溶血性疾患の処置方法
【課題】被験体における一酸化窒素（ＮＯ）ホメオスタシスを回復するための組成物および被験体における血色素尿症を低減するための組成物を提供すること。
【解決手段】被験体における一酸化窒素（ＮＯ）ホメオスタシスを回復するための組成物であって、該組成物は、ａ）１種以上の補体成分に結合する分子、ｂ）１種以上の補体成分の生成をブロックする分子、およびｃ）１種以上の補体成分の活性をブロックする分子、からなる群より選択される分子を含む、組成物。被験体における血色素尿症を低減するための組成物であって、該組成物は、エリスロポエチン（ＥＰＯ）および分子を含み、該分子は、ａ）１種以上の補体成分に結合する分子、ｂ）１種以上の補体成分の生成をブロックする分子、およびｃ）１種以上の補体成分の活性をブロックする分子、からなる群より選択される分子を含む、組成物。
【解決手段】被験体における一酸化窒素（ＮＯ）ホメオスタシスを回復するための組成物であって、該組成物は、ａ）１種以上の補体成分に結合する分子、ｂ）１種以上の補体成分の生成をブロックする分子、およびｃ）１種以上の補体成分の活性をブロックする分子、からなる群より選択される分子を含む、組成物。被験体における血色素尿症を低減するための組成物であって、該組成物は、エリスロポエチン（ＥＰＯ）および分子を含み、該分子は、ａ）１種以上の補体成分に結合する分子、ｂ）１種以上の補体成分の生成をブロックする分子、およびｃ）１種以上の補体成分の活性をブロックする分子、からなる群より選択される分子を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の詳細な説明
（関連出願）
本願は、２００４年２月３日に出願された米国特許出願番号第１０／７７１，５５２号（この全体的な開示は、本明細書において参照として援用される）の部分係属出願であり、これに対し優先権を主張する。
【０００２】
（背景）
（技術分野）
本開示は、１種以上の補体成分に結合する、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を投与することによって、例えば発作性夜間血色素尿症（「ＰＮＨ」）のような、溶血性疾患を処置する方法に関連する。
【背景技術】
【０００３】
（関連分野の背景）
発作性夜間血色素尿症（「ＰＮＨ」）は、赤血球が損なわれ、従って正常な赤血球よりも速く破壊される、まれな血液障害である。ＰＮＨは、骨髄細胞の突然変異によって起こり、異常な血球の生成を引き起こす。より具体的には、ＰＮＨは、別々の成熟血球集団を生じる造血幹細胞の障害であると考えられる。その疾患の基礎は、タンパク質の細胞膜への結合を担うグリコシルホスファチジルイノシトール（「ＧＰＩ」）アンカーを合成できなくなる体細胞変異のようである。その変異遺伝子、ＰＧＩ−Ａ（ホスファチジルイノシトールグリカンクラスＡ）は、Ｘ染色体に位置し、そして欠失から点突然変異まで異なる、いくつかの異なる突然変異を有し得る。
【０００４】
ＰＮＨは、補体タンパク質に対する感受性を引き起こし、そしてこの感受性は細胞膜において起こる。ＰＮＨ細胞は、多くのタンパク質、特に重要な補体調節表面タンパク質を欠損している。これらの補体調節表面タンパク質は、崩壊促進因子（「ＤＡＦ」）またはＣＤ５５および反応性溶解の膜インヒビター（「ＭＩＲＬ」）またはＣＤ５９を含む。
【０００５】
ＰＮＨは、溶血性貧血（赤血球数の減少）、血色素尿症（特に睡眠後明らかな、尿中のヘモグロビンの存在）、およびヘモグロビン血症（血流中のヘモグロビンの存在）によって特徴付けられる。ＰＮＨに罹患した個体は、本明細書中において暗色尿の出現と定義される発作を有することが知られる。溶血性貧血は、補体成分による赤血球の血管内破壊のためである。他の公知の症状は、嚥下障害、疲労、勃起不全、血栓症、および再発性の腹痛を含む。
【０００６】
溶血性疾患によって起こる溶血は、遊離ヘモグロビンの放出によって、局所的および全身的な一酸化窒素（ＮＯ）欠乏症を引き起こす。遊離ヘモグロビンは、部分的には非赤血球区域におけるＮＯの到達性、および酸素に対するよりもＮＯに対して１０６倍高いヘム部分の親和性のために、非常に効率的なＮＯのスカベンジャーである。血管内溶血の発生は、多くの場合ハプトグロビンを完全に枯渇するのに十分な遊離ヘモグロビンを生成する。一旦このヘモグロビン除去タンパク質の能力が限度を超えると、結果として内因性ＮＯの消費が起こる。例えば、ＬＤＨレベルが容易にその正常レベルより２〜３倍上回り得るＰＮＨのような血管内溶血の状況において、遊離ヘモグロビンは０．８〜１．６ｇ／ｌの濃度を得るであろう。ハプトグロビンは、ハプトグロビンアロタイプに依存し、０．７と１．５ｇ／ｌとの間のヘモグロビンにしか結合し得ないので、大過剰の遊離ヘモグロビンが生成される。一旦腎臓近位尿細管によるヘモグロビン再吸収の能力が限度を超えると、血色素尿症が起こる。血管内溶血の間の遊離ヘモグロビンの放出は、過剰なＮＯの消費を引き起こし、続いて平滑筋収縮の増強、血管収縮および血小板の活性化および凝集を伴う。ヘモグロビンによるＮＯ除去に関連する、ＰＮＨ関連の病的状態は、腹痛、勃起不全、食道痙攣、および血栓症を含む。
【０００７】
溶血の臨床検査評価は、通常、血液学的、血清学的、および尿検査を含む。血液学的検査としては、ＲＢＣの形態学的異常に関する血液スミアの検査（原因の決定するため）、および全血中の網状赤血球数の測定（ＲＢＣの損失に対する骨髄の代償を決定するため）が挙げられる。血清学的検査としては、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ；広く行われる）、および溶血の直接的な指標として遊離ヘモグロビン（広くは行われない）が挙げられる。他の臓器における組織損傷の非存在下におけるＬＤＨレベルは、溶血を有する被験体の診断およびモニタリングにおいて有用であり得る。他の血清学的検査としては、それぞれ分解産物または除去の予備量の指標として、ビリルビンまたはハプトグロビンが挙げられる。尿検査は、ビリルビン、ヘモジデリン、および遊離ヘモグロビンを含み、そして一般的に慣習的な溶血のモニタリングより、溶血の全体の重症度を測定するために、および溶血の血管内対血管外原因論の区別のために使用される。さらに、溶血活性それ自体の指標としてより、あらゆる付随する貧血の程度を決定するために、ＲＢＣ数、ＲＢＣ（すなわち細胞結合）ヘモグロビン、およびヘマトクリットが一般的に行われる。
【０００８】
溶血性疾患の治療としてステロイドが採用されてきており、そしてある被験体において溶血を抑制するのに有効であり得るが、ステロイド治療の長期使用は、多くの負の副作用を有し得る。罹患した被験体は輸血を必要とし得、それは感染のリスクを有する。抗凝固治療も血栓の形成を予防するために必要であり得る。骨髄移植はＰＮＨを治癒することが知られるが、骨髄の一致は多くの場合見つけるのが非常に難しく、そしてそのような手順では死亡率が高い。
【０００９】
ＰＮＨのような溶血性疾患およびその影響を安全に、および確かに除去するおよび／または制限する処置を提供することは有利である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（概要）
発作性夜間血色素尿症（「ＰＮＨ」）および他の溶血性疾患を、１種以上の補体成分に結合するか、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を用いて、本開示に従って処置する。適当な化合物としては、例えば補体成分Ｃ５に特異的な抗体のような、例えば１種以上の補体成分に結合して、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする抗体を含む。特に有用な実施態様において、その化合物はｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ（エクリズマブ）、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖ（パキセリズマブ）、および他のｈ５Ｇ１．１の機能的断片からなる群から選択される、抗Ｃ５抗体である。驚くべきことに、本方法は、ＰＮＨ被験体においてその化合物の投与から２４時間以内に改善を提供することが見出された。例えば、血色素尿症の解決によって示されるように、溶血は化合物の投与の２４時間以内に有意に抑制される。
【００１１】
補体阻害化合物は、溶血性疾患を有することが明らかな個体に予防的に投与して、症状の発現を予防し、または予防するのを助け得る。あるいは、補体阻害化合物は、溶血性疾患の症状を経験している個体に、処置レジメとして投与され得る。
【００１２】
別の局面において、溶血性疾患に罹患した被験体において、補体感受性ＩＩＩ型赤血球の割合、そして従って全赤血球数を増加させる方法が企図される。その方法は、１種以上の補体成分に結合して、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を、溶血性疾患に罹患した被験体に投与することを含む。ＩＩＩ型赤血球数を増加させることによって、溶血性疾患に罹患した被験体において、疲労および貧血のような症状も軽減され得る。
【００１３】
さらに別の局面において、本開示は、化合物を被験体に投与することによって、溶血性疾患に罹患した被験体を、より輸血非依存性に、または輸血非依存性にする方法を企図し、その化合物は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物、および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群から選択される。驚くべきことに、本方法に従って被験体を輸血非依存性にし得ることが見出された。予想外に、いくつかの実施態様において、赤血球の１２０日間のライフサイクルを大きく超えた、１２ヶ月またはそれより長い間、輸血非依存性が維持され得る。他の実施態様において、輸血非依存性は２年間またはそれより長い維持され得る。赤血球の長い半減期を考えると、輸血非依存性の評価のために６ヶ月またはそれより長い処置が必要である。
【００１４】
別の局面において、本開示は、被験体に化合物を投与することによって、被験体における一酸化窒素（ＮＯ）のアンバランスを処置する方法を企図し、その化合物は１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物、および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群から選択される。赤血球の溶解を低減することによって、本方法は、血流中の遊離ヘモグロビンの量を抑制し、それによって血清の一酸化窒素（ＮＯ）レベルを増加させる。特に有用な実施態様において、ＮＯのホメオスタシスが回復され、ここでＮＯの欠乏症に起因する症状が解決する。
【００１５】
別の局面において、本開示は、被験体に化合物を投与することによって、被験体における血栓症を処置する方法を企図し、その化合物は１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物、および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群から選択される。
【００１６】
別の局面において、本開示は、被験体に化合物を投与することによって、溶血性疾患に罹患した被験体において疲労を処置する方法を企図し、その化合物は１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物、および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群から選択される。
【００１７】
別の局面において、本開示は、被験体に化合物を投与することによって、溶血性疾患に罹患した被験体において勃起不全を処置する方法を企図し、その化合物は１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物、および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群から選択される。
【００１８】
別の局面において、本開示は、被験体に化合物を投与することによって、溶血性疾患に罹患した被験体において腹痛を処置する方法を企図し、その化合物は１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物、および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群から選択される。
【００１９】
さらに別の局面において、本開示は、１）造血を増加させる（例えば、生成を増加させる、幹細胞の破壊を除去する、または幹細胞の阻害を除去することによって）ことが公知の１種以上の化合物を、２）１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物、および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群から選択される化合物と組み合わせて投与することによって、溶血性疾患に罹患した被験体を処置する方法を企図する。造血を増加させることが公知の適当な化合物は、例えばステロイド、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）、抗凝固剤（例えば、ワーファリン）、葉酸、鉄等、エリスロポエチン（ＥＰＯ）および抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、ＥＰＯ誘導体、およびダルベポエチンα（Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡからＡｒａｎｅｓｐ（登録商標）として市販される（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）は、組み換えＤＮＡ技術によって、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で生成されたＥＰＯの人工形態である））を含む。特に有用な実施態様において、エリスロポエチン（ＥＰＯ）（造血を増加させることが公知である化合物）、ＥＰＯ誘導体、またはダルベポエチンαを、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよび他のｈ５Ｇ１．１の機能的断片からなる群から選択される抗Ｃ５抗体と組み合わせて投与し得る。
【００２０】
さらに別の局面において、本開示は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物、および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群から選択される化合物を投与することによって、被験体の全赤血球数のうちＩＩＩ型赤血球の割合が、処置前または処置中に１０％より高い被験体において、溶血性疾患の１種以上の症状を処置する方法を企図し、当該化合物は単独で、またはＥＰＯ、ＥＰＯ誘導体、またはダルベポエチンαのような造血を増加させることが公知の１種以上の化合物と組み合わせて投与される。
【００２１】
さらに別の局面において、本開示は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物、および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群から選択される化合物を投与することによって、１マイクロリットルあたり４０，０００を超える血小板数を有する被験体において、溶血性疾患の１種以上の症状を処置する方法を企図し、当該化合物は単独で、またはＥＰＯ、ＥＰＯ誘導体、またはダルベポエチンαのような造血を増加させることが公知の１種以上の化合物と組み合わせて投与される。
さらに別の局面において、本開示は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物、および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群から選択される化合物を投与することによって、１リットルあたり８０×１０９を超える網状赤血球数を有する被験体において、溶血性疾患の１種以上の症状を処置する方法を企図し、当該化合物は単独で、またはＥＰＯ、ＥＰＯ誘導体、またはダルベポエチンαのような造血を増加させることが公知の１種以上の化合物と組み合わせて投与される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１Ａ】図１Ａは、ＰＮＨ患者の抗Ｃ５抗体による処置中に測定した溶血の生化学的パラメーターを報告する。
【図１Ｂ】図１Ｂは、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルに対する抗Ｃ５抗体による処置の効果をグラフで示す。
【図２】図２は、ＰＮＨ患者における血色素尿の発作の出現をモニターするために考案された尿色素スケールを示す。
【図３】図３は、処置前の率と比較した、患者の発作率に対するエクリズマブ処置の効果のグラフである。
【図４】図４は、ＰＮＨ患者の尿サンプル、および溶血、症状、および補体を完全にブロックするために適当な薬力学に対する本方法の、直接および正の効果を反映する、血色素尿、嚥下障害、ＬＤＨ、ＡＳＴ、薬物動態学（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）を示す。
【図５】図５は、時間に対して血色素尿に対する抗Ｃ５抗体の投与スケジュールの効果をグラフで示す。
【図６】図６ａおよび図６ｂは、抗Ｃ５抗体による処置前および処置中の、患者あたり１ヶ月あたりに必要な輸血ユニットの数を比較するグラフである：図６ａは血球減少症患者を示す；および図６ｂは非血球減少症患者を示す。
【図７】図７は、抗Ｃ５抗体およびエリスロポエチン（ＥＰＯ）を投与することによる、血小板減少症患者のマネージメントを示す。
【図８】図８は、抗Ｃ５抗体の薬力学をグラフで示す。
【図９】図９は、生活の質の問題に取り組む、抗Ｃ５治療レジメ中に完了したＥｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒの質問事項（「ＥＯＲＴＣ−ＱＬＱ−Ｃ３０」）の結果の表である。
【図１０】図１０は、ＰＮＨに関する有害な症状に対する抗Ｃ５抗体処置の効果を示す表である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
実施形態の説明
（詳細な説明）
本開示は、哺乳動物において発作性夜間血色素尿症（「ＰＮＨ」）および他の溶血性疾患を処置する方法に関する。具体的には、本明細書中で記載される溶血性疾患を処置する方法は、１種以上の補体成分に結合する、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を使用することに関する。本方法は、驚くべき結果を提供することが見出された。例えば、１種以上の補体成分に結合する、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物の投与時に、溶血はすばやく止まり、処置後に血色素尿は有意に低減される。また、溶血性の患者を、延長された期間（１２ヶ月またはそれより長く）、赤血球の１２０日間のライフサイクルを大きく超えて、輸血により依存的でなく、または輸血非依存的にし得る。加えて、赤血球溶解の他のメカニズムの中で（補体によって媒介されない、および／または初期補体成分、例えばＣｂ３が媒介する）、ＩＩＩ型赤血球数を劇的に増加し得る。驚くべき結果の別の例は、症状が解決し、赤血球溶解の他のメカニズムの存在にもかかわらず、ＮＯ血清レベルが十分増加したことを示す。本明細書中で報告されたこれらおよび他の結果は、予期しないものであり、そして溶血性疾患の以前の処置からは予想され得なかった。
【００２４】
１種以上の補体成分に結合する、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする任意の化合物が、本方法で使用され得る。特に有用なそのような化合物の特定のクラスは、ヒト補体成分に特異的な抗体、特に抗Ｃ５抗体を含む。抗Ｃ５抗体は、補体カスケードを阻害し、そして最終的には、補体タンパク質複合体Ｃ５ｂ−９による赤血球（「ＲＢＣ」）溶解を防ぐ。ＲＢＣの溶解を阻害および／または低減することによって、ＰＮＨおよび他の溶血性疾患の影響（血色素尿、貧血、ヘモグロビン血症、嚥下障害、疲労、勃起不全、再発性の腹痛および血栓症のような症状が挙げられる）が除去されるか、または減少される。
【００２５】
別の実施態様において、タンパク質ＣＤ５５およびＣＤ５９の可溶性形態を、単独でまたはお互いに組み合わせられて被験体に投与され、その第２経路における補体カスケードを阻害し得る。ＣＤ５５はＣ３のレベルで阻害し、それによってカスケードのさらなる進行を防ぐ。ＣＤ５９は、Ｃ５ｂ−８複合体がＣ９と結合して膜侵襲複合体を形成するのを阻害する（下記の議論を参照のこと）。
【００２６】
補体系は、体の他の免疫系と組み合わせて作用して、細菌およびウイルス病原体の侵入に対して防御する。補体カスケードに関わる少なくとも２５種のタンパク質が存在し、それらは血漿タンパク質および膜補助因子の複合体コレクションとして見出される。補体成分は、一連の複雑な、しかし正確な酵素的切断および膜結合の発生における相互作用によって、その免疫防御機能を達成する。できた補体カスケードは、オプソニン、免疫調節、および溶解機能を有する産物の生成を引き起こす。補体活性化に関連する生物学的活性の簡潔な概要が、例えばＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１６版において提供される。
【００２７】
補体カスケードは、古典的経路、第２経路、またはレクチン経路によって進行する。これらの経路は、多くの成分を共有し、そしてそれらは最初の段階で異なるが、それらは収束して、そして標的細胞の活性化および破壊を担う同じ「終末補体」成分（Ｃ５からＣ９）を共有する。古典的補体経路は、典型的には、標的細胞上の抗原性部位の抗体認識および結合によって開始される。第２経路は通常抗体非依存性であり、そして病原体表面のある分子によって開始され得る。さらに、レクチン経路は、典型的には、マンノース結合レクチン（「ＭＢＬ」）の高マンノース基質に対する結合によって開始される。これらの経路は、補体成分Ｃ３が活性プロテアーゼによって切断されてＣ３ａおよびＣ３ｂを生ずる時点で収束する。
【００２８】
Ｃ３ａはアナフィラトキシンである（下記の議論を参照のこと）。Ｃ３ｂは細菌および他の細胞、およびあるウイルスおよび免疫複合体に結合し、そしてそれらに循環から除去するために標識をつける。（この役割におけるＣ３ｂはオプソニンとして知られる。）Ｃ３ｂのオプソニン機能は、一般的に補体系の最も重要な抗感染作用と考えられる。Ｃ３ｂ機能をブロックする遺伝的障害を有する患者は、広く様々な病原性生物による感染を受けやすいが、後の補体カスケードの連続に障害を有する患者、すなわちＣ５機能をブロックする障害を有する患者は、ナイセリア属のみに対してより感染を受けやすく、そしていくらかより感染を受けやすいだけである（Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第２版、ＦａｎｔａおよびＭｉｎａｋｅｒ編、Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ ａｎｄ Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌｓ、１９８３におけるＦｅａｒｏｎ）。
【００２９】
Ｃ３ｂはまた、各経路に独特の他の成分と複合体を形成して、古典的または代替的なＣ５コンバターゼを形成し、それはＣ５をＣ５ａおよびＣ５ｂに切断する。従ってそれは３つの活性化経路全てに不可欠であるので、Ｃ３は補体反応の連続における中心的なタンパク質と考えられる（Ｗｕｒｚｎｅｒら、Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｉｎｆｌａｍｍ．８：３２８−３４０、１９９１）。Ｃ３ｂのこの性質は、Ｃ３ｂに作用してｉＣ３ｂ（不活性Ｃ３ｂ）を生成する、血清プロテアーゼ第１因子によって調節される。依然としてオプソニンとして機能的であるが、ｉＣ３ｂは活性なＣ５コンバターゼを形成できない。
【００３０】
前Ｃ５前駆体は、アミノ酸６５５および６５９の後で切断され、アミノ末端断片としてβ鎖（配列のアミノ酸残基＋１〜６５５）、およびカルボキシル末端断片としてα鎖（配列のアミノ酸残基６６０〜１６５８）を、その２つの間から欠失した４アミノ酸（配列のアミノ酸残基６５６〜６５９）と共に生じる。Ｃ５はグリコシル化され、その質量の約１．５〜３％は炭水化物に起因する。成熟Ｃ５は、６５５アミノ酸の７５ｋＤａβ鎖にジスルフィド結合した９９９アミノ酸の１１５ｋＤａα鎖のヘテロダイマーである。Ｃ５は、正常血清において約７５μｇ／ｍｌ（０．４μＭ）で見出される。Ｃ５は、単一コピー遺伝子の単一鎖前駆体タンパク質産物として合成される（Ｈａｖｉｌａｎｄら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９１、１４６：３６２−３６８）。この遺伝子の転写物のｃＤＮＡ配列は、１８アミノ酸のリーダー配列と共に、分泌された１６５８アミノ酸の前Ｃ５前駆体を予想する（米国特許第６，３５５，２４５号を参照のこと）。
【００３１】
Ｃ５の切断は、強力なアナフィラトキシンおよび走化性因子であるＣ５ａを放出し、そして溶解性の終末補体複合体、Ｃ５ｂ−９の形成を引き起こす。Ｃ５ａは、代替的または古典的Ｃ５コンバターゼのいずれかによって、α鎖の最初の７４アミノ酸（すなわち配列のアミノ酸残基６６０〜７３３）を含むアミノ末端断片として、Ｃ５のα鎖から切断される。Ｃ５ａの１１ｋＤａの質量の約２０パーセントは、炭水化物に起因する。コンバターゼ作用の切断部位は、配列のアミノ酸残基７３３に、またはそのすぐ近くにある。この切断部位に、またはその近くに結合する化合物は、Ｃ５コンバターゼ酵素が切断部位に近づくのをブロックし、そしてそれによって補体インヒビターとして作用する可能性を有する。
【００３２】
Ｃ５ｂはＣ６、Ｃ７およびＣ８と結合して、標的細胞表面でＣ５ｂ−８複合体を形成する。いくつかのＣ９分子と結合した場合に、膜侵襲複合体（「ＭＡＣ」、Ｃ５ｂ−９、終末補体複合体−ＴＣＣ）が形成される。十分な数のＭＡＣが標的細胞膜に挿入されると、それらが作る開口部（ＭＡＣポア）が、標的細胞の急速な浸透溶解を媒介する。非溶解性の低濃度のＭＡＣは、他の炎症誘発性の効果を生じ得る。特に、内皮細胞および血小板に対する少数のＣ５ｂ−９複合体の膜挿入は、有害な細胞活性化を引き起こし得る。ある場合には、活性化が細胞溶解に先行し得る。
【００３３】
Ｃ５ａおよびＣ５ｂ−９はまた、加水分解酵素、反応性酸素種、アラキドン酸代謝物および様々なサイトカインのような、下流の炎症性因子の放出を増幅することによって、多面発現性の細胞活性化性質を有する。Ｃ５はまた、Ｃ５コンバターゼ活性より他の手段によって活性化され得る。制限されたトリプシン消化（ＭｉｎｔａおよびＭａｎ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９７７、１１９：１５９７−１６０２；ＷｅｔｓｅｌおよびＫｏｌｂ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８２、１２８：２２０９−２２１６）および酸処理（ＹａｍｍａｍｏｔｏおよびＧｅｗｕｒｚ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９７８、１２０：２００８；Ｄａｍｅｒａｕら、Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８９、２６：１１３３−１１４２）も、Ｃ５を切断し、そして活性なＣ５ｂを生成し得る。
【００３４】
上記で言及したように、Ｃ３ａおよびＣ５ａはアナフィラトキシンである。これらの活性化補体成分は、肥満細胞の脱顆粒の引き金となり、それはヒスタミンおよび他の炎症のメディエーターを放出して、平滑筋の収縮、血管透過性の増加、白血球の活性化、および細胞過多を引き起こす細胞の増殖を含む他の炎症性の現象を引き起こす。Ｃ５ａはまた、補体活性化部位に炎症誘発性の顆粒球を誘引するよう作用する走化性ペプチドとして機能する。
【００３５】
ヒト補体成分のいずれかに結合し、または他の方法でその生成および／または活性をブロックするあらゆる化合物が、本開示によって利用され得る。いくつかの実施態様において、ヒト補体成分に特異的な抗体が、本明細書中で有用である。いくつかの化合物は、補体成分Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｄ因子、Ｂ因子、Ｐ因子、ＭＢＬ、ＭＡＳＰ−１およびＭＡＳＰ−２に対する抗体を含み、そうしてＣ５ａに関連するアナフィラトキシン活性の生成を予防、および／またはＣ５ｂに関連する膜侵襲複合体の集合を予防する。
【００３６】
本方法において、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン（ｃｏｍｐｌｅｓｔａｔｉｎ）、およびＫ７６ＣＯＯＨのような、天然に存在する、または可溶性形態の補体阻害性化合物も有用である。ヒト補体成分のいずれかに結合し、または他の方法でその生成および／または活性を阻害するため利用し得る他の化合物としては、タンパク質、タンパク質断片、ペプチド、小分子、ＡＲＣ１８７（これはＡｒｃｈｅｍｉｘ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡから市販される）を含むＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー（ｓｐｉｅｇｅｌｍｅｒ）、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を含む２本鎖ＲＮＡのようなＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）に利用し得る分子、ロックされた核酸インヒビター（ｌｏｃｋｅｄ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）（ＬＮＡ）インヒビター、ペプチド核酸（ＰＮＡ）インヒビター等が挙げられるがこれに限らない。
【００３７】
機能的に、１つの適当なクラスの化合物がＣ５の切断を阻害し、それが強力な炎症誘発性分子Ｃ５ａおよびＣ５ｂ−９（終末補体複合体）の生成をブロックする。好ましくは、その化合物は、オプソニン作用および免疫複合体クリアランスの決定的な免疫保護機能に寄与するＣ３ｂの形成を阻止しない。
【００３８】
これらの膜侵襲複合体分子の生成を予防するが、Ｃ５での補体カスケードの阻害は、多くの病原性微生物のオプソニン作用および免疫複合体の可溶化およびクリアランスに決定的なＣ３ｂを生成する能力を維持する。Ｃ３ｂを生成する能力を維持することは、血栓症、感染、疲労、無気力、および免疫複合体のクリアランスの障害に対する感受性の増加が疾患過程の先在する臨床的特徴である溶血性疾患の、補体阻害における治療的因子として特に重要なようである。
【００３９】
本明細書中で使用するために特に有用な化合物は、補体成分Ｃ５の補体成分Ｃ５ａおよびＣ５ｂへの転換を、直接的にまたは間接的に低減する抗体である。有用な抗体の１つのクラスは、少なくとも１つの抗原結合部位を有し、そしてヒト補体成分Ｃ５に対する特異的結合を示すものである。特に有用な補体インヒビターは、Ｃ５ａおよび／またはＣ５ｂ−９の生成を約３０％より多く低減する化合物である。Ｃ５ａの生成を阻害する望ましい能力を有する抗Ｃ５抗体は、少なくとも１９８２年から当該分野において公知であった（Ｍｏｏｎｇｋａｒｎｄｉら、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ．１９８２、１６２：３９７；Ｍｏｏｎｇｋａｒｎｄｉら、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ．１９８３、１６５：３２３）。Ｃ５またはＣ５断片に対して免疫反応性の当該分野で公知の抗体としては、Ｃ５β鎖（Ｍｏｏｎｇｋａｒｎｄｉら、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ．１９８２、１６２：３９７；Ｍｏｏｎｇｋａｒｎｄｉら、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ．１９８３、１６５：３２３；Ｗｕｒｚｎｅｒら、１９９１、前出；Ｍｏｌｌｎｅｓら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８８、２８：３０７−３１２）；Ｃ５ａ（例えばＡｍｅｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９４、１５２：４５７２−４５８１、米国特許第４，６８６，１００号、および欧州特許公開第０ ４１１ ３０６号を参照のこと）に対する抗体；および非ヒトＣ５（例えばＧｉｃｌａｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１９８７、１０５：２０１−２０９を参照のこと）に対する抗体が挙げられる。特に有用な抗Ｃ５抗体は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよび他のｈ５Ｇ１．１の機能的断片である。ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよび他のｈ５Ｇ１．１の機能的断片の調製方法は、米国特許第６，３５５，２４５号および「ヒト化抗Ｃ５抗体および１本鎖Ｆｖによる補体活性の阻害」Ｔｈｏｍａｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第３３巻、第１７／１８号、１３８９−１４０１頁、１９９６において記載され、その開示は本明細書中でその全体としてこの参考文献に組み込まれる。抗体ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂは、現在エクリズマブの商品名で臨床試験を実施中である。
【００４０】
補体成分Ｃ５と反応性のモノクローナル抗体を生成するハイブリドーマを、Ｓｉｍｓら、米国特許第５，１３５，９１６号の教示によって得ることができる。公知の方法によって、補体Ｃ５成分の精製成分を免疫原として使用して抗体が調製される。本開示によって、好ましくは補体成分Ｃ５、Ｃ５ａ、またはＣ５ｂが免疫原として使用される。特に好ましい有用な実施態様によって、その免疫原はＣ５のα鎖である。
【００４１】
特に有用な抗体は、前の段落で議論された必要な機能的性質を共有し、そして以下の特徴のいずれかを有する：
（１）それらは５Ｇ１．１と特異的に免疫反応性のＣ５の部分に対する結合に関して競合する；
（２）それらは、Ｃ５α鎖に特異的に結合する−そのような特異的結合および結合に対する競合は、プラスモン表面共鳴法（Ｊｏｈｎｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１９９３、１６０：１９１−１９８）を含む、当該分野で周知の様々な方法によって決定され得る；および
（３）それらはＣ３またはＣ４（それらはＣ５コンバターゼの成分である）いずれかに対するＣ５の結合をブロックする。
【００４２】
少なくとも１つの補体成分の生成および／または活性を阻害する化合物は、様々な単位投与量形態で投与され得る。用量は、採用される特定の化合物によって変動する。例えば、異なる抗体は異なる質量および／または親和性を有し得、そしてしたがって異なる投与量レベルを必要とし得る。断片として調製された抗体（例えばＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ）も、それらはインタクトな免疫グロブリンよりかなり小さい質量であり、そして従って患者の血中で同じモル濃度レベルに達するためにより低い投与量を必要とするので、等価なインタクトな免疫グロブリンと異なる投与量を必要とする。
【００４３】
その用量はまた、投与の様式、処置される患者の特定の症状、患者の全体的な健康、状態、大きさ、および年齢、および処方する医師の判断に依存して異なる。
【００４４】
少なくとも１つの補体成分の生成および／または活性を阻害する化合物の投与は、一般的には、適当な薬剤学的キャリアと共にエアロゾル形式、注射による静脈内注入、皮下注射、経口、または舌下であり得る。所望される場合、他の投与経路も使用され得る。
【００４５】
コンビネーション治療が使用され得ることがさらに企図され、ここで補体阻害化合物が、溶血性疾患の公知の治療レジメと組み合わせて投与する。そのようなレジメとしては、１）造血を増加させる（例えば、生成を増加させる、幹細胞の破壊を除去する、または幹細胞の阻害を除去することのいずれかによって）ことが公知の１種以上の化合物を、２）１種以上の補体成分と結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物、および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群から選択される化合物と組み合わせて投与することが挙げられる。造血を増加させることが公知の適当な化合物としては、例えばステロイド、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）、抗凝固剤（例えば、ワーファリン）、葉酸、鉄等、エリスロポエチン（ＥＰＯ）および抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、ＥＰＯ誘導体、およびダルベポエチンα（Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡからＡｒａｎｅｓｐ（登録商標）として市販される（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）は、組み換えＤＮＡ技術によって、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において生成されたＥＰＯの人工形態である））を含む。特に有用な実施態様において、エリスロポエチン（ＥＰＯ）（造血を増加させることが公知の化合物）、ＥＰＯ誘導体、またはダルベポエチンαを、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖ、および他のｈ５Ｇ１．１の機能的断片からなる群から選択される抗Ｃ５抗体と組み合わせて投与し得る。
【００４６】
注射に適当な処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ、第１７版（１９８５）において見出される。そのような処方は、滅菌および非発熱性でなければならず、そして一般的に生理食塩水、緩衝化（例えばリン酸緩衝化）生理食塩水、ハンクス溶液、リンガー溶液、デキストロース／生理食塩水、グルコース溶液等のような、薬剤学的に有効なキャリアを含む。その処方物は、必要に応じて、張度調節剤、湿潤剤、殺菌剤、保存剤、安定化剤等のような、薬剤学的に受容可能な補助物質を含み得る。
【００４７】
本開示は、１種以上の補体成分に結合する、または他の方法でその生成および／または活性を阻害する１種以上の化合物を投与することによって、溶血性疾患に罹患した患者において溶血を低減する方法を企図する。溶血の低減は、人が溶血に悩まされる時間を約２５％またはそれより多く抑制することを意味する。処置の有効性を、患者において溶血のレベルを決定するための、当業者に公知の様々な様式のいずれかで評価し得る。溶血を検出する１つの定性的な方法は、血色素尿の発現を観察することである。非常に驚くべきことに、本方法による処置は、血色素尿の急速な減少によって決定されるように、溶血を抑制する。
【００４８】
溶血を測定するより定量的な方法は、被験体の血流中の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルを測定することである。ＬＤＨはピルビン酸および乳酸の相互変換を触媒する。赤血球はグルコースを乳酸に代謝し、それは血中に放出され、そして肝臓によって取り込まれる。ＬＤＨレベルは、溶血の客観的指標として使用される。当業者が認識するように、ＬＤＨの「正常の上限」レベルの測定は、採用される特定のアッセイおよびアッセイが行われる正確な様式を含む多くの因子に依存して、実験室によって異なる。しかし、一般的に言って、本方法は、患者におけるＬＤＨレベルを正常ＬＤＨレベルの上限の２０％以内に低減することによって反映されるように、溶血性疾患に罹患した患者において溶血を低減し得る。あるいは、本方法は、患者におけるＬＤＨレベルを患者の処置前ＬＤＨレベルの５０％より多く、好ましくは患者の処置前ＬＤＨレベルの６５％より多く、最も好ましくは患者の処置前ＬＤＨレベルの８０％より多く低減することによって反映されるように、溶血性疾患に罹患した患者において溶血を低減し得る。
【００４９】
溶血における低減の別の定量的な測定は、ＧＰＩ欠損赤血球（ＩＩＩ型赤血球）の存在である。当業者が認識するように、ＩＩＩ型赤血球は、細胞表面にＧＰＩアンカータンパク質の発現を有さない。ＧＰＩ欠損細胞の割合は、例えばＲｉｃｈａｒｄｓら、Ｃｌｉｎ．Ａｐｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．、第１巻、３１５−３３０頁、２００１において記載された技術を用いて、フローサイトメトリーによって決定され得る。本方法は、ＩＩＩ型赤血球の増加によって反映されるように、溶血性疾患に罹患した患者において溶血を低減し得る。好ましくは、患者におけるＩＩＩ型赤血球レベルの、全赤血球数の２５％より高い増加が達成され、より好ましくは患者におけるＩＩＩ型赤血球レベルの、全赤血球数の５０％より高い増加が達成され、最も好ましくは患者におけるＩＩＩ型赤血球レベルの、全赤血球数の７５％より高い増加が達成される。
【００５０】
ＰＮＨまたは他の溶血性疾患に関連する１種以上の症状を低減する方法も、本開示の範囲内である。そのような症状としては、例えば腹痛、疲労、呼吸困難および不眠が挙げられる。症状は、赤血球の溶解の直接的結果であり得（例えば、血色素尿、貧血、疲労、低い赤血球数等）、またはその症状は患者の血流における低い一酸化窒素（ＮＯ）レベルから起こり得る（例えば、腹痛、勃起不全、嚥下障害、血栓症等）。４０％より高いＰＮＨＩＩＩ型顆粒球クローンを有するほとんど全ての患者が、血栓症、腹痛、勃起不全、および嚥下障害を有することが最近報告され、高い溶血率を示唆する（Ｍｏｙｏら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１２６：１３３−１３８（２００４）を参照のこと）。
【００５１】
特に有用な実施態様において、本方法は、１マイクロリットルあたり４０，０００を超える（再生不良性患者）、好ましくは１マイクロリットルあたり７５，０００を超える、最も好ましくは１マイクロリットルあたり１５０，０００を超える血小板数を有する患者において、ＰＮＨまたは他の溶血性疾患に関連する１種以上の症状の低減を提供する。他の実施態様において、本方法は、患者の全赤血球含有量のうちＰＮＨＩＩＩ型赤血球の割合が１０％より高い、好ましくは２５％より高い、最も好ましくは５０％を超える患者において、ＰＮＨまたは他の溶血性疾患に関連する１種以上の症状の低減を提供する。さらに他の実施態様において、本方法は、１リットルあたり８０×１０９を超える、より好ましくは１リットルあたり１２０×１０９を超える、最も好ましくは１リットルあたり１５０×１０９を超える網状赤血球数を有する患者において、ＰＮＨまたは他の溶血性疾患に関連する１種以上の症状の低減を提供する。上記で引用された、最も好ましい範囲の患者は、活性な骨髄を有し、そして適当な数の赤血球を生成する。ＰＮＨまたは他の溶血性疾患に罹患した患者において、赤血球は１種以上の方法で不完全であるが（例えばＧＰＩ欠損）、本方法は、そのような細胞を補体の活性化から起こる溶血から保護するのに特に有用である。従って、好ましい範囲内の患者が、本方法から最も利益を得る。
【００５２】
１つの局面において、疲労を低減する方法が企図され、その方法は、溶血性疾患を有する、または感受性の被験体に、１種以上の補体成分に結合し、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を投与する工程を含む。疲労の低減とは、人が疲労に悩まされる時間が、約２５％またはそれより多く低減されることを意味する。疲労は貧血の存在時でも血色素尿が解決した時に弱まるので、疲労は血管内溶血に関連すると考えられる症状である。赤血球の溶解を低減することによって、本方法は疲労を低減する。上記で述べたＩＩＩ型赤血球、網状赤血球および血小板の好ましい範囲内の患者が、本方法から最も利益を得る。
【００５３】
別の局面において、腹痛を低減する方法が企図され、その方法は、溶血性疾患を有する、または感受性の被験体に、１種以上の補体成分に結合し、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を投与する工程を含む。腹痛の低減とは、人が腹痛に悩まされる時間が、約２５％またはそれより多く低減されることを意味する。腹痛は、患者の自然なレベルのハプトグロビンが、血管内溶血の結果として血流中に放出される全ての遊離ヘモグロビンを処理できず、ＮＯの除去および腸の失調症および痙攣を引き起こすことから起こる症状である。赤血球の溶解を低減することによって、本方法は血流中の遊離ヘモグロビンの量を低減し、それによって腹痛を低減する。上記で述べたＩＩＩ型赤血球、網状赤血球および血小板の好ましい範囲内の患者が、本方法から最も利益を得る。
【００５４】
別の局面において、嚥下障害を低減する方法が企図され、その方法は、溶血性疾患を有する、または感受性の被験体に、１種以上の補体成分に結合し、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を投与する工程を含む。嚥下障害の低減は、人が嚥下障害発作を有する時間が、約２５％またはそれより多く低減されることを意味する。嚥下障害は、患者の自然なレベルのハプトグロビンが、血管内溶血の結果として血流中に放出される全ての遊離ヘモグロビンを処理できず、ＮＯの除去および食道の痙攣を引き起こすことから起こる症状である。赤血球の溶解を低減することによって、本方法は血流中の遊離ヘモグロビンの量を低減し、それによって嚥下障害を低減する。上記で述べたＩＩＩ型赤血球、網状赤血球および血小板の好ましい範囲内の患者が、本方法から最も利益を得る。
【００５５】
さらに別の局面において、勃起不全を低減する方法が企図され、その方法は、溶血性疾患を有する、または感受性の被験体に、１種以上の補体成分に結合し、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を投与する工程を含む。勃起不全の低減とは、人が勃起不全に悩まされる時間が、約２５％またはそれより多く低減されることを意味する。勃起不全は、血管内溶血の結果として血流中に放出された遊離ヘモグロビンによるＮＯの除去に関連すると考えられる症状である。赤血球の溶解を低減することによって、本方法は血流中の遊離ヘモグロビンの量を低減し、それによって血清のＮＯレベルを増加させ、そして勃起不全を低減する。上記で述べたＩＩＩ型赤血球、網状赤血球および血小板の好ましい範囲内の患者が、本方法から最も利益を得る。
【００５６】
さらに別の局面において、血色素尿を低減する方法が企図され、その方法は、溶血性疾患を有する、または感受性の被験体に、１種以上の補体成分に結合し、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を投与する工程を含む。血色素尿の低減とは、人が赤色、茶色、または暗色の尿を有する回数の低減を意味し、ここでその低減は典型的には約２５％またはそれより多くである。血色素尿は、患者の自然なレベルのハプトグロビンが、血管内溶血の結果として血流中に放出される全ての遊離ヘモグロビンを処理できないことから起こる症状である。赤血球の溶解を低減することによって、本方法は血流および尿中の遊離ヘモグロビンの量を低減し、それによって血色素尿を低減する。非常に驚くべきことに、血色素尿の低減は急速に起こる。上記で述べたＩＩＩ型赤血球、網状赤血球および血小板の好ましい範囲内の患者が、本方法から最も利益を得る。
【００５７】
さらに別の局面において、血栓症を低減する方法が企図され、その方法は、溶血性疾患を有する、または感受性の被験体に、１種以上の補体成分に結合し、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を投与する工程を含む。血栓症の低減は、人が血栓症発作を有する時間が、約２５％またはそれより多く低減されることを意味する。血栓症は、血管内溶血の結果として血流中に放出された遊離ヘモグロビンによるＮＯの除去、および／または血小板の終末補体による活性化を引き起こす、血小板表面のＣＤ５９の欠如に関連すると考えられる症状である。赤血球の溶解を低減することによって、本方法は血流中の遊離ヘモグロビンの量を低減し、それによって血清のＮＯレベルを増加させ、そして血栓症を低減する。それに加えて、補体の阻害は、血小板の終末補体による活性化および血栓症を防止する。血小板および内皮細胞上のＣ５ａレセプターを介して血小板凝集を誘導し得るＣ５ａも、本方法によって阻害される。
【００５８】
血栓症は、遊離ヘモグロビンによるＮＯの除去、循環血小板の表面における終末補体阻害の欠如、および細胞フリーのヘムによる内皮表面における変化を含み、病因論において多因子性であると考えられる。遊離ヘモグロビンの血管内放出が、小血管の血栓症に直接寄与し得る。ＮＯは、血小板凝集を阻害し、凝集した血小板の分解を誘導し、そして血小板の接着を阻害することが示されてきた。逆に、ヘモグロビンによるＮＯの除去、またはアルギニン代謝の阻害によるＮＯ生成の低減は、血小板凝集の増加を引き起こす。ＰＮＨ血小板また、終末補体インヒビターＣＤ５９を欠き、そして複数の研究が、終末補体（Ｃ５ｂ−９）の血小板への沈着が、膜の小胞生成および微小胞の生成を引き起こすことを示した。微小胞は、凝固成分Ｖａ、Ｘａ因子またはプロトロンビナーゼ複合体の生成の場として作用する。これらの粒子も、ＰＮＨにおける血栓症の起源に寄与し得ると考えられる。赤血球の溶解を低減することによって、本方法は血流中の遊離ヘモグロビンの量を低減し、それによって血清のＮＯレベルを増加させ、そして血栓症を低減する。それに加えて、Ｃ５において補体を阻害することは、血小板および／または内皮細胞のＣ５ｂ−９およびＣ５ａによる活性化を防止する。
【００５９】
特に有用な実施態様において、特に１マイクロリットルあたり４０，０００を超える、好ましくは１マイクロリットルあたり７５，０００を超える、最も好ましくは１マイクロリットルあたり１５０，０００を超える血小板数を有する患者において、本方法は血栓症を低減する。他の実施態様において、本方法は、被験体の全赤血球含有量のうちＰＮＨＩＩＩ型赤血球の割合が１０％より高い、好ましくは２５％より高い、より好ましくは５０％を超える、最も好ましくは７５％を超える患者において、血栓症を低減する。さらに他の実施態様において、本方法は、１リットルあたり８０×１０９を超える、より好ましくは１リットルあたり１２０×１０９を超える、最も好ましくは１リットルあたり１５０×１０９を超える網状赤血球数を有する患者において、輸血血栓症を低減する。
【００６０】
さらに別の局面において、貧血を低減する方法が企図され、その方法は、溶血性疾患を有する、または感受性の被験体に、１種以上の補体成分に結合し、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を投与する工程を含む。貧血の低減は、人が貧血を有する時間が、約２５％またはそれより多く低減されることを意味する。溶血性疾患における貧血は、赤血球量の損失に起因する血液の酸素を運ぶ能力の低減から起こる。赤血球の溶解を低減することによって、本方法は、赤血球レベルが増加するのを助け、それによって貧血を低減する。
【００６１】
別の局面において、補体感受性ＩＩＩ型赤血球の割合、そして従って溶血性疾患に罹患した患者における全赤血球数を増加させる方法が企図される。患者のＲＢＣ数を増加させることによって、疲労、貧血および患者の輸血に対する必要性が低減される。輸血の低減は、輸血の頻度の低減、輸血される血液ユニットの量の低減、または両方の低減であり得る。
【００６２】
溶血性疾患に罹患した患者において赤血球数を増加させる方法は、１種以上の補体成分に結合し、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を、溶血性疾患に罹患した患者に投与する工程を含む。特に有用な実施態様において、本方法は、溶血性疾患に罹患した患者、特に１マイクロリットルあたり４０，０００を超える、好ましくは１マイクロリットルあたり７５，０００を超える、最も好ましくは１マイクロリットルあたり１５０，０００を超える血小板数を有する患者において赤血球数を増加させる。他の実施態様において、本方法は、被験体の全赤血球含有量のうちＰＮＨＩＩＩ型赤血球の割合が１０％より高い、好ましくは２５％より高い、より好ましくは５０％を超える、最も好ましくは７５％を超える、溶血性疾患に罹患した患者において赤血球数を増加させる。さらに他の実施態様において、本方法は、１リットル当たり８０×１０９を超える、より好ましくは１リットル当たり１２０×１０９を超える、最も好ましくは１リットル当たり１５０×１０９を超える網状赤血球数を有する、溶血性疾患に罹患した患者において赤血球数を増加させる。いくつかの実施態様において、本開示の方法は、約５０％の輸血頻度の減少を、典型的には約７０％の輸血頻度の減少を、より典型的には約９０％の輸血頻度の減少を引き起こし得る。
【００６３】
さらに別の局面において、本開示は、化合物を被験体に投与することによって、溶血性疾患に罹患した被験体を、より輸血に非依存性に、または輸血非依存性にする方法を企図し、その化合物は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物、および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群から選択される。当業者が認識するように、赤血球の正常なライフサイクルは約１２０日である。赤血球の長い半減期を考慮して、輸血非依存性の評価のためには、６ヶ月またはそれより長くの処置が必要である。何人かの患者において、赤血球の１２０日間のライフサイクルを大きく超えて、輸血非依存性が１２ヶ月またはそれより長く、ある場合には２年より長く、維持され得ることが、予期せず見出された。特に有用な実施態様において、本方法は、溶血性疾患に罹患した患者、特に１マイクロリットルあたり４０，０００を超える、好ましくは１マイクロリットルあたり７５，０００を超える、最も好ましくは１マイクロリットルあたり１５０，０００を超える血小板数を有する患者において、輸血に対する依存性の減少または輸血非依存性を提供する。他の実施態様において、本方法は、被験体の全赤血球含有量のうちＰＮＨＩＩＩ型赤血球の割合が１０％より高い、好ましくは２５％より高い、より好ましくは５０％を超える、最も好ましくは７５％を超える、溶血性疾患に罹患した患者において、輸血に対する依存性の減少または輸血非依存性を提供する。さらに他の実施態様において、本方法は、１リットル当たり８０×１０９を超える、より好ましくは１リットル当たり１２０×１０９を超える、最も好ましくは１リットル当たり１５０×１０９を超える網状赤血球数を有する、溶血性疾患に罹患した患者において、輸血に対する依存性の減少または輸血非依存性を提供する。
【００６４】
ＰＮＨまたは他の何らかの溶血性疾患を有する患者において一酸化窒素（ＮＯ）レベルを増加させる方法も、本開示の範囲内である。ＮＯレベルを増加させるこれらの方法は、１種以上の補体成分に結合し、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を、溶血性疾患を有する、または感受性の被験体に投与する工程を含む。低いＮＯレベルは、ＰＮＨまたは他の溶血性疾患に罹患した患者において、血管内溶血の結果として血流中に放出された遊離ヘモグロビンによるＮＯの除去の結果として起こる。赤血球の溶解を低減することによって、本方法は血流中の遊離ヘモグロビン量を低減し、それによって血清のＮＯレベルを増加させる。特に有用な実施態様において、ＮＯの欠損に起因する症状の解決によって証明されるように、ＮＯのホメオスタシスは回復する。
【実施例】
【００６５】
（実施例）
１１人の患者が、抗Ｃ５抗体のＰＮＨおよびそれに伴う症状に対する効果を評価するための治療トライアルに参加した。ＰＮＨ患者は、輸血依存性および溶血性であった。１２ヶ月以内に４回またはそれより多くの輸血の履歴で、患者を輸血依存性と規定した。患者のプール内の輸血数の中央値は、過去１２ヶ月で９回であった。過去１２ヶ月に使用された輸血ユニット数の中央値は、患者プールに対して２４であった。
【００６６】
４週間の過程で、１１人の患者はそれぞれ、毎週６００ｍｇの抗Ｃ５抗体の静脈内注射を約３０分間受けた。その研究で使用された特定の抗Ｃ５抗体は、エクリズマブであった。患者は１週間後に９００ｍｇ、次いで９００ｍｇのエクリズマブを隔週で受けた。研究の最初の１２週間は、パイロットスタディを構成した。最初の急性期１２週間研究が終了した後、全ての患者は全部で６４週間行われた延長研究に参加した。１１人のうち１０人の患者が、全部で２年間行われた延長研究に参加した。
【００６７】
抗Ｃ５抗体処置のＰＮＨ ＩＩＩ型赤血球（「ＲＢＣ」）に対する効果を試験した。「ＰＮＨ型」は、細胞表面に発現したＧＰＩで固定されたタンパク質の濃度を指す。Ｉ型は正常な発現、ＩＩ型は中間の発現、およびＩＩＩ型は細胞表面にＧＰＩアンカータンパク質の発現を有さない。ＧＰＩ欠損細胞の割合を、Ｒｉｃｈａｒｄｓら、Ｃｌｉｎ．Ａｐｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．第１巻、３１５−３３０頁、２００１において記載された様式で、フローサイトメトリーによって決定する。処置前の状態と比較して、ＰＮＨ ＩＩＩ型赤血球は、延長研究の間に５０％より多く増加した。全赤血球の３６．７％であった研究前の平均値から、５８．４％のＩＩＩ型赤血球の６４週の平均値への増加は、溶血が急激に減少したことを示す。下記の表１を参照のこと。エクリズマブ治療 は、ＰＮＨ ＩＩＩ型ＲＢＣを、補体による溶解から保護し、細胞の生存を延長した。このＰＮＨに影響された細胞の保護は、トライアルの全ての患者において、輸血の必要性、発作、および溶血全体を低減した。
【００６８】
【表１】
２年間の延長研究の過程で、完全なＧＰＩ結合タンパク質の欠損を有するＰＮＨ赤血球（ＩＩＩ型赤血球）は、３６．７％から５８．９％の平均値へ（ｐ＝０．００１）、処置期間の間に連続的に増加し、一方部分的に欠損したＰＮＨ赤血球（ＩＩ型）は５．３％から８．７％に増加した（ｐ＝０．０１）ことが見出された。エクリズマブ治療の間にいずれの患者においても、ＰＮＨ好中球の割合に付随した変化はなく、ＰＮＨ赤血球の割合の増加は、ＰＮＨクローンそれ自身の変化より、溶血および輸血の低減によるものであったことを示す。
【００６９】
乳酸デヒドロゲナーゼレベル（「ＬＤＨ」）に対する抗Ｃ５抗体処置の効果を、１１人の患者全てで測定した。ＬＤＨは、ピルビン酸および乳酸の相互変換を触媒する。赤血球はグルコースを乳酸へ代謝し、それは血中へ放出され、そして肝臓によって取り込まれる。ＬＤＨレベルは、溶血の客観的指標として使用される。ＬＤＨレベルは、処置前レベルと比較して、８０％より多く減少した。ＬＤＨレベルは、処置前の平均値３１１１Ｕ／Ｌから、パイロットスタディの間に５９４Ｕ／Ｌの平均値へ、そして６４週後に６２２Ｕ／Ｌの平均値へ減少した（６４週の比較に関してｐ＝０．００２；図１Ａおよび１Ｂを参照のこと）。
【００７０】
同様に、赤血球溶血の別のマーカーであるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベルは、ベースライン平均値の７６ＩＵ／Ｌから、処置１２週および６４週の間にそれぞれ２６ＩＵ／Ｌおよび３０ＩＵ／Ｌに減少した（６４週の比較でｐ＝０．０２）。ハプトグロブリン、ヘモグロビン、およびビリルビンのレベル、および網状赤血球数は、６４週の処置期間の間に研究前の値から有意に変化しなかった。
【００７１】
発作の発生率を測定し、そして処置前レベルと比較した。本開示において使用される発作は、１−１０のスケールで６またはそれより高い比色定量レベルを有する暗色尿の出現として規定される。図２は、処置前および処置中にＰＮＨを有する患者において血色素尿の発作の出現をモニターするために考案された、尿色スケールを示す。処置前レベルと比較して、発作発生率のパーセントは、エクリズマブ処置前の１ヶ月あたり患者あたり３．０発作から、最初の１２週間に１ヶ月あたり患者あたり０．１発作、および６４週の処置の間に１ヶ月あたり患者あたり０．２発作まで、９３％低減された（図３を参照のこと）（図３（ｐ＜０．００１））。
【００７２】
１１人の患者のうち９人における血清溶血活性は、約３５μｇ／ｍｌ〜３５０μｇ／ｍｌの範囲の平衡状態におけるエクリズマブのトラフレベルで、６４週の処置期間中、完全にブロックされた。延長研究の間に、２人の患者が、一貫して補体をブロックするのに必要なエクリズマブのレベルを維持しなかった。この血清溶血活性におけるブレークスルーは、１４日の投与間隔の最後の２日間に起こり、そのパターンは複数の投与の間に繰り返された。患者の一人において、図４で見られるように、補体阻害のブレークスルーは、血色素尿、嚥下障害、およびＬＤＨおよびＡＳＴの上昇を引き起こし、それは血清溶血活性の回復と関連していた。次の投与において、症状は解決し（図５）、そして９００ｍｇを１４日ごとから９００ｍｇを１２日ごとへの投与間隔の短縮が、補体コントロールの回復を引き起こし、それは両方の患者において６４週までの延長研究にわたって維持された。この患者は、嚥下障害および血色素尿の２４時間の回復を示した。１４日から１２日への投与間隔の短縮が、両方の患者に関して、延長研究の残りの間、エクリズマブレベルを３５μｇ／ｍｌより上に維持し、そして血清溶血活性を有効にそして一貫してブロックするのに十分であった。
【００７３】
患者の輸血に対する必要性も、エクリズマブによる処置によって低減された。図６ａは、血球減少症の患者に関して、抗Ｃ５抗体による処置前および処置中の、１ヶ月あたり患者あたりに必要な輸血ユニットの数を比較し、一方図６ｂは、非血球減少症の患者に関して、抗Ｃ５抗体による処置前および処置中の、１ヶ月あたり患者あたりに必要な輸血ユニットの数を比較する。輸血に対する必要性の有意な減少が、グループ全体において注目され（平均輸血率は、処置前１年の間に１ヶ月あたり患者あたり２．１ユニットから、最初の１２週間に１ヶ月あたり患者あたり０．６ユニット、およびあわせた６４週の処置期間中に１ヶ月あたり患者あたり０．５ユニットまで減少した）、非血小板減少症の患者が最も利益を得た。実際、正常な血小板数（１マイクロリットルあたり≧１５０，０００）を有する非血小板減少症の患者のうち４人が、６４週間の処置中に輸血非依存性になった。
【００７４】
エリスロポエチン（ＥＰＯ）と組み合わせて投与されたエクリズマブの効果も、血小板減少症患者で評価した。ＥＰＯ（ＮｅｏＲｅｃｏｒｍｏｎ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｂａｓａｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を、１８，０００Ｉ．Ｕ．の量で、研究の２３週から初めて１週間に３回投与した。図７に示すように、この患者に必要な輸血の頻度は、有意に低減され、そしてすぐに停止した。
【００７５】
２年間の延長研究に関して、最初の３ヶ月の研究から１１人の患者のうち１０人が、１週間おきに９００ｍｇのエクリズマブを受け続けた。（１人の患者は、２３ヶ月後にエクリズマブ処置を中止した。）１１人の患者のうち６人が、正常な血小板を有しており（骨髄機能不全の臨床的証拠なし）、一方１１人のうち５人が低い血小板を有していた。２３ヵ月後にエクリズマブ処置を中止した患者に関して、血管内溶血はエクリズマブによってうまくコントロールされたが、その患者はエリスロポエチン処置の後でさえ輸血を受け続けた。この患者は、エクリズマブ治療の開始時に３０×１０９／ｌより低い血小板数で最も重症の形成不全を有しており、継続する輸血は、おそらく根底にある骨髄機能不全の結果であったことを示唆する。
【００７６】
２年間の延長研究の結果はまた、患者の輸血必要性において、統計学的に有意な減少が存在したことも示した。３人の患者は、２年間の処置期間全体の間、輸血非依存性のままであり、そして４人の血球減少症の患者は輸血非依存性になり、３人はＥＰＯ（ＮｅｏＲｅｃｏｒｍｏｎ（登録商標））による処置の後になった。輸血必要性の減少は、良好な骨髄の予備力を有する患者において、最も明白であることが見出された。
【００７７】
薬力学的レベルをエクリズマブの投与量によって測定および記録した。エクリズマブの薬力学的分析を、標準的な全ヒト血清補体溶血アッセイにおいて、患者血清サンプルのニワトリ赤血球を溶解する能力を測定することによって決定した。簡単には、患者サンプルまたはヒトコントロール血清（Ｑｕｉｄｅｌ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を、ゼラチンベロナール緩衝化生理食塩水（ＧＶＢ２＋、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）で、４０％ｖｏｌ／ｖｏｌに希釈し、そして各ウェルの血清の最終濃度が２０％であるように、９６ウェルプレートに３組加えた。次いでプレートを室温でインキュベートし、一方ニワトリ赤血球（Ｌａｍｐｉｒｅ
Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＰＡ）を洗浄した。ニワトリ赤血球を、抗ニワトリ赤血球ポリクローナル抗体（０．１％ｖｏｌ／ｖｏｌ）を加えることによって感作した。次いで細胞を洗浄し、そしてＧＶＢ２＋緩衝液に再懸濁した。ニワトリ赤血球（２．５×１０６細胞／３０μＬ）を、ヒトコントロール血清または患者サンプルを含むプレートに加え、そして３７℃で３０分間インキュベートした。各プレートは、さらに６つのウェルの同様に調製したニワトリ赤血球を含み、そのうち４つのウェルをブランクとして２ｍＭのＥＤＴＡを含む２０％血清とインキュベートし、そして２つのウェルを自然発生的な溶血のネガティブコントロールとしてＧＶＢ２＋緩衝液単独とインキュベートした。次いでプレートを遠心し、そして上清を新しい平底９６ウェルプレートへ移した。ヘモグロビンの放出を、マイクロプレートリーダーを用いて、ＯＤ４１５ｎｍで決定した。溶血パーセントを、以下の式を用いて決定した：
【００７８】
【表２】
薬力学のグラフ（図８）、生理学的効果の研究は、時間につれた血清溶血活性のパーセンテージ（すなわち細胞溶解のパーセンテージ）を示す。細胞溶解は、エクリズマブ処置中、患者の大部分で、正常血清補体活性の２０％未満まで劇的に低減された。２人の患者が、補体活性のブレークスルーを示したが、投与間隔を１２日に短縮することによって、補体阻害が永続的に回復した（図４を参照のこと）。
【００７９】
生活の質の問題の改善も、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｅ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｏｒｔｃ．ｂｅ）質問表（「ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ−Ｃ３０」）を用いて評価した。参加している患者のそれぞれが、エクリズマブ処置前および処置中にＱＬＱ−３０質問表を完成した。全体的な健康状態、身体的機能、役割機能、感情機能、認知機能、疲労、疼痛、呼吸困難および不眠において、総合的な改善が観察された（図９を参照のこと）。
【００８０】
２年間の研究における患者は、ＰＮＨに関係する有害な症状の減少を経験した。例えば、図１０で述べるように、エクリズマブの投与前にそれらの症状を報告した患者において、エクリズマブの投与後、腹痛、嚥下障害、および勃起不全の減少が示された。
【００８１】
本発明の好ましいおよび他の実施態様が本明細書中で記載されたが、さらなる実施態様が、本発明の範囲から離れることなく、当業者によって認められ得る。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
例えば、本発明は、以下を提供する：
（項目１）
被験体において溶血性疾患を処置する方法であって、該方法は、抗Ｃ５抗体を溶血性疾患を有する被験体に投与する工程を包含し、ここで、該被験体において血色素尿症が低減される、方法。
（項目２）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記抗Ｃ５抗体は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される、方法。
（項目３）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目４）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目５）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目６）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目７）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目８）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目９）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目１０）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目１１）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目１２）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目１３）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目１４）
被験体において溶血性疾患を処置する方法であって、該方法は、溶血性疾患を有する被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択され、ここで、該被験体において血色素尿症が低減される、方法。
（項目１５）
項目１４に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される、方法。
（項目１６）
項目１４に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目１７）
項目１４に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目１８）
一酸化窒素（ＮＯ）ホメオスタシスを回復する方法であって、該方法は、抗Ｃ５抗体を溶血性疾患を有する被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目１９）
項目１８に記載の方法であって、ここで、前記抗Ｃ５抗体は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される、方法。
（項目２０）
項目１８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目２１）
項目１８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目２２）
項目１８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目２３）
項目１８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目２４）
項目１８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目２５）
項目１８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目２６）
項目１８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目２７）
項目１８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目２８）
項目１８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目２９）
項目１８に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目３０）
項目１８に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目３１）
一酸化窒素（ＮＯ）ホメオスタシスを回復する方法であって、該方法は、溶血性疾患を有する被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択される、方法。
（項目３２）
項目３１に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される、方法。
（項目３３）
項目３１に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目３４）
項目３１に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目３５）
溶血性疾患を有する被験体における溶血を低減する方法であって、該方法は、抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含し、ここで、該被験体の血流中の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルにおける５０％を超える低下からも明らかなように、溶血が低減される、方法。
（項目３６）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血流中の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルにおける６５％を超える低下からも明らかなように、溶血が低減される、方法。
（項目３７）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血流中の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルにおける８０％を超える低下からも明らかなように、溶血が低減される、方法。
（項目３８）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記抗Ｃ５抗体は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される、方法。
（項目３９）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目４０）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目４１）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目４２）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目４３）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目４４）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目４５）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目４６）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目４７）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目４８）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目４９）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目５０）
溶血性疾患を有する被験体における溶血を低下させる方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択され、ここで、該被験体の血流中の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルにおける５０％を超える低下からも明らかなように、溶血が低減される、方法。
（項目５１）
項目５０に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される、方法。
（項目５２）
項目５０に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目５３）
項目５０に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目５４）
被験体において血色素尿症を低減する方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群より選択される、方法。
（項目５５）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含する、方法。
（項目５６）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体である、方法。
（項目５７）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５８）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５９）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目６０）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目６１）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目６２）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目６３）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目６４）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目６５）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目６６）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目６７）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目６８）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目６９）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目７０）
被験体において嚥下困難を低減する方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、１種以上の補体成分に結合する化合物および１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物からなる群より選択される、方法。
（項目７１）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含する、方法。
（項目７２）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体である、方法。
（項目７３）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目７４）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目７５）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目７６）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目７７）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目７８）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目７９）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目８０）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目８１）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目８２）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目８３）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目８４）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目８５）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目８６）
被験体において勃起機能不全を低減する方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、１種以上の補体成分に結合する化合物および１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物からなる群より選択される、方法。
（項目８７）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含する、方法。
（項目８８）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体である、方法。
（項目８９）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目９０）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目９１）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目９２）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目９３）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目９４）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目９５）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目９６）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目９７）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目９８）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目９９）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目１００）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目１０１）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目１０２）
被験体において血栓症を低減する方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群より選択される、方法。
（項目１０３）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含する、方法。
（項目１０４）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体である、方法。
（項目１０５）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗Ｃ５ａレセプター抗体を投与する工程を包含する、方法。
（項目１０６）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１０７）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１０８）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目１０９）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目１１０）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目１１１）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目１１２）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目１１３）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目１１４）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目１１５）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目１１６）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目１１７）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目１１８）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目１１９）
被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合を増加させる方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群より選択される、方法。
（項目１２０）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含する、方法。
（項目１２１）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体である、方法。
（項目１２２）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１２３）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１２４）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球数のうちのＰＮＨ ＩＩＩ型赤血球の割合が、約１０％より高い、方法。
（項目１２５）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球数のうちのＰＮＨ ＩＩＩ型赤血球の割合が、約２５％より高い、方法。
（項目１２６）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球数のうちのＰＮＨ ＩＩＩ型赤血球の割合が、約５０％より高い、方法。
（項目１２７）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球数のうちのＰＮＨ ＩＩＩ型赤血球の割合が、約７５％より高い、方法。
（項目１２８）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目１２９）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目１３０）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目１３１）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目１３２）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目１３３）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目１３４）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目１３５）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目１３６）
被験体において溶血を低減する方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群より選択される、方法。
（項目１３７）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含する、方法。
（項目１３８）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体である、方法。
（項目１３９）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１４０）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１４１）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目１４２）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目１４３）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目１４４）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目１４５）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目１４６）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目１４７）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目１４８）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目１４９）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目１５０）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目１５１）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目１５２）
溶血性疾患に苦しむ被験体において一酸化窒素（ＮＯ）欠乏症を処置する方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群より選択される、方法。
（項目１５３）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含する、方法。
（項目１５４）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体である、方法。
（項目１５５）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１５６）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１５７）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目１５８）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目１５９）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目１６０）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目１６１）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目１６２）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目１６３）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目１６４）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目１６５）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目１６６）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目１６７）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目１６８）
輸血非依存性の溶血性疾患に苦しむ被験体の状態を好転させる方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群より選択される、方法。
（項目１６９）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含する、方法。
（項目１７０）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体である、方法。
（項目１７１）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１７２）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１７３）
項目１６８に記載の方法であって、造血を増大させる１種以上の化合物を前記化合物と組み合わせて投与する工程をさらに包含する、方法。
（項目１７４）
項目１７３に記載の方法であって、ここで、前記造血を増大させる１種以上の化合物は、ステロイド、免疫抑制薬、抗凝固薬、葉酸、鉄、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）および抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）からなる群より選択される、方法。
（項目１７５）
項目１７３に記載の方法であって、ここで、前記ＥＰＯは、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体と組み合わせて投与される、方法。
（項目１７６）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、前記化合物の最初の投与から６ヶ月間にわたって輸血非依存性である、方法。
（項目１７７）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、前記化合物の最初の投与から１２ヶ月間にわたって輸血非依存性である、方法。
（項目１７８）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、前記化合物の最初の投与から２年間にわたって輸血非依存性である、方法。
（項目１７９）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目１８０）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目１８１）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目１８２）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目１８３）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目１８４）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目１８５）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目１８６）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目１８７）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目１８８）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目１８９）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目１９０）
溶血性疾患に苦しむ被験体を処置する方法であって、該方法は、以下：
１）１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群より選択される、１種以上の化合物；
２）造血を増大させる１種以上の化合物
を組み合わせて投与する工程を包含する、方法。
（項目１９１）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記造血を増大させる１種以上の化合物は、ステロイド、免疫抑制薬、抗凝固薬、葉酸、鉄、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）および抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）からなる群より選択される、方法。
（項目１９２）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記ＥＰＯは、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体と組み合わせて投与される、方法。
（項目１９３）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記ＥＰＯは、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択される化合物と組み合わせて投与される工程を包含する、方法。
（項目１９４）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記ＥＰＯは、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される化合物と組み合わせて投与される工程を包含する、方法。
（項目１９５）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目１９６）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目１９７）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目１９８）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目１９９）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目２００）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目２０１）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目２０２）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目２０３）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目２０４）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目２０５）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目２０６）
溶血性疾患を有する被験体において溶血を低減する方法であって、該方法は、該被験体に抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含し、ここで、該被験体の血流中の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルにおける正常値の上限の２０％以内の低下からも明らかなように、溶血が低減される、方法。
（項目２０７）
項目２０６に記載の方法であって、ここで、前記抗Ｃ５抗体は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される、方法。
（項目２０８）
項目２０６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目２０９）
項目２０６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目２１０）
項目２０６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目２１１）
項目２０６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目２１２）
項目２０６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目２１３）
項目２０６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目２１４）
項目２０６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目２１５）
項目２０６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目２１６）
項目２０６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目２１７）
項目２０６に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目２１８）
項目２０６に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目２１９）
溶血性疾患を有する被験体において溶血を低減する方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択され、ここで、該被験体の血流中の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルにおける正常値の上限の２０％以内の低下からも明らかなように、溶血が低減される、方法。
（項目２２０）
項目２１９に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される、方法。
（項目２２１）
項目２１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目２２２）
項目２１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目２２３）
溶血性疾患を有する被験体において溶血を低減する方法であって、該方法は、抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含し、ここで、血清補体溶血活性が、血清溶血アッセイからも明らかなように、少なくとも８０％低下される、方法。
（項目２２４）
項目２２３に記載の方法であって、ここで、前記抗Ｃ５抗体は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される、方法。
（項目２２５）
項目２２３に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目２２６）
項目２２３に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目２２７）
項目２２３に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目２２８）
項目２２３に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目２２９）
項目２２３に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目２３０）
項目２２３に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目２３１）
項目２２３に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目２３２）
項目２２３に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目２３３）
項目２２３に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目２３４）
項目２２３に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目２３５）
項目２２３に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目２３６）
溶血性疾患を有する被験体において溶血を低減する方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択され、ここで、血清補体溶血活性が、血清溶血アッセイからも明らかなように、少なくとも８０％低下される、方法。
（項目２３７）
項目２３６に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される、方法。
（項目２３８）
項目２３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目２３９）
項目２３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目２４０）
被験体において腹痛を低減する方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群より選択される、方法。
（項目２４１）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記化合物を投与する工程は、抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含する、方法。
（項目２４２）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体である、方法。
（項目２４３）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２４４）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２４５）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目２４６）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目２４７）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目２４８）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目２４９）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目２５０）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目２５１）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目２５２）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目２５３）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目２５４）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目２５５）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目２５６）
溶血性疾患に苦しむ被験体によって必要とされる輸血の頻度を減少させる方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群より選択される、方法。
（項目２５７）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記輸血の頻度が、約５０％減少する、方法。
（項目２５８）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記輸血の頻度が、約７０％減少する、方法。
（項目２５９）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記輸血の頻度が、約９０％減少する、方法。
（項目２６０）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含する、方法。
（項目２６１）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体である、方法。
（項目２６２）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２６３）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２６４）
項目２５６に記載の方法であって、造血を増大させる１種以上の化合物を前記化合物と組み合わせて投与する工程をさらに包含する、方法。
（項目２６５）
項目２６４に記載の方法であって、ここで、前記造血を増大させる１種以上の化合物は、ステロイド、免疫抑制薬、抗凝固薬、葉酸、鉄、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）および抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）からなる群より選択される、方法。
（項目２６６）
項目２６４に記載の方法であって、ここで、前記ＥＰＯは、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体と組み合わせて投与される、方法。
（項目２６７）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目２６８）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目２６９）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目２７０）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目２７１）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目２７２）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目２７３）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目２７４）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目２７５）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目２７６）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目２７７）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
【技術分野】
【０００１】
発明の詳細な説明
（関連出願）
本願は、２００４年２月３日に出願された米国特許出願番号第１０／７７１，５５２号（この全体的な開示は、本明細書において参照として援用される）の部分係属出願であり、これに対し優先権を主張する。
【０００２】
（背景）
（技術分野）
本開示は、１種以上の補体成分に結合する、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を投与することによって、例えば発作性夜間血色素尿症（「ＰＮＨ」）のような、溶血性疾患を処置する方法に関連する。
【背景技術】
【０００３】
（関連分野の背景）
発作性夜間血色素尿症（「ＰＮＨ」）は、赤血球が損なわれ、従って正常な赤血球よりも速く破壊される、まれな血液障害である。ＰＮＨは、骨髄細胞の突然変異によって起こり、異常な血球の生成を引き起こす。より具体的には、ＰＮＨは、別々の成熟血球集団を生じる造血幹細胞の障害であると考えられる。その疾患の基礎は、タンパク質の細胞膜への結合を担うグリコシルホスファチジルイノシトール（「ＧＰＩ」）アンカーを合成できなくなる体細胞変異のようである。その変異遺伝子、ＰＧＩ−Ａ（ホスファチジルイノシトールグリカンクラスＡ）は、Ｘ染色体に位置し、そして欠失から点突然変異まで異なる、いくつかの異なる突然変異を有し得る。
【０００４】
ＰＮＨは、補体タンパク質に対する感受性を引き起こし、そしてこの感受性は細胞膜において起こる。ＰＮＨ細胞は、多くのタンパク質、特に重要な補体調節表面タンパク質を欠損している。これらの補体調節表面タンパク質は、崩壊促進因子（「ＤＡＦ」）またはＣＤ５５および反応性溶解の膜インヒビター（「ＭＩＲＬ」）またはＣＤ５９を含む。
【０００５】
ＰＮＨは、溶血性貧血（赤血球数の減少）、血色素尿症（特に睡眠後明らかな、尿中のヘモグロビンの存在）、およびヘモグロビン血症（血流中のヘモグロビンの存在）によって特徴付けられる。ＰＮＨに罹患した個体は、本明細書中において暗色尿の出現と定義される発作を有することが知られる。溶血性貧血は、補体成分による赤血球の血管内破壊のためである。他の公知の症状は、嚥下障害、疲労、勃起不全、血栓症、および再発性の腹痛を含む。
【０００６】
溶血性疾患によって起こる溶血は、遊離ヘモグロビンの放出によって、局所的および全身的な一酸化窒素（ＮＯ）欠乏症を引き起こす。遊離ヘモグロビンは、部分的には非赤血球区域におけるＮＯの到達性、および酸素に対するよりもＮＯに対して１０６倍高いヘム部分の親和性のために、非常に効率的なＮＯのスカベンジャーである。血管内溶血の発生は、多くの場合ハプトグロビンを完全に枯渇するのに十分な遊離ヘモグロビンを生成する。一旦このヘモグロビン除去タンパク質の能力が限度を超えると、結果として内因性ＮＯの消費が起こる。例えば、ＬＤＨレベルが容易にその正常レベルより２〜３倍上回り得るＰＮＨのような血管内溶血の状況において、遊離ヘモグロビンは０．８〜１．６ｇ／ｌの濃度を得るであろう。ハプトグロビンは、ハプトグロビンアロタイプに依存し、０．７と１．５ｇ／ｌとの間のヘモグロビンにしか結合し得ないので、大過剰の遊離ヘモグロビンが生成される。一旦腎臓近位尿細管によるヘモグロビン再吸収の能力が限度を超えると、血色素尿症が起こる。血管内溶血の間の遊離ヘモグロビンの放出は、過剰なＮＯの消費を引き起こし、続いて平滑筋収縮の増強、血管収縮および血小板の活性化および凝集を伴う。ヘモグロビンによるＮＯ除去に関連する、ＰＮＨ関連の病的状態は、腹痛、勃起不全、食道痙攣、および血栓症を含む。
【０００７】
溶血の臨床検査評価は、通常、血液学的、血清学的、および尿検査を含む。血液学的検査としては、ＲＢＣの形態学的異常に関する血液スミアの検査（原因の決定するため）、および全血中の網状赤血球数の測定（ＲＢＣの損失に対する骨髄の代償を決定するため）が挙げられる。血清学的検査としては、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ；広く行われる）、および溶血の直接的な指標として遊離ヘモグロビン（広くは行われない）が挙げられる。他の臓器における組織損傷の非存在下におけるＬＤＨレベルは、溶血を有する被験体の診断およびモニタリングにおいて有用であり得る。他の血清学的検査としては、それぞれ分解産物または除去の予備量の指標として、ビリルビンまたはハプトグロビンが挙げられる。尿検査は、ビリルビン、ヘモジデリン、および遊離ヘモグロビンを含み、そして一般的に慣習的な溶血のモニタリングより、溶血の全体の重症度を測定するために、および溶血の血管内対血管外原因論の区別のために使用される。さらに、溶血活性それ自体の指標としてより、あらゆる付随する貧血の程度を決定するために、ＲＢＣ数、ＲＢＣ（すなわち細胞結合）ヘモグロビン、およびヘマトクリットが一般的に行われる。
【０００８】
溶血性疾患の治療としてステロイドが採用されてきており、そしてある被験体において溶血を抑制するのに有効であり得るが、ステロイド治療の長期使用は、多くの負の副作用を有し得る。罹患した被験体は輸血を必要とし得、それは感染のリスクを有する。抗凝固治療も血栓の形成を予防するために必要であり得る。骨髄移植はＰＮＨを治癒することが知られるが、骨髄の一致は多くの場合見つけるのが非常に難しく、そしてそのような手順では死亡率が高い。
【０００９】
ＰＮＨのような溶血性疾患およびその影響を安全に、および確かに除去するおよび／または制限する処置を提供することは有利である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（概要）
発作性夜間血色素尿症（「ＰＮＨ」）および他の溶血性疾患を、１種以上の補体成分に結合するか、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を用いて、本開示に従って処置する。適当な化合物としては、例えば補体成分Ｃ５に特異的な抗体のような、例えば１種以上の補体成分に結合して、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする抗体を含む。特に有用な実施態様において、その化合物はｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ（エクリズマブ）、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖ（パキセリズマブ）、および他のｈ５Ｇ１．１の機能的断片からなる群から選択される、抗Ｃ５抗体である。驚くべきことに、本方法は、ＰＮＨ被験体においてその化合物の投与から２４時間以内に改善を提供することが見出された。例えば、血色素尿症の解決によって示されるように、溶血は化合物の投与の２４時間以内に有意に抑制される。
【００１１】
補体阻害化合物は、溶血性疾患を有することが明らかな個体に予防的に投与して、症状の発現を予防し、または予防するのを助け得る。あるいは、補体阻害化合物は、溶血性疾患の症状を経験している個体に、処置レジメとして投与され得る。
【００１２】
別の局面において、溶血性疾患に罹患した被験体において、補体感受性ＩＩＩ型赤血球の割合、そして従って全赤血球数を増加させる方法が企図される。その方法は、１種以上の補体成分に結合して、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を、溶血性疾患に罹患した被験体に投与することを含む。ＩＩＩ型赤血球数を増加させることによって、溶血性疾患に罹患した被験体において、疲労および貧血のような症状も軽減され得る。
【００１３】
さらに別の局面において、本開示は、化合物を被験体に投与することによって、溶血性疾患に罹患した被験体を、より輸血非依存性に、または輸血非依存性にする方法を企図し、その化合物は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物、および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群から選択される。驚くべきことに、本方法に従って被験体を輸血非依存性にし得ることが見出された。予想外に、いくつかの実施態様において、赤血球の１２０日間のライフサイクルを大きく超えた、１２ヶ月またはそれより長い間、輸血非依存性が維持され得る。他の実施態様において、輸血非依存性は２年間またはそれより長い維持され得る。赤血球の長い半減期を考えると、輸血非依存性の評価のために６ヶ月またはそれより長い処置が必要である。
【００１４】
別の局面において、本開示は、被験体に化合物を投与することによって、被験体における一酸化窒素（ＮＯ）のアンバランスを処置する方法を企図し、その化合物は１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物、および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群から選択される。赤血球の溶解を低減することによって、本方法は、血流中の遊離ヘモグロビンの量を抑制し、それによって血清の一酸化窒素（ＮＯ）レベルを増加させる。特に有用な実施態様において、ＮＯのホメオスタシスが回復され、ここでＮＯの欠乏症に起因する症状が解決する。
【００１５】
別の局面において、本開示は、被験体に化合物を投与することによって、被験体における血栓症を処置する方法を企図し、その化合物は１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物、および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群から選択される。
【００１６】
別の局面において、本開示は、被験体に化合物を投与することによって、溶血性疾患に罹患した被験体において疲労を処置する方法を企図し、その化合物は１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物、および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群から選択される。
【００１７】
別の局面において、本開示は、被験体に化合物を投与することによって、溶血性疾患に罹患した被験体において勃起不全を処置する方法を企図し、その化合物は１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物、および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群から選択される。
【００１８】
別の局面において、本開示は、被験体に化合物を投与することによって、溶血性疾患に罹患した被験体において腹痛を処置する方法を企図し、その化合物は１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物、および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群から選択される。
【００１９】
さらに別の局面において、本開示は、１）造血を増加させる（例えば、生成を増加させる、幹細胞の破壊を除去する、または幹細胞の阻害を除去することによって）ことが公知の１種以上の化合物を、２）１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物、および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群から選択される化合物と組み合わせて投与することによって、溶血性疾患に罹患した被験体を処置する方法を企図する。造血を増加させることが公知の適当な化合物は、例えばステロイド、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）、抗凝固剤（例えば、ワーファリン）、葉酸、鉄等、エリスロポエチン（ＥＰＯ）および抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、ＥＰＯ誘導体、およびダルベポエチンα（Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡからＡｒａｎｅｓｐ（登録商標）として市販される（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）は、組み換えＤＮＡ技術によって、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で生成されたＥＰＯの人工形態である））を含む。特に有用な実施態様において、エリスロポエチン（ＥＰＯ）（造血を増加させることが公知である化合物）、ＥＰＯ誘導体、またはダルベポエチンαを、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよび他のｈ５Ｇ１．１の機能的断片からなる群から選択される抗Ｃ５抗体と組み合わせて投与し得る。
【００２０】
さらに別の局面において、本開示は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物、および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群から選択される化合物を投与することによって、被験体の全赤血球数のうちＩＩＩ型赤血球の割合が、処置前または処置中に１０％より高い被験体において、溶血性疾患の１種以上の症状を処置する方法を企図し、当該化合物は単独で、またはＥＰＯ、ＥＰＯ誘導体、またはダルベポエチンαのような造血を増加させることが公知の１種以上の化合物と組み合わせて投与される。
【００２１】
さらに別の局面において、本開示は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物、および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群から選択される化合物を投与することによって、１マイクロリットルあたり４０，０００を超える血小板数を有する被験体において、溶血性疾患の１種以上の症状を処置する方法を企図し、当該化合物は単独で、またはＥＰＯ、ＥＰＯ誘導体、またはダルベポエチンαのような造血を増加させることが公知の１種以上の化合物と組み合わせて投与される。
さらに別の局面において、本開示は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物、および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群から選択される化合物を投与することによって、１リットルあたり８０×１０９を超える網状赤血球数を有する被験体において、溶血性疾患の１種以上の症状を処置する方法を企図し、当該化合物は単独で、またはＥＰＯ、ＥＰＯ誘導体、またはダルベポエチンαのような造血を増加させることが公知の１種以上の化合物と組み合わせて投与される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１Ａ】図１Ａは、ＰＮＨ患者の抗Ｃ５抗体による処置中に測定した溶血の生化学的パラメーターを報告する。
【図１Ｂ】図１Ｂは、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルに対する抗Ｃ５抗体による処置の効果をグラフで示す。
【図２】図２は、ＰＮＨ患者における血色素尿の発作の出現をモニターするために考案された尿色素スケールを示す。
【図３】図３は、処置前の率と比較した、患者の発作率に対するエクリズマブ処置の効果のグラフである。
【図４】図４は、ＰＮＨ患者の尿サンプル、および溶血、症状、および補体を完全にブロックするために適当な薬力学に対する本方法の、直接および正の効果を反映する、血色素尿、嚥下障害、ＬＤＨ、ＡＳＴ、薬物動態学（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）を示す。
【図５】図５は、時間に対して血色素尿に対する抗Ｃ５抗体の投与スケジュールの効果をグラフで示す。
【図６】図６ａおよび図６ｂは、抗Ｃ５抗体による処置前および処置中の、患者あたり１ヶ月あたりに必要な輸血ユニットの数を比較するグラフである：図６ａは血球減少症患者を示す；および図６ｂは非血球減少症患者を示す。
【図７】図７は、抗Ｃ５抗体およびエリスロポエチン（ＥＰＯ）を投与することによる、血小板減少症患者のマネージメントを示す。
【図８】図８は、抗Ｃ５抗体の薬力学をグラフで示す。
【図９】図９は、生活の質の問題に取り組む、抗Ｃ５治療レジメ中に完了したＥｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒの質問事項（「ＥＯＲＴＣ−ＱＬＱ−Ｃ３０」）の結果の表である。
【図１０】図１０は、ＰＮＨに関する有害な症状に対する抗Ｃ５抗体処置の効果を示す表である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
実施形態の説明
（詳細な説明）
本開示は、哺乳動物において発作性夜間血色素尿症（「ＰＮＨ」）および他の溶血性疾患を処置する方法に関する。具体的には、本明細書中で記載される溶血性疾患を処置する方法は、１種以上の補体成分に結合する、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を使用することに関する。本方法は、驚くべき結果を提供することが見出された。例えば、１種以上の補体成分に結合する、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物の投与時に、溶血はすばやく止まり、処置後に血色素尿は有意に低減される。また、溶血性の患者を、延長された期間（１２ヶ月またはそれより長く）、赤血球の１２０日間のライフサイクルを大きく超えて、輸血により依存的でなく、または輸血非依存的にし得る。加えて、赤血球溶解の他のメカニズムの中で（補体によって媒介されない、および／または初期補体成分、例えばＣｂ３が媒介する）、ＩＩＩ型赤血球数を劇的に増加し得る。驚くべき結果の別の例は、症状が解決し、赤血球溶解の他のメカニズムの存在にもかかわらず、ＮＯ血清レベルが十分増加したことを示す。本明細書中で報告されたこれらおよび他の結果は、予期しないものであり、そして溶血性疾患の以前の処置からは予想され得なかった。
【００２４】
１種以上の補体成分に結合する、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする任意の化合物が、本方法で使用され得る。特に有用なそのような化合物の特定のクラスは、ヒト補体成分に特異的な抗体、特に抗Ｃ５抗体を含む。抗Ｃ５抗体は、補体カスケードを阻害し、そして最終的には、補体タンパク質複合体Ｃ５ｂ−９による赤血球（「ＲＢＣ」）溶解を防ぐ。ＲＢＣの溶解を阻害および／または低減することによって、ＰＮＨおよび他の溶血性疾患の影響（血色素尿、貧血、ヘモグロビン血症、嚥下障害、疲労、勃起不全、再発性の腹痛および血栓症のような症状が挙げられる）が除去されるか、または減少される。
【００２５】
別の実施態様において、タンパク質ＣＤ５５およびＣＤ５９の可溶性形態を、単独でまたはお互いに組み合わせられて被験体に投与され、その第２経路における補体カスケードを阻害し得る。ＣＤ５５はＣ３のレベルで阻害し、それによってカスケードのさらなる進行を防ぐ。ＣＤ５９は、Ｃ５ｂ−８複合体がＣ９と結合して膜侵襲複合体を形成するのを阻害する（下記の議論を参照のこと）。
【００２６】
補体系は、体の他の免疫系と組み合わせて作用して、細菌およびウイルス病原体の侵入に対して防御する。補体カスケードに関わる少なくとも２５種のタンパク質が存在し、それらは血漿タンパク質および膜補助因子の複合体コレクションとして見出される。補体成分は、一連の複雑な、しかし正確な酵素的切断および膜結合の発生における相互作用によって、その免疫防御機能を達成する。できた補体カスケードは、オプソニン、免疫調節、および溶解機能を有する産物の生成を引き起こす。補体活性化に関連する生物学的活性の簡潔な概要が、例えばＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１６版において提供される。
【００２７】
補体カスケードは、古典的経路、第２経路、またはレクチン経路によって進行する。これらの経路は、多くの成分を共有し、そしてそれらは最初の段階で異なるが、それらは収束して、そして標的細胞の活性化および破壊を担う同じ「終末補体」成分（Ｃ５からＣ９）を共有する。古典的補体経路は、典型的には、標的細胞上の抗原性部位の抗体認識および結合によって開始される。第２経路は通常抗体非依存性であり、そして病原体表面のある分子によって開始され得る。さらに、レクチン経路は、典型的には、マンノース結合レクチン（「ＭＢＬ」）の高マンノース基質に対する結合によって開始される。これらの経路は、補体成分Ｃ３が活性プロテアーゼによって切断されてＣ３ａおよびＣ３ｂを生ずる時点で収束する。
【００２８】
Ｃ３ａはアナフィラトキシンである（下記の議論を参照のこと）。Ｃ３ｂは細菌および他の細胞、およびあるウイルスおよび免疫複合体に結合し、そしてそれらに循環から除去するために標識をつける。（この役割におけるＣ３ｂはオプソニンとして知られる。）Ｃ３ｂのオプソニン機能は、一般的に補体系の最も重要な抗感染作用と考えられる。Ｃ３ｂ機能をブロックする遺伝的障害を有する患者は、広く様々な病原性生物による感染を受けやすいが、後の補体カスケードの連続に障害を有する患者、すなわちＣ５機能をブロックする障害を有する患者は、ナイセリア属のみに対してより感染を受けやすく、そしていくらかより感染を受けやすいだけである（Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第２版、ＦａｎｔａおよびＭｉｎａｋｅｒ編、Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ ａｎｄ Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌｓ、１９８３におけるＦｅａｒｏｎ）。
【００２９】
Ｃ３ｂはまた、各経路に独特の他の成分と複合体を形成して、古典的または代替的なＣ５コンバターゼを形成し、それはＣ５をＣ５ａおよびＣ５ｂに切断する。従ってそれは３つの活性化経路全てに不可欠であるので、Ｃ３は補体反応の連続における中心的なタンパク質と考えられる（Ｗｕｒｚｎｅｒら、Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｉｎｆｌａｍｍ．８：３２８−３４０、１９９１）。Ｃ３ｂのこの性質は、Ｃ３ｂに作用してｉＣ３ｂ（不活性Ｃ３ｂ）を生成する、血清プロテアーゼ第１因子によって調節される。依然としてオプソニンとして機能的であるが、ｉＣ３ｂは活性なＣ５コンバターゼを形成できない。
【００３０】
前Ｃ５前駆体は、アミノ酸６５５および６５９の後で切断され、アミノ末端断片としてβ鎖（配列のアミノ酸残基＋１〜６５５）、およびカルボキシル末端断片としてα鎖（配列のアミノ酸残基６６０〜１６５８）を、その２つの間から欠失した４アミノ酸（配列のアミノ酸残基６５６〜６５９）と共に生じる。Ｃ５はグリコシル化され、その質量の約１．５〜３％は炭水化物に起因する。成熟Ｃ５は、６５５アミノ酸の７５ｋＤａβ鎖にジスルフィド結合した９９９アミノ酸の１１５ｋＤａα鎖のヘテロダイマーである。Ｃ５は、正常血清において約７５μｇ／ｍｌ（０．４μＭ）で見出される。Ｃ５は、単一コピー遺伝子の単一鎖前駆体タンパク質産物として合成される（Ｈａｖｉｌａｎｄら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９１、１４６：３６２−３６８）。この遺伝子の転写物のｃＤＮＡ配列は、１８アミノ酸のリーダー配列と共に、分泌された１６５８アミノ酸の前Ｃ５前駆体を予想する（米国特許第６，３５５，２４５号を参照のこと）。
【００３１】
Ｃ５の切断は、強力なアナフィラトキシンおよび走化性因子であるＣ５ａを放出し、そして溶解性の終末補体複合体、Ｃ５ｂ−９の形成を引き起こす。Ｃ５ａは、代替的または古典的Ｃ５コンバターゼのいずれかによって、α鎖の最初の７４アミノ酸（すなわち配列のアミノ酸残基６６０〜７３３）を含むアミノ末端断片として、Ｃ５のα鎖から切断される。Ｃ５ａの１１ｋＤａの質量の約２０パーセントは、炭水化物に起因する。コンバターゼ作用の切断部位は、配列のアミノ酸残基７３３に、またはそのすぐ近くにある。この切断部位に、またはその近くに結合する化合物は、Ｃ５コンバターゼ酵素が切断部位に近づくのをブロックし、そしてそれによって補体インヒビターとして作用する可能性を有する。
【００３２】
Ｃ５ｂはＣ６、Ｃ７およびＣ８と結合して、標的細胞表面でＣ５ｂ−８複合体を形成する。いくつかのＣ９分子と結合した場合に、膜侵襲複合体（「ＭＡＣ」、Ｃ５ｂ−９、終末補体複合体−ＴＣＣ）が形成される。十分な数のＭＡＣが標的細胞膜に挿入されると、それらが作る開口部（ＭＡＣポア）が、標的細胞の急速な浸透溶解を媒介する。非溶解性の低濃度のＭＡＣは、他の炎症誘発性の効果を生じ得る。特に、内皮細胞および血小板に対する少数のＣ５ｂ−９複合体の膜挿入は、有害な細胞活性化を引き起こし得る。ある場合には、活性化が細胞溶解に先行し得る。
【００３３】
Ｃ５ａおよびＣ５ｂ−９はまた、加水分解酵素、反応性酸素種、アラキドン酸代謝物および様々なサイトカインのような、下流の炎症性因子の放出を増幅することによって、多面発現性の細胞活性化性質を有する。Ｃ５はまた、Ｃ５コンバターゼ活性より他の手段によって活性化され得る。制限されたトリプシン消化（ＭｉｎｔａおよびＭａｎ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９７７、１１９：１５９７−１６０２；ＷｅｔｓｅｌおよびＫｏｌｂ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８２、１２８：２２０９−２２１６）および酸処理（ＹａｍｍａｍｏｔｏおよびＧｅｗｕｒｚ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９７８、１２０：２００８；Ｄａｍｅｒａｕら、Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８９、２６：１１３３−１１４２）も、Ｃ５を切断し、そして活性なＣ５ｂを生成し得る。
【００３４】
上記で言及したように、Ｃ３ａおよびＣ５ａはアナフィラトキシンである。これらの活性化補体成分は、肥満細胞の脱顆粒の引き金となり、それはヒスタミンおよび他の炎症のメディエーターを放出して、平滑筋の収縮、血管透過性の増加、白血球の活性化、および細胞過多を引き起こす細胞の増殖を含む他の炎症性の現象を引き起こす。Ｃ５ａはまた、補体活性化部位に炎症誘発性の顆粒球を誘引するよう作用する走化性ペプチドとして機能する。
【００３５】
ヒト補体成分のいずれかに結合し、または他の方法でその生成および／または活性をブロックするあらゆる化合物が、本開示によって利用され得る。いくつかの実施態様において、ヒト補体成分に特異的な抗体が、本明細書中で有用である。いくつかの化合物は、補体成分Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｄ因子、Ｂ因子、Ｐ因子、ＭＢＬ、ＭＡＳＰ−１およびＭＡＳＰ−２に対する抗体を含み、そうしてＣ５ａに関連するアナフィラトキシン活性の生成を予防、および／またはＣ５ｂに関連する膜侵襲複合体の集合を予防する。
【００３６】
本方法において、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン（ｃｏｍｐｌｅｓｔａｔｉｎ）、およびＫ７６ＣＯＯＨのような、天然に存在する、または可溶性形態の補体阻害性化合物も有用である。ヒト補体成分のいずれかに結合し、または他の方法でその生成および／または活性を阻害するため利用し得る他の化合物としては、タンパク質、タンパク質断片、ペプチド、小分子、ＡＲＣ１８７（これはＡｒｃｈｅｍｉｘ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡから市販される）を含むＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー（ｓｐｉｅｇｅｌｍｅｒ）、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を含む２本鎖ＲＮＡのようなＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）に利用し得る分子、ロックされた核酸インヒビター（ｌｏｃｋｅｄ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）（ＬＮＡ）インヒビター、ペプチド核酸（ＰＮＡ）インヒビター等が挙げられるがこれに限らない。
【００３７】
機能的に、１つの適当なクラスの化合物がＣ５の切断を阻害し、それが強力な炎症誘発性分子Ｃ５ａおよびＣ５ｂ−９（終末補体複合体）の生成をブロックする。好ましくは、その化合物は、オプソニン作用および免疫複合体クリアランスの決定的な免疫保護機能に寄与するＣ３ｂの形成を阻止しない。
【００３８】
これらの膜侵襲複合体分子の生成を予防するが、Ｃ５での補体カスケードの阻害は、多くの病原性微生物のオプソニン作用および免疫複合体の可溶化およびクリアランスに決定的なＣ３ｂを生成する能力を維持する。Ｃ３ｂを生成する能力を維持することは、血栓症、感染、疲労、無気力、および免疫複合体のクリアランスの障害に対する感受性の増加が疾患過程の先在する臨床的特徴である溶血性疾患の、補体阻害における治療的因子として特に重要なようである。
【００３９】
本明細書中で使用するために特に有用な化合物は、補体成分Ｃ５の補体成分Ｃ５ａおよびＣ５ｂへの転換を、直接的にまたは間接的に低減する抗体である。有用な抗体の１つのクラスは、少なくとも１つの抗原結合部位を有し、そしてヒト補体成分Ｃ５に対する特異的結合を示すものである。特に有用な補体インヒビターは、Ｃ５ａおよび／またはＣ５ｂ−９の生成を約３０％より多く低減する化合物である。Ｃ５ａの生成を阻害する望ましい能力を有する抗Ｃ５抗体は、少なくとも１９８２年から当該分野において公知であった（Ｍｏｏｎｇｋａｒｎｄｉら、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ．１９８２、１６２：３９７；Ｍｏｏｎｇｋａｒｎｄｉら、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ．１９８３、１６５：３２３）。Ｃ５またはＣ５断片に対して免疫反応性の当該分野で公知の抗体としては、Ｃ５β鎖（Ｍｏｏｎｇｋａｒｎｄｉら、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ．１９８２、１６２：３９７；Ｍｏｏｎｇｋａｒｎｄｉら、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ．１９８３、１６５：３２３；Ｗｕｒｚｎｅｒら、１９９１、前出；Ｍｏｌｌｎｅｓら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８８、２８：３０７−３１２）；Ｃ５ａ（例えばＡｍｅｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９４、１５２：４５７２−４５８１、米国特許第４，６８６，１００号、および欧州特許公開第０ ４１１ ３０６号を参照のこと）に対する抗体；および非ヒトＣ５（例えばＧｉｃｌａｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１９８７、１０５：２０１−２０９を参照のこと）に対する抗体が挙げられる。特に有用な抗Ｃ５抗体は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよび他のｈ５Ｇ１．１の機能的断片である。ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよび他のｈ５Ｇ１．１の機能的断片の調製方法は、米国特許第６，３５５，２４５号および「ヒト化抗Ｃ５抗体および１本鎖Ｆｖによる補体活性の阻害」Ｔｈｏｍａｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第３３巻、第１７／１８号、１３８９−１４０１頁、１９９６において記載され、その開示は本明細書中でその全体としてこの参考文献に組み込まれる。抗体ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂは、現在エクリズマブの商品名で臨床試験を実施中である。
【００４０】
補体成分Ｃ５と反応性のモノクローナル抗体を生成するハイブリドーマを、Ｓｉｍｓら、米国特許第５，１３５，９１６号の教示によって得ることができる。公知の方法によって、補体Ｃ５成分の精製成分を免疫原として使用して抗体が調製される。本開示によって、好ましくは補体成分Ｃ５、Ｃ５ａ、またはＣ５ｂが免疫原として使用される。特に好ましい有用な実施態様によって、その免疫原はＣ５のα鎖である。
【００４１】
特に有用な抗体は、前の段落で議論された必要な機能的性質を共有し、そして以下の特徴のいずれかを有する：
（１）それらは５Ｇ１．１と特異的に免疫反応性のＣ５の部分に対する結合に関して競合する；
（２）それらは、Ｃ５α鎖に特異的に結合する−そのような特異的結合および結合に対する競合は、プラスモン表面共鳴法（Ｊｏｈｎｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１９９３、１６０：１９１−１９８）を含む、当該分野で周知の様々な方法によって決定され得る；および
（３）それらはＣ３またはＣ４（それらはＣ５コンバターゼの成分である）いずれかに対するＣ５の結合をブロックする。
【００４２】
少なくとも１つの補体成分の生成および／または活性を阻害する化合物は、様々な単位投与量形態で投与され得る。用量は、採用される特定の化合物によって変動する。例えば、異なる抗体は異なる質量および／または親和性を有し得、そしてしたがって異なる投与量レベルを必要とし得る。断片として調製された抗体（例えばＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ）も、それらはインタクトな免疫グロブリンよりかなり小さい質量であり、そして従って患者の血中で同じモル濃度レベルに達するためにより低い投与量を必要とするので、等価なインタクトな免疫グロブリンと異なる投与量を必要とする。
【００４３】
その用量はまた、投与の様式、処置される患者の特定の症状、患者の全体的な健康、状態、大きさ、および年齢、および処方する医師の判断に依存して異なる。
【００４４】
少なくとも１つの補体成分の生成および／または活性を阻害する化合物の投与は、一般的には、適当な薬剤学的キャリアと共にエアロゾル形式、注射による静脈内注入、皮下注射、経口、または舌下であり得る。所望される場合、他の投与経路も使用され得る。
【００４５】
コンビネーション治療が使用され得ることがさらに企図され、ここで補体阻害化合物が、溶血性疾患の公知の治療レジメと組み合わせて投与する。そのようなレジメとしては、１）造血を増加させる（例えば、生成を増加させる、幹細胞の破壊を除去する、または幹細胞の阻害を除去することのいずれかによって）ことが公知の１種以上の化合物を、２）１種以上の補体成分と結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物、および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群から選択される化合物と組み合わせて投与することが挙げられる。造血を増加させることが公知の適当な化合物としては、例えばステロイド、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）、抗凝固剤（例えば、ワーファリン）、葉酸、鉄等、エリスロポエチン（ＥＰＯ）および抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、ＥＰＯ誘導体、およびダルベポエチンα（Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡからＡｒａｎｅｓｐ（登録商標）として市販される（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）は、組み換えＤＮＡ技術によって、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において生成されたＥＰＯの人工形態である））を含む。特に有用な実施態様において、エリスロポエチン（ＥＰＯ）（造血を増加させることが公知の化合物）、ＥＰＯ誘導体、またはダルベポエチンαを、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖ、および他のｈ５Ｇ１．１の機能的断片からなる群から選択される抗Ｃ５抗体と組み合わせて投与し得る。
【００４６】
注射に適当な処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ、第１７版（１９８５）において見出される。そのような処方は、滅菌および非発熱性でなければならず、そして一般的に生理食塩水、緩衝化（例えばリン酸緩衝化）生理食塩水、ハンクス溶液、リンガー溶液、デキストロース／生理食塩水、グルコース溶液等のような、薬剤学的に有効なキャリアを含む。その処方物は、必要に応じて、張度調節剤、湿潤剤、殺菌剤、保存剤、安定化剤等のような、薬剤学的に受容可能な補助物質を含み得る。
【００４７】
本開示は、１種以上の補体成分に結合する、または他の方法でその生成および／または活性を阻害する１種以上の化合物を投与することによって、溶血性疾患に罹患した患者において溶血を低減する方法を企図する。溶血の低減は、人が溶血に悩まされる時間を約２５％またはそれより多く抑制することを意味する。処置の有効性を、患者において溶血のレベルを決定するための、当業者に公知の様々な様式のいずれかで評価し得る。溶血を検出する１つの定性的な方法は、血色素尿の発現を観察することである。非常に驚くべきことに、本方法による処置は、血色素尿の急速な減少によって決定されるように、溶血を抑制する。
【００４８】
溶血を測定するより定量的な方法は、被験体の血流中の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルを測定することである。ＬＤＨはピルビン酸および乳酸の相互変換を触媒する。赤血球はグルコースを乳酸に代謝し、それは血中に放出され、そして肝臓によって取り込まれる。ＬＤＨレベルは、溶血の客観的指標として使用される。当業者が認識するように、ＬＤＨの「正常の上限」レベルの測定は、採用される特定のアッセイおよびアッセイが行われる正確な様式を含む多くの因子に依存して、実験室によって異なる。しかし、一般的に言って、本方法は、患者におけるＬＤＨレベルを正常ＬＤＨレベルの上限の２０％以内に低減することによって反映されるように、溶血性疾患に罹患した患者において溶血を低減し得る。あるいは、本方法は、患者におけるＬＤＨレベルを患者の処置前ＬＤＨレベルの５０％より多く、好ましくは患者の処置前ＬＤＨレベルの６５％より多く、最も好ましくは患者の処置前ＬＤＨレベルの８０％より多く低減することによって反映されるように、溶血性疾患に罹患した患者において溶血を低減し得る。
【００４９】
溶血における低減の別の定量的な測定は、ＧＰＩ欠損赤血球（ＩＩＩ型赤血球）の存在である。当業者が認識するように、ＩＩＩ型赤血球は、細胞表面にＧＰＩアンカータンパク質の発現を有さない。ＧＰＩ欠損細胞の割合は、例えばＲｉｃｈａｒｄｓら、Ｃｌｉｎ．Ａｐｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．、第１巻、３１５−３３０頁、２００１において記載された技術を用いて、フローサイトメトリーによって決定され得る。本方法は、ＩＩＩ型赤血球の増加によって反映されるように、溶血性疾患に罹患した患者において溶血を低減し得る。好ましくは、患者におけるＩＩＩ型赤血球レベルの、全赤血球数の２５％より高い増加が達成され、より好ましくは患者におけるＩＩＩ型赤血球レベルの、全赤血球数の５０％より高い増加が達成され、最も好ましくは患者におけるＩＩＩ型赤血球レベルの、全赤血球数の７５％より高い増加が達成される。
【００５０】
ＰＮＨまたは他の溶血性疾患に関連する１種以上の症状を低減する方法も、本開示の範囲内である。そのような症状としては、例えば腹痛、疲労、呼吸困難および不眠が挙げられる。症状は、赤血球の溶解の直接的結果であり得（例えば、血色素尿、貧血、疲労、低い赤血球数等）、またはその症状は患者の血流における低い一酸化窒素（ＮＯ）レベルから起こり得る（例えば、腹痛、勃起不全、嚥下障害、血栓症等）。４０％より高いＰＮＨＩＩＩ型顆粒球クローンを有するほとんど全ての患者が、血栓症、腹痛、勃起不全、および嚥下障害を有することが最近報告され、高い溶血率を示唆する（Ｍｏｙｏら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１２６：１３３−１３８（２００４）を参照のこと）。
【００５１】
特に有用な実施態様において、本方法は、１マイクロリットルあたり４０，０００を超える（再生不良性患者）、好ましくは１マイクロリットルあたり７５，０００を超える、最も好ましくは１マイクロリットルあたり１５０，０００を超える血小板数を有する患者において、ＰＮＨまたは他の溶血性疾患に関連する１種以上の症状の低減を提供する。他の実施態様において、本方法は、患者の全赤血球含有量のうちＰＮＨＩＩＩ型赤血球の割合が１０％より高い、好ましくは２５％より高い、最も好ましくは５０％を超える患者において、ＰＮＨまたは他の溶血性疾患に関連する１種以上の症状の低減を提供する。さらに他の実施態様において、本方法は、１リットルあたり８０×１０９を超える、より好ましくは１リットルあたり１２０×１０９を超える、最も好ましくは１リットルあたり１５０×１０９を超える網状赤血球数を有する患者において、ＰＮＨまたは他の溶血性疾患に関連する１種以上の症状の低減を提供する。上記で引用された、最も好ましい範囲の患者は、活性な骨髄を有し、そして適当な数の赤血球を生成する。ＰＮＨまたは他の溶血性疾患に罹患した患者において、赤血球は１種以上の方法で不完全であるが（例えばＧＰＩ欠損）、本方法は、そのような細胞を補体の活性化から起こる溶血から保護するのに特に有用である。従って、好ましい範囲内の患者が、本方法から最も利益を得る。
【００５２】
１つの局面において、疲労を低減する方法が企図され、その方法は、溶血性疾患を有する、または感受性の被験体に、１種以上の補体成分に結合し、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を投与する工程を含む。疲労の低減とは、人が疲労に悩まされる時間が、約２５％またはそれより多く低減されることを意味する。疲労は貧血の存在時でも血色素尿が解決した時に弱まるので、疲労は血管内溶血に関連すると考えられる症状である。赤血球の溶解を低減することによって、本方法は疲労を低減する。上記で述べたＩＩＩ型赤血球、網状赤血球および血小板の好ましい範囲内の患者が、本方法から最も利益を得る。
【００５３】
別の局面において、腹痛を低減する方法が企図され、その方法は、溶血性疾患を有する、または感受性の被験体に、１種以上の補体成分に結合し、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を投与する工程を含む。腹痛の低減とは、人が腹痛に悩まされる時間が、約２５％またはそれより多く低減されることを意味する。腹痛は、患者の自然なレベルのハプトグロビンが、血管内溶血の結果として血流中に放出される全ての遊離ヘモグロビンを処理できず、ＮＯの除去および腸の失調症および痙攣を引き起こすことから起こる症状である。赤血球の溶解を低減することによって、本方法は血流中の遊離ヘモグロビンの量を低減し、それによって腹痛を低減する。上記で述べたＩＩＩ型赤血球、網状赤血球および血小板の好ましい範囲内の患者が、本方法から最も利益を得る。
【００５４】
別の局面において、嚥下障害を低減する方法が企図され、その方法は、溶血性疾患を有する、または感受性の被験体に、１種以上の補体成分に結合し、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を投与する工程を含む。嚥下障害の低減は、人が嚥下障害発作を有する時間が、約２５％またはそれより多く低減されることを意味する。嚥下障害は、患者の自然なレベルのハプトグロビンが、血管内溶血の結果として血流中に放出される全ての遊離ヘモグロビンを処理できず、ＮＯの除去および食道の痙攣を引き起こすことから起こる症状である。赤血球の溶解を低減することによって、本方法は血流中の遊離ヘモグロビンの量を低減し、それによって嚥下障害を低減する。上記で述べたＩＩＩ型赤血球、網状赤血球および血小板の好ましい範囲内の患者が、本方法から最も利益を得る。
【００５５】
さらに別の局面において、勃起不全を低減する方法が企図され、その方法は、溶血性疾患を有する、または感受性の被験体に、１種以上の補体成分に結合し、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を投与する工程を含む。勃起不全の低減とは、人が勃起不全に悩まされる時間が、約２５％またはそれより多く低減されることを意味する。勃起不全は、血管内溶血の結果として血流中に放出された遊離ヘモグロビンによるＮＯの除去に関連すると考えられる症状である。赤血球の溶解を低減することによって、本方法は血流中の遊離ヘモグロビンの量を低減し、それによって血清のＮＯレベルを増加させ、そして勃起不全を低減する。上記で述べたＩＩＩ型赤血球、網状赤血球および血小板の好ましい範囲内の患者が、本方法から最も利益を得る。
【００５６】
さらに別の局面において、血色素尿を低減する方法が企図され、その方法は、溶血性疾患を有する、または感受性の被験体に、１種以上の補体成分に結合し、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を投与する工程を含む。血色素尿の低減とは、人が赤色、茶色、または暗色の尿を有する回数の低減を意味し、ここでその低減は典型的には約２５％またはそれより多くである。血色素尿は、患者の自然なレベルのハプトグロビンが、血管内溶血の結果として血流中に放出される全ての遊離ヘモグロビンを処理できないことから起こる症状である。赤血球の溶解を低減することによって、本方法は血流および尿中の遊離ヘモグロビンの量を低減し、それによって血色素尿を低減する。非常に驚くべきことに、血色素尿の低減は急速に起こる。上記で述べたＩＩＩ型赤血球、網状赤血球および血小板の好ましい範囲内の患者が、本方法から最も利益を得る。
【００５７】
さらに別の局面において、血栓症を低減する方法が企図され、その方法は、溶血性疾患を有する、または感受性の被験体に、１種以上の補体成分に結合し、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を投与する工程を含む。血栓症の低減は、人が血栓症発作を有する時間が、約２５％またはそれより多く低減されることを意味する。血栓症は、血管内溶血の結果として血流中に放出された遊離ヘモグロビンによるＮＯの除去、および／または血小板の終末補体による活性化を引き起こす、血小板表面のＣＤ５９の欠如に関連すると考えられる症状である。赤血球の溶解を低減することによって、本方法は血流中の遊離ヘモグロビンの量を低減し、それによって血清のＮＯレベルを増加させ、そして血栓症を低減する。それに加えて、補体の阻害は、血小板の終末補体による活性化および血栓症を防止する。血小板および内皮細胞上のＣ５ａレセプターを介して血小板凝集を誘導し得るＣ５ａも、本方法によって阻害される。
【００５８】
血栓症は、遊離ヘモグロビンによるＮＯの除去、循環血小板の表面における終末補体阻害の欠如、および細胞フリーのヘムによる内皮表面における変化を含み、病因論において多因子性であると考えられる。遊離ヘモグロビンの血管内放出が、小血管の血栓症に直接寄与し得る。ＮＯは、血小板凝集を阻害し、凝集した血小板の分解を誘導し、そして血小板の接着を阻害することが示されてきた。逆に、ヘモグロビンによるＮＯの除去、またはアルギニン代謝の阻害によるＮＯ生成の低減は、血小板凝集の増加を引き起こす。ＰＮＨ血小板また、終末補体インヒビターＣＤ５９を欠き、そして複数の研究が、終末補体（Ｃ５ｂ−９）の血小板への沈着が、膜の小胞生成および微小胞の生成を引き起こすことを示した。微小胞は、凝固成分Ｖａ、Ｘａ因子またはプロトロンビナーゼ複合体の生成の場として作用する。これらの粒子も、ＰＮＨにおける血栓症の起源に寄与し得ると考えられる。赤血球の溶解を低減することによって、本方法は血流中の遊離ヘモグロビンの量を低減し、それによって血清のＮＯレベルを増加させ、そして血栓症を低減する。それに加えて、Ｃ５において補体を阻害することは、血小板および／または内皮細胞のＣ５ｂ−９およびＣ５ａによる活性化を防止する。
【００５９】
特に有用な実施態様において、特に１マイクロリットルあたり４０，０００を超える、好ましくは１マイクロリットルあたり７５，０００を超える、最も好ましくは１マイクロリットルあたり１５０，０００を超える血小板数を有する患者において、本方法は血栓症を低減する。他の実施態様において、本方法は、被験体の全赤血球含有量のうちＰＮＨＩＩＩ型赤血球の割合が１０％より高い、好ましくは２５％より高い、より好ましくは５０％を超える、最も好ましくは７５％を超える患者において、血栓症を低減する。さらに他の実施態様において、本方法は、１リットルあたり８０×１０９を超える、より好ましくは１リットルあたり１２０×１０９を超える、最も好ましくは１リットルあたり１５０×１０９を超える網状赤血球数を有する患者において、輸血血栓症を低減する。
【００６０】
さらに別の局面において、貧血を低減する方法が企図され、その方法は、溶血性疾患を有する、または感受性の被験体に、１種以上の補体成分に結合し、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を投与する工程を含む。貧血の低減は、人が貧血を有する時間が、約２５％またはそれより多く低減されることを意味する。溶血性疾患における貧血は、赤血球量の損失に起因する血液の酸素を運ぶ能力の低減から起こる。赤血球の溶解を低減することによって、本方法は、赤血球レベルが増加するのを助け、それによって貧血を低減する。
【００６１】
別の局面において、補体感受性ＩＩＩ型赤血球の割合、そして従って溶血性疾患に罹患した患者における全赤血球数を増加させる方法が企図される。患者のＲＢＣ数を増加させることによって、疲労、貧血および患者の輸血に対する必要性が低減される。輸血の低減は、輸血の頻度の低減、輸血される血液ユニットの量の低減、または両方の低減であり得る。
【００６２】
溶血性疾患に罹患した患者において赤血球数を増加させる方法は、１種以上の補体成分に結合し、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を、溶血性疾患に罹患した患者に投与する工程を含む。特に有用な実施態様において、本方法は、溶血性疾患に罹患した患者、特に１マイクロリットルあたり４０，０００を超える、好ましくは１マイクロリットルあたり７５，０００を超える、最も好ましくは１マイクロリットルあたり１５０，０００を超える血小板数を有する患者において赤血球数を増加させる。他の実施態様において、本方法は、被験体の全赤血球含有量のうちＰＮＨＩＩＩ型赤血球の割合が１０％より高い、好ましくは２５％より高い、より好ましくは５０％を超える、最も好ましくは７５％を超える、溶血性疾患に罹患した患者において赤血球数を増加させる。さらに他の実施態様において、本方法は、１リットル当たり８０×１０９を超える、より好ましくは１リットル当たり１２０×１０９を超える、最も好ましくは１リットル当たり１５０×１０９を超える網状赤血球数を有する、溶血性疾患に罹患した患者において赤血球数を増加させる。いくつかの実施態様において、本開示の方法は、約５０％の輸血頻度の減少を、典型的には約７０％の輸血頻度の減少を、より典型的には約９０％の輸血頻度の減少を引き起こし得る。
【００６３】
さらに別の局面において、本開示は、化合物を被験体に投与することによって、溶血性疾患に罹患した被験体を、より輸血に非依存性に、または輸血非依存性にする方法を企図し、その化合物は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物、および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群から選択される。当業者が認識するように、赤血球の正常なライフサイクルは約１２０日である。赤血球の長い半減期を考慮して、輸血非依存性の評価のためには、６ヶ月またはそれより長くの処置が必要である。何人かの患者において、赤血球の１２０日間のライフサイクルを大きく超えて、輸血非依存性が１２ヶ月またはそれより長く、ある場合には２年より長く、維持され得ることが、予期せず見出された。特に有用な実施態様において、本方法は、溶血性疾患に罹患した患者、特に１マイクロリットルあたり４０，０００を超える、好ましくは１マイクロリットルあたり７５，０００を超える、最も好ましくは１マイクロリットルあたり１５０，０００を超える血小板数を有する患者において、輸血に対する依存性の減少または輸血非依存性を提供する。他の実施態様において、本方法は、被験体の全赤血球含有量のうちＰＮＨＩＩＩ型赤血球の割合が１０％より高い、好ましくは２５％より高い、より好ましくは５０％を超える、最も好ましくは７５％を超える、溶血性疾患に罹患した患者において、輸血に対する依存性の減少または輸血非依存性を提供する。さらに他の実施態様において、本方法は、１リットル当たり８０×１０９を超える、より好ましくは１リットル当たり１２０×１０９を超える、最も好ましくは１リットル当たり１５０×１０９を超える網状赤血球数を有する、溶血性疾患に罹患した患者において、輸血に対する依存性の減少または輸血非依存性を提供する。
【００６４】
ＰＮＨまたは他の何らかの溶血性疾患を有する患者において一酸化窒素（ＮＯ）レベルを増加させる方法も、本開示の範囲内である。ＮＯレベルを増加させるこれらの方法は、１種以上の補体成分に結合し、または他の方法でその生成および／または活性をブロックする化合物を、溶血性疾患を有する、または感受性の被験体に投与する工程を含む。低いＮＯレベルは、ＰＮＨまたは他の溶血性疾患に罹患した患者において、血管内溶血の結果として血流中に放出された遊離ヘモグロビンによるＮＯの除去の結果として起こる。赤血球の溶解を低減することによって、本方法は血流中の遊離ヘモグロビン量を低減し、それによって血清のＮＯレベルを増加させる。特に有用な実施態様において、ＮＯの欠損に起因する症状の解決によって証明されるように、ＮＯのホメオスタシスは回復する。
【実施例】
【００６５】
（実施例）
１１人の患者が、抗Ｃ５抗体のＰＮＨおよびそれに伴う症状に対する効果を評価するための治療トライアルに参加した。ＰＮＨ患者は、輸血依存性および溶血性であった。１２ヶ月以内に４回またはそれより多くの輸血の履歴で、患者を輸血依存性と規定した。患者のプール内の輸血数の中央値は、過去１２ヶ月で９回であった。過去１２ヶ月に使用された輸血ユニット数の中央値は、患者プールに対して２４であった。
【００６６】
４週間の過程で、１１人の患者はそれぞれ、毎週６００ｍｇの抗Ｃ５抗体の静脈内注射を約３０分間受けた。その研究で使用された特定の抗Ｃ５抗体は、エクリズマブであった。患者は１週間後に９００ｍｇ、次いで９００ｍｇのエクリズマブを隔週で受けた。研究の最初の１２週間は、パイロットスタディを構成した。最初の急性期１２週間研究が終了した後、全ての患者は全部で６４週間行われた延長研究に参加した。１１人のうち１０人の患者が、全部で２年間行われた延長研究に参加した。
【００６７】
抗Ｃ５抗体処置のＰＮＨ ＩＩＩ型赤血球（「ＲＢＣ」）に対する効果を試験した。「ＰＮＨ型」は、細胞表面に発現したＧＰＩで固定されたタンパク質の濃度を指す。Ｉ型は正常な発現、ＩＩ型は中間の発現、およびＩＩＩ型は細胞表面にＧＰＩアンカータンパク質の発現を有さない。ＧＰＩ欠損細胞の割合を、Ｒｉｃｈａｒｄｓら、Ｃｌｉｎ．Ａｐｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．第１巻、３１５−３３０頁、２００１において記載された様式で、フローサイトメトリーによって決定する。処置前の状態と比較して、ＰＮＨ ＩＩＩ型赤血球は、延長研究の間に５０％より多く増加した。全赤血球の３６．７％であった研究前の平均値から、５８．４％のＩＩＩ型赤血球の６４週の平均値への増加は、溶血が急激に減少したことを示す。下記の表１を参照のこと。エクリズマブ治療 は、ＰＮＨ ＩＩＩ型ＲＢＣを、補体による溶解から保護し、細胞の生存を延長した。このＰＮＨに影響された細胞の保護は、トライアルの全ての患者において、輸血の必要性、発作、および溶血全体を低減した。
【００６８】
【表１】
２年間の延長研究の過程で、完全なＧＰＩ結合タンパク質の欠損を有するＰＮＨ赤血球（ＩＩＩ型赤血球）は、３６．７％から５８．９％の平均値へ（ｐ＝０．００１）、処置期間の間に連続的に増加し、一方部分的に欠損したＰＮＨ赤血球（ＩＩ型）は５．３％から８．７％に増加した（ｐ＝０．０１）ことが見出された。エクリズマブ治療の間にいずれの患者においても、ＰＮＨ好中球の割合に付随した変化はなく、ＰＮＨ赤血球の割合の増加は、ＰＮＨクローンそれ自身の変化より、溶血および輸血の低減によるものであったことを示す。
【００６９】
乳酸デヒドロゲナーゼレベル（「ＬＤＨ」）に対する抗Ｃ５抗体処置の効果を、１１人の患者全てで測定した。ＬＤＨは、ピルビン酸および乳酸の相互変換を触媒する。赤血球はグルコースを乳酸へ代謝し、それは血中へ放出され、そして肝臓によって取り込まれる。ＬＤＨレベルは、溶血の客観的指標として使用される。ＬＤＨレベルは、処置前レベルと比較して、８０％より多く減少した。ＬＤＨレベルは、処置前の平均値３１１１Ｕ／Ｌから、パイロットスタディの間に５９４Ｕ／Ｌの平均値へ、そして６４週後に６２２Ｕ／Ｌの平均値へ減少した（６４週の比較に関してｐ＝０．００２；図１Ａおよび１Ｂを参照のこと）。
【００７０】
同様に、赤血球溶血の別のマーカーであるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベルは、ベースライン平均値の７６ＩＵ／Ｌから、処置１２週および６４週の間にそれぞれ２６ＩＵ／Ｌおよび３０ＩＵ／Ｌに減少した（６４週の比較でｐ＝０．０２）。ハプトグロブリン、ヘモグロビン、およびビリルビンのレベル、および網状赤血球数は、６４週の処置期間の間に研究前の値から有意に変化しなかった。
【００７１】
発作の発生率を測定し、そして処置前レベルと比較した。本開示において使用される発作は、１−１０のスケールで６またはそれより高い比色定量レベルを有する暗色尿の出現として規定される。図２は、処置前および処置中にＰＮＨを有する患者において血色素尿の発作の出現をモニターするために考案された、尿色スケールを示す。処置前レベルと比較して、発作発生率のパーセントは、エクリズマブ処置前の１ヶ月あたり患者あたり３．０発作から、最初の１２週間に１ヶ月あたり患者あたり０．１発作、および６４週の処置の間に１ヶ月あたり患者あたり０．２発作まで、９３％低減された（図３を参照のこと）（図３（ｐ＜０．００１））。
【００７２】
１１人の患者のうち９人における血清溶血活性は、約３５μｇ／ｍｌ〜３５０μｇ／ｍｌの範囲の平衡状態におけるエクリズマブのトラフレベルで、６４週の処置期間中、完全にブロックされた。延長研究の間に、２人の患者が、一貫して補体をブロックするのに必要なエクリズマブのレベルを維持しなかった。この血清溶血活性におけるブレークスルーは、１４日の投与間隔の最後の２日間に起こり、そのパターンは複数の投与の間に繰り返された。患者の一人において、図４で見られるように、補体阻害のブレークスルーは、血色素尿、嚥下障害、およびＬＤＨおよびＡＳＴの上昇を引き起こし、それは血清溶血活性の回復と関連していた。次の投与において、症状は解決し（図５）、そして９００ｍｇを１４日ごとから９００ｍｇを１２日ごとへの投与間隔の短縮が、補体コントロールの回復を引き起こし、それは両方の患者において６４週までの延長研究にわたって維持された。この患者は、嚥下障害および血色素尿の２４時間の回復を示した。１４日から１２日への投与間隔の短縮が、両方の患者に関して、延長研究の残りの間、エクリズマブレベルを３５μｇ／ｍｌより上に維持し、そして血清溶血活性を有効にそして一貫してブロックするのに十分であった。
【００７３】
患者の輸血に対する必要性も、エクリズマブによる処置によって低減された。図６ａは、血球減少症の患者に関して、抗Ｃ５抗体による処置前および処置中の、１ヶ月あたり患者あたりに必要な輸血ユニットの数を比較し、一方図６ｂは、非血球減少症の患者に関して、抗Ｃ５抗体による処置前および処置中の、１ヶ月あたり患者あたりに必要な輸血ユニットの数を比較する。輸血に対する必要性の有意な減少が、グループ全体において注目され（平均輸血率は、処置前１年の間に１ヶ月あたり患者あたり２．１ユニットから、最初の１２週間に１ヶ月あたり患者あたり０．６ユニット、およびあわせた６４週の処置期間中に１ヶ月あたり患者あたり０．５ユニットまで減少した）、非血小板減少症の患者が最も利益を得た。実際、正常な血小板数（１マイクロリットルあたり≧１５０，０００）を有する非血小板減少症の患者のうち４人が、６４週間の処置中に輸血非依存性になった。
【００７４】
エリスロポエチン（ＥＰＯ）と組み合わせて投与されたエクリズマブの効果も、血小板減少症患者で評価した。ＥＰＯ（ＮｅｏＲｅｃｏｒｍｏｎ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｂａｓａｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を、１８，０００Ｉ．Ｕ．の量で、研究の２３週から初めて１週間に３回投与した。図７に示すように、この患者に必要な輸血の頻度は、有意に低減され、そしてすぐに停止した。
【００７５】
２年間の延長研究に関して、最初の３ヶ月の研究から１１人の患者のうち１０人が、１週間おきに９００ｍｇのエクリズマブを受け続けた。（１人の患者は、２３ヶ月後にエクリズマブ処置を中止した。）１１人の患者のうち６人が、正常な血小板を有しており（骨髄機能不全の臨床的証拠なし）、一方１１人のうち５人が低い血小板を有していた。２３ヵ月後にエクリズマブ処置を中止した患者に関して、血管内溶血はエクリズマブによってうまくコントロールされたが、その患者はエリスロポエチン処置の後でさえ輸血を受け続けた。この患者は、エクリズマブ治療の開始時に３０×１０９／ｌより低い血小板数で最も重症の形成不全を有しており、継続する輸血は、おそらく根底にある骨髄機能不全の結果であったことを示唆する。
【００７６】
２年間の延長研究の結果はまた、患者の輸血必要性において、統計学的に有意な減少が存在したことも示した。３人の患者は、２年間の処置期間全体の間、輸血非依存性のままであり、そして４人の血球減少症の患者は輸血非依存性になり、３人はＥＰＯ（ＮｅｏＲｅｃｏｒｍｏｎ（登録商標））による処置の後になった。輸血必要性の減少は、良好な骨髄の予備力を有する患者において、最も明白であることが見出された。
【００７７】
薬力学的レベルをエクリズマブの投与量によって測定および記録した。エクリズマブの薬力学的分析を、標準的な全ヒト血清補体溶血アッセイにおいて、患者血清サンプルのニワトリ赤血球を溶解する能力を測定することによって決定した。簡単には、患者サンプルまたはヒトコントロール血清（Ｑｕｉｄｅｌ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を、ゼラチンベロナール緩衝化生理食塩水（ＧＶＢ２＋、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）で、４０％ｖｏｌ／ｖｏｌに希釈し、そして各ウェルの血清の最終濃度が２０％であるように、９６ウェルプレートに３組加えた。次いでプレートを室温でインキュベートし、一方ニワトリ赤血球（Ｌａｍｐｉｒｅ
Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＰＡ）を洗浄した。ニワトリ赤血球を、抗ニワトリ赤血球ポリクローナル抗体（０．１％ｖｏｌ／ｖｏｌ）を加えることによって感作した。次いで細胞を洗浄し、そしてＧＶＢ２＋緩衝液に再懸濁した。ニワトリ赤血球（２．５×１０６細胞／３０μＬ）を、ヒトコントロール血清または患者サンプルを含むプレートに加え、そして３７℃で３０分間インキュベートした。各プレートは、さらに６つのウェルの同様に調製したニワトリ赤血球を含み、そのうち４つのウェルをブランクとして２ｍＭのＥＤＴＡを含む２０％血清とインキュベートし、そして２つのウェルを自然発生的な溶血のネガティブコントロールとしてＧＶＢ２＋緩衝液単独とインキュベートした。次いでプレートを遠心し、そして上清を新しい平底９６ウェルプレートへ移した。ヘモグロビンの放出を、マイクロプレートリーダーを用いて、ＯＤ４１５ｎｍで決定した。溶血パーセントを、以下の式を用いて決定した：
【００７８】
【表２】
薬力学のグラフ（図８）、生理学的効果の研究は、時間につれた血清溶血活性のパーセンテージ（すなわち細胞溶解のパーセンテージ）を示す。細胞溶解は、エクリズマブ処置中、患者の大部分で、正常血清補体活性の２０％未満まで劇的に低減された。２人の患者が、補体活性のブレークスルーを示したが、投与間隔を１２日に短縮することによって、補体阻害が永続的に回復した（図４を参照のこと）。
【００７９】
生活の質の問題の改善も、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｅ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｏｒｔｃ．ｂｅ）質問表（「ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ−Ｃ３０」）を用いて評価した。参加している患者のそれぞれが、エクリズマブ処置前および処置中にＱＬＱ−３０質問表を完成した。全体的な健康状態、身体的機能、役割機能、感情機能、認知機能、疲労、疼痛、呼吸困難および不眠において、総合的な改善が観察された（図９を参照のこと）。
【００８０】
２年間の研究における患者は、ＰＮＨに関係する有害な症状の減少を経験した。例えば、図１０で述べるように、エクリズマブの投与前にそれらの症状を報告した患者において、エクリズマブの投与後、腹痛、嚥下障害、および勃起不全の減少が示された。
【００８１】
本発明の好ましいおよび他の実施態様が本明細書中で記載されたが、さらなる実施態様が、本発明の範囲から離れることなく、当業者によって認められ得る。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
例えば、本発明は、以下を提供する：
（項目１）
被験体において溶血性疾患を処置する方法であって、該方法は、抗Ｃ５抗体を溶血性疾患を有する被験体に投与する工程を包含し、ここで、該被験体において血色素尿症が低減される、方法。
（項目２）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記抗Ｃ５抗体は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される、方法。
（項目３）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目４）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目５）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目６）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目７）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目８）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目９）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目１０）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目１１）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目１２）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目１３）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目１４）
被験体において溶血性疾患を処置する方法であって、該方法は、溶血性疾患を有する被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択され、ここで、該被験体において血色素尿症が低減される、方法。
（項目１５）
項目１４に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される、方法。
（項目１６）
項目１４に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目１７）
項目１４に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目１８）
一酸化窒素（ＮＯ）ホメオスタシスを回復する方法であって、該方法は、抗Ｃ５抗体を溶血性疾患を有する被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目１９）
項目１８に記載の方法であって、ここで、前記抗Ｃ５抗体は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される、方法。
（項目２０）
項目１８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目２１）
項目１８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目２２）
項目１８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目２３）
項目１８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目２４）
項目１８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目２５）
項目１８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目２６）
項目１８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目２７）
項目１８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目２８）
項目１８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目２９）
項目１８に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目３０）
項目１８に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目３１）
一酸化窒素（ＮＯ）ホメオスタシスを回復する方法であって、該方法は、溶血性疾患を有する被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択される、方法。
（項目３２）
項目３１に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される、方法。
（項目３３）
項目３１に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目３４）
項目３１に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目３５）
溶血性疾患を有する被験体における溶血を低減する方法であって、該方法は、抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含し、ここで、該被験体の血流中の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルにおける５０％を超える低下からも明らかなように、溶血が低減される、方法。
（項目３６）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血流中の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルにおける６５％を超える低下からも明らかなように、溶血が低減される、方法。
（項目３７）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血流中の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルにおける８０％を超える低下からも明らかなように、溶血が低減される、方法。
（項目３８）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記抗Ｃ５抗体は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される、方法。
（項目３９）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目４０）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目４１）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目４２）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目４３）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目４４）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目４５）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目４６）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目４７）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目４８）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目４９）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目５０）
溶血性疾患を有する被験体における溶血を低下させる方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択され、ここで、該被験体の血流中の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルにおける５０％を超える低下からも明らかなように、溶血が低減される、方法。
（項目５１）
項目５０に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される、方法。
（項目５２）
項目５０に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目５３）
項目５０に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目５４）
被験体において血色素尿症を低減する方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群より選択される、方法。
（項目５５）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含する、方法。
（項目５６）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体である、方法。
（項目５７）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５８）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５９）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目６０）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目６１）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目６２）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目６３）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目６４）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目６５）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目６６）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目６７）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目６８）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目６９）
項目５４に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目７０）
被験体において嚥下困難を低減する方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、１種以上の補体成分に結合する化合物および１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物からなる群より選択される、方法。
（項目７１）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含する、方法。
（項目７２）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体である、方法。
（項目７３）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目７４）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目７５）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目７６）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目７７）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目７８）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目７９）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目８０）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目８１）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目８２）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目８３）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目８４）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目８５）
項目７０に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目８６）
被験体において勃起機能不全を低減する方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、１種以上の補体成分に結合する化合物および１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物からなる群より選択される、方法。
（項目８７）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含する、方法。
（項目８８）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体である、方法。
（項目８９）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目９０）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目９１）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目９２）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目９３）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目９４）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目９５）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目９６）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目９７）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目９８）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目９９）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目１００）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目１０１）
項目８６に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目１０２）
被験体において血栓症を低減する方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群より選択される、方法。
（項目１０３）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含する、方法。
（項目１０４）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体である、方法。
（項目１０５）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗Ｃ５ａレセプター抗体を投与する工程を包含する、方法。
（項目１０６）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１０７）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１０８）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目１０９）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目１１０）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目１１１）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目１１２）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目１１３）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目１１４）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目１１５）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目１１６）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目１１７）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目１１８）
項目１０２に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目１１９）
被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合を増加させる方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群より選択される、方法。
（項目１２０）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含する、方法。
（項目１２１）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体である、方法。
（項目１２２）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１２３）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１２４）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球数のうちのＰＮＨ ＩＩＩ型赤血球の割合が、約１０％より高い、方法。
（項目１２５）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球数のうちのＰＮＨ ＩＩＩ型赤血球の割合が、約２５％より高い、方法。
（項目１２６）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球数のうちのＰＮＨ ＩＩＩ型赤血球の割合が、約５０％より高い、方法。
（項目１２７）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球数のうちのＰＮＨ ＩＩＩ型赤血球の割合が、約７５％より高い、方法。
（項目１２８）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目１２９）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目１３０）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目１３１）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目１３２）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目１３３）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目１３４）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目１３５）
項目１１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目１３６）
被験体において溶血を低減する方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群より選択される、方法。
（項目１３７）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含する、方法。
（項目１３８）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体である、方法。
（項目１３９）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１４０）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１４１）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目１４２）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目１４３）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目１４４）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目１４５）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目１４６）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目１４７）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目１４８）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目１４９）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目１５０）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目１５１）
項目１３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目１５２）
溶血性疾患に苦しむ被験体において一酸化窒素（ＮＯ）欠乏症を処置する方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群より選択される、方法。
（項目１５３）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含する、方法。
（項目１５４）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体である、方法。
（項目１５５）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１５６）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１５７）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目１５８）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目１５９）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目１６０）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目１６１）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目１６２）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目１６３）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目１６４）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目１６５）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目１６６）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目１６７）
項目１５２に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目１６８）
輸血非依存性の溶血性疾患に苦しむ被験体の状態を好転させる方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群より選択される、方法。
（項目１６９）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含する、方法。
（項目１７０）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体である、方法。
（項目１７１）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１７２）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１７３）
項目１６８に記載の方法であって、造血を増大させる１種以上の化合物を前記化合物と組み合わせて投与する工程をさらに包含する、方法。
（項目１７４）
項目１７３に記載の方法であって、ここで、前記造血を増大させる１種以上の化合物は、ステロイド、免疫抑制薬、抗凝固薬、葉酸、鉄、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）および抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）からなる群より選択される、方法。
（項目１７５）
項目１７３に記載の方法であって、ここで、前記ＥＰＯは、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体と組み合わせて投与される、方法。
（項目１７６）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、前記化合物の最初の投与から６ヶ月間にわたって輸血非依存性である、方法。
（項目１７７）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、前記化合物の最初の投与から１２ヶ月間にわたって輸血非依存性である、方法。
（項目１７８）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、前記化合物の最初の投与から２年間にわたって輸血非依存性である、方法。
（項目１７９）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目１８０）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目１８１）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目１８２）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目１８３）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目１８４）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目１８５）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目１８６）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目１８７）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目１８８）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目１８９）
項目１６８に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目１９０）
溶血性疾患に苦しむ被験体を処置する方法であって、該方法は、以下：
１）１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群より選択される、１種以上の化合物；
２）造血を増大させる１種以上の化合物
を組み合わせて投与する工程を包含する、方法。
（項目１９１）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記造血を増大させる１種以上の化合物は、ステロイド、免疫抑制薬、抗凝固薬、葉酸、鉄、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）および抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）からなる群より選択される、方法。
（項目１９２）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記ＥＰＯは、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体と組み合わせて投与される、方法。
（項目１９３）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記ＥＰＯは、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択される化合物と組み合わせて投与される工程を包含する、方法。
（項目１９４）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記ＥＰＯは、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される化合物と組み合わせて投与される工程を包含する、方法。
（項目１９５）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目１９６）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目１９７）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目１９８）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目１９９）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目２００）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目２０１）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目２０２）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目２０３）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目２０４）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目２０５）
項目１９０に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目２０６）
溶血性疾患を有する被験体において溶血を低減する方法であって、該方法は、該被験体に抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含し、ここで、該被験体の血流中の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルにおける正常値の上限の２０％以内の低下からも明らかなように、溶血が低減される、方法。
（項目２０７）
項目２０６に記載の方法であって、ここで、前記抗Ｃ５抗体は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される、方法。
（項目２０８）
項目２０６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目２０９）
項目２０６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目２１０）
項目２０６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目２１１）
項目２０６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目２１２）
項目２０６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目２１３）
項目２０６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目２１４）
項目２０６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目２１５）
項目２０６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目２１６）
項目２０６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目２１７）
項目２０６に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目２１８）
項目２０６に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目２１９）
溶血性疾患を有する被験体において溶血を低減する方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択され、ここで、該被験体の血流中の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルにおける正常値の上限の２０％以内の低下からも明らかなように、溶血が低減される、方法。
（項目２２０）
項目２１９に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される、方法。
（項目２２１）
項目２１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目２２２）
項目２１９に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目２２３）
溶血性疾患を有する被験体において溶血を低減する方法であって、該方法は、抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含し、ここで、血清補体溶血活性が、血清溶血アッセイからも明らかなように、少なくとも８０％低下される、方法。
（項目２２４）
項目２２３に記載の方法であって、ここで、前記抗Ｃ５抗体は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される、方法。
（項目２２５）
項目２２３に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目２２６）
項目２２３に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目２２７）
項目２２３に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目２２８）
項目２２３に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目２２９）
項目２２３に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目２３０）
項目２２３に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目２３１）
項目２２３に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目２３２）
項目２２３に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目２３３）
項目２２３に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目２３４）
項目２２３に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目２３５）
項目２２３に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目２３６）
溶血性疾患を有する被験体において溶血を低減する方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択され、ここで、血清補体溶血活性が、血清溶血アッセイからも明らかなように、少なくとも８０％低下される、方法。
（項目２３７）
項目２３６に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される、方法。
（項目２３８）
項目２３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目２３９）
項目２３６に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目２４０）
被験体において腹痛を低減する方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群より選択される、方法。
（項目２４１）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記化合物を投与する工程は、抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含する、方法。
（項目２４２）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体である、方法。
（項目２４３）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２４４）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２４５）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目２４６）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目２４７）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目２４８）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目２４９）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目２５０）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目２５１）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目２５２）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目２５３）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目２５４）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目２５５）
項目２４０に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
（項目２５６）
溶血性疾患に苦しむ被験体によって必要とされる輸血の頻度を減少させる方法であって、該方法は、該被験体に化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、１種以上の補体成分に結合する化合物、１種以上の補体成分の生成をブロックする化合物および１種以上の補体成分の活性をブロックする化合物からなる群より選択される、方法。
（項目２５７）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記輸血の頻度が、約５０％減少する、方法。
（項目２５８）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記輸血の頻度が、約７０％減少する、方法。
（項目２５９）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記輸血の頻度が、約９０％減少する、方法。
（項目２６０）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含する、方法。
（項目２６１）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体である、方法。
（項目２６２）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、抗体、可溶性補体抑制性化合物、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、低分子、ＲＮＡアプタマー、Ｌ−ＲＮＡアプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス化合物、セリンプロテアーゼインヒビター、二本鎖ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ロックされた核酸インヒビター、およびペプチド核酸インヒビターからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２６３）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記投与する工程が、ＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２６４）
項目２５６に記載の方法であって、造血を増大させる１種以上の化合物を前記化合物と組み合わせて投与する工程をさらに包含する、方法。
（項目２６５）
項目２６４に記載の方法であって、ここで、前記造血を増大させる１種以上の化合物は、ステロイド、免疫抑制薬、抗凝固薬、葉酸、鉄、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）および抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）からなる群より選択される、方法。
（項目２６６）
項目２６４に記載の方法であって、ここで、前記ＥＰＯは、ｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖおよびｈ５Ｇ１．１の機能的フラグメントからなる群より選択される抗Ｃ５抗体と組み合わせて投与される、方法。
（項目２６７）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、１０％より高い、方法。
（項目２６８）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、２５％より高い、方法。
（項目２６９）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の総赤血球含量のうちのＩＩＩ型赤血球の割合が、５０％より高い、方法。
（項目２７０）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり４０，０００個より多い、方法。
（項目２７１）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり７５，０００個より多い、方法。
（項目２７２）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の血小板数は、１マイクロリットルあたり１５０，０００個より多い、方法。
（項目２７３）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり８０×１０９個より多い、方法。
（項目２７４）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１２０×１０９個より多い、方法。
（項目２７５）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記被験体の網状赤血球数は、１リットルあたり１５０×１０９個より多い、方法。
（項目２７６）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、４０％より高いＰＮＨ ＩＩＩ型顆粒球クローンを有する、方法。
（項目２７７）
項目２５６に記載の方法であって、ここで、前記被験体は、ヒトにおける正常ＬＤＨレベルの上限の１．５倍以上のＬＤＨレベルを有する、方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１Ａ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１Ａ】
【公開番号】特開２０１１−１２６９１７（Ｐ２０１１−１２６９１７Ａ）
【公開日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−６５０７５（Ｐ２０１１−６５０７５）
【出願日】平成２３年３月２３日（２０１１．３．２３）
【分割の表示】特願２００６−５５１５９９（Ｐ２００６−５５１５９９）の分割
【原出願日】平成１７年２月３日（２００５．２．３）
【出願人】（５０３１０２６７４）アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (51)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−６５０７５（Ｐ２０１１−６５０７５）
【出願日】平成２３年３月２３日（２０１１．３．２３）
【分割の表示】特願２００６−５５１５９９（Ｐ２００６−５５１５９９）の分割
【原出願日】平成１７年２月３日（２００５．２．３）
【出願人】（５０３１０２６７４）アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (51)
【Ｆターム（参考）】
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