標的化共刺激ポリペプチドおよび癌を処置するための使用方法
腫瘍または腫瘍関連新生血管系を標的とし、かつ、腫瘍浸潤Ｔ細胞機能を増強する組成物が提供される。これらの組成物としては、Ｔ細胞結合ドメイン、および腫瘍／腫瘍関連新生血管系標的化ドメインを含む融合タンパク質が含まれる。融合タンパク質は場合により、ペプチド／ポリペプチドリンカードメインおよび二量体化および多量体化を媒介するドメインを含んでもよい。このＴ細胞結合ドメインは共刺激分子である。融合タンパク質を用いて免疫応答を増強する方法が提供される。開示されている組成物の治療的使用は、腫瘍免疫の誘導を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）第二の融合相手に直接融合されるか、あるいは（ｉｉ）第二の融合相手と融合されているリンカーペプチドまたはポリペプチド配列と融合されていてもよい、Ｔ細胞共刺激ポリペプチドまたはその断片および／もしくは変異体を含んでなる第一の融合相手を含んでなる融合タンパク質であって、
該共刺激分子またはその共刺激断片および／または変異体がＴ細胞の抗原特異的増殖を増大させるか、Ｔ細胞によるサイトカイン産生を増強するか、Ｔ細胞の分化またはエフェクター機能を刺激するか、またはＴ細胞の生存を促進し、かつ
第二の融合相手が、該融合タンパク質を、腫瘍細胞、腫瘍血管系または免疫応答の活性化に関与する組織に標的化するポリペプチドを含んでなる、融合タンパク質。
【請求項２】
共刺激ポリペプチドがＢ７ファミリー共刺激分子またはその断片および／もしくは変異体を含んでなる、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項３】
共刺激分子がＢ７ファミリー共刺激分子の可溶性断片を含んでなる、請求項２に記載の融合タンパク質。
【請求項４】
共刺激分子がＢ７ファミリー共刺激分子の細胞外ドメインを含んでなる、請求項３に記載の融合タンパク質。
【請求項５】
共刺激分子がＢ７−ＤＣ、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ５、ならびにその断片および／または変異体からなる群から選択される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
【請求項６】
共刺激分子が変異型共刺激分子またはその断片であり、
共刺激分子またはその断片が野生型共刺激分子の変異体であり、
変異型共刺激分子またはその断片が１以上のアミノ酸の置換、欠失または挿入を含んでなる、請求項５に記載の融合タンパク質。
【請求項７】
Ｂ７−ＤＣポリペプチドがネズミＢ７−ＤＣである、請求項５に記載の融合タンパク質。
【請求項８】
Ｂ７−ＤＣポリペプチドがヒトＢ７−ＤＣである、請求項５に記載の融合タンパク質。
【請求項９】
Ｂ７−ＤＣポリペプチドが非ヒト霊長類Ｂ７−ＤＣである、請求項５に記載の融合タンパク質。
【請求項１０】
１以上のアミノ酸の置換、欠失または挿入が、Ｂ７−ＤＣのＡ’、Ｂ、Ｃ、Ｃ’、Ｃ’’、Ｄ、Ｅ、ＦもしくはＧ鎖またはそのいずれかの組合せにある、請求項６に記載の融合タンパク質。
【請求項１１】
第二の融合相手が、腫瘍または腫瘍関連新生血管系上の抗原と結合するポリペプチドを含んでなる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
【請求項１２】
第二の融合相手が、腫瘍特異的抗原または腫瘍関連抗原と結合するポリペプチドを含んでなる、請求項１１に記載の融合タンパク質。
【請求項１３】
腫瘍特異的抗原または腫瘍関連抗原が、α−アクチニン−４、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質、Ｃａｓｐ−８、β−カテニン、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ｃｏａ−１、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質、ＥＦ２、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク質、ＬＤＬＲ−フコシルトランスフェラーゼＡＳ融合タンパク質、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−Ａ１１、ｈｓｐ７０−２、ＫＩＡＡＯ２０５、Ｍａｒｔ２、Ｍｕｍ−１、２および３、ネオ−ＰＡＰ、ミオシンクラスＩ、ＯＳ−９、ｐｍｌ−ＲＡＲα融合タンパク質、ＰＴＰＲＫ、Ｋ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、トリオースリン酸イソメラーゼ、Ｂａｇｅ−１、Ｇａｇｅ３、４、５、６、７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ−Ｋ−ｍｅｌ、Ｌａｇｅ−１、Ｍａｇｅ−Ａ１、２、３、４、６、１０、１２、Ｍａｇｅ−Ｃ２、ＮＡ−８８、ＮＹ−Ｅｓｏ−１／Ｌａｇｅ−２、ＳＰ１７、ＳＳＸ−２およびＴＲＰ２−Ｉｎｔ２、ＭｅｌａｎＡ（ＭＡＲＴ−Ｉ）、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ １７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ｐ１５（５８）、ＣＥＡ、ＲＡＧＥ、ＮＹ−ＥＳＯ（ＬＡＧＥ）、ＳＣＰ−１、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、Ｈ−Ｒａｓ、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、エプスタイン・バーウイルス抗原、ＥＢＮＡ、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６およびＥ７、ＴＳＰ−１８０、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｎｍ−２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ １９−９、ＣＡ ７２−４、ＣＡＭ １７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、β−カテニン、ＣＤＫ４、Ｍｕｍ−１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、ＣＴ７、テロメラーゼ、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、α−フェトタンパク質、１３ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ １２５、ＣＡ １５−３（ＣＡ ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ １９５、ＣＡ ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８＼ＫＰ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ＼７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０（Ｍａｃ−２結合タンパク質＼シクロフィリンＣ関連タンパク質）、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰおよびＴＰＳからなる群から選択される、請求項１２に記載の融合タンパク質。
【請求項１４】
第二の融合相手が、腫瘍関連新生血管系に特異的であるか、または正常な血管系に比べて腫瘍新生血管系で高く発現される抗原と結合するポリペプチドを含んでなる、請求項１１に記載の融合タンパク質。
【請求項１５】
抗原が、ＶＥＧＦ／ＫＤＲ、Ｔｉｅ２、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）、エンドグリンおよびα５β３インテグリン／ビトロネクチンからなる群から選択される、請求項１４に記載の融合タンパク質。
【請求項１６】
第二の融合相手が、ケモカインまたはケモカイン受容体またはその可溶性断片を含んでなる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
【請求項１７】
第二の融合相手が、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ２およびＣＣＲ７からなる群から選択されるケモカイン受容体の可溶性断片を含んでなり、
該可溶性断片がケモカインと結合する、請求項１６に記載の融合タンパク質。
【請求項１８】
第二の融合相手が、ＣＸＣ、ＣＣ、ＣＸ３ＣおよびＣケモカインからなる群から選択されるケモカインまたはその断片を含んでなる、請求項１７に記載の融合タンパク質。
【請求項１９】
リンカーペプチドまたはポリペプチドが柔軟なペプチドまたはポリペプチドを含んでなり、該ペプチドまたはポリペプチドが２以上のアミノ酸を含んでなり、かつ、
該ペプチドまたはポリペプチドが、Ｇｌｙ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ、Ａｌａ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ、（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ）３、（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ）４および（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ）４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
【請求項２０】
リンカーペプチドまたはポリペプチドが、ヒト免疫グロブリンのヒンジ領域を含んでなり、場合により、Ｆｃドメイン、ＣＨ１領域またはＣＬ領域からなる群から選択される免疫グロブリンのさらなる領域をさらに含んでなる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
【請求項２１】
融合タンパク質の二量体化または多量体化を媒介してホモ二量体、ヘテロ二量体、ホモ多量体またはヘテロ多量体を形成するドメインをさらに含んでなる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
【請求項２２】
二量体化または多量体化を媒介するドメインが、相手の融合タンパク質上のシステインと分子間ジスルフィド結合を形成することができる１以上のシステイン、コイルドコイルドメイン、酸パッチ、ジンクフィンガードメイン、カルシウムハンドドメイン、ＣＨ１領域、ＣＬ領域、ロイシンジッパードメイン、ＳＨ２（ｓｒｃホモロジー２）ドメイン、ＳＨ３（ｓｒｃホモロジー３）ドメイン、ＰＴＢ（ホスホチロシン結合）ドメイン、ＷＷドメイン、ＰＤＺドメイン、１４−３−３ドメイン、ＷＤ４０ドメイン、ＥＨドメイン、Ｌｉｍドメイン、イソロイシンジッパードメイン、および受容体二量体対の二量体化ドメインからなる群から選択される、請求項２１に記載の融合タンパク質。
【請求項２３】
二量体化または多量体化ドメインが第一の融合相手、第二の融合相手またはリンカーペプチドもしくはポリペプチド内に含まれる、請求項２２に記載の融合タンパク質。
【請求項２４】
二量体化または多量体化ドメインが第一の融合相手、第二の融合相手またはリンカーペプチドもしくはポリペプチドから分離され、その中には含まれない、請求項２２に記載の融合タンパク質。
【請求項２５】
第一および第二の融合タンパク質を含んでなる二量体タンパク質であって、該第一および第二の融合タンパク質が請求項１〜２７のいずれか一項に記載の融合タンパク質を含んでなり、該第一および第二の融合タンパク質が共有結合または非共有結合により互いに結合されて二量体を形成する、二量体タンパク質。
【請求項２６】
二量体がホモ二量体である、請求項２５に記載の二量体タンパク質。
【請求項２７】
二量体がヘテロ二量体である、請求項２５に記載の二量体タンパク質。
【請求項２８】
２つを超える融合タンパク質を含んでなる多量体タンパク質であって、該融合タンパク質のそれぞれが請求項１〜２４のいずれか一項に記載の融合タンパク質を含んでなり、該融合タンパク質が共有結合または非共有結合により互いに結合されて多量体を形成する、多量体タンパク質。
【請求項２９】
多量体がホモ多量体である、請求項２８に記載の多量体タンパク質。
【請求項３０】
多量体がヘテロ多量体である、請求項２９に記載の多量体タンパク質。
【請求項３１】
融合タンパク質がジスルフィド結合によりともに結合されている、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載の二量体または多量体タンパク質。
【請求項３２】
ジスルフィド結合がリンカーペプチド配列内のシステインの間で形成されている、請求項３１に記載の二量体または多量体タンパク質。
【請求項３３】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の融合タンパク質をコードする核酸配列を含んでなる、単離された核酸分子。
【請求項３４】
請求項３３に記載の核酸を含んでなる、ベクター。
【請求項３５】
前記核酸配列が発現制御配列に機能的に連結されている、請求項３４に記載のベクター。
【請求項３６】
請求項３５に記載のベクターを含んでなる、宿主細胞。
【請求項３７】
抗原またはワクチンの免疫原性を増強するために抗原またはワクチンとともに用いられる医薬組成物であって、
ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の単離された融合タンパク質、二量体タンパク質または多量体タンパク質と、
ｂ）薬学上および免疫学上許容される賦形剤または担体と
を含んでなる、医薬組成物。
【請求項３８】
腫瘍に対するＴ細胞免疫応答を誘導するのに有用な免疫原組成物であって、
（ａ）免疫応答が望まれる抗原の供給源；
（ｂ）請求項１〜３２のいずれか一項に記載の融合タンパク質、二量体タンパク質または多量体タンパク質；
（ｃ）任意で、免疫刺激剤またはアジュバント；および
（ｄ）（ａ）、（ｂ）および任意選択の（ｃ）のための、薬学上および免疫学上許容される賦形剤または担体
を含んでなる、免疫原組成物。
【請求項３９】
Ｔ細胞を、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の融合タンパク質、二量体タンパク質または多量体ポリペプチドと接触させることを含んでなる、Ｔ細胞を刺激するための方法。
【請求項４０】
哺乳類に前記融合タンパク質を投与することを含んでなる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
それを必要とする哺乳類に哺乳類のＴ細胞を活性化するのに有効な量の、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の融合タンパク質、二量体タンパク質もしくは多量体タンパク質またはそれらをコードする核酸を投与することにより、被験体において腫瘍浸潤Ｔ細胞の活性化を増強するための方法。
【請求項４２】
それを必要とする哺乳類に哺乳類のＴ細胞を活性化するのに有効な量の、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の融合タンパク質、二量体タンパク質もしくは多量体タンパク質またはそれらをコードする核酸を投与することにより、被験体において腫瘍浸潤Ｔ細胞集団を増やすための方法。
【請求項４３】
それを必要とする哺乳類に哺乳類のＴ細胞を活性化するのに有効な量の、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の融合タンパク質、二量体タンパク質もしくは多量体タンパク質またはそれらをコードする核酸を投与することにより、有効な抗腫瘍Ｔ細胞応答を刺激または増大させるための方法。
【請求項４４】
哺乳類被験体において抗原またはワクチンに対する免疫応答を増強するための方法であって、哺乳類に、抗原またはワクチンと組み合わせて、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の融合タンパク質、二量体タンパク質もしくは多量体タンパク質またはそれらをコードする核酸を、被験体のＴ細胞を活性化するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法。
【請求項１】
（ｉ）第二の融合相手に直接融合されるか、あるいは（ｉｉ）第二の融合相手と融合されているリンカーペプチドまたはポリペプチド配列と融合されていてもよい、Ｔ細胞共刺激ポリペプチドまたはその断片および／もしくは変異体を含んでなる第一の融合相手を含んでなる融合タンパク質であって、
該共刺激分子またはその共刺激断片および／または変異体がＴ細胞の抗原特異的増殖を増大させるか、Ｔ細胞によるサイトカイン産生を増強するか、Ｔ細胞の分化またはエフェクター機能を刺激するか、またはＴ細胞の生存を促進し、かつ
第二の融合相手が、該融合タンパク質を、腫瘍細胞、腫瘍血管系または免疫応答の活性化に関与する組織に標的化するポリペプチドを含んでなる、融合タンパク質。
【請求項２】
共刺激ポリペプチドがＢ７ファミリー共刺激分子またはその断片および／もしくは変異体を含んでなる、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項３】
共刺激分子がＢ７ファミリー共刺激分子の可溶性断片を含んでなる、請求項２に記載の融合タンパク質。
【請求項４】
共刺激分子がＢ７ファミリー共刺激分子の細胞外ドメインを含んでなる、請求項３に記載の融合タンパク質。
【請求項５】
共刺激分子がＢ７−ＤＣ、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ５、ならびにその断片および／または変異体からなる群から選択される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
【請求項６】
共刺激分子が変異型共刺激分子またはその断片であり、
共刺激分子またはその断片が野生型共刺激分子の変異体であり、
変異型共刺激分子またはその断片が１以上のアミノ酸の置換、欠失または挿入を含んでなる、請求項５に記載の融合タンパク質。
【請求項７】
Ｂ７−ＤＣポリペプチドがネズミＢ７−ＤＣである、請求項５に記載の融合タンパク質。
【請求項８】
Ｂ７−ＤＣポリペプチドがヒトＢ７−ＤＣである、請求項５に記載の融合タンパク質。
【請求項９】
Ｂ７−ＤＣポリペプチドが非ヒト霊長類Ｂ７−ＤＣである、請求項５に記載の融合タンパク質。
【請求項１０】
１以上のアミノ酸の置換、欠失または挿入が、Ｂ７−ＤＣのＡ’、Ｂ、Ｃ、Ｃ’、Ｃ’’、Ｄ、Ｅ、ＦもしくはＧ鎖またはそのいずれかの組合せにある、請求項６に記載の融合タンパク質。
【請求項１１】
第二の融合相手が、腫瘍または腫瘍関連新生血管系上の抗原と結合するポリペプチドを含んでなる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
【請求項１２】
第二の融合相手が、腫瘍特異的抗原または腫瘍関連抗原と結合するポリペプチドを含んでなる、請求項１１に記載の融合タンパク質。
【請求項１３】
腫瘍特異的抗原または腫瘍関連抗原が、α−アクチニン−４、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質、Ｃａｓｐ−８、β−カテニン、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ｃｏａ−１、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質、ＥＦ２、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク質、ＬＤＬＲ−フコシルトランスフェラーゼＡＳ融合タンパク質、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−Ａ１１、ｈｓｐ７０−２、ＫＩＡＡＯ２０５、Ｍａｒｔ２、Ｍｕｍ−１、２および３、ネオ−ＰＡＰ、ミオシンクラスＩ、ＯＳ−９、ｐｍｌ−ＲＡＲα融合タンパク質、ＰＴＰＲＫ、Ｋ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、トリオースリン酸イソメラーゼ、Ｂａｇｅ−１、Ｇａｇｅ３、４、５、６、７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ−Ｋ−ｍｅｌ、Ｌａｇｅ−１、Ｍａｇｅ−Ａ１、２、３、４、６、１０、１２、Ｍａｇｅ−Ｃ２、ＮＡ−８８、ＮＹ−Ｅｓｏ−１／Ｌａｇｅ−２、ＳＰ１７、ＳＳＸ−２およびＴＲＰ２−Ｉｎｔ２、ＭｅｌａｎＡ（ＭＡＲＴ−Ｉ）、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ １７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ｐ１５（５８）、ＣＥＡ、ＲＡＧＥ、ＮＹ−ＥＳＯ（ＬＡＧＥ）、ＳＣＰ−１、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、Ｈ−Ｒａｓ、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、エプスタイン・バーウイルス抗原、ＥＢＮＡ、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６およびＥ７、ＴＳＰ−１８０、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｎｍ−２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ １９−９、ＣＡ ７２−４、ＣＡＭ １７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、β−カテニン、ＣＤＫ４、Ｍｕｍ−１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、ＣＴ７、テロメラーゼ、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、α−フェトタンパク質、１３ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ １２５、ＣＡ １５−３（ＣＡ ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ １９５、ＣＡ ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８＼ＫＰ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ＼７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０（Ｍａｃ−２結合タンパク質＼シクロフィリンＣ関連タンパク質）、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰおよびＴＰＳからなる群から選択される、請求項１２に記載の融合タンパク質。
【請求項１４】
第二の融合相手が、腫瘍関連新生血管系に特異的であるか、または正常な血管系に比べて腫瘍新生血管系で高く発現される抗原と結合するポリペプチドを含んでなる、請求項１１に記載の融合タンパク質。
【請求項１５】
抗原が、ＶＥＧＦ／ＫＤＲ、Ｔｉｅ２、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）、エンドグリンおよびα５β３インテグリン／ビトロネクチンからなる群から選択される、請求項１４に記載の融合タンパク質。
【請求項１６】
第二の融合相手が、ケモカインまたはケモカイン受容体またはその可溶性断片を含んでなる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
【請求項１７】
第二の融合相手が、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ２およびＣＣＲ７からなる群から選択されるケモカイン受容体の可溶性断片を含んでなり、
該可溶性断片がケモカインと結合する、請求項１６に記載の融合タンパク質。
【請求項１８】
第二の融合相手が、ＣＸＣ、ＣＣ、ＣＸ３ＣおよびＣケモカインからなる群から選択されるケモカインまたはその断片を含んでなる、請求項１７に記載の融合タンパク質。
【請求項１９】
リンカーペプチドまたはポリペプチドが柔軟なペプチドまたはポリペプチドを含んでなり、該ペプチドまたはポリペプチドが２以上のアミノ酸を含んでなり、かつ、
該ペプチドまたはポリペプチドが、Ｇｌｙ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ、Ａｌａ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ、（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ）３、（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ）４および（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ）４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
【請求項２０】
リンカーペプチドまたはポリペプチドが、ヒト免疫グロブリンのヒンジ領域を含んでなり、場合により、Ｆｃドメイン、ＣＨ１領域またはＣＬ領域からなる群から選択される免疫グロブリンのさらなる領域をさらに含んでなる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
【請求項２１】
融合タンパク質の二量体化または多量体化を媒介してホモ二量体、ヘテロ二量体、ホモ多量体またはヘテロ多量体を形成するドメインをさらに含んでなる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
【請求項２２】
二量体化または多量体化を媒介するドメインが、相手の融合タンパク質上のシステインと分子間ジスルフィド結合を形成することができる１以上のシステイン、コイルドコイルドメイン、酸パッチ、ジンクフィンガードメイン、カルシウムハンドドメイン、ＣＨ１領域、ＣＬ領域、ロイシンジッパードメイン、ＳＨ２（ｓｒｃホモロジー２）ドメイン、ＳＨ３（ｓｒｃホモロジー３）ドメイン、ＰＴＢ（ホスホチロシン結合）ドメイン、ＷＷドメイン、ＰＤＺドメイン、１４−３−３ドメイン、ＷＤ４０ドメイン、ＥＨドメイン、Ｌｉｍドメイン、イソロイシンジッパードメイン、および受容体二量体対の二量体化ドメインからなる群から選択される、請求項２１に記載の融合タンパク質。
【請求項２３】
二量体化または多量体化ドメインが第一の融合相手、第二の融合相手またはリンカーペプチドもしくはポリペプチド内に含まれる、請求項２２に記載の融合タンパク質。
【請求項２４】
二量体化または多量体化ドメインが第一の融合相手、第二の融合相手またはリンカーペプチドもしくはポリペプチドから分離され、その中には含まれない、請求項２２に記載の融合タンパク質。
【請求項２５】
第一および第二の融合タンパク質を含んでなる二量体タンパク質であって、該第一および第二の融合タンパク質が請求項１〜２７のいずれか一項に記載の融合タンパク質を含んでなり、該第一および第二の融合タンパク質が共有結合または非共有結合により互いに結合されて二量体を形成する、二量体タンパク質。
【請求項２６】
二量体がホモ二量体である、請求項２５に記載の二量体タンパク質。
【請求項２７】
二量体がヘテロ二量体である、請求項２５に記載の二量体タンパク質。
【請求項２８】
２つを超える融合タンパク質を含んでなる多量体タンパク質であって、該融合タンパク質のそれぞれが請求項１〜２４のいずれか一項に記載の融合タンパク質を含んでなり、該融合タンパク質が共有結合または非共有結合により互いに結合されて多量体を形成する、多量体タンパク質。
【請求項２９】
多量体がホモ多量体である、請求項２８に記載の多量体タンパク質。
【請求項３０】
多量体がヘテロ多量体である、請求項２９に記載の多量体タンパク質。
【請求項３１】
融合タンパク質がジスルフィド結合によりともに結合されている、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載の二量体または多量体タンパク質。
【請求項３２】
ジスルフィド結合がリンカーペプチド配列内のシステインの間で形成されている、請求項３１に記載の二量体または多量体タンパク質。
【請求項３３】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の融合タンパク質をコードする核酸配列を含んでなる、単離された核酸分子。
【請求項３４】
請求項３３に記載の核酸を含んでなる、ベクター。
【請求項３５】
前記核酸配列が発現制御配列に機能的に連結されている、請求項３４に記載のベクター。
【請求項３６】
請求項３５に記載のベクターを含んでなる、宿主細胞。
【請求項３７】
抗原またはワクチンの免疫原性を増強するために抗原またはワクチンとともに用いられる医薬組成物であって、
ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の単離された融合タンパク質、二量体タンパク質または多量体タンパク質と、
ｂ）薬学上および免疫学上許容される賦形剤または担体と
を含んでなる、医薬組成物。
【請求項３８】
腫瘍に対するＴ細胞免疫応答を誘導するのに有用な免疫原組成物であって、
（ａ）免疫応答が望まれる抗原の供給源；
（ｂ）請求項１〜３２のいずれか一項に記載の融合タンパク質、二量体タンパク質または多量体タンパク質；
（ｃ）任意で、免疫刺激剤またはアジュバント；および
（ｄ）（ａ）、（ｂ）および任意選択の（ｃ）のための、薬学上および免疫学上許容される賦形剤または担体
を含んでなる、免疫原組成物。
【請求項３９】
Ｔ細胞を、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の融合タンパク質、二量体タンパク質または多量体ポリペプチドと接触させることを含んでなる、Ｔ細胞を刺激するための方法。
【請求項４０】
哺乳類に前記融合タンパク質を投与することを含んでなる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
それを必要とする哺乳類に哺乳類のＴ細胞を活性化するのに有効な量の、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の融合タンパク質、二量体タンパク質もしくは多量体タンパク質またはそれらをコードする核酸を投与することにより、被験体において腫瘍浸潤Ｔ細胞の活性化を増強するための方法。
【請求項４２】
それを必要とする哺乳類に哺乳類のＴ細胞を活性化するのに有効な量の、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の融合タンパク質、二量体タンパク質もしくは多量体タンパク質またはそれらをコードする核酸を投与することにより、被験体において腫瘍浸潤Ｔ細胞集団を増やすための方法。
【請求項４３】
それを必要とする哺乳類に哺乳類のＴ細胞を活性化するのに有効な量の、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の融合タンパク質、二量体タンパク質もしくは多量体タンパク質またはそれらをコードする核酸を投与することにより、有効な抗腫瘍Ｔ細胞応答を刺激または増大させるための方法。
【請求項４４】
哺乳類被験体において抗原またはワクチンに対する免疫応答を増強するための方法であって、哺乳類に、抗原またはワクチンと組み合わせて、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の融合タンパク質、二量体タンパク質もしくは多量体タンパク質またはそれらをコードする核酸を、被験体のＴ細胞を活性化するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図４】
【図２】
【図３】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図４】
【公表番号】特表２０１２−５００６５２（Ｐ２０１２−５００６５２Ａ）
【公表日】平成２４年１月１２日（２０１２．１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２５１５７（Ｐ２０１１−５２５１５７）
【出願日】平成２１年８月２５日（２００９．８．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５４９６９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２７８２７
【国際公開日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【出願人】（５１１０４９４３９）アンプリミューン、インコーポレーテッド (5)
【氏名又は名称原語表記】ＡＭＰＬＩＭＭＵＮＥ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１月１２日（２０１２．１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月２５日（２００９．８．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５４９６９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２７８２７
【国際公開日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【出願人】（５１１０４９４３９）アンプリミューン、インコーポレーテッド (5)
【氏名又は名称原語表記】ＡＭＰＬＩＭＭＵＮＥ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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