新規トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン誘導体、その製造法、及びそれを含有する医薬組成物
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩に関するものである。本発明の化合物は、強力なチロシンヒドロキシラーゼ誘導物質である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン化合物、その製造法、及びそれを含有する医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
文献からは、エブルナン構造を示す化合物の多数の例が提供されていて、それは、ビンカミン（vincamine：（３α，１４β，１６α）−（１４，１５−ジヒドロ−１４−ヒドロキシ−エブルナメニン−１４−カルボン酸メチル）及びその化合物をそれらの血管拡張特性との関連で取り扱う米国特許第３ ４５４ ５８３号明細書（US 3 454 583）に特に該当する。フランス国特許出願第２ ４３３ ５２８号及び第２ ３８１ ０４８号（FR 2 433 528及びFR 2 381 048）は、新規２０，２１−ジノルエブルナメニン化合物を提示し、欧州特許出願第０ ２８７ ４６８号（EP 0 287 468）は、新規１７−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン化合物を提示している。欧州特許出願第０ ６５８ ５５７号（EP 0 658 557）は、エブルナン骨格の１４及び１５位が修飾されたエブルナン化合物を記載している。欧州特許出願第０ ５６３ ９１６号（EP 0 563 916）は、１Ｈ−インドール−シクロヘキサンカルボキサミド化合物を記載している。
【０００３】
本発明の化合物は、新規であるという事実に加えて、非常に価値ある薬理学的特性を有する。特に、それらは、強力な選択的又は非選択的チロシンヒドロキシラーゼ誘導物質であることが見出された。
【発明の概要】
【０００４】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１】
［式中、
・Ｒ１は、水素原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル基、又は直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基を表し、
・Ｒ２は、水素原子を表すか、又は
Ｒ１とＲ２は、それらと結合する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
・Ｒ３は、水素原子を表し、
・Ｒ４は、水素原子、あるいはメチル、又は直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又はアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらと結合する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
・Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一であるか、又は異なっていてもよく、それぞれ互いに独立して、水素原子をあらわすか、あるいは
ジェミナル置換基の対（Ｒ５とＲ６、ならびに／又はＲ７とＲ８）は、オキソ、チオキソ又はイミノ基を形成し、
・Ｒ９は、水素もしくはハロゲン原子、あるいは場合により置換されている、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、又はアミノ基（場合により、一つもしくは二つの直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルで置換されていて、これらのアルキル及びアルケニルは同一であるか、又は異なることができる）を表し、
・Ｒ１０及びＲ１１は、同一であるか、又は異なっていてもよく、それぞれ互いに独立して、水素又はハロゲン原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、又はアミノ基（場合により、一つもしくは二つの直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルで置換されていて、これらのアルキル及びアルケニルは同一であるか、又は異なることができる）を表し、
・ｎは、両端を含む０〜４の整数（０、１、２、３又は４）を表し、
・ｍは、両端を含む０〜２の整数（０、１又は２）を表し、
・ｐは、両端を含む０〜３の整数（０、１、２又は３）を表し、
・Ｘは、基ＮＲ１２を表し、
・Ｒ１２は、水素原子、あるいは場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、場合により置換されている、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基を表す］
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩に関するものであって、
ここで：
【０００６】
アリールアルキルは、アルキル基が、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖を表し、アリール基が、場合により置換されているフェニル又はナフチル基を表す、アリール−アルキル基を意味し、
直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル又はアリールアルキル基に言及するときの表現「場合により置換されている」は、これらの基が、一つ以上のハロゲン原子、一つ以上の基ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又はアミノ（場合により、一つもしくは二つの、同一であるか、もしくは異なる、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されている）で置換されていてもよいことを意味し、
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、式（Ｉ）の化合物中に存在することがあり得るキラル中心を表すと解される。
【０００７】
薬学的に許容され得る酸のうちでは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等を、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【０００８】
薬学的に許容され得る塩基のうちでは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔ−ブチルアミン、リシン等を、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【０００９】
好都合な実施態様は、Ｘが基ＮＲ１２（Ｒ１２は、水素原子を表す）を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００１０】
もう一つの好都合な実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ、水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００１１】
本発明のもう一つの特定の実施態様は、Ｒ１とＲ２が、それらと結合する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成する、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００１２】
Ｒ９は、好都合には、水素又はハロゲン原子を表す。
【００１３】
Ｒ１０及びＲ１１は、好都合には、それぞれ水素原子を表す。
【００１４】
本発明の好ましい化合物は、ジェミナル置換基の対（Ｒ５とＲ６、及びＲ７とＲ８）が、それぞれ、オキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物である。
【００１５】
本発明のもう一つの特定の実施態様は、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ水素原子を表し、ジェミナル置換基の対（Ｒ７とＲ８）がオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００１６】
よりさらに特別には、本発明は、
・（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オン、
・（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン、
・（１２ａＲＳ，１２ｂＲＳ）−７−クロロ−２，３，１２ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン、
・（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン、
・（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン（鏡像異性体α）、
・（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−又は（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン（鏡像異性体β）、
・（１２ａＲＳ，１２ｂＲＳ）−２，３，１２ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン
である式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００１７】
好ましい化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩は、本発明の不可欠の部分である。
【００１８】
化合物名の前の記号（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−は、得られた生成物が、ラセミ混合物であり、そのため両方の立体配置が可能であることを意味する。例示すると：
（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オンは、得られた生成物、すなわちラセミ混合物が、（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オン及び（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オンを含有することを意味する。
【００１９】
化合物名の前の記号（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−又は（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−は、得られた生成物が、光学的に純粋な鏡像異性体であることを意味する。例示すると：
（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オンは、得られた生成物、すなわち光学的に純粋な鏡像異性体が、（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オン又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オンであることを意味する。
【００２０】
鏡像異性体α及び鏡像異性体βは、対応するラセミ混合物の光学的に純粋な鏡像異性体を意味する。例示すると：
（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−又は（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オン（鏡像異性体α）は、鏡像異性体αが（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オンを表すならば、鏡像異性体βは（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オンを表すことを意味する。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、出発材料として、式（II）：
【００２２】
【化２】
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物(その合成経路は、R.N, Schut and T.J. LeipzigによりJ. Het. Chem. 3, (1966), 101-102に記載されている）を用い、これを、式（III）：
【００２３】
【化３】
［式中、Ｒ’は、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、及びＨａｌは、ハロゲン原子を表す］
で示される化合物の作用に付して、式（IV）：
【００２４】
【化４】
［式中、Ｒ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、無水媒体中、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸の存在下で水素化反応に付して、式（Ｖcis）：
【００２５】
【化５】
［式中、Ｒ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示されるcis 鏡像異性体の混合物を得て、これを、０℃で無水溶媒中、アルカリ金属水素化物の存在下でエピマー化反応に付して、式（Ｖtrans）：
【００２６】
【化６】
［式中、Ｒ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示されるtrans 鏡像異性体の混合物を得て、式（Ｖcis）及び（Ｖtrans）の化合物の全体が、式（Ｖ）：
【００２７】
【化７】
［式中、Ｒ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物の全体を形成して、式（Ｖ）の化合物を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及びトリフルオロ酢酸の存在下で水素化反応に付して、式（VI）：
【００２８】
【化８】
［式中、Ｒ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを
・０℃で無水溶媒中、トリメチルアルミニウムの存在下で塩化アンモニウムの作用に付して、式（VII）：
【００２９】
【化９】
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、パラホルムアルデヒド及び酢酸の存在下で環化して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【００３０】
【化１０】
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得るか、又は
・式（VI）の化合物を、無水溶媒中、トリフルオロ酢酸の存在下でシアン化カリウムの作用に付して、式（VIII）：
【００３１】
【化１１】
［式中、Ｒ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを炭酸カリウムの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）：
【００３２】
【化１２】
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、式（Ｉ／ａ）及び（Ｉ／ｂ）の化合物が、式（Ｉ／ｃ）：
【００３３】
【化１３】
［式中、Ｒ’５及びＲ’６は、それぞれ水素原子を表すか、又は一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物の全体を形成し、これを、アルカリ金属水素化物の存在下で還元して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｄ）：
【００３４】
【化１４】
［式中、Ｒ’５、Ｒ’６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、式（Ｉ／ｃ）及び（Ｉ／ｄ）の化合物を、式（IX）：
【００３５】
【化１５】
［式中、Ｒ’１２は、水素を除いてＲ１２について定義されたとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］
で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｅ）：
【００３６】
【化１６】
［式中、Ｒ’７及びＲ’８は、それぞれ水素原子を表すか、又は一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ’５、Ｒ’６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、Ｒ’５とＲ’６ならびに／又はＲ’７とＲ’８が一緒になってオキソ基を形成するときは、ローソン試薬の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｆ１）、（Ｉ／ｆ２）又は（Ｉ／ｆ３）：
【００３７】
【化１７】
［式中、Ｒ’５、Ｒ’６、Ｒ’７、Ｒ’８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ’１２、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ３）で示される化合物が式（Ｉ）の化合物の全体を形成し、これを、慣用の分離手法に従って精製してもよく、これを、所望であれば、薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩へと転換してもよく、そしてこれを、適切な場合は、慣用の分離手法に従ってそれらの異性体へと分離してもよいことを特徴とする方法にも関するものである。
【００３８】
式（II）、（III）及び（IX）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当業者に周知の有機合成の慣用的反応によって得られるかのいずれかである。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、有用な薬理学的特性、特に強力なチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）誘導物質であるというそれを有する。チロシンヒドロキシラーゼは、特に中枢カテコールアミン作動性及びドーパミン作動性ニューロンにおける神経伝達物質の合成を制御する律速酵素であることが公知である。これらの神経伝達物質の合成速度は、特に、ヒトにおける数多くの行動上の病態、たとえば不安、精神病、抑うつ、ストレス等を構成する緊張性脳機能不全の出現に関係する。
【００４０】
したがって、本発明の化合物は、チロシンヒドロキシラーゼを誘導することができるというその能力により、抑うつ；不安；加齢及び／又は神経変性疾患の経過における記憶障害の処置に、ならびにパーキンソン病の緩和処置に、ならびにストレスへの適応のために治療的に用いられる。
【００４１】
本発明は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容され得る酸もしくは塩基とのその付加塩の少なくとも一つを、単独でか、又は薬学的に許容され得る不活性で非毒性の賦形剤もしくは担体の一つ以上との組合せで含む医薬組成物にも関するものである。
【００４２】
こうして得られる医薬組成物は、一般に、投薬形態で存在することになり；たとえば、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、坐剤、又は注射もしくは飲用可能な液剤の形態をなしてもよく、かつ経口、直腸、筋内又は非経口的経路によって投与されてもよい。
【００４３】
本発明の医薬組成物のうち、より特別には、経口、非経口（静脈内、筋内又は皮下）、経皮もしくは貫皮、膣内、直腸、経鼻、舌下、頬内、眼内、又は呼吸器投与に適切なものが列挙され得る。
【００４４】
非経口注射向けの本発明の医薬組成物は、特に、水性及び非水性の無菌溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液はもとより、注射可能な溶液又は分散液の再構成向けの無菌散剤も包含する。
【００４５】
固体の経口投与向けの本発明の医薬組成物は、特に、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、サシェー剤、カプセル剤及び顆粒剤を包含し、液体の経口、経鼻、頬内又は眼内投与向けには、特に、乳濁液、溶液、懸濁液、滴剤、シロップ剤及びエアゾルを包含する。
【００４６】
直腸又は膣内投与向けの医薬組成物は、好ましくは、坐剤又はオビュール剤であり、経皮又は貫皮投与向けのものは、特に、散剤、エアゾル、クリーム剤、軟膏、ゲル剤及び貼剤を包含する。
【００４７】
上記の医薬組成物は、本発明を例示するものであるが、いかなる方途でもそれを限定するものではない。
【００４８】
不活性で非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤又は担体のうちでは、例示のために、かついかなる限定も意味せずに、希釈剤、溶剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤、潤滑剤、吸収促進剤、懸濁化剤、着色料、香味料等を列挙し得る。
【００４９】
役立つ用量は、患者の年齢及び体重、投与経路、用いられる医薬組成物、障害の性質及び重篤度、ならびに関連する処置の有無にも応じて変化する。用量は、１回又はそれ以上の投与で１日あたり０．１〜１００mgの範囲にわたる。
【００５０】
下記の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方途でもそれを限定しない。
【００５１】
用いた出発材料は、公知の製品であるか、又は公知の手順に従って製造した。様々な製造例は、本発明の化合物の製造に有用な合成中間体を生じる。
【００５２】
実施例及び製造例に記載された化合物の構造は、通常の分光分析の手法（赤外線、核磁気共鳴、質量分析等）に従って決定した。
【００５３】
融点は、TOTTOLI装置を用いて決定した（エマージェントカラムの補正なしに）。化合物が塩の形態をなすときは、融点は、塩形態での化合物のそれに相当する。
【００５４】
調製例１： （１ＳＲ，７ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ）−９−クロロ−１，２，３，４，６，７，７ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン−１−カルボン酸エチル
工程Ａ：１−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペリジン−２−オン
２−メトキシエタノール１．４リットル中の５−クロロトリプタミン塩酸塩１００ｇの溶液に、Ｎａ２ＣＯ３ ６０ｇを加えた。反応混合物を還流温度で窒素下、撹拌した。２−メトキシエタノール２００ml中の５−ブロモ吉草酸１１１．２ｇの溶液を、５〜６時間かけて滴下し、混合物を２４時間加熱還流した。冷ました後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。油状物をＣＨ２Ｃｌ２ ５００ml及び水３００mlで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。固体を、９／１のアセトン／ペンタンの混合物から再結晶化して、目的生成物１０７ｇを得た。
融点：１５５℃
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：２７６．８（Ｍ＋）。
【００５５】
工程Ｂ： ９−クロロ−２，３，４，６，７，１２−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ａ］キノリジン−５−イリウムテトラフルオロボラート
トルエン１．２リットル中の上記工程Ａの化合物の溶液に、ＰＯＣｌ３ ８３mlを加えた。反応混合物を窒素下、９０℃で５時間加熱した。混合物を撹拌しながら冷却した後、水３〜４リットルを加え、次に分離させた。ＨＢＦ４の溶液４３６mlを水相に滴下した。濾過し、水で洗浄し、次にＰ２Ｏ５で乾燥させた後、目的生成物９８ｇを得た。
融点：＞２８０℃
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：３４６．５（Ｍ＋）。
【００５６】
工程Ｃ： ９−クロロ−２，３，４，６，７，１２−ヘキサヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン
上記工程Ｂの生成物６１ｇを、メタノール５１０ml及び脱イオン化水１１５mlに溶解した。反応混合物を激しく撹拌し、溶解が起こるまで２．５時間加熱還流した。還流を止め、４M ＮａＯＨ溶液１１５mlを滴下した。添加が完了した後、反応混合物を０〜５℃に冷却し、４M ＮａＯＨ溶液３５mlを０．５時間激しく撹拌しながら加えた。固体残留物を濾別し、水で洗浄し、減圧下、Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、目的生成物４２ｇを得た。
融点：１１４℃
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：２５７．７８（Ｍ＋）。
【００５７】
工程Ｄ： （１ＲＳ）−９−クロロ−２，３，４，６，７，１２−ヘキサヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン−１−カルボン酸エチル
蒸留ＣＨ２Ｃｌ２５００ml中の上記工程Ｃの化合物２５ｇの溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン１．７５ｇ及びＤＩＥＡ ２５mlをアルゴン雰囲気下、加えた。溶解が起こるまで、バッチを周囲温度で撹拌した。蒸留ジクロロメタン中のＣｌＣＯ２Ｅｔ（９７％）の溶液１９mlを加えた。周囲温度で１２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、不溶性物質をＣＨ２Ｃｌ２ １２０mlですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）、続いて９／１のアセトン／ペンタンの混合物からの再結晶化により、目的生成物２２ｇを得ることができた。
融点：１２８〜１３０℃
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：３３０．８２（Ｍ＋）。
【００５８】
工程Ｅ： （１ＳＲ，１２ｂＲＳ）−９−クロロ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン−１−カルボン酸エチル（cis ジアステレオ異性体）
酢酸１６mlを、蒸留ＴＨＦ ３００ml中の上記工程Ｄの生成物１６ｇの溶液に加えた。ＮａＢＨ３ＣＮ ４．４ｇを０℃で窒素雰囲気下、少量ずつ加えた；次に反応混合物を周囲温度で１２時間激しく撹拌した。次に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を０℃で加えた；次に溶媒を減圧下で蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２ ２００ml及び水８０mlを残留物に加えた。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。２M ＨＣｌ溶液２０mlを、エタノール３５０ml中の粗反応混合物に加え、反応混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、固体をＣＨ２Ｃｌ２ ２７０mlに溶解した。この有機溶液を水１３０mlに加えた。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えることにより、溶液をアルカリ性（ｐＨ＝８〜９）にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。９／１のアセトン／ペンタンの混合物からの再結晶化により、目的生成物１５ｇを得ることができた。
融点：１８４℃
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６４．９５ ６．３６ ８．４１
実測値 ６５．０１ ６．３９ ８．３６
【００５９】
工程Ｆ： （１ＳＲ，１２ｂＳＲ）−９−クロロ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロインドロ［２，３−ａ］−キノリジン−１−カルボン酸エチル（trans ジアステレオ異性体）
ＮａＨ ２．５ｇを、ＤＭＥ ３００ml中の上記工程Ｅの化合物９ｇの溶液にアルゴン流下、０℃で少量ずつ加えた。周囲温度で１２時間撹拌した後、反応混合物を慎重に氷の上に注ぎ、１時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、水相を０〜５℃に冷却し、その温度でｐＨ＝２〜４になるまで４M ＨＣｌ溶液を加えた。撹拌した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液をｐＨ＝９になるまで加えた。反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で濃縮した。粗反応混合物を最少量のＡｃＯＥｔから再結晶化し、固体を減圧下で乾燥させて、目的生成物８．３ｇを得た。
融点：８８〜９０℃
赤外（νｃｍ−１）：３４４２；２９３３；１７０９
【００６０】
工程Ｇ： （１ＳＲ，７ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ）−９−クロロ−１，２，３，４，６，７，７ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン−１−カルボン酸エチル（trans ジアステレオ異性体）
ＴＦＡ ３５０mlの溶液に、大量のアルゴン流下、上記工程Ｆの生成物１０．３ｇ及びＮａＢＨ３ＣＮ １５ｇを交互に少量ずつ０℃で加えた。反応混合物を、各添加の間に周囲温度で１０分間撹拌した。８時間後、ＮａＢＨ３ＣＮ ３ｇを再び加え、次に更に１２時間周囲温度で撹拌した。水２０mlを反応混合物に０℃で滴下し、続けて、溶解が起こるまでＣＨ２Ｃｌ２を滴下した。周囲温度で撹拌した後、溶媒（ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２）を蒸発させた。水相を０℃に冷却し、４M ＮａＯＨ溶液を加えた。Ｅｔ２Ｏで抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏからの再結晶化により、続けてシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１００／５）により目的生成物８ｇを得ることができた。
融点：１２６〜１２９℃
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
赤外（νｃｍ−１）：３３７４；２９４８；１７２６
【００６１】
実施例１： （５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オン
工程Ａ： （１ＳＲ，７ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ）−９−クロロ−１，２，３，４，６，７，７ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−インドロ［２，３−ａ］キノリジン−１−カルボキサミド
無水トルエン５５ml中の塩化アンモニウム２．７７ｇの予め０℃に冷却した懸濁液に、ＡｌＭｅ３（２M 溶液）の溶液２６mlを加えた。温度がゆっくりと周囲温度に戻るにまかせながら、反応混合物を窒素下１時間３０分撹拌した。次に無水トルエン２０ml中の調製例１の化合物２．８９ｇの溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。０℃に冷却した後、１M ＨＣｌ溶液１００ml（始めはゆっくりと添加）を、続いて水２５０mlを加えた。混合物をジエチルエーテル（３×１００ml）で抽出した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を使用して、水相をｐＨが１０になるまでアルカリ性にし、ジクロロメタン（３×１００ml）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。アミドをジエチルエーテル（１００ml）で洗浄することにより精製して、目的生成物２．３７ｇを得た。
融点：２７０℃
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ ％Ｎ
計算値 ６２．８４ ６．５９ １３．７４
実測値 ６２．５９ ６．６６ １３．７１
【００６２】
工程Ｂ： （５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オン
メタノール３０ml中の上記工程Ａの化合物３５８mgの溶液に、酢酸５３６μＬ及びパラホルムアルデヒド６．５ｇを加えた。混合物を窒素下、４８時間加熱還流した。減圧下で蒸発させることにより溶媒を除去した後、ＨＣｌ溶液（１M、１０ml）を残留物に加え、水相をジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。Ｎａ２ＣＯ３を使用して水相をｐＨ９にアルカリ性にし、ジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、固体残留物４０６mgを得て、それをジクロロメタン（３０ml）及びＮａＯＨ溶液（１M、１０ml）に取った。混合物を周囲温度で６時間撹拌した。慣用の処理の後、エタノール３５mlからの再結晶化により、目的生成物３２４mgを得た。
融点：＞２５０℃
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：３１７及び３１９。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６４．２５ ６．３４ １３．２２
実測値 ６４．０１ ６．４２ １３．１３
【００６３】
実施例２： （５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン
工程Ａ： （１ＳＲ，７ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ）−１２−（アミノカルボニル）−９−クロロ−１，２，３，４，６，７，７ａ，１２，１２ａ，−１２ｂ−デカヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン−１−カルボン酸エチル
無水ＴＨＦ ６ml中の調製例１の化合物３８５mgの溶液を、無水ＴＨＦ １２ml中のＫＯＣＮ２．３３ｇ及びトリフルオロ酢酸４．４３mlの溶液に、シリンジを使用して一度に加えた。反応混合物を周囲温度で窒素下、２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、ジクロロメタン（３０ml）を残留物に加えた。有機相をＨＣｌ溶液（１M、６×１０ml）で抽出した。Ｎａ２ＣＯ３使用して水相をｐＨ９に調整し、ジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、目的生成物５００mgを得た。生成物を次の工程で直ちに使用した。
【００６４】
工程Ｂ： （５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン
エタノール２５ml中の上記工程Ａの生成物５００mgの溶液を、Ｋ２ＣＯ３ ６．３６mgで処理した。反応混合物を１時間加熱還流した。減圧下で溶媒を除去した後、水（５０ml）を加え、ジクロロメタン（３×２０ml）での抽出を実行した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。エタノール（５０ml）からの結晶化により目的生成物２２０mgを得ることができた。
融点：２４３℃
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：３３１。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６１．５４ ５．４７ １２．６６
実測値 ６１．３９ ５．５４ １２．５８
【００６５】
実施例３： （１２ａＲＳ，１２ｂＲＳ）−７−クロロ−２，３，１２ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン
ＤＭＦ ５ml中の実施例２の化合物２０１mgの溶液に、ＭｎＯ２ ５２６mgを加えた。反応混合物を周囲温度で５２時間撹拌し、次にセライトで濾過した。減圧下で蒸発させることにより溶媒を除去し、最少量のエタノールからの結晶化により目的生成物８０mgを得ることができた。
融点：２１４℃
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：３２９。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６１．９１ ４．８９ １２．７４
実測値 ６１．５９ ４．８１ １２．７１
【００６６】
実施例４： （５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン
すでにトリエチルアミン１４０μＬを加えてあった無水ＴＨＦ １０ml中の実施例２の化合物１０９mgの溶液に、スパーテルの先の量の１０％パラジウム担持炭を加えた。反応器を数回の真空／窒素循環によりパージし、次に反応混合物を水素雰囲気下に置き、２４時間周囲温度で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去した。ＨＣｌ溶液（１M、３０ml）を残留物に加えた；次に混合物をジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。Ｎａ２ＣＯ３を使用して水相をｐＨ９にし、ジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。最少量のエタノールからの結晶化により目的生成物６５mgを得ることができた。
融点：２５５℃
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：２９８。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．６７ ６．４４ １４．１３
実測値 ６８．５６ ６．５３ １４．１０
【００６７】
実施例５： （５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン（鏡像異性体α）
（−）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸の溶液又は（＋）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸の溶液のいずれかを、実施例４の化合物のメタノール溶液に加えることにより調製したジアステレオ異性体塩の分別結晶化により、実施例４の化合物を分割した。ジアステレオ異性体塩の分離後、慣用の処理により塩基を単離した。
融点：２５０℃
旋光度αＤ＝＋９５°（ＣＨＣｌ３中、ｃ＝１）。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．１５ ６．４８ １４．０３
実測値 ６８．１２ ６．６２ １４．０１
【００６８】
実施例６： （５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン（鏡像異性体β）
（−）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸の溶液又は（＋）-ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸の溶液のいずれかを、実施例４の化合物のメタノール溶液に加えることにより調製したジアステレオ異性体塩の分別結晶化により、実施例４の化合物を分割した。ジアステレオ異性体塩の分離後、慣用の処理により塩基を単離した。
融点：２５０℃
旋光度αＤ＝−９５°（ＣＨＣｌ３中、ｃ＝１）。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．１５ ６．４８ １４．０３
実測値 ６８．１２ ６．５７ １３．９８
【００６９】
実施例７： （１２ａＲＳ，１２ｂＲＳ）−２，３，１２ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン
ＤＭＦ １０ml中の実施例４の化合物１．０４７ｇの溶液に、ＭｎＯ２ ４．３ｇを加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次にセライトで濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（５０ml）に取り、次に水（３００ml）を加えた。次に水相をジクロロメタン（３×５０ml）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカカラムのクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン：２５／７５）、続いてエタノール（７５ml）からの再結晶化により目的生成物１５４mgを得ることができた。
融点：２３５℃
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：２９５。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６９．１４ ５．８０ １４．２３
実測値 ６９．０９ ５．７７ １４．２１
【００７０】
本発明の化合物の薬理学的研究
実施例Ａ：チロシンヒドロキシラーゼの誘導
化合物のうち、Ｂａｌｂ／Ｃ系マウスの脳の青斑核（ＬＣ）内でのチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）タンパク質の増加の惹起能について検討を行った。用いた動物は、純粋なＢａｌｂ／Ｃ系の雄マウス（Charles River Laboratories）であって、処置の時点で７〜８週齢であった。
【００７１】
試験下の化合物を、化合物が充分に可溶性ならば０．０４MのＨＣｌ溶液に溶解するか（対応する対照：０．００４M ＨＣｌ）、又は水性媒体に不溶性である化合物については、オリーブ油９０％／ＤＭＳＯ １０％に溶解して（対応する対照：オリーブ油９０％／ＤＭＳＯ１０％）、マウスに腹腔内経路で１回注射した。
【００７２】
各化合物の注射の３日後、すべての動物を、断頭によって殺処分した。次いで、取り出した脳を、液体窒素中で凍結し、−８０℃で保管した。
【００７３】
厚さ８ミクロンの冠状切片を、ＬＣの前後方向の軸沿いに取り出し、固定した。これらの切片を、Immobilon-P膜上に移した。免疫検出法及び画像解析によって、ＴＨを測定した。
【００７４】
結果：
ＬＣにおけるＴＨ誘導の結果を下記の表Ｉに示す。
【００７５】
表Ｉ
腹腔内投与（２０mg/kg）後の様々なＬＣ切片（前後方向に１〜８の番号を付与）中のＴＨの量の測定
結果を対照群１の平均値に対する％で表す。
【表１】
１同じ担体で処置した動物
【００７６】
実施例Ｂ：レセプターに対する親和性
動物に由来するか、又はヒトの組換え体であり得る、特異的なリガンド及びレセプターを関係付ける慣用の方法に従って、レセプターに対する親和性を決定した。親和性は、標識化された特異的リガンドを試験下の化合物と置き換える方法によって決定し、解離定数Ｋiによって表した。このようにして、レセプター親和性を、慣用の２８種類のレセプターについて調べた。研究によって、観察されたＴＨ誘導は、向精神性化合物によって通常は影響されるレセプター、たとえばアドレナリン作動性αレセプター（α２型）、５ＨＴレセプター（５ＨＴ２Ａ型）又はドーパミン作動性レセプター（Ｄ１及びＤ２型）に対する親和性経由では進行しないことが示された。いくつかの化合物は、シグマ（σ）レセプター（リガンド：ハロペリドール）又はムスカリン（Ｍ）レセプターに対する有意な親和性を示した。
【００７７】
【表２】
【００７８】
実施例Ｃ：予想代謝安定性
マウス、ラット又はヒトの肝ミクロソーム（タンパク質０．３３mg／ml）の存在下、１０−７Mの濃度での化合物のインキュベーションによって、予想代謝安定性を試験した。ＮＡＤＰＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元形）を加えて０、５、１５、３０及び６０分後に、サンプルを採取した。酵素反応は、メタノール（Ｖ／Ｖ）を用いて停止した。遠心分離によってタンパク質を沈殿させ、上清をＬＣ−ＭＳ−ＭＳによって分析した。化合物の優れた代謝安定性により、経口による処置を予想することができた。
【００７９】
【表３】
【００８０】
実施例Ｅ：医薬組成物
それぞれの活性成分１０mgを含有する１，０００錠の製造のための処方
実施例７の化合物 １０g
ヒドロキシプロピルセルロース ２g
コムギデンプン １０g
乳糖 １００g
ステアリン酸マグネシウム ３g
タルク ３g
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン化合物、その製造法、及びそれを含有する医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
文献からは、エブルナン構造を示す化合物の多数の例が提供されていて、それは、ビンカミン（vincamine：（３α，１４β，１６α）−（１４，１５−ジヒドロ−１４−ヒドロキシ−エブルナメニン−１４−カルボン酸メチル）及びその化合物をそれらの血管拡張特性との関連で取り扱う米国特許第３ ４５４ ５８３号明細書（US 3 454 583）に特に該当する。フランス国特許出願第２ ４３３ ５２８号及び第２ ３８１ ０４８号（FR 2 433 528及びFR 2 381 048）は、新規２０，２１−ジノルエブルナメニン化合物を提示し、欧州特許出願第０ ２８７ ４６８号（EP 0 287 468）は、新規１７−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン化合物を提示している。欧州特許出願第０ ６５８ ５５７号（EP 0 658 557）は、エブルナン骨格の１４及び１５位が修飾されたエブルナン化合物を記載している。欧州特許出願第０ ５６３ ９１６号（EP 0 563 916）は、１Ｈ−インドール−シクロヘキサンカルボキサミド化合物を記載している。
【０００３】
本発明の化合物は、新規であるという事実に加えて、非常に価値ある薬理学的特性を有する。特に、それらは、強力な選択的又は非選択的チロシンヒドロキシラーゼ誘導物質であることが見出された。
【発明の概要】
【０００４】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１】
［式中、
・Ｒ１は、水素原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル基、又は直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基を表し、
・Ｒ２は、水素原子を表すか、又は
Ｒ１とＲ２は、それらと結合する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
・Ｒ３は、水素原子を表し、
・Ｒ４は、水素原子、あるいはメチル、又は直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又はアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらと結合する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
・Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一であるか、又は異なっていてもよく、それぞれ互いに独立して、水素原子をあらわすか、あるいは
ジェミナル置換基の対（Ｒ５とＲ６、ならびに／又はＲ７とＲ８）は、オキソ、チオキソ又はイミノ基を形成し、
・Ｒ９は、水素もしくはハロゲン原子、あるいは場合により置換されている、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、又はアミノ基（場合により、一つもしくは二つの直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルで置換されていて、これらのアルキル及びアルケニルは同一であるか、又は異なることができる）を表し、
・Ｒ１０及びＲ１１は、同一であるか、又は異なっていてもよく、それぞれ互いに独立して、水素又はハロゲン原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、又はアミノ基（場合により、一つもしくは二つの直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルで置換されていて、これらのアルキル及びアルケニルは同一であるか、又は異なることができる）を表し、
・ｎは、両端を含む０〜４の整数（０、１、２、３又は４）を表し、
・ｍは、両端を含む０〜２の整数（０、１又は２）を表し、
・ｐは、両端を含む０〜３の整数（０、１、２又は３）を表し、
・Ｘは、基ＮＲ１２を表し、
・Ｒ１２は、水素原子、あるいは場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、場合により置換されている、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基を表す］
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩に関するものであって、
ここで：
【０００６】
アリールアルキルは、アルキル基が、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖を表し、アリール基が、場合により置換されているフェニル又はナフチル基を表す、アリール−アルキル基を意味し、
直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル又はアリールアルキル基に言及するときの表現「場合により置換されている」は、これらの基が、一つ以上のハロゲン原子、一つ以上の基ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又はアミノ（場合により、一つもしくは二つの、同一であるか、もしくは異なる、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されている）で置換されていてもよいことを意味し、
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、式（Ｉ）の化合物中に存在することがあり得るキラル中心を表すと解される。
【０００７】
薬学的に許容され得る酸のうちでは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等を、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【０００８】
薬学的に許容され得る塩基のうちでは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔ−ブチルアミン、リシン等を、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【０００９】
好都合な実施態様は、Ｘが基ＮＲ１２（Ｒ１２は、水素原子を表す）を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００１０】
もう一つの好都合な実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ、水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００１１】
本発明のもう一つの特定の実施態様は、Ｒ１とＲ２が、それらと結合する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成する、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００１２】
Ｒ９は、好都合には、水素又はハロゲン原子を表す。
【００１３】
Ｒ１０及びＲ１１は、好都合には、それぞれ水素原子を表す。
【００１４】
本発明の好ましい化合物は、ジェミナル置換基の対（Ｒ５とＲ６、及びＲ７とＲ８）が、それぞれ、オキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物である。
【００１５】
本発明のもう一つの特定の実施態様は、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ水素原子を表し、ジェミナル置換基の対（Ｒ７とＲ８）がオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００１６】
よりさらに特別には、本発明は、
・（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オン、
・（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン、
・（１２ａＲＳ，１２ｂＲＳ）−７−クロロ−２，３，１２ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン、
・（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン、
・（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン（鏡像異性体α）、
・（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−又は（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン（鏡像異性体β）、
・（１２ａＲＳ，１２ｂＲＳ）−２，３，１２ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン
である式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００１７】
好ましい化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩は、本発明の不可欠の部分である。
【００１８】
化合物名の前の記号（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−は、得られた生成物が、ラセミ混合物であり、そのため両方の立体配置が可能であることを意味する。例示すると：
（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オンは、得られた生成物、すなわちラセミ混合物が、（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オン及び（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オンを含有することを意味する。
【００１９】
化合物名の前の記号（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−又は（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−は、得られた生成物が、光学的に純粋な鏡像異性体であることを意味する。例示すると：
（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オンは、得られた生成物、すなわち光学的に純粋な鏡像異性体が、（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オン又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オンであることを意味する。
【００２０】
鏡像異性体α及び鏡像異性体βは、対応するラセミ混合物の光学的に純粋な鏡像異性体を意味する。例示すると：
（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−又は（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オン（鏡像異性体α）は、鏡像異性体αが（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オンを表すならば、鏡像異性体βは（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オンを表すことを意味する。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、出発材料として、式（II）：
【００２２】
【化２】
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物(その合成経路は、R.N, Schut and T.J. LeipzigによりJ. Het. Chem. 3, (1966), 101-102に記載されている）を用い、これを、式（III）：
【００２３】
【化３】
［式中、Ｒ’は、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、及びＨａｌは、ハロゲン原子を表す］
で示される化合物の作用に付して、式（IV）：
【００２４】
【化４】
［式中、Ｒ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、無水媒体中、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸の存在下で水素化反応に付して、式（Ｖcis）：
【００２５】
【化５】
［式中、Ｒ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示されるcis 鏡像異性体の混合物を得て、これを、０℃で無水溶媒中、アルカリ金属水素化物の存在下でエピマー化反応に付して、式（Ｖtrans）：
【００２６】
【化６】
［式中、Ｒ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示されるtrans 鏡像異性体の混合物を得て、式（Ｖcis）及び（Ｖtrans）の化合物の全体が、式（Ｖ）：
【００２７】
【化７】
［式中、Ｒ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物の全体を形成して、式（Ｖ）の化合物を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及びトリフルオロ酢酸の存在下で水素化反応に付して、式（VI）：
【００２８】
【化８】
［式中、Ｒ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを
・０℃で無水溶媒中、トリメチルアルミニウムの存在下で塩化アンモニウムの作用に付して、式（VII）：
【００２９】
【化９】
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、パラホルムアルデヒド及び酢酸の存在下で環化して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【００３０】
【化１０】
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得るか、又は
・式（VI）の化合物を、無水溶媒中、トリフルオロ酢酸の存在下でシアン化カリウムの作用に付して、式（VIII）：
【００３１】
【化１１】
［式中、Ｒ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを炭酸カリウムの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）：
【００３２】
【化１２】
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、式（Ｉ／ａ）及び（Ｉ／ｂ）の化合物が、式（Ｉ／ｃ）：
【００３３】
【化１３】
［式中、Ｒ’５及びＲ’６は、それぞれ水素原子を表すか、又は一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物の全体を形成し、これを、アルカリ金属水素化物の存在下で還元して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｄ）：
【００３４】
【化１４】
［式中、Ｒ’５、Ｒ’６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、式（Ｉ／ｃ）及び（Ｉ／ｄ）の化合物を、式（IX）：
【００３５】
【化１５】
［式中、Ｒ’１２は、水素を除いてＲ１２について定義されたとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］
で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｅ）：
【００３６】
【化１６】
［式中、Ｒ’７及びＲ’８は、それぞれ水素原子を表すか、又は一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ’５、Ｒ’６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、Ｒ’５とＲ’６ならびに／又はＲ’７とＲ’８が一緒になってオキソ基を形成するときは、ローソン試薬の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｆ１）、（Ｉ／ｆ２）又は（Ｉ／ｆ３）：
【００３７】
【化１７】
［式中、Ｒ’５、Ｒ’６、Ｒ’７、Ｒ’８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ’１２、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ３）で示される化合物が式（Ｉ）の化合物の全体を形成し、これを、慣用の分離手法に従って精製してもよく、これを、所望であれば、薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩へと転換してもよく、そしてこれを、適切な場合は、慣用の分離手法に従ってそれらの異性体へと分離してもよいことを特徴とする方法にも関するものである。
【００３８】
式（II）、（III）及び（IX）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当業者に周知の有機合成の慣用的反応によって得られるかのいずれかである。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、有用な薬理学的特性、特に強力なチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）誘導物質であるというそれを有する。チロシンヒドロキシラーゼは、特に中枢カテコールアミン作動性及びドーパミン作動性ニューロンにおける神経伝達物質の合成を制御する律速酵素であることが公知である。これらの神経伝達物質の合成速度は、特に、ヒトにおける数多くの行動上の病態、たとえば不安、精神病、抑うつ、ストレス等を構成する緊張性脳機能不全の出現に関係する。
【００４０】
したがって、本発明の化合物は、チロシンヒドロキシラーゼを誘導することができるというその能力により、抑うつ；不安；加齢及び／又は神経変性疾患の経過における記憶障害の処置に、ならびにパーキンソン病の緩和処置に、ならびにストレスへの適応のために治療的に用いられる。
【００４１】
本発明は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容され得る酸もしくは塩基とのその付加塩の少なくとも一つを、単独でか、又は薬学的に許容され得る不活性で非毒性の賦形剤もしくは担体の一つ以上との組合せで含む医薬組成物にも関するものである。
【００４２】
こうして得られる医薬組成物は、一般に、投薬形態で存在することになり；たとえば、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、坐剤、又は注射もしくは飲用可能な液剤の形態をなしてもよく、かつ経口、直腸、筋内又は非経口的経路によって投与されてもよい。
【００４３】
本発明の医薬組成物のうち、より特別には、経口、非経口（静脈内、筋内又は皮下）、経皮もしくは貫皮、膣内、直腸、経鼻、舌下、頬内、眼内、又は呼吸器投与に適切なものが列挙され得る。
【００４４】
非経口注射向けの本発明の医薬組成物は、特に、水性及び非水性の無菌溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液はもとより、注射可能な溶液又は分散液の再構成向けの無菌散剤も包含する。
【００４５】
固体の経口投与向けの本発明の医薬組成物は、特に、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、サシェー剤、カプセル剤及び顆粒剤を包含し、液体の経口、経鼻、頬内又は眼内投与向けには、特に、乳濁液、溶液、懸濁液、滴剤、シロップ剤及びエアゾルを包含する。
【００４６】
直腸又は膣内投与向けの医薬組成物は、好ましくは、坐剤又はオビュール剤であり、経皮又は貫皮投与向けのものは、特に、散剤、エアゾル、クリーム剤、軟膏、ゲル剤及び貼剤を包含する。
【００４７】
上記の医薬組成物は、本発明を例示するものであるが、いかなる方途でもそれを限定するものではない。
【００４８】
不活性で非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤又は担体のうちでは、例示のために、かついかなる限定も意味せずに、希釈剤、溶剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤、潤滑剤、吸収促進剤、懸濁化剤、着色料、香味料等を列挙し得る。
【００４９】
役立つ用量は、患者の年齢及び体重、投与経路、用いられる医薬組成物、障害の性質及び重篤度、ならびに関連する処置の有無にも応じて変化する。用量は、１回又はそれ以上の投与で１日あたり０．１〜１００mgの範囲にわたる。
【００５０】
下記の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方途でもそれを限定しない。
【００５１】
用いた出発材料は、公知の製品であるか、又は公知の手順に従って製造した。様々な製造例は、本発明の化合物の製造に有用な合成中間体を生じる。
【００５２】
実施例及び製造例に記載された化合物の構造は、通常の分光分析の手法（赤外線、核磁気共鳴、質量分析等）に従って決定した。
【００５３】
融点は、TOTTOLI装置を用いて決定した（エマージェントカラムの補正なしに）。化合物が塩の形態をなすときは、融点は、塩形態での化合物のそれに相当する。
【００５４】
調製例１： （１ＳＲ，７ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ）−９−クロロ−１，２，３，４，６，７，７ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン−１−カルボン酸エチル
工程Ａ：１−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペリジン−２−オン
２−メトキシエタノール１．４リットル中の５−クロロトリプタミン塩酸塩１００ｇの溶液に、Ｎａ２ＣＯ３ ６０ｇを加えた。反応混合物を還流温度で窒素下、撹拌した。２−メトキシエタノール２００ml中の５−ブロモ吉草酸１１１．２ｇの溶液を、５〜６時間かけて滴下し、混合物を２４時間加熱還流した。冷ました後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。油状物をＣＨ２Ｃｌ２ ５００ml及び水３００mlで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。固体を、９／１のアセトン／ペンタンの混合物から再結晶化して、目的生成物１０７ｇを得た。
融点：１５５℃
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：２７６．８（Ｍ＋）。
【００５５】
工程Ｂ： ９−クロロ−２，３，４，６，７，１２−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドロ［２，３−ａ］キノリジン−５−イリウムテトラフルオロボラート
トルエン１．２リットル中の上記工程Ａの化合物の溶液に、ＰＯＣｌ３ ８３mlを加えた。反応混合物を窒素下、９０℃で５時間加熱した。混合物を撹拌しながら冷却した後、水３〜４リットルを加え、次に分離させた。ＨＢＦ４の溶液４３６mlを水相に滴下した。濾過し、水で洗浄し、次にＰ２Ｏ５で乾燥させた後、目的生成物９８ｇを得た。
融点：＞２８０℃
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：３４６．５（Ｍ＋）。
【００５６】
工程Ｃ： ９−クロロ−２，３，４，６，７，１２−ヘキサヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン
上記工程Ｂの生成物６１ｇを、メタノール５１０ml及び脱イオン化水１１５mlに溶解した。反応混合物を激しく撹拌し、溶解が起こるまで２．５時間加熱還流した。還流を止め、４M ＮａＯＨ溶液１１５mlを滴下した。添加が完了した後、反応混合物を０〜５℃に冷却し、４M ＮａＯＨ溶液３５mlを０．５時間激しく撹拌しながら加えた。固体残留物を濾別し、水で洗浄し、減圧下、Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、目的生成物４２ｇを得た。
融点：１１４℃
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：２５７．７８（Ｍ＋）。
【００５７】
工程Ｄ： （１ＲＳ）−９−クロロ−２，３，４，６，７，１２−ヘキサヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン−１−カルボン酸エチル
蒸留ＣＨ２Ｃｌ２５００ml中の上記工程Ｃの化合物２５ｇの溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン１．７５ｇ及びＤＩＥＡ ２５mlをアルゴン雰囲気下、加えた。溶解が起こるまで、バッチを周囲温度で撹拌した。蒸留ジクロロメタン中のＣｌＣＯ２Ｅｔ（９７％）の溶液１９mlを加えた。周囲温度で１２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、不溶性物質をＣＨ２Ｃｌ２ １２０mlですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）、続いて９／１のアセトン／ペンタンの混合物からの再結晶化により、目的生成物２２ｇを得ることができた。
融点：１２８〜１３０℃
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：３３０．８２（Ｍ＋）。
【００５８】
工程Ｅ： （１ＳＲ，１２ｂＲＳ）−９−クロロ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン−１−カルボン酸エチル（cis ジアステレオ異性体）
酢酸１６mlを、蒸留ＴＨＦ ３００ml中の上記工程Ｄの生成物１６ｇの溶液に加えた。ＮａＢＨ３ＣＮ ４．４ｇを０℃で窒素雰囲気下、少量ずつ加えた；次に反応混合物を周囲温度で１２時間激しく撹拌した。次に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を０℃で加えた；次に溶媒を減圧下で蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２ ２００ml及び水８０mlを残留物に加えた。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。２M ＨＣｌ溶液２０mlを、エタノール３５０ml中の粗反応混合物に加え、反応混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、固体をＣＨ２Ｃｌ２ ２７０mlに溶解した。この有機溶液を水１３０mlに加えた。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えることにより、溶液をアルカリ性（ｐＨ＝８〜９）にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。９／１のアセトン／ペンタンの混合物からの再結晶化により、目的生成物１５ｇを得ることができた。
融点：１８４℃
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６４．９５ ６．３６ ８．４１
実測値 ６５．０１ ６．３９ ８．３６
【００５９】
工程Ｆ： （１ＳＲ，１２ｂＳＲ）−９−クロロ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロインドロ［２，３−ａ］−キノリジン−１−カルボン酸エチル（trans ジアステレオ異性体）
ＮａＨ ２．５ｇを、ＤＭＥ ３００ml中の上記工程Ｅの化合物９ｇの溶液にアルゴン流下、０℃で少量ずつ加えた。周囲温度で１２時間撹拌した後、反応混合物を慎重に氷の上に注ぎ、１時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、水相を０〜５℃に冷却し、その温度でｐＨ＝２〜４になるまで４M ＨＣｌ溶液を加えた。撹拌した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液をｐＨ＝９になるまで加えた。反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で濃縮した。粗反応混合物を最少量のＡｃＯＥｔから再結晶化し、固体を減圧下で乾燥させて、目的生成物８．３ｇを得た。
融点：８８〜９０℃
赤外（νｃｍ−１）：３４４２；２９３３；１７０９
【００６０】
工程Ｇ： （１ＳＲ，７ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ）−９−クロロ−１，２，３，４，６，７，７ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン−１−カルボン酸エチル（trans ジアステレオ異性体）
ＴＦＡ ３５０mlの溶液に、大量のアルゴン流下、上記工程Ｆの生成物１０．３ｇ及びＮａＢＨ３ＣＮ １５ｇを交互に少量ずつ０℃で加えた。反応混合物を、各添加の間に周囲温度で１０分間撹拌した。８時間後、ＮａＢＨ３ＣＮ ３ｇを再び加え、次に更に１２時間周囲温度で撹拌した。水２０mlを反応混合物に０℃で滴下し、続けて、溶解が起こるまでＣＨ２Ｃｌ２を滴下した。周囲温度で撹拌した後、溶媒（ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２）を蒸発させた。水相を０℃に冷却し、４M ＮａＯＨ溶液を加えた。Ｅｔ２Ｏで抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏからの再結晶化により、続けてシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１００／５）により目的生成物８ｇを得ることができた。
融点：１２６〜１２９℃
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
赤外（νｃｍ−１）：３３７４；２９４８；１７２６
【００６１】
実施例１： （５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オン
工程Ａ： （１ＳＲ，７ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ）−９−クロロ−１，２，３，４，６，７，７ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−インドロ［２，３−ａ］キノリジン−１−カルボキサミド
無水トルエン５５ml中の塩化アンモニウム２．７７ｇの予め０℃に冷却した懸濁液に、ＡｌＭｅ３（２M 溶液）の溶液２６mlを加えた。温度がゆっくりと周囲温度に戻るにまかせながら、反応混合物を窒素下１時間３０分撹拌した。次に無水トルエン２０ml中の調製例１の化合物２．８９ｇの溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。０℃に冷却した後、１M ＨＣｌ溶液１００ml（始めはゆっくりと添加）を、続いて水２５０mlを加えた。混合物をジエチルエーテル（３×１００ml）で抽出した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を使用して、水相をｐＨが１０になるまでアルカリ性にし、ジクロロメタン（３×１００ml）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。アミドをジエチルエーテル（１００ml）で洗浄することにより精製して、目的生成物２．３７ｇを得た。
融点：２７０℃
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ ％Ｎ
計算値 ６２．８４ ６．５９ １３．７４
実測値 ６２．５９ ６．６６ １３．７１
【００６２】
工程Ｂ： （５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オン
メタノール３０ml中の上記工程Ａの化合物３５８mgの溶液に、酢酸５３６μＬ及びパラホルムアルデヒド６．５ｇを加えた。混合物を窒素下、４８時間加熱還流した。減圧下で蒸発させることにより溶媒を除去した後、ＨＣｌ溶液（１M、１０ml）を残留物に加え、水相をジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。Ｎａ２ＣＯ３を使用して水相をｐＨ９にアルカリ性にし、ジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、固体残留物４０６mgを得て、それをジクロロメタン（３０ml）及びＮａＯＨ溶液（１M、１０ml）に取った。混合物を周囲温度で６時間撹拌した。慣用の処理の後、エタノール３５mlからの再結晶化により、目的生成物３２４mgを得た。
融点：＞２５０℃
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：３１７及び３１９。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６４．２５ ６．３４ １３．２２
実測値 ６４．０１ ６．４２ １３．１３
【００６３】
実施例２： （５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン
工程Ａ： （１ＳＲ，７ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ）−１２−（アミノカルボニル）−９−クロロ−１，２，３，４，６，７，７ａ，１２，１２ａ，−１２ｂ−デカヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン−１−カルボン酸エチル
無水ＴＨＦ ６ml中の調製例１の化合物３８５mgの溶液を、無水ＴＨＦ １２ml中のＫＯＣＮ２．３３ｇ及びトリフルオロ酢酸４．４３mlの溶液に、シリンジを使用して一度に加えた。反応混合物を周囲温度で窒素下、２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、ジクロロメタン（３０ml）を残留物に加えた。有機相をＨＣｌ溶液（１M、６×１０ml）で抽出した。Ｎａ２ＣＯ３使用して水相をｐＨ９に調整し、ジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、目的生成物５００mgを得た。生成物を次の工程で直ちに使用した。
【００６４】
工程Ｂ： （５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン
エタノール２５ml中の上記工程Ａの生成物５００mgの溶液を、Ｋ２ＣＯ３ ６．３６mgで処理した。反応混合物を１時間加熱還流した。減圧下で溶媒を除去した後、水（５０ml）を加え、ジクロロメタン（３×２０ml）での抽出を実行した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。エタノール（５０ml）からの結晶化により目的生成物２２０mgを得ることができた。
融点：２４３℃
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：３３１。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６１．５４ ５．４７ １２．６６
実測値 ６１．３９ ５．５４ １２．５８
【００６５】
実施例３： （１２ａＲＳ，１２ｂＲＳ）−７−クロロ−２，３，１２ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン
ＤＭＦ ５ml中の実施例２の化合物２０１mgの溶液に、ＭｎＯ２ ５２６mgを加えた。反応混合物を周囲温度で５２時間撹拌し、次にセライトで濾過した。減圧下で蒸発させることにより溶媒を除去し、最少量のエタノールからの結晶化により目的生成物８０mgを得ることができた。
融点：２１４℃
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：３２９。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６１．９１ ４．８９ １２．７４
実測値 ６１．５９ ４．８１ １２．７１
【００６６】
実施例４： （５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン
すでにトリエチルアミン１４０μＬを加えてあった無水ＴＨＦ １０ml中の実施例２の化合物１０９mgの溶液に、スパーテルの先の量の１０％パラジウム担持炭を加えた。反応器を数回の真空／窒素循環によりパージし、次に反応混合物を水素雰囲気下に置き、２４時間周囲温度で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去した。ＨＣｌ溶液（１M、３０ml）を残留物に加えた；次に混合物をジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。Ｎａ２ＣＯ３を使用して水相をｐＨ９にし、ジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。最少量のエタノールからの結晶化により目的生成物６５mgを得ることができた。
融点：２５５℃
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：２９８。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．６７ ６．４４ １４．１３
実測値 ６８．５６ ６．５３ １４．１０
【００６７】
実施例５： （５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン（鏡像異性体α）
（−）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸の溶液又は（＋）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸の溶液のいずれかを、実施例４の化合物のメタノール溶液に加えることにより調製したジアステレオ異性体塩の分別結晶化により、実施例４の化合物を分割した。ジアステレオ異性体塩の分離後、慣用の処理により塩基を単離した。
融点：２５０℃
旋光度αＤ＝＋９５°（ＣＨＣｌ３中、ｃ＝１）。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．１５ ６．４８ １４．０３
実測値 ６８．１２ ６．６２ １４．０１
【００６８】
実施例６： （５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン（鏡像異性体β）
（−）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸の溶液又は（＋）-ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸の溶液のいずれかを、実施例４の化合物のメタノール溶液に加えることにより調製したジアステレオ異性体塩の分別結晶化により、実施例４の化合物を分割した。ジアステレオ異性体塩の分離後、慣用の処理により塩基を単離した。
融点：２５０℃
旋光度αＤ＝−９５°（ＣＨＣｌ３中、ｃ＝１）。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．１５ ６．４８ １４．０３
実測値 ６８．１２ ６．５７ １３．９８
【００６９】
実施例７： （１２ａＲＳ，１２ｂＲＳ）−２，３，１２ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン
ＤＭＦ １０ml中の実施例４の化合物１．０４７ｇの溶液に、ＭｎＯ２ ４．３ｇを加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次にセライトで濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（５０ml）に取り、次に水（３００ml）を加えた。次に水相をジクロロメタン（３×５０ml）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカカラムのクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン：２５／７５）、続いてエタノール（７５ml）からの再結晶化により目的生成物１５４mgを得ることができた。
融点：２３５℃
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：２９５。
元素分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６９．１４ ５．８０ １４．２３
実測値 ６９．０９ ５．７７ １４．２１
【００７０】
本発明の化合物の薬理学的研究
実施例Ａ：チロシンヒドロキシラーゼの誘導
化合物のうち、Ｂａｌｂ／Ｃ系マウスの脳の青斑核（ＬＣ）内でのチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）タンパク質の増加の惹起能について検討を行った。用いた動物は、純粋なＢａｌｂ／Ｃ系の雄マウス（Charles River Laboratories）であって、処置の時点で７〜８週齢であった。
【００７１】
試験下の化合物を、化合物が充分に可溶性ならば０．０４MのＨＣｌ溶液に溶解するか（対応する対照：０．００４M ＨＣｌ）、又は水性媒体に不溶性である化合物については、オリーブ油９０％／ＤＭＳＯ １０％に溶解して（対応する対照：オリーブ油９０％／ＤＭＳＯ１０％）、マウスに腹腔内経路で１回注射した。
【００７２】
各化合物の注射の３日後、すべての動物を、断頭によって殺処分した。次いで、取り出した脳を、液体窒素中で凍結し、−８０℃で保管した。
【００７３】
厚さ８ミクロンの冠状切片を、ＬＣの前後方向の軸沿いに取り出し、固定した。これらの切片を、Immobilon-P膜上に移した。免疫検出法及び画像解析によって、ＴＨを測定した。
【００７４】
結果：
ＬＣにおけるＴＨ誘導の結果を下記の表Ｉに示す。
【００７５】
表Ｉ
腹腔内投与（２０mg/kg）後の様々なＬＣ切片（前後方向に１〜８の番号を付与）中のＴＨの量の測定
結果を対照群１の平均値に対する％で表す。
【表１】
１同じ担体で処置した動物
【００７６】
実施例Ｂ：レセプターに対する親和性
動物に由来するか、又はヒトの組換え体であり得る、特異的なリガンド及びレセプターを関係付ける慣用の方法に従って、レセプターに対する親和性を決定した。親和性は、標識化された特異的リガンドを試験下の化合物と置き換える方法によって決定し、解離定数Ｋiによって表した。このようにして、レセプター親和性を、慣用の２８種類のレセプターについて調べた。研究によって、観察されたＴＨ誘導は、向精神性化合物によって通常は影響されるレセプター、たとえばアドレナリン作動性αレセプター（α２型）、５ＨＴレセプター（５ＨＴ２Ａ型）又はドーパミン作動性レセプター（Ｄ１及びＤ２型）に対する親和性経由では進行しないことが示された。いくつかの化合物は、シグマ（σ）レセプター（リガンド：ハロペリドール）又はムスカリン（Ｍ）レセプターに対する有意な親和性を示した。
【００７７】
【表２】
【００７８】
実施例Ｃ：予想代謝安定性
マウス、ラット又はヒトの肝ミクロソーム（タンパク質０．３３mg／ml）の存在下、１０−７Mの濃度での化合物のインキュベーションによって、予想代謝安定性を試験した。ＮＡＤＰＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元形）を加えて０、５、１５、３０及び６０分後に、サンプルを採取した。酵素反応は、メタノール（Ｖ／Ｖ）を用いて停止した。遠心分離によってタンパク質を沈殿させ、上清をＬＣ−ＭＳ−ＭＳによって分析した。化合物の優れた代謝安定性により、経口による処置を予想することができた。
【００７９】
【表３】
【００８０】
実施例Ｅ：医薬組成物
それぞれの活性成分１０mgを含有する１，０００錠の製造のための処方
実施例７の化合物 １０g
ヒドロキシプロピルセルロース ２g
コムギデンプン １０g
乳糖 １００g
ステアリン酸マグネシウム ３g
タルク ３g
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１８】
［式中、
・Ｒ１は、水素原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル基、又は直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基を表し、
・Ｒ２は、水素原子を表すか、又は
Ｒ１とＲ２は、それらと結合する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
・Ｒ３は、水素原子を表し、
・Ｒ４は、水素原子、あるいはメチル、又は直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又はアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらと結合する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
・Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一であるか、又は異なっていてもよく、それぞれ互いに独立して、水素原子をあらわすか、あるいは
ジェミナル置換基の対（Ｒ５とＲ６、ならびに／又はＲ７とＲ８）は、オキソ、チオキソ又はイミノ基を形成し、
・Ｒ９は、水素もしくはハロゲン原子、あるいは場合により置換されている、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、又はアミノ基（場合により、一つもしくは二つの直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルで置換されていて、これらのアルキル及びアルケニルは同一であるか、又は異なることができる）を表し、
・Ｒ１０及びＲ１１は、同一であるか、又は異なっていてもよく、それぞれ互いに独立して、水素又はハロゲン原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、又はアミノ基（場合により、一つもしくは二つの直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルで置換されていて、これらのアルキル及びアルケニルは同一であるか、又は異なることができる）を表し、
・ｎは、両端を含む０〜４の整数（０、１、２、３又は４）を表し、
・ｍは、両端を含む０〜２の整数（０、１又は２）を表し、
・ｐは、両端を含む０〜３の整数（０、１、２又は３）を表し、
・Ｘは、基ＮＲ１２を表し、
・Ｒ１２は、水素原子、あるいは場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、場合により置換されている、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基を表す］
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩［ここで：
アリールアルキルは、アルキル基が、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖を表し、アリール基が、場合により置換されているフェニル又はナフチル基を表す、アリール−アルキル基を意味し、
直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル又はアリールアルキル基に言及するときの表現「場合により置換されている」は、これらの基が、一つ以上のハロゲン原子、一つ以上の基ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又はアミノ（場合により、一つもしくは二つの、同一であるか、もしくは異なる、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されている）で置換されていてもよいことを意味し、
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、式（Ｉ）の化合物中に存在することがあり得るキラル中心を表すと解される］。
【請求項２】
Ｘが基ＮＲ１２（Ｒ１２は、水素原子を表す）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ、水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項４】
Ｒ１とＲ２が、それらと結合する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項５】
Ｒ９が、水素又はハロゲン原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項６】
Ｒ１０及びＲ１１が、それぞれ水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項７】
ジェミナル置換基の対（Ｒ５とＲ６、及びＲ７とＲ８）が、それぞれオキソ基を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項８】
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ水素原子を表し、二つのジェミナル置換基（Ｒ７とＲ８）がオキソ基を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項９】
・（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オン、
・（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン、
・（１２ａＲＳ，１２ｂＲＳ）−７−クロロ−２，３，１２ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン、
・（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン、
・（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン（鏡像異性体α）、
・（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−又は（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン（鏡像異性体β）、
・（１２ａＲＳ，１２ｂＲＳ）−２，３，１２ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン
である式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、出発材料として、式（II）：
【化１９】
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を用い、これを、式（III）：
【化２０】
［式中、Ｒ’は、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］
で示される化合物の作用に付して、式（IV）：
【化２１】
［式中、Ｒ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、無水媒体中、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸の存在下で水素化反応に付して、式（Ｖcis）：
【化２２】
［式中、Ｒ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示されるcis鏡像異性体の混合物を得て、これを、０℃の無水溶媒中、アルカリ金属水素化物の存在下でエピマー化反応に付して、式（Ｖtrans）：
【化２３】
［式中、Ｒ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示されるtrans鏡像異性体の混合物を得て、式（Ｖcis）及び（Ｖtrans）の化合物の全体が、式（Ｖ）：
【化２４】
［式中、Ｒ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物の全体を形成して、式（Ｖ）の化合物を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及びトリフルオロ酢酸の存在下で水素化反応に付して、式（VI）：
【化２５】
［式中、Ｒ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを
・０℃の無水溶媒中、トリメチルアルミニウムの存在下で塩化アンモニウムの作用に付して、式（VII）：
【化２６】
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、パラホルムアルデヒド及び酢酸の存在下で環化して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
【化２７】
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得るか、又は
・式（VI）の化合物を、無水溶媒中、トリフルオロ酢酸の存在下でシアン化カリウムの作用に付して、式（VIII）：
【化２８】
［式中、Ｒ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを炭酸カリウムの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【化２９】
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、式（Ｉ／ａ）及び（Ｉ／ｂ）の化合物が式（Ｉ／ｃ）：
【化３０】
［式中、Ｒ’５とＲ’６は、それぞれ水素原子を表すか、又は一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物の全体を形成し、これを、アルカリ金属水素化物の存在下で還元して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｄ）：
【化３１】
［式中、Ｒ’５、Ｒ’６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、式（Ｉ／ｃ）及び（Ｉ／ｄ）の化合物を、式（IX）：
【化３２】
［式中、Ｒ’１２は、水素を除いてＲ１２について定義されたとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］
で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｅ）：
【化３３】
［式中、Ｒ’７とＲ’８は、それぞれ水素原子を表すか、又は一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ’５、Ｒ’６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、Ｒ’５とＲ’６ならびに／又はＲ’７とＲ’８が一緒になってオキソ基を形成するときは、ローソン試薬の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｆ１）、（Ｉ／ｆ２）又は（Ｉ／ｆ３）：
【化３４】
［式中、Ｒ’５、Ｒ’６、Ｒ’７、Ｒ’８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ’１２、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ３）の化合物が式（Ｉ）の化合物の全体を形成し、これを、慣用の分離手法に従って精製してもよく、これを、望みであれば、薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩へと転換してもよく、そしてこれを、適切な場合は、慣用の分離手法に従ってその異性体へと分離してもよいことを特徴とする方法。
【請求項１１】
活性成分として、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも一つを、不活性で非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤又は担体の一つ以上と組合せて含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の活性成分、すなわちチロシンヒドロキシラーゼ誘導物質の少なくとも一つを含み、抑うつ；不安；加齢及び／又は神経変性疾患の経過における記憶障害の処置に、ならびにパーキンソン病の緩和処置に、ならびにストレスへの適応のために用いるための請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１８】
［式中、
・Ｒ１は、水素原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル基、又は直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基を表し、
・Ｒ２は、水素原子を表すか、又は
Ｒ１とＲ２は、それらと結合する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
・Ｒ３は、水素原子を表し、
・Ｒ４は、水素原子、あるいはメチル、又は直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又はアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらと結合する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
・Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一であるか、又は異なっていてもよく、それぞれ互いに独立して、水素原子をあらわすか、あるいは
ジェミナル置換基の対（Ｒ５とＲ６、ならびに／又はＲ７とＲ８）は、オキソ、チオキソ又はイミノ基を形成し、
・Ｒ９は、水素もしくはハロゲン原子、あるいは場合により置換されている、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、又はアミノ基（場合により、一つもしくは二つの直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルで置換されていて、これらのアルキル及びアルケニルは同一であるか、又は異なることができる）を表し、
・Ｒ１０及びＲ１１は、同一であるか、又は異なっていてもよく、それぞれ互いに独立して、水素又はハロゲン原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、又はアミノ基（場合により、一つもしくは二つの直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルで置換されていて、これらのアルキル及びアルケニルは同一であるか、又は異なることができる）を表し、
・ｎは、両端を含む０〜４の整数（０、１、２、３又は４）を表し、
・ｍは、両端を含む０〜２の整数（０、１又は２）を表し、
・ｐは、両端を含む０〜３の整数（０、１、２又は３）を表し、
・Ｘは、基ＮＲ１２を表し、
・Ｒ１２は、水素原子、あるいは場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、場合により置換されている、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基を表す］
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩［ここで：
アリールアルキルは、アルキル基が、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖を表し、アリール基が、場合により置換されているフェニル又はナフチル基を表す、アリール−アルキル基を意味し、
直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル又はアリールアルキル基に言及するときの表現「場合により置換されている」は、これらの基が、一つ以上のハロゲン原子、一つ以上の基ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又はアミノ（場合により、一つもしくは二つの、同一であるか、もしくは異なる、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されている）で置換されていてもよいことを意味し、
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、式（Ｉ）の化合物中に存在することがあり得るキラル中心を表すと解される］。
【請求項２】
Ｘが基ＮＲ１２（Ｒ１２は、水素原子を表す）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ、水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項４】
Ｒ１とＲ２が、それらと結合する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項５】
Ｒ９が、水素又はハロゲン原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項６】
Ｒ１０及びＲ１１が、それぞれ水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項７】
ジェミナル置換基の対（Ｒ５とＲ６、及びＲ７とＲ８）が、それぞれオキソ基を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項８】
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ水素原子を表し、二つのジェミナル置換基（Ｒ７とＲ８）がオキソ基を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項９】
・（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オン、
・（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン、
・（１２ａＲＳ，１２ｂＲＳ）−７−クロロ−２，３，１２ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン、
・（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン、
・（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン（鏡像異性体α）、
・（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−又は（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン（鏡像異性体β）、
・（１２ａＲＳ，１２ｂＲＳ）−２，３，１２ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン
である式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、出発材料として、式（II）：
【化１９】
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を用い、これを、式（III）：
【化２０】
［式中、Ｒ’は、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］
で示される化合物の作用に付して、式（IV）：
【化２１】
［式中、Ｒ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、無水媒体中、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸の存在下で水素化反応に付して、式（Ｖcis）：
【化２２】
［式中、Ｒ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示されるcis鏡像異性体の混合物を得て、これを、０℃の無水溶媒中、アルカリ金属水素化物の存在下でエピマー化反応に付して、式（Ｖtrans）：
【化２３】
［式中、Ｒ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示されるtrans鏡像異性体の混合物を得て、式（Ｖcis）及び（Ｖtrans）の化合物の全体が、式（Ｖ）：
【化２４】
［式中、Ｒ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物の全体を形成して、式（Ｖ）の化合物を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及びトリフルオロ酢酸の存在下で水素化反応に付して、式（VI）：
【化２５】
［式中、Ｒ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを
・０℃の無水溶媒中、トリメチルアルミニウムの存在下で塩化アンモニウムの作用に付して、式（VII）：
【化２６】
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、パラホルムアルデヒド及び酢酸の存在下で環化して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
【化２７】
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得るか、又は
・式（VI）の化合物を、無水溶媒中、トリフルオロ酢酸の存在下でシアン化カリウムの作用に付して、式（VIII）：
【化２８】
［式中、Ｒ’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを炭酸カリウムの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【化２９】
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、式（Ｉ／ａ）及び（Ｉ／ｂ）の化合物が式（Ｉ／ｃ）：
【化３０】
［式中、Ｒ’５とＲ’６は、それぞれ水素原子を表すか、又は一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物の全体を形成し、これを、アルカリ金属水素化物の存在下で還元して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｄ）：
【化３１】
［式中、Ｒ’５、Ｒ’６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、式（Ｉ／ｃ）及び（Ｉ／ｄ）の化合物を、式（IX）：
【化３２】
［式中、Ｒ’１２は、水素を除いてＲ１２について定義されたとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］
で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｅ）：
【化３３】
［式中、Ｒ’７とＲ’８は、それぞれ水素原子を表すか、又は一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ’５、Ｒ’６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、Ｒ’５とＲ’６ならびに／又はＲ’７とＲ’８が一緒になってオキソ基を形成するときは、ローソン試薬の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｆ１）、（Ｉ／ｆ２）又は（Ｉ／ｆ３）：
【化３４】
［式中、Ｒ’５、Ｒ’６、Ｒ’７、Ｒ’８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ’１２、ｎ、ｍ及びｐは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ３）の化合物が式（Ｉ）の化合物の全体を形成し、これを、慣用の分離手法に従って精製してもよく、これを、望みであれば、薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩へと転換してもよく、そしてこれを、適切な場合は、慣用の分離手法に従ってその異性体へと分離してもよいことを特徴とする方法。
【請求項１１】
活性成分として、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも一つを、不活性で非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤又は担体の一つ以上と組合せて含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の活性成分、すなわちチロシンヒドロキシラーゼ誘導物質の少なくとも一つを含み、抑うつ；不安；加齢及び／又は神経変性疾患の経過における記憶障害の処置に、ならびにパーキンソン病の緩和処置に、ならびにストレスへの適応のために用いるための請求項１１記載の医薬組成物。
【公表番号】特表２０１０−５１４８２５（Ｐ２０１０−５１４８２５Ａ）
【公表日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４４４３２（Ｐ２００９−５４４４３２）
【出願日】平成２０年１月４日（２００８．１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００８／００００１２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９９０８１
【国際公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【出願人】（５９５０４０７４４）サントル・ナショナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・シャンティフィク (88)
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＮＴＲＥ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＤＥ ＬＡ ＲＥＣＨＥＲＣＨＥ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＱＵＥ
【出願人】（５０６３４６０２６）ユニベルシテ パリ−スュッド (5)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥ ＰＡＲＩＳ−ＳＵＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月４日（２００８．１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００８／００００１２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９９０８１
【国際公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【出願人】（５９５０４０７４４）サントル・ナショナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・シャンティフィク (88)
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＮＴＲＥ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＤＥ ＬＡ ＲＥＣＨＥＲＣＨＥ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＱＵＥ
【出願人】（５０６３４６０２６）ユニベルシテ パリ−スュッド (5)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥ ＰＡＲＩＳ−ＳＵＤ
【Ｆターム（参考）】
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