生物医学的用途のための厚い発泡体及びその製造方法
組織スキャフォールド及びその他の医療機器として有用である厚い発泡体、特に成形された厚い発泡体の新規な製造方法。本発明のプロセスを用いて製造される新規の厚い発泡体もまた開示され、かかる厚い発泡体は、医療機器又は医療機器の部品として使用され得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、組織の修復及び再生の分野に関する。特に、本発明は、連続気泡を有する多孔質生体適合性発泡体、及び組織の修復及び再生でのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
連続気泡を有する多孔質生体適合性発泡体は、組織の修復及び再生における使用に関して著しい潜在的可能性を有していることが認識されている。このような発泡体の潜在的用途の中には、薬物送達システム、神経再生、血管置換、及び人工骨のテンプレートがある。差し迫って重要な特異的分野としては、骨及び軟骨再生用途を目的とした生分解性微小気泡発泡体の使用、並びに臓器発生を目的とした微小気泡発泡体の使用が挙げられる。組織の修復及び再生における従来の試みでは、骨の気孔部に充填するための多孔質プラグとして、非晶質で生体適合性の発泡体を使用している。
【０００３】
例えば、血管及び血球の内部成長に関しては、約１０〜約２００マイクロメートルの範囲の孔径を有するポリヒドロキシ酸の多孔質連続気泡発泡体があることが知られている。このような発泡体は、繊維、糸、ひも、編布地、スクリム等で補強され得る。発泡体は、様々なポリヒドロキシ酸のポリマー及びコポリマー、例えばポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ−ＤＬ−ラクチド、ポリグリコリド、及びポリジオキサノンなどで構成され得る。組成物及び／又はミクロ構造中に１つ以上の方向を介した勾配を有する、３次元の相互接続した連続気泡多孔質発泡体も、当該分野で知られている。既知の発泡体の別の例は、次の方法で作製される３次元のラミネート状の発泡体である。まず、多孔質膜が、浸出性の塩結晶を含有するポリマー溶液を乾燥することにより調製される。次に、いくつかの膜を一体化してにラミネートすることにより３次元構造を得、次にこれらの膜を、所望の形状の輪郭を用いて切断する。しかしながら、このプロセスは非常に煩雑であり、かつ時間がかかる。
【０００４】
従来の凍結乾燥は、感熱ポリマーを処理する際に多くの利点をもたらし、ポリマー発泡体の製造方法の１つである。更に、凍結乾燥は、生分解用途のための無菌処理方法に適しており、特に、薬剤、又は成長因子、タンパク質等などの生物活性剤とポリマーとを組み合わせを使用する場合に適している。従来の凍結乾燥プロセスは以下の方法で実施される。既知濃度のポリマー溶液を調製する。溶液の調製後、この溶液を成形型に注入する。次に、ポリマー溶液が入っている成形型を、冷凍工程と、その後に続く乾燥工程とを含む全凍結乾燥サイクルが行われる冷凍乾燥棚に置く。しかしながら、この技術は、約１ｃｍ未満の厚さを有し、かつ発泡体の断面に沿って均一な多孔性を有する、薄い発泡体の調製に限定されている。厚い発泡体（厚さ１ｃｍを超える）を調製しようとする試みは、発泡体の厚さ全体に均一な多孔性及び形態を有する発泡体が製造できておらず、またこのようなプロセスは時間がかかり、１つの発泡体を処理するために３日を超える処理時間を要することが多かった。発泡体を作製するための２種類の主な伝統的手法、つまり、低温凍結乾燥法（即ち、凍結乾燥）及び塩浸出法を用いる場合、均一で多孔質な発泡体を作製することは困難である。
【０００５】
従来の塩浸出プロセスは、以下の方法で行われる。ふるい分けにより塩粒子を調製する。ふるい分けにより所望のサイズの塩粒子を制御する。異なる量及び種類のポリマーを溶媒（例えば、塩化メチレン又はクロロホルム）に溶解することにより、ポリマー溶液を調製する。ふるい分けされた塩粒子をポリマー溶液に加え、分散物をゆっくりとボルテックスする。この溶液を成形型に注入する。続いて、分散物の入った成形型を圧縮装置で圧縮する。形成された試料を成形型から取り出す。試料を所望の時間（４８時間）にわたって脱イオン水の中に溶解する。塩を除去した試料を、低温で所望の時間（４８時間）にわたって凍結乾燥する。スキャフォールドを２５℃の炉の中で１週間乾燥させて、残留溶媒を除去する。塩浸出の１つの制限は、微細孔を塩で形成するのが困難である場合が多く、細孔間の溝形成を達成して連続微小多孔性発泡体を作製するために、高い塩負荷を必要とすることである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
この技術分野では、均一構造を有する生分解性ポリマーから高品質の厚い発泡体を製造するための新規プロセスが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、相互接続した細孔を有し、かつ均一な形態構造を更に有する生体適合性生分解性ポリマー発泡体の製造方法が開示される。厚いポリマー発泡体は、ゲル化したポリマー溶液を凍結乾燥することにより調製される。
【０００８】
本発明の別の態様は、上述プロセスにより製造される相互接続した細孔を有する厚いポリマー発泡体である。
【０００９】
本発明のこれらの及び他の態様及び利点は、以下の説明及び図面により更に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の新規なプロセスによって製造された厚い（２．５ｃｍ）ポリマー発泡体スキャフォールドの底部断面のＳＥＭ画像。
【図２】２．５ｃｍ発泡体スキャフォールドの中央断面のＳＥＭ画像。
【図３】本発明の方法によって製造された厚い発泡体スキャフォールドの上部断面のＳＥＭ画像。
【図４】本発明のプロセスによって製造された、溝を有する厚い発泡体のＳＥＭ画像。
【図５】本発明の新規なプロセスによって製造された、溝を有する発泡体のＳＥＭ画像。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
相互接続した細孔を有し、かつ均一な形態構造を更に有する、生体適合性生分解性の厚い発泡体製造のために、本発明の新規な方法を開示する。相互接続した細孔という用語は、本明細書において別途詳述されない限り従来の意味を有するものと定義され、具体的には、気泡は、それらの隣接気泡と相互接続する連続気泡構造であり、気泡移動及び栄養素移動の経路を提供する。均一な形態構造という用語は、本明細書において別途詳述されない限り従来の意味を有するものと定義され、具体的には、孔径範囲は、スキャフォールドの厚さにわたって均一である。
【００１２】
本発明の厚い発泡体は、本発明の新規な方法に従って、熱可逆性ポリマー溶液を提供し、この溶液を成形型に注入し、溶液がゲル化するのに十分な期間だけこの成形型を凍結乾燥機の中の予め冷却された棚の上に置き、凍結乾燥によりゲル化した熱可逆性ポリマー溶液から溶媒を除去し、それによって、厚いポリマー発泡体を提供することにより調製される。
【００１３】
本発明の目的上、「厚い」は、約１ｃｍを超えるとして定義される。
【００１４】
熱可逆性ポリマー溶液は、本発明の目的上、溶液の温度に応じて液体とゲルとの間で遷移するポリマー溶液であるとして定義される。液体をゲルに変換するゲル化のプロセスは、ゲルの形成に好都合である温度低下といった温度の変化から始まる。液体からゲルへの遷移（及び逆もまた同様である）は、熱可逆性であるので、後に温度を上昇させることにより、ゲルは液体になる。ゲルは、連続液相に覆われた連続固溶体として定義される。ゲル／液体遷移温度は、ポリマー濃度及び溶媒相互作用に依存する。
【００１５】
熱可逆性ポリマー溶液は、１種以上の生体適合性生分解性ポリマーを、１，４−ジオキサンなどの好適な溶液に溶解することで調製される。ポリマーは、典型的には約０．５〜約１０重量パーセントの量で溶液中に存在する。別の実施形態では、ポリマーは、約２〜約６重量パーセントの量で溶液中に存在する。更に別の実施形態では、ポリマーは、約５重量パーセントの量で溶液中に存在する。溶媒を使用して作ることができる最高濃度に応じて、他の溶液中ポリマー濃度を用いてもよい。例えば１，４−ジオキサンを用いる場合、達成可能な最高濃度は、ポリマーの１５重量％である。ポリマーは、ポリマーを溶解させるために十分に有効な温度、例えば、約６０℃で、かき回すなどして好ましくは撹拌しながら、１，４−ジオキサンに溶解される。この溶液は、凍結乾燥のために成形型に注入される前に濾過されるのが好ましい。
【００１６】
本発明の厚い発泡体の製造に有用な好適な生体適合性生分解性ポリマーの例には、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリ（イミノカルボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を含有するポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、生体分子、及びこれらの混合物からなる群から選択されるポリマーが挙げられる。本発明の目的のため、脂肪族ポリエステルには、ラクチド（乳酸、ｄ−、１−、及びｍｅｓｏ−ラクチドを含む）、グリコリド（グリコール酸を含む）、イプシロン−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、及びこれらの混合物の、ホモポリマー及びコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、脂肪族ポリエステルは、ラクチド及びグリコリドのコポリマーである。別の実施形態では、脂肪族ポリエステルは、約９５：５のモル比を有するラクチド及びグリコリドのコポリマーである。
【００１７】
脂肪族ポリエステルポリマーの１つの好ましい種類は、エラストマーコポリマーである。本発明の目的のため、エラストマーコポリマーは、室温で、元の長さの少なくとも約２倍に繰り返し伸びることができ、即時に応力が解放されると、およそ元の長さに戻る材料と定義される。好適な生分解性生体適合性のエラストマーとしては、イプシロン−カプロラクトンとグリコリドのエラストマーコポリマー（好ましくは、イプシロン−カプロラクトンとグリコリドとのモル比が、約３０：７０〜約７０：３０、好ましくは３５：６５〜約６５：３５、より好ましくは４５：５５〜３５：６５）；イプシロン−カプロラクトンとラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、これらの混合物、又は乳酸コポリマーを含む）のエラストマーコポリマー（好ましくは、イプシロン−カプロラクトンとラクチドとのモル比が、約３５：６５〜約６５：３５、より好ましくは３０：７０〜４５：５５）；ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）とラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、及び乳酸を含む）のエラストマーコポリマー（好ましくは、ｐ−ジオキサノンとラクチドとのモル比が、約４０：６０〜約６０：４０）；イプシロン−カプロラクトンとｐ−ジオキサノンのエラストマーコポリマー（好ましくは、イプシロン−カプロラクトンとｐ−ジオキサノンとのモル比が、約３０：７０〜約７０：３０）；ｐ−ジオキサノンと炭酸トリメチレンのエラストマーコポリマー（好ましくは、ｐ−ジオキサノンと炭酸トリメチレンとのモル比が、約３０：７０〜約７０：３０）；炭酸トリメチレンとグリコリドのエラストマーコポリマー（好ましくは、炭酸トリメチレンとグリコリドとのモル比が、約３０：７０〜約７０：３０）；炭酸トリメチレンとラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、これらの混合物、又は乳酸コポリマーを含む）のエラストマーコポリマー（好ましくは、炭酸トリメチレンとラクチドとのモル比が、約３０：７０〜約７０：３０）及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
一実施形態では、脂肪族ポリエステルは、ε−カプロラクトンとグリコリドのエラストマーコポリマーである。別の実施形態では、イプシロン−カプロラクトンとグリコリドのエラストマーコポリマーは、イプシロン−カプロラクトンとグリコリドとの約３０：７０〜約７０：３０のモル比を有する。別の実施形態では、イプシロン−カプロラクトンとグリコリドのエラストマーコポリマーは、イプシロン−カプロラクトンとグリコリドとの約３５：６５〜約６５：３５のモル比を有する。更に別の実施形態では、イプシロン−カプロラクトンとグリコリドのエラストマーコポリマーは、イプシロン−カプロラクトンとグリコリドとの約４５：５５〜３５：６５のモル比を有する。
【００１９】
ポリマー溶液が上述の通りに調製されると、溶液を、１ｃｍを超える厚い発泡体を調製できるような寸法を有する従来の成形型に注入する。成形型に加えられる溶液の容量は、成形型のサイズ、及び発泡体の所望の厚さに応じて異なる。当業者は、１ｃｍを超える厚い発泡体をもたらすために成形型に注入する溶液の適切な容量を、成形型のサイズに基づいて求めることができるであろう。任意に、発泡体の均一な多孔性及び形態構造に加えて、溝又は経路などの代替的な形状及び輪郭を形成して、発泡体に組み込むことができるように、溶液で充填した成形型に成形型インサートを組み込んでもよい。
【００２０】
ポリマー溶液を含有する成形型は、従来の凍結乾燥機の中の予め冷却された棚の上に置かれる。棚は、例えば約１０℃＋／−５℃の範囲の温度といった、溶液がゲルを形成するのを効果的に早めるのに十分な温度に、予め冷却される。温度は、ポリマー濃度及び溶媒などのパラメータによって異なることを、当業者なら理解するであろう。溶液は、溶液が完全にゲル化するために十分に有効な時間、予備冷却温度で保持される。例えば、溶液は、約３６０分〜約１４４０分の間予備冷却温度で保持されてもよい。
【００２１】
次に、適切な従来の凍結乾燥サイクルを用いて、ゲル化した溶液から１，４−ジオキサン溶媒を除去する。例えば、上述のゲル化工程の後、凍結乾燥サイクルは冷凍工程で開始し、その後に、溶媒を除去するために真空が適用される一次乾燥工程が続き、最後に、温度を徐々に上昇させること、及び溶媒の完全除去を確実にするために真空を増大させることを含む、複数の二次乾燥工程が実施される。代表的な凍結乾燥サイクルは、以下の実施例で詳述される。凍結乾燥サイクルが完了すると、厚い発泡体がもたらされる。厚い発泡体は、均一な多孔性及び形態構造を有する。
【００２２】
加えて、固体がポリマー−溶媒系に添加されてもよい。ポリマー−溶媒系に添加される固体は、ポリマー又は溶媒に反応しないのが好ましい。好適な固体としては、組織再生又は再増殖を促進する材料、緩衝剤、補強材、又は多孔質性改質材が挙げられる。好適な固体としては、骨修復用の脱鉱物質化した骨の粒子、リン酸カルシウム粒子、又は炭酸カルシウム粒子、細孔形成用の浸出性固体、及び、補強材として溶媒系に溶解しない、又は吸収されたときに細孔を形成するための生分解性ポリマー粒子が挙げられるが、これらに限定されない。好適な浸出性固体としては、塩（即ち、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等）、生体適合性の単糖及び二糖（即ち、グルコース、フルクトース、デキストロース、マルトース、ラクトース及びスクロース）、多糖（即ち、デンプン、アルギネート）、水溶性タンパク質（即ち、ゼラチン及びアガロース）からなる群から選択される無毒性の浸出可能な材料が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、これらの材料は全て約１ｍｍ未満の平均直径を有し、好ましくは約５０〜約５００ミクロンの平均直径を有する。これらの粒子は、一般に、当該粒子及びポリマー−溶媒混合物の全容量（この全容量パーセントは１００重量パーセントに等しい）の約１〜約５０容量パーセントを構成する。浸出可能な材料は、発泡体を浸出可能な材料と共に、粒子のほとんど全部を浸出させるのに十分であるが、発泡体を溶解又は不利益に変化させない時間で粒子を溶解する溶媒内に浸漬することにより除去され得る。好ましい抽出溶媒は水であり、蒸留した脱イオン水が最も好ましい。好ましくは、発泡体の加速した吸収が望ましい場合を除いて、発泡体の加水分解を最小限にするために低温及び／又は真空で浸出プロセスを完了した後に、発泡体を乾燥する。
【００２３】
本明細書に記載のような、この均一な構造を有する本発明の厚い発泡体は、軟骨、皮膚、骨、及び維管束組織などの天然に存在する組織の構造を模倣する再生医療を応用する際に、特に有利である。例えば、（３５／６５）のモル比を有するポリ（イプシロン−カプロラクトン−コ−グリコリド）のエラストマーコポリマーを用いて、厚いエラストマー発泡体を調製することが可能であり、９５／５のモル比を有するポリ（ラクチド−コ−グリコリド）のコポリマーを用いて、硬質で堅い厚い発泡体調製することが可能である。（３５／６５）のモル比を有するポリ（イプシロン−カプロラクトン−コ−グリコリド）と、９５／５のモル比を有するポリ（ラクチド−コ−グリコリド）のコポリマーとの混合物から、厚い発泡体を調製することにより、軟骨から骨に移行するのと同様に、より軟性で海綿状の発泡体からより硬くより剛性な発泡体へと移行する発泡体を形成することができる。明らかに、同様の勾配効果を目的として、又は、異なる吸収プロファイル、ストレス応答プロファイル、又は程度の異なる弾性をもたらすために、他のポリマー混合物を使用してもよい。
【００２４】
本発明の新規プロセスにより製造される本発明の新規の厚い発泡体は、このような皮膚再生及び軟骨再生用途のための組織スキャフォールドといった医療機器を調製する際に有用である。発泡体はまた、凍結乾燥工程の間に加えることができる他の機器と組み合わされて使用されてもよい。例えば、メッシュ及び不織布である。更に、本プロセスを用い、９５／５ ＰＬＡ／ＰＧＡなどの材料を使用して作製された発泡体は、堅くて頑丈である。本発明の厚い発泡体は、医療機器を作製するために更に加工されてもよい。厚い発泡体は、医療機器及び医療機器の部品を提供するために、機械加工若しくはレーザ切断されてもよく、又はその他の従来技術を用いて加工されてもよく、この医療機器及び医療機器の部品には、薄い発泡体シート又はフィルム；ねじ、ピン、インプラント、メッシュ状インプラント等を包含する、対称形状又は非対称形状を有する３次元構造装置；３次元非対称形状構造体、例えば、臓器再生医療用であり、骨又は軟組織などの不規則組織に適合するように輪郭決めされた不規則形状品又は不規則構造体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
下記の実施例は本発明の原理及び実践の説明のためであり、これらに限定されるものではない。本発明の範囲及び趣旨内の多くの追加の実施形態は、ひとたびこの開示の利益を得ると、当業者に明らかになるであろう。
【実施例】
【００２６】
（実施例１）
本実施例は、組織移植用の厚い発泡体の調製について説明する。熱可逆性ポリマー溶液を調製した。１，４−ジオキサン／（３５／６５ポリカプロラクトン／ポリグリコリド）（ＰＣＬ／ＰＧＡ）９０／１０重量比の溶液（Ｅｔｈｉｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ）を、フラスコの中に量り入れた。フラスコを水浴に入れ、７０℃で５〜６時間撹拌した。次に、この溶液を、円筒濾紙（特に粗い孔のＡＳＴＭ １７０−２２０タイプ（ＥＣ））を使用して濾過し、フラスコに室温で保存した。
【００２７】
Ｋｉｎｅｔｉｃｓ熱システム（ＦＴＳ Ｄｕｒａ Ｆｒｅｅｚｅ Ｄｒｙｅｒ）（型番ＴＤ３Ｂ２Ｔ５１００）：Ｓｔｏｎｅ Ｒｉｄｇｅ，ＮＹ）を用いて実験を行った。棚を１２℃の温度に予め冷却した。上で調製したポリマー溶液を、１１．４ｃｍ（４．５インチ）×１１．４ｃｍ（４．５インチ）×６．４ｃｍ（２．５インチ）成形型に注入した（２．５ｃｍの発泡体に対して溶液３０ｍＬを使用した）。成形型は、アルミニウムで作られてテフロンがコーティングされている矩形トラフであった。溶液で充填した成形型を、予め冷却された棚の上に置いた。表１に記載の条件を用いてサイクルを行った。
【表１】
【００２８】
ゲル化工程では、棚は１４４０分の間１２℃の温度に維持され、この間に溶液をゲル化させた。棚の温度は、冷凍工程では、冷却速度０．１℃／分で１５分間−１７℃に設定した。この工程の最後に、ゲル化した溶液が完全に凍結するのを確実にするために、温度を２５０分間−１７℃に維持した。凍結サイクルの最後に、１，４−ジオキサンを昇華させるための乾燥工程を開始した。第１工程では、棚の温度を−１７℃に維持したまま、１３３．３Ｐａ（１０００ｍＴｏｒｒ）で真空を適用した。これらの条件は６００分に設定された。第４工程で二次乾燥を実施して、あらゆる残留ジオキサンを除去した。まず、２．５℃／分の加熱速度で温度を−７℃まで上昇させて３００分間保持し、真空を１３．３Ｐａ（１００ｍＴｏｒｒ）に設定した。次に、温度を５℃まで上昇させ、１３．３Ｐａ（１００ｍＴｏｒｒ）の真空レベルで３００分間保持した。第三段階では、温度を２０℃まで上昇させ、１００の真空レベルで１５０分間保持した。二次乾燥工程の最終段階では、凍結乾燥機を室温にし、１３．３Ｐａ（１００ｍＴｏｒｒ）で１５０分間保持した。この工程の最後に、サイクルを停止し、真空状態を解除した。厚い発泡体を成形型から取り出し、試料を走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）用に提供した。図１、図２、及び図３は、厚い発泡体試料の底部断面、中央断面、及び上部断面を示している。ＳＥＭ画像は、スキャフォールドの断面全体にわたって均一な多孔性が実現されたことを示した。凍結乾燥後に得られた最終厚さは約２．２ｃｍであった。細孔構造は、その形態及び孔径の観点から見て、発泡体構造の厚さ全体にわたって均一であった。
【００２９】
（実施例２）
熱可逆性ポリマー溶液を、実施例１に記載の通りに、３５／６５ ＰＣＬ／ＰＧＡ及び１，４−ジオキサンから調製した。１１．４ｃｍ（４．５インチ）×１１．４ｃｍ（４．５インチ）×６．４ｃｍ（２．５インチ）の成形型（テフロンでコーティングされたアルミニウム成形型）に３３０ｍＬのポリマー溶液を充填して厚さ約２．５ｃｍの発泡体を調製し、この成形型を１２℃の温度まで予め冷却された冷凍乾燥棚（ＦＴＳ Ｄｕｒａ Ｆｒｅｅｚｅ Ｄｒｙｅｒ）の上に置いた。表２は凍結乾燥工程について説明している。この実験では、乾燥工程の第１工程において、棚の温度を０．１℃／分の遅い勾配速度で−１７℃まで低下させた。
【表２】
【００３０】
厚い乾燥した発泡体を成形型から取り外した。細孔を評価するために、この発泡体からＳＥＭ分析用の試料を切断した。上部、中央、及び底部表面のＳＥＭ画像を撮像した。この場合もやはり、ＳＥＭ画像は、実施例１で調製された厚い発泡体と同様の均一な細孔形態を示した。
【００３１】
（実施例３）
熱可逆性ポリマー溶液を、９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＡ／ＰＧＡ）及び１，４−ジオキサンを使用して、実施例１の方法に従って調製した。１１．４ｃｍ（４．５インチ）×１１．４ｃｍ（４．５インチ）×６．４ｃｍ（２．５インチ）の成形型（テフロンでコーティングされたアルミニウム成形型）に３３０ｍＬのポリマー溶液を充填して厚さ約２．５ｃｍの発泡体を調製し、この成形型を１２℃の温度まで予め冷却された冷凍乾燥棚（ＦＴＳ Ｄｕｒａ Ｆｒｅｅｚｅ Ｄｒｙｅｒ）の上に置いた。表４は凍結乾燥サイクルについて説明している。この実験では、凍結サイクルの第２工程において、棚の温度を０．１℃／分の遅い勾配速度で−１７℃まで低下させた。
【表３】
【００３２】
厚い乾燥した発泡体を成形型から取り外した。細孔を評価するために、ＳＥＭ特性解析用の試料をこの発泡体から切断した。上部、中央、及び底部断面のＳＥＭ画像をスキャフォールド用に撮像した。この場合もやはり、発泡体形態は実施例１で調製された発泡体と同様であった。
【００３３】
（実施例４）
熱可逆性ポリマー溶液を、実施例１に記載の通りに、３５／６５ ＰＣＬ／ＰＧＡ及び１，４−ジオキサンから調製した。５．１ｃｍ（２インチ）×５．１ｃｍ（２インチ）×１．９ｃｍ（３／４インチ）の成形型（テフロンでコーティングされたアルミニウム成形型）に３３０ｍＬのポリマー溶液で充填して厚さ約１ｃｍの発泡体を調製し、テフロンでコーティングされた直径１ミリメートルのピンを、アルミニウム成形型の上部に規則正しい配列（３×５）で挿入した。ピンの間のスペースは２ｍｍであった。
【００３４】
溶液で充填した成形型を、１２℃の温度まで予め冷却された冷凍乾燥棚（ＦＴＳ Ｄｕｒａ Ｆｒｅｅｚｅ Ｄｒｙｅｒ）の上に置いた。表５は凍結乾燥工程サイクルについて説明している。この実験では、凍結サイクルの第２工程において、棚の温度を０．１℃／分の遅い勾配速度で−１７℃まで低下させた。
【表４】
【００３５】
厚くて乾燥した発泡体を成形型から取り外した。図４、図５及び図６はそれぞれ、厚い発泡体の平面図及び底面図を示している。同様に、様々な発泡体形状及び輪郭、並びに溝等を含む二次発泡体構造を形成するための成形型インサートを使用して、厚さ１ｃｍを超える発泡体を調製してもよい。
【００３６】
本発明はその詳細な実施例に関して図示及び説明が行われたが、当業者には、当該形態及び詳細における様々な変更は、本請求発明の主旨及び範囲から逸脱することなく行われ得ることが理解されるであろう。
【００３７】
〔実施の態様〕
（１） 厚いポリマー発泡体の製造方法であって、
生体適合性生分解性ポリマーと溶媒とを含む熱可逆性ポリマー溶液を提供する工程と、
前記溶液がゲル化するまで前記溶液を冷却する工程と、
凍結乾燥により前記溶媒を除去して、相互接続した細孔を有する厚い発泡体部材を得る工程と、を含む方法。
（２） 前記生体適合性生分解性ポリマーが、ラクチド、乳酸、グリコリド、グリコール酸）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチラート、ヒドロキシバレラート、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオン）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、及びこれらのポリマー混合物のホモポリマー及びコポリマーからなる群から選択される脂肪族ポリエステルからなる群から選択されるポリマーを含む、実施態様１に記載の方法。
（３） 前記溶媒が１，４−ジオキサンである、実施態様１に記載の方法。
（４） 前記溶液が、冷却の前に成形型に入れられる、実施態様１に記載の方法。
（５） 前記凍結乾燥が、第１の冷凍工程と、第１の乾燥工程と、少なくとも１つの後続の追加乾燥工程とを含む、実施態様１に記載の方法。
（６） 前記溶液が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコース、フルクトース、デキストロース、マルトース、ラクトース、スクロース、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される浸出性固体を更に含む、実施態様１に記載の方法。
（７） 前記溶液が、抗感染薬、ホルモン、鎮痛薬、抗炎症薬、成長因子、化学療法薬、拒絶反応抑制薬、プロスタグランジン、ＲＤＧペプチド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される治療薬（thereapeutic agent）を更に含む、実施態様１に記載の方法。
（８） 前記発泡体部材が、約１ｃｍを超える厚さを有する、実施態様１に記載の方法。
（９） 前記細孔が均一形態を有する、実施態様１に記載の方法。
（１０） 発泡体部材であって、該発泡体部材が、
相互接続した細孔を有する発泡体部材を含み、該発泡体部材が約１ｃｍを超える厚さを有し、該発泡体部材が、
生体適合性生分解性ポリマーと溶媒とを含む熱可逆性ポリマー溶液を提供する工程と、
前記溶液がゲル化するまで前記溶液を冷却する工程と、
凍結乾燥により前記溶媒を除去して、相互接続した細孔を有する厚い発泡体部材を得る工程と、を含むプロセスにより製造される、発泡体部材。
【００３８】
（１１） 前記生体適合性生分解性ポリマーが、ラクチド、乳酸、グリコリド、グリコール酸）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチラート、ヒドロキシバレラート、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオン）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、及びこれらのポリマー混合物のホモポリマー及びコポリマーからなる群から選択される脂肪族ポリエステルからなる群から選択されるポリマーを含む、実施態様１０に記載の発泡体部材。
（１２） 前記溶媒が１，４−ジオキサンである、実施態様１０に記載の発泡体部材。
（１３） 前記溶液が、冷却の前に成形型に入れられる、実施態様１０に記載の発泡体部材。
（１４） 前記凍結乾燥が、第１の冷凍工程と、第１の乾燥工程と、少なくとも１つの後続の追加乾燥工程とを含む、実施態様１０に記載の発泡体部材。
（１５） 前記溶液が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコース、フルクトース、デキストロース、マルトース、ラクトース、スクロース、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される浸出性固体を更に含む、実施態様１０に記載の発泡体部材。
（１６） 前記溶液が、抗感染薬、ホルモン、鎮痛薬、抗炎症薬、成長因子、化学療法薬、拒絶反応抑制薬、プロスタグランジン、ＲＤＧペプチド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される治療薬を更に含む、実施態様１０に記載の発泡体部材。
（１７） 前記細孔が均一形態を有する、実施態様１０に記載の発泡体部材。
（１８） 医療機器の製造方法であって、
実施態様１０に記載の発泡体部材を提供する工程と、
前記発泡体部材を医療機器に切断する工程と、を含む方法。
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、組織の修復及び再生の分野に関する。特に、本発明は、連続気泡を有する多孔質生体適合性発泡体、及び組織の修復及び再生でのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
連続気泡を有する多孔質生体適合性発泡体は、組織の修復及び再生における使用に関して著しい潜在的可能性を有していることが認識されている。このような発泡体の潜在的用途の中には、薬物送達システム、神経再生、血管置換、及び人工骨のテンプレートがある。差し迫って重要な特異的分野としては、骨及び軟骨再生用途を目的とした生分解性微小気泡発泡体の使用、並びに臓器発生を目的とした微小気泡発泡体の使用が挙げられる。組織の修復及び再生における従来の試みでは、骨の気孔部に充填するための多孔質プラグとして、非晶質で生体適合性の発泡体を使用している。
【０００３】
例えば、血管及び血球の内部成長に関しては、約１０〜約２００マイクロメートルの範囲の孔径を有するポリヒドロキシ酸の多孔質連続気泡発泡体があることが知られている。このような発泡体は、繊維、糸、ひも、編布地、スクリム等で補強され得る。発泡体は、様々なポリヒドロキシ酸のポリマー及びコポリマー、例えばポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ−ＤＬ−ラクチド、ポリグリコリド、及びポリジオキサノンなどで構成され得る。組成物及び／又はミクロ構造中に１つ以上の方向を介した勾配を有する、３次元の相互接続した連続気泡多孔質発泡体も、当該分野で知られている。既知の発泡体の別の例は、次の方法で作製される３次元のラミネート状の発泡体である。まず、多孔質膜が、浸出性の塩結晶を含有するポリマー溶液を乾燥することにより調製される。次に、いくつかの膜を一体化してにラミネートすることにより３次元構造を得、次にこれらの膜を、所望の形状の輪郭を用いて切断する。しかしながら、このプロセスは非常に煩雑であり、かつ時間がかかる。
【０００４】
従来の凍結乾燥は、感熱ポリマーを処理する際に多くの利点をもたらし、ポリマー発泡体の製造方法の１つである。更に、凍結乾燥は、生分解用途のための無菌処理方法に適しており、特に、薬剤、又は成長因子、タンパク質等などの生物活性剤とポリマーとを組み合わせを使用する場合に適している。従来の凍結乾燥プロセスは以下の方法で実施される。既知濃度のポリマー溶液を調製する。溶液の調製後、この溶液を成形型に注入する。次に、ポリマー溶液が入っている成形型を、冷凍工程と、その後に続く乾燥工程とを含む全凍結乾燥サイクルが行われる冷凍乾燥棚に置く。しかしながら、この技術は、約１ｃｍ未満の厚さを有し、かつ発泡体の断面に沿って均一な多孔性を有する、薄い発泡体の調製に限定されている。厚い発泡体（厚さ１ｃｍを超える）を調製しようとする試みは、発泡体の厚さ全体に均一な多孔性及び形態を有する発泡体が製造できておらず、またこのようなプロセスは時間がかかり、１つの発泡体を処理するために３日を超える処理時間を要することが多かった。発泡体を作製するための２種類の主な伝統的手法、つまり、低温凍結乾燥法（即ち、凍結乾燥）及び塩浸出法を用いる場合、均一で多孔質な発泡体を作製することは困難である。
【０００５】
従来の塩浸出プロセスは、以下の方法で行われる。ふるい分けにより塩粒子を調製する。ふるい分けにより所望のサイズの塩粒子を制御する。異なる量及び種類のポリマーを溶媒（例えば、塩化メチレン又はクロロホルム）に溶解することにより、ポリマー溶液を調製する。ふるい分けされた塩粒子をポリマー溶液に加え、分散物をゆっくりとボルテックスする。この溶液を成形型に注入する。続いて、分散物の入った成形型を圧縮装置で圧縮する。形成された試料を成形型から取り出す。試料を所望の時間（４８時間）にわたって脱イオン水の中に溶解する。塩を除去した試料を、低温で所望の時間（４８時間）にわたって凍結乾燥する。スキャフォールドを２５℃の炉の中で１週間乾燥させて、残留溶媒を除去する。塩浸出の１つの制限は、微細孔を塩で形成するのが困難である場合が多く、細孔間の溝形成を達成して連続微小多孔性発泡体を作製するために、高い塩負荷を必要とすることである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
この技術分野では、均一構造を有する生分解性ポリマーから高品質の厚い発泡体を製造するための新規プロセスが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、相互接続した細孔を有し、かつ均一な形態構造を更に有する生体適合性生分解性ポリマー発泡体の製造方法が開示される。厚いポリマー発泡体は、ゲル化したポリマー溶液を凍結乾燥することにより調製される。
【０００８】
本発明の別の態様は、上述プロセスにより製造される相互接続した細孔を有する厚いポリマー発泡体である。
【０００９】
本発明のこれらの及び他の態様及び利点は、以下の説明及び図面により更に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の新規なプロセスによって製造された厚い（２．５ｃｍ）ポリマー発泡体スキャフォールドの底部断面のＳＥＭ画像。
【図２】２．５ｃｍ発泡体スキャフォールドの中央断面のＳＥＭ画像。
【図３】本発明の方法によって製造された厚い発泡体スキャフォールドの上部断面のＳＥＭ画像。
【図４】本発明のプロセスによって製造された、溝を有する厚い発泡体のＳＥＭ画像。
【図５】本発明の新規なプロセスによって製造された、溝を有する発泡体のＳＥＭ画像。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
相互接続した細孔を有し、かつ均一な形態構造を更に有する、生体適合性生分解性の厚い発泡体製造のために、本発明の新規な方法を開示する。相互接続した細孔という用語は、本明細書において別途詳述されない限り従来の意味を有するものと定義され、具体的には、気泡は、それらの隣接気泡と相互接続する連続気泡構造であり、気泡移動及び栄養素移動の経路を提供する。均一な形態構造という用語は、本明細書において別途詳述されない限り従来の意味を有するものと定義され、具体的には、孔径範囲は、スキャフォールドの厚さにわたって均一である。
【００１２】
本発明の厚い発泡体は、本発明の新規な方法に従って、熱可逆性ポリマー溶液を提供し、この溶液を成形型に注入し、溶液がゲル化するのに十分な期間だけこの成形型を凍結乾燥機の中の予め冷却された棚の上に置き、凍結乾燥によりゲル化した熱可逆性ポリマー溶液から溶媒を除去し、それによって、厚いポリマー発泡体を提供することにより調製される。
【００１３】
本発明の目的上、「厚い」は、約１ｃｍを超えるとして定義される。
【００１４】
熱可逆性ポリマー溶液は、本発明の目的上、溶液の温度に応じて液体とゲルとの間で遷移するポリマー溶液であるとして定義される。液体をゲルに変換するゲル化のプロセスは、ゲルの形成に好都合である温度低下といった温度の変化から始まる。液体からゲルへの遷移（及び逆もまた同様である）は、熱可逆性であるので、後に温度を上昇させることにより、ゲルは液体になる。ゲルは、連続液相に覆われた連続固溶体として定義される。ゲル／液体遷移温度は、ポリマー濃度及び溶媒相互作用に依存する。
【００１５】
熱可逆性ポリマー溶液は、１種以上の生体適合性生分解性ポリマーを、１，４−ジオキサンなどの好適な溶液に溶解することで調製される。ポリマーは、典型的には約０．５〜約１０重量パーセントの量で溶液中に存在する。別の実施形態では、ポリマーは、約２〜約６重量パーセントの量で溶液中に存在する。更に別の実施形態では、ポリマーは、約５重量パーセントの量で溶液中に存在する。溶媒を使用して作ることができる最高濃度に応じて、他の溶液中ポリマー濃度を用いてもよい。例えば１，４−ジオキサンを用いる場合、達成可能な最高濃度は、ポリマーの１５重量％である。ポリマーは、ポリマーを溶解させるために十分に有効な温度、例えば、約６０℃で、かき回すなどして好ましくは撹拌しながら、１，４−ジオキサンに溶解される。この溶液は、凍結乾燥のために成形型に注入される前に濾過されるのが好ましい。
【００１６】
本発明の厚い発泡体の製造に有用な好適な生体適合性生分解性ポリマーの例には、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリ（イミノカルボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を含有するポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、生体分子、及びこれらの混合物からなる群から選択されるポリマーが挙げられる。本発明の目的のため、脂肪族ポリエステルには、ラクチド（乳酸、ｄ−、１−、及びｍｅｓｏ−ラクチドを含む）、グリコリド（グリコール酸を含む）、イプシロン−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、及びこれらの混合物の、ホモポリマー及びコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、脂肪族ポリエステルは、ラクチド及びグリコリドのコポリマーである。別の実施形態では、脂肪族ポリエステルは、約９５：５のモル比を有するラクチド及びグリコリドのコポリマーである。
【００１７】
脂肪族ポリエステルポリマーの１つの好ましい種類は、エラストマーコポリマーである。本発明の目的のため、エラストマーコポリマーは、室温で、元の長さの少なくとも約２倍に繰り返し伸びることができ、即時に応力が解放されると、およそ元の長さに戻る材料と定義される。好適な生分解性生体適合性のエラストマーとしては、イプシロン−カプロラクトンとグリコリドのエラストマーコポリマー（好ましくは、イプシロン−カプロラクトンとグリコリドとのモル比が、約３０：７０〜約７０：３０、好ましくは３５：６５〜約６５：３５、より好ましくは４５：５５〜３５：６５）；イプシロン−カプロラクトンとラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、これらの混合物、又は乳酸コポリマーを含む）のエラストマーコポリマー（好ましくは、イプシロン−カプロラクトンとラクチドとのモル比が、約３５：６５〜約６５：３５、より好ましくは３０：７０〜４５：５５）；ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）とラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、及び乳酸を含む）のエラストマーコポリマー（好ましくは、ｐ−ジオキサノンとラクチドとのモル比が、約４０：６０〜約６０：４０）；イプシロン−カプロラクトンとｐ−ジオキサノンのエラストマーコポリマー（好ましくは、イプシロン−カプロラクトンとｐ−ジオキサノンとのモル比が、約３０：７０〜約７０：３０）；ｐ−ジオキサノンと炭酸トリメチレンのエラストマーコポリマー（好ましくは、ｐ−ジオキサノンと炭酸トリメチレンとのモル比が、約３０：７０〜約７０：３０）；炭酸トリメチレンとグリコリドのエラストマーコポリマー（好ましくは、炭酸トリメチレンとグリコリドとのモル比が、約３０：７０〜約７０：３０）；炭酸トリメチレンとラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、これらの混合物、又は乳酸コポリマーを含む）のエラストマーコポリマー（好ましくは、炭酸トリメチレンとラクチドとのモル比が、約３０：７０〜約７０：３０）及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
一実施形態では、脂肪族ポリエステルは、ε−カプロラクトンとグリコリドのエラストマーコポリマーである。別の実施形態では、イプシロン−カプロラクトンとグリコリドのエラストマーコポリマーは、イプシロン−カプロラクトンとグリコリドとの約３０：７０〜約７０：３０のモル比を有する。別の実施形態では、イプシロン−カプロラクトンとグリコリドのエラストマーコポリマーは、イプシロン−カプロラクトンとグリコリドとの約３５：６５〜約６５：３５のモル比を有する。更に別の実施形態では、イプシロン−カプロラクトンとグリコリドのエラストマーコポリマーは、イプシロン−カプロラクトンとグリコリドとの約４５：５５〜３５：６５のモル比を有する。
【００１９】
ポリマー溶液が上述の通りに調製されると、溶液を、１ｃｍを超える厚い発泡体を調製できるような寸法を有する従来の成形型に注入する。成形型に加えられる溶液の容量は、成形型のサイズ、及び発泡体の所望の厚さに応じて異なる。当業者は、１ｃｍを超える厚い発泡体をもたらすために成形型に注入する溶液の適切な容量を、成形型のサイズに基づいて求めることができるであろう。任意に、発泡体の均一な多孔性及び形態構造に加えて、溝又は経路などの代替的な形状及び輪郭を形成して、発泡体に組み込むことができるように、溶液で充填した成形型に成形型インサートを組み込んでもよい。
【００２０】
ポリマー溶液を含有する成形型は、従来の凍結乾燥機の中の予め冷却された棚の上に置かれる。棚は、例えば約１０℃＋／−５℃の範囲の温度といった、溶液がゲルを形成するのを効果的に早めるのに十分な温度に、予め冷却される。温度は、ポリマー濃度及び溶媒などのパラメータによって異なることを、当業者なら理解するであろう。溶液は、溶液が完全にゲル化するために十分に有効な時間、予備冷却温度で保持される。例えば、溶液は、約３６０分〜約１４４０分の間予備冷却温度で保持されてもよい。
【００２１】
次に、適切な従来の凍結乾燥サイクルを用いて、ゲル化した溶液から１，４−ジオキサン溶媒を除去する。例えば、上述のゲル化工程の後、凍結乾燥サイクルは冷凍工程で開始し、その後に、溶媒を除去するために真空が適用される一次乾燥工程が続き、最後に、温度を徐々に上昇させること、及び溶媒の完全除去を確実にするために真空を増大させることを含む、複数の二次乾燥工程が実施される。代表的な凍結乾燥サイクルは、以下の実施例で詳述される。凍結乾燥サイクルが完了すると、厚い発泡体がもたらされる。厚い発泡体は、均一な多孔性及び形態構造を有する。
【００２２】
加えて、固体がポリマー−溶媒系に添加されてもよい。ポリマー−溶媒系に添加される固体は、ポリマー又は溶媒に反応しないのが好ましい。好適な固体としては、組織再生又は再増殖を促進する材料、緩衝剤、補強材、又は多孔質性改質材が挙げられる。好適な固体としては、骨修復用の脱鉱物質化した骨の粒子、リン酸カルシウム粒子、又は炭酸カルシウム粒子、細孔形成用の浸出性固体、及び、補強材として溶媒系に溶解しない、又は吸収されたときに細孔を形成するための生分解性ポリマー粒子が挙げられるが、これらに限定されない。好適な浸出性固体としては、塩（即ち、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等）、生体適合性の単糖及び二糖（即ち、グルコース、フルクトース、デキストロース、マルトース、ラクトース及びスクロース）、多糖（即ち、デンプン、アルギネート）、水溶性タンパク質（即ち、ゼラチン及びアガロース）からなる群から選択される無毒性の浸出可能な材料が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、これらの材料は全て約１ｍｍ未満の平均直径を有し、好ましくは約５０〜約５００ミクロンの平均直径を有する。これらの粒子は、一般に、当該粒子及びポリマー−溶媒混合物の全容量（この全容量パーセントは１００重量パーセントに等しい）の約１〜約５０容量パーセントを構成する。浸出可能な材料は、発泡体を浸出可能な材料と共に、粒子のほとんど全部を浸出させるのに十分であるが、発泡体を溶解又は不利益に変化させない時間で粒子を溶解する溶媒内に浸漬することにより除去され得る。好ましい抽出溶媒は水であり、蒸留した脱イオン水が最も好ましい。好ましくは、発泡体の加速した吸収が望ましい場合を除いて、発泡体の加水分解を最小限にするために低温及び／又は真空で浸出プロセスを完了した後に、発泡体を乾燥する。
【００２３】
本明細書に記載のような、この均一な構造を有する本発明の厚い発泡体は、軟骨、皮膚、骨、及び維管束組織などの天然に存在する組織の構造を模倣する再生医療を応用する際に、特に有利である。例えば、（３５／６５）のモル比を有するポリ（イプシロン−カプロラクトン−コ−グリコリド）のエラストマーコポリマーを用いて、厚いエラストマー発泡体を調製することが可能であり、９５／５のモル比を有するポリ（ラクチド−コ−グリコリド）のコポリマーを用いて、硬質で堅い厚い発泡体調製することが可能である。（３５／６５）のモル比を有するポリ（イプシロン−カプロラクトン−コ−グリコリド）と、９５／５のモル比を有するポリ（ラクチド−コ−グリコリド）のコポリマーとの混合物から、厚い発泡体を調製することにより、軟骨から骨に移行するのと同様に、より軟性で海綿状の発泡体からより硬くより剛性な発泡体へと移行する発泡体を形成することができる。明らかに、同様の勾配効果を目的として、又は、異なる吸収プロファイル、ストレス応答プロファイル、又は程度の異なる弾性をもたらすために、他のポリマー混合物を使用してもよい。
【００２４】
本発明の新規プロセスにより製造される本発明の新規の厚い発泡体は、このような皮膚再生及び軟骨再生用途のための組織スキャフォールドといった医療機器を調製する際に有用である。発泡体はまた、凍結乾燥工程の間に加えることができる他の機器と組み合わされて使用されてもよい。例えば、メッシュ及び不織布である。更に、本プロセスを用い、９５／５ ＰＬＡ／ＰＧＡなどの材料を使用して作製された発泡体は、堅くて頑丈である。本発明の厚い発泡体は、医療機器を作製するために更に加工されてもよい。厚い発泡体は、医療機器及び医療機器の部品を提供するために、機械加工若しくはレーザ切断されてもよく、又はその他の従来技術を用いて加工されてもよく、この医療機器及び医療機器の部品には、薄い発泡体シート又はフィルム；ねじ、ピン、インプラント、メッシュ状インプラント等を包含する、対称形状又は非対称形状を有する３次元構造装置；３次元非対称形状構造体、例えば、臓器再生医療用であり、骨又は軟組織などの不規則組織に適合するように輪郭決めされた不規則形状品又は不規則構造体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
下記の実施例は本発明の原理及び実践の説明のためであり、これらに限定されるものではない。本発明の範囲及び趣旨内の多くの追加の実施形態は、ひとたびこの開示の利益を得ると、当業者に明らかになるであろう。
【実施例】
【００２６】
（実施例１）
本実施例は、組織移植用の厚い発泡体の調製について説明する。熱可逆性ポリマー溶液を調製した。１，４−ジオキサン／（３５／６５ポリカプロラクトン／ポリグリコリド）（ＰＣＬ／ＰＧＡ）９０／１０重量比の溶液（Ｅｔｈｉｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ）を、フラスコの中に量り入れた。フラスコを水浴に入れ、７０℃で５〜６時間撹拌した。次に、この溶液を、円筒濾紙（特に粗い孔のＡＳＴＭ １７０−２２０タイプ（ＥＣ））を使用して濾過し、フラスコに室温で保存した。
【００２７】
Ｋｉｎｅｔｉｃｓ熱システム（ＦＴＳ Ｄｕｒａ Ｆｒｅｅｚｅ Ｄｒｙｅｒ）（型番ＴＤ３Ｂ２Ｔ５１００）：Ｓｔｏｎｅ Ｒｉｄｇｅ，ＮＹ）を用いて実験を行った。棚を１２℃の温度に予め冷却した。上で調製したポリマー溶液を、１１．４ｃｍ（４．５インチ）×１１．４ｃｍ（４．５インチ）×６．４ｃｍ（２．５インチ）成形型に注入した（２．５ｃｍの発泡体に対して溶液３０ｍＬを使用した）。成形型は、アルミニウムで作られてテフロンがコーティングされている矩形トラフであった。溶液で充填した成形型を、予め冷却された棚の上に置いた。表１に記載の条件を用いてサイクルを行った。
【表１】
【００２８】
ゲル化工程では、棚は１４４０分の間１２℃の温度に維持され、この間に溶液をゲル化させた。棚の温度は、冷凍工程では、冷却速度０．１℃／分で１５分間−１７℃に設定した。この工程の最後に、ゲル化した溶液が完全に凍結するのを確実にするために、温度を２５０分間−１７℃に維持した。凍結サイクルの最後に、１，４−ジオキサンを昇華させるための乾燥工程を開始した。第１工程では、棚の温度を−１７℃に維持したまま、１３３．３Ｐａ（１０００ｍＴｏｒｒ）で真空を適用した。これらの条件は６００分に設定された。第４工程で二次乾燥を実施して、あらゆる残留ジオキサンを除去した。まず、２．５℃／分の加熱速度で温度を−７℃まで上昇させて３００分間保持し、真空を１３．３Ｐａ（１００ｍＴｏｒｒ）に設定した。次に、温度を５℃まで上昇させ、１３．３Ｐａ（１００ｍＴｏｒｒ）の真空レベルで３００分間保持した。第三段階では、温度を２０℃まで上昇させ、１００の真空レベルで１５０分間保持した。二次乾燥工程の最終段階では、凍結乾燥機を室温にし、１３．３Ｐａ（１００ｍＴｏｒｒ）で１５０分間保持した。この工程の最後に、サイクルを停止し、真空状態を解除した。厚い発泡体を成形型から取り出し、試料を走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）用に提供した。図１、図２、及び図３は、厚い発泡体試料の底部断面、中央断面、及び上部断面を示している。ＳＥＭ画像は、スキャフォールドの断面全体にわたって均一な多孔性が実現されたことを示した。凍結乾燥後に得られた最終厚さは約２．２ｃｍであった。細孔構造は、その形態及び孔径の観点から見て、発泡体構造の厚さ全体にわたって均一であった。
【００２９】
（実施例２）
熱可逆性ポリマー溶液を、実施例１に記載の通りに、３５／６５ ＰＣＬ／ＰＧＡ及び１，４−ジオキサンから調製した。１１．４ｃｍ（４．５インチ）×１１．４ｃｍ（４．５インチ）×６．４ｃｍ（２．５インチ）の成形型（テフロンでコーティングされたアルミニウム成形型）に３３０ｍＬのポリマー溶液を充填して厚さ約２．５ｃｍの発泡体を調製し、この成形型を１２℃の温度まで予め冷却された冷凍乾燥棚（ＦＴＳ Ｄｕｒａ Ｆｒｅｅｚｅ Ｄｒｙｅｒ）の上に置いた。表２は凍結乾燥工程について説明している。この実験では、乾燥工程の第１工程において、棚の温度を０．１℃／分の遅い勾配速度で−１７℃まで低下させた。
【表２】
【００３０】
厚い乾燥した発泡体を成形型から取り外した。細孔を評価するために、この発泡体からＳＥＭ分析用の試料を切断した。上部、中央、及び底部表面のＳＥＭ画像を撮像した。この場合もやはり、ＳＥＭ画像は、実施例１で調製された厚い発泡体と同様の均一な細孔形態を示した。
【００３１】
（実施例３）
熱可逆性ポリマー溶液を、９５／５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＡ／ＰＧＡ）及び１，４−ジオキサンを使用して、実施例１の方法に従って調製した。１１．４ｃｍ（４．５インチ）×１１．４ｃｍ（４．５インチ）×６．４ｃｍ（２．５インチ）の成形型（テフロンでコーティングされたアルミニウム成形型）に３３０ｍＬのポリマー溶液を充填して厚さ約２．５ｃｍの発泡体を調製し、この成形型を１２℃の温度まで予め冷却された冷凍乾燥棚（ＦＴＳ Ｄｕｒａ Ｆｒｅｅｚｅ Ｄｒｙｅｒ）の上に置いた。表４は凍結乾燥サイクルについて説明している。この実験では、凍結サイクルの第２工程において、棚の温度を０．１℃／分の遅い勾配速度で−１７℃まで低下させた。
【表３】
【００３２】
厚い乾燥した発泡体を成形型から取り外した。細孔を評価するために、ＳＥＭ特性解析用の試料をこの発泡体から切断した。上部、中央、及び底部断面のＳＥＭ画像をスキャフォールド用に撮像した。この場合もやはり、発泡体形態は実施例１で調製された発泡体と同様であった。
【００３３】
（実施例４）
熱可逆性ポリマー溶液を、実施例１に記載の通りに、３５／６５ ＰＣＬ／ＰＧＡ及び１，４−ジオキサンから調製した。５．１ｃｍ（２インチ）×５．１ｃｍ（２インチ）×１．９ｃｍ（３／４インチ）の成形型（テフロンでコーティングされたアルミニウム成形型）に３３０ｍＬのポリマー溶液で充填して厚さ約１ｃｍの発泡体を調製し、テフロンでコーティングされた直径１ミリメートルのピンを、アルミニウム成形型の上部に規則正しい配列（３×５）で挿入した。ピンの間のスペースは２ｍｍであった。
【００３４】
溶液で充填した成形型を、１２℃の温度まで予め冷却された冷凍乾燥棚（ＦＴＳ Ｄｕｒａ Ｆｒｅｅｚｅ Ｄｒｙｅｒ）の上に置いた。表５は凍結乾燥工程サイクルについて説明している。この実験では、凍結サイクルの第２工程において、棚の温度を０．１℃／分の遅い勾配速度で−１７℃まで低下させた。
【表４】
【００３５】
厚くて乾燥した発泡体を成形型から取り外した。図４、図５及び図６はそれぞれ、厚い発泡体の平面図及び底面図を示している。同様に、様々な発泡体形状及び輪郭、並びに溝等を含む二次発泡体構造を形成するための成形型インサートを使用して、厚さ１ｃｍを超える発泡体を調製してもよい。
【００３６】
本発明はその詳細な実施例に関して図示及び説明が行われたが、当業者には、当該形態及び詳細における様々な変更は、本請求発明の主旨及び範囲から逸脱することなく行われ得ることが理解されるであろう。
【００３７】
〔実施の態様〕
（１） 厚いポリマー発泡体の製造方法であって、
生体適合性生分解性ポリマーと溶媒とを含む熱可逆性ポリマー溶液を提供する工程と、
前記溶液がゲル化するまで前記溶液を冷却する工程と、
凍結乾燥により前記溶媒を除去して、相互接続した細孔を有する厚い発泡体部材を得る工程と、を含む方法。
（２） 前記生体適合性生分解性ポリマーが、ラクチド、乳酸、グリコリド、グリコール酸）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチラート、ヒドロキシバレラート、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオン）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、及びこれらのポリマー混合物のホモポリマー及びコポリマーからなる群から選択される脂肪族ポリエステルからなる群から選択されるポリマーを含む、実施態様１に記載の方法。
（３） 前記溶媒が１，４−ジオキサンである、実施態様１に記載の方法。
（４） 前記溶液が、冷却の前に成形型に入れられる、実施態様１に記載の方法。
（５） 前記凍結乾燥が、第１の冷凍工程と、第１の乾燥工程と、少なくとも１つの後続の追加乾燥工程とを含む、実施態様１に記載の方法。
（６） 前記溶液が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコース、フルクトース、デキストロース、マルトース、ラクトース、スクロース、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される浸出性固体を更に含む、実施態様１に記載の方法。
（７） 前記溶液が、抗感染薬、ホルモン、鎮痛薬、抗炎症薬、成長因子、化学療法薬、拒絶反応抑制薬、プロスタグランジン、ＲＤＧペプチド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される治療薬（thereapeutic agent）を更に含む、実施態様１に記載の方法。
（８） 前記発泡体部材が、約１ｃｍを超える厚さを有する、実施態様１に記載の方法。
（９） 前記細孔が均一形態を有する、実施態様１に記載の方法。
（１０） 発泡体部材であって、該発泡体部材が、
相互接続した細孔を有する発泡体部材を含み、該発泡体部材が約１ｃｍを超える厚さを有し、該発泡体部材が、
生体適合性生分解性ポリマーと溶媒とを含む熱可逆性ポリマー溶液を提供する工程と、
前記溶液がゲル化するまで前記溶液を冷却する工程と、
凍結乾燥により前記溶媒を除去して、相互接続した細孔を有する厚い発泡体部材を得る工程と、を含むプロセスにより製造される、発泡体部材。
【００３８】
（１１） 前記生体適合性生分解性ポリマーが、ラクチド、乳酸、グリコリド、グリコール酸）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチラート、ヒドロキシバレラート、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオン）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、及びこれらのポリマー混合物のホモポリマー及びコポリマーからなる群から選択される脂肪族ポリエステルからなる群から選択されるポリマーを含む、実施態様１０に記載の発泡体部材。
（１２） 前記溶媒が１，４−ジオキサンである、実施態様１０に記載の発泡体部材。
（１３） 前記溶液が、冷却の前に成形型に入れられる、実施態様１０に記載の発泡体部材。
（１４） 前記凍結乾燥が、第１の冷凍工程と、第１の乾燥工程と、少なくとも１つの後続の追加乾燥工程とを含む、実施態様１０に記載の発泡体部材。
（１５） 前記溶液が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコース、フルクトース、デキストロース、マルトース、ラクトース、スクロース、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される浸出性固体を更に含む、実施態様１０に記載の発泡体部材。
（１６） 前記溶液が、抗感染薬、ホルモン、鎮痛薬、抗炎症薬、成長因子、化学療法薬、拒絶反応抑制薬、プロスタグランジン、ＲＤＧペプチド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される治療薬を更に含む、実施態様１０に記載の発泡体部材。
（１７） 前記細孔が均一形態を有する、実施態様１０に記載の発泡体部材。
（１８） 医療機器の製造方法であって、
実施態様１０に記載の発泡体部材を提供する工程と、
前記発泡体部材を医療機器に切断する工程と、を含む方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
厚いポリマー発泡体の製造方法であって、
生体適合性生分解性ポリマーと溶媒とを含む熱可逆性ポリマー溶液を提供する工程と、
前記溶液がゲル化するまで前記溶液を冷却する工程と、
凍結乾燥により前記溶媒を除去して、相互接続した細孔を有する厚い発泡体部材を得る工程と、を含む方法。
【請求項２】
前記生体適合性生分解性ポリマーが、ラクチド、乳酸、グリコリド、グリコール酸）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチラート、ヒドロキシバレラート、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオン）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、及びこれらのポリマー混合物のホモポリマー及びコポリマーからなる群から選択される脂肪族ポリエステルからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒が１，４−ジオキサンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記溶液が、冷却の前に成形型に入れられる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記凍結乾燥が、第１の冷凍工程と、第１の乾燥工程と、少なくとも１つの後続の追加乾燥工程とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記溶液が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコース、フルクトース、デキストロース、マルトース、ラクトース、スクロース、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される浸出性固体を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記溶液が、抗感染薬、ホルモン、鎮痛薬、抗炎症薬、成長因子、化学療法薬、拒絶反応抑制薬、プロスタグランジン、ＲＤＧペプチド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される治療薬を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記発泡体部材が、約１ｃｍを超える厚さを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記細孔が均一形態を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
発泡体部材であって、該発泡体部材が、
相互接続した細孔を有する発泡体部材を含み、該発泡体部材が約１ｃｍを超える厚さを有し、該発泡体部材が、
生体適合性生分解性ポリマーと溶媒とを含む熱可逆性ポリマー溶液を提供する工程と、
前記溶液がゲル化するまで前記溶液を冷却する工程と、
凍結乾燥により前記溶媒を除去して、相互接続した細孔を有する厚い発泡体部材を得る工程と、を含むプロセスにより製造される、発泡体部材。
【請求項１１】
前記生体適合性生分解性ポリマーが、ラクチド、乳酸、グリコリド、グリコール酸）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチラート、ヒドロキシバレラート、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオン）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、及びこれらのポリマー混合物のホモポリマー及びコポリマーからなる群から選択される脂肪族ポリエステルからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項１０に記載の発泡体部材。
【請求項１２】
前記溶媒が１，４−ジオキサンである、請求項１０に記載の発泡体部材。
【請求項１３】
前記溶液が、冷却の前に成形型に入れられる、請求項１０に記載の発泡体部材。
【請求項１４】
前記凍結乾燥が、第１の冷凍工程と、第１の乾燥工程と、少なくとも１つの後続の追加乾燥工程とを含む、請求項１０に記載の発泡体部材。
【請求項１５】
前記溶液が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコース、フルクトース、デキストロース、マルトース、ラクトース、スクロース、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される浸出性固体を更に含む、請求項１０に記載の発泡体部材。
【請求項１６】
前記溶液が、抗感染薬、ホルモン、鎮痛薬、抗炎症薬、成長因子、化学療法薬、拒絶反応抑制薬、プロスタグランジン、ＲＤＧペプチド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される治療薬を更に含む、請求項１０に記載の発泡体部材。
【請求項１７】
前記細孔が均一形態を有する、請求項１０に記載の発泡体部材。
【請求項１８】
医療機器の製造方法であって、
請求項１０に記載の発泡体部材を提供する工程と、
前記発泡体部材を医療機器に切断する工程と、を含む方法。
【請求項１】
厚いポリマー発泡体の製造方法であって、
生体適合性生分解性ポリマーと溶媒とを含む熱可逆性ポリマー溶液を提供する工程と、
前記溶液がゲル化するまで前記溶液を冷却する工程と、
凍結乾燥により前記溶媒を除去して、相互接続した細孔を有する厚い発泡体部材を得る工程と、を含む方法。
【請求項２】
前記生体適合性生分解性ポリマーが、ラクチド、乳酸、グリコリド、グリコール酸）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチラート、ヒドロキシバレラート、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオン）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、及びこれらのポリマー混合物のホモポリマー及びコポリマーからなる群から選択される脂肪族ポリエステルからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒が１，４−ジオキサンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記溶液が、冷却の前に成形型に入れられる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記凍結乾燥が、第１の冷凍工程と、第１の乾燥工程と、少なくとも１つの後続の追加乾燥工程とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記溶液が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコース、フルクトース、デキストロース、マルトース、ラクトース、スクロース、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される浸出性固体を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記溶液が、抗感染薬、ホルモン、鎮痛薬、抗炎症薬、成長因子、化学療法薬、拒絶反応抑制薬、プロスタグランジン、ＲＤＧペプチド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される治療薬を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記発泡体部材が、約１ｃｍを超える厚さを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記細孔が均一形態を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
発泡体部材であって、該発泡体部材が、
相互接続した細孔を有する発泡体部材を含み、該発泡体部材が約１ｃｍを超える厚さを有し、該発泡体部材が、
生体適合性生分解性ポリマーと溶媒とを含む熱可逆性ポリマー溶液を提供する工程と、
前記溶液がゲル化するまで前記溶液を冷却する工程と、
凍結乾燥により前記溶媒を除去して、相互接続した細孔を有する厚い発泡体部材を得る工程と、を含むプロセスにより製造される、発泡体部材。
【請求項１１】
前記生体適合性生分解性ポリマーが、ラクチド、乳酸、グリコリド、グリコール酸）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチラート、ヒドロキシバレラート、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオン）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、及びこれらのポリマー混合物のホモポリマー及びコポリマーからなる群から選択される脂肪族ポリエステルからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項１０に記載の発泡体部材。
【請求項１２】
前記溶媒が１，４−ジオキサンである、請求項１０に記載の発泡体部材。
【請求項１３】
前記溶液が、冷却の前に成形型に入れられる、請求項１０に記載の発泡体部材。
【請求項１４】
前記凍結乾燥が、第１の冷凍工程と、第１の乾燥工程と、少なくとも１つの後続の追加乾燥工程とを含む、請求項１０に記載の発泡体部材。
【請求項１５】
前記溶液が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコース、フルクトース、デキストロース、マルトース、ラクトース、スクロース、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される浸出性固体を更に含む、請求項１０に記載の発泡体部材。
【請求項１６】
前記溶液が、抗感染薬、ホルモン、鎮痛薬、抗炎症薬、成長因子、化学療法薬、拒絶反応抑制薬、プロスタグランジン、ＲＤＧペプチド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される治療薬を更に含む、請求項１０に記載の発泡体部材。
【請求項１７】
前記細孔が均一形態を有する、請求項１０に記載の発泡体部材。
【請求項１８】
医療機器の製造方法であって、
請求項１０に記載の発泡体部材を提供する工程と、
前記発泡体部材を医療機器に切断する工程と、を含む方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１２−５２２８７１（Ｐ２０１２−５２２８７１Ａ）
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０３６３６（Ｐ２０１２−５０３６３６）
【出願日】平成２２年３月３１日（２０１０．３．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２９２９３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１７８２４
【国際公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（３１２００３９３１）アドバンスト・テクノロジーズ・アンド・リジェネレイティブ・メディスン・エルエルシー (1)
【氏名又は名称原語表記】Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ａｎｄ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月３１日（２０１０．３．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２９２９３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１７８２４
【国際公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（３１２００３９３１）アドバンスト・テクノロジーズ・アンド・リジェネレイティブ・メディスン・エルエルシー (1)
【氏名又は名称原語表記】Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ａｎｄ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
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