生体管路ステント
【課題】生体管路の狭窄を防止するとともに、生体管路の再生の足場となって早期治癒を達成することができる生体管路ステントの提供。
【解決手段】生体吸収性材料のステント基材２からなる生体管路ステント１とステント基材の外側及び又は内部を被覆する膜状構造物３からなる。ステント基材は生体吸収性材料からなる繊維の編物、織物、組紐であって、繊維の端部を有しない。また、その繊維は、モノフィラメントであり、直径は、０．０２〜２．０ｍｍの範囲にある。生体吸収材料としてグリコール酸、乳酸（Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体）、カプロラクトン、ジオキサン、エチレグリコール及びトリメチレンカーボネートからなる重合体が使用される。膜状構造物は、シート状の多孔体、フィルム又はこれらの複合体からなる。やはりコラーゲン、ゼラチンやその他生体吸収材料が使用される。
【解決手段】生体吸収性材料のステント基材２からなる生体管路ステント１とステント基材の外側及び又は内部を被覆する膜状構造物３からなる。ステント基材は生体吸収性材料からなる繊維の編物、織物、組紐であって、繊維の端部を有しない。また、その繊維は、モノフィラメントであり、直径は、０．０２〜２．０ｍｍの範囲にある。生体吸収材料としてグリコール酸、乳酸（Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体）、カプロラクトン、ジオキサン、エチレグリコール及びトリメチレンカーボネートからなる重合体が使用される。膜状構造物は、シート状の多孔体、フィルム又はこれらの複合体からなる。やはりコラーゲン、ゼラチンやその他生体吸収材料が使用される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体管路の狭窄を防止するとともに、生体管路の穿孔をふさぎ、生体管路の再生の足場となって早期治癒を達成することができる生体管路ステントに関する。特に、消化管（食道）用に用いて好適なものである。
【背景技術】
【０００２】
血管、気管、消化管、尿管、尿道、卵管、胆管等の生体管路の狭窄に対しては、主として金属を材料とするステントを用いた治療方法が行われている。しかしながら金属製のステントは柔軟性に欠け、継続的に生体管路に物理的ストレスを与えやすく再狭窄の原因として考えられる管壁の炎症や内膜の過剰肥厚が生じたり、場合によっては管壁を突き破ってしまい穿孔を形成したりすることがあるという問題があった。また、異物が生体内に永久に残ってしまうという問題もあった。
【０００３】
これに対して、樹脂材料からなるステント、特に生体内で分解吸収されるポリ乳酸等の生体吸収性材料からなるステントが提案されている（特許文献１〜５等）。このような生体吸収性材料からなるステントを用いれば、適度な柔軟性を付与することができ、狭窄を防いだ後に生体内で分解されることから、再手術してステントを取り出す必要がない。
【０００４】
しかしながら、従来のステントは単に狭窄を防ぐという目的にのみ用いられており、生体管路の再生という観点からはほとんど機能していなかった。
例えば、早期の消化器癌においては、従来の開胸、開腹手術を必要とせず治療が終了する内視鏡的粘膜切除術が開発され、広く行われるようになってきている。しかし、病変の深さが粘膜内に限局していても病変の範囲が広いときには、広範に粘膜切除術を行わなければならない。広範に粘膜を切除してしまうと、粘膜のバリアーがないため過剰な炎症反応が起こり、管腔が狭窄し、再手術が必要になることがある。このため、ステントによって狭窄を機械的に防止することが望まれる。さらに、粘膜層の再生を促し、早期の粘膜バリアーの再建が行われるようなデバイスの開発が待たれていた。
【０００５】
また、内視鏡粘膜手術において、充分に注意して手技を行っていても、ある一定の割合で偶発的に消化管壁の穿孔が起こることがある。このような場合に、特に容易に消化管内に適用でき、消化管の穿孔部を速やかに閉鎖し、穿孔部の創傷治癒を促進するようなデバイスの開発が待たれている。
【特許文献１】特開平３−２０５０５９号公報
【特許文献２】特表平５−５０９００８号公報
【特許文献３】特開平５−１０３８３０号公報
【特許文献４】特開２００２−２００１７５号公報
【特許文献５】特開２００２−２００１７６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記現状に鑑み、生体管路の狭窄を防止するとともに、生体管路の再生の足場となって早期治癒を達成することができる生体管路ステントを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、生体吸収性材料のステント基材からなる生体管路ステントである。
本発明は、生体吸収性材料からなるステント基材と前記ステント基材の外側及び／又は内部を被覆する膜状構造物とからなる生体管路ステントである。
以下に本発明を詳述する。
【０００８】
本発明者らは、鋭意検討の結果、生体吸収性材料のステント基材からなる生体管路ステント、特に、生体吸収性材料からなるステント基材の表面（外側及び／又は内部）を膜状構造物により被覆した生体管路ステントは、ステント基材により狭窄を防止し、速やかに穿孔をふさぐことができるともに、該膜状構造体が管路の再生の足場となって治癒が促進されることを見出し、本発明を完成するに至った。更に、上記膜状構造体は、感染防止の機能をも発揮できるものである。
【０００９】
本発明の生体管路ステントは、生体吸収性材料のステント基材のみ、又は、該ステント基材の外側及び／又は内部を被覆する膜状構造物とからなる。
なお、本明細書において「外側及び／又は内部を被覆」とは、膜状構造物がステント基材の外側を覆うように結合している場合、膜状構造物がステント基材の内部を覆うように結合している場合、及び、ステント基材が膜状構造物中に内包されるようにしてステント基材と膜状構造物とが一体化している場合等を意味する。
図１に本発明のステント基材と膜状構造物とからなる生体管路ステントの構成を表す模式図を示した。図１の生体管路ステント１は、ステント基材２の表面を膜状構造物３で被覆した構造を有する。膜状構造物３は、ステント基材２の全表面を被覆していてもよいし、ステント基材２の一部を被覆していてもよい。
【００１０】
上記ステント基材は、生体吸収性材料からなる。生体吸収性材料からなることにより、手術後に徐々に分解され生体内に吸収されることから、治癒後に再手術により取り出す必要がなく、患者の負担を軽減することができる。また、消化管に適用した場合、分解吸収され、基材が強度を失うことにより食物とともに排泄される利点がある。
【００１１】
上記ステント基材を構成する生体吸収性材料としては特に限定されず、例えば、グリコール酸、乳酸（Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体）、カプロラクトン、ジオキサノン、エチレングリコール及びトリメチレンカーボネートからなる群より選択される少なくとも１種の単量体を重合してなる重合体等が挙げられる。なかでも、柔軟性と分解性のコントロールが可能であることから、乳酸−カプロラクトン共重合体、グリコール酸−カプロラクトン共重合体が好適である。
【００１２】
上記ステント基材を構成する生体吸収性材料は、上記重合体とバイオセラミックスとの複合体であってもよい。バイオセラミックスを複合することにより、ステント基材を硬くすることができ、また、細胞・組織との親和性を高めることができるという効果が得られる。
上記バイオセラミックスとしては特に限定されず、例えば、ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）、ストロンチウムアパタイト（ＳｔＡＰ）等のアパタイト；α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）等のリン酸カルシウム系化合物；Ａ−Ｗ結晶化ガラス、アルミナ、ジルコニア、カーボン、バイオガラス等が挙げられる。なかでも、ハイドロキシアパタイト及び／又は三リン酸カルシウムが好適である。
【００１３】
上記重合体とバイオセラミックスとの複合体におけるバイオセラミックスの含有量としては特に限定されないが、好ましい下限は０．１重量％、好ましい上限は９０重量％である。０．１重量％未満であると、複合化の効果が得られないことがあり、９０重量％を超えると、ステント基材の形状が保てないことがある。より好ましい下限は１重量％、より好ましい上限は７０重量％である。
【００１４】
上記重合体とバイオセラミックスとの複合体を形成する方法としては特に限定されず、例えば、重合体とバイオセラミックスとをバッチ式混練機、連続式混練機、２軸混練機等により混練する方法；スパッタリング法、プラズマスプレー法、電気泳動法、ディップコーティング法、コンポジットコーティング法、バイオミメティック法、ゾル−ゲル法、交互浸漬法等により一方の表面に他方をコーティングする方法等が挙げられる。
【００１５】
上記ステント基材としては、生体管路の狭窄を防止できる程度の強度を有し、かつ、生体管路を傷つけない程度の弾力性を有するものであれば特に限定されず、例えば、編物、織物、組紐等のいずれの構成であってもよい。なかでも、生体吸収性材料からなる繊維の編物、織物、組紐であって、該繊維の端部を有しないものが好適である。このような構成のステント基材は、フレキシブルであり、且つ、潰れ難く保形性に優れる。
本明細書において「繊維の端部を有しない」とは、組紐状織物のように、一本のつながった繊維からなり、かつ、該一本の繊維の末端をつなぎ合わせるか、あるいは複数の隣接する繊維の末端同士をつなぎ合わせることにより、繊維の末端をなくすることを意味し、また、組紐状織物が１本の繊維から構成されていることを意味する。
【００１６】
上記生体吸収性材料からなる繊維としては特に限定されず、例えば、モノフィラメント糸、マルチフィラメント糸、撚糸、組紐等が挙げられる。なかでも、その直径が０．０２〜２．０ｍｍのモノフィラメント糸が好適である。
上記生体吸収性材料からなる繊維の直径は、本発明の生体管路ステントを適用する生体管路の種類や径によって更に適宜選択することが好ましい。例えば、冠動脈に適用する場合には直径０．０２〜０．２ｍｍのものを用いることが好ましく、胆管や尿道に適用する場合には直径０．０４〜０．４ｍｍのものを用いることが好ましく、直径が８ｍｍ程度の血管に適用する場合には直径０．０８〜０．８ｍｍのものを用いることが好ましく、腸管に適用する場合には直径０．１〜１．６ｍｍのものを用いることが好ましく、食道や気管に適用する場合には直径０．１〜２．０ｍｍのものを用いることが好ましい。
【００１７】
上記生体吸収性材料からなる繊維は、延伸により配向結晶化していることが好ましい。結晶化の程度としては、繊維中に結晶が４０〜６０％程度含まれるのが好ましい。このような配向結晶化した繊維は、例えば繊維を５〜１０倍程度延伸することにより製造することができる。
上記生体吸収性材料からなる繊維の断面としては特に限定されず、例えば、円、楕円、その他の異形（例えば星形）等のものを用いることができる。
上記生体吸収性材料からなる繊維は、表面をプラズマ放電、電子線処理、コロナ放電、紫外線照射、オゾン処理等により親水化処理されていてもよい。
【００１８】
上記ステント基材は、体内でリリースした際の固定力を向上させるために、例えば、予めステントの両端の径を他の部分に比べて大きく構成しておいてもよい。
該構成によるステントは、特に消化管用として適用したとき、これをそのまま用いて、前記した効果を奏する。
【００１９】
上記ステント基材と該ステント基材の外側及び／又は内部を被覆する膜状構造物とからなる生体管路ステントも本発明の１態様である。
上記膜状構造物としては、管路を構成する細胞の侵入が容易で、管路の再生の足場となるものであれば特に限定されない。このような膜状構造物としては、例えば、生体吸収性材料からなる多孔体、フィルム、これらの複合体；自己又は同種の分層皮膚又は筋膜；凍結乾燥ブタ真皮、キチン不織布シート、ＳＩＳ（Ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ ｓｕｂｍｕｃｏｓａ：小腸粘膜下組織）、ＢＳＭ（Ｂｌａｄｄｅｒ ｓｕｂｍｕｃｏｓａ：膀胱粘膜下組織）、ＧＳＭ（Ｇａｓｔｒｉｃ ｓｕｂｍｕｃｏｓａ：胃粘膜下組織）等の異種の生体由来材料等が挙げられる。
【００２０】
上記生体吸収性材料からなる多孔体、フィルム、これらの複合体としては特に限定されないが、柔軟性が高く、細胞との親和性にも優れることから、例えば、コラーゲン、ゼラチン、乳酸とカプロラクトンとの共重合体、グリコール酸とカプロラクトンとの共重合体からなるスポンジ、不織布、フィルム、これらの複合体が好適である。
なお、コラーゲンやゼラチンを用いる場合には、生体吸収性を調整する目的で、熱架橋、紫外線架橋、グルタルアルデヒド架橋等の従来公知の架橋を施してもよい。
【００２１】
上記生体吸収性材料からなる多孔体、フィルム、これらの複合体は、生体吸収性材料からなる編み物、織物、不織布等の繊維構造物にて補強されたものであってもよい。
上記生体吸収性材料からなる繊維構造物としては特に限定されないが、例えば、グリコール酸、乳酸（Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体）、カプロラクトン、ジオキサノン、エチレングリコール及びトリメチレンカーボネートからなる群より選択される少なくとも１種の単量体を重合してなる重合体からなるものが好適である。
【００２２】
上記生体吸収性材料からなる多孔体を製造する方法としては特に限定されず、例えば、上記生体吸収性材料を溶解した溶液を凍結乾燥する等の従来公知の方法が挙げられる。また、生体吸収性材料からなる繊維構造物にて補強する方法としては特に限定されず、例えば、上記繊維構造物に上記生体吸収性材料を溶解した溶液を浸漬した状態で凍結乾燥する方法や、別々に調製した多孔体と繊維構造物とを貼り合わせる方法等が挙げられる。
【００２３】
上記生体吸収性材料からなるフィルムを製造する方法としては特に限定されず、例えば、上記多孔体と同様の素材により、キャスト法、溶融押出法等の従来公知の方法が挙げられる。また、上記生体吸収性材料からなるフィルムの繊維構造物による複合化（補強）は、例えば、フィルムに繊維構造物をラミネートする方法、フィルムの中間に繊維構造物をサンドイッチ状に挟んでプレスする方法等が挙げられる。
【００２４】
上記膜状構造物の厚さとしては特に限定されないが、好ましい下限は５μｍ、好ましい上限は１０ｍｍである。５μｍ未満であると、細胞の三次元足場として機能しないことがあり、１０ｍｍを超えると内腔が保持されないことがある。
【００２５】
上記膜状構造物は、生体管路の再生を促進する目的で、成長因子を含有してもよい。また、同様の目的により、予め細胞を播種し、培養せずに、あるいは、培養してから用いてもよい。
上記成長因子としては特に限定されないが、例えば、塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）等が挙げられる。
上記細胞としては、本発明の生体管路ステントの適用部位により適宜選択されるが、例えば、自家の骨髄細胞、繊維芽細胞、角化細胞、粘膜上皮細胞、内皮細胞等が挙げられる。
【００２６】
本発明の生体管路ステントは、上記膜状構造物の外側及び／又は内部を更に生体吸収性材料からなるフィルムで被覆してもよい。このようなフィルムで被覆することにより、より高い感染防止効果を得ることができる。
【００２７】
上記フィルムの厚さとしては特に限定されないが、好ましい下限は５μｍ、好ましい上限は２ｍｍである。５μｍ未満であると、充分な感染防止効果が得られないことがあり、２ｍｍを超えると、生体管路ステント全体の柔軟性を損ねてしまうことがある。
【００２８】
本発明の膜状構造物を被覆してなる生体管路ステントを製造する方法としては特に限定されず、例えば、ステント基材の表面に、シート状に成形した膜状被覆物を被覆し、端部を接着したり、縫合したりする方法；ステント基材の表面に、筒状に成形した膜状被覆物をそのまま被覆する方法；筒状に成形した膜状被覆物の内部にステント基材を挿入する方法；ステント基材を、上記膜状被覆物の原料となる生体吸収性材料を溶解した溶液に浸漬し、風乾、あるいは、凍結乾燥する方法等が挙げられる。
【００２９】
本発明の生体管路ステントを適用する方法としては特に限定されず、例えば、チューブ状のシース内に本発明の生体管路ステントを納めた状態で生体管路内の所定の位置まで挿入し、シースを外してリリースする方法や、糸で本発明の生体管路ステントを縛って直径を縮小させた状態で生体管路内の所定の位置まで挿入し、糸を外してリリースする方法等の従来公知の方法を用いることができる。
【発明の効果】
【００３０】
本発明の生体管路ステントは、生体管路の狭窄を防止するとともに、穿孔部を閉鎖し、生体管路の再生の足場となって早期治癒を達成することができる。特に患者への侵襲の少ない内視鏡下切除術の適応を拡大でき、その社会的意義はきわめて大きい。
即ち、早期癌の病変が内視鏡下で切除可能な浅い層に限られていても範囲が広い場合には術後の狭窄の懸念から、手術療法を選択せざるを得なかったが、本発明の生体管路ステントにより、狭窄を防ぎ、広範囲の内視鏡視下切除術を施行することができる。また、内視鏡下切除術における偶発的穿孔症例においても、本発明の生体管路ステントにより治療可能となれば、内視鏡治療の安全性の向上に大きく寄与することになり、その社会的意義は大きい。重症例では手術で直接穿孔部を縫合しなければならなかったが、本発明の生体管路ステントの適用で内視鏡視下で穿孔部を閉鎖することができるため、患者の負担も激減する上、侵襲の大きな手術をする必要が無くなるため、医療経済上もきわめて有効である。本発明の生体管路ステントは、穿孔部閉鎖用のデバイスとしても極めて有効である。更に、本発明の生体管路ステントはその役割を果たした後、体内で吸収されることから、再手術により取り出す必要もなく、患者への負担がなく異物として残留することの弊害もない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
以下に実施例を挙げて本発明の態様を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。
【００３２】
（実施例１）
ポリ−Ｌ−乳酸からなる直径０．５ｍｍのモノフィラメント糸を用い、直径３ｃｍ、長さ７．５ｃｍの筒状に組紐状に編んだステント基材を作製した。
【００３３】
ブタの胸部食道に対して、全周性に内視鏡下粘膜切除術を行った。チューブ状のシース内に得られたステントを納めた状態で食道の粘膜を切除した位置まで挿入した後、シースを外してステントを患部にリリースした。比較対象として、全周性に内視鏡下粘膜切除術を行った後、ステントを適用しない場合も行った。
図２に、術後２週間後における、ステントを適用した場合（ａ）及びステントを適用しなかった場合（ｂ）についての術部の状態を撮影した内視鏡写真を、また、図３に、術後２週間後における、ステントを適用した場合（ａ）及びステントを適用しなかった場合（ｂ）についての術部を解剖した状態を撮影した写真を示した。なお、図２（ａ）には、ステント端を固定した内視鏡クリップも写っている。
図２、３より、ステントを適用した場合には、適用しなかった場合に比べて狭窄が軽度であり、早期の創傷治癒が認められた。
【００３４】
（実施例２）
実施例１と同様の方法により得られたステント基材の両端部を１ｃｍ残してブタ分層皮膚を全周に被覆し、端部を縫合してステントを得た。
ブタの胸部食道に対して、全周性に内視鏡下粘膜切除術を行った。チューブ状のシース内に得られたステントを納めた状態で食道の粘膜を切除した位置まで挿入した後、シースを外してステントを患部にリリースした。また、比較対象として、全周性に内視鏡下粘膜切除術を行った後、ブタ分層皮膚を被覆しないステントを適用しない場合も行った。
図４に、術後２週間後における、ステントのみを適用した場合（ａ）及びステントとブタ分層皮膚とを適用した場合（ｂ）についての術部のＸ線造影写真を示した。
図４より、何れの場合も狭窄が起っていないことが確認されたが、特に全層皮膚を被覆したものは更に狭窄の程度が少ないことが確認できた。
【００３５】
（実施例３）
濃度３ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ３．０のコラーゲン水溶液を調製し、これをポリグリコール酸からなる編み布に含浸させた。−４０℃にて凍結し、真空減圧下３０℃で凍結乾燥し、更に、真空減圧下１０５℃で２４時間加熱処理して、熱架橋コラーゲンスポンジシートを得た。次いで、得られた熱架橋コラーゲンスポンジシートをグルタルアルデヒド水溶液中に浸漬して架橋し、その後−１１０℃で凍結し、真空減圧下３０℃で凍結乾燥して、厚さ５ｍｍの架橋コラーゲンスポンジシートを得た。
実施例１と同様の方法で得られたステント基材の両端部を１ｃｍ残して得られた架橋コラーゲンスポンジシートを全周に被覆し、端部を縫合してステントを得た。
ブタの胸部食道に対して、全周性に内視鏡下粘膜切除術を行った。チューブ状のシース内に得られたステントを納めた状態で食道の粘膜を切除した位置まで挿入した後、シースを外してステントを患部にリリースした。２週間後に内視鏡によって状況を確認したところ、狭窄が軽度であり、コラーゲンスポンジへの粘膜組織の進入がみられ、早期の創傷治癒が認められた。
【００３６】
（実施例４）
実施例３と同様にコラーゲンスポンジシートを被覆したステントを作製し、その内面に１％ゼラチン水溶液をコートし、風乾した。さらに、紫外線を１０時間照射し、架橋処理を行い、ステントを得た。
ブタの胸部食道に対して、内視鏡下粘膜切除術を行い、穿孔病変を形成した。チューブ状のシース内に得られたステントを納めた状態で食道の粘膜を切除した位置まで挿入した後、シースを外してステントを患部にリリースして穿孔部を閉鎖した。２週間後に内視鏡によって状況を確認したところ、ステントにより、穿孔部が閉鎖されていた。また、コラーゲンスポンジへの粘膜組織の進入がみられ、早期の創傷治癒が認められた。
【００３７】
（実施例５）
Ｌ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（共重合比７５：２５）からなる直径０．５ｍｍのモノフィラメント糸を用い、直径３ｃｍ、長さ５ｃｍの筒状体に編んだステント基材を作製した。
ステントの表面に、厚さ０．１ｍｍのＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（共重合比５０：５０）フィルムチューブを被覆して本発明ステントを得た。
ブタの胸部食道に対して、内視鏡下粘膜切除術を行い、穿孔病変を形成した。チューブ状のシース内に得られたステントを納めた状態で食道の粘膜を切除した位置まで挿入した後、シースを外してステントを患部にリリースして穿孔部を閉鎖した。２週間後に内視鏡によって状況を確認したところ、ステントにより、穿孔部が閉鎖されていた。
【００３８】
（実施例６）
１％のゼラチン水溶液を調製し、これをポリグリコール酸からなる編み布に含浸させた。−４０℃にて凍結し、真空減圧下３０℃で凍結乾燥し、更に、真空減圧下１３５℃で１４時間加熱処理して、架橋ゼラチンスポンジシートを得た。
実施例１と同様の方法で得られたステント基材の両端部を１ｃｍ残して得られた架橋ゼラチンスポンジシートを全周に被覆し、端部を縫合してステントを得た。
手術直前に１００μｇ／ｍＬのｂＦＧＦ水溶液５ｍＬをステント基材にしみ込ませた。
ブタの胸部食道に対して、全周性に内視鏡下粘膜切除術を行った。チューブ状のシース内に得られたステントを納めた状態で食道の粘膜を切除した位置まで挿入した後、シースを外してステントを患部にリリースした。２週間後に内視鏡によって状況を確認したところ、狭窄が軽度であり、コラーゲンスポンジへの粘膜組織の進入がみられ、早期の創傷治癒が認められた。
【００３９】
（実施例７）
４％のＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（共重合比５０：５０）ジオキサン溶液中にポリグリコール酸からなる編み布を含浸させ、−２０℃にて凍結し、真空減圧下４０℃で凍結乾燥し、更に、真空減圧下７０℃で１２時間加熱処理しＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体スポンジシートを得た。
Ｌ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（共重合比７５：２５）からなる直径０．５ｍｍのモノフィラメント糸を用い、直径３ｃｍ、長さ５ｃｍの筒状体に編んだステント基材を作製した。得られたステント基材の両端部を１ｃｍ残して得られたＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体スポンジシートを全周に被覆し、端部を縫合してステントを得た。手術直前にブタの腸骨から約２００ｍＬの骨髄液を採取し、遠心分離法により、単核球成分を単離し、５ｍＬの細胞懸濁液をステント基材にしみ込ませた。
ブタの胸部食道に対して、全周性に内視鏡下粘膜切除術を行った。チューブ状のシース内に得られたステントを納めた状態で食道の粘膜を切除した位置まで挿入した後、シースを外してステントを患部にリリースした。２週間後に内視鏡によって状況を確認したところ、狭窄が軽度であり、Ｌ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体スポンジへの粘膜組織の進入がみられ、早期の創傷治癒が認められた。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明によれば、生体管路の狭窄を防止するとともに、生体管路の再生の足場となって早期治癒を達成することができる生体管路ステントを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】本発明の生体管路ステントの構成を表す模式図である。
【図２】実施例１において、術後２週間後における、ステントを適用した場合（ａ）及びステントを適用しなかった場合（ｂ）についての術部の状態を撮影した内視鏡写真である。
【図３】実施例１において、術後２週間後における、ステントを適用した場合（ａ）及びステントを適用しなかった場合（ｂ）についての術部を解剖した状態を撮影した写真である。
【図４】実施例２において、術後２週間後における、ステントのみを適用した場合（ａ）及びステントとブタ分層皮膚とを適用した場合（ｂ）についての術部のＸ線造影写真である。
【符号の説明】
【００４２】
１ 生体管路ステント
２ ステント基材
３ 膜状構造物
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体管路の狭窄を防止するとともに、生体管路の穿孔をふさぎ、生体管路の再生の足場となって早期治癒を達成することができる生体管路ステントに関する。特に、消化管（食道）用に用いて好適なものである。
【背景技術】
【０００２】
血管、気管、消化管、尿管、尿道、卵管、胆管等の生体管路の狭窄に対しては、主として金属を材料とするステントを用いた治療方法が行われている。しかしながら金属製のステントは柔軟性に欠け、継続的に生体管路に物理的ストレスを与えやすく再狭窄の原因として考えられる管壁の炎症や内膜の過剰肥厚が生じたり、場合によっては管壁を突き破ってしまい穿孔を形成したりすることがあるという問題があった。また、異物が生体内に永久に残ってしまうという問題もあった。
【０００３】
これに対して、樹脂材料からなるステント、特に生体内で分解吸収されるポリ乳酸等の生体吸収性材料からなるステントが提案されている（特許文献１〜５等）。このような生体吸収性材料からなるステントを用いれば、適度な柔軟性を付与することができ、狭窄を防いだ後に生体内で分解されることから、再手術してステントを取り出す必要がない。
【０００４】
しかしながら、従来のステントは単に狭窄を防ぐという目的にのみ用いられており、生体管路の再生という観点からはほとんど機能していなかった。
例えば、早期の消化器癌においては、従来の開胸、開腹手術を必要とせず治療が終了する内視鏡的粘膜切除術が開発され、広く行われるようになってきている。しかし、病変の深さが粘膜内に限局していても病変の範囲が広いときには、広範に粘膜切除術を行わなければならない。広範に粘膜を切除してしまうと、粘膜のバリアーがないため過剰な炎症反応が起こり、管腔が狭窄し、再手術が必要になることがある。このため、ステントによって狭窄を機械的に防止することが望まれる。さらに、粘膜層の再生を促し、早期の粘膜バリアーの再建が行われるようなデバイスの開発が待たれていた。
【０００５】
また、内視鏡粘膜手術において、充分に注意して手技を行っていても、ある一定の割合で偶発的に消化管壁の穿孔が起こることがある。このような場合に、特に容易に消化管内に適用でき、消化管の穿孔部を速やかに閉鎖し、穿孔部の創傷治癒を促進するようなデバイスの開発が待たれている。
【特許文献１】特開平３−２０５０５９号公報
【特許文献２】特表平５−５０９００８号公報
【特許文献３】特開平５−１０３８３０号公報
【特許文献４】特開２００２−２００１７５号公報
【特許文献５】特開２００２−２００１７６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記現状に鑑み、生体管路の狭窄を防止するとともに、生体管路の再生の足場となって早期治癒を達成することができる生体管路ステントを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、生体吸収性材料のステント基材からなる生体管路ステントである。
本発明は、生体吸収性材料からなるステント基材と前記ステント基材の外側及び／又は内部を被覆する膜状構造物とからなる生体管路ステントである。
以下に本発明を詳述する。
【０００８】
本発明者らは、鋭意検討の結果、生体吸収性材料のステント基材からなる生体管路ステント、特に、生体吸収性材料からなるステント基材の表面（外側及び／又は内部）を膜状構造物により被覆した生体管路ステントは、ステント基材により狭窄を防止し、速やかに穿孔をふさぐことができるともに、該膜状構造体が管路の再生の足場となって治癒が促進されることを見出し、本発明を完成するに至った。更に、上記膜状構造体は、感染防止の機能をも発揮できるものである。
【０００９】
本発明の生体管路ステントは、生体吸収性材料のステント基材のみ、又は、該ステント基材の外側及び／又は内部を被覆する膜状構造物とからなる。
なお、本明細書において「外側及び／又は内部を被覆」とは、膜状構造物がステント基材の外側を覆うように結合している場合、膜状構造物がステント基材の内部を覆うように結合している場合、及び、ステント基材が膜状構造物中に内包されるようにしてステント基材と膜状構造物とが一体化している場合等を意味する。
図１に本発明のステント基材と膜状構造物とからなる生体管路ステントの構成を表す模式図を示した。図１の生体管路ステント１は、ステント基材２の表面を膜状構造物３で被覆した構造を有する。膜状構造物３は、ステント基材２の全表面を被覆していてもよいし、ステント基材２の一部を被覆していてもよい。
【００１０】
上記ステント基材は、生体吸収性材料からなる。生体吸収性材料からなることにより、手術後に徐々に分解され生体内に吸収されることから、治癒後に再手術により取り出す必要がなく、患者の負担を軽減することができる。また、消化管に適用した場合、分解吸収され、基材が強度を失うことにより食物とともに排泄される利点がある。
【００１１】
上記ステント基材を構成する生体吸収性材料としては特に限定されず、例えば、グリコール酸、乳酸（Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体）、カプロラクトン、ジオキサノン、エチレングリコール及びトリメチレンカーボネートからなる群より選択される少なくとも１種の単量体を重合してなる重合体等が挙げられる。なかでも、柔軟性と分解性のコントロールが可能であることから、乳酸−カプロラクトン共重合体、グリコール酸−カプロラクトン共重合体が好適である。
【００１２】
上記ステント基材を構成する生体吸収性材料は、上記重合体とバイオセラミックスとの複合体であってもよい。バイオセラミックスを複合することにより、ステント基材を硬くすることができ、また、細胞・組織との親和性を高めることができるという効果が得られる。
上記バイオセラミックスとしては特に限定されず、例えば、ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）、ストロンチウムアパタイト（ＳｔＡＰ）等のアパタイト；α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）等のリン酸カルシウム系化合物；Ａ−Ｗ結晶化ガラス、アルミナ、ジルコニア、カーボン、バイオガラス等が挙げられる。なかでも、ハイドロキシアパタイト及び／又は三リン酸カルシウムが好適である。
【００１３】
上記重合体とバイオセラミックスとの複合体におけるバイオセラミックスの含有量としては特に限定されないが、好ましい下限は０．１重量％、好ましい上限は９０重量％である。０．１重量％未満であると、複合化の効果が得られないことがあり、９０重量％を超えると、ステント基材の形状が保てないことがある。より好ましい下限は１重量％、より好ましい上限は７０重量％である。
【００１４】
上記重合体とバイオセラミックスとの複合体を形成する方法としては特に限定されず、例えば、重合体とバイオセラミックスとをバッチ式混練機、連続式混練機、２軸混練機等により混練する方法；スパッタリング法、プラズマスプレー法、電気泳動法、ディップコーティング法、コンポジットコーティング法、バイオミメティック法、ゾル−ゲル法、交互浸漬法等により一方の表面に他方をコーティングする方法等が挙げられる。
【００１５】
上記ステント基材としては、生体管路の狭窄を防止できる程度の強度を有し、かつ、生体管路を傷つけない程度の弾力性を有するものであれば特に限定されず、例えば、編物、織物、組紐等のいずれの構成であってもよい。なかでも、生体吸収性材料からなる繊維の編物、織物、組紐であって、該繊維の端部を有しないものが好適である。このような構成のステント基材は、フレキシブルであり、且つ、潰れ難く保形性に優れる。
本明細書において「繊維の端部を有しない」とは、組紐状織物のように、一本のつながった繊維からなり、かつ、該一本の繊維の末端をつなぎ合わせるか、あるいは複数の隣接する繊維の末端同士をつなぎ合わせることにより、繊維の末端をなくすることを意味し、また、組紐状織物が１本の繊維から構成されていることを意味する。
【００１６】
上記生体吸収性材料からなる繊維としては特に限定されず、例えば、モノフィラメント糸、マルチフィラメント糸、撚糸、組紐等が挙げられる。なかでも、その直径が０．０２〜２．０ｍｍのモノフィラメント糸が好適である。
上記生体吸収性材料からなる繊維の直径は、本発明の生体管路ステントを適用する生体管路の種類や径によって更に適宜選択することが好ましい。例えば、冠動脈に適用する場合には直径０．０２〜０．２ｍｍのものを用いることが好ましく、胆管や尿道に適用する場合には直径０．０４〜０．４ｍｍのものを用いることが好ましく、直径が８ｍｍ程度の血管に適用する場合には直径０．０８〜０．８ｍｍのものを用いることが好ましく、腸管に適用する場合には直径０．１〜１．６ｍｍのものを用いることが好ましく、食道や気管に適用する場合には直径０．１〜２．０ｍｍのものを用いることが好ましい。
【００１７】
上記生体吸収性材料からなる繊維は、延伸により配向結晶化していることが好ましい。結晶化の程度としては、繊維中に結晶が４０〜６０％程度含まれるのが好ましい。このような配向結晶化した繊維は、例えば繊維を５〜１０倍程度延伸することにより製造することができる。
上記生体吸収性材料からなる繊維の断面としては特に限定されず、例えば、円、楕円、その他の異形（例えば星形）等のものを用いることができる。
上記生体吸収性材料からなる繊維は、表面をプラズマ放電、電子線処理、コロナ放電、紫外線照射、オゾン処理等により親水化処理されていてもよい。
【００１８】
上記ステント基材は、体内でリリースした際の固定力を向上させるために、例えば、予めステントの両端の径を他の部分に比べて大きく構成しておいてもよい。
該構成によるステントは、特に消化管用として適用したとき、これをそのまま用いて、前記した効果を奏する。
【００１９】
上記ステント基材と該ステント基材の外側及び／又は内部を被覆する膜状構造物とからなる生体管路ステントも本発明の１態様である。
上記膜状構造物としては、管路を構成する細胞の侵入が容易で、管路の再生の足場となるものであれば特に限定されない。このような膜状構造物としては、例えば、生体吸収性材料からなる多孔体、フィルム、これらの複合体；自己又は同種の分層皮膚又は筋膜；凍結乾燥ブタ真皮、キチン不織布シート、ＳＩＳ（Ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ ｓｕｂｍｕｃｏｓａ：小腸粘膜下組織）、ＢＳＭ（Ｂｌａｄｄｅｒ ｓｕｂｍｕｃｏｓａ：膀胱粘膜下組織）、ＧＳＭ（Ｇａｓｔｒｉｃ ｓｕｂｍｕｃｏｓａ：胃粘膜下組織）等の異種の生体由来材料等が挙げられる。
【００２０】
上記生体吸収性材料からなる多孔体、フィルム、これらの複合体としては特に限定されないが、柔軟性が高く、細胞との親和性にも優れることから、例えば、コラーゲン、ゼラチン、乳酸とカプロラクトンとの共重合体、グリコール酸とカプロラクトンとの共重合体からなるスポンジ、不織布、フィルム、これらの複合体が好適である。
なお、コラーゲンやゼラチンを用いる場合には、生体吸収性を調整する目的で、熱架橋、紫外線架橋、グルタルアルデヒド架橋等の従来公知の架橋を施してもよい。
【００２１】
上記生体吸収性材料からなる多孔体、フィルム、これらの複合体は、生体吸収性材料からなる編み物、織物、不織布等の繊維構造物にて補強されたものであってもよい。
上記生体吸収性材料からなる繊維構造物としては特に限定されないが、例えば、グリコール酸、乳酸（Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体）、カプロラクトン、ジオキサノン、エチレングリコール及びトリメチレンカーボネートからなる群より選択される少なくとも１種の単量体を重合してなる重合体からなるものが好適である。
【００２２】
上記生体吸収性材料からなる多孔体を製造する方法としては特に限定されず、例えば、上記生体吸収性材料を溶解した溶液を凍結乾燥する等の従来公知の方法が挙げられる。また、生体吸収性材料からなる繊維構造物にて補強する方法としては特に限定されず、例えば、上記繊維構造物に上記生体吸収性材料を溶解した溶液を浸漬した状態で凍結乾燥する方法や、別々に調製した多孔体と繊維構造物とを貼り合わせる方法等が挙げられる。
【００２３】
上記生体吸収性材料からなるフィルムを製造する方法としては特に限定されず、例えば、上記多孔体と同様の素材により、キャスト法、溶融押出法等の従来公知の方法が挙げられる。また、上記生体吸収性材料からなるフィルムの繊維構造物による複合化（補強）は、例えば、フィルムに繊維構造物をラミネートする方法、フィルムの中間に繊維構造物をサンドイッチ状に挟んでプレスする方法等が挙げられる。
【００２４】
上記膜状構造物の厚さとしては特に限定されないが、好ましい下限は５μｍ、好ましい上限は１０ｍｍである。５μｍ未満であると、細胞の三次元足場として機能しないことがあり、１０ｍｍを超えると内腔が保持されないことがある。
【００２５】
上記膜状構造物は、生体管路の再生を促進する目的で、成長因子を含有してもよい。また、同様の目的により、予め細胞を播種し、培養せずに、あるいは、培養してから用いてもよい。
上記成長因子としては特に限定されないが、例えば、塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）等が挙げられる。
上記細胞としては、本発明の生体管路ステントの適用部位により適宜選択されるが、例えば、自家の骨髄細胞、繊維芽細胞、角化細胞、粘膜上皮細胞、内皮細胞等が挙げられる。
【００２６】
本発明の生体管路ステントは、上記膜状構造物の外側及び／又は内部を更に生体吸収性材料からなるフィルムで被覆してもよい。このようなフィルムで被覆することにより、より高い感染防止効果を得ることができる。
【００２７】
上記フィルムの厚さとしては特に限定されないが、好ましい下限は５μｍ、好ましい上限は２ｍｍである。５μｍ未満であると、充分な感染防止効果が得られないことがあり、２ｍｍを超えると、生体管路ステント全体の柔軟性を損ねてしまうことがある。
【００２８】
本発明の膜状構造物を被覆してなる生体管路ステントを製造する方法としては特に限定されず、例えば、ステント基材の表面に、シート状に成形した膜状被覆物を被覆し、端部を接着したり、縫合したりする方法；ステント基材の表面に、筒状に成形した膜状被覆物をそのまま被覆する方法；筒状に成形した膜状被覆物の内部にステント基材を挿入する方法；ステント基材を、上記膜状被覆物の原料となる生体吸収性材料を溶解した溶液に浸漬し、風乾、あるいは、凍結乾燥する方法等が挙げられる。
【００２９】
本発明の生体管路ステントを適用する方法としては特に限定されず、例えば、チューブ状のシース内に本発明の生体管路ステントを納めた状態で生体管路内の所定の位置まで挿入し、シースを外してリリースする方法や、糸で本発明の生体管路ステントを縛って直径を縮小させた状態で生体管路内の所定の位置まで挿入し、糸を外してリリースする方法等の従来公知の方法を用いることができる。
【発明の効果】
【００３０】
本発明の生体管路ステントは、生体管路の狭窄を防止するとともに、穿孔部を閉鎖し、生体管路の再生の足場となって早期治癒を達成することができる。特に患者への侵襲の少ない内視鏡下切除術の適応を拡大でき、その社会的意義はきわめて大きい。
即ち、早期癌の病変が内視鏡下で切除可能な浅い層に限られていても範囲が広い場合には術後の狭窄の懸念から、手術療法を選択せざるを得なかったが、本発明の生体管路ステントにより、狭窄を防ぎ、広範囲の内視鏡視下切除術を施行することができる。また、内視鏡下切除術における偶発的穿孔症例においても、本発明の生体管路ステントにより治療可能となれば、内視鏡治療の安全性の向上に大きく寄与することになり、その社会的意義は大きい。重症例では手術で直接穿孔部を縫合しなければならなかったが、本発明の生体管路ステントの適用で内視鏡視下で穿孔部を閉鎖することができるため、患者の負担も激減する上、侵襲の大きな手術をする必要が無くなるため、医療経済上もきわめて有効である。本発明の生体管路ステントは、穿孔部閉鎖用のデバイスとしても極めて有効である。更に、本発明の生体管路ステントはその役割を果たした後、体内で吸収されることから、再手術により取り出す必要もなく、患者への負担がなく異物として残留することの弊害もない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
以下に実施例を挙げて本発明の態様を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。
【００３２】
（実施例１）
ポリ−Ｌ−乳酸からなる直径０．５ｍｍのモノフィラメント糸を用い、直径３ｃｍ、長さ７．５ｃｍの筒状に組紐状に編んだステント基材を作製した。
【００３３】
ブタの胸部食道に対して、全周性に内視鏡下粘膜切除術を行った。チューブ状のシース内に得られたステントを納めた状態で食道の粘膜を切除した位置まで挿入した後、シースを外してステントを患部にリリースした。比較対象として、全周性に内視鏡下粘膜切除術を行った後、ステントを適用しない場合も行った。
図２に、術後２週間後における、ステントを適用した場合（ａ）及びステントを適用しなかった場合（ｂ）についての術部の状態を撮影した内視鏡写真を、また、図３に、術後２週間後における、ステントを適用した場合（ａ）及びステントを適用しなかった場合（ｂ）についての術部を解剖した状態を撮影した写真を示した。なお、図２（ａ）には、ステント端を固定した内視鏡クリップも写っている。
図２、３より、ステントを適用した場合には、適用しなかった場合に比べて狭窄が軽度であり、早期の創傷治癒が認められた。
【００３４】
（実施例２）
実施例１と同様の方法により得られたステント基材の両端部を１ｃｍ残してブタ分層皮膚を全周に被覆し、端部を縫合してステントを得た。
ブタの胸部食道に対して、全周性に内視鏡下粘膜切除術を行った。チューブ状のシース内に得られたステントを納めた状態で食道の粘膜を切除した位置まで挿入した後、シースを外してステントを患部にリリースした。また、比較対象として、全周性に内視鏡下粘膜切除術を行った後、ブタ分層皮膚を被覆しないステントを適用しない場合も行った。
図４に、術後２週間後における、ステントのみを適用した場合（ａ）及びステントとブタ分層皮膚とを適用した場合（ｂ）についての術部のＸ線造影写真を示した。
図４より、何れの場合も狭窄が起っていないことが確認されたが、特に全層皮膚を被覆したものは更に狭窄の程度が少ないことが確認できた。
【００３５】
（実施例３）
濃度３ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ３．０のコラーゲン水溶液を調製し、これをポリグリコール酸からなる編み布に含浸させた。−４０℃にて凍結し、真空減圧下３０℃で凍結乾燥し、更に、真空減圧下１０５℃で２４時間加熱処理して、熱架橋コラーゲンスポンジシートを得た。次いで、得られた熱架橋コラーゲンスポンジシートをグルタルアルデヒド水溶液中に浸漬して架橋し、その後−１１０℃で凍結し、真空減圧下３０℃で凍結乾燥して、厚さ５ｍｍの架橋コラーゲンスポンジシートを得た。
実施例１と同様の方法で得られたステント基材の両端部を１ｃｍ残して得られた架橋コラーゲンスポンジシートを全周に被覆し、端部を縫合してステントを得た。
ブタの胸部食道に対して、全周性に内視鏡下粘膜切除術を行った。チューブ状のシース内に得られたステントを納めた状態で食道の粘膜を切除した位置まで挿入した後、シースを外してステントを患部にリリースした。２週間後に内視鏡によって状況を確認したところ、狭窄が軽度であり、コラーゲンスポンジへの粘膜組織の進入がみられ、早期の創傷治癒が認められた。
【００３６】
（実施例４）
実施例３と同様にコラーゲンスポンジシートを被覆したステントを作製し、その内面に１％ゼラチン水溶液をコートし、風乾した。さらに、紫外線を１０時間照射し、架橋処理を行い、ステントを得た。
ブタの胸部食道に対して、内視鏡下粘膜切除術を行い、穿孔病変を形成した。チューブ状のシース内に得られたステントを納めた状態で食道の粘膜を切除した位置まで挿入した後、シースを外してステントを患部にリリースして穿孔部を閉鎖した。２週間後に内視鏡によって状況を確認したところ、ステントにより、穿孔部が閉鎖されていた。また、コラーゲンスポンジへの粘膜組織の進入がみられ、早期の創傷治癒が認められた。
【００３７】
（実施例５）
Ｌ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（共重合比７５：２５）からなる直径０．５ｍｍのモノフィラメント糸を用い、直径３ｃｍ、長さ５ｃｍの筒状体に編んだステント基材を作製した。
ステントの表面に、厚さ０．１ｍｍのＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（共重合比５０：５０）フィルムチューブを被覆して本発明ステントを得た。
ブタの胸部食道に対して、内視鏡下粘膜切除術を行い、穿孔病変を形成した。チューブ状のシース内に得られたステントを納めた状態で食道の粘膜を切除した位置まで挿入した後、シースを外してステントを患部にリリースして穿孔部を閉鎖した。２週間後に内視鏡によって状況を確認したところ、ステントにより、穿孔部が閉鎖されていた。
【００３８】
（実施例６）
１％のゼラチン水溶液を調製し、これをポリグリコール酸からなる編み布に含浸させた。−４０℃にて凍結し、真空減圧下３０℃で凍結乾燥し、更に、真空減圧下１３５℃で１４時間加熱処理して、架橋ゼラチンスポンジシートを得た。
実施例１と同様の方法で得られたステント基材の両端部を１ｃｍ残して得られた架橋ゼラチンスポンジシートを全周に被覆し、端部を縫合してステントを得た。
手術直前に１００μｇ／ｍＬのｂＦＧＦ水溶液５ｍＬをステント基材にしみ込ませた。
ブタの胸部食道に対して、全周性に内視鏡下粘膜切除術を行った。チューブ状のシース内に得られたステントを納めた状態で食道の粘膜を切除した位置まで挿入した後、シースを外してステントを患部にリリースした。２週間後に内視鏡によって状況を確認したところ、狭窄が軽度であり、コラーゲンスポンジへの粘膜組織の進入がみられ、早期の創傷治癒が認められた。
【００３９】
（実施例７）
４％のＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（共重合比５０：５０）ジオキサン溶液中にポリグリコール酸からなる編み布を含浸させ、−２０℃にて凍結し、真空減圧下４０℃で凍結乾燥し、更に、真空減圧下７０℃で１２時間加熱処理しＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体スポンジシートを得た。
Ｌ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体（共重合比７５：２５）からなる直径０．５ｍｍのモノフィラメント糸を用い、直径３ｃｍ、長さ５ｃｍの筒状体に編んだステント基材を作製した。得られたステント基材の両端部を１ｃｍ残して得られたＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体スポンジシートを全周に被覆し、端部を縫合してステントを得た。手術直前にブタの腸骨から約２００ｍＬの骨髄液を採取し、遠心分離法により、単核球成分を単離し、５ｍＬの細胞懸濁液をステント基材にしみ込ませた。
ブタの胸部食道に対して、全周性に内視鏡下粘膜切除術を行った。チューブ状のシース内に得られたステントを納めた状態で食道の粘膜を切除した位置まで挿入した後、シースを外してステントを患部にリリースした。２週間後に内視鏡によって状況を確認したところ、狭窄が軽度であり、Ｌ−ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体スポンジへの粘膜組織の進入がみられ、早期の創傷治癒が認められた。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明によれば、生体管路の狭窄を防止するとともに、生体管路の再生の足場となって早期治癒を達成することができる生体管路ステントを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】本発明の生体管路ステントの構成を表す模式図である。
【図２】実施例１において、術後２週間後における、ステントを適用した場合（ａ）及びステントを適用しなかった場合（ｂ）についての術部の状態を撮影した内視鏡写真である。
【図３】実施例１において、術後２週間後における、ステントを適用した場合（ａ）及びステントを適用しなかった場合（ｂ）についての術部を解剖した状態を撮影した写真である。
【図４】実施例２において、術後２週間後における、ステントのみを適用した場合（ａ）及びステントとブタ分層皮膚とを適用した場合（ｂ）についての術部のＸ線造影写真である。
【符号の説明】
【００４２】
１ 生体管路ステント
２ ステント基材
３ 膜状構造物
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体吸収性材料のステント基材からなることを特徴とする生体管路ステント。
【請求項２】
生体吸収性材料からなるステント基材と前記ステント基材の外側及び／又は内部を被覆する膜状構造物とからなることを特徴とする生体管路ステント。
【請求項３】
ステント基材が生体吸収性材料からなる繊維の編物、織物、組紐であって、前記繊維の端部を有しないものであることを特徴とする請求項１又は２記載の生体管路ステント。
【請求項４】
繊維がモノフィラメント糸であり、その直径が０．０２〜２．０ｍｍの範囲にあることを特徴とする請求項３記載の生体管路ステント。
【請求項５】
ステント基材を構成する生体吸収性材料がグリコール酸、乳酸（Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体）、カプロラクトン、ジオキサノン、エチレングリコール及びトリメチレンカーボネートからなる群より選択される少なくとも１種の単量体を重合してなる重合体であることを特徴とする請求項３記載の生体管路ステント。
【請求項６】
ステント基材を構成する生体吸収性材料がグリコール酸、乳酸（Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体）、カプロラクトン、ジオキサノン、エチレングリコール及びトリメチレンカーボネートからなる群より選択される少なくとも１種の単量体を重合してなる重合体と、バイオセラミックとの複合体であることを特徴とする請求項３記載の生体管路ステント。
【請求項７】
バイオセラミックがハイドロキシアパタイト及び／又は三リン酸カルシウムであることを特徴とする請求項６記載の生体管路ステント。
【請求項８】
膜状構造物が生体吸収性材料からなるシート状の多孔体、フィルム又はこれらの複合体から選択されたものであることを特徴とする請求項２記載の生体管路ステント。
【請求項９】
膜状構造物がコラーゲン、ゼラチン、乳酸とカプロラクトンとの共重合体、又は、グリコール酸とカプロラクトンとの共重合体の何れかからなることを特徴とする請求項８記載の生体管路ステント。
【請求項１０】
膜状構造物が生体吸収性材料からなる繊維構造物で補強されたものであることを特徴とする請求項８記載の生体管路ステント。
【請求項１１】
生体吸収性材料からなる繊維構造物は、グリコール酸、乳酸（Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体）、カプロラクトン、ジオキサノン、エチレングリコール及びトリメチレンカーボネートからなる群より選択される少なくとも１種の単量体を重合してなる重合体からなるものであることを特徴とする請求項１０記載の生体管路ステント。
【請求項１２】
膜状構造物は、成長因子を含有することを特徴とする請求項２記載の生体管路ステント。
【請求項１３】
膜状構造物は、細胞を含有することを特徴とする請求項２記載の生体管路ステント。
【請求項１４】
膜状構造物は、自家の骨髄細胞、繊維芽細胞、角化細胞、粘膜上皮細胞又は内皮細胞を含有することを特徴とする請求項２記載の生体管路ステント。
【請求項１５】
膜状構造物は、自己又は同種の分層皮膚、又は、筋膜であることを特徴とする請求項２記載の生体管路ステント。
【請求項１６】
膜状構造物は、異種の生体由来材料であることを特徴とする請求項２記載の生体管路ステント。
【請求項１７】
異種の生体由来材料が、凍結乾燥ブタ真皮、キチン不織布シート、ＳＩＳ（Ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ ｓｕｂｍｕｃｏｓａ：小腸粘膜下組織）、ＢＳＭ（Ｂｌａｄｄｅｒ ｓｕｂｍｕｃｏｓａ：膀胱粘膜下組織）、ＧＳＭ（Ｇａｓｔｒｉｃ ｓｕｂｍｕｃｏｓａ：胃粘膜下組織）の何れかであることを特徴とする請求項１６記載の生体管路ステント。
【請求項１８】
消化管用であることを特徴とする請求項１又は２記載の生体管路ステント。
【請求項１】
生体吸収性材料のステント基材からなることを特徴とする生体管路ステント。
【請求項２】
生体吸収性材料からなるステント基材と前記ステント基材の外側及び／又は内部を被覆する膜状構造物とからなることを特徴とする生体管路ステント。
【請求項３】
ステント基材が生体吸収性材料からなる繊維の編物、織物、組紐であって、前記繊維の端部を有しないものであることを特徴とする請求項１又は２記載の生体管路ステント。
【請求項４】
繊維がモノフィラメント糸であり、その直径が０．０２〜２．０ｍｍの範囲にあることを特徴とする請求項３記載の生体管路ステント。
【請求項５】
ステント基材を構成する生体吸収性材料がグリコール酸、乳酸（Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体）、カプロラクトン、ジオキサノン、エチレングリコール及びトリメチレンカーボネートからなる群より選択される少なくとも１種の単量体を重合してなる重合体であることを特徴とする請求項３記載の生体管路ステント。
【請求項６】
ステント基材を構成する生体吸収性材料がグリコール酸、乳酸（Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体）、カプロラクトン、ジオキサノン、エチレングリコール及びトリメチレンカーボネートからなる群より選択される少なくとも１種の単量体を重合してなる重合体と、バイオセラミックとの複合体であることを特徴とする請求項３記載の生体管路ステント。
【請求項７】
バイオセラミックがハイドロキシアパタイト及び／又は三リン酸カルシウムであることを特徴とする請求項６記載の生体管路ステント。
【請求項８】
膜状構造物が生体吸収性材料からなるシート状の多孔体、フィルム又はこれらの複合体から選択されたものであることを特徴とする請求項２記載の生体管路ステント。
【請求項９】
膜状構造物がコラーゲン、ゼラチン、乳酸とカプロラクトンとの共重合体、又は、グリコール酸とカプロラクトンとの共重合体の何れかからなることを特徴とする請求項８記載の生体管路ステント。
【請求項１０】
膜状構造物が生体吸収性材料からなる繊維構造物で補強されたものであることを特徴とする請求項８記載の生体管路ステント。
【請求項１１】
生体吸収性材料からなる繊維構造物は、グリコール酸、乳酸（Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体）、カプロラクトン、ジオキサノン、エチレングリコール及びトリメチレンカーボネートからなる群より選択される少なくとも１種の単量体を重合してなる重合体からなるものであることを特徴とする請求項１０記載の生体管路ステント。
【請求項１２】
膜状構造物は、成長因子を含有することを特徴とする請求項２記載の生体管路ステント。
【請求項１３】
膜状構造物は、細胞を含有することを特徴とする請求項２記載の生体管路ステント。
【請求項１４】
膜状構造物は、自家の骨髄細胞、繊維芽細胞、角化細胞、粘膜上皮細胞又は内皮細胞を含有することを特徴とする請求項２記載の生体管路ステント。
【請求項１５】
膜状構造物は、自己又は同種の分層皮膚、又は、筋膜であることを特徴とする請求項２記載の生体管路ステント。
【請求項１６】
膜状構造物は、異種の生体由来材料であることを特徴とする請求項２記載の生体管路ステント。
【請求項１７】
異種の生体由来材料が、凍結乾燥ブタ真皮、キチン不織布シート、ＳＩＳ（Ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ ｓｕｂｍｕｃｏｓａ：小腸粘膜下組織）、ＢＳＭ（Ｂｌａｄｄｅｒ ｓｕｂｍｕｃｏｓａ：膀胱粘膜下組織）、ＧＳＭ（Ｇａｓｔｒｉｃ ｓｕｂｍｕｃｏｓａ：胃粘膜下組織）の何れかであることを特徴とする請求項１６記載の生体管路ステント。
【請求項１８】
消化管用であることを特徴とする請求項１又は２記載の生体管路ステント。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２００７−１３０１７９（Ｐ２００７−１３０１７９Ａ）
【公開日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３２５３１３（Ｐ２００５−３２５３１３）
【出願日】平成１７年１１月９日（２００５．１１．９）
【出願人】（５０４１５７０２４）国立大学法人東北大学 (2,297)
【出願人】（０００００１３３９）グンゼ株式会社 (919)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月９日（２００５．１１．９）
【出願人】（５０４１５７０２４）国立大学法人東北大学 (2,297)
【出願人】（０００００１３３９）グンゼ株式会社 (919)
【Ｆターム（参考）】
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