末端官能基化コンジュゲートおよびその用途
本開示は、とりわけ、式(I)(式中、n、R1、R2、Rx、Z、X、YおよびZは本明細書中に定義されているとおりである)のコンジュゲートを提供する。また、本明細書中に記載されているとおり、式(I)のコンジュゲートは式(II)または(III)のコンジュゲートに変換されうる。限定的なものではないが、該コンジュゲートは、制御放出物質および化学センサーを製造するために使用されうる。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式のコンジュゲート:
【化1】
[式中、
R1およびR2は、独立して、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される;
Rxは水素または場合により置換されていてもよいC1−6アルキルである;
Zは、場合により置換されていてもよい2価C1−10炭化水素鎖であり、ここで、Zの1、2、3、4または5個のメチレン単位は、所望により且つ独立して、−S−、−O−、−NRa−、−(C=NRa)−、−(C=O)−、−(S=O)−、−S(=O)2−、−(CRb=CRb)−、−(N=N)−、場合により置換されていてもよいアリーレン部分または場合により置換されていてもよいヘテロアリーレン部分から選択される1以上の基で置換されていてもよく、ここで、Raは水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは適当なアミノ保護基であり、Rbは水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールである;
各場合のXは、独立して、−ORcまたは−N(Rd)2であり、ここで、Rcは水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、適当なヒドロキシル保護基、カチオン基またはアフィニティーリガンドであり、各Rdは、独立して、水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、適当なアミノ保護基またはアフィニティーリガンドであり、ここで、Xの少なくとも2つはアフィニティーリガンドを含む;
Yは水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、−OReまたは−SReであり、ここで、Reは水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールである;そして
nは5〜25(5および25も含む)の整数である]。
【請求項2】
式:
【化2】
[式中、
Rxは水素または場合により置換されていてもよいC1−6アルキルである;
Zは、場合により置換されていてもよい2価C1−10炭化水素鎖であり、ここで、Zの1、2、3、4または5個のメチレン単位は、所望により且つ独立して、−S−、−O−、−NRa−、−(C=NRa)−、−(C=O)−、−(S=O)−、−S(=O)2−、−(CRb=CRb)−、−(N=N)−、場合により置換されていてもよいアリーレン部分または場合により置換されていてもよいヘテロアリーレン部分から選択される1以上の基で置換されていてもよく、ここで、Raは水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは適当なアミノ保護基であり、Rbは水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールである;
各場合のXは、独立して、−ORcまたは−N(Rd)2であり、ここで、Rcは水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、適当なヒドロキシル保護基、カチオン基またはアフィニティーリガンドであり、各Rdは、独立して、水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、適当なアミノ保護基またはアフィニティーリガンドであり、ここで、Xの少なくとも2つはアフィニティーリガンドを含む;
Yは水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、−OReまたは−SReであり、ここで、Reは水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールである;そして
nは5〜25(5および25も含む)の整数である]のコンジュゲート。
【請求項3】
式:
【化3】
[式中、
Wは、共有的にコンジュゲート化された薬物または検出可能標識である;
------は単結合または二重結合に相当する;
Rxは水素または場合により置換されていてもよいC1−6アルキルである;
Zは、場合により置換されていてもよい2価C1−10炭化水素鎖であり、ここで、Zの1、2、3、4または5個のメチレン単位は、所望により且つ独立して、−S−、−O−、−NRa−、−(C=NRa)−、−(C=O)−、−(S=O)−、−S(=O)2−、−(CRb=CRb)−、−(N=N)−、場合により置換されていてもよいアリーレン部分または場合により置換されていてもよいヘテロアリーレン部分から選択される1以上の基で置換されていてもよく、ここで、Raは水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは適当なアミノ保護基であり、Rbは水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールである;
各場合のXは、独立して、−ORcまたは−N(Rd)2であり、ここで、Rcは水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、適当なヒドロキシル保護基、カチオン基またはアフィニティーリガンドであり、各Rdは、独立して、水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、適当なアミノ保護基またはアフィニティーリガンドであり、ここで、Xの少なくとも2つはアフィニティーリガンドを含む;
Yは水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、−OReまたは−SReであり、ここで、Reは水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールである;そして
nは5〜25(5および25も含む)の整数である]のコンジュゲート。
【請求項4】
各XがORcである、請求項1〜3のいずれか1項記載のコンジュゲート。
【請求項5】
各XがN(Rd)2である、請求項1〜3のいずれか1項記載のコンジュゲート。
【請求項6】
基:
【化4】
が、基:
【化5】
[式中、(m+p)の和はnに等しい]の混合物に相当する、請求項1〜3のいずれか1項記載のコンジュゲート。
【請求項7】
nが10〜20(10および20も含む)の整数である、請求項1〜3のいずれか1項記載のコンジュゲート。
【請求項8】
各XおよびWが存在しない場合の該コンジュゲートの分子量が10,000Da未満である、請求項1〜3のいずれか1項記載のコンジュゲート。
【請求項9】
各XおよびWが存在しない場合の該コンジュゲートの分子量が約300〜約5,000Daの範囲である、請求項1〜3のいずれか1項記載のコンジュゲート。
【請求項10】
各XおよびWが存在しない場合の該コンジュゲートの分子量が約300〜約800Daの範囲である、請求項1〜3のいずれか1項記載のコンジュゲート。
【請求項11】
少なくとも2つのXが、糖を含むアフィニティーリガンドを含む、請求項1〜3のいずれか1項記載のコンジュゲート。
【請求項12】
少なくとも2つのXが、グルコース、マンノース、グルコサミン、マンノサミン、メチルグルコース、メチルマンノース、エチルグルコースおよびエチルマンノースからなる群から選択される糖を含むアフィニティーリガンドを含む、請求項11記載のコンジュゲート。
【請求項13】
少なくとも2つのXが、ビマンノースまたはトリマンノースを含むアフィニティーリガンドを含む、請求項11記載のコンジュゲート。
【請求項14】
少なくとも2つのXが、アミノエチルグルコース(AEG)、アミノエチルマンノース(AEM)、アミノエチルビマンノース(AEBM)およびアミノエチルトリマンノース(AETM)から選択されるアフィニティーリガンドを含む、請求項11記載のコンジュゲート。
【請求項15】
少なくとも2つのXが、糖とリンカーとを含むアフィニティーリガンドを含み、該糖がアノマー炭素を介して該リンカーに共有結合している、請求項11記載のコンジュゲート。
【請求項16】
該アノマー炭素がアルファアノマーである、請求項15記載のコンジュゲート。
【請求項17】
Wが、共有的にコンジュゲート化された薬物である、請求項3記載のコンジュゲート。
【請求項18】
該薬物が抗糖尿病薬である、請求項17記載のコンジュゲート。
【請求項19】
該薬物がインスリン分子である、請求項17記載のコンジュゲート。
【請求項20】
該薬物がインスリン増感物質である、請求項17記載のコンジュゲート。
【請求項21】
該薬物がインスリン分泌促進物質である、請求項17記載のコンジュゲート。
【請求項22】
該コンジュゲートが、式:
【化6】
(式中、R1、R2、Rx、X、Yおよびnは請求項1に定義されているとおりである)を有する、請求項1記載のコンジュゲート。
【請求項23】
該コンジュゲートが、式:
【化7】
(式中、R1、R2、X、YおよびRxおよびnは請求項1に定義されているとおりである)を有する、請求項1記載のコンジュゲート。
【請求項24】
該コンジュゲートが、式:
【化8】
(式中、R1、R2、X、Y、Rxおよびnは請求項1に定義されているとおりである)を有する、請求項1記載のコンジュゲート。
【請求項25】
R1およびR2がエチルである、請求項22〜24のいずれか1項記載のコンジュゲート。
【請求項26】
各XがORcである、請求項25記載のコンジュゲート。
【請求項27】
該コンジュゲートが、式:
【化9】
(式中、X、Y、Rxおよびnは請求項2に定義されているとおりである)を有する、請求項2記載のコンジュゲート。
【請求項28】
該コンジュゲートが、式:
【化10】
(式中、X、Y、Rxおよびnは請求項2に定義されているとおりである)を有する、請求項2記載のコンジュゲート。
【請求項29】
該コンジュゲートが、式:
【化11】
(式中、X、Y、Rxおよびnは請求項2に定義されているとおりである)を有する、請求項2記載のコンジュゲート。
【請求項30】
YがBrである、請求項27〜29のいずれか1項記載のコンジュゲート。
【請求項31】
該コンジュゲートが、式:
【化12】
(式中、------、W、X、Y、Rxおよびnは請求項3に定義されているとおりである)を有する、請求項3記載のコンジュゲート。
【請求項32】
該コンジュゲートが、式:
【化13】
(式中、------、W、X、Y、Rxおよびnは請求項3に定義されているとおりである)を有する、請求項3記載のコンジュゲート。
【請求項33】
該コンジュゲートが、式:
【化14】
(式中、------、W、X、Y、Rxおよびnは請求項3に定義されているとおりである)を有する、請求項3記載のコンジュゲート。
【請求項34】
YがBrである、請求項31〜33のいずれか1項記載のコンジュゲート。
【請求項35】
(a)触媒、開始化合物および1以上の単量体の混合物を準備し、
(b)該混合物を重合させる工程を含む、請求項1記載のコンジュゲートの製造方法であって、該開始化合物が、式:
【化15】
(式中、U*は適当な脱離基である)を有するか、またはそれらの混合物であり、該単量体が、式:
【化16】
を有する、製造方法。
【請求項36】
(a)フリーラジカル開始剤と1以上の単量体との混合物を準備し、
(b)該混合物を重合させ、
(c)連鎖停止剤を加えることにより該重合を停止させる工程を含む、請求項1記載のコンジュゲートの製造方法であって、該単量体が、式:
【化17】
を有し、該連鎖停止剤が、式:
【化18】
(式中、Qは、−SH、−OHまたは−NH2から選択される)の化合物またはそれらの混合物である、製造方法。
【請求項37】
(a)請求項1記載のコンジュゲートを準備し、
(b)該コンジュゲートを適当な脱保護条件下で処理して、請求項2記載のコンジュゲートを得る工程を含む、請求項2記載のコンジュゲートの製造方法。
【請求項38】
(a)請求項2記載のコンジュゲートを準備し、
(b)少なくとも1つの遊離アミノ基を含む薬物または検出可能標識を準備し、
(c)該アミノ基を還元的アミノ化によりアルデヒドにカップリングさせて、請求項3記載のコンジュゲートを得る工程を含む、請求項3記載のコンジュゲートの製造方法。
【請求項39】
請求項3記載のコンジュゲートと、
該コンジュゲートのアフィニティーリガンドに非共有結合し、それにより該コンジュゲートを架橋して、架橋されたマテリアルを形成する多価架橋剤とを含む、架橋されたマテリアルであって、該多価架橋剤と該アフィニティーリガンドとの間の非共有結合が過剰量の標的分子の存在下で競合的に解離される、架橋されたマテリアル。
【請求項40】
該標的分子がグルコースであり、該コンジュゲートのアフィニティーリガンドが糖を含む、請求項39記載のマテリアル。
【請求項41】
該コンジュゲートのアフィニティーリガンドが、グルコース、マンノース、グルコサミン、マンノサミン、メチルグルコース、メチルマンノース、エチルグルコースおよびエチルマンノースから選択される糖を含む、請求項40記載のマテリアル。
【請求項42】
該コンジュゲートのアフィニティーリガンドがビマンノースまたはトリマンノースを含む、請求項40記載のマテリアル。
【請求項43】
該コンジュゲートのアフィニティーリガンドがアミノエチルグルコース(AEG)、アミノエチルマンノース(AEM)、アミノエチルビマンノース(AEBM)またはアミノエチルトリマンノース(AETM)を含む、請求項40記載のマテリアル。
【請求項44】
該コンジュゲートのアフィニティーリガンドが糖とリンカーとを含み、該糖がアノマー炭素を介して該リンカーに共有結合している、請求項40記載のマテリアル。
【請求項45】
該アノマー炭素がアルファアノマーである、請求項40記載のマテリアル。
【請求項46】
該多価架橋剤がポリペプチドを含む、請求項39記載のマテリアル。
【請求項47】
該多価架橋剤がレクチンを含む、請求項46記載のマテリアル。
【請求項48】
該レクチンがConAである、請求項47記載のマテリアル。
【請求項49】
該レクチンが化学修飾されている、請求項47記載のマテリアル。
【請求項50】
該レクチンがPEG化(pegylated)されている、請求項49記載のマテリアル。
【請求項51】
該レクチンが認識要素に共有結合しており、該認識要素が該レクチンへの結合に関して該コンジュゲートのアフィニティーリガンドおよび標的分子と競合し、該レクチンが、該コンジュゲートのアフィニティーリガンドに対して、該認識要素に対する場合より高いアフィニティーを有する、請求項49記載のマテリアル。
【請求項52】
該標的分子がグルコースであり、該コンジュゲートのアフィニティーリガンドと該認識要素との両方が糖を含む、請求項51記載のマテリアル。
【請求項53】
該認識要素がグルコースを含む、請求項52記載のマテリアル。
【請求項54】
式:
【化19】
[式中、
R3は、独立して、水素、−OH、−NO2およびハロゲンからなる群から選択される;
Xは、共有結合または2価の直鎖状または分枝状の飽和または不飽和の場合により置換されていてもよいC1−20炭化水素鎖であり、ここで、Xのメチレン単位の1以上は、所望により且つ独立して、−O−、−S−、−N(R’)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)N(R’)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R’)SO2−、−SO2N(R’)−、複素環基、アリール基またはヘテロアリール基により置換されていてもよい;
各場合のR’は、独立して、水素、適当な保護基またはアシル部分、アリールアルキル部分、脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分またはヘテロ脂肪族部分である]の光活性化可能なリンカーを使用して、該認識要素が該レクチンに共有結合されている、請求項51記載のマテリアル。
【請求項55】
式:
【化20】
[式中、
R4は水素、C1−C6アルキルまたは−CF3である;
Xは、共有結合または2価の直鎖状または分枝状の飽和または不飽和の場合により置換されていてもよいC1−20炭化水素鎖であり、ここで、Xのメチレン単位の1以上は、所望により且つ独立して、−O−、−S−、−N(R’)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)N(R’)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R’)SO2−、−SO2N(R’)−、複素環基、アリール基またはヘテロアリール基により置換されていてもよい;
各場合のR’は、独立して、水素、適当な保護基またはアシル部分、アリールアルキル部分、脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分またはヘテロ脂肪族部分である]の光活性化可能なリンカーを使用して、該認識要素が該レクチンに共有結合されている、請求項51記載のマテリアル。
【請求項56】
該多価架橋剤がペプチドアプタマーを含む、請求項46記載のマテリアル。
【請求項57】
該多価架橋剤がポリヌクレオチドアプタマーを含む、請求項39記載のマテリアル。
【請求項58】
150mM NaClを含有し標的分子を含有しないpH7の25mM HEPESバッファー中で37℃で配置された場合に該マテリアルが不溶性である、請求項39記載のマテリアル。
【請求項59】
標的分子の濃度に依存した速度または度合で該マテリアルからコンジュゲートが放出される、請求項58記載のマテリアル。
【請求項60】
該標的分子がグルコースである、請求項59記載のマテリアル。
【請求項61】
USP解離試験法IIを50rpmを用いた場合、6時間にわたり、150mM NaClおよび100mg/dL グルコースを含有するpH7の25mM HEPESバッファー中で37℃で配置された場合に、該マテリアルが実質的に不溶性のままである、請求項60記載のマテリアル。
【請求項62】
USP解離試験法IIを50rpmを用いた場合、6時間にわたり、150mM NaClおよび100mg/dL グルコースを含有するpH7の25mM HEPESバッファー中で37℃で配置された場合に、該マテリアルの10%未満が溶解する、請求項60記載のマテリアル。
【請求項63】
USP解離試験法IIを50rpmを用いた場合、6時間にわたり、150mM NaClおよび400mg/dL グルコースを含有するpH7の25mM HEPESバッファー中で37℃で配置された場合に、該マテリアルの少なくとも50%が溶解する、請求項60記載のマテリアル。
【請求項64】
USP解離試験法IIを50rpmを用いた場合、6時間にわたり、150mM NaClおよび400mg/dL グルコースを含有するpH7の25mM HEPESバッファー中で37℃で配置された場合に、該マテリアルの100%が溶解する、請求項60記載のマテリアル。
【請求項65】
該コンジュゲートにおけるWが薬物である、請求項60記載のマテリアル。
【請求項66】
該薬物が抗糖尿病薬である、請求項65記載のマテリアル。
【請求項67】
該薬物がインスリン分子である、請求項65記載のマテリアル。
【請求項68】
該薬物がインスリン増感物質である、請求項65記載のマテリアル。
【請求項69】
該薬物がインスリン分泌促進物質である、請求項65記載のマテリアル。
【請求項70】
請求項39〜69のいずれか1項記載のマテリアルを患者に投与することを含む方法。
【請求項71】
該マテリアルを皮下注射により投与する、請求項70記載の方法。
【請求項72】
該コンジュゲートにおけるWがインスリン分子である、請求項70記載の方法。
【請求項73】
該患者が糖尿病である、請求項72記載の方法。
【請求項74】
該インスリン分子の平均1日用量が10〜200Uの範囲となるように該マテリアルを投与する、請求項74記載の方法。
【請求項75】
該マテリアルを毎日投与する、請求項74記載の方法。
【請求項76】
該マテリアルを毎週投与する、請求項74記載の方法。
【請求項77】
該マテリアルを毎月投与する、請求項74記載の方法。
【請求項78】
該患者がインスリン増感物質の投与をも受けている、請求項72記載の方法。
【請求項79】
該患者がインスリン分泌促進物質の投与をも受けている、請求項72記載の方法。
【請求項1】
以下の式のコンジュゲート:
【化1】
[式中、
R1およびR2は、独立して、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される;
Rxは水素または場合により置換されていてもよいC1−6アルキルである;
Zは、場合により置換されていてもよい2価C1−10炭化水素鎖であり、ここで、Zの1、2、3、4または5個のメチレン単位は、所望により且つ独立して、−S−、−O−、−NRa−、−(C=NRa)−、−(C=O)−、−(S=O)−、−S(=O)2−、−(CRb=CRb)−、−(N=N)−、場合により置換されていてもよいアリーレン部分または場合により置換されていてもよいヘテロアリーレン部分から選択される1以上の基で置換されていてもよく、ここで、Raは水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは適当なアミノ保護基であり、Rbは水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールである;
各場合のXは、独立して、−ORcまたは−N(Rd)2であり、ここで、Rcは水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、適当なヒドロキシル保護基、カチオン基またはアフィニティーリガンドであり、各Rdは、独立して、水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、適当なアミノ保護基またはアフィニティーリガンドであり、ここで、Xの少なくとも2つはアフィニティーリガンドを含む;
Yは水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、−OReまたは−SReであり、ここで、Reは水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールである;そして
nは5〜25(5および25も含む)の整数である]。
【請求項2】
式:
【化2】
[式中、
Rxは水素または場合により置換されていてもよいC1−6アルキルである;
Zは、場合により置換されていてもよい2価C1−10炭化水素鎖であり、ここで、Zの1、2、3、4または5個のメチレン単位は、所望により且つ独立して、−S−、−O−、−NRa−、−(C=NRa)−、−(C=O)−、−(S=O)−、−S(=O)2−、−(CRb=CRb)−、−(N=N)−、場合により置換されていてもよいアリーレン部分または場合により置換されていてもよいヘテロアリーレン部分から選択される1以上の基で置換されていてもよく、ここで、Raは水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは適当なアミノ保護基であり、Rbは水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールである;
各場合のXは、独立して、−ORcまたは−N(Rd)2であり、ここで、Rcは水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、適当なヒドロキシル保護基、カチオン基またはアフィニティーリガンドであり、各Rdは、独立して、水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、適当なアミノ保護基またはアフィニティーリガンドであり、ここで、Xの少なくとも2つはアフィニティーリガンドを含む;
Yは水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、−OReまたは−SReであり、ここで、Reは水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールである;そして
nは5〜25(5および25も含む)の整数である]のコンジュゲート。
【請求項3】
式:
【化3】
[式中、
Wは、共有的にコンジュゲート化された薬物または検出可能標識である;
------は単結合または二重結合に相当する;
Rxは水素または場合により置換されていてもよいC1−6アルキルである;
Zは、場合により置換されていてもよい2価C1−10炭化水素鎖であり、ここで、Zの1、2、3、4または5個のメチレン単位は、所望により且つ独立して、−S−、−O−、−NRa−、−(C=NRa)−、−(C=O)−、−(S=O)−、−S(=O)2−、−(CRb=CRb)−、−(N=N)−、場合により置換されていてもよいアリーレン部分または場合により置換されていてもよいヘテロアリーレン部分から選択される1以上の基で置換されていてもよく、ここで、Raは水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは適当なアミノ保護基であり、Rbは水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールである;
各場合のXは、独立して、−ORcまたは−N(Rd)2であり、ここで、Rcは水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、適当なヒドロキシル保護基、カチオン基またはアフィニティーリガンドであり、各Rdは、独立して、水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、適当なアミノ保護基またはアフィニティーリガンドであり、ここで、Xの少なくとも2つはアフィニティーリガンドを含む;
Yは水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、−OReまたは−SReであり、ここで、Reは水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいヘテロ脂肪族、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールである;そして
nは5〜25(5および25も含む)の整数である]のコンジュゲート。
【請求項4】
各XがORcである、請求項1〜3のいずれか1項記載のコンジュゲート。
【請求項5】
各XがN(Rd)2である、請求項1〜3のいずれか1項記載のコンジュゲート。
【請求項6】
基:
【化4】
が、基:
【化5】
[式中、(m+p)の和はnに等しい]の混合物に相当する、請求項1〜3のいずれか1項記載のコンジュゲート。
【請求項7】
nが10〜20(10および20も含む)の整数である、請求項1〜3のいずれか1項記載のコンジュゲート。
【請求項8】
各XおよびWが存在しない場合の該コンジュゲートの分子量が10,000Da未満である、請求項1〜3のいずれか1項記載のコンジュゲート。
【請求項9】
各XおよびWが存在しない場合の該コンジュゲートの分子量が約300〜約5,000Daの範囲である、請求項1〜3のいずれか1項記載のコンジュゲート。
【請求項10】
各XおよびWが存在しない場合の該コンジュゲートの分子量が約300〜約800Daの範囲である、請求項1〜3のいずれか1項記載のコンジュゲート。
【請求項11】
少なくとも2つのXが、糖を含むアフィニティーリガンドを含む、請求項1〜3のいずれか1項記載のコンジュゲート。
【請求項12】
少なくとも2つのXが、グルコース、マンノース、グルコサミン、マンノサミン、メチルグルコース、メチルマンノース、エチルグルコースおよびエチルマンノースからなる群から選択される糖を含むアフィニティーリガンドを含む、請求項11記載のコンジュゲート。
【請求項13】
少なくとも2つのXが、ビマンノースまたはトリマンノースを含むアフィニティーリガンドを含む、請求項11記載のコンジュゲート。
【請求項14】
少なくとも2つのXが、アミノエチルグルコース(AEG)、アミノエチルマンノース(AEM)、アミノエチルビマンノース(AEBM)およびアミノエチルトリマンノース(AETM)から選択されるアフィニティーリガンドを含む、請求項11記載のコンジュゲート。
【請求項15】
少なくとも2つのXが、糖とリンカーとを含むアフィニティーリガンドを含み、該糖がアノマー炭素を介して該リンカーに共有結合している、請求項11記載のコンジュゲート。
【請求項16】
該アノマー炭素がアルファアノマーである、請求項15記載のコンジュゲート。
【請求項17】
Wが、共有的にコンジュゲート化された薬物である、請求項3記載のコンジュゲート。
【請求項18】
該薬物が抗糖尿病薬である、請求項17記載のコンジュゲート。
【請求項19】
該薬物がインスリン分子である、請求項17記載のコンジュゲート。
【請求項20】
該薬物がインスリン増感物質である、請求項17記載のコンジュゲート。
【請求項21】
該薬物がインスリン分泌促進物質である、請求項17記載のコンジュゲート。
【請求項22】
該コンジュゲートが、式:
【化6】
(式中、R1、R2、Rx、X、Yおよびnは請求項1に定義されているとおりである)を有する、請求項1記載のコンジュゲート。
【請求項23】
該コンジュゲートが、式:
【化7】
(式中、R1、R2、X、YおよびRxおよびnは請求項1に定義されているとおりである)を有する、請求項1記載のコンジュゲート。
【請求項24】
該コンジュゲートが、式:
【化8】
(式中、R1、R2、X、Y、Rxおよびnは請求項1に定義されているとおりである)を有する、請求項1記載のコンジュゲート。
【請求項25】
R1およびR2がエチルである、請求項22〜24のいずれか1項記載のコンジュゲート。
【請求項26】
各XがORcである、請求項25記載のコンジュゲート。
【請求項27】
該コンジュゲートが、式:
【化9】
(式中、X、Y、Rxおよびnは請求項2に定義されているとおりである)を有する、請求項2記載のコンジュゲート。
【請求項28】
該コンジュゲートが、式:
【化10】
(式中、X、Y、Rxおよびnは請求項2に定義されているとおりである)を有する、請求項2記載のコンジュゲート。
【請求項29】
該コンジュゲートが、式:
【化11】
(式中、X、Y、Rxおよびnは請求項2に定義されているとおりである)を有する、請求項2記載のコンジュゲート。
【請求項30】
YがBrである、請求項27〜29のいずれか1項記載のコンジュゲート。
【請求項31】
該コンジュゲートが、式:
【化12】
(式中、------、W、X、Y、Rxおよびnは請求項3に定義されているとおりである)を有する、請求項3記載のコンジュゲート。
【請求項32】
該コンジュゲートが、式:
【化13】
(式中、------、W、X、Y、Rxおよびnは請求項3に定義されているとおりである)を有する、請求項3記載のコンジュゲート。
【請求項33】
該コンジュゲートが、式:
【化14】
(式中、------、W、X、Y、Rxおよびnは請求項3に定義されているとおりである)を有する、請求項3記載のコンジュゲート。
【請求項34】
YがBrである、請求項31〜33のいずれか1項記載のコンジュゲート。
【請求項35】
(a)触媒、開始化合物および1以上の単量体の混合物を準備し、
(b)該混合物を重合させる工程を含む、請求項1記載のコンジュゲートの製造方法であって、該開始化合物が、式:
【化15】
(式中、U*は適当な脱離基である)を有するか、またはそれらの混合物であり、該単量体が、式:
【化16】
を有する、製造方法。
【請求項36】
(a)フリーラジカル開始剤と1以上の単量体との混合物を準備し、
(b)該混合物を重合させ、
(c)連鎖停止剤を加えることにより該重合を停止させる工程を含む、請求項1記載のコンジュゲートの製造方法であって、該単量体が、式:
【化17】
を有し、該連鎖停止剤が、式:
【化18】
(式中、Qは、−SH、−OHまたは−NH2から選択される)の化合物またはそれらの混合物である、製造方法。
【請求項37】
(a)請求項1記載のコンジュゲートを準備し、
(b)該コンジュゲートを適当な脱保護条件下で処理して、請求項2記載のコンジュゲートを得る工程を含む、請求項2記載のコンジュゲートの製造方法。
【請求項38】
(a)請求項2記載のコンジュゲートを準備し、
(b)少なくとも1つの遊離アミノ基を含む薬物または検出可能標識を準備し、
(c)該アミノ基を還元的アミノ化によりアルデヒドにカップリングさせて、請求項3記載のコンジュゲートを得る工程を含む、請求項3記載のコンジュゲートの製造方法。
【請求項39】
請求項3記載のコンジュゲートと、
該コンジュゲートのアフィニティーリガンドに非共有結合し、それにより該コンジュゲートを架橋して、架橋されたマテリアルを形成する多価架橋剤とを含む、架橋されたマテリアルであって、該多価架橋剤と該アフィニティーリガンドとの間の非共有結合が過剰量の標的分子の存在下で競合的に解離される、架橋されたマテリアル。
【請求項40】
該標的分子がグルコースであり、該コンジュゲートのアフィニティーリガンドが糖を含む、請求項39記載のマテリアル。
【請求項41】
該コンジュゲートのアフィニティーリガンドが、グルコース、マンノース、グルコサミン、マンノサミン、メチルグルコース、メチルマンノース、エチルグルコースおよびエチルマンノースから選択される糖を含む、請求項40記載のマテリアル。
【請求項42】
該コンジュゲートのアフィニティーリガンドがビマンノースまたはトリマンノースを含む、請求項40記載のマテリアル。
【請求項43】
該コンジュゲートのアフィニティーリガンドがアミノエチルグルコース(AEG)、アミノエチルマンノース(AEM)、アミノエチルビマンノース(AEBM)またはアミノエチルトリマンノース(AETM)を含む、請求項40記載のマテリアル。
【請求項44】
該コンジュゲートのアフィニティーリガンドが糖とリンカーとを含み、該糖がアノマー炭素を介して該リンカーに共有結合している、請求項40記載のマテリアル。
【請求項45】
該アノマー炭素がアルファアノマーである、請求項40記載のマテリアル。
【請求項46】
該多価架橋剤がポリペプチドを含む、請求項39記載のマテリアル。
【請求項47】
該多価架橋剤がレクチンを含む、請求項46記載のマテリアル。
【請求項48】
該レクチンがConAである、請求項47記載のマテリアル。
【請求項49】
該レクチンが化学修飾されている、請求項47記載のマテリアル。
【請求項50】
該レクチンがPEG化(pegylated)されている、請求項49記載のマテリアル。
【請求項51】
該レクチンが認識要素に共有結合しており、該認識要素が該レクチンへの結合に関して該コンジュゲートのアフィニティーリガンドおよび標的分子と競合し、該レクチンが、該コンジュゲートのアフィニティーリガンドに対して、該認識要素に対する場合より高いアフィニティーを有する、請求項49記載のマテリアル。
【請求項52】
該標的分子がグルコースであり、該コンジュゲートのアフィニティーリガンドと該認識要素との両方が糖を含む、請求項51記載のマテリアル。
【請求項53】
該認識要素がグルコースを含む、請求項52記載のマテリアル。
【請求項54】
式:
【化19】
[式中、
R3は、独立して、水素、−OH、−NO2およびハロゲンからなる群から選択される;
Xは、共有結合または2価の直鎖状または分枝状の飽和または不飽和の場合により置換されていてもよいC1−20炭化水素鎖であり、ここで、Xのメチレン単位の1以上は、所望により且つ独立して、−O−、−S−、−N(R’)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)N(R’)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R’)SO2−、−SO2N(R’)−、複素環基、アリール基またはヘテロアリール基により置換されていてもよい;
各場合のR’は、独立して、水素、適当な保護基またはアシル部分、アリールアルキル部分、脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分またはヘテロ脂肪族部分である]の光活性化可能なリンカーを使用して、該認識要素が該レクチンに共有結合されている、請求項51記載のマテリアル。
【請求項55】
式:
【化20】
[式中、
R4は水素、C1−C6アルキルまたは−CF3である;
Xは、共有結合または2価の直鎖状または分枝状の飽和または不飽和の場合により置換されていてもよいC1−20炭化水素鎖であり、ここで、Xのメチレン単位の1以上は、所望により且つ独立して、−O−、−S−、−N(R’)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)N(R’)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R’)SO2−、−SO2N(R’)−、複素環基、アリール基またはヘテロアリール基により置換されていてもよい;
各場合のR’は、独立して、水素、適当な保護基またはアシル部分、アリールアルキル部分、脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分またはヘテロ脂肪族部分である]の光活性化可能なリンカーを使用して、該認識要素が該レクチンに共有結合されている、請求項51記載のマテリアル。
【請求項56】
該多価架橋剤がペプチドアプタマーを含む、請求項46記載のマテリアル。
【請求項57】
該多価架橋剤がポリヌクレオチドアプタマーを含む、請求項39記載のマテリアル。
【請求項58】
150mM NaClを含有し標的分子を含有しないpH7の25mM HEPESバッファー中で37℃で配置された場合に該マテリアルが不溶性である、請求項39記載のマテリアル。
【請求項59】
標的分子の濃度に依存した速度または度合で該マテリアルからコンジュゲートが放出される、請求項58記載のマテリアル。
【請求項60】
該標的分子がグルコースである、請求項59記載のマテリアル。
【請求項61】
USP解離試験法IIを50rpmを用いた場合、6時間にわたり、150mM NaClおよび100mg/dL グルコースを含有するpH7の25mM HEPESバッファー中で37℃で配置された場合に、該マテリアルが実質的に不溶性のままである、請求項60記載のマテリアル。
【請求項62】
USP解離試験法IIを50rpmを用いた場合、6時間にわたり、150mM NaClおよび100mg/dL グルコースを含有するpH7の25mM HEPESバッファー中で37℃で配置された場合に、該マテリアルの10%未満が溶解する、請求項60記載のマテリアル。
【請求項63】
USP解離試験法IIを50rpmを用いた場合、6時間にわたり、150mM NaClおよび400mg/dL グルコースを含有するpH7の25mM HEPESバッファー中で37℃で配置された場合に、該マテリアルの少なくとも50%が溶解する、請求項60記載のマテリアル。
【請求項64】
USP解離試験法IIを50rpmを用いた場合、6時間にわたり、150mM NaClおよび400mg/dL グルコースを含有するpH7の25mM HEPESバッファー中で37℃で配置された場合に、該マテリアルの100%が溶解する、請求項60記載のマテリアル。
【請求項65】
該コンジュゲートにおけるWが薬物である、請求項60記載のマテリアル。
【請求項66】
該薬物が抗糖尿病薬である、請求項65記載のマテリアル。
【請求項67】
該薬物がインスリン分子である、請求項65記載のマテリアル。
【請求項68】
該薬物がインスリン増感物質である、請求項65記載のマテリアル。
【請求項69】
該薬物がインスリン分泌促進物質である、請求項65記載のマテリアル。
【請求項70】
請求項39〜69のいずれか1項記載のマテリアルを患者に投与することを含む方法。
【請求項71】
該マテリアルを皮下注射により投与する、請求項70記載の方法。
【請求項72】
該コンジュゲートにおけるWがインスリン分子である、請求項70記載の方法。
【請求項73】
該患者が糖尿病である、請求項72記載の方法。
【請求項74】
該インスリン分子の平均1日用量が10〜200Uの範囲となるように該マテリアルを投与する、請求項74記載の方法。
【請求項75】
該マテリアルを毎日投与する、請求項74記載の方法。
【請求項76】
該マテリアルを毎週投与する、請求項74記載の方法。
【請求項77】
該マテリアルを毎月投与する、請求項74記載の方法。
【請求項78】
該患者がインスリン増感物質の投与をも受けている、請求項72記載の方法。
【請求項79】
該患者がインスリン分泌促進物質の投与をも受けている、請求項72記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【公表番号】特表2012−520879(P2012−520879A)
【公表日】平成24年9月10日(2012.9.10)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−500799(P2012−500799)
【出願日】平成22年1月27日(2010.1.27)
【国際出願番号】PCT/US2010/022251
【国際公開番号】WO2010/107519
【国際公開日】平成22年9月23日(2010.9.23)
【出願人】(511181289)スマートセルズ・インコーポレイテツド (7)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年9月10日(2012.9.10)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年1月27日(2010.1.27)
【国際出願番号】PCT/US2010/022251
【国際公開番号】WO2010/107519
【国際公開日】平成22年9月23日(2010.9.23)
【出願人】(511181289)スマートセルズ・インコーポレイテツド (7)
【Fターム(参考)】
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