核酸送達用の脂質製剤
本発明は、一つまたは複数の活性薬剤または治療剤を含む、新規で安定な脂質粒子、その脂質粒子の製造方法、ならびにその脂質粒子を送達および/または投与する方法を提供する。さらに詳細には、本発明は、核酸（一つまたは複数の干渉性RNAなど）を含む安定的な核酸-脂質粒子（SNALP）、SNALPの製造方法、ならびにSNALPを送達および/または投与する方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む核酸-脂質粒子:
（a）核酸;
（b）該粒子中に存在する総脂質の約50mol%〜約85mol%を構成する陽イオン性脂質;
（c）該粒子中に存在する総脂質の約13mol%〜約49.5mol%を構成する非陽イオン性脂質;および
（d）該粒子中に存在する総脂質の約0.5mol%〜約2mol%を構成する、粒子の凝集を阻害する複合化脂質。
【請求項２】
核酸が、低分子干渉性RNA（siRNA)を含む、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項３】
siRNAが、約15〜約60個のヌクレオチドを含む、請求項2記載の核酸-脂質粒子。
【請求項４】
siRNAが、少なくとも1個の改変ヌクレオチドを含む、請求項2記載の核酸-脂質粒子。
【請求項５】
siRNAが、少なくとも1個の2'-O-メチル(2'OMe)ヌクレオチドを含む、請求項2記載の核酸-脂質粒子。
【請求項６】
陽イオン性脂質が、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLinDMA)、1,2-ジリノレニルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLenDMA)、またはそれらの混合物を含む、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項７】
陽イオン性脂質が、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-C2-DMA)を含む、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項８】
陽イオン性脂質が、粒子中に存在する総脂質の約56.5mol%〜約66.5mol%を構成する、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項９】
陽イオン性脂質が、粒子中に存在する総脂質の約52mol%〜約62mol%を構成する、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項１０】
非陽イオン性脂質が、コレステロールまたはその誘導体を含む、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項１１】
コレステロールまたはその誘導体が、粒子中に存在する総脂質の約31.5mol%〜約42.5mol%を構成する、請求項10記載の核酸-脂質粒子。
【請求項１２】
非陽イオン性脂質が、リン脂質を含む、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項１３】
非陽イオン性脂質が、リン脂質とコレステロールまたはその誘導体との混合物を含む、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項１４】
リン脂質が、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、またはそれらの混合物を含む、請求項13記載の核酸-脂質粒子。
【請求項１５】
リン脂質が、粒子中に存在する総脂質の約4mol%〜約10mol%を構成し、コレステロールが、粒子中に存在する総脂質の約30mol%〜約40mol%を構成する、請求項13記載の核酸-脂質粒子。
【請求項１６】
リン脂質が、粒子中に存在する総脂質の約10mol%〜約30mol%を構成し、コレステロールが、粒子中に存在する総脂質の約10mol%〜約30mol%を構成する、請求項13記載の核酸-脂質粒子。
【請求項１７】
粒子の凝集を阻害する複合化脂質が、ポリエチレングリコール(PEG)-脂質コンジュゲートを含む、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項１８】
PEG-脂質コンジュゲートが、PEG-ジアシルグリセロール(PEG-DAG)コンジュゲート、PEG-ジアルキルオキシプロピル(PEG-DAA)コンジュゲート、またはそれらの混合物を含む、請求項17記載の核酸-脂質粒子。
【請求項１９】
PEG-DAAコンジュゲートが、PEG-ジミリスチルオキシプロピル(PEG-DMA)コンジュゲート、PEG-ジステアリルオキシプロピル(PEG-DSA)コンジュゲート、またはそれらの混合物を含む、請求項18記載の核酸-脂質粒子。
【請求項２０】
PEGが、約2,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項19記載の核酸-脂質粒子。
【請求項２１】
粒子の凝集を阻害する複合化脂質が、該粒子中に存在する総脂質の約1mol%〜約2mol%を構成する、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項２２】
核酸-脂質粒子中の核酸が、血清中で37℃、30分間の該粒子のインキュベーション後に実質的に分解されない、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項２３】
核酸が、核酸-脂質粒子に完全に封入されている、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項２４】
約5〜約15の脂質:核酸質量比を有する、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項２５】
約40nm〜約150nmの直径中央値を有する、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項２６】
請求項1記載の核酸-脂質粒子および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項２７】
以下を含む核酸-脂質粒子:
（a）siRNA;
（b）該粒子中に存在する総脂質の約56.5mol%〜約66.5mol%を構成する陽イオン性脂質;
（c）該粒子中に存在する総脂質の約31.5mol%〜約42.5mol%を構成するコレステロールまたはその誘導体;および
（d）該粒子中に存在する総脂質の約1mol%〜約2mol%を構成するPEG-脂質コンジュゲート。
【請求項２８】
陽イオン性脂質が、DLmDMAを含む、請求項27記載の核酸-脂質粒子。
【請求項２９】
陽イオン性脂質が、DLin-K-C2-DMAを含む、請求項27記載の核酸-脂質粒子。
【請求項３０】
PEG-脂質コンジュゲートが、PEG-DAAコンジュゲートを含む、請求項27記載の核酸-脂質粒子。
【請求項３１】
約61.5mol%の陽イオン性脂質、約36.9%のコレステロールまたはその誘導体、および約1.5mol%のPEG-脂質コンジュゲートを含む、請求項27記載の核酸-脂質粒子。
【請求項３２】
請求項27記載の核酸-脂質粒子および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項３３】
以下を含む核酸-脂質粒子:
（a）siRNA;
（b）該粒子中に存在する総脂質の約52mol%〜約62mol%を構成する陽イオン性脂質;
（c）該粒子中に存在する総脂質の約36mol%〜約47mol%を構成する、リン脂質とコレステロールまたはその誘導体との混合物;および
（d）該粒子中に存在する総脂質の約1mol%〜約2mol%を構成するPEG-脂質コンジュゲート。
【請求項３４】
陽イオン性脂質が、DLinDMAを含む、請求項33記載の核酸-脂質粒子。
【請求項３５】
陽イオン性脂質が、DLin-K-C2-DMAを含む、請求項33記載の核酸-脂質粒子。
【請求項３６】
リン脂質が、DPPCを含む、請求項33記載の核酸-脂質粒子。
【請求項３７】
PEG-脂質コンジュゲートが、PEG-DAAコンジュゲートを含む、請求項33記載の核酸-脂質粒子。
【請求項３８】
約57.1mol%の陽イオン性脂質、約7.1mol%のリン脂質、約34.3mol%のコレステロールまたはその誘導体、および約1.4mol%のPEG-脂質コンジュゲートを含む、請求項33記載の核酸-脂質粒子。
【請求項３９】
約57.1mol%の陽イオン性脂質、約20mol%のリン脂質、約20mol%のコレステロールまたはその誘導体、および約1.4mol%のPEG-脂質コンジュゲートを含む、請求項33記載の核酸-脂質粒子。
【請求項４０】
請求項33記載の核酸-脂質粒子および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項４１】
細胞に核酸を導入するための方法であって、細胞と請求項1、27、または33記載の核酸-脂質粒子とを接触させることを含む、方法。
【請求項４２】
細胞が哺乳動物の中にある、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
核酸のインビボ送達のための方法であって、哺乳動物対象に請求項1、27、または33記載の核酸-脂質粒子を投与することを含む、方法。
【請求項４４】
投与が、経口、鼻腔内、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、病巣内、気管内、皮下、および皮内からなる群より選択される、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
処置を必要とする哺乳動物対象における疾患または障害を処置するための方法であって、哺乳動物対象に治療有効量の請求項1、27、または33記載の核酸-脂質粒子を投与することを含む、方法。
【請求項４６】
疾患または障害が、ウイルス感染、肝疾患または肝障害、およびがんからなる群より選択される、請求項45記載の方法。
【請求項１】
以下を含む核酸-脂質粒子:
（a）核酸;
（b）該粒子中に存在する総脂質の約50mol%〜約85mol%を構成する陽イオン性脂質;
（c）該粒子中に存在する総脂質の約13mol%〜約49.5mol%を構成する非陽イオン性脂質;および
（d）該粒子中に存在する総脂質の約0.5mol%〜約2mol%を構成する、粒子の凝集を阻害する複合化脂質。
【請求項２】
核酸が、低分子干渉性RNA（siRNA)を含む、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項３】
siRNAが、約15〜約60個のヌクレオチドを含む、請求項2記載の核酸-脂質粒子。
【請求項４】
siRNAが、少なくとも1個の改変ヌクレオチドを含む、請求項2記載の核酸-脂質粒子。
【請求項５】
siRNAが、少なくとも1個の2'-O-メチル(2'OMe)ヌクレオチドを含む、請求項2記載の核酸-脂質粒子。
【請求項６】
陽イオン性脂質が、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLinDMA)、1,2-ジリノレニルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLenDMA)、またはそれらの混合物を含む、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項７】
陽イオン性脂質が、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-C2-DMA)を含む、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項８】
陽イオン性脂質が、粒子中に存在する総脂質の約56.5mol%〜約66.5mol%を構成する、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項９】
陽イオン性脂質が、粒子中に存在する総脂質の約52mol%〜約62mol%を構成する、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項１０】
非陽イオン性脂質が、コレステロールまたはその誘導体を含む、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項１１】
コレステロールまたはその誘導体が、粒子中に存在する総脂質の約31.5mol%〜約42.5mol%を構成する、請求項10記載の核酸-脂質粒子。
【請求項１２】
非陽イオン性脂質が、リン脂質を含む、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項１３】
非陽イオン性脂質が、リン脂質とコレステロールまたはその誘導体との混合物を含む、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項１４】
リン脂質が、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、またはそれらの混合物を含む、請求項13記載の核酸-脂質粒子。
【請求項１５】
リン脂質が、粒子中に存在する総脂質の約4mol%〜約10mol%を構成し、コレステロールが、粒子中に存在する総脂質の約30mol%〜約40mol%を構成する、請求項13記載の核酸-脂質粒子。
【請求項１６】
リン脂質が、粒子中に存在する総脂質の約10mol%〜約30mol%を構成し、コレステロールが、粒子中に存在する総脂質の約10mol%〜約30mol%を構成する、請求項13記載の核酸-脂質粒子。
【請求項１７】
粒子の凝集を阻害する複合化脂質が、ポリエチレングリコール(PEG)-脂質コンジュゲートを含む、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項１８】
PEG-脂質コンジュゲートが、PEG-ジアシルグリセロール(PEG-DAG)コンジュゲート、PEG-ジアルキルオキシプロピル(PEG-DAA)コンジュゲート、またはそれらの混合物を含む、請求項17記載の核酸-脂質粒子。
【請求項１９】
PEG-DAAコンジュゲートが、PEG-ジミリスチルオキシプロピル(PEG-DMA)コンジュゲート、PEG-ジステアリルオキシプロピル(PEG-DSA)コンジュゲート、またはそれらの混合物を含む、請求項18記載の核酸-脂質粒子。
【請求項２０】
PEGが、約2,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項19記載の核酸-脂質粒子。
【請求項２１】
粒子の凝集を阻害する複合化脂質が、該粒子中に存在する総脂質の約1mol%〜約2mol%を構成する、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項２２】
核酸-脂質粒子中の核酸が、血清中で37℃、30分間の該粒子のインキュベーション後に実質的に分解されない、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項２３】
核酸が、核酸-脂質粒子に完全に封入されている、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項２４】
約5〜約15の脂質:核酸質量比を有する、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項２５】
約40nm〜約150nmの直径中央値を有する、請求項1記載の核酸-脂質粒子。
【請求項２６】
請求項1記載の核酸-脂質粒子および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項２７】
以下を含む核酸-脂質粒子:
（a）siRNA;
（b）該粒子中に存在する総脂質の約56.5mol%〜約66.5mol%を構成する陽イオン性脂質;
（c）該粒子中に存在する総脂質の約31.5mol%〜約42.5mol%を構成するコレステロールまたはその誘導体;および
（d）該粒子中に存在する総脂質の約1mol%〜約2mol%を構成するPEG-脂質コンジュゲート。
【請求項２８】
陽イオン性脂質が、DLmDMAを含む、請求項27記載の核酸-脂質粒子。
【請求項２９】
陽イオン性脂質が、DLin-K-C2-DMAを含む、請求項27記載の核酸-脂質粒子。
【請求項３０】
PEG-脂質コンジュゲートが、PEG-DAAコンジュゲートを含む、請求項27記載の核酸-脂質粒子。
【請求項３１】
約61.5mol%の陽イオン性脂質、約36.9%のコレステロールまたはその誘導体、および約1.5mol%のPEG-脂質コンジュゲートを含む、請求項27記載の核酸-脂質粒子。
【請求項３２】
請求項27記載の核酸-脂質粒子および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項３３】
以下を含む核酸-脂質粒子:
（a）siRNA;
（b）該粒子中に存在する総脂質の約52mol%〜約62mol%を構成する陽イオン性脂質;
（c）該粒子中に存在する総脂質の約36mol%〜約47mol%を構成する、リン脂質とコレステロールまたはその誘導体との混合物;および
（d）該粒子中に存在する総脂質の約1mol%〜約2mol%を構成するPEG-脂質コンジュゲート。
【請求項３４】
陽イオン性脂質が、DLinDMAを含む、請求項33記載の核酸-脂質粒子。
【請求項３５】
陽イオン性脂質が、DLin-K-C2-DMAを含む、請求項33記載の核酸-脂質粒子。
【請求項３６】
リン脂質が、DPPCを含む、請求項33記載の核酸-脂質粒子。
【請求項３７】
PEG-脂質コンジュゲートが、PEG-DAAコンジュゲートを含む、請求項33記載の核酸-脂質粒子。
【請求項３８】
約57.1mol%の陽イオン性脂質、約7.1mol%のリン脂質、約34.3mol%のコレステロールまたはその誘導体、および約1.4mol%のPEG-脂質コンジュゲートを含む、請求項33記載の核酸-脂質粒子。
【請求項３９】
約57.1mol%の陽イオン性脂質、約20mol%のリン脂質、約20mol%のコレステロールまたはその誘導体、および約1.4mol%のPEG-脂質コンジュゲートを含む、請求項33記載の核酸-脂質粒子。
【請求項４０】
請求項33記載の核酸-脂質粒子および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項４１】
細胞に核酸を導入するための方法であって、細胞と請求項1、27、または33記載の核酸-脂質粒子とを接触させることを含む、方法。
【請求項４２】
細胞が哺乳動物の中にある、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
核酸のインビボ送達のための方法であって、哺乳動物対象に請求項1、27、または33記載の核酸-脂質粒子を投与することを含む、方法。
【請求項４４】
投与が、経口、鼻腔内、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、病巣内、気管内、皮下、および皮内からなる群より選択される、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
処置を必要とする哺乳動物対象における疾患または障害を処置するための方法であって、哺乳動物対象に治療有効量の請求項1、27、または33記載の核酸-脂質粒子を投与することを含む、方法。
【請求項４６】
疾患または障害が、ウイルス感染、肝疾患または肝障害、およびがんからなる群より選択される、請求項45記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【公表番号】特表２０１１−５１６５８６（Ｐ２０１１−５１６５８６Ａ）
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０４２９５（Ｐ２０１１−５０４２９５）
【出願日】平成２１年４月１５日（２００９．４．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００９／０００４９６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２７０６０
【国際公開日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【出願人】（５１０１７９０９８）プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月１５日（２００９．４．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００９／０００４９６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２７０６０
【国際公開日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【出願人】（５１０１７９０９８）プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド (4)
【Ｆターム（参考）】
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