炭酸水中に有機化合物を溶解させること、および凍結乾燥させることを含む精製方法
【課題】
【解決手段】前記化合物を炭酸水に溶解させて溶液を生じること、および、前記溶液を凍結乾燥することを含む未精製の有機化合物の精製方法。
【解決手段】前記化合物を炭酸水に溶解させて溶液を生じること、および、前記溶液を凍結乾燥することを含む未精製の有機化合物の精製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化学化合物、特にある神経筋遮断薬、特に臭化ロクロニウム（rocuronium bromide）の、前記化合物を炭酸水溶液から凍結乾燥することによる精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経筋遮断薬は、筋肉弛緩薬であり、筋肉弛緩活性を有する。これらの薬は、骨格神経筋接合部において神経インパルスの伝達を中断し、骨格筋収縮を終了させることが知られている。
【０００３】
神経筋遮断薬は、常に麻酔において用いられており、随意筋運動または反射筋運動に妨げられることなく、例えば、気管内挿管を可能にし、機械的呼吸を容易にし（例えば、声帯、顎筋等の弛緩）、手術を容易にし（例えば、全身の筋弛緩を生じ）、体腔（特に腹部および胸部）へ外科的接近を可能にする。前記薬はまた、電気痙攣療法治療および痙攣状況下での手術に関連する強烈な筋運動を防ぐ。典型的には、適切な剤形を注射することにより、静脈内に投与を行うことができる。
【０００４】
臨床的に用いられている神経筋遮断薬の大部分は、「非脱分極性」であり、これらには、ツボクラリン、アトラクリウム、（シス）アトラクリウム、ミバクリウム、パンクロニウム、ベクロニウム、ラパクロニウムおよびロクロニウムを含む。非脱分極性神経筋遮断薬は、筋肉ｎＡＣｈＲｓへ結合するのにアセチルコリンと競合するが、脱分極性神経筋遮断薬とは異なり、チャンネルを活性化させない。むしろ、非脱分極性神経筋遮断薬は、アセチルコリンにより前記チャンネルの活性化をブロックし、故に細胞膜脱分極を予防し、その結果、筋肉は弛緩する。
【０００５】
１−［（２．ベータ．，３．アルファ．，５．アルファ．，１６．ベータ．，１７．ベータ．）−１７−アセトキシ−３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）−アンドロスタン−１６−イル−］−１−（２−プロペニル）ピロリジウムブロマイド（または臭化ロクロニウムの名前でも知られている）は、以下のようなステロイド骨格を有する神経筋遮断薬である。
【０００６】
【化１】
【０００７】
臭化ロクロニウムは現在、北米において商標名ゼムロンＲＴＭ（Ｚｅｍｕｒｏｎ．ＲＴＭ）で、他の場所では商標名エスメロンＲＴＭ（Ｅｓｍｅｒｏｎ．ＲＴＭ．）の下、市販されており、１９９４年以来、非脱分極性神経筋遮断薬として臨床研修において用いられてきた。用量および中間の持続時間に応じて、著しく急速な、ただし制御可能な発現で知られている。臭化ロクロニウムは、患者には全身麻酔の添加物として示され、迅速連続的な気管挿管と常用の気管挿管の両方を容易にし、手術または機械的呼吸の間の骨格筋弛緩を生じさせる。
【０００８】
米国特許第５８０８０５１（特許文献１）のように、従来技術には臭化ロクロニウムの異なる合成が多数ある。しかしながら、臭化ロクロニウムが合成するには単純な化合物である一方、精製するのが非常に困難である。有機化学者は、高度に純粋な標的物質の単離のための、標準的精製技術を種々知っている。クロマトグラフィーはしばしば用いられるが、大量スケールでは通常実用的ではなく、低生成物収量と対応している。
【０００９】
おそらく、もっとも一般的に用いられている技術は、標的物質を溶媒と反溶媒の混合物から結晶化させる再結晶である。米国特許公開第２００６／００５８２７６号（特許文献２）には、臭化ロクロニウムの合成と精製の方法が説明されている。そこでは、再結晶方法が用いられている。
【００１０】
この技術が臭化ロクロニウムにも適用可能である一方、前記化合物は、再結晶に用いた溶媒と溶媒和を形成する傾向がある。しかしながら、薬剤師は、溶媒和の形態の臭化ロクロニウムを望まない。さらに、残存溶媒レベルは許容できないほど高い。従って再結晶はこの場合、好ましい技術ではない。
【００１１】
活性剤を精製するのに通常用いられる別の技術は、凍結乾燥である。しかしながら、臭化ロクロニウムを水に溶解させると、塩基性ｐＨの溶液が生じ、前記化合物は塩基性溶液中で非常に不安定である。その結果、この技術は用いることができない。米国特許公開第２００６／００５８２７５号（特許文献３）には、水溶液に緩衝剤処理して、塩基性ｐＨの生成を防ぐことが提案されている。酢酸ナトリウムが好ましい緩衝剤である。しかしながら、緩衝剤処理された溶液を凍結乾燥すると、生じる固体には受け入れ難い量の緩衝剤が含まれることになる。
【００１２】
さらなる精製技術の研究において、米国特許公開第２００６／０００９４８５号（特許文献４）は、脱アルキル化生成物を精製し、その後、アルキル化臭素物に変換して戻すことを含む臭化ロクロニウムを脱アルキル化するラジカル工程を提案している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第５８０８０５１号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／００５８２７６号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００６／００５８２７５号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００６／０００９４８５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
この方法は明らかに複雑であり、費用および時間がかかり、従って、臭化ロクロニウムを高度に純粋な形態で、特に低残存溶媒レベルで、得るための、高いレベルの残留緩衝剤や溶媒和生成を生じず、また、複雑な生成物操作工程を含まない他の精製技術を考案する必要性が依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、驚いたことに、臭化ロクロニウムを炭酸水溶液に溶解させ、その後、凍結乾燥させると、含まれる残存溶媒のレベルが非常に低く、緩衝剤不純物が無く、複雑な脱アルキル化方法も無く臭化ロクロニウムを製造できることを見出した。凍結乾燥工程の間、二酸化炭素が除去され、溶媒レベルが非常に低い高純度な活性物質が残る。本発明者らは、この技術を臭化ロクロニウムから残留溶媒を除去するためにも考案したものの、適切な有機化学化合物のいずれも、特に塩基性溶液中で不安定な有機化合物または、例えば溶媒和生成のため、再結晶のような他の技術によって精製するのが困難な有機化合物を単離するのに一般的に適用可能であると考えられる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
従って、一つの観点から、本発明は、未精製の有機化合物の精製方法であって、前記化合物を炭酸水に溶解させて溶液を生じること、および、前記溶液を凍結乾燥することを含む方法を提供する。
【００１７】
または、本発明は、少なくとも一種類の残留溶媒を含む未精製の有機化合物中の残留溶媒を減じるかまたは、除去する方法であって、前記化合物を炭酸水に溶解させて溶液を生じること、および、前記溶液を凍結乾燥することを含む方法を提供する。
【００１８】
他の観点からは、本発明は、前記に定義した方法により得られた臭化ロクロニウムを提供する。
【００１９】
他の観点からは、本発明は、凍結乾燥のための溶媒としての炭酸水の使用を提供する。
【００２０】
本発明は、有機化合物、特に合成有機化合物（医薬品化合物のような）を精製する方法に関する。有機化合物の合成または単離の間、所望の化合物が溶媒または溶媒混合物と共に単離されることは、ほとんど避けられない。通常の後処理方法およびその後の標準的精製技術により、しばしば、痕跡量の溶媒の大部分を除去するが、ある適用については、残存溶媒レベルは極めて低くなければならず、故に、純度は非常に高くなければならず、これらの方法により単離された化合物の幾つかは、溶媒レベルを下げるためにさらなる精製が依然として必要であった。本発明の方法は、未精製の有機化合物出発物質から、残留溶媒を減じるかまたは除去することを目的とする。溶媒は、出発物質中に、有機化合物との溶媒和の形態またはそれらの自然な溶媒形態で存在してもよい。
【００２１】
従って、この明細書中で用いられる用語「精製」は、残存溶媒を減じるかまたは除去することを意味する。未精製の有機化合物は、少なくとも１つの溶媒が、前記化合物との溶媒和の形態または溶媒自体としてのいずれかで、存在するものである。
【００２２】
本発明の方法を用いて精製される前記化合物は、未精製の形態、例えば、反応後処理後に単離されたが、通常の精製工程を行っていない形態、例えば再結晶前の化合物である。
【００２３】
しかしながら、本発明の方法はまた、再結晶または他の通常の精製技術に付すことが可能であるが、依然として許容不可能なレベルの残存溶媒（例えば、精製される有機化合物の溶媒和の形態で）を含む、さらなる化合物（例えば臭化ロクロニウム）を精製するのにも適する。
【００２４】
従って、発明の方法は、不純な出発物質、すなわち、少なくとも１種類の残存溶媒をある量含む出発物質に、作用することは明白であろう。
【００２５】
本発明の方法の出発時点で存在する残存溶媒の量は、広範囲に異なっていてもよく、出発物質の性質に左右される。反応後処理から直接得られた未精製の有機化合物出発物質は、再結晶方法から得られたものより高いレベルの溶媒を含む傾向がある。重要なことは、本発明の方法により存在する溶媒のレベルを減らすことができることである。
【００２６】
減少割合は、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも５０％、特に少なくとも１００％である。典型的には、本発明の方法後の溶媒レベル（重量％で）は、１０００ｐｐｍより少なく、好ましくは７５０ｐｐｍより少なく、より好ましくは５００ｐｐｍより少なく、特に３００ｐｐｍより少ない。
【００２７】
未精製の有機化合物出発物質中の溶媒量は、１重量％まで、好ましくは５重量％まで、より好ましくは１０重量％まで、特に１５重量％までであってもよい。
【００２８】
存在するかもしれず、ゆえに本発明の方法の間に除去されるかもしれない溶媒は、当該分野で通常用いられる有機溶媒のいずれであってもよい。あらゆる種類の有機溶媒が当該分野で知られており、本発明の方法を用いて除去することができる。しかしながら、前記未精製の有機化合物（除去されるべき溶媒を含有する）は、炭酸水中に溶解されて、溶液を生成することが必要である。用語「溶液」は、溶解後一つの相システムが生成する、すなわち、有機相が存在しないことを本文中で意味するよう用いられる。
【００２９】
水溶性溶媒（例えばアルコール）が必ず一つの相システムを形成するであろうことは明白であるが、水溶性溶媒を控えめにしても、溶解される溶媒の量が非常に低いのであれば、本発明の要件を満たすように、１つの相システムを形成することが可能であることは、当業者に理解できるであろう。大過剰の水により、多くの溶媒は所望の一つの相システムを形成することができる。
【００３０】
未精製の生成物中の溶媒の量は、典型的には１５重量％またはそれ以下であり、例えば、未精製の有機化合物は、その重量の６倍の水中に溶解されるので、溶媒の量は、２．５ｇ／Ｌの水のオーダーであってもよい。この少量の溶媒が、炭酸水を用いて溶解させて１つの相システムを形成するのに必要であるため、多くの溶媒が本発明の方法により除去されうる。ジクロロメタンのような溶媒は、非常に高い濃度では水と不混和性であるが、低濃度では水と混和性であり、そのため、１つの相システムを形成することができる。
【００３１】
従って、ほんのわずかに水混和性な溶媒を除去するために、ほんの僅かに控えめに水溶性な溶媒を除去するためよりも添加する水の量を少なくする必要があるかもしれない。しかしながら当業者であれば、所望の溶媒について１つの相システムが確実に生じるために充分な水を添加するであろう。
【００３２】
従って、溶媒の水溶性は、少なくとも水１ｇ／Ｌ、好ましくは少なくとも２．５ｇ／Ｌ、特に少なくとも１０ｇ／Ｌである。
【００３３】
溶媒が極性溶媒である場合、水混和性溶媒が好ましく、水溶性溶媒が特に好ましい。除去されうる極性溶媒には、アルコール類（例えば、脂肪族アルコールまたはアリールアルコール）、ポリオール類、エステル類、ハロゲン化溶媒類、エーテル類、シアニド類／ニトリル類、ケトン類、アルデヒド類、アミン類、アミド類、ホルムアミド類、スルフィド類、スルホキシド類およびカルボン酸類が含まれる。除去されうる特定な溶媒には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、アセトン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル、酢酸、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジグリム、ピリジンおよび酢酸エチルを含む。出発物質中の溶媒混合物のレベルをもちろん、低下させることも可能である。
【００３４】
本発明の方法により精製される化合物の性質は、広範に異なっていてもよい。炭酸水を溶媒として用い、そこから有機化合物を凍結乾燥してその純度を向上させること、特に溶媒レベルを低下させることは、新規であり、従ってその技術は全ての種類の化合物に適用可能であると考えている。しかしながら、精製されるべき化合物は、水中に溶解し、本発明の方法を効果的にするため溶液を形成するのが必須である。化合物の溶解性は、ｐＨによって異なっていてもよいが、精製された化合物は中性ｐＨにおいて水溶性であるのが好ましい。前記有機化合物の水溶性は、少なくとも水１０ｇ／Ｌであるのが好ましい。少なくとも１００ｇの前記化合物が１Ｌの水中に溶解されるのが好ましい。前記化合物は４〜８のｐＨにおいて少なくとも水溶性であるのが最も好ましい。加えて、４〜８のｐＨにおいて安定であり、任意に８より大きいｐＨにおいて不安定であるのが好ましい。
【００３５】
もちろん、特定の化合物が、本発明の方法により利益を被ることができるのは明らかである。特に、高純度、特に低い残存溶媒レベルが、医薬品として用いられる化合物に主に関連した特徴であり、本発明の方法において用いられる前記化合物は医薬品であるのが好ましい。
【００３６】
本発明の方法は、例えば溶媒和の形成のため、他の通常の技術（例えば再結晶）により精製できない化合物について、行うことができるのが最も有利である。水中に溶解して８より大きいｐＨの塩基性溶液を形成する化合物について本発明の方法は行われるのも好ましい。また、精製された化合物が８より低いｐＨ、例えば４〜８において水中で安定であるのも好ましい。
【００３７】
精製される化合物は、塩であるのが好ましく、アンモニウム塩および／またはハロゲン化物塩であるのが特に好ましい。化合物の混合物（例えば、塩の混合物、または塩と非塩化合物の混合物）も、この方法により精製することができるであろう。
【００３８】
従って、クレームされた方法を用いて精製するのに適する化合物には、ペプチド、アミノ酸、タンパク質、ステロイド、多環式化合物が含まれる。前記化合物が医薬品であるのが好ましく、相対的に小さな医薬品（例えば、分子量（Ｍｗ）が１０００より小さいもの、好ましくは７５０より小さいもの、例えば分子量１００〜７００）が特に好ましい。
【００３９】
前記化合物が神経筋遮断薬、例えば、ツボクラリン、アトラクリウム、（シス）アトラクリウム、ミバクリウム、パンクロニウム、ベクロニウム、ラパクロニウムおよびロクロニウム（例えばその塩）に基づく神経遮断薬であるのが、最も好ましい実施形態である。より詳細には、前記化合物は、塩化ツボクラリン、アトラクリウムベシル酸塩（besylate）、臭化パンクロニウム、臭化ベクロニウムおよび臭化ロクロニウムである。前記化合物がロクロニウム塩（例えば臭化ロクロニウム）であるのが最も好ましい。
【００４０】
炭酸水溶媒を形成するのに用いられる水は、それ自体、できるだけ純度が高いべきである。従って、精製水を用いるべきである。その後、これは、例えば、水を通じて二酸化炭素を泡立てることにより、炭酸塩化されるべきである。必要な炭酸塩化の量は、種々異なっていてもよく、二酸化炭素で飽和した水を用いることが可能である。しかしながら、必要な炭酸塩化の量は、炭酸水のｐＨを測定されるのが好ましい。したがって、そこに化合物を溶解させる前の炭酸水は、炭酸塩化され、その結果、炭酸水のｐＨが６より低く、好ましくは５．５より低く、より好ましくは５より低く、特に４．５より低くなるのを確実にするのが好ましい。
【００４１】
炭酸水のｐＨは、４を越えて維持するのが好ましい。
【００４２】
未精製の有機化合物は、その後、炭酸水に溶解させることができる。溶解を助けるために、攪拌または超音波のような技術をこの時点で用いてもよい。問題の前記化合物が熱に不安定でない限り、溶解を助けるために溶液をゆるやかに加熱することも可能である。しかしながら、炭酸水は冷たいまま、例えば１０℃未満に保つのが好ましい。このことにより化合物の分解を防ぐことができるであろう。例えば、臭化ロクロニウムの酢酸塩は、高温で水に溶解させると加水分解される。この助けにより、溶解の間、炭酸水中に化合物を完全に溶解させることができる。
【００４３】
有機化合物に対する炭酸水の相対的な量は重要ではないが、溶解が容易に起こるためのあまりに少量の水と、凍結乾燥の間に除去されるべき多量の水を意味するあまりに多くの水との間にバランスは存在するであろう。炭酸水に対する化合物の適切な重量比は、１：２０〜１：３、好ましくは１：１５〜１：５、例えば、１：１０である。従って、例えば、水に溶解される物質より１０倍以上の重量の水が必要である。これらの比は、水に添加される物質の重量、すなわち、未精製の化合物の重量にもあてはまる。
【００４４】
溶解の間、または溶解の後、水をさらに炭酸塩化することも必要かもしれない。溶解した前記化合物は塩基性であり、炭酸水のｐＨを上げるかもしれない。炭酸塩化のいくつかは、溶解相の間に空気中へ二酸化炭素が逃げることにより失われるかもしれない。凍結乾燥工程は、溶液のｐＨが８より低いときに起こるのが好ましい。従って、溶解後にさらなる二酸化炭素を溶解の後溶液に追加する必要があるかもしれないが、ｐＨが８を超えるのを防ぐには溶解の間が好ましい。
【００４５】
化合物のいくつかは、ｐＨ不安定であり、塩基性ｐＨに耐性が無いかもしれない。この場合、当業者は、溶解相の間、充分なＣＯ2が水に添加され、化合物の溶解により生じるｐＨの向上を埋め合わせるのを確実にするよう、注意深く観察する必要がある。
【００４６】
通常の技術を用いてこの溶液はその後、凍結乾燥される。従って、この溶液は凍結乾燥機に付され、短時間（例えば、１〜１０時間、好ましくは５時間未満）にわたって凍結される。一旦凍結されると、真空装置が接続され、乾燥機が例えば１５℃以下まで加熱される。一旦水が除去されると、固形生成物が非常に高い純度（例えば、少なくとも９９％純度、特に少なくとも９９．５％純度、例えば、９９．９％純度またはそれ以上）で単離できる。
【００４７】
従って、本発明のさらなる観点から、未精製の有機化合物を精製する方法が提供され、その方法は、
（Ｉ） 前記化合物を６より低いｐＨを有する炭酸水に溶解させて溶液を生じること；および
（ＩＩ） 前記溶液を凍結乾燥することを含む。
【００４８】
より詳細には、本発明は、未精製の有機化合物を精製する方法を提供し、その方法は、
（Ｉ） 前記化合物を６より低いｐＨを有する炭酸水に溶解させて溶液を生じること；
（ＩＩ） 溶解の間および／または溶解後に前記水をさらに炭酸塩化して、８より低いｐＨを維持するか、または回復させること；および
（ＩＩＩ） 前記溶液を凍結乾燥することを含む。
【００４９】
一旦、前記化合物が炭酸水溶液に溶解されると、凍結乾燥の前に、炭酸水中に溶解している未精製の物質中に存在している残存溶媒を減らす、中間溶媒除去工程を行うのが好ましい。出発物質中の溶媒量が著しく高い（例えば１０重量％より高い）場合に、特に重要である。これは、真空蒸留を用いて行うことができる。また、この方法の間、残留溶媒が除去されるにつれ、溶液のｐＨが８を超えて増加しないのを確実にするため、ｐＨはモニターする必要がある。必要であれば、これが起こるのを防ぐために、さらなる炭酸塩化を行ってもよい。
【００５０】
従って、本発明の別の観点から、未精製の有機化合物を精製する方法が提供され、その方法は、
（Ｉ） 前記化合物を６より低いｐＨを有する炭酸水に溶解させて溶液を生じること；任意に
（ＩＩ） 溶解の間および／または溶解後に前記水をさらに炭酸塩化して、８より低いｐＨを維持するか、または回復させること；
（ＩＩＩ） 前記炭酸水中に溶解している未精製の物質中に存在する残存溶媒を減らす中間の溶媒除去工程を行うこと、例えば真空蒸留工程；および
（ＩＶ） 前記溶液を凍結乾燥することを含む。
【００５１】
凍結乾燥を行う前に、炭酸水に最初添加したときに未精製の有機化合物出発物質中に存在していた不溶性不純物を除去するために、その炭酸水溶液をろ過する必要もあるかもしれない。
【００５２】
本発明の方法を用いて得られた精製化合物は、すなわち、凍結乾燥後の化合物は、その後、当該分野でよく知られているように製剤化されてもよい。典型的には、通常の医薬品賦形剤と共に医薬組成物として製剤化されるであろう。そのような組成物は、散剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、注射可能溶液等の通常の投薬形態であってもよい。
【００５３】
本発明を以下に例をもって詳細に説明するが、本発明はこの例に限定されない。
【実施例１】
【００５４】
臭化ロクロニウムの製造
臭化ロクロニウムは、１．７ｋｇのロクロニウムと、１．２１Ｌの臭化アリルを１７ＬのＤＣＭ中で反応させて、通常の化学を用いて合成した。
【００５５】
８時間還流させた後、反応物を通常の手法を用いて後処理し、湿った固体を得た。後処理に用いた溶媒は、ＤＣＭとＭＴＢＥであった。後処理後に生成した湿った固体中のこれらの溶媒の量は、以下の表１に示す。
【実施例２】
【００５６】
凍結乾燥
精製水（１２Ｌ）を５℃に冷却し、二酸化炭素をｐＨが４．５より低くなるまで泡立てた。実施例１の湿った生成物を加え、二酸化炭素ガスをｐＨが８より低くなるまで再度、泡立てた。
【００５７】
固体が完全に溶解したとき、真空装置を接続し、ｐＨが９より高い場合には二酸化炭素を泡立て、ＭＴＢＥのレベルが９００ｐｐｍより低くなるまで、溶液を５±３℃に保った。その溶液を０．４５μｍフィルターを通し、精製水で反応器をゆすいで取り出した。
【００５８】
生成物の水溶液を、予め１℃に冷却していたスリーブ付の凍結乾燥機へ入れた。この溶液を約４時間の間凍結させた。一旦、溶液が完全に凍結すると、真空装置を接続し（０．１０〜０．１５ｍｂａｒ）、スリーブを２６時間の間１５℃に加熱した。周囲の湿度が３５％より低く、温度が３０℃より低いときに固体を取り出した。
【００５９】
収量は１．８ｋｇ（約８４％）であった。純度≧９９．５％。
【００６０】
［溶媒レベル］
ＭＴＢＥとＤＣＭのレベルは、工程の各ステージ後に測定し、その結果を以下に示す。
【００６１】
【００６２】
従って、本発明の方法により、未精製の有機化合物から残存溶媒を減らすことが可能になる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化学化合物、特にある神経筋遮断薬、特に臭化ロクロニウム（rocuronium bromide）の、前記化合物を炭酸水溶液から凍結乾燥することによる精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経筋遮断薬は、筋肉弛緩薬であり、筋肉弛緩活性を有する。これらの薬は、骨格神経筋接合部において神経インパルスの伝達を中断し、骨格筋収縮を終了させることが知られている。
【０００３】
神経筋遮断薬は、常に麻酔において用いられており、随意筋運動または反射筋運動に妨げられることなく、例えば、気管内挿管を可能にし、機械的呼吸を容易にし（例えば、声帯、顎筋等の弛緩）、手術を容易にし（例えば、全身の筋弛緩を生じ）、体腔（特に腹部および胸部）へ外科的接近を可能にする。前記薬はまた、電気痙攣療法治療および痙攣状況下での手術に関連する強烈な筋運動を防ぐ。典型的には、適切な剤形を注射することにより、静脈内に投与を行うことができる。
【０００４】
臨床的に用いられている神経筋遮断薬の大部分は、「非脱分極性」であり、これらには、ツボクラリン、アトラクリウム、（シス）アトラクリウム、ミバクリウム、パンクロニウム、ベクロニウム、ラパクロニウムおよびロクロニウムを含む。非脱分極性神経筋遮断薬は、筋肉ｎＡＣｈＲｓへ結合するのにアセチルコリンと競合するが、脱分極性神経筋遮断薬とは異なり、チャンネルを活性化させない。むしろ、非脱分極性神経筋遮断薬は、アセチルコリンにより前記チャンネルの活性化をブロックし、故に細胞膜脱分極を予防し、その結果、筋肉は弛緩する。
【０００５】
１−［（２．ベータ．，３．アルファ．，５．アルファ．，１６．ベータ．，１７．ベータ．）−１７−アセトキシ−３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）−アンドロスタン−１６−イル−］−１−（２−プロペニル）ピロリジウムブロマイド（または臭化ロクロニウムの名前でも知られている）は、以下のようなステロイド骨格を有する神経筋遮断薬である。
【０００６】
【化１】
【０００７】
臭化ロクロニウムは現在、北米において商標名ゼムロンＲＴＭ（Ｚｅｍｕｒｏｎ．ＲＴＭ）で、他の場所では商標名エスメロンＲＴＭ（Ｅｓｍｅｒｏｎ．ＲＴＭ．）の下、市販されており、１９９４年以来、非脱分極性神経筋遮断薬として臨床研修において用いられてきた。用量および中間の持続時間に応じて、著しく急速な、ただし制御可能な発現で知られている。臭化ロクロニウムは、患者には全身麻酔の添加物として示され、迅速連続的な気管挿管と常用の気管挿管の両方を容易にし、手術または機械的呼吸の間の骨格筋弛緩を生じさせる。
【０００８】
米国特許第５８０８０５１（特許文献１）のように、従来技術には臭化ロクロニウムの異なる合成が多数ある。しかしながら、臭化ロクロニウムが合成するには単純な化合物である一方、精製するのが非常に困難である。有機化学者は、高度に純粋な標的物質の単離のための、標準的精製技術を種々知っている。クロマトグラフィーはしばしば用いられるが、大量スケールでは通常実用的ではなく、低生成物収量と対応している。
【０００９】
おそらく、もっとも一般的に用いられている技術は、標的物質を溶媒と反溶媒の混合物から結晶化させる再結晶である。米国特許公開第２００６／００５８２７６号（特許文献２）には、臭化ロクロニウムの合成と精製の方法が説明されている。そこでは、再結晶方法が用いられている。
【００１０】
この技術が臭化ロクロニウムにも適用可能である一方、前記化合物は、再結晶に用いた溶媒と溶媒和を形成する傾向がある。しかしながら、薬剤師は、溶媒和の形態の臭化ロクロニウムを望まない。さらに、残存溶媒レベルは許容できないほど高い。従って再結晶はこの場合、好ましい技術ではない。
【００１１】
活性剤を精製するのに通常用いられる別の技術は、凍結乾燥である。しかしながら、臭化ロクロニウムを水に溶解させると、塩基性ｐＨの溶液が生じ、前記化合物は塩基性溶液中で非常に不安定である。その結果、この技術は用いることができない。米国特許公開第２００６／００５８２７５号（特許文献３）には、水溶液に緩衝剤処理して、塩基性ｐＨの生成を防ぐことが提案されている。酢酸ナトリウムが好ましい緩衝剤である。しかしながら、緩衝剤処理された溶液を凍結乾燥すると、生じる固体には受け入れ難い量の緩衝剤が含まれることになる。
【００１２】
さらなる精製技術の研究において、米国特許公開第２００６／０００９４８５号（特許文献４）は、脱アルキル化生成物を精製し、その後、アルキル化臭素物に変換して戻すことを含む臭化ロクロニウムを脱アルキル化するラジカル工程を提案している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第５８０８０５１号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／００５８２７６号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００６／００５８２７５号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００６／０００９４８５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
この方法は明らかに複雑であり、費用および時間がかかり、従って、臭化ロクロニウムを高度に純粋な形態で、特に低残存溶媒レベルで、得るための、高いレベルの残留緩衝剤や溶媒和生成を生じず、また、複雑な生成物操作工程を含まない他の精製技術を考案する必要性が依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、驚いたことに、臭化ロクロニウムを炭酸水溶液に溶解させ、その後、凍結乾燥させると、含まれる残存溶媒のレベルが非常に低く、緩衝剤不純物が無く、複雑な脱アルキル化方法も無く臭化ロクロニウムを製造できることを見出した。凍結乾燥工程の間、二酸化炭素が除去され、溶媒レベルが非常に低い高純度な活性物質が残る。本発明者らは、この技術を臭化ロクロニウムから残留溶媒を除去するためにも考案したものの、適切な有機化学化合物のいずれも、特に塩基性溶液中で不安定な有機化合物または、例えば溶媒和生成のため、再結晶のような他の技術によって精製するのが困難な有機化合物を単離するのに一般的に適用可能であると考えられる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
従って、一つの観点から、本発明は、未精製の有機化合物の精製方法であって、前記化合物を炭酸水に溶解させて溶液を生じること、および、前記溶液を凍結乾燥することを含む方法を提供する。
【００１７】
または、本発明は、少なくとも一種類の残留溶媒を含む未精製の有機化合物中の残留溶媒を減じるかまたは、除去する方法であって、前記化合物を炭酸水に溶解させて溶液を生じること、および、前記溶液を凍結乾燥することを含む方法を提供する。
【００１８】
他の観点からは、本発明は、前記に定義した方法により得られた臭化ロクロニウムを提供する。
【００１９】
他の観点からは、本発明は、凍結乾燥のための溶媒としての炭酸水の使用を提供する。
【００２０】
本発明は、有機化合物、特に合成有機化合物（医薬品化合物のような）を精製する方法に関する。有機化合物の合成または単離の間、所望の化合物が溶媒または溶媒混合物と共に単離されることは、ほとんど避けられない。通常の後処理方法およびその後の標準的精製技術により、しばしば、痕跡量の溶媒の大部分を除去するが、ある適用については、残存溶媒レベルは極めて低くなければならず、故に、純度は非常に高くなければならず、これらの方法により単離された化合物の幾つかは、溶媒レベルを下げるためにさらなる精製が依然として必要であった。本発明の方法は、未精製の有機化合物出発物質から、残留溶媒を減じるかまたは除去することを目的とする。溶媒は、出発物質中に、有機化合物との溶媒和の形態またはそれらの自然な溶媒形態で存在してもよい。
【００２１】
従って、この明細書中で用いられる用語「精製」は、残存溶媒を減じるかまたは除去することを意味する。未精製の有機化合物は、少なくとも１つの溶媒が、前記化合物との溶媒和の形態または溶媒自体としてのいずれかで、存在するものである。
【００２２】
本発明の方法を用いて精製される前記化合物は、未精製の形態、例えば、反応後処理後に単離されたが、通常の精製工程を行っていない形態、例えば再結晶前の化合物である。
【００２３】
しかしながら、本発明の方法はまた、再結晶または他の通常の精製技術に付すことが可能であるが、依然として許容不可能なレベルの残存溶媒（例えば、精製される有機化合物の溶媒和の形態で）を含む、さらなる化合物（例えば臭化ロクロニウム）を精製するのにも適する。
【００２４】
従って、発明の方法は、不純な出発物質、すなわち、少なくとも１種類の残存溶媒をある量含む出発物質に、作用することは明白であろう。
【００２５】
本発明の方法の出発時点で存在する残存溶媒の量は、広範囲に異なっていてもよく、出発物質の性質に左右される。反応後処理から直接得られた未精製の有機化合物出発物質は、再結晶方法から得られたものより高いレベルの溶媒を含む傾向がある。重要なことは、本発明の方法により存在する溶媒のレベルを減らすことができることである。
【００２６】
減少割合は、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも５０％、特に少なくとも１００％である。典型的には、本発明の方法後の溶媒レベル（重量％で）は、１０００ｐｐｍより少なく、好ましくは７５０ｐｐｍより少なく、より好ましくは５００ｐｐｍより少なく、特に３００ｐｐｍより少ない。
【００２７】
未精製の有機化合物出発物質中の溶媒量は、１重量％まで、好ましくは５重量％まで、より好ましくは１０重量％まで、特に１５重量％までであってもよい。
【００２８】
存在するかもしれず、ゆえに本発明の方法の間に除去されるかもしれない溶媒は、当該分野で通常用いられる有機溶媒のいずれであってもよい。あらゆる種類の有機溶媒が当該分野で知られており、本発明の方法を用いて除去することができる。しかしながら、前記未精製の有機化合物（除去されるべき溶媒を含有する）は、炭酸水中に溶解されて、溶液を生成することが必要である。用語「溶液」は、溶解後一つの相システムが生成する、すなわち、有機相が存在しないことを本文中で意味するよう用いられる。
【００２９】
水溶性溶媒（例えばアルコール）が必ず一つの相システムを形成するであろうことは明白であるが、水溶性溶媒を控えめにしても、溶解される溶媒の量が非常に低いのであれば、本発明の要件を満たすように、１つの相システムを形成することが可能であることは、当業者に理解できるであろう。大過剰の水により、多くの溶媒は所望の一つの相システムを形成することができる。
【００３０】
未精製の生成物中の溶媒の量は、典型的には１５重量％またはそれ以下であり、例えば、未精製の有機化合物は、その重量の６倍の水中に溶解されるので、溶媒の量は、２．５ｇ／Ｌの水のオーダーであってもよい。この少量の溶媒が、炭酸水を用いて溶解させて１つの相システムを形成するのに必要であるため、多くの溶媒が本発明の方法により除去されうる。ジクロロメタンのような溶媒は、非常に高い濃度では水と不混和性であるが、低濃度では水と混和性であり、そのため、１つの相システムを形成することができる。
【００３１】
従って、ほんのわずかに水混和性な溶媒を除去するために、ほんの僅かに控えめに水溶性な溶媒を除去するためよりも添加する水の量を少なくする必要があるかもしれない。しかしながら当業者であれば、所望の溶媒について１つの相システムが確実に生じるために充分な水を添加するであろう。
【００３２】
従って、溶媒の水溶性は、少なくとも水１ｇ／Ｌ、好ましくは少なくとも２．５ｇ／Ｌ、特に少なくとも１０ｇ／Ｌである。
【００３３】
溶媒が極性溶媒である場合、水混和性溶媒が好ましく、水溶性溶媒が特に好ましい。除去されうる極性溶媒には、アルコール類（例えば、脂肪族アルコールまたはアリールアルコール）、ポリオール類、エステル類、ハロゲン化溶媒類、エーテル類、シアニド類／ニトリル類、ケトン類、アルデヒド類、アミン類、アミド類、ホルムアミド類、スルフィド類、スルホキシド類およびカルボン酸類が含まれる。除去されうる特定な溶媒には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、アセトン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル、酢酸、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジグリム、ピリジンおよび酢酸エチルを含む。出発物質中の溶媒混合物のレベルをもちろん、低下させることも可能である。
【００３４】
本発明の方法により精製される化合物の性質は、広範に異なっていてもよい。炭酸水を溶媒として用い、そこから有機化合物を凍結乾燥してその純度を向上させること、特に溶媒レベルを低下させることは、新規であり、従ってその技術は全ての種類の化合物に適用可能であると考えている。しかしながら、精製されるべき化合物は、水中に溶解し、本発明の方法を効果的にするため溶液を形成するのが必須である。化合物の溶解性は、ｐＨによって異なっていてもよいが、精製された化合物は中性ｐＨにおいて水溶性であるのが好ましい。前記有機化合物の水溶性は、少なくとも水１０ｇ／Ｌであるのが好ましい。少なくとも１００ｇの前記化合物が１Ｌの水中に溶解されるのが好ましい。前記化合物は４〜８のｐＨにおいて少なくとも水溶性であるのが最も好ましい。加えて、４〜８のｐＨにおいて安定であり、任意に８より大きいｐＨにおいて不安定であるのが好ましい。
【００３５】
もちろん、特定の化合物が、本発明の方法により利益を被ることができるのは明らかである。特に、高純度、特に低い残存溶媒レベルが、医薬品として用いられる化合物に主に関連した特徴であり、本発明の方法において用いられる前記化合物は医薬品であるのが好ましい。
【００３６】
本発明の方法は、例えば溶媒和の形成のため、他の通常の技術（例えば再結晶）により精製できない化合物について、行うことができるのが最も有利である。水中に溶解して８より大きいｐＨの塩基性溶液を形成する化合物について本発明の方法は行われるのも好ましい。また、精製された化合物が８より低いｐＨ、例えば４〜８において水中で安定であるのも好ましい。
【００３７】
精製される化合物は、塩であるのが好ましく、アンモニウム塩および／またはハロゲン化物塩であるのが特に好ましい。化合物の混合物（例えば、塩の混合物、または塩と非塩化合物の混合物）も、この方法により精製することができるであろう。
【００３８】
従って、クレームされた方法を用いて精製するのに適する化合物には、ペプチド、アミノ酸、タンパク質、ステロイド、多環式化合物が含まれる。前記化合物が医薬品であるのが好ましく、相対的に小さな医薬品（例えば、分子量（Ｍｗ）が１０００より小さいもの、好ましくは７５０より小さいもの、例えば分子量１００〜７００）が特に好ましい。
【００３９】
前記化合物が神経筋遮断薬、例えば、ツボクラリン、アトラクリウム、（シス）アトラクリウム、ミバクリウム、パンクロニウム、ベクロニウム、ラパクロニウムおよびロクロニウム（例えばその塩）に基づく神経遮断薬であるのが、最も好ましい実施形態である。より詳細には、前記化合物は、塩化ツボクラリン、アトラクリウムベシル酸塩（besylate）、臭化パンクロニウム、臭化ベクロニウムおよび臭化ロクロニウムである。前記化合物がロクロニウム塩（例えば臭化ロクロニウム）であるのが最も好ましい。
【００４０】
炭酸水溶媒を形成するのに用いられる水は、それ自体、できるだけ純度が高いべきである。従って、精製水を用いるべきである。その後、これは、例えば、水を通じて二酸化炭素を泡立てることにより、炭酸塩化されるべきである。必要な炭酸塩化の量は、種々異なっていてもよく、二酸化炭素で飽和した水を用いることが可能である。しかしながら、必要な炭酸塩化の量は、炭酸水のｐＨを測定されるのが好ましい。したがって、そこに化合物を溶解させる前の炭酸水は、炭酸塩化され、その結果、炭酸水のｐＨが６より低く、好ましくは５．５より低く、より好ましくは５より低く、特に４．５より低くなるのを確実にするのが好ましい。
【００４１】
炭酸水のｐＨは、４を越えて維持するのが好ましい。
【００４２】
未精製の有機化合物は、その後、炭酸水に溶解させることができる。溶解を助けるために、攪拌または超音波のような技術をこの時点で用いてもよい。問題の前記化合物が熱に不安定でない限り、溶解を助けるために溶液をゆるやかに加熱することも可能である。しかしながら、炭酸水は冷たいまま、例えば１０℃未満に保つのが好ましい。このことにより化合物の分解を防ぐことができるであろう。例えば、臭化ロクロニウムの酢酸塩は、高温で水に溶解させると加水分解される。この助けにより、溶解の間、炭酸水中に化合物を完全に溶解させることができる。
【００４３】
有機化合物に対する炭酸水の相対的な量は重要ではないが、溶解が容易に起こるためのあまりに少量の水と、凍結乾燥の間に除去されるべき多量の水を意味するあまりに多くの水との間にバランスは存在するであろう。炭酸水に対する化合物の適切な重量比は、１：２０〜１：３、好ましくは１：１５〜１：５、例えば、１：１０である。従って、例えば、水に溶解される物質より１０倍以上の重量の水が必要である。これらの比は、水に添加される物質の重量、すなわち、未精製の化合物の重量にもあてはまる。
【００４４】
溶解の間、または溶解の後、水をさらに炭酸塩化することも必要かもしれない。溶解した前記化合物は塩基性であり、炭酸水のｐＨを上げるかもしれない。炭酸塩化のいくつかは、溶解相の間に空気中へ二酸化炭素が逃げることにより失われるかもしれない。凍結乾燥工程は、溶液のｐＨが８より低いときに起こるのが好ましい。従って、溶解後にさらなる二酸化炭素を溶解の後溶液に追加する必要があるかもしれないが、ｐＨが８を超えるのを防ぐには溶解の間が好ましい。
【００４５】
化合物のいくつかは、ｐＨ不安定であり、塩基性ｐＨに耐性が無いかもしれない。この場合、当業者は、溶解相の間、充分なＣＯ2が水に添加され、化合物の溶解により生じるｐＨの向上を埋め合わせるのを確実にするよう、注意深く観察する必要がある。
【００４６】
通常の技術を用いてこの溶液はその後、凍結乾燥される。従って、この溶液は凍結乾燥機に付され、短時間（例えば、１〜１０時間、好ましくは５時間未満）にわたって凍結される。一旦凍結されると、真空装置が接続され、乾燥機が例えば１５℃以下まで加熱される。一旦水が除去されると、固形生成物が非常に高い純度（例えば、少なくとも９９％純度、特に少なくとも９９．５％純度、例えば、９９．９％純度またはそれ以上）で単離できる。
【００４７】
従って、本発明のさらなる観点から、未精製の有機化合物を精製する方法が提供され、その方法は、
（Ｉ） 前記化合物を６より低いｐＨを有する炭酸水に溶解させて溶液を生じること；および
（ＩＩ） 前記溶液を凍結乾燥することを含む。
【００４８】
より詳細には、本発明は、未精製の有機化合物を精製する方法を提供し、その方法は、
（Ｉ） 前記化合物を６より低いｐＨを有する炭酸水に溶解させて溶液を生じること；
（ＩＩ） 溶解の間および／または溶解後に前記水をさらに炭酸塩化して、８より低いｐＨを維持するか、または回復させること；および
（ＩＩＩ） 前記溶液を凍結乾燥することを含む。
【００４９】
一旦、前記化合物が炭酸水溶液に溶解されると、凍結乾燥の前に、炭酸水中に溶解している未精製の物質中に存在している残存溶媒を減らす、中間溶媒除去工程を行うのが好ましい。出発物質中の溶媒量が著しく高い（例えば１０重量％より高い）場合に、特に重要である。これは、真空蒸留を用いて行うことができる。また、この方法の間、残留溶媒が除去されるにつれ、溶液のｐＨが８を超えて増加しないのを確実にするため、ｐＨはモニターする必要がある。必要であれば、これが起こるのを防ぐために、さらなる炭酸塩化を行ってもよい。
【００５０】
従って、本発明の別の観点から、未精製の有機化合物を精製する方法が提供され、その方法は、
（Ｉ） 前記化合物を６より低いｐＨを有する炭酸水に溶解させて溶液を生じること；任意に
（ＩＩ） 溶解の間および／または溶解後に前記水をさらに炭酸塩化して、８より低いｐＨを維持するか、または回復させること；
（ＩＩＩ） 前記炭酸水中に溶解している未精製の物質中に存在する残存溶媒を減らす中間の溶媒除去工程を行うこと、例えば真空蒸留工程；および
（ＩＶ） 前記溶液を凍結乾燥することを含む。
【００５１】
凍結乾燥を行う前に、炭酸水に最初添加したときに未精製の有機化合物出発物質中に存在していた不溶性不純物を除去するために、その炭酸水溶液をろ過する必要もあるかもしれない。
【００５２】
本発明の方法を用いて得られた精製化合物は、すなわち、凍結乾燥後の化合物は、その後、当該分野でよく知られているように製剤化されてもよい。典型的には、通常の医薬品賦形剤と共に医薬組成物として製剤化されるであろう。そのような組成物は、散剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、注射可能溶液等の通常の投薬形態であってもよい。
【００５３】
本発明を以下に例をもって詳細に説明するが、本発明はこの例に限定されない。
【実施例１】
【００５４】
臭化ロクロニウムの製造
臭化ロクロニウムは、１．７ｋｇのロクロニウムと、１．２１Ｌの臭化アリルを１７ＬのＤＣＭ中で反応させて、通常の化学を用いて合成した。
【００５５】
８時間還流させた後、反応物を通常の手法を用いて後処理し、湿った固体を得た。後処理に用いた溶媒は、ＤＣＭとＭＴＢＥであった。後処理後に生成した湿った固体中のこれらの溶媒の量は、以下の表１に示す。
【実施例２】
【００５６】
凍結乾燥
精製水（１２Ｌ）を５℃に冷却し、二酸化炭素をｐＨが４．５より低くなるまで泡立てた。実施例１の湿った生成物を加え、二酸化炭素ガスをｐＨが８より低くなるまで再度、泡立てた。
【００５７】
固体が完全に溶解したとき、真空装置を接続し、ｐＨが９より高い場合には二酸化炭素を泡立て、ＭＴＢＥのレベルが９００ｐｐｍより低くなるまで、溶液を５±３℃に保った。その溶液を０．４５μｍフィルターを通し、精製水で反応器をゆすいで取り出した。
【００５８】
生成物の水溶液を、予め１℃に冷却していたスリーブ付の凍結乾燥機へ入れた。この溶液を約４時間の間凍結させた。一旦、溶液が完全に凍結すると、真空装置を接続し（０．１０〜０．１５ｍｂａｒ）、スリーブを２６時間の間１５℃に加熱した。周囲の湿度が３５％より低く、温度が３０℃より低いときに固体を取り出した。
【００５９】
収量は１．８ｋｇ（約８４％）であった。純度≧９９．５％。
【００６０】
［溶媒レベル］
ＭＴＢＥとＤＣＭのレベルは、工程の各ステージ後に測定し、その結果を以下に示す。
【００６１】
【００６２】
従って、本発明の方法により、未精製の有機化合物から残存溶媒を減らすことが可能になる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
未精製の有機化合物の精製方法であって、前記化合物を炭酸水に溶解させて溶液を生じること、および、前記溶液を凍結乾燥することを含む方法。
【請求項２】
少なくとも１種の残存溶媒を含む未精製の有機化合物において、残存溶媒を減じるかまたは、除去する方法であって、前記化合物を炭酸水に溶解させて溶液を生じること、および、前記溶液を凍結乾燥することを含む方法。
【請求項３】
先行する請求項のいずれかに記載の方法であって、前記炭酸水が、溶解前に、６より低いｐＨを有する方法。
【請求項４】
先行する請求項のいずれかに記載の、未精製の有機化合物の精製方法であって、
（Ｉ） 前記化合物を６より低いｐＨを有する炭酸水に溶解させて溶液を生じること；および
（ＩＩ） 前記溶液を凍結乾燥することを含む方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、
（Ｉ） 前記化合物を６より低いｐＨを有する炭酸水に溶解させて溶液を生じること；
（ＩＩ） 溶解の間および／または溶解後、 前記水をさらに炭酸塩化して、８より低いｐＨを維持するか、または回復させること；
（ＩＩＩ） 前記溶液を凍結乾燥することを含む方法。
【請求項６】
請求項４に記載の方法であって、
（Ｉ） 前記化合物を６より低いｐＨを有する炭酸水に溶解させて溶液を生じること；任意に、
（ＩＩ） 溶解の間および／または溶解後、前記水をさらに炭酸塩化して、８より低いｐＨを維持するか、または回復させること；
（ＩＩＩ） 前記炭酸水中に溶解している未精製の物質中に存在する残存溶媒を減じる、中間の溶媒除去工程を行うこと、例えば、真空蒸留工程；および
（ＩＶ） 前記溶液を凍結乾燥することを含む方法。
【請求項７】
精製された化合物が、医薬品である先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が塩基性である先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、ｐＨが８より大きい水溶液中で不安定である先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、ステロイドである先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、神経筋遮断薬である先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、臭化ロクロニウムである先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
ここで先に定義した方法により得られた臭化ロクロニウム。
【請求項１４】
凍結乾燥のための溶媒としての炭酸水の使用。
【請求項１】
未精製の有機化合物の精製方法であって、前記化合物を炭酸水に溶解させて溶液を生じること、および、前記溶液を凍結乾燥することを含む方法。
【請求項２】
少なくとも１種の残存溶媒を含む未精製の有機化合物において、残存溶媒を減じるかまたは、除去する方法であって、前記化合物を炭酸水に溶解させて溶液を生じること、および、前記溶液を凍結乾燥することを含む方法。
【請求項３】
先行する請求項のいずれかに記載の方法であって、前記炭酸水が、溶解前に、６より低いｐＨを有する方法。
【請求項４】
先行する請求項のいずれかに記載の、未精製の有機化合物の精製方法であって、
（Ｉ） 前記化合物を６より低いｐＨを有する炭酸水に溶解させて溶液を生じること；および
（ＩＩ） 前記溶液を凍結乾燥することを含む方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、
（Ｉ） 前記化合物を６より低いｐＨを有する炭酸水に溶解させて溶液を生じること；
（ＩＩ） 溶解の間および／または溶解後、 前記水をさらに炭酸塩化して、８より低いｐＨを維持するか、または回復させること；
（ＩＩＩ） 前記溶液を凍結乾燥することを含む方法。
【請求項６】
請求項４に記載の方法であって、
（Ｉ） 前記化合物を６より低いｐＨを有する炭酸水に溶解させて溶液を生じること；任意に、
（ＩＩ） 溶解の間および／または溶解後、前記水をさらに炭酸塩化して、８より低いｐＨを維持するか、または回復させること；
（ＩＩＩ） 前記炭酸水中に溶解している未精製の物質中に存在する残存溶媒を減じる、中間の溶媒除去工程を行うこと、例えば、真空蒸留工程；および
（ＩＶ） 前記溶液を凍結乾燥することを含む方法。
【請求項７】
精製された化合物が、医薬品である先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が塩基性である先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、ｐＨが８より大きい水溶液中で不安定である先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、ステロイドである先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、神経筋遮断薬である先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、臭化ロクロニウムである先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
ここで先に定義した方法により得られた臭化ロクロニウム。
【請求項１４】
凍結乾燥のための溶媒としての炭酸水の使用。
【公表番号】特表２０１０−５１６６６４（Ｐ２０１０−５１６６６４Ａ）
【公表日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４５９８９（Ｐ２００９−５４５９８９）
【出願日】平成２０年１月１４日（２００８．１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０００１０８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８７３８３
【国際公開日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【出願人】（５０９２０３２６７）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月１４日（２００８．１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０００１０８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８７３８３
【国際公開日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【出願人】（５０９２０３２６７）
【Ｆターム（参考）】
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