新規組成物
本発明は、Ｎ−（２−アミノ−４−（フルオロベンジルアミノ）−フェニル）カルバミン酸エチルエステル（レチガビン）またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる経口用剤形、そのような剤形を調製するプロセス、および薬剤におけるそのような剤形の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（２−アミノ−４−（フルオロベンジルアミノ）−フェニル）カルバミン酸エチルエステル（レチガビン）またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる経口用剤形、そのような経口用剤形を調製するプロセスおよび薬剤におけるそのような経口用剤形の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
レチガビンは米国特許第５，３８４，３３０号明細書に開示されており、多形体Ａを含むレチガビンの多形体は米国特許第６，５３８，１５１号明細書に開示されており、米国特許第５，９１４，４２５号明細書にそれらを製造するプロセスが開示されている。
【０００３】
経口用剤形からの活性成分の放出速度を制御することは、相当な注目を受け、多くの異なる装置がそのような目的のために開発されている。米国特許第５，００４，６１４号明細書は、環境流体に実質的に不浸透性である外側コーティングが与えられている錠剤コアを記載している。前記外側コーティングは、環境流体中で不溶性または可溶性のいずれかである材料から調製され得る。可溶性材料が使用される場合、活性成分の制御放出の所望の期間が過ぎる前に、コアが環境流体に露出されないようにコーティングは十分な厚さである。コアへのアクセス経路を環境流体に提供するように、この不浸透性外側コーティングを通して、１つ以上の開口部が作製される。したがって、コーティングされた錠剤の摂取時に、活性成分を放出するために、胃腸液が開口部に侵入し、コアと接触またはコアに浸透する。その結果として、活性成分は、開口部からのみ、制御された形態で放出される。好ましい形状は、コーティングされた錠剤の上面および下面に円形穴が存在するようなものである。対象の開口物は、コーティングされた錠剤の表面積の約１０〜６０パーセントの面積を有する。薬物放出速度は、開口部の直径ならびにマトリクスコアおよび活性剤の溶解度に直接関係していることが見出され、様々な薬物放出プロファイルについて０次または一次放出を可能にする。
【０００４】
米国特許第５，００４，６１４号の実質的に不浸透性のコーティングは、全ての活性成分、特に薬学上活性な弱塩基またはその薬学上許容される塩および溶媒和物の制御放出に適切ではない。そのような活性成分は、顕著なｐＨ依存性溶解度を示す。すなわち、それらは、一般に小腸の中性状態、約ｐＨ７での溶解度と比べて、胃に見られる領域と関連した約ｐＨ２で、より溶解する。
【０００５】
国際公開第２００５／０１３９３５号パンフレットは、第一の組成物および第二の組成物を含んでなる経口用剤形であって、各組成物が、薬学上許容される弱塩基、特に（５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（本明細書以下「化合物Ａ」）またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物（薬物）と、その薬学上許容される担体とを含んでなり、第一および第二の組成物は、投与時に異なる放出速度で薬物を放出するように調製され、それにより、剤形からの薬物の放出速度は実質的にｐＨと無関係である、経口用剤形を開示している。
【０００６】
米国特許出願第１２／５０５，４０９号明細書および国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５１０５２号明細書（国際公開第２０１０／００９４３３号パンフレット）は、約３０〜７０％のレチガビンまたはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む約５〜３０％の薬物送達マトリクス、約１．０〜１０％の陰イオン界面活性剤、および腸溶性ポリマーを含む修飾された放出医薬製剤を開示している。約３０〜７０％のレチガビン、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、約５〜３０％の薬物送達マトリクス、および胃環境で放出を保持するための薬剤を含む製剤も開示されている。
【０００７】
レチガビンは、部分発作（ｐａｒｔｉａｌ−ｏｎｓｅｔ ｓｅｉｚｕｒｅｓ）を有する成人患者の補助療法として現在後期の開発段階である、ニューロンのカリウムチャネル開口薬である。第ＩＩＩ相てんかん試験において、レチガビンはプラシーボを摂取している患者と比べて発作速度を減少させる。レチガビンはまた、てんかんなどの発作障害、神経因性疼痛、炎症、過活動膀胱、尿失禁、機能性腸疾患、腸管の潰瘍性状態、機能亢進性胃運動性、ぜんそく、高血圧、片頭痛および摂食障害を含む、神経系過剰興奮性および／または平滑筋過剰興奮性により特徴付けられる様々な障害の治療に有用であり得る。一般にレチガビンを含有する医薬組成物は、筋肉緊張力およびけいれんを効果的に減少させる抗ジストニアとして有用であり得る。さらにレチガビンはまた、例えば、脳卒中および他の虚血関連イベントの間などの少ない脳血流量の状態下での神経保護剤としても有用であり得、また、レイノー（Ｒｅｙｎａｕｄ’ｓ）症候群、インポテンス、早漏、女性アノーリャズミア（ｆｅｍａｌｅ ａｎｏｒｙａｓｍｉａ）、陰核勃起不全、膣の充血、性交疼痛症、および膣痙攣などの血流量に影響を与える血管疾患の治療にも有用であり得る。さらに、レチガビンは、可逆性の心停止を達成し、冠動脈血流量を回復するのに有用であり得る。レチガビンは、神経変性の治療にも有用であり得る。レチガビンにより治療され得る他の障害には、間欠性跛行、頻尿、夜間頻尿、反射亢進、夜尿症、脱毛症、ジスメノレアル（ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｅａｌ）、良性前立腺肥大症、早産、糖尿病に関連する障害、例えば、網膜症、神経障害、腎障害、末梢循環障害、および皮膚腫瘍化が含まれる。さらに、レチガビンは、ニコチン中毒離脱、躁病、躁鬱病および不安病などの行動障害の治療にも有用であり得る。これらの障害は本明細書以下で本発明の障害と称される。
【０００８】
レチガビンは、顕著なｐＨ依存性溶解度を示すことが見出されている。すなわち、それは、下方の腸の中性条件（約ｐＨ７）付近においてより胃の酸性条件（約ｐＨ２）において溶解性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる経口用剤形を提供することであり、それは、投与後、長時間、例えば４〜２４時間、例えば４〜１５時間、すなわち４〜１２時間、（患者群での）平均平坦化血漿プロファイルを提供する。そのような剤形は、１日に２回またはさらに１日に１回の投与に適切であるとみなされる。そのような剤形はまた、絶食および摂食状態の両方における投与に適応され、実質的に臨床的に関連する食物効果を有さない。すなわち、摂食状態下で用量ダンピングがない。現在の臨床試験において、レチガビン即時放出（ＩＲ）錠剤は１日に３回投与される。さらに、本発明の経口用剤形は、以前のレチガビンの修飾された放出製剤より、薬物動態において患者間の変動を少なくすることができる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、本発明は、
（ｉ）壊食性コアであって、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と、それらのための薬学上許容される担体とを含む第一の修飾された放出組成物を含んでなる、壊食性コア、ならびに
（ｉｉ）前記コア周囲の壊食性コーティングであって、前記コーティングを実質的に完全に貫通して延びるが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアまで連通する１つ以上の開口部を含んでなる、壊食性コーティング、を含んでなる経口用剤形であって、壊食性コアからのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の放出が、実質的に前記開口部を通じて、また、所定のｐＨ条件下での前記壊食性コーティングの壊食により起こる、経口用剤形を提供する。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、
（ｉ）壊食性コアであって、
（ａ）第一の修飾された放出組成物と、
（ｂ）第二の組成物と、
を含んでなり、各々の組成物は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と、それらのための薬学上許容される担体とを含み、その第一および第二の組成物は、投与時に異なる放出速度で薬物を放出するように調製され、それにより、剤形からの薬物の放出速度が実質的にｐＨとは無関係である、壊食性コア、ならびに
（ｉｉ）前記コア周囲の壊食性コーティングであって、前記コーティングを実質的に完全に貫通して延びるが、前記コアを貫通せず、かつ使用環境から前記コアまで連通する１つ以上の開口部を含んでなる、壊食性コーティング、を含んでなる経口用剤形であって、壊食性コアからのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の放出が、実質的に前記開口部を通じて、また、所定のｐＨ条件下での前記壊食性コーティングの壊食により起こる、経口用剤形である。
【００１２】
本明細書で使用する場合、用語「修飾された放出」とは、製剤の選択によって所望の薬物動態プロファイルを生じるように設計されている組成物を意味する。例えば、用語「修飾された放出」は、単独または任意の組合せにおいて遅延され、パルスされ、延長（持続）された放出を含む。
【００１３】
一態様において、修飾された放出組成物は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒物の延長された放出を提供する。
【００１４】
好適には、（存在する場合）第二の組成物からの薬物の放出速度は、第一の組成物からより実質的に速い。第二の組成物は即時放出組成物であると想定される。
【００１５】
好適には、前記壊食性コーティングは、腸溶性コーティング層、最も好ましくは非透過性腸溶性コーティング層である。
【００１６】
好適には、（存在する場合）第二の組成物は、水性媒質との接触時に、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の即時放出を提供するように製剤化される。好適には、第一の組成物は、水性媒質との接触時に、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の修飾された放出を提供するように製剤化される。
【００１７】
好適には、第一の組成物は、使用中、腸においてレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の少なくとも９０％を放出するように調製される。
【００１８】
好適には、第一の組成物は、使用中、腸においてレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の少なくとも９５％を放出するように調製される。
【００１９】
好適には、第二の組成物は、使用中、胃においてレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の少なくとも５０％を放出するように調製される。
【００２０】
好適には、第二の組成物は、使用中、胃においてレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の少なくとも６０％を放出するように調製される。
【００２１】
好適には、第二の組成物は、使用中、胃においてレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の少なくとも７５％を放出するように調製される。
【００２２】
好適には、剤形は錠剤形態である。
【００２３】
本発明の経口用剤形の一実施形態のヒトへの試験の間、本発明者らは、薬物の平均最大血漿レベル濃度（「Ｃｍａｘ」）値が、使用中、食事とは実質的に無関係に維持されることを見出した。すなわち、観察されたＣｍａｘ値は、使用中、絶食および摂食状態の両方において同様である。したがって、一態様において、経口用剤形は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を放出するように調製され、それにより、薬物の平均最大血漿レベル濃度（「Ｃｍａｘ」）値は、食事とは実質的に無関係に維持される。すなわち使用中、摂食状態において用量ダンピングが起こらない。
【００２４】
さらに、投与時に観察される安定状態での投与間隔の間の時間曲線に対する血漿濃度下平均面積（「ＡＵＣ」）が、使用中、食事とは実質的に無関係に維持される、すなわち、観察されるＡＵＣが、使用中、絶食および摂食状態の両方において同様であるように経口用剤形が薬物を放出することも見出されている。したがって、一態様において、経口用剤形は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を放出するように調製され、それによって、安定状態での投与間隔の間の時間曲線に対する血漿濃度下平均面積（「ＡＵＣ」）は、使用中、食事とは実質的に無関係に維持される。すなわち、観察されるＡＵＣは、使用中、絶食および摂食状態の両方において同様である。
【００２５】
したがって、さらなる態様において、実施中に、経口用剤形は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を放出し、それによって、投与時に観察されるＣｍａｘ値およびＡＵＣは、使用中、食物とは実質的に無関係に維持される。すなわち、使用中、摂食状態において用量ダンピングは生じない。
【００２６】
本発明のさらなる態様は、投与後、安定状態での投与間隔の間の時間曲線に対する血漿濃度下平均面積（「ＡＵＣ」）が、ＩＲ錠剤として投与される薬物の等価用量の８０〜１２５％であるように、薬物を放出できる経口用剤形である。
【００２７】
組成物は、任意の形状で形成され得るか、または本発明の必要とされる目的を提供する相互構造を満たす。
【００２８】
壊食性コアに対する上記の参照は、流体を活性剤と接触させるために、関連する環境流体とコアを接触させると、コアが部分的または完全に分解するか、または溶解するか、または穴が開く状態を含む。好適には、コアは部分的に分解する。好適には、コアは完全に分解する。好適には、コアは溶解する。好適には、コアは穴が開く。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態は、コーティングの壊食がｐＨ依存性であることを提供する。
【００３０】
最も好適には、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物は、腸より胃においてより溶解性があるが、即時放出製剤より実質的に平坦な薬物動態プロファイルを生じるように胃および腸の両方において好適な放出速度で薬物を放出するように製剤は処方される。すなわち、製剤は、レチガビンのｐＨ依存性を補うように処方される。
【００３１】
壊食性コーティングに対する上記の参照は、流体をコアと接触させるために、環境流体とコーティングを接触させると、コーティングが、部分的または完全に分解するか、または溶解するか、または穴が開く状態を含む。好適には、コーティングは部分的に分解する。好適には、コーティングは完全に分解する。好適には、コーティングは溶解する。好適には、コーティングは穴が開く。好ましくは、壊食性コーティングは腸溶性コーティングである。すなわち、それは、溶解する定義された所定のｐＨ閾値を有する。好ましくは、コーティングは、４．５より高いｐＨで壊食する。より好ましくは、コーティングは、４．５〜８のｐＨ範囲で壊食する。最も好ましくは、コーティングは、５〜７のｐＨ範囲で壊食する。好ましくは、腸溶性コーティングは非透過性である。
【００３２】
本発明における壊食性コーティング材料として使用に適切な材料およびそれらの混合物としては、種々のポリメタクリレートポリマー、同時処理したポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレート、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートポリマーおよびそれらのコポリマーならびにヒプロメロースアセテートサクシネートが挙げられる。好適には、コーティング材料は、セルロースアセテートトリメリレート（ＣＡＴ）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５０、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５５、Ａｃｒｙｌ−ｅｚｅ（商標）、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（商標）、セルロースアセテートフタレート、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）Ｌ３０ Ｄ５５、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）Ｌ、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＦＳ、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）Ｓおよびシェラックから選択される。最も好ましくは、コーティング材料はオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）Ｌ３０ Ｄ５５である。
【００３３】
必要ならば、可塑性または粘着防止剤の添加により壊食性コーティングを修飾することができる。この目的のために好適な材料としては、グリセリド、例えばグリセリルモノステアレート、またはモノ−／ジ−グリセリドなどのワックス状材料が挙げられる。
【００３４】
コーティングにおいて形成される開口部の典型的な大きさは、円形の場合は、錠剤の全体的な大きさおよび所望の放出速度に応じて、直径０．９ｍｍ〜６ｍｍの範囲、例えば直径１、２、３、４または５ｍｍである。さらに開口部は直径２．５または４．５ｍｍであってもよい。本発明の一態様において、開口部は２または４ｍｍの直径を有する円形である。本発明の別の態様において、開口部は３、４または５ｍｍの直径を有する円形である。本発明の別の態様において、開口部は２．５、３、４、４．５または５ｍｍの直径を有する円形である。開口部は、任意の都合の良い幾何学的形状であってよいが、丸みを帯びた形状、例えば実質的に円形または楕円形が一般的に好ましい。放出速度を個別の剤形で均一にすることができるなら、文字または図形のような、さらに手のこんだ形も形成することができる。円形でない開口部の典型的な大きさは、円形開口部についてすでに記載されたものと同等の面積、したがって、約０．６〜約３０ｍｍ２の範囲である。
【００３５】
本発明の目的に関して、「開口部」なる用語は、穴、間隙、オリフィス、通路、出口などと同義である。開口部は、米国特許第５，００４，６１４号明細書において開示された方法により形成することができる。典型的には、開口部は例えば機械的ドリルビットまたはレーザー光線を使って、穿孔することにより、または切り口を除去するパンチにより形成することができる。開口部の形成は、デフォルトで露出したコアの小さい部分を取り除くことができる。放出速度制御装置として、空洞を間隙下に意図的に形成することも可能であり、該空洞は、平らな表面よりも大きなコアの初期表面積を露出させる。好適には、デバイスが所望の使用環境中に置かれた場合に、コアが直ちに環境流体へ露出されるように、開口部は壊食性コーティング全体を貫通して延びる。
【００３６】
剤形が投与された場合に、孔形成剤、すなわち、胃中で溶解してコーティング中に孔を形成する物質を含有するコーティングを形成することにより、開口部をその場で形成することも可能である。典型的に、孔形成剤は１〜３のｐＨ範囲において壊食可能である。
【００３７】
好ましい実施形態において、開口部は、機械的に穿孔される。
【００３８】
米国特許第５，００４，６１４号明細書において、開口部は、好ましくは、錠剤の全表面積、すなわち両凸形錠剤の上側および下側表面積の約１０〜６０％を構成する。本発明において、開口部は、全表面積の０．１８〜２０％、例えば１〜２０％を構成してもよい。
【００３９】
代替として、コーティングされた錠剤の全表面積と比較しての開口部の面積を参照することにより、開口部の効果を制御する速度を特徴付けることが有用であり得る。さらに、特に開口部の縁部を切り落とすことによりコアが壊食する場合、効果を制御する速度は開口部の全外周と関連し得る。
【００４０】
２つの開口部、例えば両凸形錠剤の各第一表面上の１つずつは、同じ全面積の１つの開口部よりも少し速い速度でコアから活性剤を放出するということは予想外な発見である。また、２つの開口部からの放出速度のばらつきは、対応する１つの開口部からの放出速度のばらつきよりも小さいことが示される。したがって、本発明の一実施形態において、コアのコーティングには、２以上の開口部がある。さらに好ましくは、コアを取り巻く壊食性コーティングには、前記コーティングを実質的に完全に貫通してのびるが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアまで連通する、２、またはそれ以上の開口部がある。
【００４１】
１より多い開口部が提供される場合、開口部は経口用剤形の同じ表面上、または異なる表面上に位置し得る。好適には、経口用剤形は２つの開口部、例えばそれぞれの相対する面上に１つずつ有する。好適には、経口用剤形は２つの相対する主表面を有する錠剤であって、各表面は該コーティングを貫通する、好ましくは該コーティングを実質的に完全に貫通する１つの開口部を有する。好適には、１つの開口部が第一の組成物へのアクセスを提供し、別の開口部が第二の組成物へのアクセスを提供するようにコアが調製される。コアが第二の組成物を含まない場合、経口用剤形は、さらに２つの開口部を有してもよい。両方の開口部が第一の組成物へのアクセスを提供することは理解されるだろう。
【００４２】
投薬前の開口部を介した汚染を防止するために、コア材料の防護として、開口部の形成後に、コア、または剤形のいずれかに通常のシールコーティングを提供することが望ましくなり得る。シールコートは、壊食性コーティングのサブコートまたはオーバーコートであり得る。
【００４３】
さらに、開口部の形成後、コアまたは剤形のいずれかに着色コーティングを提供することが望ましくあり得る。シートコートは、壊食性コーティングのサブコートまたはオーバーコートであり得る。
【００４４】
本発明のさらなる態様は、
（ｉ）壊食性コアであって、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と、それらのための薬学上許容される担体とを含む第一の修飾された放出組成物を含んでなる、壊食性コア、ならびに
（ｉｉ）前記コア周囲の壊食性コーティングであって、前記コーティングを実質的に完全に貫通して延びるが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアまで連通する１つ以上の開口部を含んでなる、壊食性コーティング、を含んでなる経口用剤形であって、壊食性コアからのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の放出が、実質的に前記開口部を通じて、また、所定のｐＨ条件下での前記壊食性コーティングの壊食により起こる、経口用剤形を調製するプロセスであって、そのプロセスが、少なくとも以下の工程
（ｉ）レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物をコア内に製剤化する工程と、
（ｉｉ）前記コアをｐＨ依存性壊食性コーティングでコーティングする工程と、
（ｉｉｉ）前記コーティングに１つ以上の開口部を生成する工程であって、前記開口部は、前記コーティングを実質的に完全に貫通して延びるが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアに連通する工程と、を含んでなる、プロセスである。
【００４５】
本発明のなおさらなる態様によれば、経口用剤形であって、前記経口用剤形は、
（ａ）第一の修飾された放出組成物と、
（ｂ）第二の組成物とを含んでなり、各々の組成物は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物（「薬物」）と、それらのための薬学上許容される担体とを含んでなり、第一および第二の組成物は、投与時に異なる放出速度で薬物を放出するように調製され、それによって、剤形からの薬物の放出速度は実質的にｐＨとは無関係である、経口用剤形を調製するプロセスであって、
そのプロセスは、連続してまたは同時に少なくとも以下の工程：
（ｉ）薬物を第一の組成物に製剤化する工程と、
（ｉｉ）薬物を第二の組成物に製剤化する工程と、
（ｉｉｉ）前記コアをｐＨ依存性壊食性コーティングでコーティングする工程と、
（ｉｖ）コーティング内に１つ以上の開口部を生成する工程であって、前記開口部は、前記コーティングを実質的に完全に貫通するが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアまで連通する、工程とを含んでなる、プロセスが提供される。
【００４６】
第一および第二の組成物は、剤形のコア（本明細書で「錠剤コア」ともいう）を含む、多層内に圧縮された塊を形成する従来の方法で好適な成分を圧縮することにより調製され得る。錠剤コアは、従来の錠剤賦形剤および製剤圧縮法を用いて調製され得る。したがって、コアは典型的には１つまたは複数の活性剤を、希釈剤、結合剤および滑剤などの満足できる加工および圧縮特性を付与する賦形剤と共に含む。デバイスのコアの一部を形成し得る追加の賦形剤は、崩壊剤、矯味矯臭剤、着色剤、放出修飾剤および／または可溶化剤、例えば界面活性剤、ｐＨ修飾剤および複合体ビヒクルを含む。典型的に、活性剤および賦形剤は固体コア内に圧縮する前に完全に混合される。デバイスのコアは、湿式造粒法、乾式造粒法または直接圧縮により形成され得る。コアは、任意の所望の予め選択された形状、例えば、両凸、半球、近半球、円形、円形、楕円形、一般的な円筒形または多面体、例えば、三角プリズム形に従って製造され得る。「近半球」なる用語は、米国特許第５，００４，６１４号明細書に記載されたように解釈される。好適には、コアは両凸形、例えば２つのドーム形の相対する面を有するものに製剤化される。
【００４７】
コアが２つの組成物、第一の組成物および第二の組成物を含む場合、それらの組成物のうちの一方は非常に軽く圧縮され、次いで他方の組成物についての成分が加えられ、２つの組成物が一緒に圧縮される。
【００４８】
第一の組成物についての好適な材料は、律速ポリマーまたはマトリクス形成ポリマー、例えば高分子量ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）２９１０（別名Ｅ）または２２０８（別名Ｋ）、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、キサンタンガム、グアガム、ローカストビーンガム、メチルセルロース、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＮＭ、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＮＥ、コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）ＳＲ、ガラクトマンナン、デキストリン、エチルセルロース、カルボマー、カーボポール、ポリカルボフィル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、シェラック、ゼイン、酢酸セルロースまたはそれらの組合せである。
【００４９】
本発明の一態様において、高または低分子量ヒプロメロース２９１０（別名Ｅ）もしくは２２０８（別名Ｋ）またはそれらの混合物が使用されてもよい。好適には、第一の組成物についての律速ポリマーは、高または低分子量ヒプロメロース２２０８（別名Ｋ）またはそれらの混合物である。１つの組成物のみがコアに存在する場合、好適には、第一の組成物についての律速ポリマーは、高もしくは低分子量ヒプロメロース２９１０（別名Ｅ）またはそれらの混合物であり得る。本発明のさらなる態様において、少なくとも２つのポリマーの組合せが使用される。本発明の一態様において、高および低分子量ヒプロメロースポリマーの組合せ、すなわち２つのポリマーであるヒプロメロースＫ１００ＬＶおよびヒプロメロースＫ３ＬＶが使用される。本発明の一態様において、ポリマーは、７５：２５〜１５：８５の高分子量ポリマー：低分子量ポリマーの比で使用される。
【００５０】
本発明の一態様において、律速ポリマーまたはマトリクス形成ポリマーは、錠剤重量で８〜４０％、好ましくは１０〜３０％を構成する。
【００５１】
さらに、滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクまたはステアリン酸を加えられてもよい。
【００５２】
本発明の一態様において、滑剤は、錠剤重量で０．４〜１．５％、好ましくは０．５〜０．８％を構成する。
【００５３】
さらに、充填剤は、例えば、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（商標））、マンニトール、またはラクトースを加えられてもよい。
【００５４】
本発明の一態様において、充填剤は、錠剤重量で０〜７７％、好ましくは１０〜７７％、例えば１０〜３０％を構成する。
【００５５】
さらに、界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを加えられてもよい。本発明において、界面活性剤が使用される場合、それは、全錠剤重量の１％未満、好ましくは０．５％未満、すなわち全錠剤重量の０〜０．５％で存在する。
【００５６】
第二の組成物についての好適な材料としては、サッカロース、例えばラクトースおよびマルトース、マンニトール、キシリトール、乳酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、トレハロースまたは微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（商標）が挙げられる。さらに、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤または超崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤が加えられてもよい。最も好適には、第二の組成物は主にマンニトールである。より好適には、第二の組成物は、賦形剤としてマンニトールおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００５７】
本発明の一態様において、第二の組成物中の賦形剤は、錠剤重量で０〜８０％、好ましくは５５％を構成する。
【００５８】
本発明の一態様において、第二の組成物中の崩壊剤は、錠剤重量で０〜５％、好ましくは１％を構成する。
【００５９】
さらなる態様において、レチガビンは、後で他の成分と混合される顆粒を調製するために、例えばマンニトール、Ａｖｉｃｅｌ（商標）またはＨＰＭＣから選択される他の成分と共に湿式造粒され、次いで上記のように圧縮される第一および第二の組成物を形成してもよい。湿式造粒プロセスは、機器の底部を介して空気を流入することにより乾燥粉末が流動化され、結合剤溶液が流動化粉末内に噴霧される、流体床処理装置で実施され得る。湿潤粉末は適切な水分レベルまで乾燥される。代替として、湿式造粒プロセスは、高剪断ミキサーまたは押出器または連続湿式造粒のための同様の機器の設定で実施され得る。本発明の一態様において、両方の組成物中で同じ顆粒が使用されてもよいか、または代替として別の顆粒が各組成物のために調製されてもよい。
【００６０】
本発明のさらなる態様において、レチガビンが微粉化されてもよい。微粉化レチガビンを含有する製剤は、より少ない薬物量を含有する製剤の投与を可能にする。それらは、より一貫した薬物動態プロファイルを提供でき、投薬レジメンの減少を可能にし得る。
【００６１】
流体エネルギー粉砕または微粉化は、製薬材料の大きさを減少させるために頻繁に使用されるプロセスである。親医薬品原料（ＡＰＩ）は、各バッチの開始時におけるバッチ記録および設定において定義される供給速度で粉砕チャンバに供給される。この生成物供給速度は、実施の全体にわたって間隔をおいてモニターされる。圧入ガスにより、ベンチュリにおいて低圧領域が生じ、粉末が粉砕チャンバ内に引き寄せられる。
【００６２】
粉砕器は、注入ＡＰＩの大きさを低減させる衝突に必要な推進力を生じさせるために粉砕チャンバの内壁に沿って均等に離間している多くのノズルを有する。粉砕チャンバは、惰性でチャンバの内側により大きな粒子を維持し、より小さな粒子を、内部分類器を介して回収バッグ内のガスにより移動させることによって粒子分類器として作用する。
【００６３】
大きさの低減は主に粒子間衝突により達成される。
【００６４】
コアが第二の組成物を含まない一実施形態において、第一の修飾された放出組成物は微粉レチガビンを含む。
【００６５】
任意の薬学上許容されるコーティング法によって好適なｐＨ依存性壊食性材料でコアはコーティングされてもよい。例としては、米国特許第５，００４，６１４号明細書に開示されているコーティング方法、および充填コーティング、糖コーティング、噴霧コーティング、浸漬コーティング、圧縮コーティング、静電コーティングが挙げられる。典型的な方法としては、所望のコーティング厚が達成されるまで、回転パンコーターまたは流動化ベッドコーター中の錠剤コア上にコーティングを噴霧することが挙げられる。好適には、コーティングは、錠剤表面積の周りに約４〜８ｍｇ／ｃｍ２または５〜７ｍｇ／ｃｍ２の乾燥粉末を加えるように提供される。典型的に、この結果、例えば３〜１０重量％、すなわちまたは５〜１０重量％の（コアに対する）重量の増加が生じる。好適には、コーティングは０．０４〜０．５ｍｍの範囲の厚さを有する。
【００６６】
上に示したように、本発明の経口用剤形は、１日に２回または１回の投与に適切であるとみなされ、使用中、単位用量当たり、長期間、例えば２４時間まで、例えば１２、１４、１６、１８、２０および２４時間までにわたる治療効果を提供することを意図する。
【００６７】
本発明のさらなる態様において、経口用剤形は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の長時間の放出、例えば４８時間まで、例えば２６時間まで、好適には４〜２４時間まで、好ましくは４〜１５時間まで、および例えば４〜１２時間までの時間にわたる活性成分のインビボでの放出を提供する。本発明のさらなる態様において、経口用剤形は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の長時間の放出、例えば少なくとも１２時間かつ４８時間まで、例えば少なくとも１２時間かつ２４時間までの時間にわたる活性成分のインビボでの放出を提供する。
【００６８】
本発明のなおさらなる態様において、経口用剤形は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物のパルス放出、例えば２４時間につき４時間まで、例えば２時間の活性剤のパルスを提供する。
【００６９】
本発明に従って使用され得るレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の量は、典型的な医薬的判断、例えばレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物についての既知の投薬量に基づいて決定される事項であり、本発明のプロセスにより制限されない。
【００７０】
特に、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物が本発明に従って使用される場合、好適な投薬量範囲は、１５００ｍｇまで、例えば１０〜１５００ｍｇ、例えば２０〜８００ｍｇ、好適には１００〜８００ｍｇである。したがって、本発明の好適な経口用剤形は、４０、７５、８０、１５０、１６０、２００、３００、３２０、４００、４５０、４８０、６００または６４０ｍｇのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００７１】
第一の組成物および第二の組成物に存在するレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の量は、所望の溶解プロファイルに従って変化されてもよい。
【００７２】
本発明の一態様において、第一の組成物は、第二の組成物のレチガビンと比較して、１〜４倍、例えば２〜３倍、好適には１．５〜２．５倍、例えば２〜２．５倍多い量を含む。
【００７３】
例えば、経口用剤形は、４８０ｍｇのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、錠剤コアは、好適には、約３４０ｍｇのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む層および約１４０ｍｇのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む層を含む。
【００７４】
第一および第二の組成物の放出速度の調節、ならびに上述の他の可変物および露出したコアの表面積を調節することによって、異なる環境状態における放出速度が、異なる身体環境下で同程度の放出速度を得るように調整されてもよく、それにより、患者に対してより一定の投薬を達成できる。
【００７５】
溶解速度は適切なｐＨの溶液中でインビトロ試験によって評価され得る。例えば、胃および腸での溶解を比較した場合、試験は、絶食状態および摂食状態のそれぞれにおいて想定患者の腸内へ排泄される前に胃内に滞留している推定時間として、最初にｐＨ１．３で実施され、２時間または４時間後にｐＨ６．２に移されてもよい。
【００７６】
本発明のさらなる態様は、
（ｉ）壊食性コアであって、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる第一の修飾された放出組成物と、そのための薬学上許容される担体と、を含んでなる、壊食性コア、ならびに
（ｉｉ）前記コア周囲の壊食性コーティングであって、前記コーティングを実質的に完全に貫通して延びるが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアまで連通する１つ以上の開口部を含んでなる、壊食性コーティングを含んでなる、経口用剤形であって、壊食性コアからのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の放出が、実質的に前記開口部を通じて、また、所定のｐＨ条件下での前記壊食性コーティングの壊食により起こり、前記経口用剤形は、溶解方法（２）に従って試験した場合、３５％以上６５％以下のレチガビンが１２０分で溶解し、かつ８５％以下のレチガビンが４８０分で溶解する溶解プロファイルを有し、ここで、前記溶解方法（２）の試験方法は、９００ｍＬの媒質、１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ２機器を利用し、媒質は、ｐＨ６．８に調整した、１．０％ｗ／ｖドデシル硫酸ナトリウムを含む２０ｍＭリン酸ナトリウムである、経口用剤形である。
【００７７】
本発明のさらなる態様は、
（ｉ）壊食性コアであって、
ａ）第一の修飾された放出組成物と、
ｂ）第二の組成物と、
を含んでなり、各々の組成物は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と、それらのための薬学上許容される担体とを含み、その第一および第二の組成物は、投与時に異なる放出速度で薬物を放出するように調製され、それにより、剤形からの薬物の放出速度が実質的にｐＨとは無関係である、壊食性コアと、
（ｉｉ）前記コア周囲の壊食性コーティングであって、前記コーティングは、前記コーティングを実質的に完全に貫通して延びるが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアまで連通する１つ以上の開口部を含んでなる、壊食性コーティングと、を含んでなる、経口用剤形であって、壊食性コアからのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の放出が、実質的に前記開口部を通じて、また、所定のｐＨ条件下での前記壊食性コーティングの壊食により起こり、前記経口用剤形は、溶解方法（２）に従って試験した場合、２５％以上５５％以下のレチガビンが４５分で溶解し、８５％以下のレチガビンが４８０分で溶解する溶解プロファイルを有し、ここで、前記溶解方法（２）の試験方法は、９００ｍＬの媒質、１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ２機器を利用し、媒質は、ｐＨ６．８に調整した、１．０％ｗ／ｖドデシル硫酸ナトリウムを含む２０ｍＭリン酸ナトリウムである、経口用剤形である。
【００７８】
本発明のさらなる態様は、
（ｉ）壊食性コアであって、
（ａ）第一の修飾された放出組成物と、
（ｂ）第二の組成物と、
を含んでなり、各々の組成物は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と、それらのための薬学上許容される担体とを含み、その第一および第二の組成物は、投与時に異なる放出速度で薬物を放出するように調製され、それにより、剤形からの薬物の放出速度が実質的にｐＨとは無関係である、壊食性コアと、
（ｉｉ）前記コア周囲の壊食性コーティングであって、前記コーティングは、前記コーティングを実質的に完全に貫通して延びるが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアまで連通する１つ以上の開口部を含んでなる、壊食性コーティングと、を含んでなる、経口用剤形であって、壊食性コアからのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の放出が、実質的に前記開口部を通じて、また、所定のｐＨ条件下での前記壊食性コーティングの壊食性により起こり、前記経口用剤形は、溶解試験において、５０％以下のレチガビンが６０分で溶解し、８０％以下のレチガビンが３６０分で溶解する溶解プロファイルを有し、前記溶解試験の試験方法は、９００ｍＬの媒質および１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ２機器を利用し、媒質は、ｐＨ６．４に調整した、２．０％ｗ／ｖドデシル硫酸ナトリウムを含む２０ｍＭクエン酸ナトリウムである、経口用剤形である。
【００７９】
本発明のさらなる態様は、
（ｉ）壊食性コアであって、
（ａ）１５％〜５５％のレチガビン、その薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と、
（ｂ）８％〜４０％の律速ポリマーまたはマトリクス形成ポリマーと、
（ｃ）０〜７７％の担体と、を含んでなる、壊食性コア、ならびに
（ｉｉ）前記コア周知の（前記コアに対して）３〜１０重量％の壊食性コーティングであって、前記コーティングは、実質的に前記コーティングを完全に貫通するが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアまで連通する、１つ以上の開口部を含んでなる、壊食性コーティング、を含んでなる、延長された放出経口用剤形であって、壊食性コアからのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の放出は、実質的に前記開口部を通じて、また、所定のｐＨ条件下での前記壊食性コーティングの壊食により起こる、延長された放出経口用剤形である。
【００８０】
本発明のさらなる態様は、
（ｉ）壊食性コアであって、
（ａ）第一の修飾された放出組成物であって、
（１）１５％〜５５％のレチガビン、その薬学上許容される塩または溶媒和物と、
（２）８％〜４０％の律速ポリマーまたはマトリクス形成ポリマーと、
（３）０〜７７％の担体と、を含んでなる、第一の修飾された放出組成物と、
（ｂ）第二の組成物であって、
（４）２０％〜６０％のレチガビン、その薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と、
（５）０〜８０％の担体と、を含んでなる、第二の組成物と、
を含んでなり、第一および第二の組成物は、投与時に異なる放出速度で薬物を放出するように調製され、それにより、剤形からの薬物の放出速度が実質的にｐＨとは無関係である、壊食性コア、ならびに
（ｉｉ）前記コア周囲の３〜１０重量％のｐＨ依存性壊食性コーティングであって、実質的に前記コーティングを完全に貫通して延びるが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアまで連通する１つ以上の開口部を含んでなる、壊食性コーティング、を含んでなる延長された放出経口用剤形であって、壊食性コアからのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の放出が、実質的に前記開口部を通じて、また、所定のｐＨ条件下での前記壊食性コーティングの壊食により起こる、延長された放出経口用剤形である。
【００８１】
上述のように、本発明の経口用剤形において投与した場合、レチガビンまたはその薬学上許容される塩は、本発明の障害の治療および／または予防に有用であることを示す。
【００８２】
本発明の一態様において、本発明の経口用剤形において投与した場合、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物は、てんかんの治療および／または予防に有用であることを示す。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、本発明の障害を治療および／または予防する方法であって、その方法は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる本発明の経口用剤形を、それを必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与することを含んでなる、方法を提供する。
【００８４】
好ましい実施形態において、本発明は、てんかんを治療および／または予防する方法であって、その方法は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる本発明の経口用剤形を、それを必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与することを含んでなる、方法を提供する。
【００８５】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明の障害の治療および／または予防に使用するためのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる、本発明の経口用剤形を提供する。
【００８６】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、てんかんの治療および／または予防に使用するためのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる本発明の経口用剤形を提供する。
【００８７】
本発明のさらなる態様は、第二の治療剤をさらに含んでなる本発明に従った経口用剤形である。第二の治療剤は、限定されないが、カルバマゼピン（テグレトール（商標））、バルプロエート（デパコート（商標））、チアガビン（ガビトリル（商標））、レベチラセタム（ケプラ（商標））、ガバペンチン（ニューロンチン（商標））、フェニトイン（ジランチン（商標））、ラモトリギン（ラミクタール（商標））、クロナゼパム（クロノピン（商標））、クロラゼプ酸二カリウム（トランキセン（商標））、アセタゾラミド（ダイアモックス（商標））、ジアゼパム（バリウム（商標））、エトスクシミド（ザロンチン（商標））、フェルバメート（フェルバトール（商標））、ホスフェニトイン（セレビックス（商標））、ロラゼパム（アチバン（商標））、オキシカルバゼピン（トリレプタル（商標））、フェノバルビタール、プレガバリン（リリカ（商標））、プリミドン（マイソリン（商標））、塩酸チアガビン（ガバトリル（商標））、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍｔｅ）（トパマックス（商標））、トリメタジオン（トリジオン（商標））、ゾニサミド（ゾネグラン（商標））、ラコサミド（ビンパット（商標））、エスリカルバゼピン（ステデサ／ゼビニクス（商標））、ルフィナマイド（バンゼル（商標））、ビガバトリン（サブリル（商標））、ブリバラセタム（リケルタ（Ｒｉｋｅｌｔａ）（商標））およびカリスバマート（コムフィド（Ｃｏｍｆｙｄｅ））から選択され得る。第二の治療剤の適切な投薬量は当業者により容易に理解されるだろう。
【００８８】
本明細書で使用する場合、用語「薬学上許容される」は、ヒトおよび獣医用途の両方のための化合物、組成物および成分を包含する。例えば、用語「薬学上許容される塩」は、獣医学上許容される塩を包含する。
【００８９】
好適な薬学上許容される溶媒は水和物を含む。
【００９０】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃｍａｘ」は、平均最大血漿レベル濃度を意味する。
【００９１】
本明細書で使用する場合、用語「ＡＵＣ」は、安定状態における投薬間隔の間の時間曲線に対する平均血漿濃度下面積を意味する。
【００９２】
上述の治療において有害な毒性効果は示されない。
【００９３】
限定されないが、本明細書に引用される特許および特許出願を含む、全ての刊行物は、各々の個々の刊行物があたかも具体的かつ個々に全て記載されているかのように本明細書に参照として組み込まれていることを示すように、本明細書に参照として組み込まれる。
【００９４】
これらの実施例は本発明を限定するというよりむしろ例示することを意図する。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】絶食状態におけるレチガビンＩＲ（４００ｍｇ）およびレチガビンＭＲ実施例１（４８０ｍｇ）および実施例２（４８０ｍｇ）の投与後のレチガビンの平均濃度時間プロファイル（４００ｍｇに正規化した投薬量）。
【図２】摂食状態（高脂肪）におけるレチガビンＩＲ（４００ｍｇ）およびレチガビンＭＲ実施例１（４８０ｍｇ）および実施例２（４８０ｍｇ）の投与後のレチガビンの平均濃度時間プロファイル（４００ｍｇに正規化した投薬量）。
【図３】溶解方法（１）で試験した実施例１および２の溶解プロファイル。
【図４】溶解方法（２）で試験した実施例７〜１０および１５の溶解プロファイル。
【図５】溶解方法（２）で試験した実施例１１〜１４および１６の溶解プロファイル。
【発明を実施するための形態】
【００９６】
レチガビンを調製するためのプロセス。
【化１】
以下の略語を本明細書において定義する。
ＩＰＡ−イソプロパノールまたは２−プロパノール
ＩＭＳ−工業用変性アルコール
ＬＯＤ−検出限界
【００９７】
段階１−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−２−ニトロアニリンの調製
４−アミノ−２−ニトロアニリン（１．０当量、１．０ｗｔ）をＩＰＡに溶解した。混合物を７５℃まで加温し、４−フルオロベンズアルデヒド（１．０５当量、０．２８５ｗｔ）を加えた。イミンの形成が完了した後、０．１％ＮａＯＨ中のＮａＢＨ４の溶液を加えた。７５℃にてイミンの完全還元後、水を高温混合物に加えた。混合物を冷却し、アセトン（０．２容量）を加えた。混合物を１５℃まで冷却し、少なくとも３０分間保持した。暗褐色の結晶性固体を回収し、水で洗浄し、５０〜５５℃にて真空下で乾燥させた。観察した収率の範囲：７９〜８５％。
【００９８】
段階２−２−エトキシカルボニルアミノ−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−ニトロベンゼンの調製
容器に４−（４−フルオロベンジルアミノ）−２−ニトロアニリン（１．０当量、１．０ｗｔ）、ＮａＯＥｔ（２．０当量、０．５２ｗｔ）、およびジエチルカルボネート（ＤＥＣ）（７容量）を入れた。２０〜２５℃にて１．５時間、またはＨＰＬＣにより完了するまで、不均一混合物を攪拌した。酢酸（２．０当量）を入れ、混合物を４０〜５０℃に加熱した。Ｈ２Ｏおよびｎ−ＢｕＯＨを混合物に加え、層を分離した。有機混合物を真空下で濃縮し、ｎ−ＢｕＯＨを加え、一定容積の蒸留により蒸留した。所望の割合が得られるまで蒸留を継続した。ｎ−ＢｕＯＨを加え、全ての固体を溶解するまで混合物を６０〜６５℃に調整した。バッチ温度を５０℃に調整し、２−エトキシカルボニルアミノ−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−ニトロベンゼンで種晶を加えた。懸濁液を５０℃にて攪拌し、次いで０℃まで冷却した。固体を濾過し、冷ｎ−ＢｕＯＨで洗浄した。固体を２０〜４０℃にて減圧下で乾燥させた。観察した収率の範囲：８０〜８８％。
【００９９】
段階３−レチガビンの調製
圧力容器に２−エトキシカルボニルアミノ（ｅｔｈｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−ニトロベンゼン、１ｋｇ（１ｗｔ）、および触媒、１％Ｐｔ＋２％Ｖ／Ｃ、５０ｇ（０．０５ｗｔ）を入れた。容器は６ｂａｒｇまで窒素で耐圧試験した。反応器に変性エタノール１０Ｌ（１０容量）を入れ、攪拌速度を＞４５０ｒｐｍに設定した。容器を２ｂａｒｇまで窒素で３回圧力パージした。反応混合物を反応器制御下で５０℃まで加熱した。５０℃の内部温度を達成すると、攪拌を停止し、反応器を２ｂａｒｇまで水素で３回パージした。３回の水素パージ後、反応器が再度２ｂａｒｇに到達すると、水素流制御を開始し、攪拌器を起動した。反応器内容物を２時間熟成させた。反応物を７０℃まで加熱し、さらに１時間７０℃にて攪拌した。完了すると、反応混合物を濾過した。濾液を第二の２０Ｌ容器に移した。反応器を変性エタノール、３Ｌ（３容量）でリンスし、５５℃より高く加熱した。リンス液を濾過し、溶液を第二の２０Ｌ容器に移した。バッチ温度を３０℃以下に落として、真空にし（１００ｍｂａｒ（溶液は約２９℃で沸騰する））、溶液を７．５Ｌ（７．５容量）に濃縮した。溶液を６５℃まで加熱し、溶解が起こるまで熟成させた。バッチを５０℃まで冷却し、変性エタノール、２０ｍＬ（０．０２容量）中でスラリーにしたレチガビン（ＡＰＩ）、５ｇ（０．００５ｗｔ）の種晶を加えた。種晶を加えた後、溶液を４０分にわたって４０℃まで即座に冷却し、次いで６０分間熟成させた。溶液を２時間にわたって０℃まで冷却した。異種溶液を０℃にて１時間攪拌した。バッチを粉砕し、単離し、乾燥させた。スラリーをフィルターに移し、濾過した。湿潤ケーキを真空オーブンに移し、ＬＯＤが０．５％ｗｔ未満の損失を示すまで（１５分間１２０℃）、３０〜４０℃にて乾燥させた。観察した収率の範囲：７０〜９０％。
【０１００】
多形体Ａの調製
反応容器に変性エタノール（７．０容量）を入れ、レチガビン（１ｗｔ）を加え、溶解するまで６５〜７５℃で加熱し、３０分間攪拌した。生成物の沈殿を回避するために、濾過プロセス全体にわたって、６０℃以上に維持した温度で溶液を浄化するために濾過した。反応器をリンスし、１容量の変性エタノールで満たした。濾過後、濾液を、溶解を確実にするために６０〜７０℃に再度加熱した。溶液を５４〜５７℃（５５℃）に冷却し、内容物の温度を安定化させた。溶液を４８〜５３℃に冷却し、所望の温度範囲の到達時に、室温にて変性エタノール（０．０２ｖｏｌ）中のスラリーとして０．５ｗｔ％の形体Ａの湿式粉砕した種晶を加えた。種晶ポットを０．０２容量の変性エタノールで洗浄した。スラリーを３０〜４０℃（３５℃）に冷却し、６０分間保持した。次いでスラリーを０．５℃／分以下で−５℃〜５℃に冷却した。
【０１０１】
反応器再循環ループ上での湿式粉砕を用いて粒径を減少させた。標的粒径に到達した場合、バッチを約３５℃に加熱し、次いで０℃まで冷却し、２４時間まで３０分間保持した。スラリーをフィルター乾燥器に入れ、３０分間置いておいた。母液を除去し、フィルターケーキを冷却（０℃エタノール洗浄）（変性エタノールの２．０容量）しながら洗浄した。レチガビンをフィルター乾燥器から単離し、適切な容器中に入れた。観察した収率の範囲：８５〜８９％。
【実施例】
【０１０２】
実施例１：４８０ｍｇ錠剤２ｍｍ開口部および実施例２：４８０ｍｇ錠剤４ｍｍ開口部
以下の実施例において、層１および２についての顆粒を、標準的な湿式造粒法手順を用いて別々に調製した。次いで顆粒を各々の層についての残存成分と混合し、圧縮した。次いで２層を一緒に圧縮し、着色コーティングを付与するために標準的な手順を用いてフィルムコーティングし、次いで腸溶性フィルムコーティングを、回転パンコーターにおいて錠剤コア上にコーティングを噴霧することによって適用した。腸溶性コーティングが生じた実施例１および２のそれぞれの錠剤に、２ｍｍまたは４ｍｍの開口部を機械的に開けた。
【０１０３】
表１
【表１】
【０１０４】
実施例１および２の剤形についての溶解プロファイルを添付の図面の図３に示す。
【０１０５】
使用した溶解方法は以下の通りである：
溶解はＵＳＰ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞に従って決定する。その手順は、１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ２を使用する。媒質は、２．０％ｗ／ｖドデシル硫酸ナトリウムを含む２０ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐＨ６．４（３７℃にて９００ｍＬ）である。溶解したレチガビンの量を、外部標準を用いてＵＶ分光光度法により定量する。
【０１０６】
実施例３、４、５および６
レチガビン共通顆粒を湿式造粒法により調製した。レチガビンおよび微結晶性セルロース粉末を流動化し、流動床上で溶液中のヒプロメロースを噴霧することによって顆粒を製造した。適切な量のヒプロメロースを添加した後、湿式顆粒を適切な水分レベルまで乾燥させ、所望の粒径に粉砕した。
【０１０７】
表２
【表２】
【０１０８】
次いでこれらの顆粒を使用して、他の成分と混合することによって層１および２を調製し、層を圧縮により調製し、水性フィルムコーティングし、次いで腸溶性コーティングを適用した。開口部を機械的に開けた。
【０１０９】
表３
【表３】
【０１１０】
溶解方法（１）
試験方法は、９００ｍＬの媒質および１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ２機器を利用する。媒質は、ｐＨ６．４に調整した、２．０％ｗ／ｖドデシル硫酸ナトリウムを含む２０ｍＭクエン酸ナトリウムである。試料アリコートを適切な時点で引き抜き、濾過により浄化し、ＵＶ分光光度法により試験する。
【０１１１】
健常者における単回投薬後のレチガビン（４８０ｍｇ）の５つの修飾された放出（ＭＲ）製剤の薬物動態を評価するための研究
主目的
５つのＭＲ製剤（実施例１および２ならびに３つの参照ＭＲ製剤）の生物学的利用能を調査するために、摂食および絶食状態における即時放出（ＩＲ）の投与と比べて、単回投薬として摂食および絶食状態において投与した。ＭＲ製剤に対する食物の効果を調査するために、単回投薬として投与した。
【０１１２】
研究設計
これは、健常者において実施した、非盲検の無作為化単回投薬、クロスオーバー第一相試験であった。被験体を、クロスオーバー期間の間、５〜７日の洗い流しを用いて、絶食投薬レジメン（群１）または摂食投薬レジメン（群２または群３）（高脂肪食）に割り当てた。全ての食事は標準化した。修飾した放出製剤の各々を絶食または摂食状態のいずれかに投与した。
【０１１３】
治療投与
パートＡ、群１における被験体に、絶食状態で、無作為化した６方向クロスオーバー様式（６−ｗａｙ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｆａｓｈｉｏｎ）においてＭＲ製剤およびＩＲ製剤の各々を与えた。
【０１１４】
表４：群１（絶食）についての投薬レジメン
【表４】
【０１１５】
高脂肪食を用いて、群２における被験体に、無作為化した方法（４方向クロスオーバー）においてＩＲ製剤およびＭＲ製剤を与え、群３における被験体に、無作為化した方法（３方向クロスオーバー）においてＩＲ製剤および２ＭＲ製剤を与えた（表５を参照のこと）。
【０１１６】
表５ 群２および群３（摂食）についての投薬レジメン
【表５】
【０１１７】
被験体の数および性質
被験体は、１８〜６５歳（含む）の間の健康な成人の男性および女性のボランティアであった。群１について、約２０人の男性の被験体を登録し、約１６人の被験体の投薬を完了し、薬物動態を評価した。群２および群３について、約１２人の男性の被験体を各群で登録し、約１０人の被験体の投薬を完了し、薬物動態を評価した。
【０１１８】
薬物動態分析
即時放出および修飾された放出製剤についての薬物動態（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）を一次薬物動態パラメーターとした。二次薬物動態パラメーターは、即時放出および修飾された放出製剤のｔｍａｘおよびｔ１／２であった。各々の投薬の場合において、投薬前、および投薬後７２時間までに、レチガビン薬物動態分析についての血漿試料を得た。レチガビンの薬物動態分析についての血漿濃度を有効なアッセイ方法により決定した。
【０１１９】
絶食状態におけるレチガビンＩＲおよびレチガビンＭＲ（実施例１および実施例２）の投与後の平均レチガビン濃度−時間プロファイルを、図１および摂食状態（高脂肪食）において図２に示す。
【０１２０】
ＭＲ製剤について、半減期を正確に決定することは可能ではなかったので、ＡＵＣ（０−ｔ）を主要エンドポイントして使用した。絶食および摂食状態におけるこの修飾された放出製剤についてのＰＫ結果を表６に示す。
【０１２１】
表６：絶食状態におけるＩＲ錠剤（４００ｍｇ）ならびに修飾された放出錠剤実施例１および実施例２（４８０ｍｇ）の投与後の投薬量を正規化したＰＫパラメーターの概要（ｇｅｏｍｅａｎ（ＣＶｂ％））（群１）
【表６】
【０１２２】
表７：摂食状態におけるＩＲ錠剤（４００ｍｇ）および修飾された放出錠剤実施例１および実施例２（４８０ｍｇ）の投与後の投薬量を正規化したＰＫパラメーターの概要（ｇｅｏｍｅａｎ（ＣＶｂ％））（群２）
【表７】
【０１２３】
絶食および摂食状態の両方において、実施例１および実施例２の両方の投与の結果、ＩＲについて観察したものの２０〜３０％までＣｍａｘの減少が生じた。絶食状態における実施例１および実施例２の両方について、レチガビンＩＲについての０．５〜４時間と比較して、投薬後１０〜４８時間でＴｍａｘが起こった。摂食状態における実施例１および実施例２の両方について、レチガビンについての０．５〜４時間と比較して、投薬後６〜２４時間でＴｍａｘが起こった。
【０１２４】
絶食状態において、製剤３−参照実施例は、実施例２についての２９％と比較して、それぞれ４８％および４９％のＣｍａｘおよびＡＵＣについて被験体間の変動性を有した。
【０１２５】
実施例７〜１４
以下の実施例７〜１４を、表２に記載したレチガビン共通顆粒を用いて実施例３〜６に記載されるように実質的に調製した。
【０１２６】
【表８−１】
【表８−２】
注記：
１．無水ベース
【０１２７】
延長された放出錠剤の組成物、６００ｍｇ、実施例１１、１２、１３および１４
【表９−１】
【表９−２】
注記：
１．無水ベース
【０１２８】
実施例７〜１４についての溶解方法（２）
以下の溶解方法を用いて実施例７〜１４を試験した。
【０１２９】
試験方法は、９００ｍＬの媒質および１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ２機器を利用する。媒質は、ｐＨ６．８に調整した、１．０％ｗ／ｖドデシル硫酸ナトリウムを含む２０ｍＭリン酸ナトリウムである。試料アリコートを適切な時点で引き抜き、濾過により浄化し、ＵＶ分光光度法により試験する。
【０１３０】
実施例１５および１６
実施例１５および１６に使用したレチガビン製剤原料を、以前の段落に記載したように微粉化した。共通の顆粒を、顆粒製剤の成分を連続造粒のバレル内に供給し、続いて顆粒化溶液を連続流入する、連続湿式造粒法によって調製した。湿潤顆粒を流動床乾燥器に移し、実施例３〜６に記載したものと同様の方法で所望の水分レベルまで乾燥させた。顆粒を乾式粉砕し、他の成分と混合し、続いて錠剤圧縮し、次いで水性フィルムコーティングし、次いで腸溶性コーティングを適用した。開口部を機械的に開けた。
【０１３１】
延長された放出錠剤の組成物、実施例１５（３００ｍｇ投薬強度）および実施例１６（６００ｍｇ投薬強度）
【表１０】
【０１３２】
溶解方法（２）実施例１５および１６
実施例１５および１６を以下の溶解方法を用いて試験した。
【０１３３】
試験方法は、９００ｍＬの媒質および１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ２機器を利用する。媒質は、ｐＨ６．８に調整した、１．０％ｗ／ｖドデシル硫酸ナトリウムを含む２０ｍＭリン酸ナトリウムである。試料アリコートを適切な時点で引き抜き、濾過により浄化し、ＵＶ分光光度法により試験する。
【０１３４】
健常者におけるレチガビンの修飾された放出（ＭＲ）製剤を評価する研究
実施例７〜１６の臨床評価のために、６００ｍｇの１日当たりの総量まで被験体に投薬量を徐々に増量する（ｕｐ−ｔｉｔｒａｔｅｄ）。滴定相の目的はレチガビンの認容性を改善することである。次に、相対的バイオアベイラビリティ評価を、処置の４日おきに製剤を切り替えることによって実施する。各々の被験体を６回の研究期間に参加させ、５回の期間において、被験体にレチガビンＭＲ製剤（実施例７〜１０および１５）の３００ｍｇＢＩＤ投薬量を与え、１回の期間において、被験体にレチガビンＩＲの２００ｍｇＴＩＤ投薬量を与える。治療の割り当ては、所定の無作為化スケジュールに従って割り当てられた治療順序でのクロスオーバー設計に従う。このクロスオーバー相の後、被験体を食物効果相について５つのＭＲ製剤のうちの１つに無作為化する。あらゆる食物効果は、最も高い投薬強度においてより強い影響を与えると予測されるため、ＭＲ製剤の各々（実施例１１〜１４および１６）の投与後、レチガビンの薬物動態に対する高脂肪食の効果を６００ｍｇＱＤの投薬量で研究する。この相は一定の順序として実施し、標準食と併せた、続いて高脂肪食と併せた、レチガビンの投与後の薬物動態を最初に評価する。一定の順序は、食物効果がＭＲ製剤と併発するはずである認容性問題に起因するいずれかの離脱者の影響を低減するはずである。この相の研究は重要である。なぜなら、最も高いＭＲ錠剤強度（６００ｍｇ）の投与後のレチガビンの薬物動態の評価を可能にし、１日に１２００ｍｇ（６００ｍｇＢＩＤ）の有効投薬量範囲の上端での投与後のレチガビンに対する全身曝露を予測するために使用され得るからである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（２−アミノ−４−（フルオロベンジルアミノ）−フェニル）カルバミン酸エチルエステル（レチガビン）またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる経口用剤形、そのような経口用剤形を調製するプロセスおよび薬剤におけるそのような経口用剤形の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
レチガビンは米国特許第５，３８４，３３０号明細書に開示されており、多形体Ａを含むレチガビンの多形体は米国特許第６，５３８，１５１号明細書に開示されており、米国特許第５，９１４，４２５号明細書にそれらを製造するプロセスが開示されている。
【０００３】
経口用剤形からの活性成分の放出速度を制御することは、相当な注目を受け、多くの異なる装置がそのような目的のために開発されている。米国特許第５，００４，６１４号明細書は、環境流体に実質的に不浸透性である外側コーティングが与えられている錠剤コアを記載している。前記外側コーティングは、環境流体中で不溶性または可溶性のいずれかである材料から調製され得る。可溶性材料が使用される場合、活性成分の制御放出の所望の期間が過ぎる前に、コアが環境流体に露出されないようにコーティングは十分な厚さである。コアへのアクセス経路を環境流体に提供するように、この不浸透性外側コーティングを通して、１つ以上の開口部が作製される。したがって、コーティングされた錠剤の摂取時に、活性成分を放出するために、胃腸液が開口部に侵入し、コアと接触またはコアに浸透する。その結果として、活性成分は、開口部からのみ、制御された形態で放出される。好ましい形状は、コーティングされた錠剤の上面および下面に円形穴が存在するようなものである。対象の開口物は、コーティングされた錠剤の表面積の約１０〜６０パーセントの面積を有する。薬物放出速度は、開口部の直径ならびにマトリクスコアおよび活性剤の溶解度に直接関係していることが見出され、様々な薬物放出プロファイルについて０次または一次放出を可能にする。
【０００４】
米国特許第５，００４，６１４号の実質的に不浸透性のコーティングは、全ての活性成分、特に薬学上活性な弱塩基またはその薬学上許容される塩および溶媒和物の制御放出に適切ではない。そのような活性成分は、顕著なｐＨ依存性溶解度を示す。すなわち、それらは、一般に小腸の中性状態、約ｐＨ７での溶解度と比べて、胃に見られる領域と関連した約ｐＨ２で、より溶解する。
【０００５】
国際公開第２００５／０１３９３５号パンフレットは、第一の組成物および第二の組成物を含んでなる経口用剤形であって、各組成物が、薬学上許容される弱塩基、特に（５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（本明細書以下「化合物Ａ」）またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物（薬物）と、その薬学上許容される担体とを含んでなり、第一および第二の組成物は、投与時に異なる放出速度で薬物を放出するように調製され、それにより、剤形からの薬物の放出速度は実質的にｐＨと無関係である、経口用剤形を開示している。
【０００６】
米国特許出願第１２／５０５，４０９号明細書および国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５１０５２号明細書（国際公開第２０１０／００９４３３号パンフレット）は、約３０〜７０％のレチガビンまたはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む約５〜３０％の薬物送達マトリクス、約１．０〜１０％の陰イオン界面活性剤、および腸溶性ポリマーを含む修飾された放出医薬製剤を開示している。約３０〜７０％のレチガビン、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、約５〜３０％の薬物送達マトリクス、および胃環境で放出を保持するための薬剤を含む製剤も開示されている。
【０００７】
レチガビンは、部分発作（ｐａｒｔｉａｌ−ｏｎｓｅｔ ｓｅｉｚｕｒｅｓ）を有する成人患者の補助療法として現在後期の開発段階である、ニューロンのカリウムチャネル開口薬である。第ＩＩＩ相てんかん試験において、レチガビンはプラシーボを摂取している患者と比べて発作速度を減少させる。レチガビンはまた、てんかんなどの発作障害、神経因性疼痛、炎症、過活動膀胱、尿失禁、機能性腸疾患、腸管の潰瘍性状態、機能亢進性胃運動性、ぜんそく、高血圧、片頭痛および摂食障害を含む、神経系過剰興奮性および／または平滑筋過剰興奮性により特徴付けられる様々な障害の治療に有用であり得る。一般にレチガビンを含有する医薬組成物は、筋肉緊張力およびけいれんを効果的に減少させる抗ジストニアとして有用であり得る。さらにレチガビンはまた、例えば、脳卒中および他の虚血関連イベントの間などの少ない脳血流量の状態下での神経保護剤としても有用であり得、また、レイノー（Ｒｅｙｎａｕｄ’ｓ）症候群、インポテンス、早漏、女性アノーリャズミア（ｆｅｍａｌｅ ａｎｏｒｙａｓｍｉａ）、陰核勃起不全、膣の充血、性交疼痛症、および膣痙攣などの血流量に影響を与える血管疾患の治療にも有用であり得る。さらに、レチガビンは、可逆性の心停止を達成し、冠動脈血流量を回復するのに有用であり得る。レチガビンは、神経変性の治療にも有用であり得る。レチガビンにより治療され得る他の障害には、間欠性跛行、頻尿、夜間頻尿、反射亢進、夜尿症、脱毛症、ジスメノレアル（ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｅａｌ）、良性前立腺肥大症、早産、糖尿病に関連する障害、例えば、網膜症、神経障害、腎障害、末梢循環障害、および皮膚腫瘍化が含まれる。さらに、レチガビンは、ニコチン中毒離脱、躁病、躁鬱病および不安病などの行動障害の治療にも有用であり得る。これらの障害は本明細書以下で本発明の障害と称される。
【０００８】
レチガビンは、顕著なｐＨ依存性溶解度を示すことが見出されている。すなわち、それは、下方の腸の中性条件（約ｐＨ７）付近においてより胃の酸性条件（約ｐＨ２）において溶解性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる経口用剤形を提供することであり、それは、投与後、長時間、例えば４〜２４時間、例えば４〜１５時間、すなわち４〜１２時間、（患者群での）平均平坦化血漿プロファイルを提供する。そのような剤形は、１日に２回またはさらに１日に１回の投与に適切であるとみなされる。そのような剤形はまた、絶食および摂食状態の両方における投与に適応され、実質的に臨床的に関連する食物効果を有さない。すなわち、摂食状態下で用量ダンピングがない。現在の臨床試験において、レチガビン即時放出（ＩＲ）錠剤は１日に３回投与される。さらに、本発明の経口用剤形は、以前のレチガビンの修飾された放出製剤より、薬物動態において患者間の変動を少なくすることができる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、本発明は、
（ｉ）壊食性コアであって、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と、それらのための薬学上許容される担体とを含む第一の修飾された放出組成物を含んでなる、壊食性コア、ならびに
（ｉｉ）前記コア周囲の壊食性コーティングであって、前記コーティングを実質的に完全に貫通して延びるが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアまで連通する１つ以上の開口部を含んでなる、壊食性コーティング、を含んでなる経口用剤形であって、壊食性コアからのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の放出が、実質的に前記開口部を通じて、また、所定のｐＨ条件下での前記壊食性コーティングの壊食により起こる、経口用剤形を提供する。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、
（ｉ）壊食性コアであって、
（ａ）第一の修飾された放出組成物と、
（ｂ）第二の組成物と、
を含んでなり、各々の組成物は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と、それらのための薬学上許容される担体とを含み、その第一および第二の組成物は、投与時に異なる放出速度で薬物を放出するように調製され、それにより、剤形からの薬物の放出速度が実質的にｐＨとは無関係である、壊食性コア、ならびに
（ｉｉ）前記コア周囲の壊食性コーティングであって、前記コーティングを実質的に完全に貫通して延びるが、前記コアを貫通せず、かつ使用環境から前記コアまで連通する１つ以上の開口部を含んでなる、壊食性コーティング、を含んでなる経口用剤形であって、壊食性コアからのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の放出が、実質的に前記開口部を通じて、また、所定のｐＨ条件下での前記壊食性コーティングの壊食により起こる、経口用剤形である。
【００１２】
本明細書で使用する場合、用語「修飾された放出」とは、製剤の選択によって所望の薬物動態プロファイルを生じるように設計されている組成物を意味する。例えば、用語「修飾された放出」は、単独または任意の組合せにおいて遅延され、パルスされ、延長（持続）された放出を含む。
【００１３】
一態様において、修飾された放出組成物は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒物の延長された放出を提供する。
【００１４】
好適には、（存在する場合）第二の組成物からの薬物の放出速度は、第一の組成物からより実質的に速い。第二の組成物は即時放出組成物であると想定される。
【００１５】
好適には、前記壊食性コーティングは、腸溶性コーティング層、最も好ましくは非透過性腸溶性コーティング層である。
【００１６】
好適には、（存在する場合）第二の組成物は、水性媒質との接触時に、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の即時放出を提供するように製剤化される。好適には、第一の組成物は、水性媒質との接触時に、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の修飾された放出を提供するように製剤化される。
【００１７】
好適には、第一の組成物は、使用中、腸においてレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の少なくとも９０％を放出するように調製される。
【００１８】
好適には、第一の組成物は、使用中、腸においてレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の少なくとも９５％を放出するように調製される。
【００１９】
好適には、第二の組成物は、使用中、胃においてレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の少なくとも５０％を放出するように調製される。
【００２０】
好適には、第二の組成物は、使用中、胃においてレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の少なくとも６０％を放出するように調製される。
【００２１】
好適には、第二の組成物は、使用中、胃においてレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の少なくとも７５％を放出するように調製される。
【００２２】
好適には、剤形は錠剤形態である。
【００２３】
本発明の経口用剤形の一実施形態のヒトへの試験の間、本発明者らは、薬物の平均最大血漿レベル濃度（「Ｃｍａｘ」）値が、使用中、食事とは実質的に無関係に維持されることを見出した。すなわち、観察されたＣｍａｘ値は、使用中、絶食および摂食状態の両方において同様である。したがって、一態様において、経口用剤形は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を放出するように調製され、それにより、薬物の平均最大血漿レベル濃度（「Ｃｍａｘ」）値は、食事とは実質的に無関係に維持される。すなわち使用中、摂食状態において用量ダンピングが起こらない。
【００２４】
さらに、投与時に観察される安定状態での投与間隔の間の時間曲線に対する血漿濃度下平均面積（「ＡＵＣ」）が、使用中、食事とは実質的に無関係に維持される、すなわち、観察されるＡＵＣが、使用中、絶食および摂食状態の両方において同様であるように経口用剤形が薬物を放出することも見出されている。したがって、一態様において、経口用剤形は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を放出するように調製され、それによって、安定状態での投与間隔の間の時間曲線に対する血漿濃度下平均面積（「ＡＵＣ」）は、使用中、食事とは実質的に無関係に維持される。すなわち、観察されるＡＵＣは、使用中、絶食および摂食状態の両方において同様である。
【００２５】
したがって、さらなる態様において、実施中に、経口用剤形は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を放出し、それによって、投与時に観察されるＣｍａｘ値およびＡＵＣは、使用中、食物とは実質的に無関係に維持される。すなわち、使用中、摂食状態において用量ダンピングは生じない。
【００２６】
本発明のさらなる態様は、投与後、安定状態での投与間隔の間の時間曲線に対する血漿濃度下平均面積（「ＡＵＣ」）が、ＩＲ錠剤として投与される薬物の等価用量の８０〜１２５％であるように、薬物を放出できる経口用剤形である。
【００２７】
組成物は、任意の形状で形成され得るか、または本発明の必要とされる目的を提供する相互構造を満たす。
【００２８】
壊食性コアに対する上記の参照は、流体を活性剤と接触させるために、関連する環境流体とコアを接触させると、コアが部分的または完全に分解するか、または溶解するか、または穴が開く状態を含む。好適には、コアは部分的に分解する。好適には、コアは完全に分解する。好適には、コアは溶解する。好適には、コアは穴が開く。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態は、コーティングの壊食がｐＨ依存性であることを提供する。
【００３０】
最も好適には、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物は、腸より胃においてより溶解性があるが、即時放出製剤より実質的に平坦な薬物動態プロファイルを生じるように胃および腸の両方において好適な放出速度で薬物を放出するように製剤は処方される。すなわち、製剤は、レチガビンのｐＨ依存性を補うように処方される。
【００３１】
壊食性コーティングに対する上記の参照は、流体をコアと接触させるために、環境流体とコーティングを接触させると、コーティングが、部分的または完全に分解するか、または溶解するか、または穴が開く状態を含む。好適には、コーティングは部分的に分解する。好適には、コーティングは完全に分解する。好適には、コーティングは溶解する。好適には、コーティングは穴が開く。好ましくは、壊食性コーティングは腸溶性コーティングである。すなわち、それは、溶解する定義された所定のｐＨ閾値を有する。好ましくは、コーティングは、４．５より高いｐＨで壊食する。より好ましくは、コーティングは、４．５〜８のｐＨ範囲で壊食する。最も好ましくは、コーティングは、５〜７のｐＨ範囲で壊食する。好ましくは、腸溶性コーティングは非透過性である。
【００３２】
本発明における壊食性コーティング材料として使用に適切な材料およびそれらの混合物としては、種々のポリメタクリレートポリマー、同時処理したポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレート、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートポリマーおよびそれらのコポリマーならびにヒプロメロースアセテートサクシネートが挙げられる。好適には、コーティング材料は、セルロースアセテートトリメリレート（ＣＡＴ）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５０、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５５、Ａｃｒｙｌ−ｅｚｅ（商標）、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（商標）、セルロースアセテートフタレート、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）Ｌ３０ Ｄ５５、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）Ｌ、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＦＳ、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）Ｓおよびシェラックから選択される。最も好ましくは、コーティング材料はオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）Ｌ３０ Ｄ５５である。
【００３３】
必要ならば、可塑性または粘着防止剤の添加により壊食性コーティングを修飾することができる。この目的のために好適な材料としては、グリセリド、例えばグリセリルモノステアレート、またはモノ−／ジ−グリセリドなどのワックス状材料が挙げられる。
【００３４】
コーティングにおいて形成される開口部の典型的な大きさは、円形の場合は、錠剤の全体的な大きさおよび所望の放出速度に応じて、直径０．９ｍｍ〜６ｍｍの範囲、例えば直径１、２、３、４または５ｍｍである。さらに開口部は直径２．５または４．５ｍｍであってもよい。本発明の一態様において、開口部は２または４ｍｍの直径を有する円形である。本発明の別の態様において、開口部は３、４または５ｍｍの直径を有する円形である。本発明の別の態様において、開口部は２．５、３、４、４．５または５ｍｍの直径を有する円形である。開口部は、任意の都合の良い幾何学的形状であってよいが、丸みを帯びた形状、例えば実質的に円形または楕円形が一般的に好ましい。放出速度を個別の剤形で均一にすることができるなら、文字または図形のような、さらに手のこんだ形も形成することができる。円形でない開口部の典型的な大きさは、円形開口部についてすでに記載されたものと同等の面積、したがって、約０．６〜約３０ｍｍ２の範囲である。
【００３５】
本発明の目的に関して、「開口部」なる用語は、穴、間隙、オリフィス、通路、出口などと同義である。開口部は、米国特許第５，００４，６１４号明細書において開示された方法により形成することができる。典型的には、開口部は例えば機械的ドリルビットまたはレーザー光線を使って、穿孔することにより、または切り口を除去するパンチにより形成することができる。開口部の形成は、デフォルトで露出したコアの小さい部分を取り除くことができる。放出速度制御装置として、空洞を間隙下に意図的に形成することも可能であり、該空洞は、平らな表面よりも大きなコアの初期表面積を露出させる。好適には、デバイスが所望の使用環境中に置かれた場合に、コアが直ちに環境流体へ露出されるように、開口部は壊食性コーティング全体を貫通して延びる。
【００３６】
剤形が投与された場合に、孔形成剤、すなわち、胃中で溶解してコーティング中に孔を形成する物質を含有するコーティングを形成することにより、開口部をその場で形成することも可能である。典型的に、孔形成剤は１〜３のｐＨ範囲において壊食可能である。
【００３７】
好ましい実施形態において、開口部は、機械的に穿孔される。
【００３８】
米国特許第５，００４，６１４号明細書において、開口部は、好ましくは、錠剤の全表面積、すなわち両凸形錠剤の上側および下側表面積の約１０〜６０％を構成する。本発明において、開口部は、全表面積の０．１８〜２０％、例えば１〜２０％を構成してもよい。
【００３９】
代替として、コーティングされた錠剤の全表面積と比較しての開口部の面積を参照することにより、開口部の効果を制御する速度を特徴付けることが有用であり得る。さらに、特に開口部の縁部を切り落とすことによりコアが壊食する場合、効果を制御する速度は開口部の全外周と関連し得る。
【００４０】
２つの開口部、例えば両凸形錠剤の各第一表面上の１つずつは、同じ全面積の１つの開口部よりも少し速い速度でコアから活性剤を放出するということは予想外な発見である。また、２つの開口部からの放出速度のばらつきは、対応する１つの開口部からの放出速度のばらつきよりも小さいことが示される。したがって、本発明の一実施形態において、コアのコーティングには、２以上の開口部がある。さらに好ましくは、コアを取り巻く壊食性コーティングには、前記コーティングを実質的に完全に貫通してのびるが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアまで連通する、２、またはそれ以上の開口部がある。
【００４１】
１より多い開口部が提供される場合、開口部は経口用剤形の同じ表面上、または異なる表面上に位置し得る。好適には、経口用剤形は２つの開口部、例えばそれぞれの相対する面上に１つずつ有する。好適には、経口用剤形は２つの相対する主表面を有する錠剤であって、各表面は該コーティングを貫通する、好ましくは該コーティングを実質的に完全に貫通する１つの開口部を有する。好適には、１つの開口部が第一の組成物へのアクセスを提供し、別の開口部が第二の組成物へのアクセスを提供するようにコアが調製される。コアが第二の組成物を含まない場合、経口用剤形は、さらに２つの開口部を有してもよい。両方の開口部が第一の組成物へのアクセスを提供することは理解されるだろう。
【００４２】
投薬前の開口部を介した汚染を防止するために、コア材料の防護として、開口部の形成後に、コア、または剤形のいずれかに通常のシールコーティングを提供することが望ましくなり得る。シールコートは、壊食性コーティングのサブコートまたはオーバーコートであり得る。
【００４３】
さらに、開口部の形成後、コアまたは剤形のいずれかに着色コーティングを提供することが望ましくあり得る。シートコートは、壊食性コーティングのサブコートまたはオーバーコートであり得る。
【００４４】
本発明のさらなる態様は、
（ｉ）壊食性コアであって、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と、それらのための薬学上許容される担体とを含む第一の修飾された放出組成物を含んでなる、壊食性コア、ならびに
（ｉｉ）前記コア周囲の壊食性コーティングであって、前記コーティングを実質的に完全に貫通して延びるが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアまで連通する１つ以上の開口部を含んでなる、壊食性コーティング、を含んでなる経口用剤形であって、壊食性コアからのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の放出が、実質的に前記開口部を通じて、また、所定のｐＨ条件下での前記壊食性コーティングの壊食により起こる、経口用剤形を調製するプロセスであって、そのプロセスが、少なくとも以下の工程
（ｉ）レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物をコア内に製剤化する工程と、
（ｉｉ）前記コアをｐＨ依存性壊食性コーティングでコーティングする工程と、
（ｉｉｉ）前記コーティングに１つ以上の開口部を生成する工程であって、前記開口部は、前記コーティングを実質的に完全に貫通して延びるが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアに連通する工程と、を含んでなる、プロセスである。
【００４５】
本発明のなおさらなる態様によれば、経口用剤形であって、前記経口用剤形は、
（ａ）第一の修飾された放出組成物と、
（ｂ）第二の組成物とを含んでなり、各々の組成物は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物（「薬物」）と、それらのための薬学上許容される担体とを含んでなり、第一および第二の組成物は、投与時に異なる放出速度で薬物を放出するように調製され、それによって、剤形からの薬物の放出速度は実質的にｐＨとは無関係である、経口用剤形を調製するプロセスであって、
そのプロセスは、連続してまたは同時に少なくとも以下の工程：
（ｉ）薬物を第一の組成物に製剤化する工程と、
（ｉｉ）薬物を第二の組成物に製剤化する工程と、
（ｉｉｉ）前記コアをｐＨ依存性壊食性コーティングでコーティングする工程と、
（ｉｖ）コーティング内に１つ以上の開口部を生成する工程であって、前記開口部は、前記コーティングを実質的に完全に貫通するが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアまで連通する、工程とを含んでなる、プロセスが提供される。
【００４６】
第一および第二の組成物は、剤形のコア（本明細書で「錠剤コア」ともいう）を含む、多層内に圧縮された塊を形成する従来の方法で好適な成分を圧縮することにより調製され得る。錠剤コアは、従来の錠剤賦形剤および製剤圧縮法を用いて調製され得る。したがって、コアは典型的には１つまたは複数の活性剤を、希釈剤、結合剤および滑剤などの満足できる加工および圧縮特性を付与する賦形剤と共に含む。デバイスのコアの一部を形成し得る追加の賦形剤は、崩壊剤、矯味矯臭剤、着色剤、放出修飾剤および／または可溶化剤、例えば界面活性剤、ｐＨ修飾剤および複合体ビヒクルを含む。典型的に、活性剤および賦形剤は固体コア内に圧縮する前に完全に混合される。デバイスのコアは、湿式造粒法、乾式造粒法または直接圧縮により形成され得る。コアは、任意の所望の予め選択された形状、例えば、両凸、半球、近半球、円形、円形、楕円形、一般的な円筒形または多面体、例えば、三角プリズム形に従って製造され得る。「近半球」なる用語は、米国特許第５，００４，６１４号明細書に記載されたように解釈される。好適には、コアは両凸形、例えば２つのドーム形の相対する面を有するものに製剤化される。
【００４７】
コアが２つの組成物、第一の組成物および第二の組成物を含む場合、それらの組成物のうちの一方は非常に軽く圧縮され、次いで他方の組成物についての成分が加えられ、２つの組成物が一緒に圧縮される。
【００４８】
第一の組成物についての好適な材料は、律速ポリマーまたはマトリクス形成ポリマー、例えば高分子量ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）２９１０（別名Ｅ）または２２０８（別名Ｋ）、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、キサンタンガム、グアガム、ローカストビーンガム、メチルセルロース、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＮＭ、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＮＥ、コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）ＳＲ、ガラクトマンナン、デキストリン、エチルセルロース、カルボマー、カーボポール、ポリカルボフィル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、シェラック、ゼイン、酢酸セルロースまたはそれらの組合せである。
【００４９】
本発明の一態様において、高または低分子量ヒプロメロース２９１０（別名Ｅ）もしくは２２０８（別名Ｋ）またはそれらの混合物が使用されてもよい。好適には、第一の組成物についての律速ポリマーは、高または低分子量ヒプロメロース２２０８（別名Ｋ）またはそれらの混合物である。１つの組成物のみがコアに存在する場合、好適には、第一の組成物についての律速ポリマーは、高もしくは低分子量ヒプロメロース２９１０（別名Ｅ）またはそれらの混合物であり得る。本発明のさらなる態様において、少なくとも２つのポリマーの組合せが使用される。本発明の一態様において、高および低分子量ヒプロメロースポリマーの組合せ、すなわち２つのポリマーであるヒプロメロースＫ１００ＬＶおよびヒプロメロースＫ３ＬＶが使用される。本発明の一態様において、ポリマーは、７５：２５〜１５：８５の高分子量ポリマー：低分子量ポリマーの比で使用される。
【００５０】
本発明の一態様において、律速ポリマーまたはマトリクス形成ポリマーは、錠剤重量で８〜４０％、好ましくは１０〜３０％を構成する。
【００５１】
さらに、滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクまたはステアリン酸を加えられてもよい。
【００５２】
本発明の一態様において、滑剤は、錠剤重量で０．４〜１．５％、好ましくは０．５〜０．８％を構成する。
【００５３】
さらに、充填剤は、例えば、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（商標））、マンニトール、またはラクトースを加えられてもよい。
【００５４】
本発明の一態様において、充填剤は、錠剤重量で０〜７７％、好ましくは１０〜７７％、例えば１０〜３０％を構成する。
【００５５】
さらに、界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを加えられてもよい。本発明において、界面活性剤が使用される場合、それは、全錠剤重量の１％未満、好ましくは０．５％未満、すなわち全錠剤重量の０〜０．５％で存在する。
【００５６】
第二の組成物についての好適な材料としては、サッカロース、例えばラクトースおよびマルトース、マンニトール、キシリトール、乳酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、トレハロースまたは微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（商標）が挙げられる。さらに、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤または超崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤が加えられてもよい。最も好適には、第二の組成物は主にマンニトールである。より好適には、第二の組成物は、賦形剤としてマンニトールおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００５７】
本発明の一態様において、第二の組成物中の賦形剤は、錠剤重量で０〜８０％、好ましくは５５％を構成する。
【００５８】
本発明の一態様において、第二の組成物中の崩壊剤は、錠剤重量で０〜５％、好ましくは１％を構成する。
【００５９】
さらなる態様において、レチガビンは、後で他の成分と混合される顆粒を調製するために、例えばマンニトール、Ａｖｉｃｅｌ（商標）またはＨＰＭＣから選択される他の成分と共に湿式造粒され、次いで上記のように圧縮される第一および第二の組成物を形成してもよい。湿式造粒プロセスは、機器の底部を介して空気を流入することにより乾燥粉末が流動化され、結合剤溶液が流動化粉末内に噴霧される、流体床処理装置で実施され得る。湿潤粉末は適切な水分レベルまで乾燥される。代替として、湿式造粒プロセスは、高剪断ミキサーまたは押出器または連続湿式造粒のための同様の機器の設定で実施され得る。本発明の一態様において、両方の組成物中で同じ顆粒が使用されてもよいか、または代替として別の顆粒が各組成物のために調製されてもよい。
【００６０】
本発明のさらなる態様において、レチガビンが微粉化されてもよい。微粉化レチガビンを含有する製剤は、より少ない薬物量を含有する製剤の投与を可能にする。それらは、より一貫した薬物動態プロファイルを提供でき、投薬レジメンの減少を可能にし得る。
【００６１】
流体エネルギー粉砕または微粉化は、製薬材料の大きさを減少させるために頻繁に使用されるプロセスである。親医薬品原料（ＡＰＩ）は、各バッチの開始時におけるバッチ記録および設定において定義される供給速度で粉砕チャンバに供給される。この生成物供給速度は、実施の全体にわたって間隔をおいてモニターされる。圧入ガスにより、ベンチュリにおいて低圧領域が生じ、粉末が粉砕チャンバ内に引き寄せられる。
【００６２】
粉砕器は、注入ＡＰＩの大きさを低減させる衝突に必要な推進力を生じさせるために粉砕チャンバの内壁に沿って均等に離間している多くのノズルを有する。粉砕チャンバは、惰性でチャンバの内側により大きな粒子を維持し、より小さな粒子を、内部分類器を介して回収バッグ内のガスにより移動させることによって粒子分類器として作用する。
【００６３】
大きさの低減は主に粒子間衝突により達成される。
【００６４】
コアが第二の組成物を含まない一実施形態において、第一の修飾された放出組成物は微粉レチガビンを含む。
【００６５】
任意の薬学上許容されるコーティング法によって好適なｐＨ依存性壊食性材料でコアはコーティングされてもよい。例としては、米国特許第５，００４，６１４号明細書に開示されているコーティング方法、および充填コーティング、糖コーティング、噴霧コーティング、浸漬コーティング、圧縮コーティング、静電コーティングが挙げられる。典型的な方法としては、所望のコーティング厚が達成されるまで、回転パンコーターまたは流動化ベッドコーター中の錠剤コア上にコーティングを噴霧することが挙げられる。好適には、コーティングは、錠剤表面積の周りに約４〜８ｍｇ／ｃｍ２または５〜７ｍｇ／ｃｍ２の乾燥粉末を加えるように提供される。典型的に、この結果、例えば３〜１０重量％、すなわちまたは５〜１０重量％の（コアに対する）重量の増加が生じる。好適には、コーティングは０．０４〜０．５ｍｍの範囲の厚さを有する。
【００６６】
上に示したように、本発明の経口用剤形は、１日に２回または１回の投与に適切であるとみなされ、使用中、単位用量当たり、長期間、例えば２４時間まで、例えば１２、１４、１６、１８、２０および２４時間までにわたる治療効果を提供することを意図する。
【００６７】
本発明のさらなる態様において、経口用剤形は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の長時間の放出、例えば４８時間まで、例えば２６時間まで、好適には４〜２４時間まで、好ましくは４〜１５時間まで、および例えば４〜１２時間までの時間にわたる活性成分のインビボでの放出を提供する。本発明のさらなる態様において、経口用剤形は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の長時間の放出、例えば少なくとも１２時間かつ４８時間まで、例えば少なくとも１２時間かつ２４時間までの時間にわたる活性成分のインビボでの放出を提供する。
【００６８】
本発明のなおさらなる態様において、経口用剤形は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物のパルス放出、例えば２４時間につき４時間まで、例えば２時間の活性剤のパルスを提供する。
【００６９】
本発明に従って使用され得るレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の量は、典型的な医薬的判断、例えばレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物についての既知の投薬量に基づいて決定される事項であり、本発明のプロセスにより制限されない。
【００７０】
特に、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物が本発明に従って使用される場合、好適な投薬量範囲は、１５００ｍｇまで、例えば１０〜１５００ｍｇ、例えば２０〜８００ｍｇ、好適には１００〜８００ｍｇである。したがって、本発明の好適な経口用剤形は、４０、７５、８０、１５０、１６０、２００、３００、３２０、４００、４５０、４８０、６００または６４０ｍｇのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００７１】
第一の組成物および第二の組成物に存在するレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の量は、所望の溶解プロファイルに従って変化されてもよい。
【００７２】
本発明の一態様において、第一の組成物は、第二の組成物のレチガビンと比較して、１〜４倍、例えば２〜３倍、好適には１．５〜２．５倍、例えば２〜２．５倍多い量を含む。
【００７３】
例えば、経口用剤形は、４８０ｍｇのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含み、錠剤コアは、好適には、約３４０ｍｇのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む層および約１４０ｍｇのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む層を含む。
【００７４】
第一および第二の組成物の放出速度の調節、ならびに上述の他の可変物および露出したコアの表面積を調節することによって、異なる環境状態における放出速度が、異なる身体環境下で同程度の放出速度を得るように調整されてもよく、それにより、患者に対してより一定の投薬を達成できる。
【００７５】
溶解速度は適切なｐＨの溶液中でインビトロ試験によって評価され得る。例えば、胃および腸での溶解を比較した場合、試験は、絶食状態および摂食状態のそれぞれにおいて想定患者の腸内へ排泄される前に胃内に滞留している推定時間として、最初にｐＨ１．３で実施され、２時間または４時間後にｐＨ６．２に移されてもよい。
【００７６】
本発明のさらなる態様は、
（ｉ）壊食性コアであって、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる第一の修飾された放出組成物と、そのための薬学上許容される担体と、を含んでなる、壊食性コア、ならびに
（ｉｉ）前記コア周囲の壊食性コーティングであって、前記コーティングを実質的に完全に貫通して延びるが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアまで連通する１つ以上の開口部を含んでなる、壊食性コーティングを含んでなる、経口用剤形であって、壊食性コアからのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の放出が、実質的に前記開口部を通じて、また、所定のｐＨ条件下での前記壊食性コーティングの壊食により起こり、前記経口用剤形は、溶解方法（２）に従って試験した場合、３５％以上６５％以下のレチガビンが１２０分で溶解し、かつ８５％以下のレチガビンが４８０分で溶解する溶解プロファイルを有し、ここで、前記溶解方法（２）の試験方法は、９００ｍＬの媒質、１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ２機器を利用し、媒質は、ｐＨ６．８に調整した、１．０％ｗ／ｖドデシル硫酸ナトリウムを含む２０ｍＭリン酸ナトリウムである、経口用剤形である。
【００７７】
本発明のさらなる態様は、
（ｉ）壊食性コアであって、
ａ）第一の修飾された放出組成物と、
ｂ）第二の組成物と、
を含んでなり、各々の組成物は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と、それらのための薬学上許容される担体とを含み、その第一および第二の組成物は、投与時に異なる放出速度で薬物を放出するように調製され、それにより、剤形からの薬物の放出速度が実質的にｐＨとは無関係である、壊食性コアと、
（ｉｉ）前記コア周囲の壊食性コーティングであって、前記コーティングは、前記コーティングを実質的に完全に貫通して延びるが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアまで連通する１つ以上の開口部を含んでなる、壊食性コーティングと、を含んでなる、経口用剤形であって、壊食性コアからのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の放出が、実質的に前記開口部を通じて、また、所定のｐＨ条件下での前記壊食性コーティングの壊食により起こり、前記経口用剤形は、溶解方法（２）に従って試験した場合、２５％以上５５％以下のレチガビンが４５分で溶解し、８５％以下のレチガビンが４８０分で溶解する溶解プロファイルを有し、ここで、前記溶解方法（２）の試験方法は、９００ｍＬの媒質、１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ２機器を利用し、媒質は、ｐＨ６．８に調整した、１．０％ｗ／ｖドデシル硫酸ナトリウムを含む２０ｍＭリン酸ナトリウムである、経口用剤形である。
【００７８】
本発明のさらなる態様は、
（ｉ）壊食性コアであって、
（ａ）第一の修飾された放出組成物と、
（ｂ）第二の組成物と、
を含んでなり、各々の組成物は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と、それらのための薬学上許容される担体とを含み、その第一および第二の組成物は、投与時に異なる放出速度で薬物を放出するように調製され、それにより、剤形からの薬物の放出速度が実質的にｐＨとは無関係である、壊食性コアと、
（ｉｉ）前記コア周囲の壊食性コーティングであって、前記コーティングは、前記コーティングを実質的に完全に貫通して延びるが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアまで連通する１つ以上の開口部を含んでなる、壊食性コーティングと、を含んでなる、経口用剤形であって、壊食性コアからのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の放出が、実質的に前記開口部を通じて、また、所定のｐＨ条件下での前記壊食性コーティングの壊食性により起こり、前記経口用剤形は、溶解試験において、５０％以下のレチガビンが６０分で溶解し、８０％以下のレチガビンが３６０分で溶解する溶解プロファイルを有し、前記溶解試験の試験方法は、９００ｍＬの媒質および１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ２機器を利用し、媒質は、ｐＨ６．４に調整した、２．０％ｗ／ｖドデシル硫酸ナトリウムを含む２０ｍＭクエン酸ナトリウムである、経口用剤形である。
【００７９】
本発明のさらなる態様は、
（ｉ）壊食性コアであって、
（ａ）１５％〜５５％のレチガビン、その薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と、
（ｂ）８％〜４０％の律速ポリマーまたはマトリクス形成ポリマーと、
（ｃ）０〜７７％の担体と、を含んでなる、壊食性コア、ならびに
（ｉｉ）前記コア周知の（前記コアに対して）３〜１０重量％の壊食性コーティングであって、前記コーティングは、実質的に前記コーティングを完全に貫通するが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアまで連通する、１つ以上の開口部を含んでなる、壊食性コーティング、を含んでなる、延長された放出経口用剤形であって、壊食性コアからのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の放出は、実質的に前記開口部を通じて、また、所定のｐＨ条件下での前記壊食性コーティングの壊食により起こる、延長された放出経口用剤形である。
【００８０】
本発明のさらなる態様は、
（ｉ）壊食性コアであって、
（ａ）第一の修飾された放出組成物であって、
（１）１５％〜５５％のレチガビン、その薬学上許容される塩または溶媒和物と、
（２）８％〜４０％の律速ポリマーまたはマトリクス形成ポリマーと、
（３）０〜７７％の担体と、を含んでなる、第一の修飾された放出組成物と、
（ｂ）第二の組成物であって、
（４）２０％〜６０％のレチガビン、その薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と、
（５）０〜８０％の担体と、を含んでなる、第二の組成物と、
を含んでなり、第一および第二の組成物は、投与時に異なる放出速度で薬物を放出するように調製され、それにより、剤形からの薬物の放出速度が実質的にｐＨとは無関係である、壊食性コア、ならびに
（ｉｉ）前記コア周囲の３〜１０重量％のｐＨ依存性壊食性コーティングであって、実質的に前記コーティングを完全に貫通して延びるが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアまで連通する１つ以上の開口部を含んでなる、壊食性コーティング、を含んでなる延長された放出経口用剤形であって、壊食性コアからのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の放出が、実質的に前記開口部を通じて、また、所定のｐＨ条件下での前記壊食性コーティングの壊食により起こる、延長された放出経口用剤形である。
【００８１】
上述のように、本発明の経口用剤形において投与した場合、レチガビンまたはその薬学上許容される塩は、本発明の障害の治療および／または予防に有用であることを示す。
【００８２】
本発明の一態様において、本発明の経口用剤形において投与した場合、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物は、てんかんの治療および／または予防に有用であることを示す。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、本発明の障害を治療および／または予防する方法であって、その方法は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる本発明の経口用剤形を、それを必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与することを含んでなる、方法を提供する。
【００８４】
好ましい実施形態において、本発明は、てんかんを治療および／または予防する方法であって、その方法は、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる本発明の経口用剤形を、それを必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与することを含んでなる、方法を提供する。
【００８５】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明の障害の治療および／または予防に使用するためのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる、本発明の経口用剤形を提供する。
【００８６】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、てんかんの治療および／または予防に使用するためのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる本発明の経口用剤形を提供する。
【００８７】
本発明のさらなる態様は、第二の治療剤をさらに含んでなる本発明に従った経口用剤形である。第二の治療剤は、限定されないが、カルバマゼピン（テグレトール（商標））、バルプロエート（デパコート（商標））、チアガビン（ガビトリル（商標））、レベチラセタム（ケプラ（商標））、ガバペンチン（ニューロンチン（商標））、フェニトイン（ジランチン（商標））、ラモトリギン（ラミクタール（商標））、クロナゼパム（クロノピン（商標））、クロラゼプ酸二カリウム（トランキセン（商標））、アセタゾラミド（ダイアモックス（商標））、ジアゼパム（バリウム（商標））、エトスクシミド（ザロンチン（商標））、フェルバメート（フェルバトール（商標））、ホスフェニトイン（セレビックス（商標））、ロラゼパム（アチバン（商標））、オキシカルバゼピン（トリレプタル（商標））、フェノバルビタール、プレガバリン（リリカ（商標））、プリミドン（マイソリン（商標））、塩酸チアガビン（ガバトリル（商標））、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍｔｅ）（トパマックス（商標））、トリメタジオン（トリジオン（商標））、ゾニサミド（ゾネグラン（商標））、ラコサミド（ビンパット（商標））、エスリカルバゼピン（ステデサ／ゼビニクス（商標））、ルフィナマイド（バンゼル（商標））、ビガバトリン（サブリル（商標））、ブリバラセタム（リケルタ（Ｒｉｋｅｌｔａ）（商標））およびカリスバマート（コムフィド（Ｃｏｍｆｙｄｅ））から選択され得る。第二の治療剤の適切な投薬量は当業者により容易に理解されるだろう。
【００８８】
本明細書で使用する場合、用語「薬学上許容される」は、ヒトおよび獣医用途の両方のための化合物、組成物および成分を包含する。例えば、用語「薬学上許容される塩」は、獣医学上許容される塩を包含する。
【００８９】
好適な薬学上許容される溶媒は水和物を含む。
【００９０】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃｍａｘ」は、平均最大血漿レベル濃度を意味する。
【００９１】
本明細書で使用する場合、用語「ＡＵＣ」は、安定状態における投薬間隔の間の時間曲線に対する平均血漿濃度下面積を意味する。
【００９２】
上述の治療において有害な毒性効果は示されない。
【００９３】
限定されないが、本明細書に引用される特許および特許出願を含む、全ての刊行物は、各々の個々の刊行物があたかも具体的かつ個々に全て記載されているかのように本明細書に参照として組み込まれていることを示すように、本明細書に参照として組み込まれる。
【００９４】
これらの実施例は本発明を限定するというよりむしろ例示することを意図する。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】絶食状態におけるレチガビンＩＲ（４００ｍｇ）およびレチガビンＭＲ実施例１（４８０ｍｇ）および実施例２（４８０ｍｇ）の投与後のレチガビンの平均濃度時間プロファイル（４００ｍｇに正規化した投薬量）。
【図２】摂食状態（高脂肪）におけるレチガビンＩＲ（４００ｍｇ）およびレチガビンＭＲ実施例１（４８０ｍｇ）および実施例２（４８０ｍｇ）の投与後のレチガビンの平均濃度時間プロファイル（４００ｍｇに正規化した投薬量）。
【図３】溶解方法（１）で試験した実施例１および２の溶解プロファイル。
【図４】溶解方法（２）で試験した実施例７〜１０および１５の溶解プロファイル。
【図５】溶解方法（２）で試験した実施例１１〜１４および１６の溶解プロファイル。
【発明を実施するための形態】
【００９６】
レチガビンを調製するためのプロセス。
【化１】
以下の略語を本明細書において定義する。
ＩＰＡ−イソプロパノールまたは２−プロパノール
ＩＭＳ−工業用変性アルコール
ＬＯＤ−検出限界
【００９７】
段階１−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−２−ニトロアニリンの調製
４−アミノ−２−ニトロアニリン（１．０当量、１．０ｗｔ）をＩＰＡに溶解した。混合物を７５℃まで加温し、４−フルオロベンズアルデヒド（１．０５当量、０．２８５ｗｔ）を加えた。イミンの形成が完了した後、０．１％ＮａＯＨ中のＮａＢＨ４の溶液を加えた。７５℃にてイミンの完全還元後、水を高温混合物に加えた。混合物を冷却し、アセトン（０．２容量）を加えた。混合物を１５℃まで冷却し、少なくとも３０分間保持した。暗褐色の結晶性固体を回収し、水で洗浄し、５０〜５５℃にて真空下で乾燥させた。観察した収率の範囲：７９〜８５％。
【００９８】
段階２−２−エトキシカルボニルアミノ−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−ニトロベンゼンの調製
容器に４−（４−フルオロベンジルアミノ）−２−ニトロアニリン（１．０当量、１．０ｗｔ）、ＮａＯＥｔ（２．０当量、０．５２ｗｔ）、およびジエチルカルボネート（ＤＥＣ）（７容量）を入れた。２０〜２５℃にて１．５時間、またはＨＰＬＣにより完了するまで、不均一混合物を攪拌した。酢酸（２．０当量）を入れ、混合物を４０〜５０℃に加熱した。Ｈ２Ｏおよびｎ−ＢｕＯＨを混合物に加え、層を分離した。有機混合物を真空下で濃縮し、ｎ−ＢｕＯＨを加え、一定容積の蒸留により蒸留した。所望の割合が得られるまで蒸留を継続した。ｎ−ＢｕＯＨを加え、全ての固体を溶解するまで混合物を６０〜６５℃に調整した。バッチ温度を５０℃に調整し、２−エトキシカルボニルアミノ−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−ニトロベンゼンで種晶を加えた。懸濁液を５０℃にて攪拌し、次いで０℃まで冷却した。固体を濾過し、冷ｎ−ＢｕＯＨで洗浄した。固体を２０〜４０℃にて減圧下で乾燥させた。観察した収率の範囲：８０〜８８％。
【００９９】
段階３−レチガビンの調製
圧力容器に２−エトキシカルボニルアミノ（ｅｔｈｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−ニトロベンゼン、１ｋｇ（１ｗｔ）、および触媒、１％Ｐｔ＋２％Ｖ／Ｃ、５０ｇ（０．０５ｗｔ）を入れた。容器は６ｂａｒｇまで窒素で耐圧試験した。反応器に変性エタノール１０Ｌ（１０容量）を入れ、攪拌速度を＞４５０ｒｐｍに設定した。容器を２ｂａｒｇまで窒素で３回圧力パージした。反応混合物を反応器制御下で５０℃まで加熱した。５０℃の内部温度を達成すると、攪拌を停止し、反応器を２ｂａｒｇまで水素で３回パージした。３回の水素パージ後、反応器が再度２ｂａｒｇに到達すると、水素流制御を開始し、攪拌器を起動した。反応器内容物を２時間熟成させた。反応物を７０℃まで加熱し、さらに１時間７０℃にて攪拌した。完了すると、反応混合物を濾過した。濾液を第二の２０Ｌ容器に移した。反応器を変性エタノール、３Ｌ（３容量）でリンスし、５５℃より高く加熱した。リンス液を濾過し、溶液を第二の２０Ｌ容器に移した。バッチ温度を３０℃以下に落として、真空にし（１００ｍｂａｒ（溶液は約２９℃で沸騰する））、溶液を７．５Ｌ（７．５容量）に濃縮した。溶液を６５℃まで加熱し、溶解が起こるまで熟成させた。バッチを５０℃まで冷却し、変性エタノール、２０ｍＬ（０．０２容量）中でスラリーにしたレチガビン（ＡＰＩ）、５ｇ（０．００５ｗｔ）の種晶を加えた。種晶を加えた後、溶液を４０分にわたって４０℃まで即座に冷却し、次いで６０分間熟成させた。溶液を２時間にわたって０℃まで冷却した。異種溶液を０℃にて１時間攪拌した。バッチを粉砕し、単離し、乾燥させた。スラリーをフィルターに移し、濾過した。湿潤ケーキを真空オーブンに移し、ＬＯＤが０．５％ｗｔ未満の損失を示すまで（１５分間１２０℃）、３０〜４０℃にて乾燥させた。観察した収率の範囲：７０〜９０％。
【０１００】
多形体Ａの調製
反応容器に変性エタノール（７．０容量）を入れ、レチガビン（１ｗｔ）を加え、溶解するまで６５〜７５℃で加熱し、３０分間攪拌した。生成物の沈殿を回避するために、濾過プロセス全体にわたって、６０℃以上に維持した温度で溶液を浄化するために濾過した。反応器をリンスし、１容量の変性エタノールで満たした。濾過後、濾液を、溶解を確実にするために６０〜７０℃に再度加熱した。溶液を５４〜５７℃（５５℃）に冷却し、内容物の温度を安定化させた。溶液を４８〜５３℃に冷却し、所望の温度範囲の到達時に、室温にて変性エタノール（０．０２ｖｏｌ）中のスラリーとして０．５ｗｔ％の形体Ａの湿式粉砕した種晶を加えた。種晶ポットを０．０２容量の変性エタノールで洗浄した。スラリーを３０〜４０℃（３５℃）に冷却し、６０分間保持した。次いでスラリーを０．５℃／分以下で−５℃〜５℃に冷却した。
【０１０１】
反応器再循環ループ上での湿式粉砕を用いて粒径を減少させた。標的粒径に到達した場合、バッチを約３５℃に加熱し、次いで０℃まで冷却し、２４時間まで３０分間保持した。スラリーをフィルター乾燥器に入れ、３０分間置いておいた。母液を除去し、フィルターケーキを冷却（０℃エタノール洗浄）（変性エタノールの２．０容量）しながら洗浄した。レチガビンをフィルター乾燥器から単離し、適切な容器中に入れた。観察した収率の範囲：８５〜８９％。
【実施例】
【０１０２】
実施例１：４８０ｍｇ錠剤２ｍｍ開口部および実施例２：４８０ｍｇ錠剤４ｍｍ開口部
以下の実施例において、層１および２についての顆粒を、標準的な湿式造粒法手順を用いて別々に調製した。次いで顆粒を各々の層についての残存成分と混合し、圧縮した。次いで２層を一緒に圧縮し、着色コーティングを付与するために標準的な手順を用いてフィルムコーティングし、次いで腸溶性フィルムコーティングを、回転パンコーターにおいて錠剤コア上にコーティングを噴霧することによって適用した。腸溶性コーティングが生じた実施例１および２のそれぞれの錠剤に、２ｍｍまたは４ｍｍの開口部を機械的に開けた。
【０１０３】
表１
【表１】
【０１０４】
実施例１および２の剤形についての溶解プロファイルを添付の図面の図３に示す。
【０１０５】
使用した溶解方法は以下の通りである：
溶解はＵＳＰ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞に従って決定する。その手順は、１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ２を使用する。媒質は、２．０％ｗ／ｖドデシル硫酸ナトリウムを含む２０ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐＨ６．４（３７℃にて９００ｍＬ）である。溶解したレチガビンの量を、外部標準を用いてＵＶ分光光度法により定量する。
【０１０６】
実施例３、４、５および６
レチガビン共通顆粒を湿式造粒法により調製した。レチガビンおよび微結晶性セルロース粉末を流動化し、流動床上で溶液中のヒプロメロースを噴霧することによって顆粒を製造した。適切な量のヒプロメロースを添加した後、湿式顆粒を適切な水分レベルまで乾燥させ、所望の粒径に粉砕した。
【０１０７】
表２
【表２】
【０１０８】
次いでこれらの顆粒を使用して、他の成分と混合することによって層１および２を調製し、層を圧縮により調製し、水性フィルムコーティングし、次いで腸溶性コーティングを適用した。開口部を機械的に開けた。
【０１０９】
表３
【表３】
【０１１０】
溶解方法（１）
試験方法は、９００ｍＬの媒質および１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ２機器を利用する。媒質は、ｐＨ６．４に調整した、２．０％ｗ／ｖドデシル硫酸ナトリウムを含む２０ｍＭクエン酸ナトリウムである。試料アリコートを適切な時点で引き抜き、濾過により浄化し、ＵＶ分光光度法により試験する。
【０１１１】
健常者における単回投薬後のレチガビン（４８０ｍｇ）の５つの修飾された放出（ＭＲ）製剤の薬物動態を評価するための研究
主目的
５つのＭＲ製剤（実施例１および２ならびに３つの参照ＭＲ製剤）の生物学的利用能を調査するために、摂食および絶食状態における即時放出（ＩＲ）の投与と比べて、単回投薬として摂食および絶食状態において投与した。ＭＲ製剤に対する食物の効果を調査するために、単回投薬として投与した。
【０１１２】
研究設計
これは、健常者において実施した、非盲検の無作為化単回投薬、クロスオーバー第一相試験であった。被験体を、クロスオーバー期間の間、５〜７日の洗い流しを用いて、絶食投薬レジメン（群１）または摂食投薬レジメン（群２または群３）（高脂肪食）に割り当てた。全ての食事は標準化した。修飾した放出製剤の各々を絶食または摂食状態のいずれかに投与した。
【０１１３】
治療投与
パートＡ、群１における被験体に、絶食状態で、無作為化した６方向クロスオーバー様式（６−ｗａｙ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｆａｓｈｉｏｎ）においてＭＲ製剤およびＩＲ製剤の各々を与えた。
【０１１４】
表４：群１（絶食）についての投薬レジメン
【表４】
【０１１５】
高脂肪食を用いて、群２における被験体に、無作為化した方法（４方向クロスオーバー）においてＩＲ製剤およびＭＲ製剤を与え、群３における被験体に、無作為化した方法（３方向クロスオーバー）においてＩＲ製剤および２ＭＲ製剤を与えた（表５を参照のこと）。
【０１１６】
表５ 群２および群３（摂食）についての投薬レジメン
【表５】
【０１１７】
被験体の数および性質
被験体は、１８〜６５歳（含む）の間の健康な成人の男性および女性のボランティアであった。群１について、約２０人の男性の被験体を登録し、約１６人の被験体の投薬を完了し、薬物動態を評価した。群２および群３について、約１２人の男性の被験体を各群で登録し、約１０人の被験体の投薬を完了し、薬物動態を評価した。
【０１１８】
薬物動態分析
即時放出および修飾された放出製剤についての薬物動態（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）を一次薬物動態パラメーターとした。二次薬物動態パラメーターは、即時放出および修飾された放出製剤のｔｍａｘおよびｔ１／２であった。各々の投薬の場合において、投薬前、および投薬後７２時間までに、レチガビン薬物動態分析についての血漿試料を得た。レチガビンの薬物動態分析についての血漿濃度を有効なアッセイ方法により決定した。
【０１１９】
絶食状態におけるレチガビンＩＲおよびレチガビンＭＲ（実施例１および実施例２）の投与後の平均レチガビン濃度−時間プロファイルを、図１および摂食状態（高脂肪食）において図２に示す。
【０１２０】
ＭＲ製剤について、半減期を正確に決定することは可能ではなかったので、ＡＵＣ（０−ｔ）を主要エンドポイントして使用した。絶食および摂食状態におけるこの修飾された放出製剤についてのＰＫ結果を表６に示す。
【０１２１】
表６：絶食状態におけるＩＲ錠剤（４００ｍｇ）ならびに修飾された放出錠剤実施例１および実施例２（４８０ｍｇ）の投与後の投薬量を正規化したＰＫパラメーターの概要（ｇｅｏｍｅａｎ（ＣＶｂ％））（群１）
【表６】
【０１２２】
表７：摂食状態におけるＩＲ錠剤（４００ｍｇ）および修飾された放出錠剤実施例１および実施例２（４８０ｍｇ）の投与後の投薬量を正規化したＰＫパラメーターの概要（ｇｅｏｍｅａｎ（ＣＶｂ％））（群２）
【表７】
【０１２３】
絶食および摂食状態の両方において、実施例１および実施例２の両方の投与の結果、ＩＲについて観察したものの２０〜３０％までＣｍａｘの減少が生じた。絶食状態における実施例１および実施例２の両方について、レチガビンＩＲについての０．５〜４時間と比較して、投薬後１０〜４８時間でＴｍａｘが起こった。摂食状態における実施例１および実施例２の両方について、レチガビンについての０．５〜４時間と比較して、投薬後６〜２４時間でＴｍａｘが起こった。
【０１２４】
絶食状態において、製剤３−参照実施例は、実施例２についての２９％と比較して、それぞれ４８％および４９％のＣｍａｘおよびＡＵＣについて被験体間の変動性を有した。
【０１２５】
実施例７〜１４
以下の実施例７〜１４を、表２に記載したレチガビン共通顆粒を用いて実施例３〜６に記載されるように実質的に調製した。
【０１２６】
【表８−１】
【表８−２】
注記：
１．無水ベース
【０１２７】
延長された放出錠剤の組成物、６００ｍｇ、実施例１１、１２、１３および１４
【表９−１】
【表９−２】
注記：
１．無水ベース
【０１２８】
実施例７〜１４についての溶解方法（２）
以下の溶解方法を用いて実施例７〜１４を試験した。
【０１２９】
試験方法は、９００ｍＬの媒質および１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ２機器を利用する。媒質は、ｐＨ６．８に調整した、１．０％ｗ／ｖドデシル硫酸ナトリウムを含む２０ｍＭリン酸ナトリウムである。試料アリコートを適切な時点で引き抜き、濾過により浄化し、ＵＶ分光光度法により試験する。
【０１３０】
実施例１５および１６
実施例１５および１６に使用したレチガビン製剤原料を、以前の段落に記載したように微粉化した。共通の顆粒を、顆粒製剤の成分を連続造粒のバレル内に供給し、続いて顆粒化溶液を連続流入する、連続湿式造粒法によって調製した。湿潤顆粒を流動床乾燥器に移し、実施例３〜６に記載したものと同様の方法で所望の水分レベルまで乾燥させた。顆粒を乾式粉砕し、他の成分と混合し、続いて錠剤圧縮し、次いで水性フィルムコーティングし、次いで腸溶性コーティングを適用した。開口部を機械的に開けた。
【０１３１】
延長された放出錠剤の組成物、実施例１５（３００ｍｇ投薬強度）および実施例１６（６００ｍｇ投薬強度）
【表１０】
【０１３２】
溶解方法（２）実施例１５および１６
実施例１５および１６を以下の溶解方法を用いて試験した。
【０１３３】
試験方法は、９００ｍＬの媒質および１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ２機器を利用する。媒質は、ｐＨ６．８に調整した、１．０％ｗ／ｖドデシル硫酸ナトリウムを含む２０ｍＭリン酸ナトリウムである。試料アリコートを適切な時点で引き抜き、濾過により浄化し、ＵＶ分光光度法により試験する。
【０１３４】
健常者におけるレチガビンの修飾された放出（ＭＲ）製剤を評価する研究
実施例７〜１６の臨床評価のために、６００ｍｇの１日当たりの総量まで被験体に投薬量を徐々に増量する（ｕｐ−ｔｉｔｒａｔｅｄ）。滴定相の目的はレチガビンの認容性を改善することである。次に、相対的バイオアベイラビリティ評価を、処置の４日おきに製剤を切り替えることによって実施する。各々の被験体を６回の研究期間に参加させ、５回の期間において、被験体にレチガビンＭＲ製剤（実施例７〜１０および１５）の３００ｍｇＢＩＤ投薬量を与え、１回の期間において、被験体にレチガビンＩＲの２００ｍｇＴＩＤ投薬量を与える。治療の割り当ては、所定の無作為化スケジュールに従って割り当てられた治療順序でのクロスオーバー設計に従う。このクロスオーバー相の後、被験体を食物効果相について５つのＭＲ製剤のうちの１つに無作為化する。あらゆる食物効果は、最も高い投薬強度においてより強い影響を与えると予測されるため、ＭＲ製剤の各々（実施例１１〜１４および１６）の投与後、レチガビンの薬物動態に対する高脂肪食の効果を６００ｍｇＱＤの投薬量で研究する。この相は一定の順序として実施し、標準食と併せた、続いて高脂肪食と併せた、レチガビンの投与後の薬物動態を最初に評価する。一定の順序は、食物効果がＭＲ製剤と併発するはずである認容性問題に起因するいずれかの離脱者の影響を低減するはずである。この相の研究は重要である。なぜなら、最も高いＭＲ錠剤強度（６００ｍｇ）の投与後のレチガビンの薬物動態の評価を可能にし、１日に１２００ｍｇ（６００ｍｇＢＩＤ）の有効投薬量範囲の上端での投与後のレチガビンに対する全身曝露を予測するために使用され得るからである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）壊食性コアであって、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と、それらのための薬学上許容される担体とを含む第一の修飾された放出組成物を含んでなる、壊食性コア、ならびに
（ｉｉ）前記コア周囲の壊食性コーティングであって、前記コーティングを実質的に完全に貫通して延びるが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアまで連通する１つ以上の開口部を含んでなる、壊食性コーティング、
を含んでなる経口用剤形であって、前記壊食性コアからのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の放出が、実質的に前記開口部を通じて、また、所定のｐＨ条件下での前記壊食性コーティングの壊食により起こる、経口用剤形。
【請求項２】
（ｉ）前記壊食性コアが、
（ａ）第一の修飾された放出組成物と、
（ｂ）第二の組成物と、
を含んでなり、各々の組成物が、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と、それらのための薬学上許容される担体とを含み、前記第一および第二の組成物が、投与時に異なる放出速度で薬物を放出するように調製され、それにより、前記剤形からの前記薬物の放出速度が実質的にｐＨとは無関係である、請求項１に記載の経口用剤形。
【請求項３】
前記第一の組成物が、例えば、高分子量ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）２９１０（別名Ｅ）または２２０８（別名Ｋ）、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、キサンタンガム、グアガム、ローカストビーンガム、オイドラギットＮＭ、オイドラギットＮＥ、コリドンＳＲ、ガラクトマンナン、デキストラン、エチルセルロース、カルボマー、カーボポール、ポリカルボフィル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、シェラック、ゼイン、酢酸セルロースまたはそれらの組合せから選択される律速ポリマーまたはマトリクス形成ポリマーを含んでなる、請求項１または２に記載の経口用剤形。
【請求項４】
前記律速ポリマーまたはマトリクス形成ポリマーが、例えば、高分子量ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）２９１０（別名Ｅ）から選択される、請求項１に記載の経口用剤形。
【請求項５】
前記律速ポリマーまたはマトリクス形成ポリマーが、例えば、高分子量ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）２２０８（別名Ｋ）から選択される、請求項２に記載の経口用剤形。
【請求項６】
前記コーティングが、４．５より高いｐＨで壊食する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経口用剤形。
【請求項７】
前記コーティングにおける前記開口部が、直径０．９〜６ｍｍの範囲である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経口用剤形。
【請求項８】
前記開口部が、全錠剤表面積の０．１８〜２０％を構成し得る、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経口用剤形。
【請求項９】
前記第一の組成物が、前記第二の組成物と比較して、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の２〜３倍多い量を含んでなる、請求項２〜８のいずれか一項に記載の経口用剤形。
【請求項１０】
１０〜１５００ｍｇのレチガビンを含んでなる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経口用剤形。
【請求項１１】
本発明の障害の治療のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経口用剤形の使用。
【請求項１２】
てんかんの治療のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経口用剤形の使用。
【請求項１３】
本発明の障害に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経口用剤形を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１４】
てんかんに罹患している患者を治療する方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経口用剤形を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１】
（ｉ）壊食性コアであって、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と、それらのための薬学上許容される担体とを含む第一の修飾された放出組成物を含んでなる、壊食性コア、ならびに
（ｉｉ）前記コア周囲の壊食性コーティングであって、前記コーティングを実質的に完全に貫通して延びるが、前記コアを貫通せず、使用環境から前記コアまで連通する１つ以上の開口部を含んでなる、壊食性コーティング、
を含んでなる経口用剤形であって、前記壊食性コアからのレチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の放出が、実質的に前記開口部を通じて、また、所定のｐＨ条件下での前記壊食性コーティングの壊食により起こる、経口用剤形。
【請求項２】
（ｉ）前記壊食性コアが、
（ａ）第一の修飾された放出組成物と、
（ｂ）第二の組成物と、
を含んでなり、各々の組成物が、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と、それらのための薬学上許容される担体とを含み、前記第一および第二の組成物が、投与時に異なる放出速度で薬物を放出するように調製され、それにより、前記剤形からの前記薬物の放出速度が実質的にｐＨとは無関係である、請求項１に記載の経口用剤形。
【請求項３】
前記第一の組成物が、例えば、高分子量ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）２９１０（別名Ｅ）または２２０８（別名Ｋ）、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、キサンタンガム、グアガム、ローカストビーンガム、オイドラギットＮＭ、オイドラギットＮＥ、コリドンＳＲ、ガラクトマンナン、デキストラン、エチルセルロース、カルボマー、カーボポール、ポリカルボフィル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、シェラック、ゼイン、酢酸セルロースまたはそれらの組合せから選択される律速ポリマーまたはマトリクス形成ポリマーを含んでなる、請求項１または２に記載の経口用剤形。
【請求項４】
前記律速ポリマーまたはマトリクス形成ポリマーが、例えば、高分子量ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）２９１０（別名Ｅ）から選択される、請求項１に記載の経口用剤形。
【請求項５】
前記律速ポリマーまたはマトリクス形成ポリマーが、例えば、高分子量ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）２２０８（別名Ｋ）から選択される、請求項２に記載の経口用剤形。
【請求項６】
前記コーティングが、４．５より高いｐＨで壊食する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経口用剤形。
【請求項７】
前記コーティングにおける前記開口部が、直径０．９〜６ｍｍの範囲である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経口用剤形。
【請求項８】
前記開口部が、全錠剤表面積の０．１８〜２０％を構成し得る、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経口用剤形。
【請求項９】
前記第一の組成物が、前記第二の組成物と比較して、レチガビンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の２〜３倍多い量を含んでなる、請求項２〜８のいずれか一項に記載の経口用剤形。
【請求項１０】
１０〜１５００ｍｇのレチガビンを含んでなる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経口用剤形。
【請求項１１】
本発明の障害の治療のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経口用剤形の使用。
【請求項１２】
てんかんの治療のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経口用剤形の使用。
【請求項１３】
本発明の障害に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経口用剤形を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１４】
てんかんに罹患している患者を治療する方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経口用剤形を患者に投与することを含んでなる、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１３−５１７３１５（Ｐ２０１３−５１７３１５Ａ）
【公表日】平成２５年５月１６日（２０１３．５．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４９３３６（Ｐ２０１２−５４９３３６）
【出願日】平成２３年１月１８日（２０１１．１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５０６３３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８９１２６
【国際公開日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月１６日（２０１３．５．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月１８日（２０１１．１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５０６３３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８９１２６
【国際公開日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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