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検体の決定に関する方法、混合物、キットおよび組成物
説明

検体の決定に関する方法、混合物、キットおよび組成物

【課題】標識試薬を用いた質量分析による検体の決定に関する方法、混合物、キットおよび組成物を提供する。
【解決手段】この標識試薬は、検体の官能基と反応して、標識された検体を形成する求核性反応基を含む。この標識試薬は、同重体化合物標識のセット、質量の異なる標識のセットであってもよく、同重体化合物標識と質量の異なる標識とを組み合わせたセットとして使用してもよい。また種々の一般式を有する化合物(同じ一般構造式を有するが、同位体によってコードされる化合物を含むセットを含む)を、同重体化合物のセットおよび/または質量が異なるセットの両方の形態で調製することができる。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも2つの標識された検体を含む混合物であって、この少なくとも2つの標識された検体が、異なるサンプル由来であり、この混合物の標識された検体は、それぞれ、式I”
【化98】

およびその塩形態および/または水和物形態によってあらわされ、
式中、Yは、置換されているか、または置換されていなくてもよい5、6または7員環へテロ環であり、ここで、ヘテロ環は、少なくとも1個の環窒素原子を含み、この環窒素原子が、共有結合を介してJ基に結合しており;
Jは、式−CJ’−によってあらわされる基であり、各J’は、他と独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−R、−OR、−SR、−R’ORまたは−R’SRであり;
Kは、式−(CK’−または−((CK’−X−(CK’−であらわされる基であり、nは0であるか、または1から10までの整数であり、各mは、他と独立して、1から5までの整数であり、pは1から4までの整数であり、各K’は、他と独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−R、−OR、−SR、−R’ORまたは−R’SRであり;
(1)Rが、水素、重水素またはRであり、Rが、水素、重水素またはRであるか;または
(2)RとRとが一緒になって、2個の窒素原子を架橋する環を形成する式−(CR’−または−((CR’−X−(CR’−であらわされる基を構成し、qは1から10までの整数であり、各mは、他と独立して、1から5までの整数であり、pは1から4までの整数であり、各R’は、他と独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−R、−OR、−SR、−R’ORまたは−R’SRであり;
は、=O、=S、=NHまたは=NRであり;
各Xは、他と独立して、−O−または−S−であり;
Z”は、共有結合した検体であり;
、R、R、Rおよび/またはRは、それぞれ他と独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり;
’、R’および/またはR’は、それぞれ他と独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレンまたはアルキルアリーレンであり;
ここで、式I^によってあらわされる基
【化99】

は、特定のサンプルに関連するすべての標識された検体について同じであるが、式I^の基は、少なくとも1箇所の同位体が濃縮された部位を含み、この部位は、混合して混合物を形成する異なるサンプル由来の任意の他の標識された検体の同位体が濃縮された部位とは異なっている、混合物。
【請求項2】
Y−J基のJ基と、前記標識された検体の残りの部分との結合が質量分析計中でフラグメント化する場合、混合して混合物を形成する異なるサンプル由来の任意の他の標識された検体と関連する任意のレポーターイオンとは異なる総質量を有するレポーターイオンが生成され、前記固有のレポーターイオンが、サンプル由来の標識された検体からサンプルを同定可能なように、レポーター部分を形成するY−J基が、1箇所以上の同位体が濃縮された部位で固有にコードされる、請求項に記載の混合物。
【請求項3】
式I^
【化100】

によってあらわされる基が、特定のサンプルに関連するすべての標識された検体について同じ総質量を有しているが、混合して混合物を形成する異なるサンプル由来の任意の他の標識された検体に関連する式I^の基の総質量とは異なっており、式I^の基の総質量は、サンプル由来の標識された検体からサンプルを同定可能である、請求項に記載の混合物。
【請求項4】
1つ以上の標識された検体がペプチドおよび/またはタンパク質である、請求項からのいずれか1項に記載の混合物。
【請求項5】
1つ以上の標識された検体が、プロスタグランジン、脂肪酸、カルニチン、炭水化物、脂質、アミノ酸、ビタミンおよび/またはステロイドである、請求項からのいずれか1項に記載の混合物。
【請求項6】
少なくとも1つの標識された検体が、式III”
【化101】

およびその塩形態および/または水和物形態によってあらわされ、
式中、
sは0から5までの整数であり;
は、水素、重水素またはRであり;
は、水素、重水素またはRであり;
11は、水素、重水素、メチル、−C(H)D、−C(H)D、−CD、他のアルキルまたは−R”’であり;
Z”は、共有結合した検体であり;
R”’は、HN−R’−、H(R10)N−R’−、(R10N−R’−、HO−R’−、HS−R’−であるか、または支持体に化合物を開裂可能に結合する開裂可能なリンカーであり;
、Rおよび/またはR10は、それぞれ他と独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり;
各R’は、他と独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレンまたはアルキルアリーレンである、請求項からのいずれか1項に記載の混合物。
【請求項7】
1つ以上の標識された検体が、式V”、VI”、VII”、VIII”、IX”、X”、XI”またはXII”
【化102】

【化103】

およびその塩形態および/または水和物形態によってあらわされ、
式中、
*は、適切な場合、12Cと置き換わった13C、14Nと置き換わった15Nまたは16Oと置き換わった18Oを含む同位体が濃縮された部位を示し;
は、水素またはRであり;
は、水素またはRであり;
Z”は、共有結合した検体であり;
および/またはRは、それぞれ他と独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである、請求項に記載の混合物。
【請求項8】
少なくとも1つの標識された検体が、式XXV”、XXVI”、XXVII”、XXVIII”、XXIX”、XXX”、XXXI”またはXXXII”
【化104】

または
【化105】

およびその塩形態および/または水和物形態によってあらわされ、
式中、
*は、適切な場合、12Cと置き換わった13Cまたは14Nと置き換わった15Nを含む同位体が濃縮された部位を示し、
は、水素またはRであり;
は、水素またはRであり;
Z”は、共有結合した検体であり;
および/またはRは、それぞれ他と独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである、請求項に記載の混合物。
【請求項9】
少なくとも1つの標識された検体が、式IV”
【化106】

およびその塩形態および/または水和物形態によってあらわされ、
式中、
11は、水素、重水素、メチル、−C(H)D、−C(H)D、−CDまたは−R”’であり;
Z”は、共有結合した検体であり;
R”’は、HN−R’−、H(R10)N−R’−、(R10N−R’−、HO−R’−、HS−R’−であるか、または支持体に化合物を開裂可能に結合する開裂可能なリンカーであり;
各R’は、他と独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレンまたはアルキルアリーレンであり;
各R10は、他と独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである、請求項からのいずれか1項に記載の混合物。
【請求項10】
少なくとも1つの標識された検体が、式XV”、XVI”、XVII”、XVIII”、XIX”、XX”、XXI”、XXII”またはXXIII”
【化107】

【化108】

およびその塩形態および/または水和物形態によってあらわされ、
式中、
*は、適切な場合、12Cと置き換わった13C、14Nと置き換わった15Nまたは16Oと置き換わった18Oを含む同位体が濃縮された部位を示し;
Z”は、共有結合した検体である、請求項に記載の混合物。
【請求項11】
少なくとも1つの標識された検体が、式XXXV”、XXXVI”、XXXVII”、XXXVIII”、XXXIX”、XXXX”またはXXXXI”
【化109】

およびその塩形態および/または水和物形態によってあらわされ、
式中、
*は、適切な場合、12Cと置き換わった13Cまたは14Nと置き換わった15Nを含む同位体が濃縮された部位を示し;
Z”は、共有結合した検体である、請求項に記載の混合物。
【請求項12】
少なくとも1つの標識された検体が、式III
【化110】

およびその塩形態および/または水和物形態によってあらわされ、
式中、
11は、水素、重水素、メチル、−C(H)D、−C(H)D、−CDまたは−R”’であり;
Z”は、共有結合した検体であり;
R”’は、HN−R’−、H(R10)N−R’−、(R10N−R’−、HO−R’−、HS−R’−であるか、または支持体に化合物を開裂可能に結合する開裂可能なリンカーであり;
各R’は、他と独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレンまたはアルキルアリーレンであり;
各R10は、他と独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである、請求項からのいずれか1項に記載の混合物。
【請求項13】
少なくとも1つの標識された検体が、式M”、MI”、MII”、MIII”、MIV”またはMV”
【化111】

【化112】

およびその塩形態および/または水和物形態によってあらわされ、
式中、
*は、適切な場合、12Cと置き換わった13C、14Nと置き換わった15Nまたは16Oと置き換わった18Oを含む同位体が濃縮された部位を示し;
Z”は、共有結合した検体である、請求項に記載の混合物。
【請求項14】
少なくとも1つの標識された検体が、式MVI”、MVII”、MVIII”、MIX”、MX”、MXI”、MXII”またはMXIII”
【化113】

【化114】

およびその塩形態および/または水和物形態によってあらわされ、
式中、
*は、適切な場合、12Cと置き換わった13Cまたは14Nと置き換わった15Nを含む同位体が濃縮された部位を示し;
Z”は、共有結合した検体である、請求項に記載の混合物。
【請求項15】
式Iであらわされる化合物およびその塩形態および/または水和物形態少なくとも1つ含むキット

〔式中、
Yは、置換されているか、または置換されていなくてもよく、場合により、支持体に開裂可能に結合していてもよい5、6または7員環へテロ環であり、ここで、ヘテロ環は、少なくとも1個の環窒素原子を含み、この環窒素原子が、共有結合を介してJ基に結合しており;
Jは、式−CJ’−によってあらわされる基であり、各J’は、他と独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−R、−OR、−SR、−R’ORまたは−R’SRであり;
Kは、式−(CK’−または−((CK’−X−(CK’−であらわされる基であり、nは0であるか、または2から10までの整数であり、各mは、他と独立して、1から5までの整数であり、pは1から4までの整数であり、各K’は、他と独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−R、−OR、−SR、−R’ORまたは−R’SRであり;
(1)Rが、水素、重水素またはRであり、Rが、水素、重水素またはRであるか;または
(2)RとRとが一緒になって、2個の窒素原子を架橋する環を形成する式−(CR’−または−((CR’−X−(CR’−であらわされる基を構成し、qは1から10までの整数であり、各mは、他と独立して、1から5までの整数であり、pは1から4までの整数であり、各R’は、他と独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−R、−OR、−SR、−R’ORまたは−R’SRであり;
は、=O、=S、=NHまたは=NRであり;
各Xは、他と独立して、−O−または−S−であり;
Zは、水素であるか、または共有結合した検体であり;
、R、R、Rおよび/またはRは、それぞれ他と独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり;
’、R’および/またはR’は、それぞれ他と独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレンまたはアルキルアリーレンであり;
この化合物は、少なくとも1箇所の同位体が濃縮された部位を含む。〕。
【請求項16】
2つ以上の異なるサンプル中の1つ以上の検体を定量するアッセイを行うために選択された、少なくとも1つの追加試薬をさらに含む、請求項15に記載のキット。
【請求項17】
前記化合物が、固有の総質量を有するレポーター部分を含む標識された較正標準である、請求項15に記載のキット。
【請求項18】
前記化合物が、固有の総質量を有する標識部分を含む標識された較正標準である、請求項15に記載のキット。
【請求項19】
本明細書に記載の発明。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4a】
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【図4b】
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【図5】
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【図6】
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【公開番号】特開2010−249838(P2010−249838A)
【公開日】平成22年11月4日(2010.11.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−148351(P2010−148351)
【出願日】平成22年6月29日(2010.6.29)
【分割の表示】特願2009−518574(P2009−518574)の分割
【原出願日】平成19年6月29日(2007.6.29)
【出願人】(509130413)アプライド バイオシステムズ, エルエルシー (48)
【Fターム(参考)】