新規イミダゾリニルメチルアリールスルホンアミド
本発明は、式（Ｉ）により表されるα−１Ａ受容体部分アゴニスト、及びその薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物に関する。本発明は更に、式（Ｉ）を含有する医薬組成物、治療剤としてのこれらの使用方法、及びこれらの製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−１Ａアドレナリン作動性部分アゴニストであるイミダゾリニルメチルアリールスルホンアミド、関連した医薬組成物、及び治療剤としての使用方法に関する。
【０００２】
α−１アドレナリン作動性受容体（互換的にα−１アドレナリン受容体（adrenoceptors）と命名される）は、カテコールアミン類のエピネフリン及びノルエピネフリン（ＮＥ）の結合を介して交感神経系の種々の作用に介在する、Ｇタンパク質共役型膜貫通受容体である。現在、遺伝子がクローニングされている、数種のサブタイプのα−１アドレナリン作動性受容体が存在することが知られている：α−１Ａ（以前にはα−１Ｃとして知られていた）、α−１Ｂ及びα−１Ｄ。ヒト前立腺では、α−１Ｌと命名されるプラゾシンに対する親和性の低いα−１アドレナリン受容体の存在が解明されている。しかしα−１Ｌアドレナリン作動性受容体サブタイプの遺伝子は、未だクローニングされていない。
【０００３】
α−１アドレナリン受容体は、平滑筋緊張の交感神経維持において役割を果たしており、そしてα−１アドレナリン作動性アゴニストは、尿貯蔵及び排尿に必要な下部尿路における筋緊張を上昇させることが知られているため、アドレナリン作動性受容体は、尿路機能不全における薬物開発の重要な標的となる（Testa, Eur.J.Pharmacol., 1993, 249, 307-315）。α−１アドレナリン作動性受容体の下位分類を結論づけた薬理学的研究は、サブタイプ選択的化合物の開発が、副作用発生の低い改善された処置法を可能にするという示唆を導いており、そしてTanaguchiら（Eur.J.Pharmacol, 1996, 318, 117-122）は、α−１Ｂ及びα−１Ｄサブタイプよりも、α−１Ａ受容体及び（程度は低いが）α−１Ｌ受容体に対して選択性を持つ化合物が、血管組織よりも尿道に対して選択性を有することを報告した。
【０００４】
尿失禁は、患者にとって衛生的又は社会的懸念となる程度の尿の不随意性の流出と定義される症状である。腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）は、内括約筋が完全に閉鎖されないときに発症する。初発症状は、咳、くしゃみ、笑うこと、走ること、物を持ち上げること、又は単に立つことのような、充満した膀胱に圧力をかける活動による少量の漏れである。漏れは、活動が停止すると停止する。ＳＵＩは、２５歳〜５０歳の間の女性において最も一般的であり、定期的に運動する女性の多くは、ある程度のＳＵＩを有する。
【０００５】
ＳＵＩを処置するために現在利用可能な方法は、理学療法及び手術を包含する。医薬での処置は、非選択的アドレナリン作動性アゴニストの使用に限定されている。ごく限定された数の医薬のみが腹圧性尿失禁を処置するために利用されているが、効き目は様々である。
【０００６】
フェニルプロパノールアミン、プソイドエフリン（pseudoephrine）及びミドドリンは、軽度から中等度の腹圧性尿失禁のための一次療法と考えられる（Wein, supra; Lundberg (editor), JAMA 1989, 261(18):2685-2690）。これらの薬剤は、α−１アドレナリン受容体の直接活性化により、及び間接的に神経終末への取り込みに続く交感神経からの内因性ノルエピネフリンの置換によりの両方で作用すると考えられる（Andersson and Sjogren, Progress in Neurobiology, 1982, 71-89）。近位尿道及び膀胱頸部の平滑筋細胞に位置するα−１アドレナリン受容体の活性化（Sourander, Gerontology 1990, 36:19-26; Wein, supra）は、収縮及び尿道閉鎖圧の上昇を引き起こす。
【０００７】
フェニルプロパノールアミン、プソイドエフリン、及びミドドリンの有用性は、α−１アドレナリン受容体サブタイプの間の選択性の欠如により、そしてこれらの薬剤の間接作用（即ち、中枢神経系及び末梢におけるα−１、α−２、及びβ−アドレナリン受容体の活性化）により限定される。結果として、これらの薬剤の任意の所望の治療効果には、血圧の上昇のような不適切な副作用が伴うことがある。血圧の上昇は、用量依存的であり、そのため、これらの薬剤の治療有効血中濃度を達成する可能性は制限されている（Andersson and Sjogren, supra）。更に少数の患者では、これらの薬剤は、中枢神経系刺激作用の結果として、不眠症、不安及び目眩を引き起こす（Andersson and Sjogren, supra; Wein, supra）。
【０００８】
ある種のα−１Ａ／１Ｌアゴニストは、尿失禁、鼻詰まり、性機能不全（射精障害及び持続勃起症など）、及びＣＮＳ障害（鬱病、不安、認知症、老衰、アルツハイマー病、注意及び認知の欠損）、ならびに肥満症、過食症、及び食欲不振のような摂食障害などを包含する、種々の病態を処置するのに有用であることが知られている。例えば、α−１Ａ／Ｌアゴニストとして種々の２−イミダゾリニルメチルアリール及びヘテロアリール誘導体を開示している、米国特許第5,952,362号、6,756,395号、6,852,726号、及び6,979,696号を参照のこと。α−１Ａ／１Ｌアドレナリン受容体サブタイプの完全アゴニストは、尿失禁の処置に潜在的に有効であるが、不適切な心血管及び中枢神経系副作用により限定されることがある。本来の効力が減少した選択的α−１Ａ／１Ｌ受容体モジュレーター（即ち、「部分アゴニスト」）は、失禁を処置するのに必要とされる尿道平滑筋に及ぼす収縮効果を維持しながら、このような副作用を減少させることができる。
【０００９】
現在利用可能な医薬に関連した副作用及び／又は限定効力のため、有用な化合物に対する未だ満たされていない医学的ニーズが存在する。所望のα−１Ａアドレナリン作動性部分アゴニストプロフィールを有する化合物が、望まれている。
【００１０】
１つの態様において、本出願は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物のＮ−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−３−メチル−フェニル］−メタンスルホンアミド（本出願で使用される命名法は、AUTONOM（商標）v.4.0に基づく）は、予期しないことに、α−１Ａアドレナリン受容体の部分アゴニストとして、血圧（ＭＡＰ）を上回る尿道内圧（ＩＵＰ）の増大に関して、強化された選択性を示すことが見い出された。フェニル環のそれぞれ２位及び３位のフルオロ及びメチル置換基の組合せは、それが、部分アゴニストとして、０．４６という有利な固有の活性、即ち効力（理想的には０．３５〜０．６０の間である）と、６．２という親和性、即ちｐＥＣ５０値との両方を有するという点において、一般分類のイミダゾリニルメチルアリールスルホンアミドに比べて予想外の利点を提供する。完全アゴニスト活性は、高血圧関連副作用により不適切であるため、高い親和性と部分アゴニスト挙動との組合せは、拡張期血圧関連副作用の最小化に加えて、α−１Ａアドレナリン受容体の有効な調節に関連する尿道活動の効用の最適化のために決定的に重要である。更には、式（Ｉ）の化合物は、類似化合物に比較して、失禁の有効な処置に必要な、経時的ＩＵＰ反応の持続性の改善を示す。
【００１３】
１つの実施態様において、本出願は、式（Ｉ）の化合物（ここで、薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である）を提供する。
【００１４】
１つの実施態様において、本出願は、式（Ｉ）の化合物を含み、そして更に薬学的に許容しうる担体を含む組成物を提供する。
【００１５】
１つの実施態様において、本出願は、組成物が、α−１Ａ受容体部分アゴニストでの処置により軽減する病態を有する対象への投与に適切である、上記組成物を提供する。
【００１６】
１つの実施態様において、本出願は、α−１Ａアドレナリン受容体により調節される障害を予防、軽減、又は処置する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む該方法を提供する。
【００１７】
１つの実施態様において、本出願は、障害が、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、溢流性尿失禁、及び機能性尿失禁から選択される、上記方法を提供する。
【００１８】
１つの実施態様において、本出願は、α−１Ａアドレナリン受容体により調節される障害を予防、軽減、又は処置する方法であって、この障害が、腹圧性尿失禁である方法を提供する。
【００１９】
１つの実施態様において、本出願は、α−１Ａアドレナリン受容体により調節される障害を予防、軽減、又は処置する方法であって、この障害が、切迫性尿失禁である方法を提供する。
【００２０】
１つの実施態様において、本出願は、α−１Ａアドレナリン受容体により調節される障害を予防、軽減、又は処置する方法であって、この障害が、溢流性尿失禁である方法を提供する。
【００２１】
１つの実施態様において、本出願は、α−１Ａアドレナリン受容体により調節される障害を予防、軽減、又は処置する方法であって、この障害が、機能性尿失禁である方法を提供する。
【００２２】
１つの実施態様において、本出願は、α−１Ａアドレナリン受容体により調節される障害を予防、軽減、又は処置する方法であって、これを必要とする対象に、α−１Ａアドレナリン受容体の第２のモジュレーターと組合せた有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む該方法を提供する。
【００２３】
１つの実施態様において、本出願は、尿失禁を特徴とする病態を処置又は予防する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】麻酔ウサギモデルにおけるデータ測定の図式
【図２】麻酔ウサギモデルにおける式（Ｉ）
【図３】麻酔ウサギモデルにおける類似化合物
【図４】麻酔ウサギモデルにおける類似化合物
【図５】麻酔ウサギモデルにおける類似化合物
【図６】麻酔ウサギモデルにおける類似化合物
【図７】麻酔ウサギモデルにおける類似化合物
【００２５】
特に断りない限り、明細書及び特許請求の範囲を包含する本出願に使用される以下の用語は、後述の定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲に使用されるとき、単数形の「a」、「an」及び「the」は、特に文脈に明白な断りない限り、複数の指示対象を包含することに留意しなければならない。
【００２６】
本明細書に特定される全ての特許及び刊行物は、引用例としてその全体が本明細書に取り込まれる。
【００２７】
本明細書において使用されるとき、「ＩＵＰ」は、尿道内圧を意味し、そして尿道反応の第１のピークから２分間の平均として測定する。
【００２８】
本明細書において使用されるとき、「ＭＡＰ」は、平均動脈血圧を意味し、そしてＩＵＰが測定される２分間区分での平均血圧として測定する。
【００２９】
本明細書において使用されるとき、「経時的ＩＵＰ反応の持続性」は、ＩＵＰ反応の傾き（mmHg/分）を意味し、２分間のＩＵＰ反応直後に５分間（最初のピークの２〜７分後）最大の３用量について算出する。
【００３０】
「アリール」は、少なくとも１個の環が本質的に芳香族である１個以上の縮合環よりなる一価環状芳香族炭化水素基であって、特に断りない限り、場合により、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、ニトロ、及び／又はアルキルスルホニルで置換されていてもよい基を意味する。アリール基の例は、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラキノリルなどを包含する。
【００３１】
「薬学的に許容しうる」は、一般に安全で非毒性かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、ヒトの薬学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうることを包含する。
【００３２】
「アリールスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書中と同義のアリール基である）を意味する。
【００３３】
互換的に使用することができる、「２−イミダゾリニルメチル」、「イミダゾリン−２−イルメチル」、「イミダゾリニルメチル」、及び「４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル」は、下記式：
【００３４】
【化２】
で示される構造により指定される残基を意味する。
【００３５】
当然のことながら、２−イミダゾリン及び２−イミダゾリニルメチル中の二重結合は、他の共鳴構造を想定してもよい。２−イミダゾリン及び２−イミダゾリニルメチルという用語は、このような全ての共鳴構造を包含する。
【００３６】
「異性」は、同一の分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列、又はその原子の空間配置が異なる化合物を意味する。その原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、そして重ね合わせられない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」、又は時に光学異性体と呼ばれる。４種の同一でない置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００３７】
「キラル化合物」は、１個以上のキラル中心を持つ化合物を意味する。これは、反対のキラリティーの２種のエナンチオマー形を有し、そして個々のエナンチオマーとして、又はエナンチオマーの混合物としてのいずれかで存在しうる。等量の反対のキラリティーの個々のエナンチオマー形を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。１個を超えるキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個（ここで、ｎは、キラル中心の数である）のエナンチオマー対を有する。１個を超えるキラル中心を持つ化合物は、個々のジアステレオマーとして、又は「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在しうる。キラル中心が存在するとき、立体異性体は、キラル中心の絶対立体配置（Ｒ又はＳ）により特徴付けることができる。絶対立体配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置のことをいう。検討中のキラル中心に結合した置換基は、Cahn, Ingold及びPrelogの配列規則（Cahn et al. Angew. Chem. Inter., 1966, Edit., 5, 385; errata 511; Cahn et al. Angew. Chem., 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. (London), 1951, 612; Cahn et al., Experientia, 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem.Educ., 1964, 41, 116）により順位付けされる。
【００３８】
「互変異性体」とは、その構造が原子の配置において著しく異なるが、容易かつ迅速な平衡状態で存在する化合物のことをいう。また当然のことながら、化合物が互変異性形を有するとき、全ての互変異性形が本発明の範囲に含まれることが意図され、化合物の命名は、任意の互変異性形を排除しない。
【００３９】
ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書中に定義されるように、薬学的に許容しうるものであって、かつその親化合物の望ましい薬理活性を持つ塩を意味する。このような塩は、以下を包含する：
（１） 塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成される酸付加塩；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などのような有機酸と形成される酸付加塩；あるいは
（２） 親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されるか、又は有機もしくは無機塩基と配位結合するかのいずれかのときに形成される塩。許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを包含する。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを包含する。
【００４０】
当然のことながら、薬学的に許容しうる塩への全ての言及は、同酸付加塩の、本明細書中と同義の溶媒付加形（溶媒和物）又は結晶形（多形）を包含する。
【００４１】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。
【００４２】
「溶媒和物」は、化学量論又は非化学量論量の溶媒のいずれかを含有する、溶媒付加形を意味する。幾つかの化合物は、結晶性固体状態において一定モル比の溶媒分子を捕捉し、そして溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水であるならば、形成される溶媒和物は、水和物であり、溶媒がアルコールであるとき、形成される溶媒和物は、アルコラートである。水和物は、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する、１分子以上の水と物質の１つとの組合せ（このような組合せは、１種以上の水和物を形成することができる）により形成される。
【００４３】
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、特に限定されないが、ヒト；チンパンジーや他の類人猿のような非ヒト霊長類及びサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタのような家畜（農場動物）；ウサギ、イヌ、及びネコのような家畜（ペット）；ラット、マウス、及びモルモットのような齧歯類を包含する実験室動物などを包含する、哺乳綱の任意のメンバーを意味する。非哺乳動物の例は、特に限定されないが、鳥類などを包含する。「対象」という用語は、特定の年齢又は性別を意味するものではない。
【００４４】
「治療有効量」は、病態の処置のために対象に投与されるとき、このような病態の処置を達成するのに充分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される病態、処置される疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び剤形、担当医又は獣医師の判断、ならびに他の要因に応じて変化する。
【００４５】
「薬理効果」は、本明細書において使用されるとき、治療の所期の目的を達成する、対象において得られる効果を包含する。例えば、薬理効果は、処置対象において尿失禁の予防、緩和又は軽減をもたらすものであろう。
【００４６】
「病態」は、任意の疾患、症状、症候、又は適応症を意味する。
【００４７】
病態の「処置（treating）」又は「処置（treatment）」は、以下を包含する：
（１） 病態を予防すること、即ち、病態に曝露されているか、又は病態の素因があるが、まだ病態に直面していないか、又はその症候を示していない対象において、病態の臨床症候を発現させないこと；
（２） 病態を阻害すること、即ち、病態又はその臨床症候の進展を止めること；あるいは
（３） 病態を緩和すること、即ち、病態又はその臨床症候を一時的又は永久に退縮させること。
【００４８】
それぞれ「α１−アドレナリン受容体」、「α１Ａ−アドレナリン受容体」（以前には「α１Ｃ−アドレナリン受容体」として知られていた）、「α１Ｌ−アドレナリン受容体」、又は「α１Ａ／１Ｌ−アドレナリン受容体」と互換的に使用することができる、「α１−アドレナリン作動性受容体」、「α１Ａ−アドレナリン作動性受容体」（以前には「α１Ｃ−アドレナリン作動性受容体」として知られていた）、「α１Ｌ−アドレナリン作動性受容体」、又は「α１Ａ／１Ｌ−アドレナリン作動性受容体」とは、７回膜貫通型Ｇタンパク質受容体に一致する分子のことをいい、そしてこれらは、生理条件下で、カテコールアミン類のエピネフリン及びノルエピネフリンの結合を介して、例えば、中枢及び／又は末梢交感神経系において種々の作用に介在する。
【００４９】
「アゴニスト」又は「完全アゴニスト」は、別の分子又は受容体部位の活性を増強する、化合物、薬物、酵素アクチベーター、又はホルモンのような分子を意味する。
【００５０】
「部分アゴニスト」は、受容体を活性化するが、完全アゴニストに比較して部分的な生理応答しか生じさせない分子を意味する。
【００５１】
「尿失禁」は、客観的に実証できる、尿の不随意性の流出を特徴とする症状である。これは、社会的及び衛生的の両方の問題である。単純に言えば、尿失禁は、膀胱及び／又は尿道が適正に作動できないことに起因するか、これらの機能の協調に欠陥があるときに生じる。尿失禁の有病率は、女性で２倍高く、閉経後の女性に最も発生率が高いが、男性でも罹患する。
【００５２】
尿失禁は、４つの基本型：切迫性、腹圧性、溢流性及び機能性に分類でき、そして本明細書において使用されるとき「尿失禁」は、４つ全ての型を包含する。
【００５３】
切迫性尿失禁（排尿筋不安定）は、強い尿意を伴う尿の不随意性の流出である。この型の尿失禁は、過活動排尿筋又は過敏性排尿筋のいずれかの結果である。排尿筋が過活動の患者は、不適切な排尿筋収縮を起こし、膀胱充満中の膀胱内圧が上昇する。過敏性排尿筋に由来する排尿筋不安定（排尿筋過反射）は、ほとんどの場合に神経障害を伴う。
【００５４】
真性腹圧性尿失禁（排尿開口部不全）は、腹腔内圧の上昇が膀胱内圧を上昇させて、それが尿道閉鎖機序により提供される抵抗を超えるときに起こる、尿の不随意性の流出である。腹圧性尿失禁の発現は、笑うこと、咳、くしゃみ、運動のような通常の活動に起因するか、あるいは重度腹圧性尿失禁患者では、立つこと又は歩くことに起因することもある。生理的には、腹圧性尿失禁は、しばしば、膀胱頸部の下垂及び膀胱出口の収束を特徴とする。この型の尿失禁は、２回以上出産した女性に最もよく見られるが、これは、妊娠及び経膣分娩が、膀胱尿道角の消失を引き起こし、そして外括約筋に損傷を与えることがあるためである。閉経に伴うホルモンの変化は、この症状を悪化させうる。
【００５５】
溢流性尿失禁は、排尿筋減弱、又は膀胱が充満したとき適切なシグナル（感覚）を排尿筋が伝達できないことに起因する尿の不随意性の流出である。溢流性尿失禁の発現は、頻繁な又は連続的な尿滴下、及び排尿不全又は排尿失敗を特徴とする。
【００５６】
機能性尿失禁は、上述の尿失禁の型とは対照的に、膀胱又は尿道における根本的な生理学的機能不全によって定義されない。この型の尿失禁は、可動性の低下、投薬（例えば、利尿薬、ムスカリン様剤、又はα−１アドレナリン受容体アンタゴニスト）、又は精神病的な問題（鬱病又は認知障害など）のような要因に由来する、尿の不随意性の流出を包含する。
【００５７】
「尿失禁を治療又は予防する方法」とは、特に限定されないが、括約筋制御を変える病状、認知機能の喪失、膀胱の過度の膨満、過反射及び／又は不随意尿道弛緩、膀胱に関連する筋肉の脆弱性、あるいは神経異常を包含する１つ以上の原因のためであろう、便又は尿の不随意排出、及び便又は尿の滴下又は漏出を包含する、尿失禁の症候の予防又はこれの緩和のことをいう。
【００５８】
一般に、本出願に使用される命名法は、IUPACの体系的命名の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムである、AUTONOM（商標）v.4.0に基づく。本明細書に示される化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン2.4を用いて作成した。本明細書の構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に出現する任意のオープン結合価は、水素原子の存在を示している。ある化学構造中にキラル炭素が存在するときにはいつも、このキラル炭素に関連した全ての立体異性体は、この構造に包含されることが意図される。本明細書に示される化学構造が、異なる互変異性形として存在できるときにはいつも、この構造は、このような異なる互変異性形を包含することが意図される。
【００５９】
以下の調製法及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、かつこれを実施することができるように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単に本発明の説明及び代表例と考えるべきである。
【００６０】
本発明の化合物は、以下に表示及び説明される例示的合成反応スキームに描かれる方法により製造することができる。
【００６１】
式（Ｉ）を調製するのに使用される出発物質及び試薬は、一般にAldrich Chemical Co.のような供給業者から入手可能であるか、又は標準参考文献に述べられる手順により当業者には知られている方法によって調製されるかのいずれかである。必要に応じて、Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley Interscience, 1999に記載されるような、従来の保護基の手法を使用した。以下の合成反応スキームは、単に本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法の例示のためにあり、そしてこれらの合成反応スキームには種々の修飾を加えることができ、本出願に含まれる開示を参照した当業者にそれらの示唆を与えるであろう。
【００６２】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、必要に応じて、特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを包含する従来法を用いて、単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを包含する従来手段を用いて特性決定することができる。
【００６３】
特に断りない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、更に好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲にわたり、そして最も好ましくかつ便利には、およそ室温（ＲＴ）（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で行われる。
【００６４】
化学合成
Ａ． １，３−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（１）の調製
【００６５】
【化３】
発煙硝酸２４．６mL（０．６０mol）を、１５〜２０℃で一部氷浴中の濃硫酸７８mL（１．４６３mol）中の１，３−ジフルオロ−２−メチル−ベンゼン６１．５ｇ（０．４８mol）にゆっくりと４５分間かけて加え、添加の際、反応温度を２５〜３０℃に維持した。次に、反応混合物を室温で更に１時間攪拌し、その後氷水１Ｌに注ぎ、濾過し、水３×３００mLで洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗生成物４９．９３ｇを白色の固体として得た。次に、組成生物をヘキサン６０mLから結晶化し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、生成物４１．２６０ｇ（４９％）を黄色の結晶質固体として得て、更なる生成物７．５８ｇを母液から単離した。
【００６６】
Ｂ． シアノ−（３−フルオロ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−酢酸tert−ブチルエステル（２）の調製
【００６７】
【化４】
ＮａＯＨ ２０．２ｇ（０．５０５mol）を、Ｎ２下で、ＭｅＣＮ ２５５mL中の１，３−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン３５．０５ｇ（０．２０２mol）及びシアノ酢酸ｔ−ブチル３１．３９ｇ（０．２２２mol）に加え、氷浴中で冷却した。混合物を５℃で１．５時間攪拌し、その後氷浴から取り出した。その後、混合物を氷水３５０ｇ／ＥｔＯＡｃ １００mLに注ぎ、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ ３００mLに加え、分離し、ブライン５００mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、生成物５６．９８ｇを褐色の油状物として得た。
【００６８】
Ｃ． （３−フルオロ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−アセトニトリル（３）の調製
【００６９】
【化５】
シアノ−（３−フルオロ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−酢酸tert−ブチルエステル３６．２３ｇを、減圧下で３時間１５０℃に加熱し、室温に冷却した。混合物を、１回目に３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、２回目に１６〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムで精製して、生成物７．６６ｇ（１９％）を得た。
【００７０】
Ｄ． （４−アミノ−３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アセトニトリル（４）の調製
【００７１】
【化６】
ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ ３５．０５ｇ（０．５５mol）を、ＥｔＯＡｃ １３０mL中の（３−フルオロ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−アセトニトリル７．５４ｇ（０．０３８８mol）に加え、Ｎ２下、２時間７０℃に加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ ４００mLに注ぎ、それに、飽和ＮａＨＣＯ３ ５００mLをゆっくりと加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ ３×３００mLに抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物６．３０６ｇを得て、それを、２６〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムで精製して、純粋な生成物４．６８７ｇ（７３％）を得た。
【００７２】
Ｅ． Ｎ−（４−シアノメチル−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（５）の調製
【００７３】
【化７】
ＭｓＣｌ ２．６３mL（０．０３９mol）を、Ｎ２下、ピリジン２００mL中の（４−アミノ−３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アセトニトリル４．６５ｇ（０．０２８３mol）に加え、氷浴中、５℃で１時間、次に室温で３時間冷却した。次に、混合物を氷５０ｇに注ぎ、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、一度ＥｔＯＡｃ ２００mLで、再度ＥｔＯＡｃ １００mLで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、それをＥｔＯＡｃ ３５mLから結晶化して、８８％の純粋な生成物５．６６ｇを得た。
【００７４】
Ｆ． Ｎ−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（式Ｉ）の調製
【００７５】
【化８】
Ｎ−（４−シアノメチル−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド５．０３ｇ（０．０２０７mol）を、マイクロ波管中のエチレンジアミン１５mLに溶解し、それに、ＣＳ２ ３μLを加え、管を密閉し、マイクロ波中、１３５℃で１１時間加熱した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨに取り、溶媒を減圧下５０℃で除去し、ＭｅＯＨ ５０mLを加えて、沈殿物を得て、それを高温のＭｅＯＨ ２２０mLに溶解し、蒸発させて５０mLにし、冷蔵庫内で冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、生成物３．９７８ｇ（６７％）を得た。
【００７６】
Ｇ． Ｎ−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド塩酸塩（式Ｉの塩酸塩）の調製
【００７７】
【化９】
ＭｅＯＨ ５０mL中に懸濁したＮ−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド３．９６ｇ（０．０１３８）を、１M ＨＣｌ／エーテル１６．６mLで処理して、固体物質を溶解した。次に、溶媒を減圧下で除去し、ＭｅＯＨ ４０mLを加えて、残留物を溶解し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、それを高温のＭｅＯＨ １０mL／エーテル１０mLから結晶化し、冷やし、濾過し、その後、減圧下、８０〜９５℃で長時間（３週間）乾燥させて、生成物３．３８８ｇ（１．２１％ ＭｅＯＨ）（ＭＰ＝２１４〜２１４．６℃；ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６；ＣＨＮ 計算値：Ｃ（４４．７９％）、Ｈ（５．３２％）、Ｎ（１３．０６％）；実測値：Ｃ（４４．５３）、Ｈ（５．４２）、Ｎ（１２．７９））を得た。
【００７８】
本発明の化合物は、選択的α−１Ａアドレナリン作動性選択活性を有しており、そのため、尿失禁；鼻詰まり；性機能不全（射精障害及び持続勃起症など）；ＣＮＳ障害（鬱病、不安、認知症、老衰、アルツハイマー病、注意及び認知の欠損）、ならびに肥満症、過食症、及び食欲不振のような摂食障害などのような、種々の病態の処置に有用であることが期待される。
【００７９】
尿失禁（ＵＩ）は、患者にとって衛生的又は社会的懸念となる程度の尿の不随意性の流出と定義される症状である。尿の不随意性の流出は、膀胱内圧が尿道括約筋の保持圧（尿道内圧）を超えるときに起こる。尿失禁の４つの主要な型は、症候、兆候及び症状に基づいて定義されている：腹圧性、切迫性、溢流性及び機能性尿失禁。
【００８０】
腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）は、咳、くしゃみ、笑うこと、又は他の生理的活動中の尿の不随意性の流出である。ＳＵＩを処置するための現在の方法は、理学療法及び手術を包含する。薬剤での処置は、フェニルプロパノールアミン及びミドドリンのような非選択的アドレナリン作動性アゴニストの使用に限定されている。ＳＵＩの処置にアドレナリン作動性アゴニストを使用するための論拠は、尿道の平滑筋への豊富なノルアドレナリンの流入を示す生理学的データに基づく。
【００８１】
切迫性尿失禁（排尿筋不安定）は、強い尿意を伴う尿の不随意性の流出である。この型の尿失禁は、過活動排尿筋又は過敏性排尿筋のいずれかの結果である。排尿筋が過活動の患者は、不適切な排尿筋収縮を起こし、膀胱充満中の膀胱内圧が上昇する。過敏性排尿筋に起因する排尿筋不安定（排尿筋過反射）は、ほとんどの場合に神経障害を伴う。
【００８２】
溢流性尿失禁は、排尿筋減弱、又は膀胱が充満したとき適切なシグナル（感覚）を排尿筋が伝達できないことに起因する尿の不随意性の流出である。溢流性尿失禁の発現は、頻繁な又は連続的な尿滴下、及び排尿不全又は排尿失敗を特徴とする。
【００８３】
機能性尿失禁は、上述の尿失禁の型とは対照的に、膀胱又は尿道における根本的な生理学的機能不全によって定義されない。この型の尿失禁は、可動性の低下、投薬（例えば、利尿薬、ムスカリン様剤、又はα−１アドレナリン受容体アンタゴニスト）、又は精神病的な問題（鬱病又は認知障害など）のような要因に由来する、尿の不随意性の流出を包含する。
【００８４】
本発明の化合物はまた、アレルギー、感冒、及び他の鼻障害に関連した鼻詰まりの処置、ならびに粘膜の鬱血（例えば、副鼻腔炎及び中耳炎）の後遺症に特に有用であり、不適切な副作用は少ないか全然ない。
【００８５】
これら及び他の治療的使用は、例えば、Goodman & Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26:601-616; and Coleman, R.A., Pharmacological Reviews, 1994, 46:205-229.1に記載されている。
【００８６】
α−１Ａアドレナリン受容体部分アゴニストを試験するための一般的方策
一般に、ＩＵＰは、尿道内圧であり、これは尿道反応の第１のピークから２分間の平均として測定する（図１）。ＭＡＰは、平均動脈血圧であり、そしてＩＵＰが測定される２分間区分での平均血圧として測定する。持続性は、ＩＵＰ反応の傾き（mmHg/分）であり、２分間のＩＵＰ反応直後に５分間（最初のピークの２〜７分後）最大の３用量について算出する。
【００８７】
麻酔ウサギモデル
手術： メスのDutch Beltedウサギ（１．２０〜２．０kg、Myrtle's Rabbitry, TN）は、イソフルラン（３．０％、２〜４L/分で）及びウレタン（１．５g/kg、皮下）で麻酔した。手術の準備として、ウサギを剃毛し、擦り洗い（即ち、会陰部、頸部腹側、及び腹部の腹、尾側面）して、Ringers Lactate Solutionを投与（皮下）して、体液を維持した。大腿静脈及び頚動脈を分離して、薬物の投与（静脈）及び血圧の測定（動脈）のために、それぞれＰＥ−５０及びＰＥ−９０管系（Becton-Dickinson）で挿管した。腹部切開を行って、尿管及び膀胱を露出させた。尿管を分離して、ＰＥ−５０管系で膀胱の近位に挿管することにより、腎臓から尿を排出した。尿道は、分離して、8-French固体シングルセンサー変換器カテーテル（Unisensor USA Inc.）（センサーがカテーテルの先端に位置する）で膀胱穹窿部を介してカテーテル挿入した。センサーは、膀胱穹窿部から遠位のちょうど恥骨を超えたレベルに取り付け、絹の縫合材料で膀胱穹窿部に固定した。ウサギを加温パッド（３７℃）に置いて、投薬前の１５〜３０分間手術から回復させた。
【００８８】
実験： 動脈カニューレは、Ｐ２３ＸＬ圧力変換器（Grass Technologies、West Warwick, RI）及び動脈圧変換器に接続して、Unisensor尿道変換器カテーテルは、Gould 13-6615-50増幅器（Data Sciences International、St. Paul, MN）及びGould TA6000記録器（Data Sciences International、St. Paul, MN）に並列に接続した。全てのデータは、Power Lab Chartバージョン５．０．２（ADInstruments、Colorado Springs, CO）データ収集システムを用いて解析した。基線ＩＵＰを安定させて、次に式（Ｉ）のゆっくりとした単回ボーラス注射（０．００３２、０．０１、０．０３２、０．１００、０．３１６、１．０及び３．１６mg/kg、静脈内、ｎ＝５〜６）又はビヒクルを投与し、続いて１．０ml生理食塩水洗浄を行った。投薬は、１５分間隔で、又はＩＵＰ変化が起こる場合にはＩＵＰが基線測定値に達するのに必要な時間の倍の時間後に行った。実験の最後に、ウサギは、ペントバルビタールナトリウムの過量投与により安楽死させた。
【００８９】
測定： 基線からのＩＵＰ及びＭＡＰの変化は、ＩＵＰ反応の傾きと共に測定した。ＭＡＰは、以下の式から最初に算出した（ここで、Ｐｄは、拡張期圧であり、そしてＰｓは、収縮期圧である）：ＭＡＰ＝Ｐｄ＋１／３（Ｐｓ−Ｐｄ）。ＩＵＰ及びＭＡＰの投薬前基線値は、ビヒクル又は試験化合物投与の直前２分間に評価した。ＩＵＰ又はＭＡＰの投薬後値は、ビヒクル又は試験化合物投与後のＩＵＰ追跡における最初のピークで２分間測定した。次にビヒクル又は試験化合物により誘導されるＩＵＰ及びＭＡＰの変化は、投薬後値から投薬前値を引くことにより算出した。ＩＵＰ反応の低下の速度（mmHg/分）は、最大の３用量について２分間の効力測定の直後の５分間の平均傾きを取ることにより測定した。
【００９０】
統計的方法： 本解析の主な目的は以下である：（１）ＩＵＰ及びＭＡＰの投薬前からの変化に関して、それぞれの用量を対応するビヒクルと別々に比較すること、（２）ＩＵＰ及びＭＡＰの投薬前からの変化を用いて、ＥＤ１０mmHg及びＥＤ２０mmHgを別々に推定すること、ならびに３）１０mmHg及び２０mmHgでの尿道選択性（Urethral Selectivity）（ＭＡＰ／ＩＵＰ）を算出すること。低下の速度の統計的解析は実行しなかった。
【００９１】
群比較：
解析は、血圧及び尿道内圧について別々に実行する。
処置（ビヒクル及び薬物）、時間、時間処置相互作用、及び動物内変動の条件を包含する反復測定ＡＮＯＶＡは、投薬前からの変化について実行する。次に、各用量は、投薬前からの変化に関して等分散又は不等分散を仮定した２標本ｔ検定を用いて、それぞれのビヒクルと比較する。
【００９２】
曲線の当てはめ手順：
解析は、血圧及び尿道内圧について別々に実行する。曲線は、ＩＵＰ及びＭＡＰにおける投薬前からの変化に当てはめる。複合対称性分散−共分散構造を持つ非線形混合効果モデルを用いる。投薬前からの変化＝ｍｉｎ＋（ｍａｘｍｉｎ）／（１＋（（ｍａｘ１０）／（１０ｍｉｎ））＊（ＥＤ１０／用量）＊＊Ｓｌｏｐｅ）という形でロジスティック用量応答方程式を持つ非線形混合効果モデルは、個々のデータ点に当てはめる。ＥＤ１０mmHgは、投薬前からの変化で１０mmHgを達成するための用量である。ＥＤ２０mmHgは、このモデルを投薬前からの変化＝ｍｉｎ＋（ｍａｘ−ｍｉｎ）／（１＋（（ｍａｘ−２０）／（２０−ｍｉｎ））＊（ＥＤ２０／用量）＊＊Ｓｌｏｐｅ）に当てはめることにより概算する。ＥＤ２０mmHgは、投薬前からの変化で２０mmHgを達成するための用量である。
【００９３】
尿道選択性（ＭＡＰ／ＩＵＰ）
１０mmHgでの尿道選択性（ＭＡＰ／ＩＵＰ）＝ＭＡＰのＥＤ１０／ＩＵＰのＥＤ１０
２０mmHgでの尿道選択性（ＭＡＰ／ＩＵＰ）＝ＭＡＰのＥＤ２０／ＩＵＰのＥＤ２０
【００９４】
式（Ｉ）の化合物は、予期しないことに、α−１Ａアドレナリン受容体の部分アゴニストとして、血圧（ＭＡＰ）を上回る尿道内圧（ＩＵＰ）の増大に関して、強化された選択性を示すことが見い出された。フェニル環のそれぞれ２位及び３位のフルオロ及びメチル置換基の組合せは、それが、部分アゴニストとして、０．４６という有利な固有の活性、即ち効力（理想的には０．３５〜０．６０の間である）と、６．２という親和性、即ち、ｐＥＣ５０との両方を有するという点において、一般分類のイミダゾリニルメチルアリールスルホンアミドに比べて予想外の利点を提供する。完全アゴニスト活性は、高血圧関連副作用により不適切であるため、高い親和性と部分アゴニスト挙動との組合せは、拡張期血圧関連副作用の最小化と一体となった、α−１Ａアドレナリン受容体の有効な調節に関連する尿道活動の効用の最適化のために決定的に重要である。更には、式（Ｉ）の化合物は、類似化合物に比較して、失禁の有効な処置に必要な、経時的ＩＵＰ反応の持続性の改善を示す。
【００９５】
麻酔ウサギモデルで試験された式（Ｉ）の化合物は、ＩＵＰレベルの１０mmHg変化で、血圧（ＭＡＰ）を上回る尿道内圧（ＩＵＰ）の増大に関して２．１３倍の選択性を示したばかりではなかった。式（Ｉ）の化合物はまた、対応してわずか１０．６２mmHgという低い最大動脈血圧上昇を有する。更には、式（Ｉ）の化合物はまた、経時的ＩＵＰ反応の持続性が上昇している（図２）。これらの性状は共同して、血圧（ＭＡＰ）を上回る尿道内圧（ＩＵＰ）の増大について選択的に、及び尿失禁の処置用のα−１Ａ部分アゴニストとして経時的に有効にという両方の面で、式（Ｉ）の化合物を構造的に同様の類似体よりも著しく優れた薬剤候補にするのに貢献している。
【００９６】
例えば、同じ麻酔ウサギモデルにおいて、フェニル環上の２−フルオロ置換基の代わりに２−クロロの置換があり、かつメチルスルホンアミド基の代わりにエチルスルホンアミド基を有する、式（Ｉ）の化合物とは異なる類似体は、ＩＵＰレベルの１０mmHg変化で、ＭＡＰを上回るＩＵＰの増大に関して０．９２という選択性の無さを示す。更に、この類似体のＭＡＰの最大上昇は、３０．３mmHgとはるかに高い（図３）。
【００９７】
例えば、同じ麻酔ウサギモデルにおいて、フェニル環上の２−フルオロ置換基の代わりに２−ブロモの置換があり、かつフェニル環上の３−メチル置換基が存在しない、式（Ｉ）の化合物とは異なる類似体は、ＩＵＰレベルの１０mmHg変化で、ＭＡＰを上回るＩＵＰの増大に関して２．３６という同程度の選択性を示す。しかし、この類似体のＭＡＰの最大上昇は、ＩＵＰレベルの１０mmHg変化で、３６．６mmHgとはるかに高く、経時的ＩＵＰ反応の持続性は維持されない（図４）。
【００９８】
例えば、同じ麻酔ウサギモデルにおいて、類似体は、フェニル環上の２−フルオロ置換基の代わりに２−クロロの置換があり、かつフェニル環上の３−メチル置換基が存在しない、式（Ｉ）の化合物とは異なる。この類似体のＭＡＰの最大上昇は、１９．４mmHgとはるかに高く、ＩＵＰ反応の持続性は維持されない（図５）。
【００９９】
例えば、同じ麻酔ウサギモデルにおいて、類似体は、フェニル環上の２−フルオロの代わりに２−ブロモの置換があり、かつメチルスルホンアミド基の代わりにエチルスルホンアミド基を有する、式（Ｉ）の化合物とは異なる。この類似体のＭＡＰの最大上昇は、４０．４７mmHgと非常に高く、経時的ＩＵＰ反応の持続性は維持されない（図６）。
【０１００】
例えば、同じ麻酔ウサギモデルにおいて、類似体は、単にフェニル環上の２−フルオロ置換基の代わりに２−クロロの置換がある、式（Ｉ）の化合物とは異なり、この類似体のＭＡＰの最大上昇は３７．３mmHgと、類似体としてはるかに高い（図７）。
【０１０１】
本発明は、本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、ならびに場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を包含する。
【０１０２】
一般に、本発明の化合物は、同様の有用性を与える薬剤の許容投与様式のいずれかにより治療有効量で投与されよう。適切な用量範囲は、処置すべき疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康度、化合物の有効性、投与の経路及び剤形、投与が指示される適応症、ならびに担当医の優先傾向及び経験のような多数の因子に応じて、典型的には１日に１〜５００mg、好ましくは１日に１〜１００mg、そして最も好ましくは１〜３０mgである。このような疾患を処置する当業者であれば、過度の実験を行うことなく、かつ個人的知識及び本出願の開示に依存して、所定の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
【０１０３】
一般に、本発明の化合物は、経口（バッカル及び舌下を包含する）、直腸内、鼻内、局所、肺内、膣内、又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を包含する）投与に適切なものを包含する医薬製剤として、あるいは吸入又は吹送による投与に適切な剤形で投与される。好ましい投与のやり方は、一般には、病気の程度により調整することができる便利な毎日の投薬計画を用いる経口投与である。
【０１０４】
本発明の化合物は、１種以上の従来の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位投与剤形の形にしてもよい。この医薬組成物及び単位投与剤形は、追加の活性化合物又は主成分を含むか又は含まない、従来の割合の従来成分よりなってよく、そして単位投与剤形は、利用すべき意図された１日用量範囲に相応した任意の適切な有効量の活性成分を含有することができる。医薬組成物は、経口使用のために固体（錠剤又は充填カプセル剤、半固体、粉剤、徐放製剤など）、又は液体（液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、又は充填カプセル剤など）として；あるいは直腸内又は膣内投与のために坐剤の形で；あるいは非経口使用のために無菌注射液の形で利用することができる。よって１錠当たり約１ミリグラムの活性成分、又はもっと広く約０．０１〜約１００ミリグラムを含有する処方が、適切な代表的単位投与剤形である。
【０１０５】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の剤形に処方することができる。本医薬組成物及び剤形は、本発明の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を活性成分として含むことができる。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用しうる、１種以上の物質であってもよい。粉剤では、担体は一般に、微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状及びサイズに圧縮する。粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを包含する。「製剤」という用語は、担体としての封入材料との活性化合物の処方（担体を伴うか又は伴わない活性化合物が、それに結合している担体に囲まれているカプセル剤を与える）を包含するものである。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、固体剤形として経口投与に適切であろう。
【０１０６】
経口投与に適切な他の剤形は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体製剤、又は使用の直前に液体製剤に戻すことが意図されている固体製剤を包含する。乳剤は、溶液として、例えば、水性プロピレングリコール溶液として調製することができるか、又は例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、もしくはアラビアゴムのような、乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤のような粘性物質と共に水に分散させることにより調製できる。固体製剤は、液剤、懸濁剤、及び乳剤を包含し、そして活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０１０７】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による）用に処方することができ、そしてアンプル、プレフィルドシリンジ、少量点滴中に単位投与剤形として、又は保存料を加えた多回投与容器中に提示することができる。本組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤のような剤形をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を包含し、そして保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような処方剤を含有してもよい。あるいは、この活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で構成するための、滅菌固体の無菌単離により得られるか又は溶液からの凍結乾燥により得られる粉末状であってもよい。
【０１０８】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性基剤により処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤により処方することができ、そして一般にはまた１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含有する。口内の局所投与に適切な処方は、着香基剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに活性成分を適切な液体担体中に含む洗口液を包含する。
【０１０９】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に融解して、例えば、撹拌により活性成分を均質に分散させる。この融解均質混合物を次に便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却させて、凝固させる。
【０１１０】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方することができる。活性成分に加えて、当該分野において適切であることが知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム又はスプレー。
【０１１１】
本発明の化合物は、鼻内投与用に処方することができる。液剤又は懸濁剤は、従来手段により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーにより、鼻腔に直接適用される。この処方は、単回又は多回投与剤形にして提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合には、これは、患者が適切な所定の容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成できる。スプレーの場合には、これは、例えば、計量霧化スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０１１２】
本発明の化合物は、特に気道への、及び鼻内投与を包含する、エアロゾル投与用に処方することができる。本化合物は一般に、例えば、５ミクロン以下程度の小粒径を有する。このような粒径は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、又は二酸化炭素もしくは他の適切なガスのような、適切な噴射剤で加圧パックにして提供される。エアロゾルは便利にはまた、レシチンのような界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。あるいは活性成分は、乾燥粉末の形、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の本化合物の粉末混合物の形で提供することができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、吸入器を用いてそこから粉末を投与することができる、単位投与剤形にして、例えば、カプセル剤もしくはカートリッジ（例えば、ゼラチンの）又はブリスターパックにして提示することができる。
【０１１３】
必要に応じて、処方は、活性成分の徐放性又は制御放出性投与に適合させた腸溶性コーティングをして調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置内に処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要であるとき、及び治療計画の患者コンプライアンスが決定的に重要であるときに有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。関心の化合物はまた、浸透促進剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組合せることができる。徐放送達システムは、手術又は注入により皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に本化合物を封入する。
【０１１４】
本医薬製剤は、好ましくは単位投与剤形にする。このような剤形で、本製剤は、適量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投与剤形は、包装された製剤であることができ、この包装は、パック入り錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル入りの粉剤のように、離散量の製剤を含有する。また、単位投与剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤自体であることができ、あるいは包装形態になった適切な数のこれらのいずれかであることができる。
【０１１５】
他の適切な医薬担体及びその処方は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, l9th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、実施例に記載される。
【０１１６】
以下の調製法及び実施例は、当業者が更に明確に本発明を理解及び実施することができるように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単に本発明を例証及び代表するものと考えるべきである。
【０１１７】
使用した数（例えば、量、温度など）に関しては正確さを確保するための努力を注いだが、当然ある程度の実験誤差及び偏差は、例えば、較正、数字の丸めなどにおけるような差に起因するようなものと同様に斟酌すべきである。
【０１１８】
本発明は、その具体的な実施態様を参照して説明されているが、当業者であれば当然のことながら、本発明の本質及び範囲を逸することなく、種々の変更を加え、そして均等物に置換することができよう。更に、特定の状況、材料、物質の組成、製造法、製造工程が、本発明の目的とする本質及び範囲に適合するように多くの修飾を加えることができる。このような全ての修飾は、添付の請求の範囲に含まれるものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−１Ａアドレナリン作動性部分アゴニストであるイミダゾリニルメチルアリールスルホンアミド、関連した医薬組成物、及び治療剤としての使用方法に関する。
【０００２】
α−１アドレナリン作動性受容体（互換的にα−１アドレナリン受容体（adrenoceptors）と命名される）は、カテコールアミン類のエピネフリン及びノルエピネフリン（ＮＥ）の結合を介して交感神経系の種々の作用に介在する、Ｇタンパク質共役型膜貫通受容体である。現在、遺伝子がクローニングされている、数種のサブタイプのα−１アドレナリン作動性受容体が存在することが知られている：α−１Ａ（以前にはα−１Ｃとして知られていた）、α−１Ｂ及びα−１Ｄ。ヒト前立腺では、α−１Ｌと命名されるプラゾシンに対する親和性の低いα−１アドレナリン受容体の存在が解明されている。しかしα−１Ｌアドレナリン作動性受容体サブタイプの遺伝子は、未だクローニングされていない。
【０００３】
α−１アドレナリン受容体は、平滑筋緊張の交感神経維持において役割を果たしており、そしてα−１アドレナリン作動性アゴニストは、尿貯蔵及び排尿に必要な下部尿路における筋緊張を上昇させることが知られているため、アドレナリン作動性受容体は、尿路機能不全における薬物開発の重要な標的となる（Testa, Eur.J.Pharmacol., 1993, 249, 307-315）。α−１アドレナリン作動性受容体の下位分類を結論づけた薬理学的研究は、サブタイプ選択的化合物の開発が、副作用発生の低い改善された処置法を可能にするという示唆を導いており、そしてTanaguchiら（Eur.J.Pharmacol, 1996, 318, 117-122）は、α−１Ｂ及びα−１Ｄサブタイプよりも、α−１Ａ受容体及び（程度は低いが）α−１Ｌ受容体に対して選択性を持つ化合物が、血管組織よりも尿道に対して選択性を有することを報告した。
【０００４】
尿失禁は、患者にとって衛生的又は社会的懸念となる程度の尿の不随意性の流出と定義される症状である。腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）は、内括約筋が完全に閉鎖されないときに発症する。初発症状は、咳、くしゃみ、笑うこと、走ること、物を持ち上げること、又は単に立つことのような、充満した膀胱に圧力をかける活動による少量の漏れである。漏れは、活動が停止すると停止する。ＳＵＩは、２５歳〜５０歳の間の女性において最も一般的であり、定期的に運動する女性の多くは、ある程度のＳＵＩを有する。
【０００５】
ＳＵＩを処置するために現在利用可能な方法は、理学療法及び手術を包含する。医薬での処置は、非選択的アドレナリン作動性アゴニストの使用に限定されている。ごく限定された数の医薬のみが腹圧性尿失禁を処置するために利用されているが、効き目は様々である。
【０００６】
フェニルプロパノールアミン、プソイドエフリン（pseudoephrine）及びミドドリンは、軽度から中等度の腹圧性尿失禁のための一次療法と考えられる（Wein, supra; Lundberg (editor), JAMA 1989, 261(18):2685-2690）。これらの薬剤は、α−１アドレナリン受容体の直接活性化により、及び間接的に神経終末への取り込みに続く交感神経からの内因性ノルエピネフリンの置換によりの両方で作用すると考えられる（Andersson and Sjogren, Progress in Neurobiology, 1982, 71-89）。近位尿道及び膀胱頸部の平滑筋細胞に位置するα−１アドレナリン受容体の活性化（Sourander, Gerontology 1990, 36:19-26; Wein, supra）は、収縮及び尿道閉鎖圧の上昇を引き起こす。
【０００７】
フェニルプロパノールアミン、プソイドエフリン、及びミドドリンの有用性は、α−１アドレナリン受容体サブタイプの間の選択性の欠如により、そしてこれらの薬剤の間接作用（即ち、中枢神経系及び末梢におけるα−１、α−２、及びβ−アドレナリン受容体の活性化）により限定される。結果として、これらの薬剤の任意の所望の治療効果には、血圧の上昇のような不適切な副作用が伴うことがある。血圧の上昇は、用量依存的であり、そのため、これらの薬剤の治療有効血中濃度を達成する可能性は制限されている（Andersson and Sjogren, supra）。更に少数の患者では、これらの薬剤は、中枢神経系刺激作用の結果として、不眠症、不安及び目眩を引き起こす（Andersson and Sjogren, supra; Wein, supra）。
【０００８】
ある種のα−１Ａ／１Ｌアゴニストは、尿失禁、鼻詰まり、性機能不全（射精障害及び持続勃起症など）、及びＣＮＳ障害（鬱病、不安、認知症、老衰、アルツハイマー病、注意及び認知の欠損）、ならびに肥満症、過食症、及び食欲不振のような摂食障害などを包含する、種々の病態を処置するのに有用であることが知られている。例えば、α−１Ａ／Ｌアゴニストとして種々の２−イミダゾリニルメチルアリール及びヘテロアリール誘導体を開示している、米国特許第5,952,362号、6,756,395号、6,852,726号、及び6,979,696号を参照のこと。α−１Ａ／１Ｌアドレナリン受容体サブタイプの完全アゴニストは、尿失禁の処置に潜在的に有効であるが、不適切な心血管及び中枢神経系副作用により限定されることがある。本来の効力が減少した選択的α−１Ａ／１Ｌ受容体モジュレーター（即ち、「部分アゴニスト」）は、失禁を処置するのに必要とされる尿道平滑筋に及ぼす収縮効果を維持しながら、このような副作用を減少させることができる。
【０００９】
現在利用可能な医薬に関連した副作用及び／又は限定効力のため、有用な化合物に対する未だ満たされていない医学的ニーズが存在する。所望のα−１Ａアドレナリン作動性部分アゴニストプロフィールを有する化合物が、望まれている。
【００１０】
１つの態様において、本出願は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物のＮ−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−３−メチル−フェニル］−メタンスルホンアミド（本出願で使用される命名法は、AUTONOM（商標）v.4.0に基づく）は、予期しないことに、α−１Ａアドレナリン受容体の部分アゴニストとして、血圧（ＭＡＰ）を上回る尿道内圧（ＩＵＰ）の増大に関して、強化された選択性を示すことが見い出された。フェニル環のそれぞれ２位及び３位のフルオロ及びメチル置換基の組合せは、それが、部分アゴニストとして、０．４６という有利な固有の活性、即ち効力（理想的には０．３５〜０．６０の間である）と、６．２という親和性、即ちｐＥＣ５０値との両方を有するという点において、一般分類のイミダゾリニルメチルアリールスルホンアミドに比べて予想外の利点を提供する。完全アゴニスト活性は、高血圧関連副作用により不適切であるため、高い親和性と部分アゴニスト挙動との組合せは、拡張期血圧関連副作用の最小化に加えて、α−１Ａアドレナリン受容体の有効な調節に関連する尿道活動の効用の最適化のために決定的に重要である。更には、式（Ｉ）の化合物は、類似化合物に比較して、失禁の有効な処置に必要な、経時的ＩＵＰ反応の持続性の改善を示す。
【００１３】
１つの実施態様において、本出願は、式（Ｉ）の化合物（ここで、薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である）を提供する。
【００１４】
１つの実施態様において、本出願は、式（Ｉ）の化合物を含み、そして更に薬学的に許容しうる担体を含む組成物を提供する。
【００１５】
１つの実施態様において、本出願は、組成物が、α−１Ａ受容体部分アゴニストでの処置により軽減する病態を有する対象への投与に適切である、上記組成物を提供する。
【００１６】
１つの実施態様において、本出願は、α−１Ａアドレナリン受容体により調節される障害を予防、軽減、又は処置する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む該方法を提供する。
【００１７】
１つの実施態様において、本出願は、障害が、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、溢流性尿失禁、及び機能性尿失禁から選択される、上記方法を提供する。
【００１８】
１つの実施態様において、本出願は、α−１Ａアドレナリン受容体により調節される障害を予防、軽減、又は処置する方法であって、この障害が、腹圧性尿失禁である方法を提供する。
【００１９】
１つの実施態様において、本出願は、α−１Ａアドレナリン受容体により調節される障害を予防、軽減、又は処置する方法であって、この障害が、切迫性尿失禁である方法を提供する。
【００２０】
１つの実施態様において、本出願は、α−１Ａアドレナリン受容体により調節される障害を予防、軽減、又は処置する方法であって、この障害が、溢流性尿失禁である方法を提供する。
【００２１】
１つの実施態様において、本出願は、α−１Ａアドレナリン受容体により調節される障害を予防、軽減、又は処置する方法であって、この障害が、機能性尿失禁である方法を提供する。
【００２２】
１つの実施態様において、本出願は、α−１Ａアドレナリン受容体により調節される障害を予防、軽減、又は処置する方法であって、これを必要とする対象に、α−１Ａアドレナリン受容体の第２のモジュレーターと組合せた有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む該方法を提供する。
【００２３】
１つの実施態様において、本出願は、尿失禁を特徴とする病態を処置又は予防する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】麻酔ウサギモデルにおけるデータ測定の図式
【図２】麻酔ウサギモデルにおける式（Ｉ）
【図３】麻酔ウサギモデルにおける類似化合物
【図４】麻酔ウサギモデルにおける類似化合物
【図５】麻酔ウサギモデルにおける類似化合物
【図６】麻酔ウサギモデルにおける類似化合物
【図７】麻酔ウサギモデルにおける類似化合物
【００２５】
特に断りない限り、明細書及び特許請求の範囲を包含する本出願に使用される以下の用語は、後述の定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲に使用されるとき、単数形の「a」、「an」及び「the」は、特に文脈に明白な断りない限り、複数の指示対象を包含することに留意しなければならない。
【００２６】
本明細書に特定される全ての特許及び刊行物は、引用例としてその全体が本明細書に取り込まれる。
【００２７】
本明細書において使用されるとき、「ＩＵＰ」は、尿道内圧を意味し、そして尿道反応の第１のピークから２分間の平均として測定する。
【００２８】
本明細書において使用されるとき、「ＭＡＰ」は、平均動脈血圧を意味し、そしてＩＵＰが測定される２分間区分での平均血圧として測定する。
【００２９】
本明細書において使用されるとき、「経時的ＩＵＰ反応の持続性」は、ＩＵＰ反応の傾き（mmHg/分）を意味し、２分間のＩＵＰ反応直後に５分間（最初のピークの２〜７分後）最大の３用量について算出する。
【００３０】
「アリール」は、少なくとも１個の環が本質的に芳香族である１個以上の縮合環よりなる一価環状芳香族炭化水素基であって、特に断りない限り、場合により、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、ニトロ、及び／又はアルキルスルホニルで置換されていてもよい基を意味する。アリール基の例は、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラキノリルなどを包含する。
【００３１】
「薬学的に許容しうる」は、一般に安全で非毒性かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、ヒトの薬学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうることを包含する。
【００３２】
「アリールスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書中と同義のアリール基である）を意味する。
【００３３】
互換的に使用することができる、「２−イミダゾリニルメチル」、「イミダゾリン−２−イルメチル」、「イミダゾリニルメチル」、及び「４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル」は、下記式：
【００３４】
【化２】
で示される構造により指定される残基を意味する。
【００３５】
当然のことながら、２−イミダゾリン及び２−イミダゾリニルメチル中の二重結合は、他の共鳴構造を想定してもよい。２−イミダゾリン及び２−イミダゾリニルメチルという用語は、このような全ての共鳴構造を包含する。
【００３６】
「異性」は、同一の分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列、又はその原子の空間配置が異なる化合物を意味する。その原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、そして重ね合わせられない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」、又は時に光学異性体と呼ばれる。４種の同一でない置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００３７】
「キラル化合物」は、１個以上のキラル中心を持つ化合物を意味する。これは、反対のキラリティーの２種のエナンチオマー形を有し、そして個々のエナンチオマーとして、又はエナンチオマーの混合物としてのいずれかで存在しうる。等量の反対のキラリティーの個々のエナンチオマー形を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。１個を超えるキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個（ここで、ｎは、キラル中心の数である）のエナンチオマー対を有する。１個を超えるキラル中心を持つ化合物は、個々のジアステレオマーとして、又は「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在しうる。キラル中心が存在するとき、立体異性体は、キラル中心の絶対立体配置（Ｒ又はＳ）により特徴付けることができる。絶対立体配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置のことをいう。検討中のキラル中心に結合した置換基は、Cahn, Ingold及びPrelogの配列規則（Cahn et al. Angew. Chem. Inter., 1966, Edit., 5, 385; errata 511; Cahn et al. Angew. Chem., 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. (London), 1951, 612; Cahn et al., Experientia, 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem.Educ., 1964, 41, 116）により順位付けされる。
【００３８】
「互変異性体」とは、その構造が原子の配置において著しく異なるが、容易かつ迅速な平衡状態で存在する化合物のことをいう。また当然のことながら、化合物が互変異性形を有するとき、全ての互変異性形が本発明の範囲に含まれることが意図され、化合物の命名は、任意の互変異性形を排除しない。
【００３９】
ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書中に定義されるように、薬学的に許容しうるものであって、かつその親化合物の望ましい薬理活性を持つ塩を意味する。このような塩は、以下を包含する：
（１） 塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成される酸付加塩；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などのような有機酸と形成される酸付加塩；あるいは
（２） 親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されるか、又は有機もしくは無機塩基と配位結合するかのいずれかのときに形成される塩。許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを包含する。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを包含する。
【００４０】
当然のことながら、薬学的に許容しうる塩への全ての言及は、同酸付加塩の、本明細書中と同義の溶媒付加形（溶媒和物）又は結晶形（多形）を包含する。
【００４１】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。
【００４２】
「溶媒和物」は、化学量論又は非化学量論量の溶媒のいずれかを含有する、溶媒付加形を意味する。幾つかの化合物は、結晶性固体状態において一定モル比の溶媒分子を捕捉し、そして溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水であるならば、形成される溶媒和物は、水和物であり、溶媒がアルコールであるとき、形成される溶媒和物は、アルコラートである。水和物は、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する、１分子以上の水と物質の１つとの組合せ（このような組合せは、１種以上の水和物を形成することができる）により形成される。
【００４３】
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、特に限定されないが、ヒト；チンパンジーや他の類人猿のような非ヒト霊長類及びサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタのような家畜（農場動物）；ウサギ、イヌ、及びネコのような家畜（ペット）；ラット、マウス、及びモルモットのような齧歯類を包含する実験室動物などを包含する、哺乳綱の任意のメンバーを意味する。非哺乳動物の例は、特に限定されないが、鳥類などを包含する。「対象」という用語は、特定の年齢又は性別を意味するものではない。
【００４４】
「治療有効量」は、病態の処置のために対象に投与されるとき、このような病態の処置を達成するのに充分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される病態、処置される疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び剤形、担当医又は獣医師の判断、ならびに他の要因に応じて変化する。
【００４５】
「薬理効果」は、本明細書において使用されるとき、治療の所期の目的を達成する、対象において得られる効果を包含する。例えば、薬理効果は、処置対象において尿失禁の予防、緩和又は軽減をもたらすものであろう。
【００４６】
「病態」は、任意の疾患、症状、症候、又は適応症を意味する。
【００４７】
病態の「処置（treating）」又は「処置（treatment）」は、以下を包含する：
（１） 病態を予防すること、即ち、病態に曝露されているか、又は病態の素因があるが、まだ病態に直面していないか、又はその症候を示していない対象において、病態の臨床症候を発現させないこと；
（２） 病態を阻害すること、即ち、病態又はその臨床症候の進展を止めること；あるいは
（３） 病態を緩和すること、即ち、病態又はその臨床症候を一時的又は永久に退縮させること。
【００４８】
それぞれ「α１−アドレナリン受容体」、「α１Ａ−アドレナリン受容体」（以前には「α１Ｃ−アドレナリン受容体」として知られていた）、「α１Ｌ−アドレナリン受容体」、又は「α１Ａ／１Ｌ−アドレナリン受容体」と互換的に使用することができる、「α１−アドレナリン作動性受容体」、「α１Ａ−アドレナリン作動性受容体」（以前には「α１Ｃ−アドレナリン作動性受容体」として知られていた）、「α１Ｌ−アドレナリン作動性受容体」、又は「α１Ａ／１Ｌ−アドレナリン作動性受容体」とは、７回膜貫通型Ｇタンパク質受容体に一致する分子のことをいい、そしてこれらは、生理条件下で、カテコールアミン類のエピネフリン及びノルエピネフリンの結合を介して、例えば、中枢及び／又は末梢交感神経系において種々の作用に介在する。
【００４９】
「アゴニスト」又は「完全アゴニスト」は、別の分子又は受容体部位の活性を増強する、化合物、薬物、酵素アクチベーター、又はホルモンのような分子を意味する。
【００５０】
「部分アゴニスト」は、受容体を活性化するが、完全アゴニストに比較して部分的な生理応答しか生じさせない分子を意味する。
【００５１】
「尿失禁」は、客観的に実証できる、尿の不随意性の流出を特徴とする症状である。これは、社会的及び衛生的の両方の問題である。単純に言えば、尿失禁は、膀胱及び／又は尿道が適正に作動できないことに起因するか、これらの機能の協調に欠陥があるときに生じる。尿失禁の有病率は、女性で２倍高く、閉経後の女性に最も発生率が高いが、男性でも罹患する。
【００５２】
尿失禁は、４つの基本型：切迫性、腹圧性、溢流性及び機能性に分類でき、そして本明細書において使用されるとき「尿失禁」は、４つ全ての型を包含する。
【００５３】
切迫性尿失禁（排尿筋不安定）は、強い尿意を伴う尿の不随意性の流出である。この型の尿失禁は、過活動排尿筋又は過敏性排尿筋のいずれかの結果である。排尿筋が過活動の患者は、不適切な排尿筋収縮を起こし、膀胱充満中の膀胱内圧が上昇する。過敏性排尿筋に由来する排尿筋不安定（排尿筋過反射）は、ほとんどの場合に神経障害を伴う。
【００５４】
真性腹圧性尿失禁（排尿開口部不全）は、腹腔内圧の上昇が膀胱内圧を上昇させて、それが尿道閉鎖機序により提供される抵抗を超えるときに起こる、尿の不随意性の流出である。腹圧性尿失禁の発現は、笑うこと、咳、くしゃみ、運動のような通常の活動に起因するか、あるいは重度腹圧性尿失禁患者では、立つこと又は歩くことに起因することもある。生理的には、腹圧性尿失禁は、しばしば、膀胱頸部の下垂及び膀胱出口の収束を特徴とする。この型の尿失禁は、２回以上出産した女性に最もよく見られるが、これは、妊娠及び経膣分娩が、膀胱尿道角の消失を引き起こし、そして外括約筋に損傷を与えることがあるためである。閉経に伴うホルモンの変化は、この症状を悪化させうる。
【００５５】
溢流性尿失禁は、排尿筋減弱、又は膀胱が充満したとき適切なシグナル（感覚）を排尿筋が伝達できないことに起因する尿の不随意性の流出である。溢流性尿失禁の発現は、頻繁な又は連続的な尿滴下、及び排尿不全又は排尿失敗を特徴とする。
【００５６】
機能性尿失禁は、上述の尿失禁の型とは対照的に、膀胱又は尿道における根本的な生理学的機能不全によって定義されない。この型の尿失禁は、可動性の低下、投薬（例えば、利尿薬、ムスカリン様剤、又はα−１アドレナリン受容体アンタゴニスト）、又は精神病的な問題（鬱病又は認知障害など）のような要因に由来する、尿の不随意性の流出を包含する。
【００５７】
「尿失禁を治療又は予防する方法」とは、特に限定されないが、括約筋制御を変える病状、認知機能の喪失、膀胱の過度の膨満、過反射及び／又は不随意尿道弛緩、膀胱に関連する筋肉の脆弱性、あるいは神経異常を包含する１つ以上の原因のためであろう、便又は尿の不随意排出、及び便又は尿の滴下又は漏出を包含する、尿失禁の症候の予防又はこれの緩和のことをいう。
【００５８】
一般に、本出願に使用される命名法は、IUPACの体系的命名の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムである、AUTONOM（商標）v.4.0に基づく。本明細書に示される化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン2.4を用いて作成した。本明細書の構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に出現する任意のオープン結合価は、水素原子の存在を示している。ある化学構造中にキラル炭素が存在するときにはいつも、このキラル炭素に関連した全ての立体異性体は、この構造に包含されることが意図される。本明細書に示される化学構造が、異なる互変異性形として存在できるときにはいつも、この構造は、このような異なる互変異性形を包含することが意図される。
【００５９】
以下の調製法及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、かつこれを実施することができるように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単に本発明の説明及び代表例と考えるべきである。
【００６０】
本発明の化合物は、以下に表示及び説明される例示的合成反応スキームに描かれる方法により製造することができる。
【００６１】
式（Ｉ）を調製するのに使用される出発物質及び試薬は、一般にAldrich Chemical Co.のような供給業者から入手可能であるか、又は標準参考文献に述べられる手順により当業者には知られている方法によって調製されるかのいずれかである。必要に応じて、Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley Interscience, 1999に記載されるような、従来の保護基の手法を使用した。以下の合成反応スキームは、単に本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法の例示のためにあり、そしてこれらの合成反応スキームには種々の修飾を加えることができ、本出願に含まれる開示を参照した当業者にそれらの示唆を与えるであろう。
【００６２】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、必要に応じて、特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを包含する従来法を用いて、単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを包含する従来手段を用いて特性決定することができる。
【００６３】
特に断りない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、更に好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲にわたり、そして最も好ましくかつ便利には、およそ室温（ＲＴ）（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で行われる。
【００６４】
化学合成
Ａ． １，３−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（１）の調製
【００６５】
【化３】
発煙硝酸２４．６mL（０．６０mol）を、１５〜２０℃で一部氷浴中の濃硫酸７８mL（１．４６３mol）中の１，３−ジフルオロ−２−メチル−ベンゼン６１．５ｇ（０．４８mol）にゆっくりと４５分間かけて加え、添加の際、反応温度を２５〜３０℃に維持した。次に、反応混合物を室温で更に１時間攪拌し、その後氷水１Ｌに注ぎ、濾過し、水３×３００mLで洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗生成物４９．９３ｇを白色の固体として得た。次に、組成生物をヘキサン６０mLから結晶化し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、生成物４１．２６０ｇ（４９％）を黄色の結晶質固体として得て、更なる生成物７．５８ｇを母液から単離した。
【００６６】
Ｂ． シアノ−（３−フルオロ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−酢酸tert−ブチルエステル（２）の調製
【００６７】
【化４】
ＮａＯＨ ２０．２ｇ（０．５０５mol）を、Ｎ２下で、ＭｅＣＮ ２５５mL中の１，３−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン３５．０５ｇ（０．２０２mol）及びシアノ酢酸ｔ−ブチル３１．３９ｇ（０．２２２mol）に加え、氷浴中で冷却した。混合物を５℃で１．５時間攪拌し、その後氷浴から取り出した。その後、混合物を氷水３５０ｇ／ＥｔＯＡｃ １００mLに注ぎ、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ ３００mLに加え、分離し、ブライン５００mLで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、生成物５６．９８ｇを褐色の油状物として得た。
【００６８】
Ｃ． （３−フルオロ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−アセトニトリル（３）の調製
【００６９】
【化５】
シアノ−（３−フルオロ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−酢酸tert−ブチルエステル３６．２３ｇを、減圧下で３時間１５０℃に加熱し、室温に冷却した。混合物を、１回目に３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、２回目に１６〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムで精製して、生成物７．６６ｇ（１９％）を得た。
【００７０】
Ｄ． （４−アミノ−３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アセトニトリル（４）の調製
【００７１】
【化６】
ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ ３５．０５ｇ（０．５５mol）を、ＥｔＯＡｃ １３０mL中の（３−フルオロ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−アセトニトリル７．５４ｇ（０．０３８８mol）に加え、Ｎ２下、２時間７０℃に加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ ４００mLに注ぎ、それに、飽和ＮａＨＣＯ３ ５００mLをゆっくりと加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ ３×３００mLに抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物６．３０６ｇを得て、それを、２６〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムで精製して、純粋な生成物４．６８７ｇ（７３％）を得た。
【００７２】
Ｅ． Ｎ−（４−シアノメチル−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（５）の調製
【００７３】
【化７】
ＭｓＣｌ ２．６３mL（０．０３９mol）を、Ｎ２下、ピリジン２００mL中の（４−アミノ−３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アセトニトリル４．６５ｇ（０．０２８３mol）に加え、氷浴中、５℃で１時間、次に室温で３時間冷却した。次に、混合物を氷５０ｇに注ぎ、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、一度ＥｔＯＡｃ ２００mLで、再度ＥｔＯＡｃ １００mLで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、それをＥｔＯＡｃ ３５mLから結晶化して、８８％の純粋な生成物５．６６ｇを得た。
【００７４】
Ｆ． Ｎ−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（式Ｉ）の調製
【００７５】
【化８】
Ｎ−（４−シアノメチル−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド５．０３ｇ（０．０２０７mol）を、マイクロ波管中のエチレンジアミン１５mLに溶解し、それに、ＣＳ２ ３μLを加え、管を密閉し、マイクロ波中、１３５℃で１１時間加熱した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨに取り、溶媒を減圧下５０℃で除去し、ＭｅＯＨ ５０mLを加えて、沈殿物を得て、それを高温のＭｅＯＨ ２２０mLに溶解し、蒸発させて５０mLにし、冷蔵庫内で冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、生成物３．９７８ｇ（６７％）を得た。
【００７６】
Ｇ． Ｎ−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド塩酸塩（式Ｉの塩酸塩）の調製
【００７７】
【化９】
ＭｅＯＨ ５０mL中に懸濁したＮ−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド３．９６ｇ（０．０１３８）を、１M ＨＣｌ／エーテル１６．６mLで処理して、固体物質を溶解した。次に、溶媒を減圧下で除去し、ＭｅＯＨ ４０mLを加えて、残留物を溶解し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、それを高温のＭｅＯＨ １０mL／エーテル１０mLから結晶化し、冷やし、濾過し、その後、減圧下、８０〜９５℃で長時間（３週間）乾燥させて、生成物３．３８８ｇ（１．２１％ ＭｅＯＨ）（ＭＰ＝２１４〜２１４．６℃；ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６；ＣＨＮ 計算値：Ｃ（４４．７９％）、Ｈ（５．３２％）、Ｎ（１３．０６％）；実測値：Ｃ（４４．５３）、Ｈ（５．４２）、Ｎ（１２．７９））を得た。
【００７８】
本発明の化合物は、選択的α−１Ａアドレナリン作動性選択活性を有しており、そのため、尿失禁；鼻詰まり；性機能不全（射精障害及び持続勃起症など）；ＣＮＳ障害（鬱病、不安、認知症、老衰、アルツハイマー病、注意及び認知の欠損）、ならびに肥満症、過食症、及び食欲不振のような摂食障害などのような、種々の病態の処置に有用であることが期待される。
【００７９】
尿失禁（ＵＩ）は、患者にとって衛生的又は社会的懸念となる程度の尿の不随意性の流出と定義される症状である。尿の不随意性の流出は、膀胱内圧が尿道括約筋の保持圧（尿道内圧）を超えるときに起こる。尿失禁の４つの主要な型は、症候、兆候及び症状に基づいて定義されている：腹圧性、切迫性、溢流性及び機能性尿失禁。
【００８０】
腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）は、咳、くしゃみ、笑うこと、又は他の生理的活動中の尿の不随意性の流出である。ＳＵＩを処置するための現在の方法は、理学療法及び手術を包含する。薬剤での処置は、フェニルプロパノールアミン及びミドドリンのような非選択的アドレナリン作動性アゴニストの使用に限定されている。ＳＵＩの処置にアドレナリン作動性アゴニストを使用するための論拠は、尿道の平滑筋への豊富なノルアドレナリンの流入を示す生理学的データに基づく。
【００８１】
切迫性尿失禁（排尿筋不安定）は、強い尿意を伴う尿の不随意性の流出である。この型の尿失禁は、過活動排尿筋又は過敏性排尿筋のいずれかの結果である。排尿筋が過活動の患者は、不適切な排尿筋収縮を起こし、膀胱充満中の膀胱内圧が上昇する。過敏性排尿筋に起因する排尿筋不安定（排尿筋過反射）は、ほとんどの場合に神経障害を伴う。
【００８２】
溢流性尿失禁は、排尿筋減弱、又は膀胱が充満したとき適切なシグナル（感覚）を排尿筋が伝達できないことに起因する尿の不随意性の流出である。溢流性尿失禁の発現は、頻繁な又は連続的な尿滴下、及び排尿不全又は排尿失敗を特徴とする。
【００８３】
機能性尿失禁は、上述の尿失禁の型とは対照的に、膀胱又は尿道における根本的な生理学的機能不全によって定義されない。この型の尿失禁は、可動性の低下、投薬（例えば、利尿薬、ムスカリン様剤、又はα−１アドレナリン受容体アンタゴニスト）、又は精神病的な問題（鬱病又は認知障害など）のような要因に由来する、尿の不随意性の流出を包含する。
【００８４】
本発明の化合物はまた、アレルギー、感冒、及び他の鼻障害に関連した鼻詰まりの処置、ならびに粘膜の鬱血（例えば、副鼻腔炎及び中耳炎）の後遺症に特に有用であり、不適切な副作用は少ないか全然ない。
【００８５】
これら及び他の治療的使用は、例えば、Goodman & Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26:601-616; and Coleman, R.A., Pharmacological Reviews, 1994, 46:205-229.1に記載されている。
【００８６】
α−１Ａアドレナリン受容体部分アゴニストを試験するための一般的方策
一般に、ＩＵＰは、尿道内圧であり、これは尿道反応の第１のピークから２分間の平均として測定する（図１）。ＭＡＰは、平均動脈血圧であり、そしてＩＵＰが測定される２分間区分での平均血圧として測定する。持続性は、ＩＵＰ反応の傾き（mmHg/分）であり、２分間のＩＵＰ反応直後に５分間（最初のピークの２〜７分後）最大の３用量について算出する。
【００８７】
麻酔ウサギモデル
手術： メスのDutch Beltedウサギ（１．２０〜２．０kg、Myrtle's Rabbitry, TN）は、イソフルラン（３．０％、２〜４L/分で）及びウレタン（１．５g/kg、皮下）で麻酔した。手術の準備として、ウサギを剃毛し、擦り洗い（即ち、会陰部、頸部腹側、及び腹部の腹、尾側面）して、Ringers Lactate Solutionを投与（皮下）して、体液を維持した。大腿静脈及び頚動脈を分離して、薬物の投与（静脈）及び血圧の測定（動脈）のために、それぞれＰＥ−５０及びＰＥ−９０管系（Becton-Dickinson）で挿管した。腹部切開を行って、尿管及び膀胱を露出させた。尿管を分離して、ＰＥ−５０管系で膀胱の近位に挿管することにより、腎臓から尿を排出した。尿道は、分離して、8-French固体シングルセンサー変換器カテーテル（Unisensor USA Inc.）（センサーがカテーテルの先端に位置する）で膀胱穹窿部を介してカテーテル挿入した。センサーは、膀胱穹窿部から遠位のちょうど恥骨を超えたレベルに取り付け、絹の縫合材料で膀胱穹窿部に固定した。ウサギを加温パッド（３７℃）に置いて、投薬前の１５〜３０分間手術から回復させた。
【００８８】
実験： 動脈カニューレは、Ｐ２３ＸＬ圧力変換器（Grass Technologies、West Warwick, RI）及び動脈圧変換器に接続して、Unisensor尿道変換器カテーテルは、Gould 13-6615-50増幅器（Data Sciences International、St. Paul, MN）及びGould TA6000記録器（Data Sciences International、St. Paul, MN）に並列に接続した。全てのデータは、Power Lab Chartバージョン５．０．２（ADInstruments、Colorado Springs, CO）データ収集システムを用いて解析した。基線ＩＵＰを安定させて、次に式（Ｉ）のゆっくりとした単回ボーラス注射（０．００３２、０．０１、０．０３２、０．１００、０．３１６、１．０及び３．１６mg/kg、静脈内、ｎ＝５〜６）又はビヒクルを投与し、続いて１．０ml生理食塩水洗浄を行った。投薬は、１５分間隔で、又はＩＵＰ変化が起こる場合にはＩＵＰが基線測定値に達するのに必要な時間の倍の時間後に行った。実験の最後に、ウサギは、ペントバルビタールナトリウムの過量投与により安楽死させた。
【００８９】
測定： 基線からのＩＵＰ及びＭＡＰの変化は、ＩＵＰ反応の傾きと共に測定した。ＭＡＰは、以下の式から最初に算出した（ここで、Ｐｄは、拡張期圧であり、そしてＰｓは、収縮期圧である）：ＭＡＰ＝Ｐｄ＋１／３（Ｐｓ−Ｐｄ）。ＩＵＰ及びＭＡＰの投薬前基線値は、ビヒクル又は試験化合物投与の直前２分間に評価した。ＩＵＰ又はＭＡＰの投薬後値は、ビヒクル又は試験化合物投与後のＩＵＰ追跡における最初のピークで２分間測定した。次にビヒクル又は試験化合物により誘導されるＩＵＰ及びＭＡＰの変化は、投薬後値から投薬前値を引くことにより算出した。ＩＵＰ反応の低下の速度（mmHg/分）は、最大の３用量について２分間の効力測定の直後の５分間の平均傾きを取ることにより測定した。
【００９０】
統計的方法： 本解析の主な目的は以下である：（１）ＩＵＰ及びＭＡＰの投薬前からの変化に関して、それぞれの用量を対応するビヒクルと別々に比較すること、（２）ＩＵＰ及びＭＡＰの投薬前からの変化を用いて、ＥＤ１０mmHg及びＥＤ２０mmHgを別々に推定すること、ならびに３）１０mmHg及び２０mmHgでの尿道選択性（Urethral Selectivity）（ＭＡＰ／ＩＵＰ）を算出すること。低下の速度の統計的解析は実行しなかった。
【００９１】
群比較：
解析は、血圧及び尿道内圧について別々に実行する。
処置（ビヒクル及び薬物）、時間、時間処置相互作用、及び動物内変動の条件を包含する反復測定ＡＮＯＶＡは、投薬前からの変化について実行する。次に、各用量は、投薬前からの変化に関して等分散又は不等分散を仮定した２標本ｔ検定を用いて、それぞれのビヒクルと比較する。
【００９２】
曲線の当てはめ手順：
解析は、血圧及び尿道内圧について別々に実行する。曲線は、ＩＵＰ及びＭＡＰにおける投薬前からの変化に当てはめる。複合対称性分散−共分散構造を持つ非線形混合効果モデルを用いる。投薬前からの変化＝ｍｉｎ＋（ｍａｘｍｉｎ）／（１＋（（ｍａｘ１０）／（１０ｍｉｎ））＊（ＥＤ１０／用量）＊＊Ｓｌｏｐｅ）という形でロジスティック用量応答方程式を持つ非線形混合効果モデルは、個々のデータ点に当てはめる。ＥＤ１０mmHgは、投薬前からの変化で１０mmHgを達成するための用量である。ＥＤ２０mmHgは、このモデルを投薬前からの変化＝ｍｉｎ＋（ｍａｘ−ｍｉｎ）／（１＋（（ｍａｘ−２０）／（２０−ｍｉｎ））＊（ＥＤ２０／用量）＊＊Ｓｌｏｐｅ）に当てはめることにより概算する。ＥＤ２０mmHgは、投薬前からの変化で２０mmHgを達成するための用量である。
【００９３】
尿道選択性（ＭＡＰ／ＩＵＰ）
１０mmHgでの尿道選択性（ＭＡＰ／ＩＵＰ）＝ＭＡＰのＥＤ１０／ＩＵＰのＥＤ１０
２０mmHgでの尿道選択性（ＭＡＰ／ＩＵＰ）＝ＭＡＰのＥＤ２０／ＩＵＰのＥＤ２０
【００９４】
式（Ｉ）の化合物は、予期しないことに、α−１Ａアドレナリン受容体の部分アゴニストとして、血圧（ＭＡＰ）を上回る尿道内圧（ＩＵＰ）の増大に関して、強化された選択性を示すことが見い出された。フェニル環のそれぞれ２位及び３位のフルオロ及びメチル置換基の組合せは、それが、部分アゴニストとして、０．４６という有利な固有の活性、即ち効力（理想的には０．３５〜０．６０の間である）と、６．２という親和性、即ち、ｐＥＣ５０との両方を有するという点において、一般分類のイミダゾリニルメチルアリールスルホンアミドに比べて予想外の利点を提供する。完全アゴニスト活性は、高血圧関連副作用により不適切であるため、高い親和性と部分アゴニスト挙動との組合せは、拡張期血圧関連副作用の最小化と一体となった、α−１Ａアドレナリン受容体の有効な調節に関連する尿道活動の効用の最適化のために決定的に重要である。更には、式（Ｉ）の化合物は、類似化合物に比較して、失禁の有効な処置に必要な、経時的ＩＵＰ反応の持続性の改善を示す。
【００９５】
麻酔ウサギモデルで試験された式（Ｉ）の化合物は、ＩＵＰレベルの１０mmHg変化で、血圧（ＭＡＰ）を上回る尿道内圧（ＩＵＰ）の増大に関して２．１３倍の選択性を示したばかりではなかった。式（Ｉ）の化合物はまた、対応してわずか１０．６２mmHgという低い最大動脈血圧上昇を有する。更には、式（Ｉ）の化合物はまた、経時的ＩＵＰ反応の持続性が上昇している（図２）。これらの性状は共同して、血圧（ＭＡＰ）を上回る尿道内圧（ＩＵＰ）の増大について選択的に、及び尿失禁の処置用のα−１Ａ部分アゴニストとして経時的に有効にという両方の面で、式（Ｉ）の化合物を構造的に同様の類似体よりも著しく優れた薬剤候補にするのに貢献している。
【００９６】
例えば、同じ麻酔ウサギモデルにおいて、フェニル環上の２−フルオロ置換基の代わりに２−クロロの置換があり、かつメチルスルホンアミド基の代わりにエチルスルホンアミド基を有する、式（Ｉ）の化合物とは異なる類似体は、ＩＵＰレベルの１０mmHg変化で、ＭＡＰを上回るＩＵＰの増大に関して０．９２という選択性の無さを示す。更に、この類似体のＭＡＰの最大上昇は、３０．３mmHgとはるかに高い（図３）。
【００９７】
例えば、同じ麻酔ウサギモデルにおいて、フェニル環上の２−フルオロ置換基の代わりに２−ブロモの置換があり、かつフェニル環上の３−メチル置換基が存在しない、式（Ｉ）の化合物とは異なる類似体は、ＩＵＰレベルの１０mmHg変化で、ＭＡＰを上回るＩＵＰの増大に関して２．３６という同程度の選択性を示す。しかし、この類似体のＭＡＰの最大上昇は、ＩＵＰレベルの１０mmHg変化で、３６．６mmHgとはるかに高く、経時的ＩＵＰ反応の持続性は維持されない（図４）。
【００９８】
例えば、同じ麻酔ウサギモデルにおいて、類似体は、フェニル環上の２−フルオロ置換基の代わりに２−クロロの置換があり、かつフェニル環上の３−メチル置換基が存在しない、式（Ｉ）の化合物とは異なる。この類似体のＭＡＰの最大上昇は、１９．４mmHgとはるかに高く、ＩＵＰ反応の持続性は維持されない（図５）。
【００９９】
例えば、同じ麻酔ウサギモデルにおいて、類似体は、フェニル環上の２−フルオロの代わりに２−ブロモの置換があり、かつメチルスルホンアミド基の代わりにエチルスルホンアミド基を有する、式（Ｉ）の化合物とは異なる。この類似体のＭＡＰの最大上昇は、４０．４７mmHgと非常に高く、経時的ＩＵＰ反応の持続性は維持されない（図６）。
【０１００】
例えば、同じ麻酔ウサギモデルにおいて、類似体は、単にフェニル環上の２−フルオロ置換基の代わりに２−クロロの置換がある、式（Ｉ）の化合物とは異なり、この類似体のＭＡＰの最大上昇は３７．３mmHgと、類似体としてはるかに高い（図７）。
【０１０１】
本発明は、本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、ならびに場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を包含する。
【０１０２】
一般に、本発明の化合物は、同様の有用性を与える薬剤の許容投与様式のいずれかにより治療有効量で投与されよう。適切な用量範囲は、処置すべき疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康度、化合物の有効性、投与の経路及び剤形、投与が指示される適応症、ならびに担当医の優先傾向及び経験のような多数の因子に応じて、典型的には１日に１〜５００mg、好ましくは１日に１〜１００mg、そして最も好ましくは１〜３０mgである。このような疾患を処置する当業者であれば、過度の実験を行うことなく、かつ個人的知識及び本出願の開示に依存して、所定の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
【０１０３】
一般に、本発明の化合物は、経口（バッカル及び舌下を包含する）、直腸内、鼻内、局所、肺内、膣内、又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を包含する）投与に適切なものを包含する医薬製剤として、あるいは吸入又は吹送による投与に適切な剤形で投与される。好ましい投与のやり方は、一般には、病気の程度により調整することができる便利な毎日の投薬計画を用いる経口投与である。
【０１０４】
本発明の化合物は、１種以上の従来の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位投与剤形の形にしてもよい。この医薬組成物及び単位投与剤形は、追加の活性化合物又は主成分を含むか又は含まない、従来の割合の従来成分よりなってよく、そして単位投与剤形は、利用すべき意図された１日用量範囲に相応した任意の適切な有効量の活性成分を含有することができる。医薬組成物は、経口使用のために固体（錠剤又は充填カプセル剤、半固体、粉剤、徐放製剤など）、又は液体（液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、又は充填カプセル剤など）として；あるいは直腸内又は膣内投与のために坐剤の形で；あるいは非経口使用のために無菌注射液の形で利用することができる。よって１錠当たり約１ミリグラムの活性成分、又はもっと広く約０．０１〜約１００ミリグラムを含有する処方が、適切な代表的単位投与剤形である。
【０１０５】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の剤形に処方することができる。本医薬組成物及び剤形は、本発明の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を活性成分として含むことができる。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用しうる、１種以上の物質であってもよい。粉剤では、担体は一般に、微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状及びサイズに圧縮する。粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを包含する。「製剤」という用語は、担体としての封入材料との活性化合物の処方（担体を伴うか又は伴わない活性化合物が、それに結合している担体に囲まれているカプセル剤を与える）を包含するものである。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、固体剤形として経口投与に適切であろう。
【０１０６】
経口投与に適切な他の剤形は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体製剤、又は使用の直前に液体製剤に戻すことが意図されている固体製剤を包含する。乳剤は、溶液として、例えば、水性プロピレングリコール溶液として調製することができるか、又は例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、もしくはアラビアゴムのような、乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤のような粘性物質と共に水に分散させることにより調製できる。固体製剤は、液剤、懸濁剤、及び乳剤を包含し、そして活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０１０７】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による）用に処方することができ、そしてアンプル、プレフィルドシリンジ、少量点滴中に単位投与剤形として、又は保存料を加えた多回投与容器中に提示することができる。本組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤のような剤形をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を包含し、そして保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような処方剤を含有してもよい。あるいは、この活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で構成するための、滅菌固体の無菌単離により得られるか又は溶液からの凍結乾燥により得られる粉末状であってもよい。
【０１０８】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性基剤により処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤により処方することができ、そして一般にはまた１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含有する。口内の局所投与に適切な処方は、着香基剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに活性成分を適切な液体担体中に含む洗口液を包含する。
【０１０９】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に融解して、例えば、撹拌により活性成分を均質に分散させる。この融解均質混合物を次に便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却させて、凝固させる。
【０１１０】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方することができる。活性成分に加えて、当該分野において適切であることが知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム又はスプレー。
【０１１１】
本発明の化合物は、鼻内投与用に処方することができる。液剤又は懸濁剤は、従来手段により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーにより、鼻腔に直接適用される。この処方は、単回又は多回投与剤形にして提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合には、これは、患者が適切な所定の容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成できる。スプレーの場合には、これは、例えば、計量霧化スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０１１２】
本発明の化合物は、特に気道への、及び鼻内投与を包含する、エアロゾル投与用に処方することができる。本化合物は一般に、例えば、５ミクロン以下程度の小粒径を有する。このような粒径は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、又は二酸化炭素もしくは他の適切なガスのような、適切な噴射剤で加圧パックにして提供される。エアロゾルは便利にはまた、レシチンのような界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。あるいは活性成分は、乾燥粉末の形、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の本化合物の粉末混合物の形で提供することができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、吸入器を用いてそこから粉末を投与することができる、単位投与剤形にして、例えば、カプセル剤もしくはカートリッジ（例えば、ゼラチンの）又はブリスターパックにして提示することができる。
【０１１３】
必要に応じて、処方は、活性成分の徐放性又は制御放出性投与に適合させた腸溶性コーティングをして調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置内に処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要であるとき、及び治療計画の患者コンプライアンスが決定的に重要であるときに有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。関心の化合物はまた、浸透促進剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組合せることができる。徐放送達システムは、手術又は注入により皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に本化合物を封入する。
【０１１４】
本医薬製剤は、好ましくは単位投与剤形にする。このような剤形で、本製剤は、適量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投与剤形は、包装された製剤であることができ、この包装は、パック入り錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル入りの粉剤のように、離散量の製剤を含有する。また、単位投与剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤自体であることができ、あるいは包装形態になった適切な数のこれらのいずれかであることができる。
【０１１５】
他の適切な医薬担体及びその処方は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, l9th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、実施例に記載される。
【０１１６】
以下の調製法及び実施例は、当業者が更に明確に本発明を理解及び実施することができるように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単に本発明を例証及び代表するものと考えるべきである。
【０１１７】
使用した数（例えば、量、温度など）に関しては正確さを確保するための努力を注いだが、当然ある程度の実験誤差及び偏差は、例えば、較正、数字の丸めなどにおけるような差に起因するようなものと同様に斟酌すべきである。
【０１１８】
本発明は、その具体的な実施態様を参照して説明されているが、当業者であれば当然のことながら、本発明の本質及び範囲を逸することなく、種々の変更を加え、そして均等物に置換することができよう。更に、特定の状況、材料、物質の組成、製造法、製造工程が、本発明の目的とする本質及び範囲に適合するように多くの修飾を加えることができる。このような全ての修飾は、添付の請求の範囲に含まれるものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１０】
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
薬学的に許容しうる塩が塩酸塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物を含み、そして更に薬学的に許容しうる担体を含む、組成物。
【請求項４】
組成物が、α−１Ａ受容体部分アゴニストでの処置により軽減する病態を有する対象への投与に適している、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
α−１Ａアドレナリン受容体により調節される障害を予防、軽減、又は処置する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む該方法。
【請求項６】
α−１Ａアドレナリン受容体により調節される障害を予防、軽減、又は処置する方法であって、これを必要とする対象に、α−１Ａアドレナリン受容体の第２のモジュレーターと組合せた有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む該方法。
【請求項７】
障害が、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、溢流性尿失禁、及び機能性尿失禁から選択される、請求項５記載の方法。
【請求項８】
尿失禁を特徴とする病態を処置又は予防する方法であって、これを必要とする対象に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項９】
切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、溢流性尿失禁、及び機能性尿失禁から選択される障害を予防、軽減、又は処置するための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１０】
本明細書に前記の発明。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１０】
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
薬学的に許容しうる塩が塩酸塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物を含み、そして更に薬学的に許容しうる担体を含む、組成物。
【請求項４】
組成物が、α−１Ａ受容体部分アゴニストでの処置により軽減する病態を有する対象への投与に適している、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
α−１Ａアドレナリン受容体により調節される障害を予防、軽減、又は処置する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む該方法。
【請求項６】
α−１Ａアドレナリン受容体により調節される障害を予防、軽減、又は処置する方法であって、これを必要とする対象に、α−１Ａアドレナリン受容体の第２のモジュレーターと組合せた有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む該方法。
【請求項７】
障害が、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、溢流性尿失禁、及び機能性尿失禁から選択される、請求項５記載の方法。
【請求項８】
尿失禁を特徴とする病態を処置又は予防する方法であって、これを必要とする対象に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項９】
切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、溢流性尿失禁、及び機能性尿失禁から選択される障害を予防、軽減、又は処置するための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１０】
本明細書に前記の発明。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１１−５１１０２３（Ｐ２０１１−５１１０２３Ａ）
【公表日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４５４２７（Ｐ２０１０−５４５４２７）
【出願日】平成２１年１月２６日（２００９．１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５０８３７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９８１３３
【国際公開日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月２６日（２００９．１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５０８３７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９８１３３
【国際公開日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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