新規結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウム及びその調製方法並びに他の形を調製するための新規方法
【課題】アトルバスタチンの新規な結晶型の提供。
【解決手段】本発明は、フォームVI, VIII，IX, X, XI及びXIIと称するアトルバスタチンの新規フォーム、及びそれらの新規調製方法、並びにアトルバスタチンフォームI, II，IV, V及び非晶性アトルバスタチンの調製方法を提供する。アトルバスタチンヘミ−カルシウムの形成に対して安定性であるアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIが、アトルバスタチンカルシウムエポキシジヒドロキシ（AED）であることもまた、提供される。
【解決手段】本発明は、フォームVI, VIII，IX, X, XI及びXIIと称するアトルバスタチンの新規フォーム、及びそれらの新規調製方法、並びにアトルバスタチンフォームI, II，IV, V及び非晶性アトルバスタチンの調製方法を提供する。アトルバスタチンヘミ−カルシウムの形成に対して安定性であるアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIが、アトルバスタチンカルシウムエポキシジヒドロキシ（AED）であることもまた、提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、アトルバスタチン（atorvastatin）へミ−カルシウムの結晶性多形現象形、アトルバスタチンヘミ−カルシウムの結晶形の新規調製方法、及び小さな粒子サイズ分布を有する結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
アトルバスタチン、すなわち式（I）においてラクトン形で示される（[R-（R*、R*）]−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−[（フェニルアミノ）カルボニル]−1H−ピロール−１−ヘプタン酸）、及び式（II）のそのカルシウム塩・三水和物（水分子は示されていない）は、当業界において良く知られており、そしてそれ自体、アメリカ特許第4,681,893号；第5,273,995号、及び2000年11月17日に出願された同時継続出願USSN60/166,153号（それらのすべては、引用により本明細書に組込まれる）に記載されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
アトルバスタチンは、スタチンと呼ばれる薬剤の種類のメンバーである。スタチン薬剤は現在、心血管疾患についての危険性の患者の血流における低密度リポタンパク質（LDL）粒子濃度を低めるために利用できる最も治療的に効果的な薬剤である。血流における高レベルのLDLは、血流を遮断し、そして破裂し、そして血栓症を促進する冠動脈損傷の形成に関連している。Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9th ed. 1996)。血漿LDLレベルの低下は、心血管疾患を有する患者、及び心血管疾患を有さないが、しかし高コレステロール血症を有する患者において、臨床学的現象の危険性を低めることが示されている。Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b。
【０００５】
スタチン薬剤の作用の機構は、いくらか詳細に解明されている。それらは、３−ヒドロキシ−３−メチル‐グルタリル−補酵素Aレダクターゼ酵素（“HMG−CoAレダクターゼ”）を競争阻害することにより、肝臓におけるコレステロール及び他のステロールの合成を妨げる。HMG−CoAレダクターゼは、コレステロールの生合成における速度決定段階である、HMGのメバロネートへの転換を触媒し、そしてその結果、その阻害は、肝臓におけるコレステロールの濃度の低下を導く。非常に低い密度のリポタンパク質（VLDL）は、肝臓から末梢細胞へのコレステロール及びトリグリセリドの輸送のための生物学的ビークルである。VLDLは、脂肪細胞に貯蔵されるか、又は筋肉により酸化され得る脂肪酸を開放する末梢細胞において異化される。VLDLは、LDL受容体により除去されるか、又はLDLに転換される、中間密度リポタンパク質（LDL）に転換される。コレステロールの低められた生成は、LDL受容体の数の上昇、及びIDLの代謝によるLDL粒子の生成における対応する低下を導く。
【０００６】
アトルバスタチンヘミ−カルシウム塩三水和物は、名称LIPITOR（商標）としてPfizer, Incから市販されている。アトルバスタチンは最初に、アメリカ特許第4,681,893号に公開され、そして請求されている。式（II）で示されるヘミ−カルシウム塩は、アメリカ特許第5,273,995号（‘995号特許）に開示されている。その‘995号特許は、ヘミ−カルシウム塩がCaCl2によるナトリウム塩の転位に起因するブライン溶液からの結晶化により得られ、そしてさらに、酢酸エチル及びヘキサンの混合物（5：3）からの再結晶化により精製されることを教授する。
【０００７】
本発明は、溶媒和化された及び水和化された状態での新規結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウムを提供する。異なった結晶形（多形現象）の発生は、いくつかの分子及び分子複合体の性質である。単一分子、例えば式（I）でのフトルバスタチン又は式（II）での塩複合体は、異なった物性、例えば融点、X−線回折パターン、赤外吸収フィンガープリント及びNMRスペクトルを有する種々の固体を生じさせることができる。多形体の物性の差異は、多量固体における隣接する分子（複合体）の配向及び分子間相互作用に起因する。
【０００８】
従って、多形体は、多形ファミリーにおける他の形に比較して、異なった好都合な及び/又は不都合な物性を有する同じ分子式を共有する異なった固体である。医薬多形体の最も重要な物性の１つは、水溶液におけるそれらの溶解性、特に患者の胃液におけるそれらの溶解性である。例えば、胃腸管を通しての吸収が遅い場合、有害な環境下で蓄積しないよう、患者の胃又は腸においてゆっくり溶解する条件に不安定である薬剤がしばしば所望される。他方では、薬剤の有効性が、スタチン薬剤により共有される性質である、薬剤のピーク血流レベルと相互関係する場合、及び薬剤がGI系により急速に吸収される場合、より急速に溶解する形がたぶん、よりゆっくり溶解する形の相当量よりも高められた有効性を示す。
【０００９】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムの結晶フォームI、II、III 及びIVは、Warner-Lambertに譲渡されたアメリカ特許第5,959,156号及び第6,121,461号の主題であり、そして結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVは、協同所有のPCT出願番号PCT/US00/31555号に開示される。フォームIが既知非晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウムよりも、より好ましい濾過及び乾燥特徴を有することが‘156特許に主張されている。フォームIは製造能力に関して非晶性材料のいくつかの欠陥を改善するが、それらの性質についてのさらなる改良及び、他の性質、例えば流動性、蒸気不透過性及び溶解性についての改良の必要性が存在する。さらに、新規結晶性の多現象形の薬物の発見が、配合科学者が標的化された放出プロフィール又は他の所望する特徴を有する、医薬用量形の薬物を企画する、材料の能力の範囲を拡大する。
【００１０】
いずれかの合成化合物のように、アトルバスタチンヘミ−カルシウム塩は、多く源に由来する外来性化合物又は不純物を含むことができる。それらは、未反応の出発材料、反応の副産物、副反応の生成物、又は分解性生物であり得る。アトルバスタチンヘミ−カルシウム塩又はいずれかの活性医薬成分（API）における不純物は所望されず、そして極端な場合、APIを含む用量形により処理される患者に対してさえ有害である。
【００１１】
APIにおける不純物は、貯蔵の間、純粋なAPIの安定性に関連する、API自体の分解から発生することは知られている。アトルバスタチンヘミ−カルシウムの特定の分解性生物は、下記式：
【００１２】
【化２】
で表されるアトルバスタチンカルシウムエポキシジヒドロキシ（AED）である。
【００１３】
AEDは、次のものから選択されたデータにより特徴づけられ得る：約1.20, 1.21, 2.37 4.310, 6.032, 7.00, 7.06-7.29, 7.30, 7.39, 7.41, 7.56ppmで水素化学シフトを有する1H NMRスペクトル；約16.97, 34.66, 103.49, 106.66, 114.72, 120.59, 125.79, 128.21, 128.55, 128.74, 129.06, 129.57, 132.38, 132.51, 135.15, 161.61, 163.23ppmで炭素化学シフトを有する13C NMRスペクトル；アメリカ特許出願番号11/236,647号及び国際特許出願PCT/US05/35159号に記載されるHPLC分析において、約32分の保持時間及び約1.88の相対的保持時間により、次のようにピークでm/z=472(MNa)+, 454(MNa-H2O)+, 432(MH-H2O)+, 344(FPhCOC(Ph)=C-CONHPh) +を有するMS(ESI+)スペクトル。
【発明の開示】
【００１４】
発明の要約：
本発明は、新規アトルバスタチンヘミ−カルシウム溶媒化合物及び水和物を供給する。
本発明は、フォームVIと称する、新規結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウム、及びその新規調製方法を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、フォームVIIIと称する、新規結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウム、及びその新規調製方法を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、不純物AEDの形成に対して安定性である、フォームVIIIと称する、新規結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウムを提供する。
【００１５】
もう１つの観点においては、本発明は、フォームIXと称する、新規結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウム、及びその新規調製方法を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、フォームXと称する、新規結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウム、及びその新規調製方法を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、フォームXIと称する、新規結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウム、及びその新規調製方法を提供する。
【００１６】
もう１つの観点においては、本発明は、フォームXIIと称する、新規結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウム、及びその新規調製方法を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIの新規調製方法を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIIの新規調製方法を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIVの新規調製方法を提供する。
【００１７】
もう１つの観点においては、本発明は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVの新規調製方法を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、非晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムの新規調製方法を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVI、VII、VIII、IX、X、XI及びそれらの混合物を含んで成る組成物及び用量形を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
好ましい態様の特定の記載：
本発明のアトルバスタチンヘミ−カルシウムのいくつかの結晶形は、単離された状態及び水和化された状態で存在する。水和物は、Karl-Fisher及び熱重量分析により分析された。
【００１９】
従来のCuKα線を使用する粉末X−線回折（“PXRD”）分析を、固体状態検出器を備えたSCINTAG粉末X−線回折計モデルXTRAを用いて、当業界において知られている方法により行った。λ＝1.5418Åの銅放射線を使用した。測定範囲は、２〜40°2θであった。サンプルは、底部に丸型ゼロバックグラウンド石英プレートを有する丸型標準アルミニウムサンプルホルダーを用いて導入された。粉末化されたサンプルを、軽く粉砕し、そしてガラスプレートにより圧縮することにより、サンプルホルダーの丸型穴に充填した。
【００２０】
シンクロトロンX−線源を用いてのPXRD分析を、National Synchrotron Light Source of the Brookhaven National Laboratory (回折計ステーションX3B1)で行った。サンプルを、薄壁ガラス細管中にゆるく充填した。X−線放射線は約1.15Åであった。入射光の波長は、従来のPXRD分析通常使用される波長に対応するので、シクロトロン源から得られる回折パターンにおけるX−線ピーク位置は、前記パターンを生成するために使用されるX−線の波長の変化と共に不変であるd間隔により表される。走査幅は、１〜20°2θであった。スペクトルの分解は、1/2最大で0.01〜0.03度の十分な幅に存在する。十分に分解されたピークの位置は、0.003〜0.01度内で正確である。
【００２１】
CP/MAS 13C NMR測定を、125.76MHzで行い、そしてBL-4 CP/MASプローブヘッド及び固形物のための高分解/高性能1H予備増幅器：回転速度5.0kHz＋配列SELTICS、サンプルホルダー：Zirconiaローター4mmの直径を備えたBruker DMX-500デジタルFT NMR分光計上で行った。
【００２２】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIは、3.5, 5.1, 7.7, 8.2, 8.7, 10.0, 12.5, 13.8, 16.2, 17.2, 17.9, 18.3, 19.5, 20.4, 20.9, 21.7, 22.4, 23.2, 24.3, 25.5±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターン（図１）により特徴づけられる。ほとんどの特徴的ピークは、19.5±0.2°0.2θで観察される。フォームVIのPXRDパターンが、上記SCINTAG計測に類似するPhylips回折計を用いて取られた。
【００２３】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIは、アトルバスタチンヘミ−カルシウムのいずれか他の形、好ましくはフォームIをアセトンに溶解し、そして次に、抗溶媒、好ましくは水の添加によりフォームVIを沈殿することにより得られる。
【００２４】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVII は、２種の広いピークを有する粉末X−線回折パターン（図２）により特徴づけられ、ここで１つは18.5〜21.8°2θの範囲にあり、そして他は21.8〜25.0°2θの範囲におり、そして他の追加の広いピークが4.7, 7,8, 9.3, 12.0, 17.1, 18.2±0.2°2θで存在する。フォームVII のサンプルは、12％までの水を含むことができる。
【００２５】
フォームVII は、7.8及び9.3±0.2°2θでの広いピークにより、既知形のアトルバスタチンヘミ−カルシウムと容易に区別される。例えば、フォームIは、アメリカ特許第5,969,156号に提供される情報によれば、9.2, 9.5, 10.3, 10.6, 11.0及び12.2°2θでピークを有する。この領域においては、フォームIIは、8.5及び9.0°2θで２種の鋭いピークを有し、そしてフォームIVは8.0°2θで１つの強いピークを有する。15〜25°2θの領域における広いピークは、他のすべてのフォームからフォームVII を区別する。フォームI, III 及びIVのすべては、この領域において鋭いピークを有する。
【００２６】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVII は、エタノール、好ましくは無水エタノールによりアドルバスタチンカルシウムフォームI又はVを、室温〜還流温度で、約１〜約24時間、好ましくは2.5〜16時間、処理することにより調製され得る。前記方法が還流エタノールにおいて実施される場合、転換は約2.5時間で完結する。前記方法が室温で実施される場合、より長い時間が必要とされる。
【００２７】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIは、4.8, 5.2, 5.9, 7.0, 8.0, 9.3, 9.6, 10.4, 11.9, 16.3, 17.1 (広い)、17.9, 18.6, 19.2, 20.0, 20.8, 21.1, 21.6, 22.4, 22.8, 23.9, 24.7, 25.6, 26.5, 29.0±0.2°2θでピークを有する従来のCuKα線を用いて得られた粉末X−線回折パターン(図３)により特徴づけられる。最も特徴的なピークは、6.9, 9.3, 9.6, 16.3, 17.1, 19.2, 20.0, 21.6, 22.4, 23.9, 24.7, 25.6及び26.5±0.2°2θで存在する。アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIのサンプルは、Karl Fisherにより７％までの水を含むことが見出された。
【００２８】
フォームVIIIは、9.3及び9.6°2θでのその特徴的な鋭いピークによりフォームI〜IVから容易に区別される。アメリカ特許第5,969,156号に提供される情報によれば、フォームIは6.9±0.2°2θで１つの中位のピーク及び9.2, 9.5, 10.3, 10.6, 11.0及び12.2±0.2°2θで鋭いピークを有する。フォームIVは、この領域において8.0及び9.7°2θで２つのピークを有することが言及されている。フォームIIは、この領域において8.5及び9.0°2θで２つの鋭いピークを有することが言及されている。フォームIII は、アメリカ特許第6,121,461号に提供される情報によれば、この領域において、8.7°2θで１つの強い鋭いピークを有する。これらの性質はフォームVIIIのPXRDパターンにおいては観察されない。さらに、前記領域における他のピークとは十分に区別される、7.0での１つの鋭い中位の強さのピークが、フォームVIIIのPXRDパターンに存在する。フォームI−IVのパターンと、フォームVIIIのPXRDパターンとの比較は、フォームVIIIパターンのこの特徴が、特異的であることを示す。
【００２９】
この形に対して独特である、フォームVIIIパターンにおける他のピークは、19.2及び20.0°2θで２種の強く且つ鋭いピークである。この領域においては、フォームIは、‘156特許に提供される情報によれば、21.6、22.7、23.3及び23.7°2θで鋭いピークを有する。フォームIVは、18.4及び19.6°2θでピークを有することが言及されており、そしてフォームIIは17.0及び20.5で２種の主要ピークを有し、そしてフォームIII は17.7, 18.2, 18.9, 20.0及び20.3±0.2°2θでピークを有する。
【００３０】
シンクロトロンX−線粉末回折分析が、その結晶システム及び単位細胞寸法を決定するためにフォームVIIIに対して行われた。フォームVIIIは、次の格子寸法を有する単斜晶系単位セルを有する：a＝18.55〜18.7Å、ｂ＝5.52〜5.53Å、ｃ＝31.0〜31.2Å及びa及びc軸間の角度β＝97.5〜99.5°。単位セルパラメーターは、Le Bail方法を用いて決定された。
シンクロトロンX−線源を用いて得られた図４の回折図は、多くの鋭い、十分に分解されたピークを有する。より顕著なピークにいくつかのｄ−間隔が、1.5418ÅCuKαを用いて、ピークが有する２θの単位での位置と共に、下記表１に列挙される。
【００３１】
【表１】
【００３２】
独立したサンプルと測定との間の天然の変動のために、ピーク位置は、報告される位置から、d値の0.5％ほどはずれる。材料が超微粉砕化としてのサイズ低下を受ける場合、大きなシフトが存在する。
【００３３】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIは、図５に示される固体状態13C NMRスペクトルを生成した。フォームVIIIは、次のppmでの固体状態13C核磁気共鳴化学シフトにより特徴づけられる：17.8、20.0、24.8、25.2、26.1、40.3、40.8、41.5、43.4、44.1、46.1、70.8, 73.3, 114.1, 116.0, 119.5, 120.1, 121.8, 122.8, 126.6, 128.8, 129.2, 134.2, 135.1, 137.0, 138.3, 139.8, 159.8, 166.4, 178.8, 186.5。フォームVIIIは、最低ppmの共鳴と他の共鳴との間で次の化学シフト差異を有する固体状態13C核磁気共鳴により特徴づけられる：2.2, 7.0, 7.4, 8.3, 22.5, 23.0, 23.7, 25.6, 26.3, 28,3, 53.0, 55.5, 96.3, 98.2, 101.7, 102.3, 104.0, 105.0, 108.8, 111.0, 111.4, 116.4, 117.3, 119.2, 120.5, 122.0, 142.0, 148.6, 161.0及び168.7。
【００３４】
フォームVIIIに関して報告される化学シフトは、フォームVIIIの４種のサンプルから取られたスペクトルから平均される。パターンの特徴的部分は、24〜26ppm（脂肪族範囲）、119〜140ppm（芳香族範囲）及び他の領域で見出される。シフト値は、±0.1ppm以内で精密であるが、但し±0.4ppmの変動を有する178.8ppmでのカルボニルピークを除く。
【００３５】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIは、約３重％までのエタノールを含むエタノール溶媒化合物として存在する。
次の方法は、フォームVIIIの生成のために適切であることが見出されている。しかしながら、この形はまた、それらの方法の実験的開発及び通常の改良により入手できる。
【００３６】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIは、エタノール及び水の混合物に、アトルバスタチンヘミ−カルシウムを高温で、好ましくは約78〜80℃でスラリーすることにより得られる。スラリー方法は、典型的には、アトルバスタチン遊離酸又はラクトンからのヘミ−カルシウム塩のカルシウムの源による処理による生成である、アトルバスタチンヘミ−カルシウムの調製方法の最後の段階中に組み込まれ得る。そのような組み合わされた方法においては、塩が、エタノール及び水を含んで成る溶媒システムにおいて生成される。便利には、追加の量の水によるアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩の沈殿の後、塩が、反応混合物においては、好ましくは約６〜約16時間スラリーされ、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIが得られる。
【００３７】
フォームVIIIはまた、約５：１の比でのエタノール：水の混合物によりフォームVを、還流以下の高温で、好ましくは78〜80℃で処理することにより、フォームVから出発して得られる。特に好ましいエタノール：水の混合物は、エタノール中、約４体積％の水を含む。加熱の間、アトルバスタチンフォームVが徐々に溶解し、そして78〜80℃の点で、濁りが、播種を伴って又はそれを伴わないで、観察される。この点で、懸濁液は室温にすぐに冷却される。
【００３８】
フォームVIIIは、エタノール、好ましくは無水エタノール中、アトルバスタチンヘミ−カルシウムを高温で処理し、好ましくはエタノールを煮沸することにより得られる。それらの条件下で、アトルバスタチンは溶解し、そして沈殿する。メタノールが、還流下で添加され得る。添加されるメタノールはその収率に悪影響を及ぼすが、しかし生成物の化学的純度を改良することができる。この方法によりフォームVIIIを調製するための出発材料は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムの結晶形、好ましくはフォームI及びV、及びそれらの混合物、又は非晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムであり得る。
【００３９】
エタノール又は水とのその混合物の量は、約10〜約100ml/g-1、より好ましくは約20〜約80ml/g-1の範囲で存在する。
【００４０】
本発明者は、0.1％以上の脱フルオロアトルバスタチンヘミ−カルシウム及び/又は１％以上のトランスアトルバスタチンヘミ−カルシウムを含むアトルバスタチンヘミ−カルシウムが、約96％のエタノール及び約４％の水の溶液に、高温で、好ましくは還流温度で懸濁することにより精製され得ることを発見した。典型的には、アトルバスタチンヘミ−カルシウムは、脱フルオロアトルバスタチンヘミ−カルシウムによる0.07％以下の汚染、及びトランスアトルバスタチンヘミ−カルシウムによる0.6％以下の汚染を伴って回収される。
【００４１】
フォームVIIIはまた、アトルバスタチンヘミ−カルシウムを、一定の１−ブタノール/水及びエタノール/水の混合物に、アトルバスタチンヘミ−カルシウムのフォームVIIIへの転換を引き起こすのに十分な時間、懸濁することにより調製され得る。１−ブタノール/水の混合物は、高温で、好ましくは還流温度で、約20体積％の１−ブタノールを含むべきである。
アトルバスタチンカルシウムエポキシジヒドロキシ（AED）の形成に対して安定しているアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIが供給される。
【００４２】
本明細書において使用される場合、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIに関しての用語“安定している”とは、少なくとも約0.01％（w/w）の不純物AEDの形成に関する。フォームVIIIの安定性は、フォームVIIIを、約40℃で、約75％の相対温度で、少なくとも約１ヶ月間、又は約25℃で、約60％の相対温度で、少なくとも約６ヶ月間、維持することにより測定される。安定しているアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIは、約0.01（w/w）以下のAED不純物が、上記に特定される条件下で維持される場合、形成されるフォームVIIIである。
【００４３】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIXは、4.7, 5.2, 5.7, 7.0, 7.9, 9.4, 10.2, 12.0, 17.0, 17.4, 18.2, 19.1, 19.9, 21.4, 22.5, 23.5, 24.8（広い）、26.1、28.7、30.0±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターン（図５）により特徴づけられる。フォームIXの最も特徴的なピークは、6.9, 17.0, 17.4, 18.2, 18.6, 19.1, 19.9, 21.4, 22.5及び23.5±0.2°2θで存在する。フォームIXは、７％までの水を含むことができる。フォームIXはまた、約５％までのブタノールを含むブタノール溶媒化合物としても存在することができる。
【００４４】
フォームIXは、18.6, 19.1, 19.9, 21.4, 22.5, 23.5°2θでのその特徴的な鋭いピークにより容易に区別される。比較すれば、‘156特許における情報によれば、フォームIは21.6、22.7、23.3及び23.7°2θで鋭いピークを有し、そしてフォームIVはこの領域において18.4及び19.6°2θで鋭いピークを有し、そしてフォームIIは、17.0及び20.5°2θで２種の主要ピークを有する。フォームIII はこの領域において、17.7, 18.3, 18.9, 20.0及び20.3°2θでピークを有する。また、フォームVIIIのパターンにおいて存在するように、フォームIXのPXRDパターンにおいて、7.0°2θでの鋭く、十分に区別される中位の強度のピークが存在する。
【００４５】
フォームIXの結晶システム及び単位セル寸法が、シンクロトロンX−線粉末回折分析を用いて決定された。フォームIXは次の格子寸法を有する単斜晶系結晶格子を有する：a＝18.75〜18.85Å、b＝5.525〜5.54Å、c＝30.9〜31.15Å、及び96.5〜97.5°のa軸とc軸との間の角度β。
図７のシンクロトロンX−線粉末回折図におけるより顕著ないくつかのピークのd−間隔が、CuKα線を用いて、ピークが有する2θの単位での位置と共に、表２に列挙される。
【００４６】
【表２】
【００４７】
独立したサンプルと測定との間の天然の変動のために、ピーク位置は、報告される位置から、d値の0.5％ほどはずれる。材料が超微粉砕化としてのサイズ低下を受ける場合、大きなシフトが存在する。
【００４８】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIXは、図8に示される固体状態13C NMRスペクトルを生成した。フォームIXは、次のppmでの固体状態13C核磁気共鳴化学シフトにより特徴づけられる：18.0、20.4、24.9、26.1、40.4、46.4、71.0、73.4、114.3、116.0、119.5、120.2, 121.7, 122.8, 126.7, 128.6, 129.4, 134.3, 135.1, 136.8, 138.3, 139.4, 159.9, 166.3, 178.4, 186.6。
【００４９】
フォームIXは、最低ppmの共鳴と他の共鳴との間で次の化学シフト差異を有する固体状態13C核磁気共鳴により特徴づけられる：2.4, 6.9, 8.1,22.4, 28.4, 53.0, 55.4, 96.3, 98.0, 101.5, 102.2, 103.7, 104.8, 108.7, 110.6, 111.4, 116.3, 117.1, 118.8, 120.3, 121.4, 141.9, 148.3, 160.4, 168.6。パターンの特徴的部分は、24〜26ppm（脂肪族範囲）、119〜140ppm（芳香族範囲）及び他の領域で見出される。フォームIXの化学シフトは、フォームIXの２種のサンプルから取られたスペクトルから平均される。シフト値は、±0.1ppm以内で精密である。
【００５０】
フォームIXは、この形はそれらの方法の実験的開発及び通常の改良により入手され得るが、次の方法により調製され得る。
【００５１】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIXは、アトルバスタチンヘミ−カルシウムをブタノールにスラリーし、そしてフォームIXを、例えば濾過又はブタノールのデカント、好ましくは濾過により単離することに調製され得る。スラリーのための好ましい温度範囲は、78℃〜溶媒の還流温度である。スラリーからのアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩の回収は、フォームIXの単離の前、スラリーへの抗−溶媒の添加により増強され得る。好ましい抗−溶媒は、イソプロパノール及びｎ−ヘキサンを包含する。この方法によりフォームIXを調製するための出発材料は、結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム、好ましくはフォームI及びV、及びそれらの混合物であり得る。
【００５２】
フォームIXは、フォームVIIIを、エタノール、好ましくは無水エタノールに、室温で、フォームVIIIをフォームIXに転換するために十分な期間、懸濁することにより調製され得、ここで前記期間は、数時間〜24時間の範囲であり、そして典型的には、約16時間を要する。その後、フォームIXは懸濁液から回収される。フォームIXはまた、フォームVIIIを、湿気雰囲気下で維持することにより調製され得る。
【００５３】
フォームIXはまた、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVを、１−ブタノール及びエタノール又は水の混合物に、還流温度で、フォームVをフォームIXに転換するのに十分な時間、懸濁し、そしてその懸濁液からフォームIXを回収することにより調製され得る。好ましくは、前記混合物は、約50体積％の個々の成分を含む。
【００５４】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXは、4.8, 5.3, 5.9, 9.6, 10.3, 11.5, 12.0, 16.1及び16.3（二重ピーク）、16.9, 17.4, 18.2, 19.2, 19.4, 20.0, 20.8, 21.6, 22.0, 22.8, 23.6, 24.6, 25.0, 25.5, 26.2, 26.8, 27.4, 28.0, 30.3±0.2°2θでのピークを有する粉末X−線回折パターン（図７）により特徴づけられる。最も特徴的ピークは、20.0及び20.8±0.2°2θでの２種のピーク及び19.1, 19.4, 22.8, 23.6, 25.0, 28.0, 30.3±0.2°2θでの他のピークである。フォームXは、２％までのエタノールを含み、そして４％までの水を含むことができる。
【００５５】
フォームXは、7.0, 19.9, 20.7, 24.1, 25.0, 28.0及び30.3±0.2°2θで特徴的なピークを有することにより、フォームIVから区別される。それらの特徴は、前に記載されたフォームI〜IVのPXRDパターンのその対応する領域からのそれらの特徴から明らかに区別される。
【００５６】
フォームXの結晶システム及び単位セル寸法が、シンクロトロンX−線粉末回折分析を用いて決定された。フォームXは次の格子寸法を有する単斜晶系結晶格子を有する：a＝18.55〜18.65Å、b＝5.52〜5.53Å、c＝30.7〜30.85Å、及び95.7〜96.7°のa軸とc軸との間の角度β。
図10のシンクロトロンX−線粉末回折図におけるより顕著ないくつかのピークのd−間隔が、CuKα線を用いて、ピークが有する2θの単位での位置と共に、表３に列挙される。
【００５７】
【表３】
【００５８】
独立したサンプルと測定との間の天然の変動のために、ピーク位置は、報告される位置から、d値の0.5％ほどはずれる。材料が超微粉砕化としてのサイズ低下を受ける場合、大きなシフトが存在する。
【００５９】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXは、図11に示される固体状態13C NMRスペクトルを生成した。フォームXは、次のppmでの固体状態13C核磁気共鳴化学シフトにより特徴づけられる：17.7、18.7、19.6、20.6、24.9、43.4、63.1、66.2、67.5、71.1、115.9、119.5, 122.4, 126.7, 128.9, 134.5, 138.0, 159.4, 166.2, 179.3, 181.1, 184.3, 186.1。
【００６０】
フォームXは、最低ppmの共鳴と他の共鳴との間で次の化学シフト差異を有する固体状態13C核磁気共鳴により特徴づけられる：1.0, 1.9, 2.9,7.2, 25.7, 45.4, 48.5, 49.8, 53.4, 98.2, 101.8, 104.7, 109.0, 111.2, 116.8, 120.3, 141.7, 148.5, 161.6, 163.4, 166.6, 168.4。パターンの特徴的部分は、24〜26ppm（脂肪族範囲）、119〜140ppm（芳香族範囲）及び他の領域で見出される。フォームXの化学シフトは、フォームXの3種のサンプルから取られたスペクトルから平均される。シフト値は、±0.1ppm以内で精密であるが、但し±0.4ppmの変動を有する179.3ppmでのカルボニルピークを除く。
【００６１】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXは、結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム、好ましくはフォームV又はフォームI又はそれらの混合物、又は非晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムを、好ましくは約５：１の比でのエタノール：水の混合物により、高温で、好ましくは還流温度で、約30分〜数時間、好ましくは約１時間、処理することにより調製され得る。出発材料が室温でエタノール：水の混合物に添加され、続いて懸濁液が徐々に加熱還流される。
【００６２】
他方では、アトルバスタチンヘミ−カルシウムの出発形が、還流溶媒混合物に添加され得る。いずれかの場合、アトルバスタチンヘミ−カルシウムが、混合物に溶解し、そしてフォームXとして沈殿することが観察されるべきである。アトルバスタチンヘミ−カルシウム：エタノール：水の混合物の比は、好ましくは約１：16〜約１：25（g：ml）、より好ましくは約１：16〜約１：21（g：ml）及び最も好ましくは約1：16（g：ml）の範囲である。フォームXは室温への冷却のすぐ後に濾過により集められるか、又は懸濁液が、フォームXを集める前、約１〜約20時間、より好ましくは約３〜約16時間の追加の時間、撹拌され得る。
【００６３】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXIは、3.2, 3.7, 5.1, 6.3, 7,8, 8.6, 9.8, 11.2, 11.8, 12.4, 15.4, 18.7, 19.9, 20.5, 24.0±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターン（図９）により特徴づけられる。
フォームXIは、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVを、メチルエチルケトン（“MEK”）に、室温で、フォームVのフォームXIへの転換を引き起こすのに十分な時間、懸濁することにより得られる。
【００６４】
フォームXIはまた、イソプロピルアルコール中、アトルバスタチンヘミ−カルシウムを含むゲルを調製し、そして次にそのゲルを乾燥することにより得られる。ゲルは、イソプロピルアルコールを、アトルバスタチンヘミ−カルシウムにより、還流温度で飽和し、そして次に、室温に冷却することにより、最良に調製される。20時間ほどの又はそれ以上の時間、室温での集中的撹拌が、ゲルの形成のために必要とされ得る。ゲル状態においては、溶液は、検出できるほど撹拌に対してより耐性であり、そしてなめらかに流れない。ゲルは、十分な力が適用される場合、撹拌され得る態様で流動性のまま存続し、そしてそのような力下で分解しない。
【００６５】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXIIは、2.7, 8.0, 8.4, 11.8, 18.2, 19.0, 19.8, 20.7±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターン及び非晶性材料の存在を表すハロにより特徴づけられる。アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXIIの典型的なX−線粉末回折パターンは、図10に示される。
フォームXIIは、次の化合物から直接的に調製され得：
【００６６】
【化３】
【００６７】
この分類との化学名称は、[R-（R*、R*）]−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−[（フェニルアミノ）カルボニル]−1H−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステルであり、そしてこの後、ピロールアセトニドエステル又はPAEとして言及されるであろう。フォームXIIは、まず、PAEを、アセトニド及びtert−ブチルエステル基を分解する条件下にゆだねることにより調製される。好ましい条件は、水性塩酸、より好ましくは約1.5％水性塩酸を用いる。
【００６８】
次に、遊離酸又はラクトン形での、又はその混合物でのアトルバスタチンの溶液が、PAEに対して、適度な過剰量、より好ましくは約1.5当量の水酸化カルシウムにより処理される。添加された水酸化物塩由来の溶解されたカルシウムとのアトルバスタチンの結合の後、いずれかの過剰の水酸化カルシウムが濾過により分離され得る。この方法の１つの重要な特徴は、濾液の続く操作である。水が反応混合物に、アトルバスタチンヘミ−カルシウムが沈殿するまで、適度に高められた温度、好ましくは約65℃で添加される。この点で、温度は、透明な溶液が再び得られるまで、高められる。次に、混合物を冷却し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムの沈殿をもたらす。単離された沈殿物は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXIIである。
【００６９】
本発明はまた、既知形のアトルバスタチンヘミ−カルシウムの新規調製方法を提供する。
フォームIは、いずれかの形のアトルバスタチンヘミ−カルシウムを、水により室温〜100℃で、数時間〜約25時間、好ましくは約16時間、処理することにより得られる。好ましい出発材料は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムのフォームV, VII 、VIII、IX、及びXである。
【００７０】
フォームIはまた、エタノール、好ましくは無水エタノール又は水中、アトルバスタチンヘミ−カルシウムの懸濁液を、室温〜溶媒の還流温度で、数分間、好ましくは１〜３分間、音波処理することにより調製され得る。アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVII は、好ましい出発材料であるが、但し他のフォームも同様に使用され得る。
【００７１】
フォームIIは、例31によれば[R-（R*、R*）]−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−[（フェニルアミノ）カルボニル]−1H−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステル（PAE）から直接的に調製され得る。
【００７２】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIVは、フォームI又はVを１−ブタノールに、フォームIVへのフォームI又はVの転換を完結するのに十分な時間、懸濁し、そして次に、その混合物からフォームIVを単離することにより調製され得る。前記転換は、温度及び他の条件に依存して、より長い期間を要する。転換は典型的には、室温で約24〜72時間を要する。
【００７３】
フォームIVはまた、フォームVをエタノール/水に30℃で、フォームIVへのフォームVの転換を引き起こすのに十分な時間、懸濁し、そして次に、その懸濁液からフォームIVを回収することにより得られる。好ましいエタノール/水の混合物は約15％の水を含む。
【００７４】
フォームIVはまた、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVをエタノールに、フォームIVへのフォームVの転換を引き起こすのに十分な時間、懸濁することにより得られる。転換速度は温度に対して敏感であり、そして典型的な実験室条件下で約１〜約25時間を要する。転換は、室温で約16時間を要する。転換は、高温〜溶媒の還流温度で行われ得る。
【００７５】
フォームVは、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXIIの調製に関して記載される方法に従って、PAEから調製され得る。フォームVは、フォームXIIを、約65℃で約24時間、乾燥することにより得られる。この態様で得られるアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVは、高い純度のものである。しかしながら、それは、約10％の水及び約90％のエタノールの混合物に懸濁することにより、さらに精製され得る。
【００７６】
非晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムは、いずれか他の形のアトルバスタチンヘミ−カルシウムを、アセトンにより、室温〜還流温度で、数時間〜25時間、好ましくは約16時間、処理することにより調製され得る。好ましい出発材料はフォームVである。
【００７７】
非晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムはまた、アセトニトリル中、いずれかの形のアトルバスタチンヘミ−カルシウムを、室温〜アセトニトリルの還流温度のいずれかの温度で音波処理することにより調製され得る。数分間、好ましくは１〜３分間の音波処理が、出発材料を非晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムに転換するために十分である。好ましい出発形のアトルバスタチンヘミ−カルシウムは、フォームVII 及びIである。
【００７８】
非晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムはまた、いずれかの結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウムのボールミルにより調製され得る。
本発明のさらなる観点は、新規形のアトルバスタチンヘミ−カルシウムを含む医薬組成物及び投与形である。
【００７９】
本発明の組成物は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムの新規フォームVI, VII 、VIII、IX、X、XI及びXIIを含んで成る、粉末、顆粒、凝集物及び他の固体組成物を包含する。さらに、本発明により企画されるフォームVI, VII 、VIII、IX、X、XI及びXIIの固体組成物はさらに、希釈剤、例えばセルロース由来の材料、例えば粉末化されたセルロース、微晶性セルロース、極微小セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩及び他の置換された及び置換されていないセルロース；澱粉、プレゲル化された澱粉；無機希釈剤、例えば炭酸カルシウム及び二リン酸カルシウム、及び医薬産業において知られている他の希釈剤を含む。さらに他の適切な希釈剤は、ワックス、糖及び糖アルコール、例えばマンニトール及びソルビトール、アクリレートポリマー及びコポリマー、並びにペクチン、デキストリン及びゼラチンを包含する。
【００８０】
本発明の企画内にあるさらなる賦形剤は、結合剤、例えばアカシアガム、アレゼラチン化された澱粉、アルギン酸ナトリウム、グルコース及び湿式粒質化及び直接的な圧縮錠剤化方法に使用される他の結合剤を包含する。アトルバスタチンヘミ−カルシウムのフォームVI, VII 、VIII、IX、X、XI及びXIIの固体組成物に存在する賦形剤は、砕解剤、例えばナトリウム澱粉グリコレート、ウロスポピドン、低−置換性ヒドロキシプロピルセルロース及び他のものを包含する。さらに、賦形剤は、錠剤化滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、及びナトリウムステアリルフマレート；風味剤；甘味剤；保存剤；医薬的に許容できる顔料及び潤滑剤、例えば二酸化珪素を包含する。
【００８１】
用量は、経口、頬、直腸、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内）、吸入及び眼投与のために適切な用量である。いずれかの所定の場合における最も適切な投与は、処理される病状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。その用量は、単位用量形で便利には提供され、そして医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。
【００８２】
用量形は、固体用量形、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サケット、トローチ及びロゼンジ、並びに液体懸濁液及びエリキシルを包含する。前述の記載は制限するものではないが、本発明もまた、アトルバスタチンヘミ−カルシウムの真の溶液に関連するものではなく、これに基づいて、アトルバスタチンヘミ−カルシウムの固体形を区別する性質は失われる。しかしながら、そのような溶液を調製するためへの新規形の使用（例えば、アトルバスタチンの他に、溶媒化合物を一定の比で、前記溶液に溶媒化合物を供給するための）は、本発明の企画内に存在すると思われる。
【００８３】
もちろん、カプセル用量は、ゼラチン又は他の従来の封入材料から製造され得るカプセル内の固体組成物を含むであろう。錠剤及び粉末は被覆され得る。錠剤及び粉末は、腸溶性被膜により被覆され得る。腸溶性被覆された粉末形は、フタル酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレン及びマレイン酸のコポリマー、メタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー、及び同様の材料を含んで成る被覆を有し、そして所望には、それらは適切な可塑剤及び/又は増量剤と共に使用され得る。被覆された錠剤は、その錠剤の表面上に被膜を有するか、又は腸溶性被膜と共に粉末又は顆粒を含んで成る錠剤であり得る。
【００８４】
本発明の医薬組成物の好ましい単位用量は典型的には、0.5〜100mgの新規アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVI, VII 、VIII、IX、X、XI及びXII又はその混合物を、他の形のVI, VII 、VIII、IX、X、XI及びXIIと共に含む。より通常には、VI, VII 、VIII、IX、X、XI及びXII形の単位用量の組み合わされた重量は、2.5mg〜80mgである。
本発明の種々の観点を記載して来たが、次の例は、本発明の特定の態様を例示するために提供される。それらはいずれの手段においても制限するものではない。
【実施例】
【００８５】
一般：
0.2％以下の水を含む無水エタノールは、Biolab（商標）から購入される。他の試薬は、試薬品種のものであり、そして標準通りに使用された。
ボールミルは、250mlのステンレス鋼ミルチャンバー及び粉砕媒体としての27の10mm直径のステンレス鋼ボールを備えたRetsch遠心分離ボール−ミルS−100を用いて行われた。
【００８６】
（アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIの調製）：
例１：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（1g）を、アセトン（9ml）に室温で溶解し、そして2.5時間、撹拌した。次に、水（8.5ml）を添加し、沈殿を得、そして次に、その混合物をさらに2.5時間、撹拌した。次に、その白色固形物を濾過し、そして50℃で５時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVI（0.88g、88％）を得た。
【００８７】
（アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVII の調製）：
例２：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームV（1.00g）を、無水エタノール（400ml）において室温で16時間、撹拌した。固形物を濾過により集め、そして65℃で24時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVII （40mg、40％）を得た。
【００８８】
例３：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（75mg）を、無水エタノール（30ml）において室温で16時間、撹拌した。固形物を濾過により集め、そして65℃で24時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVII （0.60g、80％）を得た。
【００８９】
（アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIの調製）：
例４：
磁気撹拌機を備えたフラスコに、1.0g（1.59×10-3モル）の[R-（R*、R*）]−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−[（フェニルアミノ）カルボニル]−1H−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステル（PAE）を、酢酸の90％水溶液（10ml）中、懸濁液として充填した。反応混合物を50℃に３時間、加熱し、そして次に、HPLCにより決定される場合、反応が完結するまで、室温で撹拌した。溶媒を蒸発し、そして微量の酢酸を、トルエン（３×100ml）との共沸蒸留により除去し、いくらかのトルエンを、有する油状物を得た。この油状物を、エタノール（10ml）及び水（2ml）に溶解した。
【００９０】
次に、5.5当量（当量8.4×10-3モル、622mg）のCa(OH)2及びテトラブチル臭化アンモニウム（5％、0.05g）を添加した。反応混合物を、HPLCにより、反応が完結するまで、50℃で５時間、加熱した。次に、温濾過を真空下で行い、過剰のCa(OH)2を除去した。次に、反応混合物を室温に冷却した。この溶液に、水（50ml）を、撹拌下で添加した。白色沈殿物をRTで一晩、撹拌し、真空下で濾過し、そして65℃で18時間、乾燥し、145mg（16％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォーム塩フォームVIIIを得た。
【００９１】
例５：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームフォームI(1g)を、無水エタノール（80ml）において、還流下で24時間スラリーした。次に、白色固形物を濾過し、そして65℃で20時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIII（0.85g、85％）を得た。
【００９２】
例６：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームフォームI（1g）を、煮沸無水エタノール（40ml）に注いだ。化合物はまず、溶解し始め、そして次に再び沈殿した。この混合物に、メタノール（20ml）を添加した。次に、白色固形物を濾海し、そして真空オーブンにおいて50℃で20時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームフォームVIII（188mg、19％）を得た。
【００９３】
例７：
１−ブタノール（4ml）及び水（16ml）中、1.0gのアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォーム塩フォームVの懸濁液を、還流温度へ１時間、加熱した。次のその混合物を室温に冷却し、そしてこの温度で、さらに16時間、撹拌した。固形物を濾過し、そして真空オーブンにおいて50℃で16時間、熱乾燥し、0.9g（91％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォーム塩フォームVIIIを得た。
【００９４】
例８：
5.0gのアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームVを、エタノール96％（150ml）の煮沸された溶液に添加した。その混合物を2.5時間、還流した。次にそれを20℃に1.5時間、冷却し、そしてこの温度でさらに16時間、撹拌した。固形物を濾過し、エタノール96％（２×25ml）により洗浄し、そして65℃で20時間、乾燥し、4.4g（88％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームVIIIを得た。この工程の間、化学的精製が存在し、その結果、この工程はまた、精製のために良好である。
【００９５】
例９：
5.0gのアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームVを、0.12％のレベルの脱−フルオロアトルバスタチンと共に、エタノール96％（150ml）の煮沸溶液に添加した。混合物を2.5時間、還流した。次に、それを20℃に1.5時間、冷却し、そしてこの温度で、さらに16時間、撹拌した。固形物を濾過し、エタノール96％（２×25ml）により洗浄し、そして65℃で20時間、乾燥し、0.06％のレベルの脱−フルオロアトルバスタチンを含む、4.4g（88％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩を得た。アトルバスタチンを、この方法によりフォームVIIIで得る。
【００９６】
例10：
無水エタノール（35ml）中、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームV(5g)を2.5時間、還流した。次に、反応混合物を室温に冷却し、そしてさらに16時間、撹拌した。次に、無水エタノール（15ml）を添加し、そしてその懸濁液を濾過し、そして集められた固形物を65℃で20時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIII（4.7g、94％）を得た。
【００９７】
（アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIXの調製）：
例11：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（1g）を、１−ブタノール（20ml）に、還流下で30分間スラリーした。次に、その混合物を室温に冷却した。次に、白色固形物を濾過し、そして50℃で真空下で20時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIX（0.94g、94％）を得た。KF＝0.9．
【００９８】
例12：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（1g）を、１−ブタノール（20ml）に、還流下で30分間スラリーした。次に、n−へキサン(40ml)をさらなる沈殿のために添加し、そしてその混合物を室温で２時間、撹拌した。次に、白色固形物を濾過し、そして50℃で真空オーブンにおいて20時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIX（0.96g、96％）を得た。
【００９９】
例13：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（1g）を、１−ブタノール（20ml）に、還流下で30分間スラリーした。次に、IPA(40ml)をさらなる沈殿のために添加し、そしてその混合物を室温で２時間、撹拌した。次に、白色固形物を濾過し、そして50℃で真空オーブンにおいて20時間、乾燥し、Karl Fisher分析によれば、0.9％の水を含むアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIX（0.94g、94％）を得た。
【０１００】
例14：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIII（800mg）を、無水エタノール（320ml）において室温で16時間、撹拌した。固形物を濾過により集め、そして65℃で24時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIX（630mg、79％）を得た。
【０１０１】
例15：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームV（2.00g）及び１−ブタノール（40ml）の混合物を、118℃で30分間、還流した。次に、その混合物を室温に冷却し、そしてさらに３時間、撹拌した。次に、固形物を濾過により集め、そして65℃で24時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIX（1.83g、92％）を得た。
【０１０２】
例16：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIを、100％相対湿度下で室温で9日間、貯蔵した。得られる固形物を、粉末X−線回折分析によりフォームIXとして固定した。
【０１０３】
例17：
１−ブタノール（10ml）及び水（10ml）中、1gのアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームVを、１時間、加熱還流した。次に、その混合物を室温に冷却し、そしてこの温度でさらに16時間、撹拌した。濾過及び65℃での24時間の乾燥により、0.79g（79％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームIXを得た。
【０１０４】
例18：
１−ブタノール（10ml）及びエタノール（10ml）中、1gのアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームVを、１時間、加熱還流した。次に、その混合物を室温に冷却し、そしてこの温度でさらに16時間、撹拌した。濾過及び65℃での24時間の乾燥により、0.98g（98％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームIXを得た。
【０１０５】
（アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXの調製）：
例19：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームV（10.00g）を、エタノール（135ml）及び水（24ml）の混合物に懸濁し、そして１時間、加熱還流した。次に、その混合物を室温に冷却し、そしてさらに16時間、撹拌した。次に、固形物を濾過により集め、そして65℃で24時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームX（8.26g、83％）を得た。
【０１０６】
例20：
エタノール（9ml）及び水（1.6ml）中、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームV（1.00g）を１時間、還流した。次に、その混合物を室温に冷却し、そしてさらに３時間、撹拌した。次に、固形物を濾過により集め、そして65℃で24時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームX（0.80g、80％）を得た。
【０１０７】
（アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXIの調製）：
例21：
1.0gのアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームVを、メチルエチルケトン（“MEK”）（5ml）において室温で24時間、撹拌した。次に、固形物を濾過し、MEK（2ml）により洗浄し、そして65℃で20時間、乾燥し、0.5g（50％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームXIを得た。
【０１０８】
例22：
イソプロピルアルコール（IPA）（７ml）中、1.0gのアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォーム塩フォームVの懸濁液を、還流温度へ１時間、加熱した。次のその混合物を室温に冷却し、そしてこの温度で、さらに20時間、撹拌した。ゲル状生成物を得た。IPA(3ml)の添加の後、ゲルを濾過し、そして65℃で20時間、乾燥し、0.8g（80％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォーム塩フォームXIを得た。
【０１０９】
（アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXIIの調製）：
例23：
蒸留装置及び機械撹拌機を備えた円柱状反応器に、20g（30.6mモル）の[R-（R*、R*）]−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−[（フェニルアミノ）カルボニル]−1H−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステル（＝ピロールアセトニドエステル＝PAE）を、250mlの無水エタノール及び50mlの水性1.5％塩酸において懸濁した。反応混合物を40℃に９〜11時間、加熱し、この間、エタノール、アセトン及び水の混合物の減圧（500〜600mバール）下での連続した蒸留を行った。無水エタノールの補充を１時間ごとに行った（35〜40ml）。９〜11時間後、0.1％へのPAEのレベルの低下が存在した（HPLCによれば）。いずれのさらなる処理も伴わないで、Ca(OH)2（1.5当量、3.4g）を添加した。
【０１１０】
反応混合物を70℃に４〜５時間、加熱した。次に、過剰のCa(OH)2を濾過により集めた。温濾液（65℃）に、350mlの水を、65℃で3/4〜１時間、ゆっくり添加した（投与ポンプを用いて）。水の添加の間、アトルバスタチンヘミ−カルシウム塩が沈殿した。水の添加の後、反応混合物を、透明な溶液が得られるまで、加熱還流（84℃）した。次に、その混合物を、20℃に３時間、冷却し、そしてこの温度でさらに12〜16時間、撹拌した。次に、固形物を濾過し、45.0gのアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩の結晶性フォームXIIの湿ったケークを得た。
【０１１１】
（既知のアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIの調製）：
例24：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームV（1.00g）を、水（400ml）において室温で16時間、撹拌した。固形物を濾過により集め、そして65℃で24時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（0.7g、70％）を得た。
【０１１２】
例25：
水(100ml)中、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVII（10.00g）の混合物を、２時間、還流した。次に、その混合物を室温に冷却し、そしてさらに１時間、撹拌した。次に、固形物を濾過により集め、そして65℃で24時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（9.64g、96％）を得た。
【０１１３】
例26：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIII（800mg）を、水（320ml）において室温で16時間、撹拌した。固形物を濾過により集め、そして65℃で24時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（350mg、44％）を得た。
【０１１４】
例27：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームX（1.0g）を、水（400ml）において室温で24時間、撹拌した。固形物を濾過により集め、そして65℃で24時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（720mg、72％）を得た。
【０１１５】
例28：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIX（750mg）を、水（300ml）において室温で24時間、撹拌した。固形物を濾過により集め、そして65℃で20時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（420mg、56％）を得た。
【０１１６】
例29：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVII （1.00g）を、無水エタノール（20ml）において室温で撹拌した。次に、スラリーを音波処理機中に1.5分間、配置し（エネルギー＝235kJ、アンペア＝50％）、透明な溶液を得た。水（14ml）の添加の後、沈殿物が形成し、そしてスラリーを音波処理に２分間、配置し（エネルギー＝3.16kJ、アンペア＝50％）、スラリーのゲル化を引起した。ゲルを65℃で20時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（0.50g、50％）を得た。
【０１１７】
例30：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVII （1.00g）を、水（200ml）において室温で撹拌した。次に、スラリーを音波処理機中に２分間、配置し（エネルギー＝3.0kJ、アンペア＝50％）、スラリーのゲル化を引起した。ゲルを65℃で20時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（0.92g、92％）を得た。
【０１１８】
（既知のアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIIの調製）：
例31：
蒸留装置及び機械撹拌機を備えた円柱状反応器に、20g（30.6mモル）の[R-（R*、R*）]−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−[（フェニルアミノ）カルボニル]−1H−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステル（＝ピロールアセトニドエステル＝PAE）を、135mlのメタノール及び7.6mlの水性10％塩酸において懸濁した。反応混合物を35℃に３時間、加熱し、この間、メタノール、アセトン及び水の混合物の減圧（820mバール）下での連続した蒸留を行った。メタノールの補充を１/２時間ごとに行った（35ml）。３時間後、0.1％以下へのPAEのレベルの低下が存在した（HPLCによれば）。
【０１１９】
いずれのさらなる処理も伴わないで、Ca(OH)2（1.5当量、3.4g）、水(5ml)及びメタノール(45ml)を添加した。反応混合物を70℃に２時間、加熱した。次に、過剰のCa(OH)2を濾過により集め、そしてCa(OH)2ケークをメタノール（２×10ml）により洗浄した。濾液に、300mlの水を、65℃で3/4時間、ゆっくり添加した（投与ポンプを用いて）。水の添加の間、アトルバスタチンヘミ−カルシウム塩が沈殿した。水の添加の後、反応混合物を、1/2時間、加熱還流（78℃）した。次に、その混合物を、20℃に３時間、冷却し、そしてこの温度でさらに20時間、撹拌した。次に、固形物を濾過し、そして65℃で48時間、乾燥し、16.9g（96％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩の結晶性フォームIIを得た。KF＝3.2％。
【０１２０】
（既知のアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIVの調製）：
例32：
アトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームI（1.0g）を、9mlの１−ブタノールにおいて室温で24時間、撹拌した。次に、白色固形物を濾過し、そして真空オーブンにおいて50℃で16時間、乾燥し、0.83g（83％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームIVを得た。
【０１２１】
例33：
アトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームV（1.0g）を、20mlの１−ブタノールにおいて室温で72時間、撹拌した。次に、白色固形物を濾過し、そして真空オーブンにおいて65℃で20時間、乾燥し、0.82g（82％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームIVを得た。
【０１２２】
例34：
アトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームV（2.0g）を、18mlのエタノール及び3.2mlの水において50℃で１時間、撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、そして65℃で20時間、乾燥し、1.60g（80％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームIVを得た。
【０１２３】
例35：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームV（2.00g）及びメタノール(20ml)の混合物を、１時間、還流した。次に、その混合物を室温に冷却し、そしてさらに16時間、撹拌した。次に、固形物を濾過により集め、そして65℃で24時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIV（1.37g、56％）を得た。
【０１２４】
例36：
メタノール(10ml)中、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームV（１.00g）の混合物を、室温で20時間、撹拌した。次に、固形物を濾過により集め、そして65℃で24時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIV（0.25g、25％）を得た。
【０１２５】
（アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVの調製）：
例37：
蒸留装置及び機械撹拌機を備えた円柱状反応器に、20g（30.6mモル）の[R-（R*、R*）]−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−[（フェニルアミノ）カルボニル]−1H−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステル（＝ピロールアセトニドエステル＝PAE）を、250mlの無水エタノール及び50mlの水性1.5％塩酸において懸濁した。反応混合物を40℃に９〜11時間、加熱し、この間、エタノール、アセトン及び水の混合物の減圧（500〜600mバール）下での連続した蒸留を行った。無水エタノールの補充を１時間ごとに行った（35〜40ml）。９〜11時間後、0.1％へのPAEのレベルの低下が存在した（HPLCによれば）。
【０１２６】
いずれのさらなる処理も伴わないで、Ca(OH)2（1.5当量、3.4g）を添加した。反応混合物を70℃に４〜５時間、加熱した。次に、過剰のCa(OH)2を濾過により集めた。温濾液（65℃）に、350mlの水を、65℃で3/4〜１時間、ゆっくり添加した（投与ポンプを用いて）。水の添加の間、アトルバスタチンヘミ−カルシウム塩が沈殿した。水の添加の後、反応混合物を、透明な溶液が得られるまで、加熱還流（84℃）した。次に、その混合物を、20℃に３時間、冷却し、そしてこの温度でさらに20時間、撹拌した。次に、固形物を濾過し、45.0gのアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩の結晶性フォームXIIの湿ったケークを得た。この固形物を65℃で24時間、乾燥し、16.7g（95％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩の結晶性フォームVを得た。KF＝2.8％〜6.6％。
【０１２７】
（アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVの精製方法）：
例38：
5.0gのアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームVを、エタノール90％（150ml）の煮沸された水溶液に添加した。その混合物を2.5時間、還流した。次にそれを20℃に1.5時間、冷却し、そしてこの温度でさらに16時間、撹拌した。固形物を濾過し、エタノール90％（２×25ml）により洗浄し、そして65℃で20時間、乾燥し、3.4g（68％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームVを得た。
【０１２８】
（既知の非晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムの調製）：
例39：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームV（2.00g）を、アセトン（14ml）において室温で、密封されたフラスコ中において16時間、撹拌した。２時間後、混合物を透明にした。室温での撹拌を続ける間、固形物が沈殿した。アセトンをデカントし、そして固形物をヘラにより集め、そして乾燥オーブンに移し、そして65℃で20時間、乾燥し、非晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム（1.85g、93％）を得た。
【０１２９】
例40：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVII （1.00g）を、アセトニトリル（20ml）において室温で撹拌した。次に、スラリーを２分間、音波処理した（エネルギー＝2.5kJ、アンペア＝50％）。アセトニトリルのデカントの後、固形物を65℃で20時間、乾燥し、非晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム（0.71g、71％）を得た。
【０１３０】
例41：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（1.00g）を、アセトニトリル（20ml）において室温で撹拌した。次に、スラリーを２分間、音波処理した（エネルギー＝2.5kJ、アンペア＝50％）。アセトニトリルのデカントの後、固形物を65℃で20時間、乾燥し、非晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム（0.71g、71％）を得た。
【０１３１】
例42：
アトルバスタチンヘミ−カルシウム（108g）及び27の10mm直径のステンレス銅ミルボールを、ボールミルの微粉砕チャンバー中に充填した。チャンバーを計量し、そしてミルを重量に従って平衡化した。ミルを、そのミルの逆転システムを伴って、500rpmで0.5時間、作動した。構築材料をチャンバー壁から剥ぎ取り、そしてミルを、構築物を15分ごとに清浄しながら、再び４時間、作動し、最終的に、材料をボールから、300μmのスクリーンによる篩により分離した。得られる材料を、PXRDにより分析し、そして非晶性であることを見出した。前記工程を、アトルバスタチンフォームI、V及びVIIIを用いて反復し、そして個々の場合、非晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムが得られた。
【０１３２】
例43：
アトルバスタチンヘミ−カルシウム粗湿潤物：
プロセス水（155kg）、32％HCl（9kg）、無水エタノール（650kg）及びピロールアセトニドエステル（PAE）（65kg）を、反応器（2500L）中に供給した。反応混合物を、約40℃に暖め、そして79rpmで９時間、撹拌した。無水エタノール（260kg）の添加の後、混合物を約15℃に冷却し、そして無水エタノールの追加の部分（260kg）を、３時間、蒸留した。蒸留下で、ジャケットを45℃に加熱し、反応塊状物は19℃に達し、そして真空は約61mmHgであった。反応混合物を約40℃に加熱し、水酸化カルシウム（11.25kg）を添加し、そしてこの混合物を約70℃で５時間、維持し、この後、塩を濾過し、そして反応生成物を無水エタノール（37.5kg）により洗浄した。
【０１３３】
約64℃でのプロセス水を34分間にわたって添加した。次に、その混合物を82℃に加熱し、そしてこの温度で15分間、維持した。その混合物を70℃に22分間、及び次に、21℃に５時間以上にわたって冷却した。３時間の撹拌の後、混合物を４サイクル、遠心分離し、そして個々のサイクルは、プロセス水（18.1kg）により２度、洗浄された。139.6kgの湿潤材料を得た。
【０１３４】
アトルバスタチンヘミ−カルシウム結晶性湿潤物：
無水エタノール（1091.1kg）を、反応器（2500L）中に供給し、そして74℃に加熱した。上記で生成されたアトルバスタチンヘミ−カルシウムの粗湿潤物（139.6kg）を添加し、そしてその混合物を、約76℃で加熱還流した。その混合物を、アトルバスタチンヘミ−カルシウム結晶フォームVIII（0.175g）により播種し、そしてその混合物を、還流条件下で３時間、維持し、この間、沈殿化が生じた。混合物を、撹拌下で３時間以上、22℃に冷却し、そして次に、その混合物を４サイクル、遠心分離した。個々のサイクルは、96％エタノール（28.9kg）により洗浄された。 111.7kgの湿潤生成物を得た。
【０１３５】
アトルバスタチンヘミ−カルシウム結晶性乾燥物：
上記で生成された結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムを、次の２段階により乾燥した：約40℃での真空ドライヤーにおいて、３サイクル、及びLOD＜5％に達成した後、乾燥を約50℃で流動層ドライヤーにおいて続けた。乾燥材料を微粉砕し、そして超微粉砕した。
【０１３６】
安定性試験：
乾燥され、微粉砕されたアトルバスタチンヘミ−カルシウム結晶を、次の２種の不純物の形成に対する安定性について試験した：アトルバスタチン−エポキシ−ジヒドロキシ（AED）及びエポキシジケトン。結果は下記表４に示される。
【０１３７】
【表４】
【０１３８】
AED及びアトルバスタチン−エポキシ−ジケトンは、溶液においてお互い転移される。
特定の好ましい態様及び例示により本発明を記載して来たが、当業者は、明細書に開示されるような本発明の範囲内で本発明を修飾することができる。例は、本発明の理解を助けるために例示されているが、しかし本発明の範囲を制限するものではない。
【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】図１は、従来のX−線発生器及び銅陽極を用いて得られたアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIの特徴的粉末X−回折パターンを示す。
【図２】図２は、従来のX−線発生器及び銅陽極を用いて得られたアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIの特徴的粉末X−回折パターンを示す。
【図３】図３は、従来のX−線発生器及び銅陽極を用いて得られたアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIの特徴的粉末X−回折パターンを示す。
【図４】図４は、シンクロトロンX−線源を用いて得られたアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIの特徴的粉末X−線回折パターンを示す。
【０１４０】
【図５】図５は、アトルバスタチンフォームVIIIの特徴的固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【図６】図６は、従来のX−線発生器及び銅陽極を用いて得られたアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIXの特徴的粉末X−回折パターンを示す。
【図７】図７は、シンクロトロンX−線源を用いて得られたアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIXの特徴的粉末X−線回折パターンを示す。
【図８】図８は、アトルバスタチンフォームIXの特徴的固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【図９】図９は、従来のX−線発生器及び銅陽極を用いて得られたアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXの特徴的粉末X−回折パターンを示す。
【０１４１】
【図１０】図10は、シンクロトロンX−線源を用いて得られたアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXの特徴的粉末X−線回折パターンを示す。
【図１１】図11は、アトルバスタチンフォームXの特徴的固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【図１２】図12は、従来のX−線発生器及び銅陽極を用いて得られたアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXIの特徴的粉末X−回折パターンを示す。
【図１３】図13は、従来のX−線発生器及び銅陽極を用いて得られたアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXIIの典型的粉末X−回折パターンのオーバレイを示す。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、アトルバスタチン（atorvastatin）へミ−カルシウムの結晶性多形現象形、アトルバスタチンヘミ−カルシウムの結晶形の新規調製方法、及び小さな粒子サイズ分布を有する結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
アトルバスタチン、すなわち式（I）においてラクトン形で示される（[R-（R*、R*）]−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−[（フェニルアミノ）カルボニル]−1H−ピロール−１−ヘプタン酸）、及び式（II）のそのカルシウム塩・三水和物（水分子は示されていない）は、当業界において良く知られており、そしてそれ自体、アメリカ特許第4,681,893号；第5,273,995号、及び2000年11月17日に出願された同時継続出願USSN60/166,153号（それらのすべては、引用により本明細書に組込まれる）に記載されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
アトルバスタチンは、スタチンと呼ばれる薬剤の種類のメンバーである。スタチン薬剤は現在、心血管疾患についての危険性の患者の血流における低密度リポタンパク質（LDL）粒子濃度を低めるために利用できる最も治療的に効果的な薬剤である。血流における高レベルのLDLは、血流を遮断し、そして破裂し、そして血栓症を促進する冠動脈損傷の形成に関連している。Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9th ed. 1996)。血漿LDLレベルの低下は、心血管疾患を有する患者、及び心血管疾患を有さないが、しかし高コレステロール血症を有する患者において、臨床学的現象の危険性を低めることが示されている。Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b。
【０００５】
スタチン薬剤の作用の機構は、いくらか詳細に解明されている。それらは、３−ヒドロキシ−３−メチル‐グルタリル−補酵素Aレダクターゼ酵素（“HMG−CoAレダクターゼ”）を競争阻害することにより、肝臓におけるコレステロール及び他のステロールの合成を妨げる。HMG−CoAレダクターゼは、コレステロールの生合成における速度決定段階である、HMGのメバロネートへの転換を触媒し、そしてその結果、その阻害は、肝臓におけるコレステロールの濃度の低下を導く。非常に低い密度のリポタンパク質（VLDL）は、肝臓から末梢細胞へのコレステロール及びトリグリセリドの輸送のための生物学的ビークルである。VLDLは、脂肪細胞に貯蔵されるか、又は筋肉により酸化され得る脂肪酸を開放する末梢細胞において異化される。VLDLは、LDL受容体により除去されるか、又はLDLに転換される、中間密度リポタンパク質（LDL）に転換される。コレステロールの低められた生成は、LDL受容体の数の上昇、及びIDLの代謝によるLDL粒子の生成における対応する低下を導く。
【０００６】
アトルバスタチンヘミ−カルシウム塩三水和物は、名称LIPITOR（商標）としてPfizer, Incから市販されている。アトルバスタチンは最初に、アメリカ特許第4,681,893号に公開され、そして請求されている。式（II）で示されるヘミ−カルシウム塩は、アメリカ特許第5,273,995号（‘995号特許）に開示されている。その‘995号特許は、ヘミ−カルシウム塩がCaCl2によるナトリウム塩の転位に起因するブライン溶液からの結晶化により得られ、そしてさらに、酢酸エチル及びヘキサンの混合物（5：3）からの再結晶化により精製されることを教授する。
【０００７】
本発明は、溶媒和化された及び水和化された状態での新規結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウムを提供する。異なった結晶形（多形現象）の発生は、いくつかの分子及び分子複合体の性質である。単一分子、例えば式（I）でのフトルバスタチン又は式（II）での塩複合体は、異なった物性、例えば融点、X−線回折パターン、赤外吸収フィンガープリント及びNMRスペクトルを有する種々の固体を生じさせることができる。多形体の物性の差異は、多量固体における隣接する分子（複合体）の配向及び分子間相互作用に起因する。
【０００８】
従って、多形体は、多形ファミリーにおける他の形に比較して、異なった好都合な及び/又は不都合な物性を有する同じ分子式を共有する異なった固体である。医薬多形体の最も重要な物性の１つは、水溶液におけるそれらの溶解性、特に患者の胃液におけるそれらの溶解性である。例えば、胃腸管を通しての吸収が遅い場合、有害な環境下で蓄積しないよう、患者の胃又は腸においてゆっくり溶解する条件に不安定である薬剤がしばしば所望される。他方では、薬剤の有効性が、スタチン薬剤により共有される性質である、薬剤のピーク血流レベルと相互関係する場合、及び薬剤がGI系により急速に吸収される場合、より急速に溶解する形がたぶん、よりゆっくり溶解する形の相当量よりも高められた有効性を示す。
【０００９】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムの結晶フォームI、II、III 及びIVは、Warner-Lambertに譲渡されたアメリカ特許第5,959,156号及び第6,121,461号の主題であり、そして結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVは、協同所有のPCT出願番号PCT/US00/31555号に開示される。フォームIが既知非晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウムよりも、より好ましい濾過及び乾燥特徴を有することが‘156特許に主張されている。フォームIは製造能力に関して非晶性材料のいくつかの欠陥を改善するが、それらの性質についてのさらなる改良及び、他の性質、例えば流動性、蒸気不透過性及び溶解性についての改良の必要性が存在する。さらに、新規結晶性の多現象形の薬物の発見が、配合科学者が標的化された放出プロフィール又は他の所望する特徴を有する、医薬用量形の薬物を企画する、材料の能力の範囲を拡大する。
【００１０】
いずれかの合成化合物のように、アトルバスタチンヘミ−カルシウム塩は、多く源に由来する外来性化合物又は不純物を含むことができる。それらは、未反応の出発材料、反応の副産物、副反応の生成物、又は分解性生物であり得る。アトルバスタチンヘミ−カルシウム塩又はいずれかの活性医薬成分（API）における不純物は所望されず、そして極端な場合、APIを含む用量形により処理される患者に対してさえ有害である。
【００１１】
APIにおける不純物は、貯蔵の間、純粋なAPIの安定性に関連する、API自体の分解から発生することは知られている。アトルバスタチンヘミ−カルシウムの特定の分解性生物は、下記式：
【００１２】
【化２】
で表されるアトルバスタチンカルシウムエポキシジヒドロキシ（AED）である。
【００１３】
AEDは、次のものから選択されたデータにより特徴づけられ得る：約1.20, 1.21, 2.37 4.310, 6.032, 7.00, 7.06-7.29, 7.30, 7.39, 7.41, 7.56ppmで水素化学シフトを有する1H NMRスペクトル；約16.97, 34.66, 103.49, 106.66, 114.72, 120.59, 125.79, 128.21, 128.55, 128.74, 129.06, 129.57, 132.38, 132.51, 135.15, 161.61, 163.23ppmで炭素化学シフトを有する13C NMRスペクトル；アメリカ特許出願番号11/236,647号及び国際特許出願PCT/US05/35159号に記載されるHPLC分析において、約32分の保持時間及び約1.88の相対的保持時間により、次のようにピークでm/z=472(MNa)+, 454(MNa-H2O)+, 432(MH-H2O)+, 344(FPhCOC(Ph)=C-CONHPh) +を有するMS(ESI+)スペクトル。
【発明の開示】
【００１４】
発明の要約：
本発明は、新規アトルバスタチンヘミ−カルシウム溶媒化合物及び水和物を供給する。
本発明は、フォームVIと称する、新規結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウム、及びその新規調製方法を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、フォームVIIIと称する、新規結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウム、及びその新規調製方法を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、不純物AEDの形成に対して安定性である、フォームVIIIと称する、新規結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウムを提供する。
【００１５】
もう１つの観点においては、本発明は、フォームIXと称する、新規結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウム、及びその新規調製方法を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、フォームXと称する、新規結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウム、及びその新規調製方法を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、フォームXIと称する、新規結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウム、及びその新規調製方法を提供する。
【００１６】
もう１つの観点においては、本発明は、フォームXIIと称する、新規結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウム、及びその新規調製方法を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIの新規調製方法を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIIの新規調製方法を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIVの新規調製方法を提供する。
【００１７】
もう１つの観点においては、本発明は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVの新規調製方法を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、非晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムの新規調製方法を提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVI、VII、VIII、IX、X、XI及びそれらの混合物を含んで成る組成物及び用量形を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
好ましい態様の特定の記載：
本発明のアトルバスタチンヘミ−カルシウムのいくつかの結晶形は、単離された状態及び水和化された状態で存在する。水和物は、Karl-Fisher及び熱重量分析により分析された。
【００１９】
従来のCuKα線を使用する粉末X−線回折（“PXRD”）分析を、固体状態検出器を備えたSCINTAG粉末X−線回折計モデルXTRAを用いて、当業界において知られている方法により行った。λ＝1.5418Åの銅放射線を使用した。測定範囲は、２〜40°2θであった。サンプルは、底部に丸型ゼロバックグラウンド石英プレートを有する丸型標準アルミニウムサンプルホルダーを用いて導入された。粉末化されたサンプルを、軽く粉砕し、そしてガラスプレートにより圧縮することにより、サンプルホルダーの丸型穴に充填した。
【００２０】
シンクロトロンX−線源を用いてのPXRD分析を、National Synchrotron Light Source of the Brookhaven National Laboratory (回折計ステーションX3B1)で行った。サンプルを、薄壁ガラス細管中にゆるく充填した。X−線放射線は約1.15Åであった。入射光の波長は、従来のPXRD分析通常使用される波長に対応するので、シクロトロン源から得られる回折パターンにおけるX−線ピーク位置は、前記パターンを生成するために使用されるX−線の波長の変化と共に不変であるd間隔により表される。走査幅は、１〜20°2θであった。スペクトルの分解は、1/2最大で0.01〜0.03度の十分な幅に存在する。十分に分解されたピークの位置は、0.003〜0.01度内で正確である。
【００２１】
CP/MAS 13C NMR測定を、125.76MHzで行い、そしてBL-4 CP/MASプローブヘッド及び固形物のための高分解/高性能1H予備増幅器：回転速度5.0kHz＋配列SELTICS、サンプルホルダー：Zirconiaローター4mmの直径を備えたBruker DMX-500デジタルFT NMR分光計上で行った。
【００２２】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIは、3.5, 5.1, 7.7, 8.2, 8.7, 10.0, 12.5, 13.8, 16.2, 17.2, 17.9, 18.3, 19.5, 20.4, 20.9, 21.7, 22.4, 23.2, 24.3, 25.5±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターン（図１）により特徴づけられる。ほとんどの特徴的ピークは、19.5±0.2°0.2θで観察される。フォームVIのPXRDパターンが、上記SCINTAG計測に類似するPhylips回折計を用いて取られた。
【００２３】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIは、アトルバスタチンヘミ−カルシウムのいずれか他の形、好ましくはフォームIをアセトンに溶解し、そして次に、抗溶媒、好ましくは水の添加によりフォームVIを沈殿することにより得られる。
【００２４】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVII は、２種の広いピークを有する粉末X−線回折パターン（図２）により特徴づけられ、ここで１つは18.5〜21.8°2θの範囲にあり、そして他は21.8〜25.0°2θの範囲におり、そして他の追加の広いピークが4.7, 7,8, 9.3, 12.0, 17.1, 18.2±0.2°2θで存在する。フォームVII のサンプルは、12％までの水を含むことができる。
【００２５】
フォームVII は、7.8及び9.3±0.2°2θでの広いピークにより、既知形のアトルバスタチンヘミ−カルシウムと容易に区別される。例えば、フォームIは、アメリカ特許第5,969,156号に提供される情報によれば、9.2, 9.5, 10.3, 10.6, 11.0及び12.2°2θでピークを有する。この領域においては、フォームIIは、8.5及び9.0°2θで２種の鋭いピークを有し、そしてフォームIVは8.0°2θで１つの強いピークを有する。15〜25°2θの領域における広いピークは、他のすべてのフォームからフォームVII を区別する。フォームI, III 及びIVのすべては、この領域において鋭いピークを有する。
【００２６】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVII は、エタノール、好ましくは無水エタノールによりアドルバスタチンカルシウムフォームI又はVを、室温〜還流温度で、約１〜約24時間、好ましくは2.5〜16時間、処理することにより調製され得る。前記方法が還流エタノールにおいて実施される場合、転換は約2.5時間で完結する。前記方法が室温で実施される場合、より長い時間が必要とされる。
【００２７】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIは、4.8, 5.2, 5.9, 7.0, 8.0, 9.3, 9.6, 10.4, 11.9, 16.3, 17.1 (広い)、17.9, 18.6, 19.2, 20.0, 20.8, 21.1, 21.6, 22.4, 22.8, 23.9, 24.7, 25.6, 26.5, 29.0±0.2°2θでピークを有する従来のCuKα線を用いて得られた粉末X−線回折パターン(図３)により特徴づけられる。最も特徴的なピークは、6.9, 9.3, 9.6, 16.3, 17.1, 19.2, 20.0, 21.6, 22.4, 23.9, 24.7, 25.6及び26.5±0.2°2θで存在する。アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIのサンプルは、Karl Fisherにより７％までの水を含むことが見出された。
【００２８】
フォームVIIIは、9.3及び9.6°2θでのその特徴的な鋭いピークによりフォームI〜IVから容易に区別される。アメリカ特許第5,969,156号に提供される情報によれば、フォームIは6.9±0.2°2θで１つの中位のピーク及び9.2, 9.5, 10.3, 10.6, 11.0及び12.2±0.2°2θで鋭いピークを有する。フォームIVは、この領域において8.0及び9.7°2θで２つのピークを有することが言及されている。フォームIIは、この領域において8.5及び9.0°2θで２つの鋭いピークを有することが言及されている。フォームIII は、アメリカ特許第6,121,461号に提供される情報によれば、この領域において、8.7°2θで１つの強い鋭いピークを有する。これらの性質はフォームVIIIのPXRDパターンにおいては観察されない。さらに、前記領域における他のピークとは十分に区別される、7.0での１つの鋭い中位の強さのピークが、フォームVIIIのPXRDパターンに存在する。フォームI−IVのパターンと、フォームVIIIのPXRDパターンとの比較は、フォームVIIIパターンのこの特徴が、特異的であることを示す。
【００２９】
この形に対して独特である、フォームVIIIパターンにおける他のピークは、19.2及び20.0°2θで２種の強く且つ鋭いピークである。この領域においては、フォームIは、‘156特許に提供される情報によれば、21.6、22.7、23.3及び23.7°2θで鋭いピークを有する。フォームIVは、18.4及び19.6°2θでピークを有することが言及されており、そしてフォームIIは17.0及び20.5で２種の主要ピークを有し、そしてフォームIII は17.7, 18.2, 18.9, 20.0及び20.3±0.2°2θでピークを有する。
【００３０】
シンクロトロンX−線粉末回折分析が、その結晶システム及び単位細胞寸法を決定するためにフォームVIIIに対して行われた。フォームVIIIは、次の格子寸法を有する単斜晶系単位セルを有する：a＝18.55〜18.7Å、ｂ＝5.52〜5.53Å、ｃ＝31.0〜31.2Å及びa及びc軸間の角度β＝97.5〜99.5°。単位セルパラメーターは、Le Bail方法を用いて決定された。
シンクロトロンX−線源を用いて得られた図４の回折図は、多くの鋭い、十分に分解されたピークを有する。より顕著なピークにいくつかのｄ−間隔が、1.5418ÅCuKαを用いて、ピークが有する２θの単位での位置と共に、下記表１に列挙される。
【００３１】
【表１】
【００３２】
独立したサンプルと測定との間の天然の変動のために、ピーク位置は、報告される位置から、d値の0.5％ほどはずれる。材料が超微粉砕化としてのサイズ低下を受ける場合、大きなシフトが存在する。
【００３３】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIは、図５に示される固体状態13C NMRスペクトルを生成した。フォームVIIIは、次のppmでの固体状態13C核磁気共鳴化学シフトにより特徴づけられる：17.8、20.0、24.8、25.2、26.1、40.3、40.8、41.5、43.4、44.1、46.1、70.8, 73.3, 114.1, 116.0, 119.5, 120.1, 121.8, 122.8, 126.6, 128.8, 129.2, 134.2, 135.1, 137.0, 138.3, 139.8, 159.8, 166.4, 178.8, 186.5。フォームVIIIは、最低ppmの共鳴と他の共鳴との間で次の化学シフト差異を有する固体状態13C核磁気共鳴により特徴づけられる：2.2, 7.0, 7.4, 8.3, 22.5, 23.0, 23.7, 25.6, 26.3, 28,3, 53.0, 55.5, 96.3, 98.2, 101.7, 102.3, 104.0, 105.0, 108.8, 111.0, 111.4, 116.4, 117.3, 119.2, 120.5, 122.0, 142.0, 148.6, 161.0及び168.7。
【００３４】
フォームVIIIに関して報告される化学シフトは、フォームVIIIの４種のサンプルから取られたスペクトルから平均される。パターンの特徴的部分は、24〜26ppm（脂肪族範囲）、119〜140ppm（芳香族範囲）及び他の領域で見出される。シフト値は、±0.1ppm以内で精密であるが、但し±0.4ppmの変動を有する178.8ppmでのカルボニルピークを除く。
【００３５】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIは、約３重％までのエタノールを含むエタノール溶媒化合物として存在する。
次の方法は、フォームVIIIの生成のために適切であることが見出されている。しかしながら、この形はまた、それらの方法の実験的開発及び通常の改良により入手できる。
【００３６】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIは、エタノール及び水の混合物に、アトルバスタチンヘミ−カルシウムを高温で、好ましくは約78〜80℃でスラリーすることにより得られる。スラリー方法は、典型的には、アトルバスタチン遊離酸又はラクトンからのヘミ−カルシウム塩のカルシウムの源による処理による生成である、アトルバスタチンヘミ−カルシウムの調製方法の最後の段階中に組み込まれ得る。そのような組み合わされた方法においては、塩が、エタノール及び水を含んで成る溶媒システムにおいて生成される。便利には、追加の量の水によるアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩の沈殿の後、塩が、反応混合物においては、好ましくは約６〜約16時間スラリーされ、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIが得られる。
【００３７】
フォームVIIIはまた、約５：１の比でのエタノール：水の混合物によりフォームVを、還流以下の高温で、好ましくは78〜80℃で処理することにより、フォームVから出発して得られる。特に好ましいエタノール：水の混合物は、エタノール中、約４体積％の水を含む。加熱の間、アトルバスタチンフォームVが徐々に溶解し、そして78〜80℃の点で、濁りが、播種を伴って又はそれを伴わないで、観察される。この点で、懸濁液は室温にすぐに冷却される。
【００３８】
フォームVIIIは、エタノール、好ましくは無水エタノール中、アトルバスタチンヘミ−カルシウムを高温で処理し、好ましくはエタノールを煮沸することにより得られる。それらの条件下で、アトルバスタチンは溶解し、そして沈殿する。メタノールが、還流下で添加され得る。添加されるメタノールはその収率に悪影響を及ぼすが、しかし生成物の化学的純度を改良することができる。この方法によりフォームVIIIを調製するための出発材料は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムの結晶形、好ましくはフォームI及びV、及びそれらの混合物、又は非晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムであり得る。
【００３９】
エタノール又は水とのその混合物の量は、約10〜約100ml/g-1、より好ましくは約20〜約80ml/g-1の範囲で存在する。
【００４０】
本発明者は、0.1％以上の脱フルオロアトルバスタチンヘミ−カルシウム及び/又は１％以上のトランスアトルバスタチンヘミ−カルシウムを含むアトルバスタチンヘミ−カルシウムが、約96％のエタノール及び約４％の水の溶液に、高温で、好ましくは還流温度で懸濁することにより精製され得ることを発見した。典型的には、アトルバスタチンヘミ−カルシウムは、脱フルオロアトルバスタチンヘミ−カルシウムによる0.07％以下の汚染、及びトランスアトルバスタチンヘミ−カルシウムによる0.6％以下の汚染を伴って回収される。
【００４１】
フォームVIIIはまた、アトルバスタチンヘミ−カルシウムを、一定の１−ブタノール/水及びエタノール/水の混合物に、アトルバスタチンヘミ−カルシウムのフォームVIIIへの転換を引き起こすのに十分な時間、懸濁することにより調製され得る。１−ブタノール/水の混合物は、高温で、好ましくは還流温度で、約20体積％の１−ブタノールを含むべきである。
アトルバスタチンカルシウムエポキシジヒドロキシ（AED）の形成に対して安定しているアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIが供給される。
【００４２】
本明細書において使用される場合、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIに関しての用語“安定している”とは、少なくとも約0.01％（w/w）の不純物AEDの形成に関する。フォームVIIIの安定性は、フォームVIIIを、約40℃で、約75％の相対温度で、少なくとも約１ヶ月間、又は約25℃で、約60％の相対温度で、少なくとも約６ヶ月間、維持することにより測定される。安定しているアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIは、約0.01（w/w）以下のAED不純物が、上記に特定される条件下で維持される場合、形成されるフォームVIIIである。
【００４３】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIXは、4.7, 5.2, 5.7, 7.0, 7.9, 9.4, 10.2, 12.0, 17.0, 17.4, 18.2, 19.1, 19.9, 21.4, 22.5, 23.5, 24.8（広い）、26.1、28.7、30.0±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターン（図５）により特徴づけられる。フォームIXの最も特徴的なピークは、6.9, 17.0, 17.4, 18.2, 18.6, 19.1, 19.9, 21.4, 22.5及び23.5±0.2°2θで存在する。フォームIXは、７％までの水を含むことができる。フォームIXはまた、約５％までのブタノールを含むブタノール溶媒化合物としても存在することができる。
【００４４】
フォームIXは、18.6, 19.1, 19.9, 21.4, 22.5, 23.5°2θでのその特徴的な鋭いピークにより容易に区別される。比較すれば、‘156特許における情報によれば、フォームIは21.6、22.7、23.3及び23.7°2θで鋭いピークを有し、そしてフォームIVはこの領域において18.4及び19.6°2θで鋭いピークを有し、そしてフォームIIは、17.0及び20.5°2θで２種の主要ピークを有する。フォームIII はこの領域において、17.7, 18.3, 18.9, 20.0及び20.3°2θでピークを有する。また、フォームVIIIのパターンにおいて存在するように、フォームIXのPXRDパターンにおいて、7.0°2θでの鋭く、十分に区別される中位の強度のピークが存在する。
【００４５】
フォームIXの結晶システム及び単位セル寸法が、シンクロトロンX−線粉末回折分析を用いて決定された。フォームIXは次の格子寸法を有する単斜晶系結晶格子を有する：a＝18.75〜18.85Å、b＝5.525〜5.54Å、c＝30.9〜31.15Å、及び96.5〜97.5°のa軸とc軸との間の角度β。
図７のシンクロトロンX−線粉末回折図におけるより顕著ないくつかのピークのd−間隔が、CuKα線を用いて、ピークが有する2θの単位での位置と共に、表２に列挙される。
【００４６】
【表２】
【００４７】
独立したサンプルと測定との間の天然の変動のために、ピーク位置は、報告される位置から、d値の0.5％ほどはずれる。材料が超微粉砕化としてのサイズ低下を受ける場合、大きなシフトが存在する。
【００４８】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIXは、図8に示される固体状態13C NMRスペクトルを生成した。フォームIXは、次のppmでの固体状態13C核磁気共鳴化学シフトにより特徴づけられる：18.0、20.4、24.9、26.1、40.4、46.4、71.0、73.4、114.3、116.0、119.5、120.2, 121.7, 122.8, 126.7, 128.6, 129.4, 134.3, 135.1, 136.8, 138.3, 139.4, 159.9, 166.3, 178.4, 186.6。
【００４９】
フォームIXは、最低ppmの共鳴と他の共鳴との間で次の化学シフト差異を有する固体状態13C核磁気共鳴により特徴づけられる：2.4, 6.9, 8.1,22.4, 28.4, 53.0, 55.4, 96.3, 98.0, 101.5, 102.2, 103.7, 104.8, 108.7, 110.6, 111.4, 116.3, 117.1, 118.8, 120.3, 121.4, 141.9, 148.3, 160.4, 168.6。パターンの特徴的部分は、24〜26ppm（脂肪族範囲）、119〜140ppm（芳香族範囲）及び他の領域で見出される。フォームIXの化学シフトは、フォームIXの２種のサンプルから取られたスペクトルから平均される。シフト値は、±0.1ppm以内で精密である。
【００５０】
フォームIXは、この形はそれらの方法の実験的開発及び通常の改良により入手され得るが、次の方法により調製され得る。
【００５１】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIXは、アトルバスタチンヘミ−カルシウムをブタノールにスラリーし、そしてフォームIXを、例えば濾過又はブタノールのデカント、好ましくは濾過により単離することに調製され得る。スラリーのための好ましい温度範囲は、78℃〜溶媒の還流温度である。スラリーからのアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩の回収は、フォームIXの単離の前、スラリーへの抗−溶媒の添加により増強され得る。好ましい抗−溶媒は、イソプロパノール及びｎ−ヘキサンを包含する。この方法によりフォームIXを調製するための出発材料は、結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム、好ましくはフォームI及びV、及びそれらの混合物であり得る。
【００５２】
フォームIXは、フォームVIIIを、エタノール、好ましくは無水エタノールに、室温で、フォームVIIIをフォームIXに転換するために十分な期間、懸濁することにより調製され得、ここで前記期間は、数時間〜24時間の範囲であり、そして典型的には、約16時間を要する。その後、フォームIXは懸濁液から回収される。フォームIXはまた、フォームVIIIを、湿気雰囲気下で維持することにより調製され得る。
【００５３】
フォームIXはまた、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVを、１−ブタノール及びエタノール又は水の混合物に、還流温度で、フォームVをフォームIXに転換するのに十分な時間、懸濁し、そしてその懸濁液からフォームIXを回収することにより調製され得る。好ましくは、前記混合物は、約50体積％の個々の成分を含む。
【００５４】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXは、4.8, 5.3, 5.9, 9.6, 10.3, 11.5, 12.0, 16.1及び16.3（二重ピーク）、16.9, 17.4, 18.2, 19.2, 19.4, 20.0, 20.8, 21.6, 22.0, 22.8, 23.6, 24.6, 25.0, 25.5, 26.2, 26.8, 27.4, 28.0, 30.3±0.2°2θでのピークを有する粉末X−線回折パターン（図７）により特徴づけられる。最も特徴的ピークは、20.0及び20.8±0.2°2θでの２種のピーク及び19.1, 19.4, 22.8, 23.6, 25.0, 28.0, 30.3±0.2°2θでの他のピークである。フォームXは、２％までのエタノールを含み、そして４％までの水を含むことができる。
【００５５】
フォームXは、7.0, 19.9, 20.7, 24.1, 25.0, 28.0及び30.3±0.2°2θで特徴的なピークを有することにより、フォームIVから区別される。それらの特徴は、前に記載されたフォームI〜IVのPXRDパターンのその対応する領域からのそれらの特徴から明らかに区別される。
【００５６】
フォームXの結晶システム及び単位セル寸法が、シンクロトロンX−線粉末回折分析を用いて決定された。フォームXは次の格子寸法を有する単斜晶系結晶格子を有する：a＝18.55〜18.65Å、b＝5.52〜5.53Å、c＝30.7〜30.85Å、及び95.7〜96.7°のa軸とc軸との間の角度β。
図10のシンクロトロンX−線粉末回折図におけるより顕著ないくつかのピークのd−間隔が、CuKα線を用いて、ピークが有する2θの単位での位置と共に、表３に列挙される。
【００５７】
【表３】
【００５８】
独立したサンプルと測定との間の天然の変動のために、ピーク位置は、報告される位置から、d値の0.5％ほどはずれる。材料が超微粉砕化としてのサイズ低下を受ける場合、大きなシフトが存在する。
【００５９】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXは、図11に示される固体状態13C NMRスペクトルを生成した。フォームXは、次のppmでの固体状態13C核磁気共鳴化学シフトにより特徴づけられる：17.7、18.7、19.6、20.6、24.9、43.4、63.1、66.2、67.5、71.1、115.9、119.5, 122.4, 126.7, 128.9, 134.5, 138.0, 159.4, 166.2, 179.3, 181.1, 184.3, 186.1。
【００６０】
フォームXは、最低ppmの共鳴と他の共鳴との間で次の化学シフト差異を有する固体状態13C核磁気共鳴により特徴づけられる：1.0, 1.9, 2.9,7.2, 25.7, 45.4, 48.5, 49.8, 53.4, 98.2, 101.8, 104.7, 109.0, 111.2, 116.8, 120.3, 141.7, 148.5, 161.6, 163.4, 166.6, 168.4。パターンの特徴的部分は、24〜26ppm（脂肪族範囲）、119〜140ppm（芳香族範囲）及び他の領域で見出される。フォームXの化学シフトは、フォームXの3種のサンプルから取られたスペクトルから平均される。シフト値は、±0.1ppm以内で精密であるが、但し±0.4ppmの変動を有する179.3ppmでのカルボニルピークを除く。
【００６１】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXは、結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム、好ましくはフォームV又はフォームI又はそれらの混合物、又は非晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムを、好ましくは約５：１の比でのエタノール：水の混合物により、高温で、好ましくは還流温度で、約30分〜数時間、好ましくは約１時間、処理することにより調製され得る。出発材料が室温でエタノール：水の混合物に添加され、続いて懸濁液が徐々に加熱還流される。
【００６２】
他方では、アトルバスタチンヘミ−カルシウムの出発形が、還流溶媒混合物に添加され得る。いずれかの場合、アトルバスタチンヘミ−カルシウムが、混合物に溶解し、そしてフォームXとして沈殿することが観察されるべきである。アトルバスタチンヘミ−カルシウム：エタノール：水の混合物の比は、好ましくは約１：16〜約１：25（g：ml）、より好ましくは約１：16〜約１：21（g：ml）及び最も好ましくは約1：16（g：ml）の範囲である。フォームXは室温への冷却のすぐ後に濾過により集められるか、又は懸濁液が、フォームXを集める前、約１〜約20時間、より好ましくは約３〜約16時間の追加の時間、撹拌され得る。
【００６３】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXIは、3.2, 3.7, 5.1, 6.3, 7,8, 8.6, 9.8, 11.2, 11.8, 12.4, 15.4, 18.7, 19.9, 20.5, 24.0±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターン（図９）により特徴づけられる。
フォームXIは、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVを、メチルエチルケトン（“MEK”）に、室温で、フォームVのフォームXIへの転換を引き起こすのに十分な時間、懸濁することにより得られる。
【００６４】
フォームXIはまた、イソプロピルアルコール中、アトルバスタチンヘミ−カルシウムを含むゲルを調製し、そして次にそのゲルを乾燥することにより得られる。ゲルは、イソプロピルアルコールを、アトルバスタチンヘミ−カルシウムにより、還流温度で飽和し、そして次に、室温に冷却することにより、最良に調製される。20時間ほどの又はそれ以上の時間、室温での集中的撹拌が、ゲルの形成のために必要とされ得る。ゲル状態においては、溶液は、検出できるほど撹拌に対してより耐性であり、そしてなめらかに流れない。ゲルは、十分な力が適用される場合、撹拌され得る態様で流動性のまま存続し、そしてそのような力下で分解しない。
【００６５】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXIIは、2.7, 8.0, 8.4, 11.8, 18.2, 19.0, 19.8, 20.7±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターン及び非晶性材料の存在を表すハロにより特徴づけられる。アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXIIの典型的なX−線粉末回折パターンは、図10に示される。
フォームXIIは、次の化合物から直接的に調製され得：
【００６６】
【化３】
【００６７】
この分類との化学名称は、[R-（R*、R*）]−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−[（フェニルアミノ）カルボニル]−1H−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステルであり、そしてこの後、ピロールアセトニドエステル又はPAEとして言及されるであろう。フォームXIIは、まず、PAEを、アセトニド及びtert−ブチルエステル基を分解する条件下にゆだねることにより調製される。好ましい条件は、水性塩酸、より好ましくは約1.5％水性塩酸を用いる。
【００６８】
次に、遊離酸又はラクトン形での、又はその混合物でのアトルバスタチンの溶液が、PAEに対して、適度な過剰量、より好ましくは約1.5当量の水酸化カルシウムにより処理される。添加された水酸化物塩由来の溶解されたカルシウムとのアトルバスタチンの結合の後、いずれかの過剰の水酸化カルシウムが濾過により分離され得る。この方法の１つの重要な特徴は、濾液の続く操作である。水が反応混合物に、アトルバスタチンヘミ−カルシウムが沈殿するまで、適度に高められた温度、好ましくは約65℃で添加される。この点で、温度は、透明な溶液が再び得られるまで、高められる。次に、混合物を冷却し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムの沈殿をもたらす。単離された沈殿物は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXIIである。
【００６９】
本発明はまた、既知形のアトルバスタチンヘミ−カルシウムの新規調製方法を提供する。
フォームIは、いずれかの形のアトルバスタチンヘミ−カルシウムを、水により室温〜100℃で、数時間〜約25時間、好ましくは約16時間、処理することにより得られる。好ましい出発材料は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムのフォームV, VII 、VIII、IX、及びXである。
【００７０】
フォームIはまた、エタノール、好ましくは無水エタノール又は水中、アトルバスタチンヘミ−カルシウムの懸濁液を、室温〜溶媒の還流温度で、数分間、好ましくは１〜３分間、音波処理することにより調製され得る。アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVII は、好ましい出発材料であるが、但し他のフォームも同様に使用され得る。
【００７１】
フォームIIは、例31によれば[R-（R*、R*）]−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−[（フェニルアミノ）カルボニル]−1H−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステル（PAE）から直接的に調製され得る。
【００７２】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIVは、フォームI又はVを１−ブタノールに、フォームIVへのフォームI又はVの転換を完結するのに十分な時間、懸濁し、そして次に、その混合物からフォームIVを単離することにより調製され得る。前記転換は、温度及び他の条件に依存して、より長い期間を要する。転換は典型的には、室温で約24〜72時間を要する。
【００７３】
フォームIVはまた、フォームVをエタノール/水に30℃で、フォームIVへのフォームVの転換を引き起こすのに十分な時間、懸濁し、そして次に、その懸濁液からフォームIVを回収することにより得られる。好ましいエタノール/水の混合物は約15％の水を含む。
【００７４】
フォームIVはまた、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVをエタノールに、フォームIVへのフォームVの転換を引き起こすのに十分な時間、懸濁することにより得られる。転換速度は温度に対して敏感であり、そして典型的な実験室条件下で約１〜約25時間を要する。転換は、室温で約16時間を要する。転換は、高温〜溶媒の還流温度で行われ得る。
【００７５】
フォームVは、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXIIの調製に関して記載される方法に従って、PAEから調製され得る。フォームVは、フォームXIIを、約65℃で約24時間、乾燥することにより得られる。この態様で得られるアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVは、高い純度のものである。しかしながら、それは、約10％の水及び約90％のエタノールの混合物に懸濁することにより、さらに精製され得る。
【００７６】
非晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムは、いずれか他の形のアトルバスタチンヘミ−カルシウムを、アセトンにより、室温〜還流温度で、数時間〜25時間、好ましくは約16時間、処理することにより調製され得る。好ましい出発材料はフォームVである。
【００７７】
非晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムはまた、アセトニトリル中、いずれかの形のアトルバスタチンヘミ−カルシウムを、室温〜アセトニトリルの還流温度のいずれかの温度で音波処理することにより調製され得る。数分間、好ましくは１〜３分間の音波処理が、出発材料を非晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムに転換するために十分である。好ましい出発形のアトルバスタチンヘミ−カルシウムは、フォームVII 及びIである。
【００７８】
非晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムはまた、いずれかの結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウムのボールミルにより調製され得る。
本発明のさらなる観点は、新規形のアトルバスタチンヘミ−カルシウムを含む医薬組成物及び投与形である。
【００７９】
本発明の組成物は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムの新規フォームVI, VII 、VIII、IX、X、XI及びXIIを含んで成る、粉末、顆粒、凝集物及び他の固体組成物を包含する。さらに、本発明により企画されるフォームVI, VII 、VIII、IX、X、XI及びXIIの固体組成物はさらに、希釈剤、例えばセルロース由来の材料、例えば粉末化されたセルロース、微晶性セルロース、極微小セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩及び他の置換された及び置換されていないセルロース；澱粉、プレゲル化された澱粉；無機希釈剤、例えば炭酸カルシウム及び二リン酸カルシウム、及び医薬産業において知られている他の希釈剤を含む。さらに他の適切な希釈剤は、ワックス、糖及び糖アルコール、例えばマンニトール及びソルビトール、アクリレートポリマー及びコポリマー、並びにペクチン、デキストリン及びゼラチンを包含する。
【００８０】
本発明の企画内にあるさらなる賦形剤は、結合剤、例えばアカシアガム、アレゼラチン化された澱粉、アルギン酸ナトリウム、グルコース及び湿式粒質化及び直接的な圧縮錠剤化方法に使用される他の結合剤を包含する。アトルバスタチンヘミ−カルシウムのフォームVI, VII 、VIII、IX、X、XI及びXIIの固体組成物に存在する賦形剤は、砕解剤、例えばナトリウム澱粉グリコレート、ウロスポピドン、低−置換性ヒドロキシプロピルセルロース及び他のものを包含する。さらに、賦形剤は、錠剤化滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、及びナトリウムステアリルフマレート；風味剤；甘味剤；保存剤；医薬的に許容できる顔料及び潤滑剤、例えば二酸化珪素を包含する。
【００８１】
用量は、経口、頬、直腸、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内）、吸入及び眼投与のために適切な用量である。いずれかの所定の場合における最も適切な投与は、処理される病状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。その用量は、単位用量形で便利には提供され、そして医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。
【００８２】
用量形は、固体用量形、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サケット、トローチ及びロゼンジ、並びに液体懸濁液及びエリキシルを包含する。前述の記載は制限するものではないが、本発明もまた、アトルバスタチンヘミ−カルシウムの真の溶液に関連するものではなく、これに基づいて、アトルバスタチンヘミ−カルシウムの固体形を区別する性質は失われる。しかしながら、そのような溶液を調製するためへの新規形の使用（例えば、アトルバスタチンの他に、溶媒化合物を一定の比で、前記溶液に溶媒化合物を供給するための）は、本発明の企画内に存在すると思われる。
【００８３】
もちろん、カプセル用量は、ゼラチン又は他の従来の封入材料から製造され得るカプセル内の固体組成物を含むであろう。錠剤及び粉末は被覆され得る。錠剤及び粉末は、腸溶性被膜により被覆され得る。腸溶性被覆された粉末形は、フタル酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレン及びマレイン酸のコポリマー、メタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー、及び同様の材料を含んで成る被覆を有し、そして所望には、それらは適切な可塑剤及び/又は増量剤と共に使用され得る。被覆された錠剤は、その錠剤の表面上に被膜を有するか、又は腸溶性被膜と共に粉末又は顆粒を含んで成る錠剤であり得る。
【００８４】
本発明の医薬組成物の好ましい単位用量は典型的には、0.5〜100mgの新規アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVI, VII 、VIII、IX、X、XI及びXII又はその混合物を、他の形のVI, VII 、VIII、IX、X、XI及びXIIと共に含む。より通常には、VI, VII 、VIII、IX、X、XI及びXII形の単位用量の組み合わされた重量は、2.5mg〜80mgである。
本発明の種々の観点を記載して来たが、次の例は、本発明の特定の態様を例示するために提供される。それらはいずれの手段においても制限するものではない。
【実施例】
【００８５】
一般：
0.2％以下の水を含む無水エタノールは、Biolab（商標）から購入される。他の試薬は、試薬品種のものであり、そして標準通りに使用された。
ボールミルは、250mlのステンレス鋼ミルチャンバー及び粉砕媒体としての27の10mm直径のステンレス鋼ボールを備えたRetsch遠心分離ボール−ミルS−100を用いて行われた。
【００８６】
（アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIの調製）：
例１：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（1g）を、アセトン（9ml）に室温で溶解し、そして2.5時間、撹拌した。次に、水（8.5ml）を添加し、沈殿を得、そして次に、その混合物をさらに2.5時間、撹拌した。次に、その白色固形物を濾過し、そして50℃で５時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVI（0.88g、88％）を得た。
【００８７】
（アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVII の調製）：
例２：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームV（1.00g）を、無水エタノール（400ml）において室温で16時間、撹拌した。固形物を濾過により集め、そして65℃で24時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVII （40mg、40％）を得た。
【００８８】
例３：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（75mg）を、無水エタノール（30ml）において室温で16時間、撹拌した。固形物を濾過により集め、そして65℃で24時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVII （0.60g、80％）を得た。
【００８９】
（アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIの調製）：
例４：
磁気撹拌機を備えたフラスコに、1.0g（1.59×10-3モル）の[R-（R*、R*）]−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−[（フェニルアミノ）カルボニル]−1H−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステル（PAE）を、酢酸の90％水溶液（10ml）中、懸濁液として充填した。反応混合物を50℃に３時間、加熱し、そして次に、HPLCにより決定される場合、反応が完結するまで、室温で撹拌した。溶媒を蒸発し、そして微量の酢酸を、トルエン（３×100ml）との共沸蒸留により除去し、いくらかのトルエンを、有する油状物を得た。この油状物を、エタノール（10ml）及び水（2ml）に溶解した。
【００９０】
次に、5.5当量（当量8.4×10-3モル、622mg）のCa(OH)2及びテトラブチル臭化アンモニウム（5％、0.05g）を添加した。反応混合物を、HPLCにより、反応が完結するまで、50℃で５時間、加熱した。次に、温濾過を真空下で行い、過剰のCa(OH)2を除去した。次に、反応混合物を室温に冷却した。この溶液に、水（50ml）を、撹拌下で添加した。白色沈殿物をRTで一晩、撹拌し、真空下で濾過し、そして65℃で18時間、乾燥し、145mg（16％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォーム塩フォームVIIIを得た。
【００９１】
例５：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームフォームI(1g)を、無水エタノール（80ml）において、還流下で24時間スラリーした。次に、白色固形物を濾過し、そして65℃で20時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIII（0.85g、85％）を得た。
【００９２】
例６：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームフォームI（1g）を、煮沸無水エタノール（40ml）に注いだ。化合物はまず、溶解し始め、そして次に再び沈殿した。この混合物に、メタノール（20ml）を添加した。次に、白色固形物を濾海し、そして真空オーブンにおいて50℃で20時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームフォームVIII（188mg、19％）を得た。
【００９３】
例７：
１−ブタノール（4ml）及び水（16ml）中、1.0gのアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォーム塩フォームVの懸濁液を、還流温度へ１時間、加熱した。次のその混合物を室温に冷却し、そしてこの温度で、さらに16時間、撹拌した。固形物を濾過し、そして真空オーブンにおいて50℃で16時間、熱乾燥し、0.9g（91％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォーム塩フォームVIIIを得た。
【００９４】
例８：
5.0gのアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームVを、エタノール96％（150ml）の煮沸された溶液に添加した。その混合物を2.5時間、還流した。次にそれを20℃に1.5時間、冷却し、そしてこの温度でさらに16時間、撹拌した。固形物を濾過し、エタノール96％（２×25ml）により洗浄し、そして65℃で20時間、乾燥し、4.4g（88％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームVIIIを得た。この工程の間、化学的精製が存在し、その結果、この工程はまた、精製のために良好である。
【００９５】
例９：
5.0gのアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームVを、0.12％のレベルの脱−フルオロアトルバスタチンと共に、エタノール96％（150ml）の煮沸溶液に添加した。混合物を2.5時間、還流した。次に、それを20℃に1.5時間、冷却し、そしてこの温度で、さらに16時間、撹拌した。固形物を濾過し、エタノール96％（２×25ml）により洗浄し、そして65℃で20時間、乾燥し、0.06％のレベルの脱−フルオロアトルバスタチンを含む、4.4g（88％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩を得た。アトルバスタチンを、この方法によりフォームVIIIで得る。
【００９６】
例10：
無水エタノール（35ml）中、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームV(5g)を2.5時間、還流した。次に、反応混合物を室温に冷却し、そしてさらに16時間、撹拌した。次に、無水エタノール（15ml）を添加し、そしてその懸濁液を濾過し、そして集められた固形物を65℃で20時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIII（4.7g、94％）を得た。
【００９７】
（アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIXの調製）：
例11：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（1g）を、１−ブタノール（20ml）に、還流下で30分間スラリーした。次に、その混合物を室温に冷却した。次に、白色固形物を濾過し、そして50℃で真空下で20時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIX（0.94g、94％）を得た。KF＝0.9．
【００９８】
例12：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（1g）を、１−ブタノール（20ml）に、還流下で30分間スラリーした。次に、n−へキサン(40ml)をさらなる沈殿のために添加し、そしてその混合物を室温で２時間、撹拌した。次に、白色固形物を濾過し、そして50℃で真空オーブンにおいて20時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIX（0.96g、96％）を得た。
【００９９】
例13：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（1g）を、１−ブタノール（20ml）に、還流下で30分間スラリーした。次に、IPA(40ml)をさらなる沈殿のために添加し、そしてその混合物を室温で２時間、撹拌した。次に、白色固形物を濾過し、そして50℃で真空オーブンにおいて20時間、乾燥し、Karl Fisher分析によれば、0.9％の水を含むアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIX（0.94g、94％）を得た。
【０１００】
例14：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIII（800mg）を、無水エタノール（320ml）において室温で16時間、撹拌した。固形物を濾過により集め、そして65℃で24時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIX（630mg、79％）を得た。
【０１０１】
例15：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームV（2.00g）及び１−ブタノール（40ml）の混合物を、118℃で30分間、還流した。次に、その混合物を室温に冷却し、そしてさらに３時間、撹拌した。次に、固形物を濾過により集め、そして65℃で24時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIX（1.83g、92％）を得た。
【０１０２】
例16：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIを、100％相対湿度下で室温で9日間、貯蔵した。得られる固形物を、粉末X−線回折分析によりフォームIXとして固定した。
【０１０３】
例17：
１−ブタノール（10ml）及び水（10ml）中、1gのアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームVを、１時間、加熱還流した。次に、その混合物を室温に冷却し、そしてこの温度でさらに16時間、撹拌した。濾過及び65℃での24時間の乾燥により、0.79g（79％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームIXを得た。
【０１０４】
例18：
１−ブタノール（10ml）及びエタノール（10ml）中、1gのアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームVを、１時間、加熱還流した。次に、その混合物を室温に冷却し、そしてこの温度でさらに16時間、撹拌した。濾過及び65℃での24時間の乾燥により、0.98g（98％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームIXを得た。
【０１０５】
（アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXの調製）：
例19：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームV（10.00g）を、エタノール（135ml）及び水（24ml）の混合物に懸濁し、そして１時間、加熱還流した。次に、その混合物を室温に冷却し、そしてさらに16時間、撹拌した。次に、固形物を濾過により集め、そして65℃で24時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームX（8.26g、83％）を得た。
【０１０６】
例20：
エタノール（9ml）及び水（1.6ml）中、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームV（1.00g）を１時間、還流した。次に、その混合物を室温に冷却し、そしてさらに３時間、撹拌した。次に、固形物を濾過により集め、そして65℃で24時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームX（0.80g、80％）を得た。
【０１０７】
（アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXIの調製）：
例21：
1.0gのアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームVを、メチルエチルケトン（“MEK”）（5ml）において室温で24時間、撹拌した。次に、固形物を濾過し、MEK（2ml）により洗浄し、そして65℃で20時間、乾燥し、0.5g（50％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームXIを得た。
【０１０８】
例22：
イソプロピルアルコール（IPA）（７ml）中、1.0gのアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォーム塩フォームVの懸濁液を、還流温度へ１時間、加熱した。次のその混合物を室温に冷却し、そしてこの温度で、さらに20時間、撹拌した。ゲル状生成物を得た。IPA(3ml)の添加の後、ゲルを濾過し、そして65℃で20時間、乾燥し、0.8g（80％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォーム塩フォームXIを得た。
【０１０９】
（アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXIIの調製）：
例23：
蒸留装置及び機械撹拌機を備えた円柱状反応器に、20g（30.6mモル）の[R-（R*、R*）]−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−[（フェニルアミノ）カルボニル]−1H−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステル（＝ピロールアセトニドエステル＝PAE）を、250mlの無水エタノール及び50mlの水性1.5％塩酸において懸濁した。反応混合物を40℃に９〜11時間、加熱し、この間、エタノール、アセトン及び水の混合物の減圧（500〜600mバール）下での連続した蒸留を行った。無水エタノールの補充を１時間ごとに行った（35〜40ml）。９〜11時間後、0.1％へのPAEのレベルの低下が存在した（HPLCによれば）。いずれのさらなる処理も伴わないで、Ca(OH)2（1.5当量、3.4g）を添加した。
【０１１０】
反応混合物を70℃に４〜５時間、加熱した。次に、過剰のCa(OH)2を濾過により集めた。温濾液（65℃）に、350mlの水を、65℃で3/4〜１時間、ゆっくり添加した（投与ポンプを用いて）。水の添加の間、アトルバスタチンヘミ−カルシウム塩が沈殿した。水の添加の後、反応混合物を、透明な溶液が得られるまで、加熱還流（84℃）した。次に、その混合物を、20℃に３時間、冷却し、そしてこの温度でさらに12〜16時間、撹拌した。次に、固形物を濾過し、45.0gのアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩の結晶性フォームXIIの湿ったケークを得た。
【０１１１】
（既知のアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIの調製）：
例24：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームV（1.00g）を、水（400ml）において室温で16時間、撹拌した。固形物を濾過により集め、そして65℃で24時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（0.7g、70％）を得た。
【０１１２】
例25：
水(100ml)中、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVII（10.00g）の混合物を、２時間、還流した。次に、その混合物を室温に冷却し、そしてさらに１時間、撹拌した。次に、固形物を濾過により集め、そして65℃で24時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（9.64g、96％）を得た。
【０１１３】
例26：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIII（800mg）を、水（320ml）において室温で16時間、撹拌した。固形物を濾過により集め、そして65℃で24時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（350mg、44％）を得た。
【０１１４】
例27：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームX（1.0g）を、水（400ml）において室温で24時間、撹拌した。固形物を濾過により集め、そして65℃で24時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（720mg、72％）を得た。
【０１１５】
例28：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIX（750mg）を、水（300ml）において室温で24時間、撹拌した。固形物を濾過により集め、そして65℃で20時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（420mg、56％）を得た。
【０１１６】
例29：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVII （1.00g）を、無水エタノール（20ml）において室温で撹拌した。次に、スラリーを音波処理機中に1.5分間、配置し（エネルギー＝235kJ、アンペア＝50％）、透明な溶液を得た。水（14ml）の添加の後、沈殿物が形成し、そしてスラリーを音波処理に２分間、配置し（エネルギー＝3.16kJ、アンペア＝50％）、スラリーのゲル化を引起した。ゲルを65℃で20時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（0.50g、50％）を得た。
【０１１７】
例30：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVII （1.00g）を、水（200ml）において室温で撹拌した。次に、スラリーを音波処理機中に２分間、配置し（エネルギー＝3.0kJ、アンペア＝50％）、スラリーのゲル化を引起した。ゲルを65℃で20時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（0.92g、92％）を得た。
【０１１８】
（既知のアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIIの調製）：
例31：
蒸留装置及び機械撹拌機を備えた円柱状反応器に、20g（30.6mモル）の[R-（R*、R*）]−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−[（フェニルアミノ）カルボニル]−1H−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステル（＝ピロールアセトニドエステル＝PAE）を、135mlのメタノール及び7.6mlの水性10％塩酸において懸濁した。反応混合物を35℃に３時間、加熱し、この間、メタノール、アセトン及び水の混合物の減圧（820mバール）下での連続した蒸留を行った。メタノールの補充を１/２時間ごとに行った（35ml）。３時間後、0.1％以下へのPAEのレベルの低下が存在した（HPLCによれば）。
【０１１９】
いずれのさらなる処理も伴わないで、Ca(OH)2（1.5当量、3.4g）、水(5ml)及びメタノール(45ml)を添加した。反応混合物を70℃に２時間、加熱した。次に、過剰のCa(OH)2を濾過により集め、そしてCa(OH)2ケークをメタノール（２×10ml）により洗浄した。濾液に、300mlの水を、65℃で3/4時間、ゆっくり添加した（投与ポンプを用いて）。水の添加の間、アトルバスタチンヘミ−カルシウム塩が沈殿した。水の添加の後、反応混合物を、1/2時間、加熱還流（78℃）した。次に、その混合物を、20℃に３時間、冷却し、そしてこの温度でさらに20時間、撹拌した。次に、固形物を濾過し、そして65℃で48時間、乾燥し、16.9g（96％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩の結晶性フォームIIを得た。KF＝3.2％。
【０１２０】
（既知のアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIVの調製）：
例32：
アトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームI（1.0g）を、9mlの１−ブタノールにおいて室温で24時間、撹拌した。次に、白色固形物を濾過し、そして真空オーブンにおいて50℃で16時間、乾燥し、0.83g（83％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームIVを得た。
【０１２１】
例33：
アトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームV（1.0g）を、20mlの１−ブタノールにおいて室温で72時間、撹拌した。次に、白色固形物を濾過し、そして真空オーブンにおいて65℃で20時間、乾燥し、0.82g（82％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームIVを得た。
【０１２２】
例34：
アトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームV（2.0g）を、18mlのエタノール及び3.2mlの水において50℃で１時間、撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、そして65℃で20時間、乾燥し、1.60g（80％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームIVを得た。
【０１２３】
例35：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームV（2.00g）及びメタノール(20ml)の混合物を、１時間、還流した。次に、その混合物を室温に冷却し、そしてさらに16時間、撹拌した。次に、固形物を濾過により集め、そして65℃で24時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIV（1.37g、56％）を得た。
【０１２４】
例36：
メタノール(10ml)中、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームV（１.00g）の混合物を、室温で20時間、撹拌した。次に、固形物を濾過により集め、そして65℃で24時間、乾燥し、アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIV（0.25g、25％）を得た。
【０１２５】
（アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVの調製）：
例37：
蒸留装置及び機械撹拌機を備えた円柱状反応器に、20g（30.6mモル）の[R-（R*、R*）]−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−[（フェニルアミノ）カルボニル]−1H−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステル（＝ピロールアセトニドエステル＝PAE）を、250mlの無水エタノール及び50mlの水性1.5％塩酸において懸濁した。反応混合物を40℃に９〜11時間、加熱し、この間、エタノール、アセトン及び水の混合物の減圧（500〜600mバール）下での連続した蒸留を行った。無水エタノールの補充を１時間ごとに行った（35〜40ml）。９〜11時間後、0.1％へのPAEのレベルの低下が存在した（HPLCによれば）。
【０１２６】
いずれのさらなる処理も伴わないで、Ca(OH)2（1.5当量、3.4g）を添加した。反応混合物を70℃に４〜５時間、加熱した。次に、過剰のCa(OH)2を濾過により集めた。温濾液（65℃）に、350mlの水を、65℃で3/4〜１時間、ゆっくり添加した（投与ポンプを用いて）。水の添加の間、アトルバスタチンヘミ−カルシウム塩が沈殿した。水の添加の後、反応混合物を、透明な溶液が得られるまで、加熱還流（84℃）した。次に、その混合物を、20℃に３時間、冷却し、そしてこの温度でさらに20時間、撹拌した。次に、固形物を濾過し、45.0gのアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩の結晶性フォームXIIの湿ったケークを得た。この固形物を65℃で24時間、乾燥し、16.7g（95％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩の結晶性フォームVを得た。KF＝2.8％〜6.6％。
【０１２７】
（アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVの精製方法）：
例38：
5.0gのアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームVを、エタノール90％（150ml）の煮沸された水溶液に添加した。その混合物を2.5時間、還流した。次にそれを20℃に1.5時間、冷却し、そしてこの温度でさらに16時間、撹拌した。固形物を濾過し、エタノール90％（２×25ml）により洗浄し、そして65℃で20時間、乾燥し、3.4g（68％）のアトルバスタチンヘミ−カルシウム塩フォームVを得た。
【０１２８】
（既知の非晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムの調製）：
例39：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームV（2.00g）を、アセトン（14ml）において室温で、密封されたフラスコ中において16時間、撹拌した。２時間後、混合物を透明にした。室温での撹拌を続ける間、固形物が沈殿した。アセトンをデカントし、そして固形物をヘラにより集め、そして乾燥オーブンに移し、そして65℃で20時間、乾燥し、非晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム（1.85g、93％）を得た。
【０１２９】
例40：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVII （1.00g）を、アセトニトリル（20ml）において室温で撹拌した。次に、スラリーを２分間、音波処理した（エネルギー＝2.5kJ、アンペア＝50％）。アセトニトリルのデカントの後、固形物を65℃で20時間、乾燥し、非晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム（0.71g、71％）を得た。
【０１３０】
例41：
アトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームI（1.00g）を、アセトニトリル（20ml）において室温で撹拌した。次に、スラリーを２分間、音波処理した（エネルギー＝2.5kJ、アンペア＝50％）。アセトニトリルのデカントの後、固形物を65℃で20時間、乾燥し、非晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム（0.71g、71％）を得た。
【０１３１】
例42：
アトルバスタチンヘミ−カルシウム（108g）及び27の10mm直径のステンレス銅ミルボールを、ボールミルの微粉砕チャンバー中に充填した。チャンバーを計量し、そしてミルを重量に従って平衡化した。ミルを、そのミルの逆転システムを伴って、500rpmで0.5時間、作動した。構築材料をチャンバー壁から剥ぎ取り、そしてミルを、構築物を15分ごとに清浄しながら、再び４時間、作動し、最終的に、材料をボールから、300μmのスクリーンによる篩により分離した。得られる材料を、PXRDにより分析し、そして非晶性であることを見出した。前記工程を、アトルバスタチンフォームI、V及びVIIIを用いて反復し、そして個々の場合、非晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムが得られた。
【０１３２】
例43：
アトルバスタチンヘミ−カルシウム粗湿潤物：
プロセス水（155kg）、32％HCl（9kg）、無水エタノール（650kg）及びピロールアセトニドエステル（PAE）（65kg）を、反応器（2500L）中に供給した。反応混合物を、約40℃に暖め、そして79rpmで９時間、撹拌した。無水エタノール（260kg）の添加の後、混合物を約15℃に冷却し、そして無水エタノールの追加の部分（260kg）を、３時間、蒸留した。蒸留下で、ジャケットを45℃に加熱し、反応塊状物は19℃に達し、そして真空は約61mmHgであった。反応混合物を約40℃に加熱し、水酸化カルシウム（11.25kg）を添加し、そしてこの混合物を約70℃で５時間、維持し、この後、塩を濾過し、そして反応生成物を無水エタノール（37.5kg）により洗浄した。
【０１３３】
約64℃でのプロセス水を34分間にわたって添加した。次に、その混合物を82℃に加熱し、そしてこの温度で15分間、維持した。その混合物を70℃に22分間、及び次に、21℃に５時間以上にわたって冷却した。３時間の撹拌の後、混合物を４サイクル、遠心分離し、そして個々のサイクルは、プロセス水（18.1kg）により２度、洗浄された。139.6kgの湿潤材料を得た。
【０１３４】
アトルバスタチンヘミ−カルシウム結晶性湿潤物：
無水エタノール（1091.1kg）を、反応器（2500L）中に供給し、そして74℃に加熱した。上記で生成されたアトルバスタチンヘミ−カルシウムの粗湿潤物（139.6kg）を添加し、そしてその混合物を、約76℃で加熱還流した。その混合物を、アトルバスタチンヘミ−カルシウム結晶フォームVIII（0.175g）により播種し、そしてその混合物を、還流条件下で３時間、維持し、この間、沈殿化が生じた。混合物を、撹拌下で３時間以上、22℃に冷却し、そして次に、その混合物を４サイクル、遠心分離した。個々のサイクルは、96％エタノール（28.9kg）により洗浄された。 111.7kgの湿潤生成物を得た。
【０１３５】
アトルバスタチンヘミ−カルシウム結晶性乾燥物：
上記で生成された結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウムを、次の２段階により乾燥した：約40℃での真空ドライヤーにおいて、３サイクル、及びLOD＜5％に達成した後、乾燥を約50℃で流動層ドライヤーにおいて続けた。乾燥材料を微粉砕し、そして超微粉砕した。
【０１３６】
安定性試験：
乾燥され、微粉砕されたアトルバスタチンヘミ−カルシウム結晶を、次の２種の不純物の形成に対する安定性について試験した：アトルバスタチン−エポキシ−ジヒドロキシ（AED）及びエポキシジケトン。結果は下記表４に示される。
【０１３７】
【表４】
【０１３８】
AED及びアトルバスタチン−エポキシ−ジケトンは、溶液においてお互い転移される。
特定の好ましい態様及び例示により本発明を記載して来たが、当業者は、明細書に開示されるような本発明の範囲内で本発明を修飾することができる。例は、本発明の理解を助けるために例示されているが、しかし本発明の範囲を制限するものではない。
【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】図１は、従来のX−線発生器及び銅陽極を用いて得られたアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIの特徴的粉末X−回折パターンを示す。
【図２】図２は、従来のX−線発生器及び銅陽極を用いて得られたアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIの特徴的粉末X−回折パターンを示す。
【図３】図３は、従来のX−線発生器及び銅陽極を用いて得られたアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIの特徴的粉末X−回折パターンを示す。
【図４】図４は、シンクロトロンX−線源を用いて得られたアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームVIIIの特徴的粉末X−線回折パターンを示す。
【０１４０】
【図５】図５は、アトルバスタチンフォームVIIIの特徴的固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【図６】図６は、従来のX−線発生器及び銅陽極を用いて得られたアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIXの特徴的粉末X−回折パターンを示す。
【図７】図７は、シンクロトロンX−線源を用いて得られたアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームIXの特徴的粉末X−線回折パターンを示す。
【図８】図８は、アトルバスタチンフォームIXの特徴的固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【図９】図９は、従来のX−線発生器及び銅陽極を用いて得られたアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXの特徴的粉末X−回折パターンを示す。
【０１４１】
【図１０】図10は、シンクロトロンX−線源を用いて得られたアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXの特徴的粉末X−線回折パターンを示す。
【図１１】図11は、アトルバスタチンフォームXの特徴的固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【図１２】図12は、従来のX−線発生器及び銅陽極を用いて得られたアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXIの特徴的粉末X−回折パターンを示す。
【図１３】図13は、従来のX−線発生器及び銅陽極を用いて得られたアトルバスタチンヘミ−カルシウムフォームXIIの典型的粉末X−回折パターンのオーバレイを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アトルバスタチン（atorvastatin）カルシウムエポキシジヒドロキシ（AED）の形成に対して安定性である、6.9, 9.3, 9.6, 16.3, 17.1, 19.2, 20.0, 21.6, 22.4, 23.9, 24.7, 25.6及び26.5±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる、結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウム。
【請求項２】
約40℃の温度で、約75％の相対温度での少なくとも約１ヶ月の貯蔵の後、約0.01％（w/w）以下のAEDを含む請求項１記載の結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウム。
【請求項３】
約25℃の温度で、約60％の相対温度での少なくとも約６ヶ月の貯蔵の後、約0.01％（w/w）以下のAEDを含む請求項１記載の結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウム。
【請求項４】
イソプロパノレート又はエタノレートである請求項１〜３のいずれか１項記載の結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウム。
【請求項１】
アトルバスタチン（atorvastatin）カルシウムエポキシジヒドロキシ（AED）の形成に対して安定性である、6.9, 9.3, 9.6, 16.3, 17.1, 19.2, 20.0, 21.6, 22.4, 23.9, 24.7, 25.6及び26.5±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる、結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウム。
【請求項２】
約40℃の温度で、約75％の相対温度での少なくとも約１ヶ月の貯蔵の後、約0.01％（w/w）以下のAEDを含む請求項１記載の結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウム。
【請求項３】
約25℃の温度で、約60％の相対温度での少なくとも約６ヶ月の貯蔵の後、約0.01％（w/w）以下のAEDを含む請求項１記載の結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウム。
【請求項４】
イソプロパノレート又はエタノレートである請求項１〜３のいずれか１項記載の結晶形のアトルバスタチンヘミ−カルシウム。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公開番号】特開２００７−３０２６６５（Ｐ２００７−３０２６６５Ａ）
【公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００７−１２４７１１（Ｐ２００７−１２４７１１）
【出願日】平成１９年５月９日（２００７．５．９）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１２４７１１（Ｐ２００７−１２４７１１）
【出願日】平成１９年５月９日（２００７．５．９）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
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