ｍ＋１］＋。
【０１５８】
（実施例２７ａ）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（２．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解させ、４．０Ｍ ＨＣｌ（１．３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル溶液）で処理した。この溶液を１０分間撹拌した。さらにジエチルエーテル（２５ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過によって単離した。この固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、２．０８ｇ（９２％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４５６［Ｍ＋１］＋。
【０１５９】
（実施例２８）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびアセトン（２５０μＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタンに溶解させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ溶液をこの反応混合物に加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗黄色固体をＥｔ２Ｏで粉末にし、濾過した。この固体をＥｔ２Ｏで数回洗浄し、ＣＨＣｌ３に再溶解させた。１Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液（１．５ｍＬ）を加え、溶媒を真空中で除去し、６３０ｍｇ（５３％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４８４．２［Ｍ＋１］＋。
【０１６０】
【表１４】
（実施例３６）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−アゼチジン−３−イルオキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン（６８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタン（６．６６ｍＬ）に溶解させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ溶液をこの反応混合物に加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ＨＰＬＣ（４．６×７５ｍｍ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８、溶離液：逆相勾配５〜９５％ ＭｅＯＨ／水０．１％ ＴＦＡで１０分間、２ｍＬ／分）で精製した。得られた生成物をＣＨＣｌ３に再溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液（１６０μＬ）を加え、次いで真空中で濃縮し、６５ｍｇ（１３％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４８６．０［Ｍ＋１］＋。
【０１６１】
（実施例３７）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（１−シクロプロピル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
モレキュラーシーブ（６０ｍｇ、３Ａ型）、５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（１．００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（６８５．２μＬ、３．３９ｍｍｏｌ）、および酢酸（６４８μＬ、１１．３１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１１．４ｍＬ）中で混合した。この混合物を３時間還流させた。この混合物を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃まで１時間ゆっくり加温した。この混合物を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を加えた。水層をＣＨＣｌ３（３×２５ｍＬ）で抽出した。ＨＰＬＣ（４．６×１５０ｍｍ Ｋｒｏｍａｓｉｌ（登録商標）シリカ、溶離液：４０％ ＴＨＦ／ヘプタン ０．１％ Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチルアミン、１ｍＬ／分）で精製した。生成物をＣＨＣｌ３に再溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液（７５０μＬ）を加えた。溶媒を真空中で濃縮し、３７５ｍｇ（３４％）の標記の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）４８２．２［Ｍ＋１］＋。
【０１６２】
（実施例３８）
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛３−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アゼチジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、および３，３，３−トリフルオロプロピオニルクロリド（１３７ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（７５４．３μＬ）に溶解させた。４−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン（２．９ｍｇ、０．０２２６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を一晩撹拌した。ＮａＨＳＯ４溶液を加え、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、水（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。８０％ ＥｔＯＡｃを含むヘキサンの定組成勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィでこの粗生成物を精製し、８８ｍｇ（７０％）の標記の化合物を黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ （３５Ｃｌ）５５２．８［Ｍ＋１］＋。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式の化合物
【化１】
（式中、
「−−−−−」は存在しないか、または任意に結合であり、
ｑは１または２であり、
Ｒ１は、独立に水素、−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および−ＯＣ１−Ｃ２ハロアルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、−Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ２ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルキルＯＨ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＣＨ２−チアゾール、フェニル、ベンジル、テトラヒドロチオピラニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニルおよびチアゾリル基は、独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、および−Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルからなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換されている）
またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項２】
式の化合物
【化２】
（式中、
「−−−−−」は存在しないか、または任意に結合であり、
ｑは１または２であり、
Ｒ１は、独立に水素、−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および−ＯＣ１−Ｃ２ハロアルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、−Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ２ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４は−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルキルＯＨ、および−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキル基は、独立にハロ、および−Ｃ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換されている）
またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項３】
Ｒ１がクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、またはシクロプロポキシである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨ、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、またはシアノである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、２−フルオロエチル、２，２，ジフルオロエチル、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素、メチル、シクロプロピル、−ＣＨ２シクロプロピル、シクロブチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フルオロエチル、２，２，ジフルオロエチル、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ３アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、もしくはイソプロピルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項８】
Ｒ１がクロロ、メトキシ、シクロプロポキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
ｑが１または２であり、
Ｒ２がＨ、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３であり、かつ
Ｒ３が水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２シクロプロピル、またはシクロブチルであり、前記シクロプロピルまたはシクロブチル基は、独立にフルオロおよびメチルからなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項９】
Ｒ１がクロロであり、
ｑが１であり、
Ｒ２がＨ、−ＯＣＨ３であり、かつ
Ｒ３が水素、−ＣＨ３、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、前記シクロプロピルまたはシクロブチル基は、フルオロ、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される基で任意に置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項１０】
以下からなる群から選択される化合物：
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（１−シクロブチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（１−シクロプロピル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−［４−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（１−シクロブチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛３−メトキシ−４−［１−（２−メトキシ−エチル）−アゼチジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−アゼチジン−３−イルオキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（１−シクロプロピル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、および
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛３−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アゼチジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン。
【請求項１１】
化合物５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
【化３】
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
化合物２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（１−シクロブチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
【化４】
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
化合物２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
【化５】
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
化合物２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
【化６】
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
塩化水素酸塩またはシュウ酸塩である、請求項１１から請求項１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
肥満症および関連疾患を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に、薬学的有効量の請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体および／または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物の、食欲抑制剤としての使用。
【請求項１９】
請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物の、肥満症を治療するための使用。
【請求項２０】
摂食障害、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、鬱症、および不安症を含めた肥満症に関連する疾患を治療、予防もしくは改善するための、請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物の使用。
【請求項２１】
医薬の製造における、請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物の使用。
【請求項２２】
摂食障害、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、鬱症、および不安症を含めた肥満症に関連する疾患を治療、予防もしくは改善するための医薬の製造のための、請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項１】
式の化合物
【化１】
（式中、
「−−−−−」は存在しないか、または任意に結合であり、
ｑは１または２であり、
Ｒ１は、独立に水素、−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および−ＯＣ１−Ｃ２ハロアルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、−Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ２ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルキルＯＨ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＣＨ２−チアゾール、フェニル、ベンジル、テトラヒドロチオピラニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニルおよびチアゾリル基は、独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、および−Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルからなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換されている）
またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項２】
式の化合物
【化２】
（式中、
「−−−−−」は存在しないか、または任意に結合であり、
ｑは１または２であり、
Ｒ１は、独立に水素、−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、および−ＯＣ１−Ｃ２ハロアルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、−Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ２ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４は−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルキルＯＨ、および−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキル基は、独立にハロ、および−Ｃ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換されている）
またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項３】
Ｒ１がクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、またはシクロプロポキシである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨ、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、またはシアノである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、２−フルオロエチル、２，２，ジフルオロエチル、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素、メチル、シクロプロピル、−ＣＨ２シクロプロピル、シクロブチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フルオロエチル、２，２，ジフルオロエチル、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ３アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、もしくはイソプロピルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項８】
Ｒ１がクロロ、メトキシ、シクロプロポキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
ｑが１または２であり、
Ｒ２がＨ、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３であり、かつ
Ｒ３が水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２シクロプロピル、またはシクロブチルであり、前記シクロプロピルまたはシクロブチル基は、独立にフルオロおよびメチルからなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項９】
Ｒ１がクロロであり、
ｑが１であり、
Ｒ２がＨ、−ＯＣＨ３であり、かつ
Ｒ３が水素、−ＣＨ３、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、前記シクロプロピルまたはシクロブチル基は、フルオロ、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される基で任意に置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項１０】
以下からなる群から選択される化合物：
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（１−シクロブチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（１−シクロプロピル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−［４−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（１−シクロブチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛３−メトキシ−４−［１−（２−メトキシ−エチル）−アゼチジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−アゼチジン−３−イルオキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（１−シクロプロピル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、および
２−（４−クロロ−フェニル）−５−｛３−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アゼチジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン。
【請求項１１】
化合物５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
【化３】
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
化合物２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（１−シクロブチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
【化４】
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
化合物２−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
【化５】
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
化合物２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、
【化６】
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
塩化水素酸塩またはシュウ酸塩である、請求項１１から請求項１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
肥満症および関連疾患を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に、薬学的有効量の請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体および／または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物の、食欲抑制剤としての使用。
【請求項１９】
請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物の、肥満症を治療するための使用。
【請求項２０】
摂食障害、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、鬱症、および不安症を含めた肥満症に関連する疾患を治療、予防もしくは改善するための、請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物の使用。
【請求項２１】
医薬の製造における、請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物の使用。
【請求項２２】
摂食障害、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、鬱症、および不安症を含めた肥満症に関連する疾患を治療、予防もしくは改善するための医薬の製造のための、請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【公表番号】特表２０１０−５１３２９２（Ｐ２０１０−５１３２９２Ａ）
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４１４５４（Ｐ２００９−５４１４５４）
【出願日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８４８１２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７６５６２
【国際公開日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８４８１２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７６５６２
【国際公開日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
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