有糸分裂阻害剤としての修飾カルコン化合物
修飾カルコンまたは修飾カルコン誘導体を含む有糸分裂阻害剤を開示する。修飾カルコンまたは修飾カルコン誘導体化合物は、一般的な式：CHAL-LIN-COVの化合物であり、式中、CHALはカルコンまたはカルコン誘導体部分であり、LINは任意のリンカー部分であり、かつCOVは共有結合部分(例えば、α,β-不飽和チオールエステル基)である。修飾カルコンまたは修飾カルコン誘導体化合物は、例えば、チューブリンと共有結合部分との間の共有(かつ本質的に不可逆的な)結合による、チューブリン重合への干渉の改良された方法を提供し、潜在的に癌患者の利益のために結果的に腫瘍サイズの減少および／または癌の消失をもたらす。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2006年5月10日に出願された米国特許仮出願第60/799,014号の優先権の恩典を主張し、これは全体として参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、カルコンまたはカルコン誘導体部分(CHAL)およびリンカー部分(LIN)を介してCHALに結合されていてもよい共有結合部分(COV)を持ち、式：CHAL-LIN-COVである、有糸分裂阻害剤に関する。共有結合部分は、α,β-不飽和チオールエステル基であり得る。修飾カルコンまたはカルコン誘導体化合物は、癌細胞において細胞分裂過程に干渉するよう設計されており、これによって癌患者の利益のために癌細胞の無制限な増殖を軽減させおよび／または腫瘍サイズを減少させる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
癌は、遺伝的に異常な細胞の浸襲性の無制限な分裂を特徴とする。このような細胞は、外部成長シグナルの要求、成長の接触阻害、細胞周期チェックポイントによる調節、および細胞内異常によって引き起こされる細胞の自己破壊的な機序(アポトーシス)の破綻などの細胞分裂を調節する多くの正常な制御機序を失っている。進行性の遺伝子変化は、例えば、外部成長因子などの細胞の外側からの成長シグナルとは無関係な細胞内での分裂促進経路の刺激に基づいて分裂する細胞を結果として生じさせる。また、遺伝子異常を伴う細胞は、正常では細胞周期の様々の時点で抑止されるが、この時、生化学過程が損傷を修復するか、またはそれが失敗に終わった場合には、アポトーシスを経て細胞の秩序ある破壊を開始することを試みる。癌細胞は、典型的には、アポトーシスを経て前進する能力を失っており、浸潤性および増殖性を特性とする異常細胞の生存を導いている。
【０００４】
癌細胞の増殖には、いくつかの機能的な生化学過程が必要となる。一つは、細胞のDNA相補体を複製する能力であり、これによって子孫細胞が成長およびそれに続く増殖のための青写真を有することになる。この過程には、コピーの生化学的合成のための鋳型としての内因性の細胞DNAの使用が関与する。DNAは二重らせんであるため、この過程によってDNAの2コピーが産生され、それぞれが二重らせん型である。子孫細胞のそれぞれがDNAの1コピーを受け取る。
【０００５】
ヒト細胞の遺伝物質は、単一のDNA分子として存在しているわけではない。代わりに、それはDNA分子群として存在している。これらの分子は細胞の環境内において自由に動くのではなく、むしろ高度に構造化された方法で細胞の核内タンパク質に結合している。このようなDNAと核タンパク質の結合はクロマチンと呼ばれる。クロマチンの子孫細胞への分配は、有糸分裂として公知の細胞周期の高度に組織的な過程によって進む。
【０００６】
有糸分裂前に、クロマチンは未凝集状態にあり、遺伝物質にはタンパク質合成のための青写真として接近可能である。しかし、細胞分裂中には、クロマチンは凝縮した染色体からなる高度に構造化した形状へ変化する。有糸分裂前にDNAはすでに複製されているため、各染色体が2コピー存在している。これらはセントロメアとして知られている染色体の特徴的位置において互いに付着している。静止結合している2つの複製DNA-タンパク質(凝縮クロマチン)集合体は、染色分体と呼ばれる。
【０００７】
2個の子孫細胞が有糸分裂後に染色分体において複製DNA分子の各1コピーを得ることに成功するために、紡錘糸として公知のタンパク性繊維質(セントロメアで各染色分体に接続されている)が微小つなぎ(microscopic tether)としての役割を果たし、細胞の反対極に染色分体を分ける。これによって、最終的には2個の子孫細胞内への染色分体の分配がもたらされる。紡錘糸の形成は有糸分裂の完成および細胞分裂の成功に必須である。その結果、紡錘糸は癌細胞の分裂を妨げるための戦略の一つの標的として可能性がある(J. A. Hadfield, S. Ducki, N. Hirst, and A. T. McGown, Prog. Cell Cycle Res.2003, 5, 309-325（非特許文献1）)。
【０００８】
紡錘糸はタンパク質チューブリンからなる。チューブリンには2つの類似の形状、αチューブリンおよびβチューブリンが存在する。これらの2の形状は結合して、αチューブリンおよびβチューブリンの各1分子からなるチューブリンの二量体を形成し、次に二量体が結合して、微小管として公知のらせん形の凝集体を形成する。微小管は一端ではチューブリン分子の二量体の重合によって長くなるのに対して、微小管は他端ではチューブリン分子の減少によって短くなる。紡錘糸におけるチューブリンの重合および脱重合は、有糸分裂および子孫癌細胞の産生に必須である。
【０００９】
細胞内におけるチューブリンのさらなる役割としては、細胞形態の維持および細胞小器官の空間的組織化の両方が挙げられる。前者の失敗は、微小管動態の干渉に基づく抗癌剤の(有糸分裂の阻害に加えて)別の可能な抗癌作用、つまり、腫瘍の中央部位に血液供給を供給する微小血管系の崩壊をもたらし、腫瘍の末梢部位以外のすべて部位に劇的な壊死を引き起こすことができる。
【００１０】
治療上使用される一つのクラスの抗癌剤は、チューブリン重合／脱重合阻害因子からなる。それらの作用機序は、典型的には、チューブリン分子との相互作用であり、下記のいずれかの結果をもたらす：(1)チューブリンの重合に必要とされる他のチューブリン分子と相互作用する能力を持たない分子複合体か、または(2)チューブリン分子の安定化および微小管の脱重合を妨げること。いずれの作用機序によっても、紡錘糸が細胞分裂においてその機能を実行できなくなる。ビンカアルカロイドなどの抗癌化合物がチューブリンの重合を妨げるのに対して、抗癌タキサンはチューブリンの脱重合を妨げる。いずれの過程も有糸分裂の失敗を招く。癌細胞は、典型的に、正常細胞よりもこれらの薬剤に対して感受性が高く、かつさらに特異性の高い有糸分裂阻害剤の設計は細胞内に存在するチューブリンの異なる変異型(アイソタイプ)に基づく可能性がある(J. T. Huzil, R. F. Luduena, and J. Tuszynski, Nanotechnol. 2006, 17, S90-S100（非特許文献2）)。
【００１１】
カルコンは植物由来の強力な有糸分裂阻害剤である(L. Ni, C. Q. Meng, and J. A. Sikorski, Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14(12), 1669-1691（非特許文献3）; R. J. Anto, K. Sukumaran, G. Kuttan, M. N. A. Rao, V. Subbaraju, and R. Kuttan, Cancer Lett., 1995, 97, 33-37（非特許文献4）)。以下に示すとおり、抗発癌試験用に設計された合成薬剤は、コルヒチンおよびコンブレタスタチンA-4などの有糸分裂阻害剤と構造的に類似している。
【００１２】
コルヒチンおよびコンブレタスタチンA-4と一緒に先に示した合成カルコンは、特にチューブリンと非共有結合するように設計される。OCH3基およびOH基との環置換のパターンはチューブリンとのこの結合において重要と思われ、かつエノンC=C上のCH3基は、示したとおり、s-トランス立体構造(つまり、O=CとC=Cとの単結合においてトランス)に安定性を付与すると考えられる。s-トランス立体構造ではチューブリンとの結合能が高まっていると考えられる。
【００１３】
以下に示す3つのフラン基、チオフェン基、2つのピリジン基、インドール基、2つのキノリン基の場合と同様に、カルコンはまた複素環基も持つことができる (F. Herencia, M. L. Ferrandiz, A. Ubeda, J. N. Dominguez, J. E. Charris, G. M. Lobo, and M. J. Alcaraz, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1169-1174（非特許文献5）; M. L. Edwards, D. M. Stemerick, and P. S. Sunkara, J. Med. Chem.1990, 33(7), 1948-1954（非特許文献6）; N.-H. Nam, Y. Kim, Y.-J.You, D.-H. Hong, H.-M. Kim, and B.-Z. Ahn, Eur. J. Med. Chem. 2003, 38, 179-187（非特許文献7）)。
【００１４】
カルコンの誘導体には、それらの対応するフラボン類などの構造が含まれており、ここで、親カルコン(そこから構造が得られる)のC=C-C=Oは縮合環系の一部になる。C=Cの飽和によってカルコンの対応するフラバノン誘導体が生じる。(M. Lopez-Lazaro, Curr. Med. Chem. - Anti-Cancer Agents 2002, 2, 691-714（非特許文献8）; T. Akihisa, H. Tokuda, M. Ukiya, M. Iizuka, S. Schneider, K. Ogasawara, T. Mukainaka, K. Iwatsuki, T. Suzuki, and H. Nishino, Cancer Lett. 2003, 201, 133-137（非特許文献9）)およびピラゾール(R. LeBlanc, J. Dickson, T. Brown, M. Stewart, H. N. Pati, D. VanDerveer, H. Arman, J. Harris, W. Pennington, H. L. Holt, Jr., and M. Lee, Bioorg. Med. Chem, 2005, 13, 6025-6034（非特許文献10）)、これらの例を以下に示す。
【００１５】
チューブリンの重合および／または脱重合に対する従来の有糸分裂阻害剤には固有のいくつかの欠点がある。一つには、チューブリンおよび／または微小管に対する有糸分裂阻害剤の結合における可逆性である。他には、腫瘍による薬物耐性の発生、患者に対する毒性、および患者への経口投与、非経口投与、または他の投与法を介した限られた溶解度／生物学的利用率が挙げられる。腫瘍による薬物耐性の発生は、結果として患者における腫瘍成長の再開および腫瘍サイズおよび腫瘍量の増大を招き、多くの場合、致命的結果を招く。患者に対する毒性は、安全に投与できる用量(最大耐量、MTD)の制限を招き、これにより化合物の達成可能な抗腫瘍効果が限定される。有糸分裂阻害剤の限られた溶解度のために、典型的な投与手段(例えば、血流中への溶解)によって腫瘍に送達できる薬剤の濃度が制限される。
【００１６】
【非特許文献１】J. A. Hadfield, S. Ducki, N. Hirst, and A. T. McGown, Prog. Cell Cycle Res.2003, 5, 309-325
【非特許文献２】J. T. Huzil, R. F. Luduena, and J. Tuszynski, Nanotechnol. 2006, 17, S90-S100
【非特許文献３】L. Ni, C. Q. Meng, and J. A. Sikorski, Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14(12), 1669-1691
【非特許文献４】R. J. Anto, K. Sukumaran, G. Kuttan, M. N. A. Rao, V. Subbaraju, and R. Kuttan, Cancer Lett., 1995, 97, 33-37
【非特許文献５】F. Herencia, M. L. Ferrandiz, A. Ubeda, J. N. Dominguez, J. E. Charris, G. M. Lobo, and M. J. Alcaraz, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1169-1174
【非特許文献６】M. L. Edwards, D. M. Stemerick, and P. S. Sunkara, J. Med. Chem.1990, 33(7), 1948-1954
【非特許文献７】N.-H. Nam, Y. Kim, Y.-J.You, D.-H. Hong, H.-M. Kim, and B.-Z. Ahn, Eur. J. Med. Chem. 2003, 38, 179-187
【非特許文献８】M. Lopez-Lazaro, Curr. Med. Chem. - Anti-Cancer Agents 2002, 2, 691-714
【非特許文献９】T. Akihisa, H. Tokuda, M. Ukiya, M. Iizuka, S. Schneider, K. Ogasawara, T. Mukainaka, K. Iwatsuki, T. Suzuki, and H. Nishino, Cancer Lett. 2003, 201, 133-137
【非特許文献１０】R. LeBlanc, J. Dickson, T. Brown, M. Stewart, H. N. Pati, D. VanDerveer, H. Arman, J. Harris, W. Pennington, H. L. Holt, Jr., and M. Lee, Bioorg. Med. Chem, 2005, 13, 6025-6034
【発明の開示】
【００１７】
発明の概要
チューブリン重合阻害に基づく現行の癌療法の限界に対処するために、本出願人らは抗有糸分裂性カルコンの設計において改良をもたらすいくつかの特徴および特徴の組み合わせを開示する。一つの分子が、カルコンの抗有糸分裂特性および抗腫瘍特性(1)、ならびにチューブリン分子または有糸分裂に必須の他の細胞生体分子と容易に共有結合を形成する能力(2)を含むように、これらの改良はカルコンまたはカルコン誘導体の修飾に基づいている。
【００１８】
結合分子(すなわち修飾カルコンまたは修飾カルコン誘導体)は、カルコンまたはカルコン誘導体を含む部分構造を持つ。これは、分子に抗有糸分裂特性および抗腫瘍特性を与える。本発明の好ましい態様ではまた、カルコンまたは分子のカルコン誘導体部分と分子の共有結合部分との間に、一群の結合原子を有する化学リンカー部分が含まれてもよい。このリンカーの機能は、分子のカルコン様部分がチューブリン上のカルコン結合部位または細胞分裂における重要な別の生体分子と最適に相互作用することを可能にすること、および／あるいは分子の共有結合反応部分がチューブリン分子の一部である反応性化学基または細胞分裂における重要な別の生体分子と最適に相互作用することを可能にすることである。
【００１９】
有糸分裂阻害剤がその生体分子標的に共有結合する利点は幾重にもある。第1に、癌細胞で発生する薬物耐性は多くの場合、典型的にP糖タンパク質ポンプとして公知のタンパク質により、細胞から薬物を排出する細胞の能力が亢進された結果として生じる。残念なことに、一つの薬物への曝露はP糖タンパク質ポンプの活性化を招き、結果として広いクラスの抗腫瘍薬が排出され、治療においてもはや有用ではなくなる。これは多剤耐性(MDR)として公知の現象である。
【００２０】
それらの標的に可逆的に結合する有糸分裂阻害剤は2つの状態で存在すると考えることができる：細胞質内で遊離している状態、およびそれらの生体分子標的に結合している状態。準平衡によって、これら2つの状態の薬物の濃度比率が定まる。ひとたび薬物の排出が進行すると、この準平衡の維持には薬物の結合状態からの遊離が必要となる。この過程は、有糸分裂阻害剤の破壊作用から生体分子標的を解放して、薬物の効果をなくすか、または治療の利益を軽減させ得る。本明細書で開示する化合物は、生体分子標的(例えば、チューブリン)と共有結合を形成することができる。標的に対する薬物の共有結合の結果は、結合状態が本質的に不可逆的に形成される点である。換言すれば、P糖タンパク質ポンプの作用は、細胞質からの未結合薬物の除去に限られており、これは共有結合している薬物標的の付加体が容易に壊れないためである。共有結合の形成のため、標的への薬剤の結合を支配する可逆的な準平衡は存在しない。
【００２１】
本発明の有糸分裂阻害剤に取り込まれた共有結合反応基は、有糸分裂阻害剤の使用に特有の必要条件に基づいて選択される。例えば、チューブリンなどの標的生体分子は、高度の求核基(例えば、システインのスルフヒドリル基(-SH)(別名、チオール基))を伴うアミノ酸側鎖を持つ。特に、β-チューブリンの239番目のシステイン残基のスルフヒドリル基は求核体としての反応性を有しており、他の分子内の求電子基と容易に反応する(B. Shan, J. C. Medina, E. Santha, W. P. Frankmoelle, T.-C. Chou, R. M. Learned, M. R. Narbut, D. Stott, P. Wu, J. C. Jaen, T. Rosen, P. B. M. W. M. Timmermans, and H. Beckmann, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 5686-5691; D. Clark, W. Frankmoelle, J. Houze, J. C. Jaen, and J. C. Medina, US Patent No. 6,433,187)。実際により反応性の高い型のチオール(R-S-H)は、脱プロトン化型、つまりチオレート(R-S-)であると理解されている。確かに、酵素の活性部位内のシステイン残基では多くの場合、酵素内の他の部位に位置するシステイン残基よりもpKa値が低く、このため活性部位のシステイン残基は多くの場合、生理的pH値でチオレート型に対するより大きなイオン化度を経験し、このようなシステイン残基ではタンパク質内の通常のシステイン残基よりも求核性が高められる。さらに、チューブリン内のシステイン残基の場合と同様に、システイン残基の静電気環境ではイオン化能が亢進されており、それによって反応性のより高いチオレート型に変換できる(P. J. Britto, L. Knipling, and J. Wolff, J. Biol. Chem. 2002, 277(32), 29018-29027)。それゆえ、チューブリンのシステイン求核体、有糸分裂に関与する酵素内のシステイン求核体、および有糸分裂に関与する生体分子内の他の求核基との反応において、求電子基が有糸分裂阻害剤内に有益に取り込まれ得る。
【００２２】
求核置換による求電子体と求核体との反応は、結果として求電子体内において脱離基への求核体の置換をもたらす。このように、遊離される脱離基は置換反応の副生物である。これは、遊離された脱離基の起こり得る有害効果のために望ましくない可能性がある。潜在的に有害な脱離基の遊離を避けるために、求核置換ではなく、むしろ求核付加を受ける求電子基を取り込むことが可能である。求核付加において、求核体および求電子体のすべての原子が、求核体および求電子体の結合の結果として生じる付加生成物または付加体に取り込まれる。このように、求電子基は有害な副産物の産生なしに求核基と反応できる。一つのクラスの求電子体において、炭素-酸素二重結合(つまり、C=C-C=O)との共役において炭素-炭素二重結合が存在する。C=Oは共役されたC=Cに極性を与えて、これによってC=Cを求核体に反応性の正電荷を持つ部位にする。求核体(Nu- H+)での処理時、求電子体はC=Cにおいて反応を受けて付加生成物を産生する。
Nu- H+ + C=C-C=O → Nu-C-CH-C=O
【００２３】
しかし、C=C-C=O共役系を持つすべての分子が、上記機序にしたがって容易に求核付加を受けるわけではない。例えば、カルコンのC=C-C=O系自体が十分な反応性を持ち、チューブリンのシステインに容易に結合するとは考えられない(M. L. Go, X. Wu, and X. L. Lu, Curr.Med.Chem.2005, 12, 483-499)。求電子性と考えられる一部のC=C-C=O系が細胞毒性を示すことが報告されている(J. R. Dimmock, A. Jha, G. A. Zello, T. M. Allen, C. L. Santos, J. Balzarini, E. De Clercq, E. K. Manavathu, and J. P. Stables, Pharmazie 2003, 58(4), 227-232)。他のC=C-C=O系、例えば以下の構造を有する系も同様に求電子挙動を示すと考えられる(C. Combeau, J. Provost, F. Lancelin, Y. Tournoux, F. Prod'Homme, F. Herman, F. Lavelle, J. Leboul, and M. Vuilhorgne, Mol. Pharmacol.2000, 57, 553-563; R. F. Luduena, and M. C. Roach, Pharmacol Ther.1991, 49, 133-152)。
【００２４】
しかし、上記の構造は、分子系の固有部分として埋め込まれたα,β-不飽和ケトン部分構造を有するという不利な特徴を共有する。そのため、達成が不可能ではないにしても、この部分構造の位置および／または反応性の修飾は困難である。
【００２５】
様々な反応性および特異性を有する分子の合成における容易さの他、本発明の有糸分裂阻害剤中の原子C=C-C=O系のさらなる局面は、反応性および安定性の適切なバランスである。薬剤がチューブリンのその標的または有糸分裂において重要な他の生体分子に達し、そこで十分な反応性を示すためには、十分な安定性が必要とされる。一つの可能なC=C-C=O系は、例えば、α,β-不飽和チオールエステル基である。
【００２６】
例えば、β-チューブリンの239番目のシステインの求核性チオール基との反応における求電子体としての上記のα,β-不飽和チオールエステル基の利点は、それが分子の様々な位置でカルコン誘導体に容易に付着して、反応性および特異性を最適化できる点である。同様に、C=C上の置換基の性質における単純な変化によって求電子系の反応性を最適化することができる。
【００２７】
上記の観点から、一態様での本発明は、一般式Iを有する有糸分裂阻害剤である：
CHAL-LIN-COV (I)
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグであり、ここで、CHALはカルコンまたはカルコン誘導体部分であり、LINが任意のリンカー部分であり、かつCOVが共有結合部分であり、ここで、CHAL、LIN、およびCOVは本明細書で定義されるとおりである。
【００２８】
本発明の特定の態様として、式1a'、1b'、1c'、および1d'で表した化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルが挙げられる：
式中、
R1-R4、R6-R8、Y、Y'、およびY''は本明細書で定義されるとおりである。本発明の好ましい態様は、上記式1a'を有する化合物を対象としている。別の態様では、本発明は上記式1b'を有する化合物を対象としているが、但し、該化合物は、下記式の化合物ではないという条件である：
式中、
RxおよびRyは、独立に、水素、メチル、メトキシ、-Cl、および-NO2からなる群より選択される。本発明の他の態様として、それぞれ式1c'または1d'を有する化合物が挙げられる。
【００２９】
上記式1a'、1b'、1c'、および1d'のいずれかで表わされる化合物において、R5は、本明細書に記載のとおり、上記式IのCHALとCOVの間の結合または任意でリンカー部分を表す。好ましい態様では、式1a'に示すとおり、R5および／または共有結合部分(COV)は、カルコンまたはカルコン誘導体部分(CHAL)のR2に結合することができ、ここで、R2はC=Y'基とトランスの関係にある。別の態様では、式1d'に示すとおり、R5および／または共有結合部分(COV)は、C=Y'基とシスの関係で結合できる。さらに他の態様では、式1b'および1c'に示すとおり、R5および／または共有結合部分(COV)は、カルコンまたはカルコン誘導体部分(CHAL)の他の点に結合できる。特定の態様としては、式1a'、1b'、1c'、または1d'の上記の化合物が挙げられ、ここで、Yは-S-であり、かつY'およびY''はいずれも=Oである。
【００３０】
別の態様では、本発明は、1種または複数種の上記の有糸分裂阻害剤および1種または複数種の薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物である。このような薬学的組成物は、例えば、患者に治療的有効量の薬学的組成物を投与することによって、患者において癌細胞の成長を防ぐ、または阻害することに使用できる。薬学的組成物は、膵臓癌、大腸癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、乳癌、および膀胱癌を含む多くの種類の癌の治療または予防に効果的である。白血病および繊維肉腫などの他の種類の癌も治療できる。治療され得る患者としては、哺乳動物(ヒトおよび動物の両方の患者)が挙げられる。
【００３１】
別の態様では、本発明は、患者における癌の治療または予防のための方法である。方法は、治療的有効量の上記の薬学的組成物を患者に投与することを含む。
【００３２】
別の態様では、本発明は、インビトロで癌細胞の成長を阻害する方法である。方法には、本明細書に記載のとおり、癌細胞と抗有糸分裂性化合物とを接触させることが含まれる。好ましくは、化合物は高度に有効であり、これにより癌細胞の50%成長阻害が約50μM未満の化合物の濃度(GI50)で達成される。
【００３３】
発明の詳細な説明
上記のとおり、多くの要素が化学的および生物学的な機能性の両方の点で、高度な有効性を有する有糸分裂阻害剤の開発において重要である。この点に関して、本出願人らは、共有結合部分で修飾されたカルコンまたはカルコン誘導体部分を有するクラスの化合物を見出した。重要なことに、後者の部分は、標的生体分子に存在する求核基(例えば、スルフヒドリル)への求電子付加を含む、多くの反応経路を介してチューブリンまたは他の細胞性有糸分裂剤に共有結合できる。共有結合は有糸分裂性の生体分子の不可逆的な不活化をもたらし、一方、(置換よりむしろ)付加の機序によって潜在的に有害な脱離基の生成が除外される。
【００３４】
有利なことに、共有結合部分は十分に安定であり、有効量(つまり、所望の生化学的効果および／または治療的効果を起こす場合に、その有効性が認識できる程度損なわれるまで分解されることはない)で細胞内標的に達する。共有結合部分には十分な反応性もあり、標的の正常な機能を減弱または阻害する。共有結合部分自体は、そのコア構造について、置換基の性質の点で変化し得る。それは、カルコンまたはカルコン誘導体部分の点で、考えられる多くの部位での付着によって、および任意でリンカー部分の使用を介して、その位置づけも(場所および距離のいずれに関しても)変化し得る。
【００３５】
一態様では、本発明は、一般的な式Iを有する有糸分裂阻害剤である：
CHAL-LIN-COV (I)
ここで、CHALはカルコンまたはカルコン誘導体部分であり、LINは任意のリンカー部分であり、かつCOVは共有結合部分である。
【００３６】
カルコンまたはカルコン誘導体部分(CHAL)
本発明の様々な態様では、CHALによって代表される基は、下記式(1a)を有する：
式中、
破線は、CHAL-と-COVとの間の付着点または結合点を示し、これは上記式Iに示すとおり、任意でリンカー部分-LIN-を介して生じる。
【００３７】
他の態様では、この付着点または結合点は、分子のカルコンまたはカルコン誘導体部分の他の位置に生じ、ここで、CHALは以下の式(1b)、(1c)、および(1d)によって表わされる。
【００３８】
カルコンまたはカルコン誘導体部分CHALは、R1およびR2の位置における環状(例えば、単環、二環、または三環)基によって特徴付けられる。したがって、R1およびR2は、独立に、以下のR3またはR4について定義されるものと同じラジカルを伴う1つまたは複数の置換可能な環位置で、独立に、置換されてもよいシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される、環状ラジカルを表す。さらに、またはさもなければ、R1およびR2の位置の環状基は、独立に、=O、=S、=NH、=NOH、および=NNH2などの二価ヘテロ原子ラジカルで置換されてもよく、ここで、=NH、=NOH、および=NNH2などの1個または複数個の結合水素原子(つまり、水素ラジカル)を有する二価ヘテロ原子ラジカルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより置き換えられるこれらの1個または複数個の結合水素原子(つまり、水素ラジカル)を有してもよい。
【００３９】
分子のカルコンまたはカルコン誘導体部分CHALと共有結合部分COVとの(任意でリンカー部分LINを介した)付着点または結合点は、環状ラジカルR2またはR1のうちの一つで現れる場合(それぞれ式(1a)および(1b)で示される)、この付着または結合が、置換(つまり、炭素または窒素の員環から水素への1または2の結合を特徴とする置換可能な環位置)に利用可能な任意の環位置に現れ得る。例えば、R2が式(1a)の非置換(つまり、水素を持つ)フェニルラジカルである場合、分子のリンカー部分(使用される場合)が以下の構造内で示されるとおり、5つの可能な環位置のいずれかでR2に結合させることができる。
【００４０】
この場合、残りの4つの置換可能な環位置(つまり、リンカー部分LINで置換されない、あるいは分子のカルコンまたはカルコン誘導体部分の残り部分に結合する)は、独立に、(A) 以下のR3またはR4について定義されるラジカルで、あるいは(B) =O、=S、=NH、=NOH、および=NNH2で、置換されてもよく、ここで、二価ヘテロ原子ラジカル=NH、=NOH、および=NNH2は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより単独で置き換えられる1個または複数個の結合水素原子(つまり、水素ラジカル)を有してもよい。
【００４１】
環状ラジカルR1およびR2の置換可能な環位置での同じ置換はまた、上記式(1b)、(1c)、または(1d)によるカルコンまたはカルコン誘導体部分にも適用される。以下のR3およびR4の定義は、上記式(1b)によるカルコンまたはカルコン誘導体部分に適用され、以下のR4の定義は、上記式(1c)によるカルコンまたはカルコン誘導体部分に適用され、かつ以下のR3の定義は、上記式(Id)によるカルコンまたはカルコン誘導体部分に適用される。
【００４２】
本発明の他の態様では、親カルコンの-C(=O)-C=C-系は縮合環構造内に取り込まれ得る。これらの態様では、CHALは上記式(1a)、(1b)、または(1c)のうちの一つを有しており、ここで、R4は、R1と縮合した(つまり、2個の共有環炭素原子などの2個の共有環原子を有する)環のメチレン炭素原子(-CH2-)であり、かつR4は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iより選択される1個または2個のラジカルで置換されてもよい(X)であり； =O、=S、=NH、=NOH、および=NNH2で置換されてもよい(Y)であり；あるいは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、または-NH-で置き換えられてもよい(Z)である。同様に、これらの態様では、R4；R1およびR4が一般に結合している-C(=O)-C=C-系；独立に、-CH2-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、または-NH-より単独で選択される1個から3個の二価ラジカルから任意で；かつR1の2個の共有環原子が、R1に縮合した環を形成する。R1に縮合する環は、環状基R1およびR2に関して上記と同じ方法で、任意の置換可能な環の位置で置換されてもよい。また、CHALが式(1a)または(1b)である場合、R2は任意の置換可能な環の位置でR1に縮合した環に結合させることができる。CHALが式(1b)である場合、分子のリンカー部分(使用する場合)は任意の置換可能な環の位置でR1に結合させることができる。同様に、CHALが式(1c)である場合、分子のリンカー部分(使用する場合)は任意の置換可能な環の位置でR1に縮合した環に結合させることができる。
【００４３】
このように、上記式(1a)、(1b)、または(1c)の構造は、以下に特定の態様で示したとおり、縮合環を含むことができ、ここで、CHALは、式(1ai')、(1ai'')、(1bi')、(1bi'')、(1ci')、および(1ci'')で表される：
式中、
R4は、上記の(X)、(Y)、または(Z)で定義されるとおりに、置換されるか、または置き換えることのできるメチレン炭素原子(-CH2-)であり、かつR2およびR3は、本明細書に記載の態様のいずれかにおいて定義されるとおりである。他の態様では、CHALは、直前に示した縮合環構造のいずれかと一致する構造を有しており、ここで、R4が結合するC=C二重結合は飽和されて、C-C単結合を形成して、これによって構造(1aii')、(1aii'')、(1bii')、(1bii'')、(1cii')、および(1cii'')が与えられる：
式中、
R4は、上記の(X)、(Y)、または(Z)で定義されるとおりに、置換されるか、または置き換えることのできるメチレン炭素原子(-CH2-)であり、R2は、本明細書に記載の態様のいずれかにおいて定義されるとおりであり、かつR3A、R3B、およびR3Cは、独立に、本明細書に記載の任意の態様と一致する、R3について定義されたラジカルより選択される。
【００４４】
特に興味深いのは、上記式(1ai')、(1ai'')、(1bi')、(1bi'')、(1ci')、(1ci'')、(1aii')、(1aii'')、(1bii')、(1bii'')、(1cii')、および(1cii'')による縮合環構造であり、ここで、R1はフェニルであり、これによってこれらの式で示される縮合環は、ベンゾ縮合環として記載できる。これらの態様による代表的な構造では、CHALで表される基は、前述のとおり、カルコンのフラボン誘導体またはフラバノン誘導体であり、原子(-O-)で置き換えられた縮合環構造内にR4メチレン炭素原子(-CH2-)を有しており、以下のCHALの構造をもたらし得る。
【００４５】
R3およびR4は、独立に、1〜約20個の炭素原子を有する水素ラジカルまたは飽和もしくは部分的不飽和の直鎖状、分岐鎖状、または環状炭化水素ラジカルであり、ここで、
(1) 1個または複数個の結合水素原子(例えば、水素ラジカル)を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、および-Iから選択される一価のラジカルで置換されてもよく、ここで、一価のヘテロ原子ラジカルの-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-CO2H、-CONH2は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより置き換えられる1個または複数個の結合水素原子を有してもよく；
(2) 2個またはそれ以上の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、=O、=S、=NH、=NOH、および=NNH2から選択される二価のラジカルで置換されてもよく、ここで、二価のヘテロ原子ラジカルの=NH、=NOH、および=NNH2は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、- SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより、置き換えられる1個または複数個の結合水素原子(例えば、水素ラジカル)を有してもよく；かつ
(3) 1個または複数個のメチレン炭素原子(-CH2-)は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-O-、-S-、-NH-、-OCO-、-CO2-、-CONH-、-OCONH-、および-CO2NH-から選択される二価のラジカルにより、置き換えられてもよく；ここで、二価のヘテロ原子ラジカルの-NH-、-CONH-、-OCONH-、および-CO2NH-は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより、置き換えられる1個または複数個の水素ラジカルを有してもよい。
【００４６】
R3およびR4のうちの1つまたは両方は、それ自身もまた、独立に、一価のヘテロ原子ラジカルの-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、および-Iから選択されてもよく、ここで、一価のヘテロ原子ラジカルの-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-CO2H、および-CONH2は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより、置き換えられる1個または複数個の水素ラジカルを有してもよい。
【００４７】
したがって、代表的なR3およびR4ラジカルは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルキル)アルキニル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルケニル、(ヘテロシクロアルキル)アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシ(シクロアルキル)、ヒドロキシ(ヘテロシクロアルキル)、ヒドロキシ(アリール)、ヒドロキシ(ヘテロアリール)、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルコキシアルキニル、アルコキシ(シクロアルキル)、アルコキシ(ヘテロシクロアルキル)、アルコキシ(アリール)、アルコキシ(ヘテロアリール)、アルケノキシアルキル、アルケノキシアルケニル、アルケノキシアルキニル、アルケノキシ(シクロアルキル)、アルケノキシ(ヘテロシクロアルキル)、アルケノキシ(アリール)、アルケノキシ(ヘテロアリール)、アルキノキシアルキル、アルキノキシアルケニル、アルキノキシアルキニル、アルキノキシ(シクロアルキル)、アルキノキシ(ヘテロシクロアルキル)、アルキノキシ(アリール)、アルキノキシ(ヘテロアリール)、シクロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルケニル、シクロアルコキシアルキニル、シクロアルコキシ(シクロアルキル)、シクロアルコキシ(ヘテロシクロアルキル)、シクロアルコキシ(アリール)、シクロアルコキシ(ヘテロアリール)、ヘテロシクロアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルコキシアルケニル、ヘテロシクロアルコキシアルキニル、ヘテロシクロアルコキシ(シクロアルキル)、ヘテロシクロアルコキシ(ヘテロシクロアルキル)、ヘテロシクロアルコキシ(アリール)、ヘテロシクロアルコキシ(ヘテロアリール)、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルケニル、アリールオキシアルキニル、アリールオキシ(シクロアルキル)、アリールオキシ(ヘテロシクロアルキル)、アリールオキシ(アリール)、アリールオキシ(ヘテロアリール)、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルケニル、ヘテロアリールオキシアルキニル、ヘテロアリールオキシ(シクロアルキル)、ヘテロアリールオキシ(ヘテロシクロアルキル)、ヘテロアリールオキシ(アリール)、ヘテロアリールオキシ(ヘテロアリール)、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニル、ヒドロキシカルボニルアルキニル、ヒドロキシカルボニル(シクロアルキル)、ヒドロキシカルボニル(ヘテロシクロアルキル)、ヒドロキシカルボニル(アリール)、ヒドロキシカルボニル(ヘテロアリール)、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、シクロアルカノイル、ヘテロシクロアルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、ヒドロキシアルカノイル、ヒドロキシアルケノイル、ヒドロキシアルキノイル、ヒドロキシシクロアルカノイル、ヒドロキシヘテロシクロアルカノイル、ヒドロキシアロイル、ヒドロキシヘテロアロイル、カルボニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、シクロアルカノイルオキシ、ヘテロシクロアルカノイルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケノキシカルボニル、アルキノキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオール、アルキルチオール、アルケニルチオール、アルキニルチオール、チオールアルキル、チオールアルケニル、チオールアルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、(シクロアルキル)アミノ、(ヘテロシクロアルキル)アミノ、アリールアミノ、(ヘテロアリール)アミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アルケノキシアミノ、アルキノキシアミノ、シクロアルコキシアミノ、ヘテロシクロアルコキシアミノ、アリールオキシアミノ、ヘテロアリールオキシアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アミノカルボニルアルキニル、アミノカルボニル(シクロアルキル)、アミノカルボニル(ヘテロシクロアルキル)、アミノカルボニル(アリール)、アミノカルボニル(ヘテロアリール)、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロ(シクロアルキル)、ハロ(ヘテロシクロアルキル)、ハロ(アリール)、ハロ(ヘテロアリール)、アミド、アルキルアミド、アルケニルアミド、アルキニルアミド、(シクロアルキル)アミド、(ヘテロシクロアルキル)アミド、アリールアミド、(ヘテロアリール)アミド、ヒドロキシアミド、アルコキシアミド、アルケノキシアミド、アルキノキシアミド、シクロアルコキシアミド、ヘテロシクロアルコキシアミド、アリールオキシアミド、およびヘテロアリールオキシアミドを含む。
【００４８】
別の態様では、R3およびR4は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、チオール、アルキルチオール、アミノ、ハロ、ハロアルキル、アミド、アルキルアミド、(シクロアルキル)アミド、(ヘテロシクロアルキル)アミド、アリールアミド、および(ヘテロアリール)アミドからなるラジカルのより特異的な群より選択される。
【００４９】
別の態様では、1つまたは複数の置換可能な環位置で、環状ラジカルのR1およびR2(つまり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール)の任意の置換基は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、チオール、アルキルチオール、アミノ、ハロ、ハロアルキル、アミド、アルキルアミド、(シクロアルキル)アミド、(ヘテロシクロアルキル)アミド、アリールアミド、および(ヘテロアリール)アミドからなるラジカルのより特異的な群より選択される。
【００５０】
別の態様では、R3およびR4は、独立に、水素、ヒドロキシ、およびアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等)からなるラジカルのより特異的な群より選択される。
【００５１】
別の態様では、1つまたは複数の置換可能な環位置で、環状ラジカルのR1およびR2の任意の置換基は、独立に、ヒドロキシおよびアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等)からなるラジカルのより特異的な群より選択される。
【００５２】
別の態様では、R3およびR4は、水素およびアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル等)からなるラジカルのより特異的な群より選択される。
【００５３】
別の態様では、R1およびR2は、独立に、R1およびR2の任意の置換基の定義のいずれかまたは本明細書で提供されたR3およびR4 定義のいずれかによるラジカルで、1つまたは複数の置換可能な環位置で、独立に置換されてもよい、アリールまたはヘテロアリールからなるラジカルのより特異的な群より選択される。
【００５４】
別の態様では、R1およびR2は、独立に、フェニルおよびナフチルからなるアリールラジカルのより特異的な群より、またはピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ジオキソリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾノリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリニル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2-ベンゾフランカルボニル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニル、メチレンジオキシフェン-4-イル、メチレンジオキシフェン-5-イル、エチレンジオキシフェニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンイソオキサゾリル(benisoxazolyl)およびピペラジニルフェニルから選択されるヘテロアリールラジカルのより特異的な群より選択され、ここで、アリールラジカルまたはヘテロアリールラジカルは、R1およびR2の任意の置換基の定義のいずれかまたは本明細書で提供されたR3およびR4 定義のいずれかによるラジカルで、1つまたは複数の置換可能な環位置で置換されてもよい。
【００５５】
別の態様では、R1およびR2は、独立に、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、キノリニル、およびインドリルからなるアリールラジカルおよびヘテロアリールラジカルのより特異的な群より選択され、該ラジカルは、独立に、ヒドロキシおよびアルコキシから選択されるラジカルで、1つまたは複数の置換可能な環位置で置換されてもよい。
【００５６】
他の態様では、R1およびR2のうちの1つまたは両方は、独立に、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニルを含むヘテロシクロアルキルラジカルから選択することができ、該ヘテロシクロアルキルラジカルは、R1およびR2の任意の置換基の定義のいずれかまたは本明細書で提供されたR3およびR4 定義のいずれかによるラジカルで、1つまたは複数の置換可能な環位置で置換されてもよい。
【００５７】
リンカー部分(LIN)
上記のとおり、任意のリンカー部分LINを有糸分裂阻害剤内に取り込ませて、立体配置(例えば、カルコンまたはカルコン誘導体部分からの距離および方向)、反応性、および／または共有結合部分の安定性を調整することができる。カルコンまたはカルコン誘導体部分との会合(a)のため、および／または共有結合部分での求核攻撃(b)のために、異なる領域を有する異なる標的細胞分裂物質(例えば、チューブリン)は、異なるリンカー部分を必要とし得ることを、当業者は本開示の観点から理解する。
【００５８】
リンカー部分は、1個から約40個の炭素原子を有する、飽和もしくは部分的不飽和の直鎖状、分岐鎖状、または環状炭化水素ラジカルより選択でき、ここで、
(1) 1個または複数個の結合水素原子(例えば、水素ラジカル)を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、および-Iから選択される一価のラジカルで置換されてもよく、ここで、場合により、一価のヘテロ原子ラジカル -OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-CO2H、-CONH2は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより置き換えられる1個または複数個の結合水素原子(例えば、水素ラジカル)を有してもよく；
(2) 2個またはそれ以上の結合水素原子(例えば、水素ラジカル)を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、=O、=S、=NH、=NOH、および=NNH2から選択される二価のラジカルで置換されてもよく、ここで、二価のヘテロ原子ラジカル =NH、=NOH、および=NNH2は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより置き換えられる1個または複数個の結合水素原子(例えば、水素ラジカル)を有してもよく；および
(3) 1個または複数個のメチレン炭素原子(-CH2-)は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-O-、-S-、-NH-、-OCO-、-CO2-、-CONH-、-OCONH-、および-CO2NH-により選択される二価のラジカルにより置き換えられてもよく、ここで、二価のヘテロ原子ラジカル -NH-、-CONH-、-OCONH-、および-CO2NH-は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより置き換えられる1個または複数個の水素ラジカルを有してもよい。
【００５９】
代表的なリンカー部分としては、以下の二価ヘテロ原子ラジカルオキシカルボニル、(第二級)アミノカルボニル、および(メルカプト)カルボニル構造が挙げられる：
式中、
破線は、上記式Iに示すとおり、リンカー部分-LIN-と、(A)カルコンまたはカルコン誘導体部分CHAL-、ならびに(B)共有結合部分-COVとの間の付着点または結合点を示す。CHALおよびCOVは、これらの二価ヘテロ原子ラジカルのそれぞれ左手および右手、またはこの逆で、付着点に結合させることができる。好ましい態様では、CHALは左手の付着点に結合し、かつCOVは右手の付着点に結合している。上記の代表的な任意のリンカー部分において、カルボニル酸素原子(=O)は、=NHもしくは=Sなどの他の二価ヘテロ原子ラジカル、またはリンカー部分の定義における上記(2)に記載のその他の任意のラジカルによって置き換えられてもよい。
【００６０】
代表的なリンカー部分では、上記のとおり、二価ヘテロ原子ラジカル構造(オキシカルボニル、(第二級)アミノカルボニル、および(メルカプト)カルボニル)は、カルコンもしくはカルコン誘導体部分のいずれかまたは両方および共有結合部分に直接結合することができる。あるいは、これらの二価ヘテロ原子ラジカル構造は、該構造の一端または両端に結合した炭化水素ラジカルもしくは置換炭化水素ラジカルを使用して、カルコンもしくはカルコン誘導体部分のいずれかまたは両方、および共有結合部分とは、間隔をあけることができる。炭化水素または置換炭化水素ラジカルは、それらが存在する場合、1つまたは複数の不飽和部位の使用を通じてより強固にすることができる(つまり、炭素−炭素二重結合または炭素-炭素三重結合)。
【００６１】
このように、他の態様では、上記の二価ヘテロ原子ラジカル構造(オキシカルボニル、(第二級)アミノカルボニル、および(メルカプト)カルボニル)は、1個から約20個の炭素原子を有する飽和または部分的不飽和の直鎖状炭化水素ラジカルが先行するおよび／または続き、ここで、これらの炭化水素ラジカルのそれぞれがリンカー部分の定義において上記の(1)、(2)、および(3)に記載のとおりに置換されるまたは置き換えられる炭素原子を有し得る。
【００６２】
好ましいリンカー部分は、-アルコキシカルボニルアルキル-、-アルケノキシカルボニルアルキル-、-アルキニルオキシカルボニルアルキル-、-アルコキシカルボニルアルケニル-、-アルケノキシカルボニルアルケニル-、-アルキニルオキシカルボニルアルケニル-、-アルコキシカルボニルアルキニル-、-アルケノキシカルボニルアルキニル-、-アルキニルオキシカルボニルアルキニル-、-アルキルアミノカルボニルアルキル-、-アルケニルアミノカルボニルアルキル-、-アルキニルアミノカルボニルアルキル-、-アルキルアミノカルボニルアルケニル-、-アルケニルアミノカルボニルアルケニル-、-アルキニルアミノカルボニルアルケニル-、-アルキルアミノカルボニルアルキニル-、-アルケニルアミノカルボニルアルキニル-、-アルキニルアミノカルボニルアルキニル-、-(アルキルチオール)カルボニルアルキル-、-(アルケニルチオール)カルボニルアルキル-、-(アルキニルチオール)カルボニルアルキル-、-(アルキルチオール)カルボニルアルケニル-、-(アルケニルチオール)カルボニルアルケニル-、-(アルキニルチオール)カルボニルアルケニル-、-(アルキルチオール)カルボニルアルキニル-、-(アルケニルチオール)カルボニルアルキニル-、-(アルキニルチオール)カルボニルアルキニル-、-アルコキシイミノアルキル-、-アルケノキシイミノアルキル-、-アルキノキシイミノアルキル-、-アルコキシイミノアルケニル-、-アルケノキシイミノアルケニル-、-アルキノキシイミノアルケニル-、-アルキノキシイミノアルキニル-、-アルケノキシイミノアルキニル-、-アルキノキシイミノアルキニル-、-アルキルアミノイミノアルキル-、-アルケニルアミノイミノアルキル-、-アルキニルアミノイミノアルキル-、-アルキルアミノイミノアルケニル-、-アルケニルアミノイミノアルケニル-、-アルキニルアミノイミノアルケニル-、-アルキルアミノイミノアルキニル-、-アルケニルアミノイミノアルキニル-、-アルキニルアミノイミノアルキニル-、-アルキルチオールイミノアルキル-、-アルケニルチオールイミノアルキル-、-アルキニルチオールイミノアルキル-、-アルキルチオールイミノアルケニル-、-アルケニルチオールイミノアルケニル-、-アルキニルチオールイミノアルケニル-、-アルキルチオールイミノアルキニル-、-アルケニルチオールイミノアルキニル-、-アルキニルチオールイミノアルキニル-、-アルコキシ(チオカルボニル)アルキル-、-アルケノキシ(チオカルボニル)アルキル-、-アルキノキシ(チオカルボニル)アルキル-、-アルコキシ(チオカルボニル)アルケニル-、-アルケノキシ(チオカルボニル)アルケニル-、-アルキノキシ(チオカルボニル)アルケニル-、-アルコキシ(チオカルボニル)アルキニル-、-アルケノキシ(チオカルボニル)アルキニル-、-アルキノキシ(チオカルボニル)アルキニル-、-アルキルアミノ(チオカルボニル)アルキル-、-アルケニルアミノ(チオカルボニル)アルキル-、-アルキニルアミノ(チオカルボニル)アルキル-、-アルキルアミノ(チオカルボニル)アルケニル-、-アルケニルアミノ(チオカルボニル)アルケニル-、-アルキニルアミノ(チオカルボニル)アルケニル-、-アルキルアミノ(チオカルボニル)アルキニル-、-アルケニルアミノ(チオカルボニル)アルキニル-、-アルキニルアミノ(チオカルボニル)アルキニル-、-アルキルチオール(チオカルボニル)アルキル-、-アルケニルチオール(チオカルボニル)アルキル-、-アルキニルチオール(チオカルボニル)アルキル-、-アルキルチオール(チオカルボニル)アルケニル-、-アルケニルチオール(チオカルボニル)アルケニル-、-アルキニルチオール(チオカルボニル)アルケニル-、-アルキルチオール(チオカルボニル)アルキニル-、-アルケニルチオール(チオカルボニル)アルキニル、および-アルキニルチオール(チオカルボニル)アルキニル-から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ならびにアルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルチオール、アルケニルチオール、およびアルキニルチオールのアルキル、アルケニル、およびアルキニル部分は、独立に、0〜約20個の炭素原子を有し、ここで、
(i) 1個または複数個の結合水素原子(例えば、水素ラジカル)を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、1〜3個の炭素原子を有するアルキル、1〜3個の炭素原子を有するアルケニル、1〜3個の炭素原子を有するアルキニル、ヒドロキシおよび1〜3個のアルキル炭素原子を有するアルコキシ(alkyoxy)から選択される一価のラジカルで置換されてもよく；
(ii) 2個またはそれ以上の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、=O、=Sおよび=NHから選択される二価のラジカルで置換されてもよく；かつ
(iii) 1個または複数個のメチレン炭素原子(-CH2-)は、独立に、-O-、-NH-または-S-から選択される二価のラジカルにより置き換えられてもよい。
【００６３】
上記の好ましいリンカー部分に、アルキル、アルケニル、またはアルキニルが0個の炭素原子を有する場合、リンカーは、カルボニル炭素原子、チオカルボニル炭素原子、またはイミノ炭素原子を介して、(A)カルコンもしくはカルコン誘導体部分、または(B)分子の共有結合部分のいずれかに結合している。同様に、上記の好ましいリンカー部分のアルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルチオール、アルケニルチオール、またはアルキニルチオールのアルキル、アルケニル、またはアルキニル部分が0個の炭素原子を有する場合、リンカーはヘテロ原子(O、N、またはS)を介して、(A)カルコンもしくはカルコン誘導体部分、または(B)分子の共有結合部分のいずれかに直接結合している。
【００６４】
アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルチオール、アルケニルチオール、またはアルキニルチオールのアルキル、アルケニル、およびアルキニル部分が0個の炭素原子を有する特定の態様は、以下の構造を有するリンカー部分-オキシカルボニルアルキル-、-(第二級)アミノカルボニルアルキル-、および-(チオール)カルボニルアルキル-、-オキシ(チオカルボニル)アルキル-、-(第二級)アミノ(チオカルボニル)アルキル-、-(チオール)(チオカルボニル)アルキル-、-オキシイミノアルキル-、-(第二級)アミノイミノアルキル-、および-(チオール)イミノアルキル-を含む：
式中、
nは0から約20であり、かつ多くの場合0から約5であり、およびアルキル炭素原子は、上記の(i)、(ii)、および(iii)に記載のとおりに置換されるおよび／または置き換えられてもよい。
【００６５】
上記の態様による特異的リンカー部分は、以下の構造に示したとおり、それぞれ酢酸およびプロパン酸から得られる：
式中
立体中心(後者のC-2、プロパン酸由来構造)は、合成中の所望の鏡像異性体純度の反応物の使用によるか、または立体化学的精製技術(例えば、キラル静止期を伴うクロマトグラフィーよる鏡像異性体の分解)によって、その(R)または(S)立体異性体について、所望の割合に濃縮するか、または精製できる。
【００６６】
他の態様では、リンカー部分は、上記の二価ヘテロ原子ラジカルの両端に炭化水素ラジカルが含まれ得るが、しかし、(A)カルコンもしくはカルコン誘導体部分、および(B)分子の共有結合部分の、いずれかまたは両方への(例えば、-O-、-NH-、または-S-を介して)直接ヘテロ原子結合も含まれ得る。これらの態様では、アルキル、アルケニル、アルキニル、ならびにアルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルチオール、アルケニルチオール、およびアルキニルチオールのアルキル、アルケニル、およびアルキニル部分は、独立に、1個から約20個の炭素原子を有し、ここで、
(a) 1個または複数個の結合水素原子(つまり、水素ラジカル)を有する1個または複数個の炭素原子は、メチルラジカルまたはエチルラジカルで置換されてもよく；
(b) 2個またはそれ以上の結合水素原子(つまり、水素ラジカル)を有する1個または複数個の炭素原子は、=Oで置換されてもよく；かつ
(c) (I) 式IのCHALまたはCOVに隣接しているアルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルチオール、アルケニルチオール、およびアルキニルチオールのアルキル、アルケニル、またはアルキニル部分の炭素原子のいずれか、あるいは(II) 式IのCHALまたはCOVに隣接しているアルキル、アルケニル、またはアルキニルの炭素原子、あるいは(III) 炭素原子(I)および(II)の両方は、いずれも独立に、-O-、-NH-、および-S-から選択される二価ラジカルによって置き換えられるのいずれかである。
【００６７】
共有結合部分(COV)
上記のとおり、有糸分裂阻害剤の共有結合部分は、有糸分裂阻害剤の求電子基への標的求核基(例えば、スルフヒドリル基)の付加を含む、多くの潜在的な反応経路を介して標的生体分子を不可逆的に不活化することができる。共有結合部分は、次々に炭化水素ラジカルに結合する二価ヘテロ原子ラジカルと共に、多くの場合にはリンカー部分を介してカルコンまたはカルコン誘導体部分に結合される。
【００６８】
したがって、適切な共有結合部分は、アルキル、アルケニル、およびアルキニルが0〜約20個の炭素原子を有する、-オキシカルボニルアルキル、-オキシカルボニルアルケニル、-オキシカルボニルアルキニル、-(第二級)アミノカルボニルアルキル、-(第二級)アミノカルボニルアルケニル、-(第二級)アミノカルボニルアルキニル、-(チオール)カルボニルアルキル、-(チオール)カルボニルアルケニル、-(チオール)カルボニルアルキニル、-オキシ(チオカルボニル)アルキル、-オキシ(チオカルボニル)アルケニル、-オキシ(チオカルボニル)アルキニル、-(第二級)アミノ(チオカルボニル)アルキル、-(第二級)アミノ(チオカルボニル)アルケニル、-(第二級)アミノ(チオカルボニル)アルケニル、-(チオール)(チオカルボニル)アルキル、-(チオール)(チオカルボニル)アルケニル、-(チオール)(チオカルボニル)アルキニル、-オキシイミノアルキル、-オキシイミノアルケニル、-オキシイミノアルキニル、-(第二級)アミノイミノアルキル、-(第二級)アミノイミノアルケニル、-(第二級)アミノイミノアルキニル、-(チオール)イミノアルキル、-(チオール)イミノアルケニル、-(チオール)イミノアルキニルを含み、ここで、
(1) 1個または複数個の結合水素原子(例えば、水素ラジカル)を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール -OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、および-Iから選択される一価のラジカルで置換されてもよく、ここで、一価のヘテロ原子ラジカル-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-CO2H、-CONH2は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより置き換えられる1個または複数個の結合水素原子(例えば、水素ラジカル)を有してもよく；
(2) 2個またはそれ以上の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、=O、=S、=NH、=NOH、および=NNH2から選択される二価のラジカルで置換されてもよく、ここで、二価のヘテロ原子ラジカル =NH、=NOH、および=NNH2は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより置き換えられる1個または複数個の結合水素原子(例えば、水素ラジカル)を有してもよく；かつ
(3) 1個または複数個のメチレン炭素原子(-CH2-)は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-O-、-S-、-NH-、-OCO-、-CO2-、-CONH-、-OCONH-、および-CO2NH-から選択される二価のラジカルにより置き換えられてもよく、ここで、二価のヘテロ原子ラジカル -NH-、-CONH-、-OCONH-、および-CO2NH-は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより置き換えられる1個または複数個の水素ラジカルを有してもよい。
【００６９】
好ましい共有結合部分は、二価のヘテロ原子ラジカルに結合する炭化水素ラジカルがアルケニルである、上述のそれらを含む。したがって、そのような共有結合部分は、-オキシカルボニルアルケニル、-(第二級)アミノカルボニルアルケニル、-(チオール)カルボニルアルケニル、-オキシ(チオカルボニル)アルケニル、-(第二級)アミノ(チオカルボニル)アルケニル、-(第二級)アミノ(チオカルボニル)アルケニル、-(チオール)(チオカルボニル)アルケニル、-オキシイミノアルケニル、-(第二級)アミノイミノアルケニル、-(チオール)イミノアルケニルを含み、ここで、アルケニルは、共有結合部分の定義において上記(1)、(2)、および(3)で記載されているように置換されるかまたは置き換えられられてもよい0〜約10個の炭素原子を有する。
【００７０】
別のクラスの共有結合部分は、二価ヘテロ原子ラジカルに結合する炭化水素ラジカルがアルケニルである部分を含み、かつ二価ヘテロ原子ラジカルに関して二重結合がα-炭素原子とβ-炭素原子の間に存在する。これらの共有結合部分は、以下の構造によって表わされる：
式中、
破線は、上記式Iに示すとおり、任意でリンカー部分-LIN-を介した共有結合部分-COVとカルコンまたはカルコン誘導体部分CHAL-との付着点または結合点を示す。
R6、R7、およびR8は、独立に、カルコンまたはカルコン誘導体部分CHALに関して、上記のR3およびR4の任意の定義によるラジカルを表す。
【００７１】
対象の特定の共有結合基は、以下の式(COV1)を有するα,β-不飽和チオールエステル基を含む：
式中、
R6、R7、およびR8は、独立に、カルコンまたはカルコン誘導体部分CHALに関して、上記のR3およびR4の任意の定義によるラジカルを表す。
【００７２】
他の特定クラスのα,β-不飽和チオールエステル基は、直前に記載したα,β-不飽和チオールエステル基と重なり(例えば、直前に示した式中のR8が、アルケニルか、またはC-C単結合に隣接するC=C二重結合の2個または3個の連続出現を含む共役二重結合系を有する置換アルケニルである場合)、以下の構造を有する共有結合部分を含む：
式中、
R6、R7、R6'、R7'、R6''、R7''、およびR8は、独立に、カルコンまたはカルコン誘導体部分CHALに関して、上記のR3およびR4の任意の定義によるラジカルを表す。
【００７３】
直前の構造において、R8は、上記式(COV1)で定義されるよりも少ない炭素原子を有すると定義することができ(例えば、0個から約10個の炭素原子)、このためこれらの構造はすべて式(COV1)の範囲内にある。特に、R8は、1個から約10個の炭素原子を有する水素ラジカルまたは飽和直鎖状もしくは部分不飽和直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状炭化水素ラジカルであり得るが、ここで、
(1) 1個または複数個の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iで置換されてもよく、ここで、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-CO2Hまたは-CONH2は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより置き換えられる1個または複数個の結合水素原子を有してもよく；
(2) 2個またはそれ以上の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、=O、=S、=NH、=NOHまたは=NNH2で置換されてもよく、ここで、=NH、=NOHまたは=NNH2は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより置き換えられる1個または複数個の結合水素原子を有してもよく；かつ
(3) 1個または複数個のメチレン炭素原子(-CH2-)は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-O-、-S-、-NH-、-OCO-、-CO2-、-CONH-、-OCONH-、または-CO2NH-により置き換えられてもよく、ここで、-NH-、-CONH-、-OCONH-または-CO2NH-は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより置き換えられる1個または複数個の水素ラジカルを有してもよいか、あるいは
R8は、独立に、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、および-Iからなる群より選択され、ここで、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-CO2H、または-CONH2は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより置き換えられる1個または複数個の水素ラジカルを有してもよい。
【００７４】
有糸分裂阻害剤の特定分類
上記を考慮して、一般式Iの有糸分裂阻害剤の特定クラス：
CHAL-LIN-COV (I)
は、以下に示す構造式を有する：
式中、
式(1a')、(1b')、(1c')、および(1d')は、上記のそれぞれの式(1a)、(1b)、(1c)、および(1d)により表される化合物のクラス内の特異的な構造を表す。変数R1〜R4およびR6〜R8は、本明細書で定義のとおりであり、変数Y、Y'、およびY''は、独立に、=O、=NH、および=Sより選択される二価のヘテロ原子ラジカルを表し、かつ変数R5は、本明細書で定義されるように結合または任意のリンカー部分を表す。
【００７５】
有糸分裂阻害剤のより特異的なクラスは、Yが-S-であり、かつY'およびY''が共に=Oである場合に得られる。これらのクラスは、下記の式(1a'')、(1b'')、(1c'')および(1d'')により表される。
【００７６】
上記の式(1a'')の範囲内での特定の化合物は、例えば、3-[3-(クロトニルスルファニルメチルカルボニルオキシ)-4-メトキシフェニル]-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロペノン(CMAC-1)を含み、以下の構造を有する：
式中、
R1は、3,4,5-トリメトキシフェニルであり；R2は、4-メトキシフェニルであり；R3、R4、R6、およびR7は、水素であり；R5は、-オキシカルボニルメチル-(-O-C(=O)-CH2-)であり；かつR8はメチルである。
【００７７】
式(1a'')の別の特定の化合物は、3-[5-(クロトニルスルファニルメチルカルボニルオキシメチル)-2-フリル]-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロペノン(CMAF-1)を含み、以下の構造を有する：
式中、
R1は、3,4,5-トリメトキシフェニルであり；R2は、フリルであり；R3、R4、R6、およびR7は、水素であり；R5は、-メトキシカルボニルメチル-(-CH2-O-C(=O)-CH2-)であり；かつR8は、メチルである。
【００７８】
化合物3-[6-(クロトニルスルファニルメチルカルボニルオキシメチル)-2-ピリジル]-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロペノンおよび3-[5-(クロトニルスルファニルメチルカルボニルオキシメチル)-3-(1H-インドール-3-イル)]-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロペノンは、上記の化合物中のフリルラジカル(式(1a'')中のR2により表される)がピリジルまたはインドリルのR2ラジカルにより置き換えられる場合に得られる。これらの化合物は、それぞれ以下の構造式を有する。
【００７９】
本発明の範囲内である以下の式Iの特定化合物の例：
CHAL-LIN-COV (I)
は、以下の表1に提供される。
【００８０】
(表１) 式：CHAL-LIN-COV (式I)の有糸分裂阻害剤の例
【００８１】
本発明の目的のために、単独で、または他のラジカルと組み合わせて使用される(すなわち、単独または併用)「アルキル」とは、直鎖状または分岐鎖状飽和炭化水素ラジカルを指し、これは鎖の一端(例えば、メチル基、-CH3)または鎖の二端(例えば、メチレン基、-CH2-)で結合させることができる。特記しない限り、アルキルは1個から10個の炭素原子を含む。「アルケニル」は、単独でまたは組み合わせて、1つまたは複数の炭素-炭素の二重結合を含むアルキルを指す。「アルキニル」は、単独でまたは組み合わせて、1つまたは複数の炭素-炭素の三重結合を含むアルキルを指す。
【００８２】
「シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、単環、架橋単環、二環、三環、またはスピロ環飽和の炭化水素ラジカルを指し、1つまたは複数の(例えば、1つまたは2つの)結合部位で親分子に結合でき、ここで、各環が3個から8個の炭素原子を含む。「ヘテロシクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、酸素、窒素、または硫黄(スルホキシドおよびスルホンを含む)ヘテロ原子で置き換えられた1個または複数個の炭素原子を有するシクロアルキルを指す。「アリール」は、単独でまたは組み合わせて、不飽和単環または部分的不飽和単環、架橋単環、二環、三環、またはスピロ環の炭化水素ラジカルを指し、これは1つまたは複数の(例えば、1または2の)結合部位で親分子に結合でき、ここで、各環は3個から8個の炭素原子を含む。「ヘテロアリール」は、単独でまたは組み合わせて、酸素、窒素、または硫黄ヘテロ原子によって置き換えられた1個または複数個の炭素原子を有するアリールを指す。硫黄ヘテロ原子の場合、「ヘテロアリール」は、対応するスルホキシドおよびスルホン誘導体を包含することを意味している。特記しない限り、または特定のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールラジカルの名称から明白でない限り、これらの環状ラジカルは、結合に利用可能な任意の環位置で(つまり、任意の置換可能な環位置で)本明細書に記載の分子内で結合させることができる。
【００８３】
「アラルキル」は、単独でまたは組み合わせて、水素原子がアリールによって置き換えられたアルキルを指す。「アラルケニル」は、単独でまたは組み合わせて、水素原子がアリールによって置き換えられたアルケニルを指す。「アラルキニル」は、単独でまたは組み合わせて、水素原子がアリールによって置き換えられたアルキニルを指す。「ヘテロアラルキル」、「ヘテロアラルケニル」、および「ヘテロアラルキニル」は、単独でまたは組み合わせて、水素原子がヘテロアリールによって置き換えられたアルキル、アルケニル、およびアルキニルをそれぞれ指す。
【００８４】
「ヒドロキシ」は、単独でまたは組み合わせて、ラジカル-OHを指す。「アルコキシ」、「アルケノキシ」、および「アルキニルオキシ」は、単独でまたは組み合わせて、-O-結合を介して分子に結合しているアルキル、アルケニル、およびアルキニルをそれぞれ指す。例えば、アルコキシは、単独でまたは組み合わせて、ラジカルアルキル-O-を指す。「シクロアルコキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」、「アリールオキシ」および「ヘテロアリールオキシ」は、単独でまたは組み合わせて、-O-結合を介して分子に結合しているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールをそれぞれ指す。
【００８５】
「カルボニル」は、単独でまたは組み合わせて、ラジカル-(C=O)-を指す。「チオカルボニル」は、単独でまたは組み合わせて、ラジカル-(C=S)-を指す。「ヒドロキシカルボニル」は、単独でまたは組み合わせて、ギ酸のラジカル-(C=O)-OHを指す。「アルカノイル」、「アルケノイル」、「アルキノイル」は、単独でまたは組み合わせて、カルボニル結合を介して分子に結合しているアルキル、アルケニル、およびアルキニルをそれぞれ指す。例えば、アルカノイルは、単独でまたは組み合わせて、ラジカルアルキル-(C=O)-を指す。「シクロアルカノイル」、「ヘテロシクロアルカノイル」、「アロイル」、および「ヘテロアロイル」は、単独でまたは組み合わせて、カルボニル結合を介して分子に結合しているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールをそれぞれ指す。
【００８６】
「カルボニルオキシ」は、単独でまたは組み合わせて、-O-結合を介して分子に結合しているカルボニルを指す。「アルカノイルオキシ」、「アルケノイルオキシ」、「アルキノイルオキシ」、「シクロアルカノイルオキシ」、「ヘテロシクロアルカノイルオキシ」、「アロイルオキシ」、および「ヘテロアロイルオキシ」は、単独でまたは組み合わせて、-O-結合を介して分子に結合しているアルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、シクロアルカノイル、ヘテロシクロアルカノイル、アロイル、およびヘテロアロイルをそれぞれ指す。例えば、アルカノイルオキシは、ラジカルアルキル-C(=O)-O-を指す。
【００８７】
「チオール」は、単独でまたは組み合わせて、-S-結合または-SH結合を指す。「アルキルチオール」、「アルケニルチオール」、および「アルキニルチオール」は、単独でまたは組み合わせて、-S-結合を介して分子に結合しているアルキル、アルケニル、およびアルキニルをそれぞれ指す。例えば、アルキルチオールは、ラジカルアルキル-S-を指す。「チオールアルキル」、「チオールアルケニル」、および「チオールアルキニル」は、単独でまたは組み合わせて、式HS-アルキル-、HS-アルケニル-、およびHS-アルキニル-のラジカルをそれぞれ指す。
【００８８】
「アミノ」は、単独でまたは組み合わせて、第一級(-NH2)および第二級(-NH-)アミンの両方のラジカルを包含する。特記しない限り、第一級アミノラジカルおよび第二級アミノラジカルの両方とも、1個の水素を、または、第一級アミノの場合は両方の水素を、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1個または2個のラジカルで置換してもよい。「アルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、および「アルキニルアミノ」は、単独でまたは組み合わせて、第二級アミノ(-NH-)結合を介して分子に結合しているアルキル、アルケニル、およびアルキニルをそれぞれ指す。「アミド」は、単独でまたは組み合わせて、カルボニルアミノラジカル-(C=O)-NH-を指す。「アルキルアミド」、「アルケニルアミド」、および「アルキニルアミド」は、単独でまたは組み合わせて、アミド結合を介して分子に結合しているアルキル、アルケニル、およびアルキニルをそれぞれ指す。例えば、アルキルアミドは、ラジカルアルキル-(C=O)-NH-を指す。「イミノ」は、単独でまたは組み合わせて、ラジカル-(C=NH)-を指し、ここで、特記しない限り、アミノに関して上記で定義したように、イミノの水素をラジカルで置換できる。
【００８９】
「ハロ」は、単独でまたは組み合わせて、-F、-Cl、-Br、および-Iより選択されるハロゲンラジカルを指す。「ヘテロ原子」、「ヘテロ原子基」、および「ヘテロ原子ラジカル」は、酸素、窒素、および硫黄の原子、ならびにこれらの原子を含む基およびラジカルを指す。
【００９０】
任意の置換基(例えば、R3またはR4について定義されたように、分子のカルコンまたはカルコン誘導体部分のR1またはR2の1つまたは複数の置換可能な環位置での置換基)が水素を含む場合、水素での置換は、当技術分野においては、通常「置換」とは見なされず、つまり「置換された」原子(例えば、置換炭素原子)を生じるとは見なされないことが理解できる。本開示の目的のため、および便宜上の利益のために、置換可能な位置において水素のみで「置換される」または「置換されてもよい」炭素原子またはヘテロ原子(例えば、メチレン炭素原子-CH2-)は、当技術分野において慣習的に定義される「非置換」炭素原子またはヘテロ原子と同等に見なされる。
【００９１】
本発明の化合物は、1つまたは複数の立体中心を持つことができ、したがって純粋なまたは精製(濃縮)された光学異性体の形状で、およびそのラセミ混合物の形状で存在できる。特定の光学異性体の精製、または一つの光学異性体の別の光学異性体に対する濃縮は、従来の過程、例えば、光学活性酸または光学活性塩基での処理によるジアステレオマー塩の形成によって得ることができる。適当な酸性物質の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびショウノウスルホン酸である。適当な塩基の例としては、植物由来のキラルアルカロイドが挙げられる。次に、ジアステレオマーの混合物は、結晶化によって、それに続くこれらの食塩からの光学活性酸または光学活性塩基の遊離によって分離される。光学異性体の分離のための異なる過程には、鏡像異性体の分離を最大限にするように選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用が含まれる。さらに別の利用可能な方法には、活性型または光学的に純粋なイソシアン酸での光学的に純粋な酸との反応による共有結合ジアステレオマー分子の合成が含まれる。合成されたジアステレオマーを、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、または昇華などの従来の手段によって分離して、次に加水分解して、鏡像異性的に純粋化合物を生成することができる。様々の光学活性化合物は、同様に、本明細書に記載の合成手順において光学活性出発物質を利用することで得ることができ、これは本開示に関して当業者が理解しうる。
【００９２】
様々のラジカルに関する定義の一部で若干の重複があり得ることが認識される。しかし、任意の置換基としてのみではなく、記載する対象物質に明確に包含されていることを強調するために特定のラジカルについて述べている。本明細書で使用するように、コア構造に対して単一の付着点を有すると一般的に理解される特定のラジカル、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアミノ基などは、構造上のコアにおいて2つの付着点を有しなければならない構造に関連して同定される場合、指定された基(例えば、アルキル)は、必要とされる構造を提供する第二の付着点を作製するために水素または不飽和部位が除去された親基を指すことが理解される。
【００９３】
「有効量」という用語は、患者に投与される用量または有効量、および治療効果(例えば、癌細胞の増殖阻害)を得るための被験体への十分な投与頻度を意味し、公知の技術の利用によって、かつ類似の環境下で得られた結果を観察することによって、当業者が容易に決定できる。本開示の観点から、患者に投与される用量または有効量、および被験体への投与頻度は、公知の技術の利用によって、かつ類似の環境下で得られた結果を観察することによって、当業者が容易に決定できる。治療的有効量または用量の決定において、限定されないが、使用される化合物の作用の効力および持続時間を含む多くの要素；治療される疾病の性質および重篤度、ならびに患者の性別、年齢、体重、全身状態および治療を受ける患者の個別の反応性、および他の関連する状況が担当診断医によって考慮される。
【００９４】
「治療上有効な」という語句は、典型的に代替療法に関連する副作用を避けながら、薬剤が障害もしくはその望ましくない症状を予防するかまたは重篤度を軽減させる能力を示す。当業者は、Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1996), Appendix II, pp.1707-1711、およびGoodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition (2001), Appendix II, pp.475-493のガイダンスによっても用量を決定できることを認識する。
【００９５】
本発明の化合物は、先で論じた、本明細書で開示している化合物の様々の立体異性体のみでなく、薬学的に許容されるこれらの化合物の様々なアイソマー、互変異性体、エステル、およびプロドラッグを包含する。「薬学的に許容される」という用語は、本明細書では薬学的製品での使用における適切さを示すために使用される。薬学的に許容される塩としては、金属カチオン塩および有機カチオン塩などのカチオン塩が挙げられる。薬学的に許容される金属カチオン塩の例としては、通常の価数のアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の塩などのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および他の金属カチオン塩が挙げられる。好ましい有機カチオン塩としては、トリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、およびプロカイン塩などの、プロトン化した第三級アミン塩および第四級アンモニウム塩が挙げられる。
【００９６】
薬学的に許容される塩を形成させるために用いることのできる酸の例としては、無機酸および有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、イソクエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、シュウ酸、オキサロ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン(パモン)酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸などが挙げられる。上記の種類の塩は、本明細書で開示するとおり、当業者が、本発明の対応する化合物から従来の手段を利用して調製できる。
【００９７】
「エステル」という用語は親化合物の誘導体を指し、これは、類似のまたは同一の薬理活性を有しており、化学結合R-C(O)OR'を有するように修飾されている。したがって、例えば、R'=CH3の場合にメチルエステル誘導体が得られる。エステルの調製については、標準的な化学テキストにおいて十分に文書化されている。例えば、親分子の酸素へのカルボニル転移によるそのエステル誘導体の生成について記載しているEnglishら、Principles of Organic Chemistry, 2nd Ed., McGraw-Hill Book Company, Inc. 245-7 (1956)を参照されたい。
【００９８】
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下(つまり、体内)で化学的に修飾されかつ薬学的に活性になる化合物の形態を指す。プロドラッグはその作用部位で生物学的に活性となるが、しかし、この場合、1種または複数種の酵素または他のインビボ過程によって、分解されるかまたは修飾されて、親、つまり生物活性型形態になる。一般的に、プロドラッグは親化合物とは異なる薬物動態プロファイルを有しており、例えば、粘膜上皮全体に容易に吸収されるため、より良好な塩生成または溶解度を有し、および／またはより良好な全体的な安定性(例えば、半減期の延長)を有する。当業者は、プロドラッグを、以下を含む化学修飾された薬学的化合物として認識する：(1)エステラーゼまたはリパーゼによって切断されることに感受性のある末端エステルまたはアミド誘導体、(2)特異的プロテアーゼまたは非特異的プロテアーゼによって認識され得る末端ペプチド誘導体、(3)膜選択を通じて作用部位で蓄積を引き起こす誘導体、および(4)これらの修飾の様々な組み合わせを有する形態。プロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順については、例えば、H. Bundgaard, Design of Prodrugs (1985)、およびSinkula, A. A. and Yalkowsky, S. H.; Rationale for Design of Biologically Reversible Drug Derivatives: Prodrugs, Journal of Pharmaceutical Sciences, 64(2), 181-210 (1975)に記載されている。
【００９９】
本発明の化合物は、従来の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、および賦形剤を適宜含む用量単位製剤中において、経口、非経口、吸入噴霧、直腸、または局所で投与できる。局所投与にはまた、経皮貼付剤またはイオン注入装置などの経皮投与の利用も含まれ得る。本明細書で使用する非経口という用語には、皮下注入、静脈内注入、筋肉内注入、または胸骨内注入、または注入技術が含まれる。
【０１００】
注射用調製物、例えば、無菌注射液または油脂性懸濁剤を、公知の技術にしたがって、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して製剤化できる。無菌注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶剤中の無菌注射用溶剤または懸濁剤、例えば、1,3-ブタンジオール溶液でもよい。用いることのできる許容される賦形剤および溶剤としては、水、リンガー溶液、および生理食塩水溶液がある。加えて、無菌固定油が、溶剤または懸濁化剤として従来から用いられている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌固定油を用いることができる。また、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製物に使用できる。
【０１０１】
経口投与のための固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および粒剤を挙げることができる。このような固形剤形において、活性化合物は、ショ糖ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも一つの不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形には緩衝剤が含まれてもよい。錠剤および丸剤は、さらに腸溶コーティングにより調製できる。
【０１０２】
経口投与用の液体剤形としては、水などの当技術分野において一般に使用される不活性希釈剤を含む、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような組成物としてまた、湿潤剤、乳剤、および懸濁剤などのアジュバント、ならびに甘味剤、香味剤、および香料も挙げられる。
【０１０３】
本発明の化合物は、単独の活性な薬学的薬剤として投与できるが、それらは1種または複数種の抗癌剤(例えば、他の有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害因子等)、あるいは特定の薬剤および／または治療レジメンに関連する副作用を軽減させるために投与される薬剤と併用することもできる。併用投与される場合、治療薬は、同じ時間あるいは異なる時間に与えられる別々の組成物として製剤化できるか、または治療薬は単一の組成物として与えることができる。
【０１０４】
上記の観点から、いくつかの利点を達成でき、かつ他の有利な結果を得ることができることが分かるであろう。本開示の範囲を逸脱することなく、上記の化合物および方法に様々な変化を施すことが可能である。上記の相互作用に関するすべての理論的機序および／または様式を含む、本出願に含まれるすべての事項は、具体例として解釈すべきであり、かつ本明細書で示す態様のいずれの範囲も決して限定しないことが意図されている。前述の記載から、当業者は容易に本発明の必須の特性を確認でき、その精神および範囲を逸脱することなく、本発明の様々な変化および修飾を施して、様々の用法および条件にそれを適合させることができる。
【０１０５】
本開示を通じて、局面を様々な様式で提示する。範囲に関する記載は、すべてのあり得る部分範囲、およびその範囲内での個々の数値を具体的に開示すると考えるべきである。例えば、1から10などの範囲の記載は、1〜3、1〜4、2〜8、6〜9、4〜10等、およびその範囲内での個々の数字、例えば、1、2、3、4、5等の部分範囲を具体的に開示していると考えるべきである。これは範囲の幅にかかわらず適用される。
【０１０６】
限定されないが、すべての論文、出版物、特許、特許出願書、発表、テキスト、レポート、原稿、小冊子、書籍、インターネット公開、学術論文、定期刊行物等を含む、本明細書に引用されたすべての参考文献は、そのすべてが本明細書に参照として組み入れられる。本明細書の参考文献に関する考察は、それらの著者によってなされた主張をまとめることのみを意図しており、かついずれの参考文献も先行技術を構成することは承認されない。本出願人らは、引用した参考文献の正確さおよび適切性に異議を唱える権利を留保している。
【０１０７】
以下の実施例を本発明の代表例として示す。これらの実施例が本発明の範囲を限定すると解釈すべきではなく、なぜならばこれらおよび他の同等の態様が、本開示および添付請求項の観点から明白となるためである。
【０１０８】
実施例1
3-[3-(クロトニルスルファニルメチルカルボニルオキシ)-4-メトキシフェニル]-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロペノン(CMAC-1)の調製および癌細胞成長に対するその活性
CMAC-1 (表1のエントリー1)の合成の方法は、スキーム1に要約される。
スキーム1
【０１０９】
カルコンCMAC-1を、公知のカルコン1 (S. Ducki、R. Forrest、J. A. Hadfield、A. Kendall、N. J. Lawrence、A. T. McGowan、and D. Rennison、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1998、8、1051-1056)のエステル化により合成して、それ自体を3,4,5-トリメトキシアセトフェノンおよび3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドから形成した。カルコン1 (0.49g、1.42mmol)を蒸留したジクロロメタン20mLに溶解し、溶液を0℃に冷やし、N2下に置いた。この溶液に、ブタ-2-エノイルスルファニル酢酸0.27g (1.70mmol、1.2当量)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP) 17mg (0.14mmol、0.1当量)、および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC-HCl) 0.325g (1.70mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を光から保護し、室温にゆっくりと温めながら一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、順次、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、0.1M HClおよびブラインで洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、琥珀色の粗油状物0.69gを得た。ロータリークロマトグラフィー(シリカ/100%酢酸エチル、Rf=0.82)により精製して、明黄色の固体、0.558g (収率81%)を得た。100%エタノールから再結晶化して、明黄色の固体0.40gを得た。
割当量は、gCOSY、gHMBCおよびgHMQC実験により確認された。
【０１１０】
化合物CMAC-1の癌細胞成長阻害データは、National Cancer Institute 60-細胞株癌スクリーンでの繰り返し評価から得られており、これらのデータを以下の表2にまとめている。
【０１１１】
(表２)癌細胞成長阻害
【０１１２】
NCI 60-細胞株パネルでの試験におけるGI50値(表2)は、白血病(HL-60、K-562、RPMI-8226、SR)、結腸癌(HCT-15、SW-620)、および乳癌細胞(MDA-MB-435)では<10nM、ならびに非小細胞肺癌(NSCLC)、中枢神経系(CNS)癌、卵巣癌、および前立腺癌の個々の細胞株では<50nMが示された。メラノーマではGI50値<75nMで、腎癌では<150nMで効果を現した。これらの結果では、広範な癌に対する非常に高程度のCMAC-1の抗癌活性が示された。
【０１１３】
先にその結果が報告されている細胞成長阻害研究は、National Cancer Instituteにおいて本質的に以下のとおりに実施された。5%ウシ胎児血清および2mM L-グルタミンを含むRPMI 1640培地中で増殖させた細胞を96ウェルマイクロタイタープレートに接種し、5つの濃度のCMAC-1の添加前24時間にわたりインキュベートした。48時間後、冷トリクロロ酢酸を添加して、プレートを洗浄し、風乾させた。細胞をスルホロダミンB (SRB)で染色して、吸光度を波長515 nmの自動プレートリーダーで読み取った。各薬物濃度で成長率を算出した。次に、50% (GI50)成長阻害を算出した。GI50は、薬物のインキュベーション中での制御細胞における(SRB染色によって測定した)正味のタンパク質増加の50%低下を結果として招く薬物濃度である。
【０１１４】
CMAC-1は培養中のヒト膵癌細胞の成長を阻害することが判明した。MIA PaCa-2細胞の50%成長阻害に必要とされる濃度(GI50)は16nMであった。これは非常に低濃度であり、CMAC-1に対する高い活性を示す。
【０１１５】
典型的に、膵癌細胞株のGI50値の測定のための成長阻害アッセイは、本質的に以下のとおりに実施した。細胞培養で成長させた癌細胞に対して様々な濃度の化合物を個別に試験した。3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム、内錯塩(MTS)、および電子カップリング試薬、フェナジンメトサルフェート(PMS)を用いた標準アッセイの使用によって細胞生存率を測定した。490 nmでの吸光度(A490)を測定し、処理細胞でのA490と未処理細胞(制御)でのA490との比較によって生存曲線を得た。GI50値を非線形曲線適合から算出した。
【０１１６】
実施例2
3-[5-(クロトニルスルファニルメチルカルボニルオキシメチル)-2-フリル]-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロペノン(CMAF-I)の調製および癌細胞成長に対するその活性
CMAF-1 (表1のエントリー11)の合成の方法は、スキーム2に要約される。
スキーム2
カルコン2の調製は下記のようにClaisen-Schmidt縮合により達成された。メタノール5mL中に、3,4,5-トリメトキシアセトフェノン1.43g (6.8mmol)および5-アセトキシメチル-2-フルアルデヒド1.14g (6.8mmol)を溶解した。粉砕したNaOH 0.37gを加えた後、反応混合物を一晩撹拌して、暗色固体物質を得た。これをメタノールに取り、濾過により収集し、氷水で洗浄して、マスタードイエローの粉末(1.35g、55%)を得た。該物質をH2O-メタノールから再結晶化した。
【０１１７】
CMAF-1を生成するためのカルコン2のエステル化を下記のように実施した。カルコン2 (0.19g、0.60mmol)を、蒸留したジクロロメタン20 mLに溶解し、溶液を0℃に冷やして、N2下に置いた。ブタ-2-エノイルスルファニル酢酸0.12g (0.72mmol、1.2当量)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP) 15mg (0.12mmol、0.2当量)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC-HCl) 0.171 g (0.89mmol、1.5当量)を加えた後、反応混合物を光から保護し、室温にゆっくりと温めながら一晩撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、順次、水、希釈重炭酸ナトリウム、0.1M HClおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、褐色の固体0.26 g (94%)を得た。これをロータリークロマトグラフィー(シリカ/酢酸エチル-ヘキサン(1:1、v/v)、Rf=0.56)により精製して、黄色の油状物を得た。
【０１１８】
CMAF-1は、実施例1に記載の方法により17μMのGI50を用いる培養においてヒト膵癌細胞(MIA PaCa-2)成長を阻害するのが見い出された。
【０１１９】
実施例1および2 (ならびに下記の実施例3)に記載の合成手順及び実験プロトコールからの所見は、本発明の有糸分裂阻害剤は癌細胞成長に対して活性であることを表す。代表的な化合物は、GI50値が、約50μM未満(例えば、約1〜約50μM)、約20μM未満(例えば、約1〜約20μM)、約10μM未満(例えば、約1〜約10μM)、約1μM未満(例えば、約1nM〜約1μM)、約100nM未満(例えば、約1〜約100nM)、約50nM未満(例えば、約1〜約50nM)、約20nM未満(例えば、約1〜約20nM)、およびいくつかの場合では約10nM未満よりさらに少ない値(例えば、約1〜約10nM)を示す。
【０１２０】
実施例3
3-[3-(2-クロロアクリロイルオキシ)-4-メトキシフェニル]-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロペノンの癌細胞成長に対する活性
3-[3-(2-クロロアクリロイルオキシ)-4-メトキシフェニル]-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロペノン(表1のエントリー6)。
【０１２１】
3-[3-(2-クロロアクリロイルオキシ)-4-メトキシフェニル]-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロペノン(表1のエントリー6)に関する細胞培養データを、測定して以下のようになった：Mia PaCa-2(膵臓)癌細胞：50%成長阻害(GI50) = 56nM；B×PC-3(膵臓)癌細胞：4.5μM。
【０１２２】
実施例4
チオール求核基を有するCMAC-1の反応
チューブリンのチオール求核基の反応性を有するα,β-不飽和チオールエステルCMAC-1の反応性を精査するため、NMR試験を実施した。CMAC-1 (7.2mg/0.7mL CDCl3)を、チューブリンモデル化合物としてN-アセチルシステアミン(チオール求核基)の1当量を用いて処理した。NMRスペクトルには観察可能な変化は見られなかったが、これは、遊離チオール基(R-S-H)が、チオラート(すなわち、脱プロトン化型、R-S-)よりも非常に求核性が小さいためである。中性チオールを脱プロトン化し、それをチオラートに変換するため、塩基0.1当量(DBN、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン)を加えた。DBNを加えてから10分以内に、以下スキーム3に示したように、89% CMAC-1が求核付加の生成物に変換され、チオールエステルビニルプロトン共鳴(S-C(=O)-CH=CH-CH3)の損失および末端CH3シグナルがδ1.8ppmから1.3ppmへの高磁場へシフトしたことからも証明された。2つの微量な生成物もまた観察された。
スキーム3
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2006年5月10日に出願された米国特許仮出願第60/799,014号の優先権の恩典を主張し、これは全体として参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、カルコンまたはカルコン誘導体部分(CHAL)およびリンカー部分(LIN)を介してCHALに結合されていてもよい共有結合部分(COV)を持ち、式：CHAL-LIN-COVである、有糸分裂阻害剤に関する。共有結合部分は、α,β-不飽和チオールエステル基であり得る。修飾カルコンまたはカルコン誘導体化合物は、癌細胞において細胞分裂過程に干渉するよう設計されており、これによって癌患者の利益のために癌細胞の無制限な増殖を軽減させおよび／または腫瘍サイズを減少させる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
癌は、遺伝的に異常な細胞の浸襲性の無制限な分裂を特徴とする。このような細胞は、外部成長シグナルの要求、成長の接触阻害、細胞周期チェックポイントによる調節、および細胞内異常によって引き起こされる細胞の自己破壊的な機序(アポトーシス)の破綻などの細胞分裂を調節する多くの正常な制御機序を失っている。進行性の遺伝子変化は、例えば、外部成長因子などの細胞の外側からの成長シグナルとは無関係な細胞内での分裂促進経路の刺激に基づいて分裂する細胞を結果として生じさせる。また、遺伝子異常を伴う細胞は、正常では細胞周期の様々の時点で抑止されるが、この時、生化学過程が損傷を修復するか、またはそれが失敗に終わった場合には、アポトーシスを経て細胞の秩序ある破壊を開始することを試みる。癌細胞は、典型的には、アポトーシスを経て前進する能力を失っており、浸潤性および増殖性を特性とする異常細胞の生存を導いている。
【０００４】
癌細胞の増殖には、いくつかの機能的な生化学過程が必要となる。一つは、細胞のDNA相補体を複製する能力であり、これによって子孫細胞が成長およびそれに続く増殖のための青写真を有することになる。この過程には、コピーの生化学的合成のための鋳型としての内因性の細胞DNAの使用が関与する。DNAは二重らせんであるため、この過程によってDNAの2コピーが産生され、それぞれが二重らせん型である。子孫細胞のそれぞれがDNAの1コピーを受け取る。
【０００５】
ヒト細胞の遺伝物質は、単一のDNA分子として存在しているわけではない。代わりに、それはDNA分子群として存在している。これらの分子は細胞の環境内において自由に動くのではなく、むしろ高度に構造化された方法で細胞の核内タンパク質に結合している。このようなDNAと核タンパク質の結合はクロマチンと呼ばれる。クロマチンの子孫細胞への分配は、有糸分裂として公知の細胞周期の高度に組織的な過程によって進む。
【０００６】
有糸分裂前に、クロマチンは未凝集状態にあり、遺伝物質にはタンパク質合成のための青写真として接近可能である。しかし、細胞分裂中には、クロマチンは凝縮した染色体からなる高度に構造化した形状へ変化する。有糸分裂前にDNAはすでに複製されているため、各染色体が2コピー存在している。これらはセントロメアとして知られている染色体の特徴的位置において互いに付着している。静止結合している2つの複製DNA-タンパク質(凝縮クロマチン)集合体は、染色分体と呼ばれる。
【０００７】
2個の子孫細胞が有糸分裂後に染色分体において複製DNA分子の各1コピーを得ることに成功するために、紡錘糸として公知のタンパク性繊維質(セントロメアで各染色分体に接続されている)が微小つなぎ(microscopic tether)としての役割を果たし、細胞の反対極に染色分体を分ける。これによって、最終的には2個の子孫細胞内への染色分体の分配がもたらされる。紡錘糸の形成は有糸分裂の完成および細胞分裂の成功に必須である。その結果、紡錘糸は癌細胞の分裂を妨げるための戦略の一つの標的として可能性がある(J. A. Hadfield, S. Ducki, N. Hirst, and A. T. McGown, Prog. Cell Cycle Res.2003, 5, 309-325（非特許文献1）)。
【０００８】
紡錘糸はタンパク質チューブリンからなる。チューブリンには2つの類似の形状、αチューブリンおよびβチューブリンが存在する。これらの2の形状は結合して、αチューブリンおよびβチューブリンの各1分子からなるチューブリンの二量体を形成し、次に二量体が結合して、微小管として公知のらせん形の凝集体を形成する。微小管は一端ではチューブリン分子の二量体の重合によって長くなるのに対して、微小管は他端ではチューブリン分子の減少によって短くなる。紡錘糸におけるチューブリンの重合および脱重合は、有糸分裂および子孫癌細胞の産生に必須である。
【０００９】
細胞内におけるチューブリンのさらなる役割としては、細胞形態の維持および細胞小器官の空間的組織化の両方が挙げられる。前者の失敗は、微小管動態の干渉に基づく抗癌剤の(有糸分裂の阻害に加えて)別の可能な抗癌作用、つまり、腫瘍の中央部位に血液供給を供給する微小血管系の崩壊をもたらし、腫瘍の末梢部位以外のすべて部位に劇的な壊死を引き起こすことができる。
【００１０】
治療上使用される一つのクラスの抗癌剤は、チューブリン重合／脱重合阻害因子からなる。それらの作用機序は、典型的には、チューブリン分子との相互作用であり、下記のいずれかの結果をもたらす：(1)チューブリンの重合に必要とされる他のチューブリン分子と相互作用する能力を持たない分子複合体か、または(2)チューブリン分子の安定化および微小管の脱重合を妨げること。いずれの作用機序によっても、紡錘糸が細胞分裂においてその機能を実行できなくなる。ビンカアルカロイドなどの抗癌化合物がチューブリンの重合を妨げるのに対して、抗癌タキサンはチューブリンの脱重合を妨げる。いずれの過程も有糸分裂の失敗を招く。癌細胞は、典型的に、正常細胞よりもこれらの薬剤に対して感受性が高く、かつさらに特異性の高い有糸分裂阻害剤の設計は細胞内に存在するチューブリンの異なる変異型(アイソタイプ)に基づく可能性がある(J. T. Huzil, R. F. Luduena, and J. Tuszynski, Nanotechnol. 2006, 17, S90-S100（非特許文献2）)。
【００１１】
カルコンは植物由来の強力な有糸分裂阻害剤である(L. Ni, C. Q. Meng, and J. A. Sikorski, Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14(12), 1669-1691（非特許文献3）; R. J. Anto, K. Sukumaran, G. Kuttan, M. N. A. Rao, V. Subbaraju, and R. Kuttan, Cancer Lett., 1995, 97, 33-37（非特許文献4）)。以下に示すとおり、抗発癌試験用に設計された合成薬剤は、コルヒチンおよびコンブレタスタチンA-4などの有糸分裂阻害剤と構造的に類似している。
【００１２】
コルヒチンおよびコンブレタスタチンA-4と一緒に先に示した合成カルコンは、特にチューブリンと非共有結合するように設計される。OCH3基およびOH基との環置換のパターンはチューブリンとのこの結合において重要と思われ、かつエノンC=C上のCH3基は、示したとおり、s-トランス立体構造(つまり、O=CとC=Cとの単結合においてトランス)に安定性を付与すると考えられる。s-トランス立体構造ではチューブリンとの結合能が高まっていると考えられる。
【００１３】
以下に示す3つのフラン基、チオフェン基、2つのピリジン基、インドール基、2つのキノリン基の場合と同様に、カルコンはまた複素環基も持つことができる (F. Herencia, M. L. Ferrandiz, A. Ubeda, J. N. Dominguez, J. E. Charris, G. M. Lobo, and M. J. Alcaraz, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1169-1174（非特許文献5）; M. L. Edwards, D. M. Stemerick, and P. S. Sunkara, J. Med. Chem.1990, 33(7), 1948-1954（非特許文献6）; N.-H. Nam, Y. Kim, Y.-J.You, D.-H. Hong, H.-M. Kim, and B.-Z. Ahn, Eur. J. Med. Chem. 2003, 38, 179-187（非特許文献7）)。
【００１４】
カルコンの誘導体には、それらの対応するフラボン類などの構造が含まれており、ここで、親カルコン(そこから構造が得られる)のC=C-C=Oは縮合環系の一部になる。C=Cの飽和によってカルコンの対応するフラバノン誘導体が生じる。(M. Lopez-Lazaro, Curr. Med. Chem. - Anti-Cancer Agents 2002, 2, 691-714（非特許文献8）; T. Akihisa, H. Tokuda, M. Ukiya, M. Iizuka, S. Schneider, K. Ogasawara, T. Mukainaka, K. Iwatsuki, T. Suzuki, and H. Nishino, Cancer Lett. 2003, 201, 133-137（非特許文献9）)およびピラゾール(R. LeBlanc, J. Dickson, T. Brown, M. Stewart, H. N. Pati, D. VanDerveer, H. Arman, J. Harris, W. Pennington, H. L. Holt, Jr., and M. Lee, Bioorg. Med. Chem, 2005, 13, 6025-6034（非特許文献10）)、これらの例を以下に示す。
【００１５】
チューブリンの重合および／または脱重合に対する従来の有糸分裂阻害剤には固有のいくつかの欠点がある。一つには、チューブリンおよび／または微小管に対する有糸分裂阻害剤の結合における可逆性である。他には、腫瘍による薬物耐性の発生、患者に対する毒性、および患者への経口投与、非経口投与、または他の投与法を介した限られた溶解度／生物学的利用率が挙げられる。腫瘍による薬物耐性の発生は、結果として患者における腫瘍成長の再開および腫瘍サイズおよび腫瘍量の増大を招き、多くの場合、致命的結果を招く。患者に対する毒性は、安全に投与できる用量(最大耐量、MTD)の制限を招き、これにより化合物の達成可能な抗腫瘍効果が限定される。有糸分裂阻害剤の限られた溶解度のために、典型的な投与手段(例えば、血流中への溶解)によって腫瘍に送達できる薬剤の濃度が制限される。
【００１６】
【非特許文献１】J. A. Hadfield, S. Ducki, N. Hirst, and A. T. McGown, Prog. Cell Cycle Res.2003, 5, 309-325
【非特許文献２】J. T. Huzil, R. F. Luduena, and J. Tuszynski, Nanotechnol. 2006, 17, S90-S100
【非特許文献３】L. Ni, C. Q. Meng, and J. A. Sikorski, Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14(12), 1669-1691
【非特許文献４】R. J. Anto, K. Sukumaran, G. Kuttan, M. N. A. Rao, V. Subbaraju, and R. Kuttan, Cancer Lett., 1995, 97, 33-37
【非特許文献５】F. Herencia, M. L. Ferrandiz, A. Ubeda, J. N. Dominguez, J. E. Charris, G. M. Lobo, and M. J. Alcaraz, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1169-1174
【非特許文献６】M. L. Edwards, D. M. Stemerick, and P. S. Sunkara, J. Med. Chem.1990, 33(7), 1948-1954
【非特許文献７】N.-H. Nam, Y. Kim, Y.-J.You, D.-H. Hong, H.-M. Kim, and B.-Z. Ahn, Eur. J. Med. Chem. 2003, 38, 179-187
【非特許文献８】M. Lopez-Lazaro, Curr. Med. Chem. - Anti-Cancer Agents 2002, 2, 691-714
【非特許文献９】T. Akihisa, H. Tokuda, M. Ukiya, M. Iizuka, S. Schneider, K. Ogasawara, T. Mukainaka, K. Iwatsuki, T. Suzuki, and H. Nishino, Cancer Lett. 2003, 201, 133-137
【非特許文献１０】R. LeBlanc, J. Dickson, T. Brown, M. Stewart, H. N. Pati, D. VanDerveer, H. Arman, J. Harris, W. Pennington, H. L. Holt, Jr., and M. Lee, Bioorg. Med. Chem, 2005, 13, 6025-6034
【発明の開示】
【００１７】
発明の概要
チューブリン重合阻害に基づく現行の癌療法の限界に対処するために、本出願人らは抗有糸分裂性カルコンの設計において改良をもたらすいくつかの特徴および特徴の組み合わせを開示する。一つの分子が、カルコンの抗有糸分裂特性および抗腫瘍特性(1)、ならびにチューブリン分子または有糸分裂に必須の他の細胞生体分子と容易に共有結合を形成する能力(2)を含むように、これらの改良はカルコンまたはカルコン誘導体の修飾に基づいている。
【００１８】
結合分子(すなわち修飾カルコンまたは修飾カルコン誘導体)は、カルコンまたはカルコン誘導体を含む部分構造を持つ。これは、分子に抗有糸分裂特性および抗腫瘍特性を与える。本発明の好ましい態様ではまた、カルコンまたは分子のカルコン誘導体部分と分子の共有結合部分との間に、一群の結合原子を有する化学リンカー部分が含まれてもよい。このリンカーの機能は、分子のカルコン様部分がチューブリン上のカルコン結合部位または細胞分裂における重要な別の生体分子と最適に相互作用することを可能にすること、および／あるいは分子の共有結合反応部分がチューブリン分子の一部である反応性化学基または細胞分裂における重要な別の生体分子と最適に相互作用することを可能にすることである。
【００１９】
有糸分裂阻害剤がその生体分子標的に共有結合する利点は幾重にもある。第1に、癌細胞で発生する薬物耐性は多くの場合、典型的にP糖タンパク質ポンプとして公知のタンパク質により、細胞から薬物を排出する細胞の能力が亢進された結果として生じる。残念なことに、一つの薬物への曝露はP糖タンパク質ポンプの活性化を招き、結果として広いクラスの抗腫瘍薬が排出され、治療においてもはや有用ではなくなる。これは多剤耐性(MDR)として公知の現象である。
【００２０】
それらの標的に可逆的に結合する有糸分裂阻害剤は2つの状態で存在すると考えることができる：細胞質内で遊離している状態、およびそれらの生体分子標的に結合している状態。準平衡によって、これら2つの状態の薬物の濃度比率が定まる。ひとたび薬物の排出が進行すると、この準平衡の維持には薬物の結合状態からの遊離が必要となる。この過程は、有糸分裂阻害剤の破壊作用から生体分子標的を解放して、薬物の効果をなくすか、または治療の利益を軽減させ得る。本明細書で開示する化合物は、生体分子標的(例えば、チューブリン)と共有結合を形成することができる。標的に対する薬物の共有結合の結果は、結合状態が本質的に不可逆的に形成される点である。換言すれば、P糖タンパク質ポンプの作用は、細胞質からの未結合薬物の除去に限られており、これは共有結合している薬物標的の付加体が容易に壊れないためである。共有結合の形成のため、標的への薬剤の結合を支配する可逆的な準平衡は存在しない。
【００２１】
本発明の有糸分裂阻害剤に取り込まれた共有結合反応基は、有糸分裂阻害剤の使用に特有の必要条件に基づいて選択される。例えば、チューブリンなどの標的生体分子は、高度の求核基(例えば、システインのスルフヒドリル基(-SH)(別名、チオール基))を伴うアミノ酸側鎖を持つ。特に、β-チューブリンの239番目のシステイン残基のスルフヒドリル基は求核体としての反応性を有しており、他の分子内の求電子基と容易に反応する(B. Shan, J. C. Medina, E. Santha, W. P. Frankmoelle, T.-C. Chou, R. M. Learned, M. R. Narbut, D. Stott, P. Wu, J. C. Jaen, T. Rosen, P. B. M. W. M. Timmermans, and H. Beckmann, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 5686-5691; D. Clark, W. Frankmoelle, J. Houze, J. C. Jaen, and J. C. Medina, US Patent No. 6,433,187)。実際により反応性の高い型のチオール(R-S-H)は、脱プロトン化型、つまりチオレート(R-S-)であると理解されている。確かに、酵素の活性部位内のシステイン残基では多くの場合、酵素内の他の部位に位置するシステイン残基よりもpKa値が低く、このため活性部位のシステイン残基は多くの場合、生理的pH値でチオレート型に対するより大きなイオン化度を経験し、このようなシステイン残基ではタンパク質内の通常のシステイン残基よりも求核性が高められる。さらに、チューブリン内のシステイン残基の場合と同様に、システイン残基の静電気環境ではイオン化能が亢進されており、それによって反応性のより高いチオレート型に変換できる(P. J. Britto, L. Knipling, and J. Wolff, J. Biol. Chem. 2002, 277(32), 29018-29027)。それゆえ、チューブリンのシステイン求核体、有糸分裂に関与する酵素内のシステイン求核体、および有糸分裂に関与する生体分子内の他の求核基との反応において、求電子基が有糸分裂阻害剤内に有益に取り込まれ得る。
【００２２】
求核置換による求電子体と求核体との反応は、結果として求電子体内において脱離基への求核体の置換をもたらす。このように、遊離される脱離基は置換反応の副生物である。これは、遊離された脱離基の起こり得る有害効果のために望ましくない可能性がある。潜在的に有害な脱離基の遊離を避けるために、求核置換ではなく、むしろ求核付加を受ける求電子基を取り込むことが可能である。求核付加において、求核体および求電子体のすべての原子が、求核体および求電子体の結合の結果として生じる付加生成物または付加体に取り込まれる。このように、求電子基は有害な副産物の産生なしに求核基と反応できる。一つのクラスの求電子体において、炭素-酸素二重結合(つまり、C=C-C=O)との共役において炭素-炭素二重結合が存在する。C=Oは共役されたC=Cに極性を与えて、これによってC=Cを求核体に反応性の正電荷を持つ部位にする。求核体(Nu- H+)での処理時、求電子体はC=Cにおいて反応を受けて付加生成物を産生する。
Nu- H+ + C=C-C=O → Nu-C-CH-C=O
【００２３】
しかし、C=C-C=O共役系を持つすべての分子が、上記機序にしたがって容易に求核付加を受けるわけではない。例えば、カルコンのC=C-C=O系自体が十分な反応性を持ち、チューブリンのシステインに容易に結合するとは考えられない(M. L. Go, X. Wu, and X. L. Lu, Curr.Med.Chem.2005, 12, 483-499)。求電子性と考えられる一部のC=C-C=O系が細胞毒性を示すことが報告されている(J. R. Dimmock, A. Jha, G. A. Zello, T. M. Allen, C. L. Santos, J. Balzarini, E. De Clercq, E. K. Manavathu, and J. P. Stables, Pharmazie 2003, 58(4), 227-232)。他のC=C-C=O系、例えば以下の構造を有する系も同様に求電子挙動を示すと考えられる(C. Combeau, J. Provost, F. Lancelin, Y. Tournoux, F. Prod'Homme, F. Herman, F. Lavelle, J. Leboul, and M. Vuilhorgne, Mol. Pharmacol.2000, 57, 553-563; R. F. Luduena, and M. C. Roach, Pharmacol Ther.1991, 49, 133-152)。
【００２４】
しかし、上記の構造は、分子系の固有部分として埋め込まれたα,β-不飽和ケトン部分構造を有するという不利な特徴を共有する。そのため、達成が不可能ではないにしても、この部分構造の位置および／または反応性の修飾は困難である。
【００２５】
様々な反応性および特異性を有する分子の合成における容易さの他、本発明の有糸分裂阻害剤中の原子C=C-C=O系のさらなる局面は、反応性および安定性の適切なバランスである。薬剤がチューブリンのその標的または有糸分裂において重要な他の生体分子に達し、そこで十分な反応性を示すためには、十分な安定性が必要とされる。一つの可能なC=C-C=O系は、例えば、α,β-不飽和チオールエステル基である。
【００２６】
例えば、β-チューブリンの239番目のシステインの求核性チオール基との反応における求電子体としての上記のα,β-不飽和チオールエステル基の利点は、それが分子の様々な位置でカルコン誘導体に容易に付着して、反応性および特異性を最適化できる点である。同様に、C=C上の置換基の性質における単純な変化によって求電子系の反応性を最適化することができる。
【００２７】
上記の観点から、一態様での本発明は、一般式Iを有する有糸分裂阻害剤である：
CHAL-LIN-COV (I)
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグであり、ここで、CHALはカルコンまたはカルコン誘導体部分であり、LINが任意のリンカー部分であり、かつCOVが共有結合部分であり、ここで、CHAL、LIN、およびCOVは本明細書で定義されるとおりである。
【００２８】
本発明の特定の態様として、式1a'、1b'、1c'、および1d'で表した化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルが挙げられる：
式中、
R1-R4、R6-R8、Y、Y'、およびY''は本明細書で定義されるとおりである。本発明の好ましい態様は、上記式1a'を有する化合物を対象としている。別の態様では、本発明は上記式1b'を有する化合物を対象としているが、但し、該化合物は、下記式の化合物ではないという条件である：
式中、
RxおよびRyは、独立に、水素、メチル、メトキシ、-Cl、および-NO2からなる群より選択される。本発明の他の態様として、それぞれ式1c'または1d'を有する化合物が挙げられる。
【００２９】
上記式1a'、1b'、1c'、および1d'のいずれかで表わされる化合物において、R5は、本明細書に記載のとおり、上記式IのCHALとCOVの間の結合または任意でリンカー部分を表す。好ましい態様では、式1a'に示すとおり、R5および／または共有結合部分(COV)は、カルコンまたはカルコン誘導体部分(CHAL)のR2に結合することができ、ここで、R2はC=Y'基とトランスの関係にある。別の態様では、式1d'に示すとおり、R5および／または共有結合部分(COV)は、C=Y'基とシスの関係で結合できる。さらに他の態様では、式1b'および1c'に示すとおり、R5および／または共有結合部分(COV)は、カルコンまたはカルコン誘導体部分(CHAL)の他の点に結合できる。特定の態様としては、式1a'、1b'、1c'、または1d'の上記の化合物が挙げられ、ここで、Yは-S-であり、かつY'およびY''はいずれも=Oである。
【００３０】
別の態様では、本発明は、1種または複数種の上記の有糸分裂阻害剤および1種または複数種の薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物である。このような薬学的組成物は、例えば、患者に治療的有効量の薬学的組成物を投与することによって、患者において癌細胞の成長を防ぐ、または阻害することに使用できる。薬学的組成物は、膵臓癌、大腸癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、乳癌、および膀胱癌を含む多くの種類の癌の治療または予防に効果的である。白血病および繊維肉腫などの他の種類の癌も治療できる。治療され得る患者としては、哺乳動物(ヒトおよび動物の両方の患者)が挙げられる。
【００３１】
別の態様では、本発明は、患者における癌の治療または予防のための方法である。方法は、治療的有効量の上記の薬学的組成物を患者に投与することを含む。
【００３２】
別の態様では、本発明は、インビトロで癌細胞の成長を阻害する方法である。方法には、本明細書に記載のとおり、癌細胞と抗有糸分裂性化合物とを接触させることが含まれる。好ましくは、化合物は高度に有効であり、これにより癌細胞の50%成長阻害が約50μM未満の化合物の濃度(GI50)で達成される。
【００３３】
発明の詳細な説明
上記のとおり、多くの要素が化学的および生物学的な機能性の両方の点で、高度な有効性を有する有糸分裂阻害剤の開発において重要である。この点に関して、本出願人らは、共有結合部分で修飾されたカルコンまたはカルコン誘導体部分を有するクラスの化合物を見出した。重要なことに、後者の部分は、標的生体分子に存在する求核基(例えば、スルフヒドリル)への求電子付加を含む、多くの反応経路を介してチューブリンまたは他の細胞性有糸分裂剤に共有結合できる。共有結合は有糸分裂性の生体分子の不可逆的な不活化をもたらし、一方、(置換よりむしろ)付加の機序によって潜在的に有害な脱離基の生成が除外される。
【００３４】
有利なことに、共有結合部分は十分に安定であり、有効量(つまり、所望の生化学的効果および／または治療的効果を起こす場合に、その有効性が認識できる程度損なわれるまで分解されることはない)で細胞内標的に達する。共有結合部分には十分な反応性もあり、標的の正常な機能を減弱または阻害する。共有結合部分自体は、そのコア構造について、置換基の性質の点で変化し得る。それは、カルコンまたはカルコン誘導体部分の点で、考えられる多くの部位での付着によって、および任意でリンカー部分の使用を介して、その位置づけも(場所および距離のいずれに関しても)変化し得る。
【００３５】
一態様では、本発明は、一般的な式Iを有する有糸分裂阻害剤である：
CHAL-LIN-COV (I)
ここで、CHALはカルコンまたはカルコン誘導体部分であり、LINは任意のリンカー部分であり、かつCOVは共有結合部分である。
【００３６】
カルコンまたはカルコン誘導体部分(CHAL)
本発明の様々な態様では、CHALによって代表される基は、下記式(1a)を有する：
式中、
破線は、CHAL-と-COVとの間の付着点または結合点を示し、これは上記式Iに示すとおり、任意でリンカー部分-LIN-を介して生じる。
【００３７】
他の態様では、この付着点または結合点は、分子のカルコンまたはカルコン誘導体部分の他の位置に生じ、ここで、CHALは以下の式(1b)、(1c)、および(1d)によって表わされる。
【００３８】
カルコンまたはカルコン誘導体部分CHALは、R1およびR2の位置における環状(例えば、単環、二環、または三環)基によって特徴付けられる。したがって、R1およびR2は、独立に、以下のR3またはR4について定義されるものと同じラジカルを伴う1つまたは複数の置換可能な環位置で、独立に、置換されてもよいシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される、環状ラジカルを表す。さらに、またはさもなければ、R1およびR2の位置の環状基は、独立に、=O、=S、=NH、=NOH、および=NNH2などの二価ヘテロ原子ラジカルで置換されてもよく、ここで、=NH、=NOH、および=NNH2などの1個または複数個の結合水素原子(つまり、水素ラジカル)を有する二価ヘテロ原子ラジカルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより置き換えられるこれらの1個または複数個の結合水素原子(つまり、水素ラジカル)を有してもよい。
【００３９】
分子のカルコンまたはカルコン誘導体部分CHALと共有結合部分COVとの(任意でリンカー部分LINを介した)付着点または結合点は、環状ラジカルR2またはR1のうちの一つで現れる場合(それぞれ式(1a)および(1b)で示される)、この付着または結合が、置換(つまり、炭素または窒素の員環から水素への1または2の結合を特徴とする置換可能な環位置)に利用可能な任意の環位置に現れ得る。例えば、R2が式(1a)の非置換(つまり、水素を持つ)フェニルラジカルである場合、分子のリンカー部分(使用される場合)が以下の構造内で示されるとおり、5つの可能な環位置のいずれかでR2に結合させることができる。
【００４０】
この場合、残りの4つの置換可能な環位置(つまり、リンカー部分LINで置換されない、あるいは分子のカルコンまたはカルコン誘導体部分の残り部分に結合する)は、独立に、(A) 以下のR3またはR4について定義されるラジカルで、あるいは(B) =O、=S、=NH、=NOH、および=NNH2で、置換されてもよく、ここで、二価ヘテロ原子ラジカル=NH、=NOH、および=NNH2は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより単独で置き換えられる1個または複数個の結合水素原子(つまり、水素ラジカル)を有してもよい。
【００４１】
環状ラジカルR1およびR2の置換可能な環位置での同じ置換はまた、上記式(1b)、(1c)、または(1d)によるカルコンまたはカルコン誘導体部分にも適用される。以下のR3およびR4の定義は、上記式(1b)によるカルコンまたはカルコン誘導体部分に適用され、以下のR4の定義は、上記式(1c)によるカルコンまたはカルコン誘導体部分に適用され、かつ以下のR3の定義は、上記式(Id)によるカルコンまたはカルコン誘導体部分に適用される。
【００４２】
本発明の他の態様では、親カルコンの-C(=O)-C=C-系は縮合環構造内に取り込まれ得る。これらの態様では、CHALは上記式(1a)、(1b)、または(1c)のうちの一つを有しており、ここで、R4は、R1と縮合した(つまり、2個の共有環炭素原子などの2個の共有環原子を有する)環のメチレン炭素原子(-CH2-)であり、かつR4は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iより選択される1個または2個のラジカルで置換されてもよい(X)であり； =O、=S、=NH、=NOH、および=NNH2で置換されてもよい(Y)であり；あるいは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、または-NH-で置き換えられてもよい(Z)である。同様に、これらの態様では、R4；R1およびR4が一般に結合している-C(=O)-C=C-系；独立に、-CH2-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、または-NH-より単独で選択される1個から3個の二価ラジカルから任意で；かつR1の2個の共有環原子が、R1に縮合した環を形成する。R1に縮合する環は、環状基R1およびR2に関して上記と同じ方法で、任意の置換可能な環の位置で置換されてもよい。また、CHALが式(1a)または(1b)である場合、R2は任意の置換可能な環の位置でR1に縮合した環に結合させることができる。CHALが式(1b)である場合、分子のリンカー部分(使用する場合)は任意の置換可能な環の位置でR1に結合させることができる。同様に、CHALが式(1c)である場合、分子のリンカー部分(使用する場合)は任意の置換可能な環の位置でR1に縮合した環に結合させることができる。
【００４３】
このように、上記式(1a)、(1b)、または(1c)の構造は、以下に特定の態様で示したとおり、縮合環を含むことができ、ここで、CHALは、式(1ai')、(1ai'')、(1bi')、(1bi'')、(1ci')、および(1ci'')で表される：
式中、
R4は、上記の(X)、(Y)、または(Z)で定義されるとおりに、置換されるか、または置き換えることのできるメチレン炭素原子(-CH2-)であり、かつR2およびR3は、本明細書に記載の態様のいずれかにおいて定義されるとおりである。他の態様では、CHALは、直前に示した縮合環構造のいずれかと一致する構造を有しており、ここで、R4が結合するC=C二重結合は飽和されて、C-C単結合を形成して、これによって構造(1aii')、(1aii'')、(1bii')、(1bii'')、(1cii')、および(1cii'')が与えられる：
式中、
R4は、上記の(X)、(Y)、または(Z)で定義されるとおりに、置換されるか、または置き換えることのできるメチレン炭素原子(-CH2-)であり、R2は、本明細書に記載の態様のいずれかにおいて定義されるとおりであり、かつR3A、R3B、およびR3Cは、独立に、本明細書に記載の任意の態様と一致する、R3について定義されたラジカルより選択される。
【００４４】
特に興味深いのは、上記式(1ai')、(1ai'')、(1bi')、(1bi'')、(1ci')、(1ci'')、(1aii')、(1aii'')、(1bii')、(1bii'')、(1cii')、および(1cii'')による縮合環構造であり、ここで、R1はフェニルであり、これによってこれらの式で示される縮合環は、ベンゾ縮合環として記載できる。これらの態様による代表的な構造では、CHALで表される基は、前述のとおり、カルコンのフラボン誘導体またはフラバノン誘導体であり、原子(-O-)で置き換えられた縮合環構造内にR4メチレン炭素原子(-CH2-)を有しており、以下のCHALの構造をもたらし得る。
【００４５】
R3およびR4は、独立に、1〜約20個の炭素原子を有する水素ラジカルまたは飽和もしくは部分的不飽和の直鎖状、分岐鎖状、または環状炭化水素ラジカルであり、ここで、
(1) 1個または複数個の結合水素原子(例えば、水素ラジカル)を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、および-Iから選択される一価のラジカルで置換されてもよく、ここで、一価のヘテロ原子ラジカルの-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-CO2H、-CONH2は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより置き換えられる1個または複数個の結合水素原子を有してもよく；
(2) 2個またはそれ以上の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、=O、=S、=NH、=NOH、および=NNH2から選択される二価のラジカルで置換されてもよく、ここで、二価のヘテロ原子ラジカルの=NH、=NOH、および=NNH2は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、- SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより、置き換えられる1個または複数個の結合水素原子(例えば、水素ラジカル)を有してもよく；かつ
(3) 1個または複数個のメチレン炭素原子(-CH2-)は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-O-、-S-、-NH-、-OCO-、-CO2-、-CONH-、-OCONH-、および-CO2NH-から選択される二価のラジカルにより、置き換えられてもよく；ここで、二価のヘテロ原子ラジカルの-NH-、-CONH-、-OCONH-、および-CO2NH-は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより、置き換えられる1個または複数個の水素ラジカルを有してもよい。
【００４６】
R3およびR4のうちの1つまたは両方は、それ自身もまた、独立に、一価のヘテロ原子ラジカルの-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、および-Iから選択されてもよく、ここで、一価のヘテロ原子ラジカルの-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-CO2H、および-CONH2は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより、置き換えられる1個または複数個の水素ラジカルを有してもよい。
【００４７】
したがって、代表的なR3およびR4ラジカルは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルキル)アルキニル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルケニル、(ヘテロシクロアルキル)アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシ(シクロアルキル)、ヒドロキシ(ヘテロシクロアルキル)、ヒドロキシ(アリール)、ヒドロキシ(ヘテロアリール)、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルコキシアルキニル、アルコキシ(シクロアルキル)、アルコキシ(ヘテロシクロアルキル)、アルコキシ(アリール)、アルコキシ(ヘテロアリール)、アルケノキシアルキル、アルケノキシアルケニル、アルケノキシアルキニル、アルケノキシ(シクロアルキル)、アルケノキシ(ヘテロシクロアルキル)、アルケノキシ(アリール)、アルケノキシ(ヘテロアリール)、アルキノキシアルキル、アルキノキシアルケニル、アルキノキシアルキニル、アルキノキシ(シクロアルキル)、アルキノキシ(ヘテロシクロアルキル)、アルキノキシ(アリール)、アルキノキシ(ヘテロアリール)、シクロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルケニル、シクロアルコキシアルキニル、シクロアルコキシ(シクロアルキル)、シクロアルコキシ(ヘテロシクロアルキル)、シクロアルコキシ(アリール)、シクロアルコキシ(ヘテロアリール)、ヘテロシクロアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルコキシアルケニル、ヘテロシクロアルコキシアルキニル、ヘテロシクロアルコキシ(シクロアルキル)、ヘテロシクロアルコキシ(ヘテロシクロアルキル)、ヘテロシクロアルコキシ(アリール)、ヘテロシクロアルコキシ(ヘテロアリール)、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルケニル、アリールオキシアルキニル、アリールオキシ(シクロアルキル)、アリールオキシ(ヘテロシクロアルキル)、アリールオキシ(アリール)、アリールオキシ(ヘテロアリール)、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルケニル、ヘテロアリールオキシアルキニル、ヘテロアリールオキシ(シクロアルキル)、ヘテロアリールオキシ(ヘテロシクロアルキル)、ヘテロアリールオキシ(アリール)、ヘテロアリールオキシ(ヘテロアリール)、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニル、ヒドロキシカルボニルアルキニル、ヒドロキシカルボニル(シクロアルキル)、ヒドロキシカルボニル(ヘテロシクロアルキル)、ヒドロキシカルボニル(アリール)、ヒドロキシカルボニル(ヘテロアリール)、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、シクロアルカノイル、ヘテロシクロアルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、ヒドロキシアルカノイル、ヒドロキシアルケノイル、ヒドロキシアルキノイル、ヒドロキシシクロアルカノイル、ヒドロキシヘテロシクロアルカノイル、ヒドロキシアロイル、ヒドロキシヘテロアロイル、カルボニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、シクロアルカノイルオキシ、ヘテロシクロアルカノイルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケノキシカルボニル、アルキノキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオール、アルキルチオール、アルケニルチオール、アルキニルチオール、チオールアルキル、チオールアルケニル、チオールアルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、(シクロアルキル)アミノ、(ヘテロシクロアルキル)アミノ、アリールアミノ、(ヘテロアリール)アミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アルケノキシアミノ、アルキノキシアミノ、シクロアルコキシアミノ、ヘテロシクロアルコキシアミノ、アリールオキシアミノ、ヘテロアリールオキシアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アミノカルボニルアルキニル、アミノカルボニル(シクロアルキル)、アミノカルボニル(ヘテロシクロアルキル)、アミノカルボニル(アリール)、アミノカルボニル(ヘテロアリール)、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロ(シクロアルキル)、ハロ(ヘテロシクロアルキル)、ハロ(アリール)、ハロ(ヘテロアリール)、アミド、アルキルアミド、アルケニルアミド、アルキニルアミド、(シクロアルキル)アミド、(ヘテロシクロアルキル)アミド、アリールアミド、(ヘテロアリール)アミド、ヒドロキシアミド、アルコキシアミド、アルケノキシアミド、アルキノキシアミド、シクロアルコキシアミド、ヘテロシクロアルコキシアミド、アリールオキシアミド、およびヘテロアリールオキシアミドを含む。
【００４８】
別の態様では、R3およびR4は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、チオール、アルキルチオール、アミノ、ハロ、ハロアルキル、アミド、アルキルアミド、(シクロアルキル)アミド、(ヘテロシクロアルキル)アミド、アリールアミド、および(ヘテロアリール)アミドからなるラジカルのより特異的な群より選択される。
【００４９】
別の態様では、1つまたは複数の置換可能な環位置で、環状ラジカルのR1およびR2(つまり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール)の任意の置換基は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、チオール、アルキルチオール、アミノ、ハロ、ハロアルキル、アミド、アルキルアミド、(シクロアルキル)アミド、(ヘテロシクロアルキル)アミド、アリールアミド、および(ヘテロアリール)アミドからなるラジカルのより特異的な群より選択される。
【００５０】
別の態様では、R3およびR4は、独立に、水素、ヒドロキシ、およびアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等)からなるラジカルのより特異的な群より選択される。
【００５１】
別の態様では、1つまたは複数の置換可能な環位置で、環状ラジカルのR1およびR2の任意の置換基は、独立に、ヒドロキシおよびアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等)からなるラジカルのより特異的な群より選択される。
【００５２】
別の態様では、R3およびR4は、水素およびアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル等)からなるラジカルのより特異的な群より選択される。
【００５３】
別の態様では、R1およびR2は、独立に、R1およびR2の任意の置換基の定義のいずれかまたは本明細書で提供されたR3およびR4 定義のいずれかによるラジカルで、1つまたは複数の置換可能な環位置で、独立に置換されてもよい、アリールまたはヘテロアリールからなるラジカルのより特異的な群より選択される。
【００５４】
別の態様では、R1およびR2は、独立に、フェニルおよびナフチルからなるアリールラジカルのより特異的な群より、またはピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ジオキソリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾノリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリニル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2-ベンゾフランカルボニル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニル、メチレンジオキシフェン-4-イル、メチレンジオキシフェン-5-イル、エチレンジオキシフェニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンイソオキサゾリル(benisoxazolyl)およびピペラジニルフェニルから選択されるヘテロアリールラジカルのより特異的な群より選択され、ここで、アリールラジカルまたはヘテロアリールラジカルは、R1およびR2の任意の置換基の定義のいずれかまたは本明細書で提供されたR3およびR4 定義のいずれかによるラジカルで、1つまたは複数の置換可能な環位置で置換されてもよい。
【００５５】
別の態様では、R1およびR2は、独立に、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、キノリニル、およびインドリルからなるアリールラジカルおよびヘテロアリールラジカルのより特異的な群より選択され、該ラジカルは、独立に、ヒドロキシおよびアルコキシから選択されるラジカルで、1つまたは複数の置換可能な環位置で置換されてもよい。
【００５６】
他の態様では、R1およびR2のうちの1つまたは両方は、独立に、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニルを含むヘテロシクロアルキルラジカルから選択することができ、該ヘテロシクロアルキルラジカルは、R1およびR2の任意の置換基の定義のいずれかまたは本明細書で提供されたR3およびR4 定義のいずれかによるラジカルで、1つまたは複数の置換可能な環位置で置換されてもよい。
【００５７】
リンカー部分(LIN)
上記のとおり、任意のリンカー部分LINを有糸分裂阻害剤内に取り込ませて、立体配置(例えば、カルコンまたはカルコン誘導体部分からの距離および方向)、反応性、および／または共有結合部分の安定性を調整することができる。カルコンまたはカルコン誘導体部分との会合(a)のため、および／または共有結合部分での求核攻撃(b)のために、異なる領域を有する異なる標的細胞分裂物質(例えば、チューブリン)は、異なるリンカー部分を必要とし得ることを、当業者は本開示の観点から理解する。
【００５８】
リンカー部分は、1個から約40個の炭素原子を有する、飽和もしくは部分的不飽和の直鎖状、分岐鎖状、または環状炭化水素ラジカルより選択でき、ここで、
(1) 1個または複数個の結合水素原子(例えば、水素ラジカル)を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、および-Iから選択される一価のラジカルで置換されてもよく、ここで、場合により、一価のヘテロ原子ラジカル -OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-CO2H、-CONH2は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより置き換えられる1個または複数個の結合水素原子(例えば、水素ラジカル)を有してもよく；
(2) 2個またはそれ以上の結合水素原子(例えば、水素ラジカル)を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、=O、=S、=NH、=NOH、および=NNH2から選択される二価のラジカルで置換されてもよく、ここで、二価のヘテロ原子ラジカル =NH、=NOH、および=NNH2は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより置き換えられる1個または複数個の結合水素原子(例えば、水素ラジカル)を有してもよく；および
(3) 1個または複数個のメチレン炭素原子(-CH2-)は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-O-、-S-、-NH-、-OCO-、-CO2-、-CONH-、-OCONH-、および-CO2NH-により選択される二価のラジカルにより置き換えられてもよく、ここで、二価のヘテロ原子ラジカル -NH-、-CONH-、-OCONH-、および-CO2NH-は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより置き換えられる1個または複数個の水素ラジカルを有してもよい。
【００５９】
代表的なリンカー部分としては、以下の二価ヘテロ原子ラジカルオキシカルボニル、(第二級)アミノカルボニル、および(メルカプト)カルボニル構造が挙げられる：
式中、
破線は、上記式Iに示すとおり、リンカー部分-LIN-と、(A)カルコンまたはカルコン誘導体部分CHAL-、ならびに(B)共有結合部分-COVとの間の付着点または結合点を示す。CHALおよびCOVは、これらの二価ヘテロ原子ラジカルのそれぞれ左手および右手、またはこの逆で、付着点に結合させることができる。好ましい態様では、CHALは左手の付着点に結合し、かつCOVは右手の付着点に結合している。上記の代表的な任意のリンカー部分において、カルボニル酸素原子(=O)は、=NHもしくは=Sなどの他の二価ヘテロ原子ラジカル、またはリンカー部分の定義における上記(2)に記載のその他の任意のラジカルによって置き換えられてもよい。
【００６０】
代表的なリンカー部分では、上記のとおり、二価ヘテロ原子ラジカル構造(オキシカルボニル、(第二級)アミノカルボニル、および(メルカプト)カルボニル)は、カルコンもしくはカルコン誘導体部分のいずれかまたは両方および共有結合部分に直接結合することができる。あるいは、これらの二価ヘテロ原子ラジカル構造は、該構造の一端または両端に結合した炭化水素ラジカルもしくは置換炭化水素ラジカルを使用して、カルコンもしくはカルコン誘導体部分のいずれかまたは両方、および共有結合部分とは、間隔をあけることができる。炭化水素または置換炭化水素ラジカルは、それらが存在する場合、1つまたは複数の不飽和部位の使用を通じてより強固にすることができる(つまり、炭素−炭素二重結合または炭素-炭素三重結合)。
【００６１】
このように、他の態様では、上記の二価ヘテロ原子ラジカル構造(オキシカルボニル、(第二級)アミノカルボニル、および(メルカプト)カルボニル)は、1個から約20個の炭素原子を有する飽和または部分的不飽和の直鎖状炭化水素ラジカルが先行するおよび／または続き、ここで、これらの炭化水素ラジカルのそれぞれがリンカー部分の定義において上記の(1)、(2)、および(3)に記載のとおりに置換されるまたは置き換えられる炭素原子を有し得る。
【００６２】
好ましいリンカー部分は、-アルコキシカルボニルアルキル-、-アルケノキシカルボニルアルキル-、-アルキニルオキシカルボニルアルキル-、-アルコキシカルボニルアルケニル-、-アルケノキシカルボニルアルケニル-、-アルキニルオキシカルボニルアルケニル-、-アルコキシカルボニルアルキニル-、-アルケノキシカルボニルアルキニル-、-アルキニルオキシカルボニルアルキニル-、-アルキルアミノカルボニルアルキル-、-アルケニルアミノカルボニルアルキル-、-アルキニルアミノカルボニルアルキル-、-アルキルアミノカルボニルアルケニル-、-アルケニルアミノカルボニルアルケニル-、-アルキニルアミノカルボニルアルケニル-、-アルキルアミノカルボニルアルキニル-、-アルケニルアミノカルボニルアルキニル-、-アルキニルアミノカルボニルアルキニル-、-(アルキルチオール)カルボニルアルキル-、-(アルケニルチオール)カルボニルアルキル-、-(アルキニルチオール)カルボニルアルキル-、-(アルキルチオール)カルボニルアルケニル-、-(アルケニルチオール)カルボニルアルケニル-、-(アルキニルチオール)カルボニルアルケニル-、-(アルキルチオール)カルボニルアルキニル-、-(アルケニルチオール)カルボニルアルキニル-、-(アルキニルチオール)カルボニルアルキニル-、-アルコキシイミノアルキル-、-アルケノキシイミノアルキル-、-アルキノキシイミノアルキル-、-アルコキシイミノアルケニル-、-アルケノキシイミノアルケニル-、-アルキノキシイミノアルケニル-、-アルキノキシイミノアルキニル-、-アルケノキシイミノアルキニル-、-アルキノキシイミノアルキニル-、-アルキルアミノイミノアルキル-、-アルケニルアミノイミノアルキル-、-アルキニルアミノイミノアルキル-、-アルキルアミノイミノアルケニル-、-アルケニルアミノイミノアルケニル-、-アルキニルアミノイミノアルケニル-、-アルキルアミノイミノアルキニル-、-アルケニルアミノイミノアルキニル-、-アルキニルアミノイミノアルキニル-、-アルキルチオールイミノアルキル-、-アルケニルチオールイミノアルキル-、-アルキニルチオールイミノアルキル-、-アルキルチオールイミノアルケニル-、-アルケニルチオールイミノアルケニル-、-アルキニルチオールイミノアルケニル-、-アルキルチオールイミノアルキニル-、-アルケニルチオールイミノアルキニル-、-アルキニルチオールイミノアルキニル-、-アルコキシ(チオカルボニル)アルキル-、-アルケノキシ(チオカルボニル)アルキル-、-アルキノキシ(チオカルボニル)アルキル-、-アルコキシ(チオカルボニル)アルケニル-、-アルケノキシ(チオカルボニル)アルケニル-、-アルキノキシ(チオカルボニル)アルケニル-、-アルコキシ(チオカルボニル)アルキニル-、-アルケノキシ(チオカルボニル)アルキニル-、-アルキノキシ(チオカルボニル)アルキニル-、-アルキルアミノ(チオカルボニル)アルキル-、-アルケニルアミノ(チオカルボニル)アルキル-、-アルキニルアミノ(チオカルボニル)アルキル-、-アルキルアミノ(チオカルボニル)アルケニル-、-アルケニルアミノ(チオカルボニル)アルケニル-、-アルキニルアミノ(チオカルボニル)アルケニル-、-アルキルアミノ(チオカルボニル)アルキニル-、-アルケニルアミノ(チオカルボニル)アルキニル-、-アルキニルアミノ(チオカルボニル)アルキニル-、-アルキルチオール(チオカルボニル)アルキル-、-アルケニルチオール(チオカルボニル)アルキル-、-アルキニルチオール(チオカルボニル)アルキル-、-アルキルチオール(チオカルボニル)アルケニル-、-アルケニルチオール(チオカルボニル)アルケニル-、-アルキニルチオール(チオカルボニル)アルケニル-、-アルキルチオール(チオカルボニル)アルキニル-、-アルケニルチオール(チオカルボニル)アルキニル、および-アルキニルチオール(チオカルボニル)アルキニル-から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ならびにアルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルチオール、アルケニルチオール、およびアルキニルチオールのアルキル、アルケニル、およびアルキニル部分は、独立に、0〜約20個の炭素原子を有し、ここで、
(i) 1個または複数個の結合水素原子(例えば、水素ラジカル)を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、1〜3個の炭素原子を有するアルキル、1〜3個の炭素原子を有するアルケニル、1〜3個の炭素原子を有するアルキニル、ヒドロキシおよび1〜3個のアルキル炭素原子を有するアルコキシ(alkyoxy)から選択される一価のラジカルで置換されてもよく；
(ii) 2個またはそれ以上の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、=O、=Sおよび=NHから選択される二価のラジカルで置換されてもよく；かつ
(iii) 1個または複数個のメチレン炭素原子(-CH2-)は、独立に、-O-、-NH-または-S-から選択される二価のラジカルにより置き換えられてもよい。
【００６３】
上記の好ましいリンカー部分に、アルキル、アルケニル、またはアルキニルが0個の炭素原子を有する場合、リンカーは、カルボニル炭素原子、チオカルボニル炭素原子、またはイミノ炭素原子を介して、(A)カルコンもしくはカルコン誘導体部分、または(B)分子の共有結合部分のいずれかに結合している。同様に、上記の好ましいリンカー部分のアルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルチオール、アルケニルチオール、またはアルキニルチオールのアルキル、アルケニル、またはアルキニル部分が0個の炭素原子を有する場合、リンカーはヘテロ原子(O、N、またはS)を介して、(A)カルコンもしくはカルコン誘導体部分、または(B)分子の共有結合部分のいずれかに直接結合している。
【００６４】
アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルチオール、アルケニルチオール、またはアルキニルチオールのアルキル、アルケニル、およびアルキニル部分が0個の炭素原子を有する特定の態様は、以下の構造を有するリンカー部分-オキシカルボニルアルキル-、-(第二級)アミノカルボニルアルキル-、および-(チオール)カルボニルアルキル-、-オキシ(チオカルボニル)アルキル-、-(第二級)アミノ(チオカルボニル)アルキル-、-(チオール)(チオカルボニル)アルキル-、-オキシイミノアルキル-、-(第二級)アミノイミノアルキル-、および-(チオール)イミノアルキル-を含む：
式中、
nは0から約20であり、かつ多くの場合0から約5であり、およびアルキル炭素原子は、上記の(i)、(ii)、および(iii)に記載のとおりに置換されるおよび／または置き換えられてもよい。
【００６５】
上記の態様による特異的リンカー部分は、以下の構造に示したとおり、それぞれ酢酸およびプロパン酸から得られる：
式中
立体中心(後者のC-2、プロパン酸由来構造)は、合成中の所望の鏡像異性体純度の反応物の使用によるか、または立体化学的精製技術(例えば、キラル静止期を伴うクロマトグラフィーよる鏡像異性体の分解)によって、その(R)または(S)立体異性体について、所望の割合に濃縮するか、または精製できる。
【００６６】
他の態様では、リンカー部分は、上記の二価ヘテロ原子ラジカルの両端に炭化水素ラジカルが含まれ得るが、しかし、(A)カルコンもしくはカルコン誘導体部分、および(B)分子の共有結合部分の、いずれかまたは両方への(例えば、-O-、-NH-、または-S-を介して)直接ヘテロ原子結合も含まれ得る。これらの態様では、アルキル、アルケニル、アルキニル、ならびにアルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルチオール、アルケニルチオール、およびアルキニルチオールのアルキル、アルケニル、およびアルキニル部分は、独立に、1個から約20個の炭素原子を有し、ここで、
(a) 1個または複数個の結合水素原子(つまり、水素ラジカル)を有する1個または複数個の炭素原子は、メチルラジカルまたはエチルラジカルで置換されてもよく；
(b) 2個またはそれ以上の結合水素原子(つまり、水素ラジカル)を有する1個または複数個の炭素原子は、=Oで置換されてもよく；かつ
(c) (I) 式IのCHALまたはCOVに隣接しているアルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルチオール、アルケニルチオール、およびアルキニルチオールのアルキル、アルケニル、またはアルキニル部分の炭素原子のいずれか、あるいは(II) 式IのCHALまたはCOVに隣接しているアルキル、アルケニル、またはアルキニルの炭素原子、あるいは(III) 炭素原子(I)および(II)の両方は、いずれも独立に、-O-、-NH-、および-S-から選択される二価ラジカルによって置き換えられるのいずれかである。
【００６７】
共有結合部分(COV)
上記のとおり、有糸分裂阻害剤の共有結合部分は、有糸分裂阻害剤の求電子基への標的求核基(例えば、スルフヒドリル基)の付加を含む、多くの潜在的な反応経路を介して標的生体分子を不可逆的に不活化することができる。共有結合部分は、次々に炭化水素ラジカルに結合する二価ヘテロ原子ラジカルと共に、多くの場合にはリンカー部分を介してカルコンまたはカルコン誘導体部分に結合される。
【００６８】
したがって、適切な共有結合部分は、アルキル、アルケニル、およびアルキニルが0〜約20個の炭素原子を有する、-オキシカルボニルアルキル、-オキシカルボニルアルケニル、-オキシカルボニルアルキニル、-(第二級)アミノカルボニルアルキル、-(第二級)アミノカルボニルアルケニル、-(第二級)アミノカルボニルアルキニル、-(チオール)カルボニルアルキル、-(チオール)カルボニルアルケニル、-(チオール)カルボニルアルキニル、-オキシ(チオカルボニル)アルキル、-オキシ(チオカルボニル)アルケニル、-オキシ(チオカルボニル)アルキニル、-(第二級)アミノ(チオカルボニル)アルキル、-(第二級)アミノ(チオカルボニル)アルケニル、-(第二級)アミノ(チオカルボニル)アルケニル、-(チオール)(チオカルボニル)アルキル、-(チオール)(チオカルボニル)アルケニル、-(チオール)(チオカルボニル)アルキニル、-オキシイミノアルキル、-オキシイミノアルケニル、-オキシイミノアルキニル、-(第二級)アミノイミノアルキル、-(第二級)アミノイミノアルケニル、-(第二級)アミノイミノアルキニル、-(チオール)イミノアルキル、-(チオール)イミノアルケニル、-(チオール)イミノアルキニルを含み、ここで、
(1) 1個または複数個の結合水素原子(例えば、水素ラジカル)を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール -OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、および-Iから選択される一価のラジカルで置換されてもよく、ここで、一価のヘテロ原子ラジカル-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-CO2H、-CONH2は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより置き換えられる1個または複数個の結合水素原子(例えば、水素ラジカル)を有してもよく；
(2) 2個またはそれ以上の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、=O、=S、=NH、=NOH、および=NNH2から選択される二価のラジカルで置換されてもよく、ここで、二価のヘテロ原子ラジカル =NH、=NOH、および=NNH2は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより置き換えられる1個または複数個の結合水素原子(例えば、水素ラジカル)を有してもよく；かつ
(3) 1個または複数個のメチレン炭素原子(-CH2-)は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-O-、-S-、-NH-、-OCO-、-CO2-、-CONH-、-OCONH-、および-CO2NH-から選択される二価のラジカルにより置き換えられてもよく、ここで、二価のヘテロ原子ラジカル -NH-、-CONH-、-OCONH-、および-CO2NH-は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより置き換えられる1個または複数個の水素ラジカルを有してもよい。
【００６９】
好ましい共有結合部分は、二価のヘテロ原子ラジカルに結合する炭化水素ラジカルがアルケニルである、上述のそれらを含む。したがって、そのような共有結合部分は、-オキシカルボニルアルケニル、-(第二級)アミノカルボニルアルケニル、-(チオール)カルボニルアルケニル、-オキシ(チオカルボニル)アルケニル、-(第二級)アミノ(チオカルボニル)アルケニル、-(第二級)アミノ(チオカルボニル)アルケニル、-(チオール)(チオカルボニル)アルケニル、-オキシイミノアルケニル、-(第二級)アミノイミノアルケニル、-(チオール)イミノアルケニルを含み、ここで、アルケニルは、共有結合部分の定義において上記(1)、(2)、および(3)で記載されているように置換されるかまたは置き換えられられてもよい0〜約10個の炭素原子を有する。
【００７０】
別のクラスの共有結合部分は、二価ヘテロ原子ラジカルに結合する炭化水素ラジカルがアルケニルである部分を含み、かつ二価ヘテロ原子ラジカルに関して二重結合がα-炭素原子とβ-炭素原子の間に存在する。これらの共有結合部分は、以下の構造によって表わされる：
式中、
破線は、上記式Iに示すとおり、任意でリンカー部分-LIN-を介した共有結合部分-COVとカルコンまたはカルコン誘導体部分CHAL-との付着点または結合点を示す。
R6、R7、およびR8は、独立に、カルコンまたはカルコン誘導体部分CHALに関して、上記のR3およびR4の任意の定義によるラジカルを表す。
【００７１】
対象の特定の共有結合基は、以下の式(COV1)を有するα,β-不飽和チオールエステル基を含む：
式中、
R6、R7、およびR8は、独立に、カルコンまたはカルコン誘導体部分CHALに関して、上記のR3およびR4の任意の定義によるラジカルを表す。
【００７２】
他の特定クラスのα,β-不飽和チオールエステル基は、直前に記載したα,β-不飽和チオールエステル基と重なり(例えば、直前に示した式中のR8が、アルケニルか、またはC-C単結合に隣接するC=C二重結合の2個または3個の連続出現を含む共役二重結合系を有する置換アルケニルである場合)、以下の構造を有する共有結合部分を含む：
式中、
R6、R7、R6'、R7'、R6''、R7''、およびR8は、独立に、カルコンまたはカルコン誘導体部分CHALに関して、上記のR3およびR4の任意の定義によるラジカルを表す。
【００７３】
直前の構造において、R8は、上記式(COV1)で定義されるよりも少ない炭素原子を有すると定義することができ(例えば、0個から約10個の炭素原子)、このためこれらの構造はすべて式(COV1)の範囲内にある。特に、R8は、1個から約10個の炭素原子を有する水素ラジカルまたは飽和直鎖状もしくは部分不飽和直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状炭化水素ラジカルであり得るが、ここで、
(1) 1個または複数個の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iで置換されてもよく、ここで、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-CO2Hまたは-CONH2は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより置き換えられる1個または複数個の結合水素原子を有してもよく；
(2) 2個またはそれ以上の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、=O、=S、=NH、=NOHまたは=NNH2で置換されてもよく、ここで、=NH、=NOHまたは=NNH2は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより置き換えられる1個または複数個の結合水素原子を有してもよく；かつ
(3) 1個または複数個のメチレン炭素原子(-CH2-)は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-O-、-S-、-NH-、-OCO-、-CO2-、-CONH-、-OCONH-、または-CO2NH-により置き換えられてもよく、ここで、-NH-、-CONH-、-OCONH-または-CO2NH-は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより置き換えられる1個または複数個の水素ラジカルを有してもよいか、あるいは
R8は、独立に、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、および-Iからなる群より選択され、ここで、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-CO2H、または-CONH2は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより置き換えられる1個または複数個の水素ラジカルを有してもよい。
【００７４】
有糸分裂阻害剤の特定分類
上記を考慮して、一般式Iの有糸分裂阻害剤の特定クラス：
CHAL-LIN-COV (I)
は、以下に示す構造式を有する：
式中、
式(1a')、(1b')、(1c')、および(1d')は、上記のそれぞれの式(1a)、(1b)、(1c)、および(1d)により表される化合物のクラス内の特異的な構造を表す。変数R1〜R4およびR6〜R8は、本明細書で定義のとおりであり、変数Y、Y'、およびY''は、独立に、=O、=NH、および=Sより選択される二価のヘテロ原子ラジカルを表し、かつ変数R5は、本明細書で定義されるように結合または任意のリンカー部分を表す。
【００７５】
有糸分裂阻害剤のより特異的なクラスは、Yが-S-であり、かつY'およびY''が共に=Oである場合に得られる。これらのクラスは、下記の式(1a'')、(1b'')、(1c'')および(1d'')により表される。
【００７６】
上記の式(1a'')の範囲内での特定の化合物は、例えば、3-[3-(クロトニルスルファニルメチルカルボニルオキシ)-4-メトキシフェニル]-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロペノン(CMAC-1)を含み、以下の構造を有する：
式中、
R1は、3,4,5-トリメトキシフェニルであり；R2は、4-メトキシフェニルであり；R3、R4、R6、およびR7は、水素であり；R5は、-オキシカルボニルメチル-(-O-C(=O)-CH2-)であり；かつR8はメチルである。
【００７７】
式(1a'')の別の特定の化合物は、3-[5-(クロトニルスルファニルメチルカルボニルオキシメチル)-2-フリル]-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロペノン(CMAF-1)を含み、以下の構造を有する：
式中、
R1は、3,4,5-トリメトキシフェニルであり；R2は、フリルであり；R3、R4、R6、およびR7は、水素であり；R5は、-メトキシカルボニルメチル-(-CH2-O-C(=O)-CH2-)であり；かつR8は、メチルである。
【００７８】
化合物3-[6-(クロトニルスルファニルメチルカルボニルオキシメチル)-2-ピリジル]-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロペノンおよび3-[5-(クロトニルスルファニルメチルカルボニルオキシメチル)-3-(1H-インドール-3-イル)]-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロペノンは、上記の化合物中のフリルラジカル(式(1a'')中のR2により表される)がピリジルまたはインドリルのR2ラジカルにより置き換えられる場合に得られる。これらの化合物は、それぞれ以下の構造式を有する。
【００７９】
本発明の範囲内である以下の式Iの特定化合物の例：
CHAL-LIN-COV (I)
は、以下の表1に提供される。
【００８０】
(表１) 式：CHAL-LIN-COV (式I)の有糸分裂阻害剤の例
【００８１】
本発明の目的のために、単独で、または他のラジカルと組み合わせて使用される(すなわち、単独または併用)「アルキル」とは、直鎖状または分岐鎖状飽和炭化水素ラジカルを指し、これは鎖の一端(例えば、メチル基、-CH3)または鎖の二端(例えば、メチレン基、-CH2-)で結合させることができる。特記しない限り、アルキルは1個から10個の炭素原子を含む。「アルケニル」は、単独でまたは組み合わせて、1つまたは複数の炭素-炭素の二重結合を含むアルキルを指す。「アルキニル」は、単独でまたは組み合わせて、1つまたは複数の炭素-炭素の三重結合を含むアルキルを指す。
【００８２】
「シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、単環、架橋単環、二環、三環、またはスピロ環飽和の炭化水素ラジカルを指し、1つまたは複数の(例えば、1つまたは2つの)結合部位で親分子に結合でき、ここで、各環が3個から8個の炭素原子を含む。「ヘテロシクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、酸素、窒素、または硫黄(スルホキシドおよびスルホンを含む)ヘテロ原子で置き換えられた1個または複数個の炭素原子を有するシクロアルキルを指す。「アリール」は、単独でまたは組み合わせて、不飽和単環または部分的不飽和単環、架橋単環、二環、三環、またはスピロ環の炭化水素ラジカルを指し、これは1つまたは複数の(例えば、1または2の)結合部位で親分子に結合でき、ここで、各環は3個から8個の炭素原子を含む。「ヘテロアリール」は、単独でまたは組み合わせて、酸素、窒素、または硫黄ヘテロ原子によって置き換えられた1個または複数個の炭素原子を有するアリールを指す。硫黄ヘテロ原子の場合、「ヘテロアリール」は、対応するスルホキシドおよびスルホン誘導体を包含することを意味している。特記しない限り、または特定のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールラジカルの名称から明白でない限り、これらの環状ラジカルは、結合に利用可能な任意の環位置で(つまり、任意の置換可能な環位置で)本明細書に記載の分子内で結合させることができる。
【００８３】
「アラルキル」は、単独でまたは組み合わせて、水素原子がアリールによって置き換えられたアルキルを指す。「アラルケニル」は、単独でまたは組み合わせて、水素原子がアリールによって置き換えられたアルケニルを指す。「アラルキニル」は、単独でまたは組み合わせて、水素原子がアリールによって置き換えられたアルキニルを指す。「ヘテロアラルキル」、「ヘテロアラルケニル」、および「ヘテロアラルキニル」は、単独でまたは組み合わせて、水素原子がヘテロアリールによって置き換えられたアルキル、アルケニル、およびアルキニルをそれぞれ指す。
【００８４】
「ヒドロキシ」は、単独でまたは組み合わせて、ラジカル-OHを指す。「アルコキシ」、「アルケノキシ」、および「アルキニルオキシ」は、単独でまたは組み合わせて、-O-結合を介して分子に結合しているアルキル、アルケニル、およびアルキニルをそれぞれ指す。例えば、アルコキシは、単独でまたは組み合わせて、ラジカルアルキル-O-を指す。「シクロアルコキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」、「アリールオキシ」および「ヘテロアリールオキシ」は、単独でまたは組み合わせて、-O-結合を介して分子に結合しているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールをそれぞれ指す。
【００８５】
「カルボニル」は、単独でまたは組み合わせて、ラジカル-(C=O)-を指す。「チオカルボニル」は、単独でまたは組み合わせて、ラジカル-(C=S)-を指す。「ヒドロキシカルボニル」は、単独でまたは組み合わせて、ギ酸のラジカル-(C=O)-OHを指す。「アルカノイル」、「アルケノイル」、「アルキノイル」は、単独でまたは組み合わせて、カルボニル結合を介して分子に結合しているアルキル、アルケニル、およびアルキニルをそれぞれ指す。例えば、アルカノイルは、単独でまたは組み合わせて、ラジカルアルキル-(C=O)-を指す。「シクロアルカノイル」、「ヘテロシクロアルカノイル」、「アロイル」、および「ヘテロアロイル」は、単独でまたは組み合わせて、カルボニル結合を介して分子に結合しているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールをそれぞれ指す。
【００８６】
「カルボニルオキシ」は、単独でまたは組み合わせて、-O-結合を介して分子に結合しているカルボニルを指す。「アルカノイルオキシ」、「アルケノイルオキシ」、「アルキノイルオキシ」、「シクロアルカノイルオキシ」、「ヘテロシクロアルカノイルオキシ」、「アロイルオキシ」、および「ヘテロアロイルオキシ」は、単独でまたは組み合わせて、-O-結合を介して分子に結合しているアルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、シクロアルカノイル、ヘテロシクロアルカノイル、アロイル、およびヘテロアロイルをそれぞれ指す。例えば、アルカノイルオキシは、ラジカルアルキル-C(=O)-O-を指す。
【００８７】
「チオール」は、単独でまたは組み合わせて、-S-結合または-SH結合を指す。「アルキルチオール」、「アルケニルチオール」、および「アルキニルチオール」は、単独でまたは組み合わせて、-S-結合を介して分子に結合しているアルキル、アルケニル、およびアルキニルをそれぞれ指す。例えば、アルキルチオールは、ラジカルアルキル-S-を指す。「チオールアルキル」、「チオールアルケニル」、および「チオールアルキニル」は、単独でまたは組み合わせて、式HS-アルキル-、HS-アルケニル-、およびHS-アルキニル-のラジカルをそれぞれ指す。
【００８８】
「アミノ」は、単独でまたは組み合わせて、第一級(-NH2)および第二級(-NH-)アミンの両方のラジカルを包含する。特記しない限り、第一級アミノラジカルおよび第二級アミノラジカルの両方とも、1個の水素を、または、第一級アミノの場合は両方の水素を、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1個または2個のラジカルで置換してもよい。「アルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、および「アルキニルアミノ」は、単独でまたは組み合わせて、第二級アミノ(-NH-)結合を介して分子に結合しているアルキル、アルケニル、およびアルキニルをそれぞれ指す。「アミド」は、単独でまたは組み合わせて、カルボニルアミノラジカル-(C=O)-NH-を指す。「アルキルアミド」、「アルケニルアミド」、および「アルキニルアミド」は、単独でまたは組み合わせて、アミド結合を介して分子に結合しているアルキル、アルケニル、およびアルキニルをそれぞれ指す。例えば、アルキルアミドは、ラジカルアルキル-(C=O)-NH-を指す。「イミノ」は、単独でまたは組み合わせて、ラジカル-(C=NH)-を指し、ここで、特記しない限り、アミノに関して上記で定義したように、イミノの水素をラジカルで置換できる。
【００８９】
「ハロ」は、単独でまたは組み合わせて、-F、-Cl、-Br、および-Iより選択されるハロゲンラジカルを指す。「ヘテロ原子」、「ヘテロ原子基」、および「ヘテロ原子ラジカル」は、酸素、窒素、および硫黄の原子、ならびにこれらの原子を含む基およびラジカルを指す。
【００９０】
任意の置換基(例えば、R3またはR4について定義されたように、分子のカルコンまたはカルコン誘導体部分のR1またはR2の1つまたは複数の置換可能な環位置での置換基)が水素を含む場合、水素での置換は、当技術分野においては、通常「置換」とは見なされず、つまり「置換された」原子(例えば、置換炭素原子)を生じるとは見なされないことが理解できる。本開示の目的のため、および便宜上の利益のために、置換可能な位置において水素のみで「置換される」または「置換されてもよい」炭素原子またはヘテロ原子(例えば、メチレン炭素原子-CH2-)は、当技術分野において慣習的に定義される「非置換」炭素原子またはヘテロ原子と同等に見なされる。
【００９１】
本発明の化合物は、1つまたは複数の立体中心を持つことができ、したがって純粋なまたは精製(濃縮)された光学異性体の形状で、およびそのラセミ混合物の形状で存在できる。特定の光学異性体の精製、または一つの光学異性体の別の光学異性体に対する濃縮は、従来の過程、例えば、光学活性酸または光学活性塩基での処理によるジアステレオマー塩の形成によって得ることができる。適当な酸性物質の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびショウノウスルホン酸である。適当な塩基の例としては、植物由来のキラルアルカロイドが挙げられる。次に、ジアステレオマーの混合物は、結晶化によって、それに続くこれらの食塩からの光学活性酸または光学活性塩基の遊離によって分離される。光学異性体の分離のための異なる過程には、鏡像異性体の分離を最大限にするように選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用が含まれる。さらに別の利用可能な方法には、活性型または光学的に純粋なイソシアン酸での光学的に純粋な酸との反応による共有結合ジアステレオマー分子の合成が含まれる。合成されたジアステレオマーを、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、または昇華などの従来の手段によって分離して、次に加水分解して、鏡像異性的に純粋化合物を生成することができる。様々の光学活性化合物は、同様に、本明細書に記載の合成手順において光学活性出発物質を利用することで得ることができ、これは本開示に関して当業者が理解しうる。
【００９２】
様々のラジカルに関する定義の一部で若干の重複があり得ることが認識される。しかし、任意の置換基としてのみではなく、記載する対象物質に明確に包含されていることを強調するために特定のラジカルについて述べている。本明細書で使用するように、コア構造に対して単一の付着点を有すると一般的に理解される特定のラジカル、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアミノ基などは、構造上のコアにおいて2つの付着点を有しなければならない構造に関連して同定される場合、指定された基(例えば、アルキル)は、必要とされる構造を提供する第二の付着点を作製するために水素または不飽和部位が除去された親基を指すことが理解される。
【００９３】
「有効量」という用語は、患者に投与される用量または有効量、および治療効果(例えば、癌細胞の増殖阻害)を得るための被験体への十分な投与頻度を意味し、公知の技術の利用によって、かつ類似の環境下で得られた結果を観察することによって、当業者が容易に決定できる。本開示の観点から、患者に投与される用量または有効量、および被験体への投与頻度は、公知の技術の利用によって、かつ類似の環境下で得られた結果を観察することによって、当業者が容易に決定できる。治療的有効量または用量の決定において、限定されないが、使用される化合物の作用の効力および持続時間を含む多くの要素；治療される疾病の性質および重篤度、ならびに患者の性別、年齢、体重、全身状態および治療を受ける患者の個別の反応性、および他の関連する状況が担当診断医によって考慮される。
【００９４】
「治療上有効な」という語句は、典型的に代替療法に関連する副作用を避けながら、薬剤が障害もしくはその望ましくない症状を予防するかまたは重篤度を軽減させる能力を示す。当業者は、Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1996), Appendix II, pp.1707-1711、およびGoodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition (2001), Appendix II, pp.475-493のガイダンスによっても用量を決定できることを認識する。
【００９５】
本発明の化合物は、先で論じた、本明細書で開示している化合物の様々の立体異性体のみでなく、薬学的に許容されるこれらの化合物の様々なアイソマー、互変異性体、エステル、およびプロドラッグを包含する。「薬学的に許容される」という用語は、本明細書では薬学的製品での使用における適切さを示すために使用される。薬学的に許容される塩としては、金属カチオン塩および有機カチオン塩などのカチオン塩が挙げられる。薬学的に許容される金属カチオン塩の例としては、通常の価数のアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の塩などのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および他の金属カチオン塩が挙げられる。好ましい有機カチオン塩としては、トリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、およびプロカイン塩などの、プロトン化した第三級アミン塩および第四級アンモニウム塩が挙げられる。
【００９６】
薬学的に許容される塩を形成させるために用いることのできる酸の例としては、無機酸および有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、イソクエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、シュウ酸、オキサロ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン(パモン)酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸などが挙げられる。上記の種類の塩は、本明細書で開示するとおり、当業者が、本発明の対応する化合物から従来の手段を利用して調製できる。
【００９７】
「エステル」という用語は親化合物の誘導体を指し、これは、類似のまたは同一の薬理活性を有しており、化学結合R-C(O)OR'を有するように修飾されている。したがって、例えば、R'=CH3の場合にメチルエステル誘導体が得られる。エステルの調製については、標準的な化学テキストにおいて十分に文書化されている。例えば、親分子の酸素へのカルボニル転移によるそのエステル誘導体の生成について記載しているEnglishら、Principles of Organic Chemistry, 2nd Ed., McGraw-Hill Book Company, Inc. 245-7 (1956)を参照されたい。
【００９８】
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下(つまり、体内)で化学的に修飾されかつ薬学的に活性になる化合物の形態を指す。プロドラッグはその作用部位で生物学的に活性となるが、しかし、この場合、1種または複数種の酵素または他のインビボ過程によって、分解されるかまたは修飾されて、親、つまり生物活性型形態になる。一般的に、プロドラッグは親化合物とは異なる薬物動態プロファイルを有しており、例えば、粘膜上皮全体に容易に吸収されるため、より良好な塩生成または溶解度を有し、および／またはより良好な全体的な安定性(例えば、半減期の延長)を有する。当業者は、プロドラッグを、以下を含む化学修飾された薬学的化合物として認識する：(1)エステラーゼまたはリパーゼによって切断されることに感受性のある末端エステルまたはアミド誘導体、(2)特異的プロテアーゼまたは非特異的プロテアーゼによって認識され得る末端ペプチド誘導体、(3)膜選択を通じて作用部位で蓄積を引き起こす誘導体、および(4)これらの修飾の様々な組み合わせを有する形態。プロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順については、例えば、H. Bundgaard, Design of Prodrugs (1985)、およびSinkula, A. A. and Yalkowsky, S. H.; Rationale for Design of Biologically Reversible Drug Derivatives: Prodrugs, Journal of Pharmaceutical Sciences, 64(2), 181-210 (1975)に記載されている。
【００９９】
本発明の化合物は、従来の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、および賦形剤を適宜含む用量単位製剤中において、経口、非経口、吸入噴霧、直腸、または局所で投与できる。局所投与にはまた、経皮貼付剤またはイオン注入装置などの経皮投与の利用も含まれ得る。本明細書で使用する非経口という用語には、皮下注入、静脈内注入、筋肉内注入、または胸骨内注入、または注入技術が含まれる。
【０１００】
注射用調製物、例えば、無菌注射液または油脂性懸濁剤を、公知の技術にしたがって、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して製剤化できる。無菌注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶剤中の無菌注射用溶剤または懸濁剤、例えば、1,3-ブタンジオール溶液でもよい。用いることのできる許容される賦形剤および溶剤としては、水、リンガー溶液、および生理食塩水溶液がある。加えて、無菌固定油が、溶剤または懸濁化剤として従来から用いられている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌固定油を用いることができる。また、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製物に使用できる。
【０１０１】
経口投与のための固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および粒剤を挙げることができる。このような固形剤形において、活性化合物は、ショ糖ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも一つの不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形には緩衝剤が含まれてもよい。錠剤および丸剤は、さらに腸溶コーティングにより調製できる。
【０１０２】
経口投与用の液体剤形としては、水などの当技術分野において一般に使用される不活性希釈剤を含む、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような組成物としてまた、湿潤剤、乳剤、および懸濁剤などのアジュバント、ならびに甘味剤、香味剤、および香料も挙げられる。
【０１０３】
本発明の化合物は、単独の活性な薬学的薬剤として投与できるが、それらは1種または複数種の抗癌剤(例えば、他の有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害因子等)、あるいは特定の薬剤および／または治療レジメンに関連する副作用を軽減させるために投与される薬剤と併用することもできる。併用投与される場合、治療薬は、同じ時間あるいは異なる時間に与えられる別々の組成物として製剤化できるか、または治療薬は単一の組成物として与えることができる。
【０１０４】
上記の観点から、いくつかの利点を達成でき、かつ他の有利な結果を得ることができることが分かるであろう。本開示の範囲を逸脱することなく、上記の化合物および方法に様々な変化を施すことが可能である。上記の相互作用に関するすべての理論的機序および／または様式を含む、本出願に含まれるすべての事項は、具体例として解釈すべきであり、かつ本明細書で示す態様のいずれの範囲も決して限定しないことが意図されている。前述の記載から、当業者は容易に本発明の必須の特性を確認でき、その精神および範囲を逸脱することなく、本発明の様々な変化および修飾を施して、様々の用法および条件にそれを適合させることができる。
【０１０５】
本開示を通じて、局面を様々な様式で提示する。範囲に関する記載は、すべてのあり得る部分範囲、およびその範囲内での個々の数値を具体的に開示すると考えるべきである。例えば、1から10などの範囲の記載は、1〜3、1〜4、2〜8、6〜9、4〜10等、およびその範囲内での個々の数字、例えば、1、2、3、4、5等の部分範囲を具体的に開示していると考えるべきである。これは範囲の幅にかかわらず適用される。
【０１０６】
限定されないが、すべての論文、出版物、特許、特許出願書、発表、テキスト、レポート、原稿、小冊子、書籍、インターネット公開、学術論文、定期刊行物等を含む、本明細書に引用されたすべての参考文献は、そのすべてが本明細書に参照として組み入れられる。本明細書の参考文献に関する考察は、それらの著者によってなされた主張をまとめることのみを意図しており、かついずれの参考文献も先行技術を構成することは承認されない。本出願人らは、引用した参考文献の正確さおよび適切性に異議を唱える権利を留保している。
【０１０７】
以下の実施例を本発明の代表例として示す。これらの実施例が本発明の範囲を限定すると解釈すべきではなく、なぜならばこれらおよび他の同等の態様が、本開示および添付請求項の観点から明白となるためである。
【０１０８】
実施例1
3-[3-(クロトニルスルファニルメチルカルボニルオキシ)-4-メトキシフェニル]-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロペノン(CMAC-1)の調製および癌細胞成長に対するその活性
CMAC-1 (表1のエントリー1)の合成の方法は、スキーム1に要約される。
スキーム1
【０１０９】
カルコンCMAC-1を、公知のカルコン1 (S. Ducki、R. Forrest、J. A. Hadfield、A. Kendall、N. J. Lawrence、A. T. McGowan、and D. Rennison、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1998、8、1051-1056)のエステル化により合成して、それ自体を3,4,5-トリメトキシアセトフェノンおよび3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドから形成した。カルコン1 (0.49g、1.42mmol)を蒸留したジクロロメタン20mLに溶解し、溶液を0℃に冷やし、N2下に置いた。この溶液に、ブタ-2-エノイルスルファニル酢酸0.27g (1.70mmol、1.2当量)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP) 17mg (0.14mmol、0.1当量)、および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC-HCl) 0.325g (1.70mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を光から保護し、室温にゆっくりと温めながら一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、順次、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、0.1M HClおよびブラインで洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、琥珀色の粗油状物0.69gを得た。ロータリークロマトグラフィー(シリカ/100%酢酸エチル、Rf=0.82)により精製して、明黄色の固体、0.558g (収率81%)を得た。100%エタノールから再結晶化して、明黄色の固体0.40gを得た。
割当量は、gCOSY、gHMBCおよびgHMQC実験により確認された。
【０１１０】
化合物CMAC-1の癌細胞成長阻害データは、National Cancer Institute 60-細胞株癌スクリーンでの繰り返し評価から得られており、これらのデータを以下の表2にまとめている。
【０１１１】
(表２)癌細胞成長阻害
【０１１２】
NCI 60-細胞株パネルでの試験におけるGI50値(表2)は、白血病(HL-60、K-562、RPMI-8226、SR)、結腸癌(HCT-15、SW-620)、および乳癌細胞(MDA-MB-435)では<10nM、ならびに非小細胞肺癌(NSCLC)、中枢神経系(CNS)癌、卵巣癌、および前立腺癌の個々の細胞株では<50nMが示された。メラノーマではGI50値<75nMで、腎癌では<150nMで効果を現した。これらの結果では、広範な癌に対する非常に高程度のCMAC-1の抗癌活性が示された。
【０１１３】
先にその結果が報告されている細胞成長阻害研究は、National Cancer Instituteにおいて本質的に以下のとおりに実施された。5%ウシ胎児血清および2mM L-グルタミンを含むRPMI 1640培地中で増殖させた細胞を96ウェルマイクロタイタープレートに接種し、5つの濃度のCMAC-1の添加前24時間にわたりインキュベートした。48時間後、冷トリクロロ酢酸を添加して、プレートを洗浄し、風乾させた。細胞をスルホロダミンB (SRB)で染色して、吸光度を波長515 nmの自動プレートリーダーで読み取った。各薬物濃度で成長率を算出した。次に、50% (GI50)成長阻害を算出した。GI50は、薬物のインキュベーション中での制御細胞における(SRB染色によって測定した)正味のタンパク質増加の50%低下を結果として招く薬物濃度である。
【０１１４】
CMAC-1は培養中のヒト膵癌細胞の成長を阻害することが判明した。MIA PaCa-2細胞の50%成長阻害に必要とされる濃度(GI50)は16nMであった。これは非常に低濃度であり、CMAC-1に対する高い活性を示す。
【０１１５】
典型的に、膵癌細胞株のGI50値の測定のための成長阻害アッセイは、本質的に以下のとおりに実施した。細胞培養で成長させた癌細胞に対して様々な濃度の化合物を個別に試験した。3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム、内錯塩(MTS)、および電子カップリング試薬、フェナジンメトサルフェート(PMS)を用いた標準アッセイの使用によって細胞生存率を測定した。490 nmでの吸光度(A490)を測定し、処理細胞でのA490と未処理細胞(制御)でのA490との比較によって生存曲線を得た。GI50値を非線形曲線適合から算出した。
【０１１６】
実施例2
3-[5-(クロトニルスルファニルメチルカルボニルオキシメチル)-2-フリル]-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロペノン(CMAF-I)の調製および癌細胞成長に対するその活性
CMAF-1 (表1のエントリー11)の合成の方法は、スキーム2に要約される。
スキーム2
カルコン2の調製は下記のようにClaisen-Schmidt縮合により達成された。メタノール5mL中に、3,4,5-トリメトキシアセトフェノン1.43g (6.8mmol)および5-アセトキシメチル-2-フルアルデヒド1.14g (6.8mmol)を溶解した。粉砕したNaOH 0.37gを加えた後、反応混合物を一晩撹拌して、暗色固体物質を得た。これをメタノールに取り、濾過により収集し、氷水で洗浄して、マスタードイエローの粉末(1.35g、55%)を得た。該物質をH2O-メタノールから再結晶化した。
【０１１７】
CMAF-1を生成するためのカルコン2のエステル化を下記のように実施した。カルコン2 (0.19g、0.60mmol)を、蒸留したジクロロメタン20 mLに溶解し、溶液を0℃に冷やして、N2下に置いた。ブタ-2-エノイルスルファニル酢酸0.12g (0.72mmol、1.2当量)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP) 15mg (0.12mmol、0.2当量)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC-HCl) 0.171 g (0.89mmol、1.5当量)を加えた後、反応混合物を光から保護し、室温にゆっくりと温めながら一晩撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、順次、水、希釈重炭酸ナトリウム、0.1M HClおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、褐色の固体0.26 g (94%)を得た。これをロータリークロマトグラフィー(シリカ/酢酸エチル-ヘキサン(1:1、v/v)、Rf=0.56)により精製して、黄色の油状物を得た。
【０１１８】
CMAF-1は、実施例1に記載の方法により17μMのGI50を用いる培養においてヒト膵癌細胞(MIA PaCa-2)成長を阻害するのが見い出された。
【０１１９】
実施例1および2 (ならびに下記の実施例3)に記載の合成手順及び実験プロトコールからの所見は、本発明の有糸分裂阻害剤は癌細胞成長に対して活性であることを表す。代表的な化合物は、GI50値が、約50μM未満(例えば、約1〜約50μM)、約20μM未満(例えば、約1〜約20μM)、約10μM未満(例えば、約1〜約10μM)、約1μM未満(例えば、約1nM〜約1μM)、約100nM未満(例えば、約1〜約100nM)、約50nM未満(例えば、約1〜約50nM)、約20nM未満(例えば、約1〜約20nM)、およびいくつかの場合では約10nM未満よりさらに少ない値(例えば、約1〜約10nM)を示す。
【０１２０】
実施例3
3-[3-(2-クロロアクリロイルオキシ)-4-メトキシフェニル]-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロペノンの癌細胞成長に対する活性
3-[3-(2-クロロアクリロイルオキシ)-4-メトキシフェニル]-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロペノン(表1のエントリー6)。
【０１２１】
3-[3-(2-クロロアクリロイルオキシ)-4-メトキシフェニル]-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロペノン(表1のエントリー6)に関する細胞培養データを、測定して以下のようになった：Mia PaCa-2(膵臓)癌細胞：50%成長阻害(GI50) = 56nM；B×PC-3(膵臓)癌細胞：4.5μM。
【０１２２】
実施例4
チオール求核基を有するCMAC-1の反応
チューブリンのチオール求核基の反応性を有するα,β-不飽和チオールエステルCMAC-1の反応性を精査するため、NMR試験を実施した。CMAC-1 (7.2mg/0.7mL CDCl3)を、チューブリンモデル化合物としてN-アセチルシステアミン(チオール求核基)の1当量を用いて処理した。NMRスペクトルには観察可能な変化は見られなかったが、これは、遊離チオール基(R-S-H)が、チオラート(すなわち、脱プロトン化型、R-S-)よりも非常に求核性が小さいためである。中性チオールを脱プロトン化し、それをチオラートに変換するため、塩基0.1当量(DBN、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン)を加えた。DBNを加えてから10分以内に、以下スキーム3に示したように、89% CMAC-1が求核付加の生成物に変換され、チオールエステルビニルプロトン共鳴(S-C(=O)-CH=CH-CH3)の損失および末端CH3シグナルがδ1.8ppmから1.3ppmへの高磁場へシフトしたことからも証明された。2つの微量な生成物もまた観察された。
スキーム3
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式によって表される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル：
式中、
R1およびR2は、独立に、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択されるラジカルを表し、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールは、独立に、(A) R3または R4と同義であるラジカルで；または、(B) =O、=S、=NH、=NOHまたは=NNH2で、1つまたは複数の置換可能な環位置で置換されてもよく、式中、=NH、=NOH、または=NNH2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより、独立に置き換えられる1個または複数個の水素原子を有してもよく；
R3、R4、R6、R7およびR8は、独立に、1〜約20個の炭素原子を有する水素ラジカルまたは飽和もしくは部分的不飽和の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状炭化水素ラジカルであり、ここで、
(1) 1個または複数個の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iで置換されてもよく、ここで、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-CO2H、または-CONH2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより、独立に置き換えられる1個または複数個の結合水素原子を有してもよく；
(2) 2個またはそれ以上の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、=O、=S、=NH、=NOH、または=NNH2で置換されてもよく、ここで、=NH、=NOH、または=NNH2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより、独立に置き換えられる1個または複数個の結合水素原子を有してもよく；かつ
(3) 1個または複数個のメチレン炭素原子(-CH2-)は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-O-、-S-、-NH-、-OCO-、-CO2-、-CONH-、-OCONH-または-CO2NH-により置き換えられてもよく、ここで、-NH-、-CONH-、-OCONH-または-CO2NH-は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより、独立に置き換えられる1個または複数個の水素ラジカルを有してもよいか；あるいは
1個または複数個のR3、R4、R6、R7、およびR8は、独立に、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、および-Iからなる群より選択され、ここで、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-CO2H、または-CONH2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより、独立に置き換えられる1個または複数個の水素ラジカルを有してもよく；
R5は、結合であるか、または、-アルコキシカルボニルアルキル-、-アルケノキシカルボニルアルキル-、-アルキニルオキシカルボニルアルキル-、-アルコキシカルボニルアルケニル-、-アルケノキシカルボニルアルケニル-、-アルキニルオキシカルボニルアルケニル-、-アルコキシカルボニルアルキニル-、-アルケノキシカルボニルアルキニル-、-アルキニルオキシカルボニルアルキニル-、-アルキルアミノカルボニルアルキル-、-アルケニルアミノカルボニルアルキル-、-アルキニルアミノカルボニルアルキル-、-アルキルアミノカルボニルアルケニル-、-アルケニルアミノカルボニルアルケニル-、-アルキニルアミノカルボニルアルケニル-、-アルキルアミノカルボニルアルキニル-、-アルケニルアミノカルボニルアルキニル-、-アルキニルアミノカルボニルアルキニル-、-(アルキルチオール)カルボニルアルキル-、-(アルケニルチオール)カルボニルアルキル-、-(アルキニルチオール)カルボニルアルキル-、-(アルキルチオール)カルボニルアルケニル-、-(アルケニルチオール)カルボニルアルケニル-、-(アルキニルチオール)カルボニルアルケニル-、-(アルキルチオール)カルボニルアルキニル-、-(アルケニルチオール)カルボニルアルキニル-、-(アルキニルチオール)カルボニルアルキニル-、-アルコキシイミノアルキル-、-アルケノキシイミノアルキル-、-アルキノキシイミノアルキル-、-アルコキシイミノアルケニル-、-アルケノキシイミノアルケニル-、-アルキノキシイミノアルケニル-、-アルキノキシイミノアルキニル-、-アルケノキシイミノアルキニル-、-アルキノキシイミノアルキニル-、-アルキルアミノイミノアルキル-、-アルケニルアミノイミノアルキル-、-アルキニルアミノイミノアルキル-、-アルキルアミノイミノアルケニル-、-アルケニルアミノイミノアルケニル-、-アルキニルアミノイミノアルケニル-、-アルキルアミノイミノアルキニル-、-アルケニルアミノイミノアルキニル-、-アルキニルアミノイミノアルキニル-、-アルキルチオールイミノアルキル-、-アルケニルチオールイミノアルキル-、-アルキニルチオールイミノアルキル-、-アルキルチオールイミノアルケニル-、-アルケニルチオールイミノアルケニル-、-アルキニルチオールイミノアルケニル-、-アルキルチオールイミノアルキニル-、-アルケニルチオールイミノアルキニル-、-アルキニルチオールイミノアルキニル-、-アルコキシ(チオカルボニル)アルキル-、-アルケノキシ(チオカルボニル)アルキル-、-アルキノキシ(チオカルボニル)アルキル-、-アルキノキシ(チオカルボニル)アルケニル-、-アルコキシ(チオカルボニル)アルキニル-、-アルケノキシ(チオカルボニル)アルキニル-、-アルキノキシ(チオカルボニル)アルキニル-、-アルキルアミノ(チオカルボニル)アルキル-、-アルケニルアミノ(チオカルボニル)アルキル-、-アルキニルアミノ(チオカルボニル)アルキル-、-アルキルアミノ(チオカルボニル)アルケニル-、-アルケニルアミノ(チオカルボニル)アルケニル-、-アルキニルアミノ(チオカルボニル)アルケニル-、-アルキルアミノ(チオカルボニル)アルキニル-、-アルケニルアミノ(チオカルボニル)アルキニル-、-アルキニルアミノ(チオカルボニル)アルキニル-、-アルキルチオール(チオカルボニル)アルキル-、-アルケニルチオール(チオカルボニル)アルキル-、-アルキニルチオール(チオカルボニル)アルキル-、-アルキルチオール(チオカルボニル)アルケニル-、-アルケニルチオール(チオカルボニル)アルケニル-、-アルキニルチオール(チオカルボニル)アルケニル-、-アルキルチオール(チオカルボニル)アルキニル-、-アルケニルチオール(チオカルボニル)アルキニル-、および-アルキニルチオール(チオカルボニル)アルキニル-からなる群より選択され、
ここで、R5において、アルキル、アルケニル、アルキニル、ならびにアルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルチオール、アルケニルチオール、およびアルキニルチオールのアルキル、アルケニル、およびアルキニル部分は、独立に、0〜約20個の炭素原子を有し、ここで、
(i) 1個または複数個の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、1〜3個の炭素原子を有するアルキル、1〜3個の炭素原子を有するアルケニル、1〜3個の炭素原子を有するアルキニル、ヒドロキシ、または1〜3個アルキル炭素原子を有するアルコキシ(alkyoxy)で置換されてもよく；
(ii) 2個またはそれ以上の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、=O、=Sまたは=NHで置換されてもよく；および
(iii) 1個または複数個のメチレン炭素原子(-CH2-)は、独立に、-O-、-NH-または-S-で置き換えられてもよく；ならびに
Y、Y'、およびY''は、独立に、=O、=NHおよび=Sからなる群より選択されるラジカルを表す。
【請求項２】
R3およびR4が、水素であるか、または
R3、R4、ならびにR1およびR2の任意の置換基が、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルキル)アルキニル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルケニル、(ヘテロシクロアルキル)アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシ(シクロアルキル)、ヒドロキシ(ヘテロシクロアルキル)、ヒドロキシ(アリール)、ヒドロキシ(ヘテロアリール)、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルコキシアルキニル、アルコキシ(シクロアルキル)、アルコキシ(ヘテロシクロアルキル)、アルコキシ(アリール)、アルコキシ(ヘテロアリール)、アルケノキシアルキル、アルケノキシアルケニル、アルケノキシアルキニル、アルケノキシ(シクロアルキル)、アルケノキシ(ヘテロシクロアルキル)、アルケノキシ(アリール)、アルケノキシ(ヘテロアリール)、アルキノキシアルキル、アルキノキシアルケニル、アルキノキシアルキニル、アルキノキシ(シクロアルキル)、アルキノキシ(ヘテロシクロアルキル)、アルキノキシ(アリール)、アルキノキシ(ヘテロアリール)、シクロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルケニル、シクロアルコキシアルキニル、シクロアルコキシ(シクロアルキル)、シクロアルコキシ(ヘテロシクロアルキル)、シクロアルコキシ(アリール)、シクロアルコキシ(ヘテロアリール)、ヘテロシクロアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルコキシアルケニル、ヘテロシクロアルコキシアルキニル、ヘテロシクロアルコキシ(シクロアルキル)、ヘテロシクロアルコキシ(ヘテロシクロアルキル)、ヘテロシクロアルコキシ(アリール)、ヘテロシクロアルコキシ(ヘテロアリール)、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルケニル、アリールオキシアルキニル、アリールオキシ(シクロアルキル)、アリールオキシ(ヘテロシクロアルキル)、アリールオキシ(アリール)、アリールオキシ(ヘテロアリール)、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルケニル、ヘテロアリールオキシアルキニル、ヘテロアリールオキシ(シクロアルキル)、ヘテロアリールオキシ(ヘテロシクロアルキル)、ヘテロアリールオキシ(アリール)、ヘテロアリールオキシ(ヘテロアリール)、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニル、ヒドロキシカルボニルアルキニル、ヒドロキシカルボニル(シクロアルキル)、ヒドロキシカルボニル(ヘテロシクロアルキル)、ヒドロキシカルボニル(アリール)、ヒドロキシカルボニル(ヘテロアリール)、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、シクロアルカノイル、ヘテロシクロアルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、ヒドロキシアルカノイル、ヒドロキシアルケノイル、ヒドロキシアルキノイル、ヒドロキシシクロアルカノイル、ヒドロキシヘテロシクロアルカノイル、ヒドロキシアロイル、ヒドロキシヘテロアロイル、カルボニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、シクロアルカノイルオキシ、ヘテロシクロアルカノイルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケノキシカルボニル、アルキノキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオール、アルキルチオール、アルケニルチオール、アルキニルチオール、チオールアルキル、チオールアルケニル、チオールアルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、(シクロアルキル)アミノ、(ヘテロシクロアルキル)アミノ、アリールアミノ、(ヘテロアリール)アミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アルケノキシアミノ、アルキノキシアミノ、シクロアルコキシアミノ、ヘテロシクロアルコキシアミノ、アリールオキシアミノ、ヘテロアリールオキシアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アミノカルボニルアルキニル、アミノカルボニル(シクロアルキル)、アミノカルボニル(ヘテロシクロアルキル)、アミノカルボニル(アリール)、アミノカルボニル(ヘテロアリール)、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロ(シクロアルキル)、ハロ(ヘテロシクロアルキル)、ハロ(アリール)、ハロ(ヘテロアリール)、アミド、アルキルアミド、アルケニルアミド、アルキニルアミド、(シクロアルキル)アミド、(ヘテロシクロアルキル)アミド、アリールアミド、(ヘテロアリール)アミド、ヒドロキシアミド、アルコキシアミド、アルケノキシアミド、アルキノキシアミド、シクロアルコキシアミド、ヘテロシクロアルコキシアミド、アリールオキシアミド、およびヘテロアリールオキシアミドからなる群より選択される、
請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項３】
R3およびR4が、水素であるか、または
R3、R4、ならびにR1およびR2の任意の置換基が、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、チオール、アルキルチオール、アミノ、ハロ、ハロアルキル、アミド、アルキルアミド、(シクロアルキル)アミド、(ヘテロシクロアルキル)アミド、アリールアミド、および(ヘテロアリール)アミドからなる群より選択される、
請求項2記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項４】
R3およびR4が、水素であるか、またはR3、R4、ならびにR1およびR2の任意の置換基が、独立に、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシである、請求項3記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項５】
R1およびR2が、独立に、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ジオキソリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾノリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリニル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2-ベンゾフランカルボニル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニル、メチレンジオキシフェン-4-イル、メチレンジオキシフェン-5-イル、エチレンジオキシフェニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンイソオキサゾリル(benisoxazolyl)、およびピペラジニルフェニルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項６】
R5が、-オキシカルボニルアルキル-、-オキシカルボニルアルケニル-、-オキシカルボニルアルキニル-、-(第二級)アミノカルボニルアルキル-、-(第二級)アミノカルボニルアルケニル-、-(第二級)アミノカルボニルアルキニル-、-(チオール)カルボニルアルキル-、-(チオール)カルボニルアルケニル-、-(チオール)カルボニルアルキニル-、-オキシ(チオカルボニル)アルキル-、-オキシ(チオカルボニル)アルケニル-、-オキシ(チオカルボニル)アルキニル-、-(第二級)アミノ(チオカルボニル)アルキル-、-(第二級)アミノ(チオカルボニル)アルケニル-、-(第二級)アミノ(チオカルボニル)アルキニル-、-(チオール)(チオカルボニル)アルキル-、-(チオール)(チオカルボニル)アルケニル-、-(チオール)(チオカルボニル)アルキニル-、-オキシイミノアルキル-、-オキシイミノアルケニル-、-オキシイミノアルキニル-、-(第二級)アミノイミノアルキル-、-(第二級)アミノイミノアルケニル-、-(第二級)アミノイミノアルキニル-、-(チオール)イミノアルキル-、-(チオール)イミノアルケニル-、および-(チオール)イミノアルキニル-からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、独立に、0〜約20個の炭素原子を有し、ここで、
(i) 1個または複数個の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子が、独立に、1〜3個の炭素原子を有するアルキル、1〜3個の炭素原子を有するアルケニル、1〜3炭素原子を有するアルキニル、ヒドロキシ、または1〜3個のアルキル炭素原子を有するアルコキシで置換されてもよく；
(ii) 2個またはそれ以上の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子が、独立に、=O、=S、または=NHで置換されてもよく；かつ
(iii) 1個または複数個のメチレン炭素原子(-CH2-)が、独立に、-O-、-NH-、または-S-により置き換えられてよい、
請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項７】
R5において、アルキル、アルケニル、アルキニル、ならびにアルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルチオール、アルケニルチオール、およびアルキニルチオールのアルキル、アルケニル、およびアルキニル部分が、独立に、0〜約20個の炭素原子を有し、ここで、
(a) 1個または複数個の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子が、メチルラジカルまたはエチルラジカルで置換されてもよく；
(b) 2個またはそれ以上の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子が、=Oで置換されてもよく；かつ
(c) (I) (i) 式(1a')中のR2もしくはYのいずれかに隣接しているか、(ii) 式(1b')中のR1もしくはYのいずれかに隣接しているか、(iii) 式(1c')中のYもしくはR4に結合している炭素原子と二重結合を共有している炭素原子のいずれかに隣接しているか、または(iv) 式(1d')中のYもしくはR2に結合している炭素原子のいずれかに隣接している、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルチオール、アルケニルチオール、およびアルキニルチオールのアルキル、アルケニル、またはアルキニル部分の炭素原子、あるいは(II) (i) 式(1a')中のR2もしくはYのいずれかに隣接しているか、(ii) 式(1b')中のR1もしくはYのいずれかに隣接しているか、(iii) 式(1c')中のYもしくはR4に結合している炭素原子と二重結合を共有している炭素原子のいずれかに隣接しているか、または(iv) 式(1d')中のYもしくはR2 に結合している炭素原子のいずれかに隣接している、アルキル、アルケニル、またはアルキニルの炭素原子、あるいは(c) 炭素原子(I)および(II)の両方、のいずれかが、-O-、-NH-、および-S-から独立に選択される二価ラジカルによって置き換えられる、
請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項８】
Yが-S-であり、Y'およびY''が共に=Oである、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項９】
R1およびR2が、独立に、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択されるラジカルで、1つまたは複数の置換可能な環位置で、独立に置換されてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり；
R3、R4、R6、およびR7が、水素であり；かつ
R5が、メチルで独立に置換されてもよいメチル炭素原子またはメトキシ炭素原子を有する、-オキシカルボニルメチル-、-メトキシカルボニルメチル-であり；かつ
R8がメチルである、
請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項１０】
R1が、独立に、ヒドロキシまたはアルコキシで1つまたは複数の置換可能な環位置で置換されてもよいアリールであり；かつ
R2が、独立に、ヒドロキシまたはアルコキシで1つまたは複数の置換可能な環位置で置換されてもよいヘテロアリールである、
請求項9記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項１１】
R1が、独立に、ヒドロキシまたはアルコキシで1つまたは複数の置換可能な環位置で置換されてもよいフェニルであり、かつ
R2がヘテロアリールである、
請求項10記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項１２】
R1が、フェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、またはトリメトキシフェニルであり、かつ
R2が、フリル、ピリジル、またはインドリルである、
請求項11記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項１３】
請求項1記載の化合物および薬学的許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
患者に請求項13記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含む、患者における癌細胞の成長を阻止または阻害する方法。
【請求項１５】
癌細胞が、乳癌、結腸および結腸直腸癌、白血病、膵臓癌、中枢神経系癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、メラノーマ、腎臓癌、繊維肉腫、および膀胱癌細胞からなる群より選択される、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
癌細胞が、乳癌、結腸および結腸直腸癌、白血病、膵臓癌、中枢神経系癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、および前立腺癌細胞からなる群より選択される、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
患者がヒトである、請求項14記載の方法。
【請求項１８】
癌細胞と請求項1記載の化合物を接触させることを含む、インビトロで癌細胞の成長を阻害する方法。
【請求項１９】
癌細胞の50%成長阻害が約50μM未満の化合物の濃度(GI50)で達成される、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
請求項13記載の薬学的組成物の治療的有効量を患者に投与することを含む、患者における癌の治療または予防のための方法。
【請求項１】
下記式によって表される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル：
式中、
R1およびR2は、独立に、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択されるラジカルを表し、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールは、独立に、(A) R3または R4と同義であるラジカルで；または、(B) =O、=S、=NH、=NOHまたは=NNH2で、1つまたは複数の置換可能な環位置で置換されてもよく、式中、=NH、=NOH、または=NNH2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより、独立に置き換えられる1個または複数個の水素原子を有してもよく；
R3、R4、R6、R7およびR8は、独立に、1〜約20個の炭素原子を有する水素ラジカルまたは飽和もしくは部分的不飽和の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状炭化水素ラジカルであり、ここで、
(1) 1個または複数個の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iで置換されてもよく、ここで、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-CO2H、または-CONH2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより、独立に置き換えられる1個または複数個の結合水素原子を有してもよく；
(2) 2個またはそれ以上の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、=O、=S、=NH、=NOH、または=NNH2で置換されてもよく、ここで、=NH、=NOH、または=NNH2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより、独立に置き換えられる1個または複数個の結合水素原子を有してもよく；かつ
(3) 1個または複数個のメチレン炭素原子(-CH2-)は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-O-、-S-、-NH-、-OCO-、-CO2-、-CONH-、-OCONH-または-CO2NH-により置き換えられてもよく、ここで、-NH-、-CONH-、-OCONH-または-CO2NH-は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより、独立に置き換えられる1個または複数個の水素ラジカルを有してもよいか；あるいは
1個または複数個のR3、R4、R6、R7、およびR8は、独立に、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、および-Iからなる群より選択され、ここで、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-CO2H、または-CONH2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、-SOH、-SO2H、-SO3H、-NH2、-NO2、-CO2H、-CONH2、-CN、-F、-Cl、-Br、または-Iにより、独立に置き換えられる1個または複数個の水素ラジカルを有してもよく；
R5は、結合であるか、または、-アルコキシカルボニルアルキル-、-アルケノキシカルボニルアルキル-、-アルキニルオキシカルボニルアルキル-、-アルコキシカルボニルアルケニル-、-アルケノキシカルボニルアルケニル-、-アルキニルオキシカルボニルアルケニル-、-アルコキシカルボニルアルキニル-、-アルケノキシカルボニルアルキニル-、-アルキニルオキシカルボニルアルキニル-、-アルキルアミノカルボニルアルキル-、-アルケニルアミノカルボニルアルキル-、-アルキニルアミノカルボニルアルキル-、-アルキルアミノカルボニルアルケニル-、-アルケニルアミノカルボニルアルケニル-、-アルキニルアミノカルボニルアルケニル-、-アルキルアミノカルボニルアルキニル-、-アルケニルアミノカルボニルアルキニル-、-アルキニルアミノカルボニルアルキニル-、-(アルキルチオール)カルボニルアルキル-、-(アルケニルチオール)カルボニルアルキル-、-(アルキニルチオール)カルボニルアルキル-、-(アルキルチオール)カルボニルアルケニル-、-(アルケニルチオール)カルボニルアルケニル-、-(アルキニルチオール)カルボニルアルケニル-、-(アルキルチオール)カルボニルアルキニル-、-(アルケニルチオール)カルボニルアルキニル-、-(アルキニルチオール)カルボニルアルキニル-、-アルコキシイミノアルキル-、-アルケノキシイミノアルキル-、-アルキノキシイミノアルキル-、-アルコキシイミノアルケニル-、-アルケノキシイミノアルケニル-、-アルキノキシイミノアルケニル-、-アルキノキシイミノアルキニル-、-アルケノキシイミノアルキニル-、-アルキノキシイミノアルキニル-、-アルキルアミノイミノアルキル-、-アルケニルアミノイミノアルキル-、-アルキニルアミノイミノアルキル-、-アルキルアミノイミノアルケニル-、-アルケニルアミノイミノアルケニル-、-アルキニルアミノイミノアルケニル-、-アルキルアミノイミノアルキニル-、-アルケニルアミノイミノアルキニル-、-アルキニルアミノイミノアルキニル-、-アルキルチオールイミノアルキル-、-アルケニルチオールイミノアルキル-、-アルキニルチオールイミノアルキル-、-アルキルチオールイミノアルケニル-、-アルケニルチオールイミノアルケニル-、-アルキニルチオールイミノアルケニル-、-アルキルチオールイミノアルキニル-、-アルケニルチオールイミノアルキニル-、-アルキニルチオールイミノアルキニル-、-アルコキシ(チオカルボニル)アルキル-、-アルケノキシ(チオカルボニル)アルキル-、-アルキノキシ(チオカルボニル)アルキル-、-アルキノキシ(チオカルボニル)アルケニル-、-アルコキシ(チオカルボニル)アルキニル-、-アルケノキシ(チオカルボニル)アルキニル-、-アルキノキシ(チオカルボニル)アルキニル-、-アルキルアミノ(チオカルボニル)アルキル-、-アルケニルアミノ(チオカルボニル)アルキル-、-アルキニルアミノ(チオカルボニル)アルキル-、-アルキルアミノ(チオカルボニル)アルケニル-、-アルケニルアミノ(チオカルボニル)アルケニル-、-アルキニルアミノ(チオカルボニル)アルケニル-、-アルキルアミノ(チオカルボニル)アルキニル-、-アルケニルアミノ(チオカルボニル)アルキニル-、-アルキニルアミノ(チオカルボニル)アルキニル-、-アルキルチオール(チオカルボニル)アルキル-、-アルケニルチオール(チオカルボニル)アルキル-、-アルキニルチオール(チオカルボニル)アルキル-、-アルキルチオール(チオカルボニル)アルケニル-、-アルケニルチオール(チオカルボニル)アルケニル-、-アルキニルチオール(チオカルボニル)アルケニル-、-アルキルチオール(チオカルボニル)アルキニル-、-アルケニルチオール(チオカルボニル)アルキニル-、および-アルキニルチオール(チオカルボニル)アルキニル-からなる群より選択され、
ここで、R5において、アルキル、アルケニル、アルキニル、ならびにアルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルチオール、アルケニルチオール、およびアルキニルチオールのアルキル、アルケニル、およびアルキニル部分は、独立に、0〜約20個の炭素原子を有し、ここで、
(i) 1個または複数個の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、1〜3個の炭素原子を有するアルキル、1〜3個の炭素原子を有するアルケニル、1〜3個の炭素原子を有するアルキニル、ヒドロキシ、または1〜3個アルキル炭素原子を有するアルコキシ(alkyoxy)で置換されてもよく；
(ii) 2個またはそれ以上の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子は、独立に、=O、=Sまたは=NHで置換されてもよく；および
(iii) 1個または複数個のメチレン炭素原子(-CH2-)は、独立に、-O-、-NH-または-S-で置き換えられてもよく；ならびに
Y、Y'、およびY''は、独立に、=O、=NHおよび=Sからなる群より選択されるラジカルを表す。
【請求項２】
R3およびR4が、水素であるか、または
R3、R4、ならびにR1およびR2の任意の置換基が、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルキル)アルキニル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルケニル、(ヘテロシクロアルキル)アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシ(シクロアルキル)、ヒドロキシ(ヘテロシクロアルキル)、ヒドロキシ(アリール)、ヒドロキシ(ヘテロアリール)、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルコキシアルキニル、アルコキシ(シクロアルキル)、アルコキシ(ヘテロシクロアルキル)、アルコキシ(アリール)、アルコキシ(ヘテロアリール)、アルケノキシアルキル、アルケノキシアルケニル、アルケノキシアルキニル、アルケノキシ(シクロアルキル)、アルケノキシ(ヘテロシクロアルキル)、アルケノキシ(アリール)、アルケノキシ(ヘテロアリール)、アルキノキシアルキル、アルキノキシアルケニル、アルキノキシアルキニル、アルキノキシ(シクロアルキル)、アルキノキシ(ヘテロシクロアルキル)、アルキノキシ(アリール)、アルキノキシ(ヘテロアリール)、シクロアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルケニル、シクロアルコキシアルキニル、シクロアルコキシ(シクロアルキル)、シクロアルコキシ(ヘテロシクロアルキル)、シクロアルコキシ(アリール)、シクロアルコキシ(ヘテロアリール)、ヘテロシクロアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルコキシアルケニル、ヘテロシクロアルコキシアルキニル、ヘテロシクロアルコキシ(シクロアルキル)、ヘテロシクロアルコキシ(ヘテロシクロアルキル)、ヘテロシクロアルコキシ(アリール)、ヘテロシクロアルコキシ(ヘテロアリール)、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルケニル、アリールオキシアルキニル、アリールオキシ(シクロアルキル)、アリールオキシ(ヘテロシクロアルキル)、アリールオキシ(アリール)、アリールオキシ(ヘテロアリール)、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルケニル、ヘテロアリールオキシアルキニル、ヘテロアリールオキシ(シクロアルキル)、ヘテロアリールオキシ(ヘテロシクロアルキル)、ヘテロアリールオキシ(アリール)、ヘテロアリールオキシ(ヘテロアリール)、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニル、ヒドロキシカルボニルアルキニル、ヒドロキシカルボニル(シクロアルキル)、ヒドロキシカルボニル(ヘテロシクロアルキル)、ヒドロキシカルボニル(アリール)、ヒドロキシカルボニル(ヘテロアリール)、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、シクロアルカノイル、ヘテロシクロアルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、ヒドロキシアルカノイル、ヒドロキシアルケノイル、ヒドロキシアルキノイル、ヒドロキシシクロアルカノイル、ヒドロキシヘテロシクロアルカノイル、ヒドロキシアロイル、ヒドロキシヘテロアロイル、カルボニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、シクロアルカノイルオキシ、ヘテロシクロアルカノイルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケノキシカルボニル、アルキノキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオール、アルキルチオール、アルケニルチオール、アルキニルチオール、チオールアルキル、チオールアルケニル、チオールアルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、(シクロアルキル)アミノ、(ヘテロシクロアルキル)アミノ、アリールアミノ、(ヘテロアリール)アミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アルケノキシアミノ、アルキノキシアミノ、シクロアルコキシアミノ、ヘテロシクロアルコキシアミノ、アリールオキシアミノ、ヘテロアリールオキシアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アミノカルボニルアルキニル、アミノカルボニル(シクロアルキル)、アミノカルボニル(ヘテロシクロアルキル)、アミノカルボニル(アリール)、アミノカルボニル(ヘテロアリール)、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロ(シクロアルキル)、ハロ(ヘテロシクロアルキル)、ハロ(アリール)、ハロ(ヘテロアリール)、アミド、アルキルアミド、アルケニルアミド、アルキニルアミド、(シクロアルキル)アミド、(ヘテロシクロアルキル)アミド、アリールアミド、(ヘテロアリール)アミド、ヒドロキシアミド、アルコキシアミド、アルケノキシアミド、アルキノキシアミド、シクロアルコキシアミド、ヘテロシクロアルコキシアミド、アリールオキシアミド、およびヘテロアリールオキシアミドからなる群より選択される、
請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項３】
R3およびR4が、水素であるか、または
R3、R4、ならびにR1およびR2の任意の置換基が、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、チオール、アルキルチオール、アミノ、ハロ、ハロアルキル、アミド、アルキルアミド、(シクロアルキル)アミド、(ヘテロシクロアルキル)アミド、アリールアミド、および(ヘテロアリール)アミドからなる群より選択される、
請求項2記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項４】
R3およびR4が、水素であるか、またはR3、R4、ならびにR1およびR2の任意の置換基が、独立に、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシである、請求項3記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項５】
R1およびR2が、独立に、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ジオキソリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾノリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリニル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2-ベンゾフランカルボニル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニル、メチレンジオキシフェン-4-イル、メチレンジオキシフェン-5-イル、エチレンジオキシフェニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンイソオキサゾリル(benisoxazolyl)、およびピペラジニルフェニルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項６】
R5が、-オキシカルボニルアルキル-、-オキシカルボニルアルケニル-、-オキシカルボニルアルキニル-、-(第二級)アミノカルボニルアルキル-、-(第二級)アミノカルボニルアルケニル-、-(第二級)アミノカルボニルアルキニル-、-(チオール)カルボニルアルキル-、-(チオール)カルボニルアルケニル-、-(チオール)カルボニルアルキニル-、-オキシ(チオカルボニル)アルキル-、-オキシ(チオカルボニル)アルケニル-、-オキシ(チオカルボニル)アルキニル-、-(第二級)アミノ(チオカルボニル)アルキル-、-(第二級)アミノ(チオカルボニル)アルケニル-、-(第二級)アミノ(チオカルボニル)アルキニル-、-(チオール)(チオカルボニル)アルキル-、-(チオール)(チオカルボニル)アルケニル-、-(チオール)(チオカルボニル)アルキニル-、-オキシイミノアルキル-、-オキシイミノアルケニル-、-オキシイミノアルキニル-、-(第二級)アミノイミノアルキル-、-(第二級)アミノイミノアルケニル-、-(第二級)アミノイミノアルキニル-、-(チオール)イミノアルキル-、-(チオール)イミノアルケニル-、および-(チオール)イミノアルキニル-からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、独立に、0〜約20個の炭素原子を有し、ここで、
(i) 1個または複数個の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子が、独立に、1〜3個の炭素原子を有するアルキル、1〜3個の炭素原子を有するアルケニル、1〜3炭素原子を有するアルキニル、ヒドロキシ、または1〜3個のアルキル炭素原子を有するアルコキシで置換されてもよく；
(ii) 2個またはそれ以上の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子が、独立に、=O、=S、または=NHで置換されてもよく；かつ
(iii) 1個または複数個のメチレン炭素原子(-CH2-)が、独立に、-O-、-NH-、または-S-により置き換えられてよい、
請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項７】
R5において、アルキル、アルケニル、アルキニル、ならびにアルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルチオール、アルケニルチオール、およびアルキニルチオールのアルキル、アルケニル、およびアルキニル部分が、独立に、0〜約20個の炭素原子を有し、ここで、
(a) 1個または複数個の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子が、メチルラジカルまたはエチルラジカルで置換されてもよく；
(b) 2個またはそれ以上の結合水素原子を有する1個または複数個の炭素原子が、=Oで置換されてもよく；かつ
(c) (I) (i) 式(1a')中のR2もしくはYのいずれかに隣接しているか、(ii) 式(1b')中のR1もしくはYのいずれかに隣接しているか、(iii) 式(1c')中のYもしくはR4に結合している炭素原子と二重結合を共有している炭素原子のいずれかに隣接しているか、または(iv) 式(1d')中のYもしくはR2に結合している炭素原子のいずれかに隣接している、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルチオール、アルケニルチオール、およびアルキニルチオールのアルキル、アルケニル、またはアルキニル部分の炭素原子、あるいは(II) (i) 式(1a')中のR2もしくはYのいずれかに隣接しているか、(ii) 式(1b')中のR1もしくはYのいずれかに隣接しているか、(iii) 式(1c')中のYもしくはR4に結合している炭素原子と二重結合を共有している炭素原子のいずれかに隣接しているか、または(iv) 式(1d')中のYもしくはR2 に結合している炭素原子のいずれかに隣接している、アルキル、アルケニル、またはアルキニルの炭素原子、あるいは(c) 炭素原子(I)および(II)の両方、のいずれかが、-O-、-NH-、および-S-から独立に選択される二価ラジカルによって置き換えられる、
請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項８】
Yが-S-であり、Y'およびY''が共に=Oである、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項９】
R1およびR2が、独立に、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択されるラジカルで、1つまたは複数の置換可能な環位置で、独立に置換されてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり；
R3、R4、R6、およびR7が、水素であり；かつ
R5が、メチルで独立に置換されてもよいメチル炭素原子またはメトキシ炭素原子を有する、-オキシカルボニルメチル-、-メトキシカルボニルメチル-であり；かつ
R8がメチルである、
請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項１０】
R1が、独立に、ヒドロキシまたはアルコキシで1つまたは複数の置換可能な環位置で置換されてもよいアリールであり；かつ
R2が、独立に、ヒドロキシまたはアルコキシで1つまたは複数の置換可能な環位置で置換されてもよいヘテロアリールである、
請求項9記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項１１】
R1が、独立に、ヒドロキシまたはアルコキシで1つまたは複数の置換可能な環位置で置換されてもよいフェニルであり、かつ
R2がヘテロアリールである、
請求項10記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項１２】
R1が、フェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、またはトリメトキシフェニルであり、かつ
R2が、フリル、ピリジル、またはインドリルである、
請求項11記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項１３】
請求項1記載の化合物および薬学的許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
患者に請求項13記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含む、患者における癌細胞の成長を阻止または阻害する方法。
【請求項１５】
癌細胞が、乳癌、結腸および結腸直腸癌、白血病、膵臓癌、中枢神経系癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、メラノーマ、腎臓癌、繊維肉腫、および膀胱癌細胞からなる群より選択される、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
癌細胞が、乳癌、結腸および結腸直腸癌、白血病、膵臓癌、中枢神経系癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、および前立腺癌細胞からなる群より選択される、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
患者がヒトである、請求項14記載の方法。
【請求項１８】
癌細胞と請求項1記載の化合物を接触させることを含む、インビトロで癌細胞の成長を阻害する方法。
【請求項１９】
癌細胞の50%成長阻害が約50μM未満の化合物の濃度(GI50)で達成される、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
請求項13記載の薬学的組成物の治療的有効量を患者に投与することを含む、患者における癌の治療または予防のための方法。
【公表番号】特表２００９−５３６６５５（Ｐ２００９−５３６６５５Ａ）
【公表日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０９８３４（Ｐ２００９−５０９８３４）
【出願日】平成１９年５月９日（２００７．５．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１１２０２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３３５８８
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【出願人】（５０８３３３７７８）アリゾナ バイオメディカル リサーチ コミッション (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月９日（２００７．５．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１１２０２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３３５８８
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【出願人】（５０８３３３７７８）アリゾナ バイオメディカル リサーチ コミッション (1)
【Ｆターム（参考）】
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