生理学的ｐＨの緩衝液中で向上した溶解性及び安定性を示すグルカゴン類縁体
グルカゴンアゴニスト活性を保持しながら、向上した溶解性及び／又は半減期を有する、修飾されたグルカゴンペプチドが開示される。本グルカゴンペプチドは、荷電アミノ酸での天然アミノ酸の置換により、及び／又はカルボキシ末端への荷電アミノ酸の付加により、修飾されている。本修飾グルカゴンアゴニストを、ペグ化、若しくは、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２３からなる群より選択されるカルボキシ末端ペプチドの付加、又はそれらの両方、により更に修飾して、グルカゴンペプチド類縁体の溶解性を更に向上させることができる。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルカゴンアゴニスト活性を有するグルカゴンペプチドであって、（ｉ）α，α−二置換アミノ酸により１６、２０、２１、及び２４位のうちの１、２、３個又は全てのアミノ酸が置換されている配列番号１のアミノ酸配列、を含む、グルカゴンペプチド。
【請求項２】
以下のいずれかを含む、請求項１記載のグルカゴンペプチド：
（ａ）１６位にアミノ酪酸（ＡＩＢ）、
（ｂ）２０位にＡＩＢ、
（ｃ）２１位にＡＩＢ、
（ｄ）２４位にＡＩＢ、
（ｅ）１６及び２０位にＡＩＢ、
（ｆ）１６及び２４位にＡＩＢ、
（ｇ）２０及び２４位にＡＩＢ、又は
（ｈ）１６、２０、及び２４位にＡＩＢ。
【請求項３】
１６位にＡＩＢを含む、請求項２記載のグルカゴンペプチド。
【請求項４】
アミノ酸修飾を更に含む、請求項１〜３のいずれか１項記載のグルカゴンペプチドの類縁体であって、該グルカゴンペプチドが、（ｉ）Ｃ末端から２７位までのアミノ酸のうちに、少なくとも１つの荷電アミノ酸；（ｉｉ）３位のアミノ酸のグルタミン類縁体による置換；又は（ｉｉｉ）（ｉ）と（ｉｉ）の両方、のいずれかを含む、類縁体。
【請求項５】
以下からなる群より選択される少なくとも１個のアミノ酸置換を含む、請求項４記載のグルカゴンペプチドの類縁体：
荷電アミノ酸による２８位のＡｓｎの置換；
Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、及びホモシステイン酸からなる群より選択される荷電アミノ酸による、２８位のＡｓｎの置換；
Ａｓｎ、Ａｓｐ、又はＧｌｕによる２８位での置換；
Ａｓｐによる２８位での置換；
Ｇｌｕによる２８位での置換；
荷電アミノ酸による２９位のＴｈｒの置換；
Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、及びホモシステイン酸からなる群より選択される荷電アミノ酸による、２９位のＴｈｒの置換；
Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓによる２９位での置換；
Ｇｌｕによる２９位での置換；
２９位の後への１〜３個の荷電アミノ酸の挿入；
２９位の後へのＧｌｕ又はＬｙｓの挿入；
２９位の後へのＧｌｕ−Ｌｙｓ又はＬｙｓ−Ｌｙｓの挿入；
下記の構造Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩで示される側鎖を含むアミノ酸による３位のＧｌｎの置換：
【化１】
〔式中、Ｒ１は、Ｃ０−３アルキル又はＣ０−３ヘテロアルキルであり；Ｒ２は、ＮＨＲ４又はＣ１−３アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；Ｘは、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；そしてＹは、ＮＨＲ４、ＳＲ３、又はＯＲ３である〕、及び
これらの組み合わせ。
【請求項６】
以下からなる群より選択される少なくとも１個のアミノ酸修飾を更に含む、請求項４又は５記載の類縁体：
Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒによる２０位のＧｌｎの置換；
Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒによる２４位のＧｌｎの置換；
Ｃ末端への配列番号２０のアミノ酸の付加（ここで２９位のアミノ酸はＴｈｒ又はＧｌｙである）；及び、
これらの組み合わせ。
【請求項７】
配列番号７１〜７４のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項６記載の類縁体。
【請求項８】
親水性部分を更に含む、請求項４〜７のいずれか１項記載の類縁体。
【請求項９】
親水性部分が、類縁体の、アミノ酸位置１６、１７、２０、２１、２４、若しくは２９のいずれか、又はＣ末端アミノ酸に共有結合している、請求項８記載の類縁体。
【請求項１０】
親水性部分が、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステイン、又はアセチル−フェニルアラニンに共有結合している、請求項８又は９記載の類縁体。
【請求項１１】
親水性部分がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項８〜１０のいずれか１項記載の類縁体。
【請求項１２】
ＰＥＧが約１，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項１１記載の類縁体。
【請求項１３】
ＰＥＧが約２０，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項１２記載の類縁体。
【請求項１４】
（ｉ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然アミノ酸による、１位のＨｉｓの置換、（ｉｉ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然アミノ酸による、２位のＳｅｒの置換；又は、（ｉｉｉ）（ｉ）と（ｉｉ）の両方、のいずれかを更に含む、請求項４〜１３のいずれか１項記載の類縁体。
【請求項１５】
１位のＨｉｓが、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、アルファ−メチル−Ｈｉ、イミダゾール酢酸、デス−アミノ−Ｈｉｓ、ヒドロキシル−Ｈｉｓ、アセチル−Ｈｉｓ、ホモ−Ｈｉｓ、又はアルファ，アルファ−ジメチルイミダゾール酢酸（ＤＭＩＡ）、のいずれかにより置換されている、請求項１４記載の類縁体。
【請求項１６】
１位のＨｉｓがＤＭＩＡで置換されている、請求項１５記載の類縁体。
【請求項１７】
２位のＳｅｒが、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ−メチル−Ｓｅｒ、Ｖａｌ、又はアルファ，アミノ−イソ酪酸（ＡＩＢ）のいずれかにより置換されている、請求項１４〜１６のいずれか１項記載の類縁体。
【請求項１８】
アシル基又はアルキル基に共有結合している側鎖を含むアミノ酸を含み、該アシル基又はアルキル基は天然型のアミノ酸に対して非天然型である、請求項４〜１７のいずれか１項記載の類縁体。
【請求項１９】
アシル基又はアルキル基が結合しているアミノ酸は、１０位のアミノ酸又はＣ末端アミノ酸である、請求項１８記載の類縁体。
【請求項２０】
アシル基又はアルキル基は、スペーサーを介してアミノ酸の側鎖に結合している、請求項１８又は１９記載の類縁体。
【請求項２１】
アシル基がＣ４〜Ｃ３０脂肪アシル基である、又は、アルキル基がＣ４〜Ｃ３０アルキルである、請求項１８〜２０のいずれか１項記載の類縁体。
【請求項２２】
以下からなる群より選択される１個のアミノ酸修飾を更に含む、請求項４〜２１のいずれか１項記載の類縁体：
ヒドロキシル基を欠いているアミノ酸による７位のＴｈｒの置換；
Ｃ末端から２７位までのアミノ酸のうちの１又は２個のアミノ酸の欠失；
Ｃ末端アルファカルボキシレート；及び
これらの組み合わせ。
【請求項２３】
ヒドロキシル基を欠いているアミノ酸が、Ｉｌｅ又はアミノ酪酸（Ａｂｕ）である、請求項２２記載の類縁体。
【請求項２４】
以下からなる群より選択される１個のアミノ酸修飾を更に含む、請求項４〜２３のいずれか１項記載の類縁体：
Ｐｈｅ又はＶａｌによる１０位のＴｙｒの置換；
Ａｒｇによる１２位のＬｙｓの置換；
Ｇｌｕによる１５位のＡｓｐの置換；
Ｔｈｒによる１６位のＳｅｒの置換；
Ａｌａ又はＡＩＢによる２０位のＧｌｎの置換；
Ｇｌｕによる２１位のＡｓｐの置換；
Ａｌａ又はＡＩＢによる２４位のＧｌｎの置換；
Ｌｅｕ又はＮｌｅによる２７位のＭｅｔの置換；
２７〜２９位のアミノ酸の欠失；
２８〜２９位のアミノ酸の欠失；
２９位のアミノ酸の欠失；
Ｃ末端への配列番号２０のアミノ酸の付加（ここで２９位のアミノ酸はＴｈｒ又はＧｌｙである）；及び、
これらの組み合わせ。
【請求項２５】
グルカゴンアゴニスト活性を有するグルカゴンペプチドであって、配列番号７７のアミノ酸配列を含み、３位のＸａａが、下記の構造Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩで示される側鎖を含むアミノ酸である、グルカゴンペプチド：
【化２】
〔式中、Ｒ１は、Ｃ０−３アルキル又はＣ０−３ヘテロアルキルであり；Ｒ２は、ＮＨＲ４又はＣ１−３アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；Ｘは、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；そしてＹは、ＮＨＲ４、ＳＲ３、又はＯＲ３である〕。
【請求項２６】
ＸがＮＨであるか、又はＹがＮＨＲ４である、請求項２５記載のグルカゴンペプチド。
【請求項２７】
Ｒ１が、Ｃ０−２アルキル又はＣ１ヘテロアルキルである、請求項２５又は２６記載のグルカゴンペプチド。
【請求項２８】
Ｒ２が、ＮＨＲ４又はＣ１アルキルである、請求項２５〜２７のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項２９】
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１アルキルである、請求項２５〜２８のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項３０】
３位のＸａａが、以下の構造のいずれかを有する側鎖を含むアミノ酸である、請求項２５記載のグルカゴンペプチド：
（ｉ）構造Ｉであって、式中、Ｒ１がＣＨ２−Ｓであり、ＸがＮＨであり、そしてＲ２がＣＨ３である（Ｃ（Ａｃｍ））；
（ｉｉ）構造Ｉであって、式中、Ｒ１がＣＨ２であり、ＸがＮＨであり、そしてＲ２がＣＨ３である（Ｄａｂ（Ａｃ））；
（ｉｉｉ）構造Ｉであって、式中、Ｒ１がＣ０アルキルであり、ＸがＮＨであり、Ｒ２がＮＨＲ４であり、そしてＲ４がＨである（Ｄａｐ（尿素））：
（ｉｖ）構造ＩＩであって、式中、Ｒ１がＣＨ２であり、ＹがＮＨＲ４であり、そしてＲ４がＣＨ３である（Ｑ（Ｍｅ））；
（ｖ）構造ＩＩＩであって、式中、Ｒ１がＣＨ２であり、そして構造ＩＩＩのＲ４がＨである（Ｍ（Ｏ））；又は
（ｖｉ）構造Ｉであって、式中、Ｒ１がＣＨ２−ＣＨ２であり、ＸがＮＨであり、そしてＲ２がＣＨ３である（Ｏｍ（Ａｃ））。
【請求項３１】
（ｉ）ｉの位置のアミノ酸の側鎖と、ｉ＋４の位置のアミノ酸の側鎖とを連結する分子内架橋（ここでｉは１２、１６、２０、又は２４である）、（ｉｉ）１６、２０、２１、及び２４位のうちの１、２、３つ、若しくは全てにおけるα，α−二置換アミノ酸；又は（ｉｉｉ）（ｉ）と（ｉｉ）の両方、のいずれかを含む、請求項２５〜３０のいずれか１項記載のグルカゴンペプチドの類縁体。
【請求項３２】
α，α−二置換アミノ酸がＡＩＢである、請求項３１記載の類縁体。
【請求項３３】
ＡＩＢがグルカゴンペプチドの１６位にある、請求項３２記載の類縁体。
【請求項３４】
以下からなる群より選択される１個のアミノ酸修飾を含む、請求項３１〜３３のいずれか１項記載のグルカゴンペプチドの類縁体：
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然アミノ酸による、１位のＨｉｓの置換；
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然アミノ酸による、２位のＳｅｒの置換；
Ａｂｕ又はＩｌｅによる7位のＴｈｒの置換；
Ｐｈｅ又はＶａｌによる１０位のＴｙｒの置換；
Ａｒｇによる１２位のＬｙｓの置換；
Ｇｌｕによる１５位のＡｓｐの置換；
Ｔｈｒ又はＡＩＢによる１６位のＳｅｒの置換；
Ａｌａ又はＡＩＢによる２０位のＧｌｎの置換；
Ｇｌｕによる２１位のＡｓｐの置換；
Ａｌａ又はＡＩＢによる２４位のＧｌｎの置換；
Ｌｅｕ又はＮｌｅによる２７位のＭｅｔの置換；
２７〜２９位のアミノ酸の欠失；
２８〜２９位のアミノ酸の欠失；
２９位のアミノ酸の欠失；
Ｃ末端への配列番号２０のアミノ酸配列の付加（ここで２９位のアミノ酸はＴｈｒ又はＧｌｙである）；
天然型のアミノ酸に対して非天然型であるアシル又はアルキル基に共有結合している側鎖を含むアミノ酸の置換又は付加；及び
これらの組み合わせ。
【請求項３５】
グルカゴンペプチドが、配列番号６２〜６７及び６９〜７４のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項３４記載の類縁体。
【請求項３６】
１６、１７、２０、２１、２４、及び２９位のいずれかのアミノ酸又はＣ末端アミノ酸に共有結合している、１個の親水性部分を含む、請求項３１〜３５のいずれか１項記載の類縁体。
【請求項３７】
親水性部分がＰＥＧである、請求項３６記載の類縁体。
【請求項３８】
アシル基又はアルキル基が、１０位のアミノ酸又はＣ末端アミノ酸の側鎖に共有結合している、請求項３４〜３７のいずれか１項記載の類縁体。
【請求項３９】
アシル基がＣ４〜Ｃ３０脂肪アシル基である、又は、アルキル基がＣ４〜Ｃ３０アルキルである、請求項３４〜３８のいずれか１項記載の類縁体。
【請求項４０】
アシル又はアルキル基は、スペーサーを介してアミノ酸の側鎖に結合している、請求項３４〜３９のいずれか１項記載の類縁体。
【請求項４１】
グルカゴンペプチドが、ヒドロキシル基を欠いているアミノ酸を７位に含む、請求項４０記載の類縁体。
【請求項４２】
ヒドロキシル基を欠いているアミノ酸が、Ａｂｕ又はＩｌｅである、請求項４１記載の類縁体。
【請求項４３】
グルカゴンアゴニスト活性を有するグルカゴンペプチドであって、１〜３個のアミノ酸修飾を含む以下のアミノ酸配列を含む、グルカゴンペプチド：
Ｘ１−Ｘ２−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｚ（配列番号３９）
〔ここで、Ｘ１及びＸ２は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然アミノ酸であり、
Ｚは、−ＣＯＯＨ、−Ａｓｎ−ＣＯＯＨ、Ａｓｎ−Ｔｈｒ−ＣＯＯＨ、及びＹ−ＣＯＯＨからなる群より選択され、Ｙは１〜２個のアミノ酸であり、
ラクタム架橋が、ｉの位置のアミノ酸の側鎖と、ｉ＋４の位置のアミノ酸の側鎖とを連結し、ここでｉは、１２、１６、２０、又は２４である〕。
【請求項４４】
配列番号３９のｉの位置及びｉ＋４の位置のアミノ酸が、Ｌｙｓ及びＧｌｕである、請求項４３記載のグルカゴンペプチド。
【請求項４５】
１６位のアミノ酸がＧｌｕであり、そして２０位のアミノ酸がＬｙｓである、請求項４４記載のグルカゴンペプチド。
【請求項４６】
Ｘ１が、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、アルファ−メチル−Ｈｉ、イミダゾール酢酸、デス−アミノ−Ｈｉｓ、ヒドロキシル−Ｈｉｓ、アセチル−Ｈｉｓ、ホモ−Ｈｉｓ、及びアルファ，アルファ−ジメチルイミダゾール酢酸（ＤＭＩＡ）からなる群より選択される、請求項４３〜４５のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項４７】
Ｘ１がＤＭＩＡである、請求項４６記載のグルカゴンペプチド。
【請求項４８】
Ｘ２が、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ−メチル−Ｓｅｒ、Ｖａｌ、及びアルファ，アミノ−イソ酪酸（ＡＩＢ）からなる群より選択される、請求項４３〜４７のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項４９】
ＺがＡｓｎ−Ｔｈｒ−ＣＯＯＨである、請求項４３〜４８のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項５０】
ＺがＡｓｎ−ＣＯＯＨである、請求項４３〜４８のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項５１】
Ｚが−ＣＯＯＨである、請求項４３〜４８のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項５２】
１６、１７、２０、２１、２４、若しくは２９位のいずれかのアミノ酸又はＣ末端アミノ酸において親水性部分と共有結合している、請求項４３〜５１のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項５３】
親水性部分が、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステイン、又はアセチル−フェニルアラニンに共有結合している、請求項５２記載のグルカゴンペプチド。
【請求項５４】
親水性部分がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項５２又は５３記載のグルカゴンペプチド。
【請求項５５】
ＰＥＧが約１，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項５４記載のグルカゴンペプチド。
【請求項５６】
ＰＥＧが約２０，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項５４記載のグルカゴンペプチド。
【請求項５７】
グルカゴン受容体を過剰発現しているＨＥＫ２９３細胞におけるｃＡＭＰ誘導を測定するインビトロでのアッセイにおいて、ヒトグルカゴン受容体に対して約１０nM以下のＥＣ５０を有すると決定されることを特徴とする、請求項４３〜５６のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項５８】
グルカゴンアゴニスト活性を有するグルカゴンペプチドであって、以下のアミノ酸配列を含み、更に、１６、１７、２０、２１、２４、若しくは２９位のいずれかのアミノ酸、又はＣ末端アミノ酸において親水性部分と共有結合していてもよい、グルカゴンペプチド：
Ｘ１−Ｘ２−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｚ（配列番号３９）
〔ここで、Ｘ１及びＸ２は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する（又は耐性を増加する）非天然アミノ酸であり、
１６、２０、２１及び２４位のうちの１、２、３つ、又は全てのアミノ酸が、α，α−二置換アミノ酸で置換されており、
Ｚは、−ＣＯＯＨ（天然型のＣ−末端カルボキシレート）、−Ａｓｎ−ＣＯＯＨ、Ａｓｎ−Ｔｈｒ−ＣＯＯＨ、及びＹ−ＣＯＯＨからなる群より選択され、Ｙは１〜２個のアミノ酸である〕。
【請求項５９】
以下のいずれかを含む、請求項５８記載のグルカゴンペプチド：
（ａ）１６位にＡＩＢ、
（ｂ）２０位にＡＩＢ、
（ｃ）２１位にＡＩＢ、
（ｄ）２４位にＡＩＢ、
（ｅ）１６及び２０位にＡＩＢ、
（ｆ）１６及び２４位にＡＩＢ、
（ｇ）２０及び２４位にＡＩＢ、又は
（ｈ）１６、２０、及び２４位にＡＩＢ。
【請求項６０】
Ｘ１が、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、アルファ−メチル−Ｈｉ、イミダゾール酢酸、デス−アミノ−Ｈｉｓ、ヒドロキシル−Ｈｉｓ、アセチル−Ｈｉｓ、ホモ−Ｈｉｓ、及びアルファ，アルファ−ジメチルイミダゾール酢酸（ＤＭＩＡ）からなる群より選択される、請求項５８又は５９項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項６１】
Ｘ１がＤＭＩＡである、請求項６０記載のグルカゴンペプチド。
【請求項６２】
Ｘ２が、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ−メチル−Ｓｅｒ、Ｖａｌ、及びアルファ，アミノ−イソ酪酸（ＡＩＢ）からなる群より選択される、請求項５８〜６１のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項６３】
ＺがＡｓｎ−Ｔｈｒ−ＣＯＯＨである、請求項５８〜６２のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項６４】
ＺがＡｓｎ−ＣＯＯＨである、請求項５８〜６２のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項６５】
Ｚが−ＣＯＯＨである、請求項５８〜６２のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項６６】
親水性部分が、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステイン、又はアセチル−フェニルアラニンに共有結合している、請求項５８〜６５のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項６７】
親水性部分がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項５８〜６６のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項６８】
ＰＥＧが約１，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項６７記載のグルカゴンペプチド。
【請求項６９】
ＰＥＧが約２０，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項６７記載のグルカゴンペプチド。
【請求項７０】
グルカゴン受容体を過剰発現しているＨＥＫ２９３細胞におけるｃＡＭＰ誘導を測定するインビトロでのアッセイにおいて、ヒトグルカゴン受容体に対して約１０nM以下のＥＣ５０を有すると決定されることを特徴とする、請求項５８〜６９のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項７１】
グルカゴンアゴニスト活性を有し、以下からなる群より選択される１個の更なるアミノ酸修飾を含む、請求項４３又は請求項５８記載のグルカゴンペプチドの類縁体：
Ｐｈｅ又はＶａｌによる１０位のＴｙｒの置換；
Ａｒｇによる１２位のＬｙｓの置換；
Ｇｌｕによる１５位のＡｓｐの置換；
Ｔｈｒ又はＡＩＢによる１６位のＳｅｒの置換；
Ａｌａ又はＡＩＢによる２０位のＧｌｎの置換；
Ｇｌｕによる２１位のＡｓｐの置換；
Ａｌａ又はＡＩＢによる２４位のＧｌｎの置換；
Ｌｅｕ又はＮｌｅによる２７位のＭｅｔの置換；
荷電アミノ酸による２８位のＡｓｎの置換；
Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、及びホモシステイン酸からなる群より選択される荷電アミノ酸による、２８位のＡｓｎの置換；
Ａｓｎ、Ａｓｐ又はＧｌｕによる２８位での置換；
Ａｓｐによる２８位での置換；
Ｇｌｕによる２８位での置換；
荷電アミノ酸による２９位のＴｈｒの置換；
Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、及びホモシステイン酸からなる群より選択される荷電アミノ酸による、２９位のＴｈｒの置換；
Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓによる２９位での置換；
Ｇｌｕによる２９位での置換；
２９位の後への１〜３個の荷電アミノ酸の挿入；
３０位へのＧｌｕ又はＬｙｓの挿入；
３１位へのＬｙｓの挿入；或いは
これらの組み合わせ。
【請求項７２】
以下のアミノ酸修飾のうちの１つ又は組み合わせを更に含む、請求項７１記載の類縁体：
下記の構造Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩで示される側鎖を含むアミノ酸による、３位のＧｌｎの置換：
【化３】
〔式中、Ｒ１は、Ｃ０−３アルキル又はＣ０−３ヘテロアルキルであり；Ｒ２は、ＮＨＲ４又はＣ１−３アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；Ｘは、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；そしてＹは、ＮＨＲ４、ＳＲ３、又はＯＲ３である〕；
アシル又はアルキル基（該アシル又はアルキル基は天然型のアミノ酸に対して非天然型である）に共有結合（該結合は場合によりスペーサーを介してでもよい）している側鎖を含むアミノ酸による置換又は付加であって、更に、Ａｂｕ又はＩｌｅによる７位のＴｈｒの置換と組み合わされてもよい、置換又は付加；
Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒによる２０位のＧｌｎの置換；
Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒによる２４位のＧｌｎの置換；
Ｃ末端への配列番号２０のアミノ酸配列の付加（ここで２９位のアミノ酸はＴｈｒ又はＧｌｙである）；
親水性部分に共有結合しているアミノ酸の置換又は付加；或いは
これらの組み合わせ。
【請求項７３】
グルカゴンアゴニスト活性を有し、以下のアミノ酸修飾のうちの１つ又は組み合わせを含む、請求項４３又は５８記載のグルカゴンペプチドの類縁体：
下記の構造Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩで示される側鎖を含むアミノ酸による３位のＧｌｎの置換：
【化４】
〔式中、Ｒ１は、Ｃ０−３アルキル又はＣ０−３ヘテロアルキルであり；Ｒ２は、ＮＨＲ４又はＣ１−３アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；Ｘは、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；そしてＹは、ＮＨＲ４、ＳＲ３、又はＯＲ３である〕；
アシル又はアルキル基（該アシル又はアルキル基は天然型のアミノ酸に対して非天然型である）に共有結合（該結合は場合によりスペーサーを介してでもよい）している側鎖を含むアミノ酸による置換又は付加であって、更に、Ａｂｕ又はＩｌｅによる７位のＴｈｒの置換と組み合わされてもよい、置換又は付加；
Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒによる２０位のＧｌｎの置換；
Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒによる２４位のＧｌｎの置換；
Ｃ末端への配列番号２０のアミノ酸の付加（ここで２９位のアミノ酸はＴｈｒ又はＧｌｙである）；
親水性部分に共有結合しているアミノ酸の置換又は付加；或いは
これらの組み合わせ。
【請求項７４】
グルカゴンアゴニスト活性を有する、配列番号１のグルカゴンペプチドの類縁体であって、
（ａ）下記：
荷電アミノ酸による２８位のＡｓｎの置換；
Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、及びホモシステイン酸からなる群より選択される荷電アミノ酸による、２８位のＡｓｎの置換；
Ａｓｎ、Ａｓｐ又はＧｌｕによる２８位での置換；
Ａｓｐによる２８位での置換；
Ｇｌｕによる２８位での置換；
荷電アミノ酸による２９位のＴｈｒの置換；
Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、及びホモシステイン酸からなる群より選択される荷電アミノ酸による、２９位のＴｈｒの置換；
Ａｓｐ、Ｇｌｕ又はＬｙｓによる２９位での置換；
Ｇｌｕによる２９位での置換；
２９位の後への１〜３個の荷電アミノ酸の挿入；
２９位の後へのＧｌｕ又はＬｙｓの挿入；
２９位の後へのＧｌｕ−Ｌｙｓ又はＬｙｓ−Ｌｙｓの挿入；或いは
これらの組み合わせ
からなる群より選択される少なくとも１個のアミノ酸修飾と、
Ａ群若しくはＢ群又はこれらの組み合わせから選択される少なくとも１個のアミノ酸修飾と
を含む、類縁体。
〔ここで、
Ａ群は、Ｇｌｕによる１５位のＡｓｐの置換、及びＴｈｒ又はＡＩＢによる１６位のＳｅｒの置換、からなる群より選択されるアミノ酸修飾であり、
Ｂ群は、以下からなる群より選択されるアミノ酸修飾である：
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然アミノ酸による、１位のＨｉｓの置換；
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然アミノ酸による、２位のＳｅｒの置換；
Ｐｈｅ又はＶａｌによる１０位のＴｙｒの置換；
Ａｒｇによる１２位のＬｙｓの置換；
Ａｌａ又はＡＩＢによる２０位のＧｌｎの置換；
Ｇｌｕによる２１位のＡｓｐの置換；
Ａｌａ又はＡＩＢによる２４位のＧｌｎの置換；
Ｌｅｕ又はＮｌｅによる２７位のＭｅｔの置換；
２７〜２９位のアミノ酸の欠失；
２８〜２９位のアミノ酸の欠失；
２９位のアミノ酸の欠失；或いは
これらの組み合わせ。〕
【請求項７５】
以下のアミノ酸修飾のうちの１つ又は組み合わせを更に含む、請求項７４記載の類縁体：
下記の構造Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩで示される側鎖を含むアミノ酸による、３位のＧｌｎの置換：
【化５】
〔式中、Ｒ１は、Ｃ０−３アルキル又はＣ０−３ヘテロアルキルであり；Ｒ２は、ＮＨＲ４又はＣ１−３アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；Ｘは、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；そしてＹは、ＮＨＲ４、ＳＲ３、又はＯＲ３である〕；
アシル又はアルキル基（該アシル又はアルキル基は天然型のアミノ酸に対して非天然型である）と共有結合（該結合は場合によりスペーサーを介してでもよい）している側鎖を含むアミノ酸による置換又は付加であって、更に、Ａｂｕ又はＩｌｅによる７位のＴｈｒの置換と組み合わされてもよい、置換又は付加；
Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒによる２０位のＧｌｎの置換；
Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒによる２４位のＧｌｎの置換；
Ｃ末端への配列番号２０のアミノ酸配列の付加（ここで２９位のアミノ酸はＴｈｒ又はＧｌｙである）；
親水性部分に共有結合しているアミノ酸の置換又は付加；或いは
これらの組み合わせ。
【請求項７６】
ラクタム架橋が、ｉの位置のアミノ酸の側鎖と、ｉ＋４の位置のアミノ酸の側鎖とを連結し、ここでｉは、１２、１６、２０、又は２４である、請求項７４又は７５記載の類縁体。
【請求項７７】
類縁体の１６、２０、２１、及び２４位のうちの１、２、３個又は全てのアミノ酸が、α，α−二置換アミノ酸で置換されている、請求項７４〜７６のいずれか１項記載の類縁体。
【請求項７８】
α，α−二置換アミノ酸がＡＩＢである、請求項７７記載の類縁体。
【請求項７９】
配列番号７６のアミノ酸配列を含む、請求項７８記載の類縁体。
【請求項８０】
配列番号４０〜５６のいずれかのアミノ酸配列を含む、グルカゴンペプチド。
【請求項８１】
配列番号４０のアミノ酸配列を含む、グルカゴンペプチド。
【請求項８２】
請求項１〜８１のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド又はその類縁体であって、親水性部分を欠いている場合、グルカゴン受容体に対する天然グルカゴンの活性の少なくとも約２０％の活性を示す、グルカゴンペプチド又は類縁体。
【請求項８３】
請求項１〜８２のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド又はその類縁体であって、親水性部分を欠いている場合、ＧＬＰ−１受容体に対する天然ＧＬＰ−１の活性の約０．５％以下の活性を示す、グルカゴンペプチド又は類縁体。
【請求項８４】
リンカーを介して互いに結合している２つのペプチドを含む二量体であって、該２つのペプチドの少なくとも一方が、請求項１〜３、２５〜３０、４３〜７０、及び８０〜８３のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド、又は、請求項４〜２４、３１〜４２、及び７１〜７９記載の類縁体のいずれかである、二量体。
【請求項８５】
二量体がホモ二量体である、請求項８４記載の二量体。
【請求項８６】
リンカーが、二官能チオール架橋剤及び二官能アミン架橋剤からなる群より選択される、請求項８４又は８５記載の二量体。
【請求項８７】
結合体部分と、請求項１〜３、２５〜３０、４３〜７０、及び８０〜８３のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド、請求項４〜２４、３１〜４２、及び７１〜７９記載の類縁体、請求項８４〜８６のいずれか１項記載の二量体、又はこれらの組み合わせと、を含む、結合体。
【請求項８８】
請求項１〜３、２５〜３０、４３〜７０、及び８０〜８３のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド、請求項４〜２４、４１〜４２、及び７１〜７９記載のうちの１つの類縁体、又は、請求項８４〜８６のいずれか１項記載の二量体、のいずれかを含む融合ペプチドであって、該グルカゴンペプチド、類縁体、又は二量体が、配列番号２０のアミノ酸配列を含むペプチドと融合している、融合ペプチド。
【請求項８９】
請求項１〜３、２５〜３０、４３〜７０、及び８０〜８３のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド、請求項４〜２４、３１〜４２、及び７１〜７９記載の類縁体、請求項８４〜８６のいずれか１項記載の二量体、請求項８７記載の二量体、請求項８８記載の融合ペプチド、又はこれらの組み合わせと、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
【請求項９０】
グルカゴンアゴニストを必要とする患者に、グルカゴンアゴニストを投与するためのキットであって、請求項８９記載の医薬組成物と、該医薬組成物を該患者に投与する装置とを含む、キット。
【請求項９１】
装置がシリンジ及び針を含み、医薬組成物がシリンジ内に予め包装されている、請求項９０記載のキット。
【請求項９２】
腸管の一過性麻痺を必要とする患者において、腸管の一過性麻痺を起こす方法であって、該患者において腸管の一過性麻痺を起こすのに有効な量の請求項８９記載の医薬組成物を、該患者に投与することを含む方法。
【請求項９３】
体重増加の低減又は減量の誘導を必要とする患者において、体重増加の低減又は減量の誘導を行う方法であって、該患者において体重増加を低減する又は減量を誘導するのに有効な量の請求項８９記載の医薬組成物を、該患者に投与することを含む方法。
【請求項９４】
低血糖症の治療又は予防を必要とする患者において、低血糖症の治療又は予防を行う方法であって、該患者において低血糖症を治療又は予防するのに有効な量の請求項８９記載の医薬組成物を、該患者に投与することを含む方法。
【請求項９５】
血中グルコースレベルの安定化を必要とする患者において、血中グルコースレベルの安定化を行う方法であって、該患者の血中グルコースレベルを安定化するのに有効な量の請求項８９記載の医薬組成物を、該患者に投与することを含み、該患者がインスリンの投与を含む治療レジメンを受けていることを特徴とする、方法。
【請求項９６】
医薬組成物がインスリンを更に含む、請求項９５記載の方法。
【請求項１】
グルカゴンアゴニスト活性を有するグルカゴンペプチドであって、（ｉ）α，α−二置換アミノ酸により１６、２０、２１、及び２４位のうちの１、２、３個又は全てのアミノ酸が置換されている配列番号１のアミノ酸配列、を含む、グルカゴンペプチド。
【請求項２】
以下のいずれかを含む、請求項１記載のグルカゴンペプチド：
（ａ）１６位にアミノ酪酸（ＡＩＢ）、
（ｂ）２０位にＡＩＢ、
（ｃ）２１位にＡＩＢ、
（ｄ）２４位にＡＩＢ、
（ｅ）１６及び２０位にＡＩＢ、
（ｆ）１６及び２４位にＡＩＢ、
（ｇ）２０及び２４位にＡＩＢ、又は
（ｈ）１６、２０、及び２４位にＡＩＢ。
【請求項３】
１６位にＡＩＢを含む、請求項２記載のグルカゴンペプチド。
【請求項４】
アミノ酸修飾を更に含む、請求項１〜３のいずれか１項記載のグルカゴンペプチドの類縁体であって、該グルカゴンペプチドが、（ｉ）Ｃ末端から２７位までのアミノ酸のうちに、少なくとも１つの荷電アミノ酸；（ｉｉ）３位のアミノ酸のグルタミン類縁体による置換；又は（ｉｉｉ）（ｉ）と（ｉｉ）の両方、のいずれかを含む、類縁体。
【請求項５】
以下からなる群より選択される少なくとも１個のアミノ酸置換を含む、請求項４記載のグルカゴンペプチドの類縁体：
荷電アミノ酸による２８位のＡｓｎの置換；
Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、及びホモシステイン酸からなる群より選択される荷電アミノ酸による、２８位のＡｓｎの置換；
Ａｓｎ、Ａｓｐ、又はＧｌｕによる２８位での置換；
Ａｓｐによる２８位での置換；
Ｇｌｕによる２８位での置換；
荷電アミノ酸による２９位のＴｈｒの置換；
Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、及びホモシステイン酸からなる群より選択される荷電アミノ酸による、２９位のＴｈｒの置換；
Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓによる２９位での置換；
Ｇｌｕによる２９位での置換；
２９位の後への１〜３個の荷電アミノ酸の挿入；
２９位の後へのＧｌｕ又はＬｙｓの挿入；
２９位の後へのＧｌｕ−Ｌｙｓ又はＬｙｓ−Ｌｙｓの挿入；
下記の構造Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩで示される側鎖を含むアミノ酸による３位のＧｌｎの置換：
【化１】
〔式中、Ｒ１は、Ｃ０−３アルキル又はＣ０−３ヘテロアルキルであり；Ｒ２は、ＮＨＲ４又はＣ１−３アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；Ｘは、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；そしてＹは、ＮＨＲ４、ＳＲ３、又はＯＲ３である〕、及び
これらの組み合わせ。
【請求項６】
以下からなる群より選択される少なくとも１個のアミノ酸修飾を更に含む、請求項４又は５記載の類縁体：
Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒによる２０位のＧｌｎの置換；
Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒによる２４位のＧｌｎの置換；
Ｃ末端への配列番号２０のアミノ酸の付加（ここで２９位のアミノ酸はＴｈｒ又はＧｌｙである）；及び、
これらの組み合わせ。
【請求項７】
配列番号７１〜７４のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項６記載の類縁体。
【請求項８】
親水性部分を更に含む、請求項４〜７のいずれか１項記載の類縁体。
【請求項９】
親水性部分が、類縁体の、アミノ酸位置１６、１７、２０、２１、２４、若しくは２９のいずれか、又はＣ末端アミノ酸に共有結合している、請求項８記載の類縁体。
【請求項１０】
親水性部分が、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステイン、又はアセチル−フェニルアラニンに共有結合している、請求項８又は９記載の類縁体。
【請求項１１】
親水性部分がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項８〜１０のいずれか１項記載の類縁体。
【請求項１２】
ＰＥＧが約１，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項１１記載の類縁体。
【請求項１３】
ＰＥＧが約２０，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項１２記載の類縁体。
【請求項１４】
（ｉ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然アミノ酸による、１位のＨｉｓの置換、（ｉｉ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然アミノ酸による、２位のＳｅｒの置換；又は、（ｉｉｉ）（ｉ）と（ｉｉ）の両方、のいずれかを更に含む、請求項４〜１３のいずれか１項記載の類縁体。
【請求項１５】
１位のＨｉｓが、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、アルファ−メチル−Ｈｉ、イミダゾール酢酸、デス−アミノ−Ｈｉｓ、ヒドロキシル−Ｈｉｓ、アセチル−Ｈｉｓ、ホモ−Ｈｉｓ、又はアルファ，アルファ−ジメチルイミダゾール酢酸（ＤＭＩＡ）、のいずれかにより置換されている、請求項１４記載の類縁体。
【請求項１６】
１位のＨｉｓがＤＭＩＡで置換されている、請求項１５記載の類縁体。
【請求項１７】
２位のＳｅｒが、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ−メチル−Ｓｅｒ、Ｖａｌ、又はアルファ，アミノ−イソ酪酸（ＡＩＢ）のいずれかにより置換されている、請求項１４〜１６のいずれか１項記載の類縁体。
【請求項１８】
アシル基又はアルキル基に共有結合している側鎖を含むアミノ酸を含み、該アシル基又はアルキル基は天然型のアミノ酸に対して非天然型である、請求項４〜１７のいずれか１項記載の類縁体。
【請求項１９】
アシル基又はアルキル基が結合しているアミノ酸は、１０位のアミノ酸又はＣ末端アミノ酸である、請求項１８記載の類縁体。
【請求項２０】
アシル基又はアルキル基は、スペーサーを介してアミノ酸の側鎖に結合している、請求項１８又は１９記載の類縁体。
【請求項２１】
アシル基がＣ４〜Ｃ３０脂肪アシル基である、又は、アルキル基がＣ４〜Ｃ３０アルキルである、請求項１８〜２０のいずれか１項記載の類縁体。
【請求項２２】
以下からなる群より選択される１個のアミノ酸修飾を更に含む、請求項４〜２１のいずれか１項記載の類縁体：
ヒドロキシル基を欠いているアミノ酸による７位のＴｈｒの置換；
Ｃ末端から２７位までのアミノ酸のうちの１又は２個のアミノ酸の欠失；
Ｃ末端アルファカルボキシレート；及び
これらの組み合わせ。
【請求項２３】
ヒドロキシル基を欠いているアミノ酸が、Ｉｌｅ又はアミノ酪酸（Ａｂｕ）である、請求項２２記載の類縁体。
【請求項２４】
以下からなる群より選択される１個のアミノ酸修飾を更に含む、請求項４〜２３のいずれか１項記載の類縁体：
Ｐｈｅ又はＶａｌによる１０位のＴｙｒの置換；
Ａｒｇによる１２位のＬｙｓの置換；
Ｇｌｕによる１５位のＡｓｐの置換；
Ｔｈｒによる１６位のＳｅｒの置換；
Ａｌａ又はＡＩＢによる２０位のＧｌｎの置換；
Ｇｌｕによる２１位のＡｓｐの置換；
Ａｌａ又はＡＩＢによる２４位のＧｌｎの置換；
Ｌｅｕ又はＮｌｅによる２７位のＭｅｔの置換；
２７〜２９位のアミノ酸の欠失；
２８〜２９位のアミノ酸の欠失；
２９位のアミノ酸の欠失；
Ｃ末端への配列番号２０のアミノ酸の付加（ここで２９位のアミノ酸はＴｈｒ又はＧｌｙである）；及び、
これらの組み合わせ。
【請求項２５】
グルカゴンアゴニスト活性を有するグルカゴンペプチドであって、配列番号７７のアミノ酸配列を含み、３位のＸａａが、下記の構造Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩで示される側鎖を含むアミノ酸である、グルカゴンペプチド：
【化２】
〔式中、Ｒ１は、Ｃ０−３アルキル又はＣ０−３ヘテロアルキルであり；Ｒ２は、ＮＨＲ４又はＣ１−３アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；Ｘは、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；そしてＹは、ＮＨＲ４、ＳＲ３、又はＯＲ３である〕。
【請求項２６】
ＸがＮＨであるか、又はＹがＮＨＲ４である、請求項２５記載のグルカゴンペプチド。
【請求項２７】
Ｒ１が、Ｃ０−２アルキル又はＣ１ヘテロアルキルである、請求項２５又は２６記載のグルカゴンペプチド。
【請求項２８】
Ｒ２が、ＮＨＲ４又はＣ１アルキルである、請求項２５〜２７のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項２９】
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１アルキルである、請求項２５〜２８のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項３０】
３位のＸａａが、以下の構造のいずれかを有する側鎖を含むアミノ酸である、請求項２５記載のグルカゴンペプチド：
（ｉ）構造Ｉであって、式中、Ｒ１がＣＨ２−Ｓであり、ＸがＮＨであり、そしてＲ２がＣＨ３である（Ｃ（Ａｃｍ））；
（ｉｉ）構造Ｉであって、式中、Ｒ１がＣＨ２であり、ＸがＮＨであり、そしてＲ２がＣＨ３である（Ｄａｂ（Ａｃ））；
（ｉｉｉ）構造Ｉであって、式中、Ｒ１がＣ０アルキルであり、ＸがＮＨであり、Ｒ２がＮＨＲ４であり、そしてＲ４がＨである（Ｄａｐ（尿素））：
（ｉｖ）構造ＩＩであって、式中、Ｒ１がＣＨ２であり、ＹがＮＨＲ４であり、そしてＲ４がＣＨ３である（Ｑ（Ｍｅ））；
（ｖ）構造ＩＩＩであって、式中、Ｒ１がＣＨ２であり、そして構造ＩＩＩのＲ４がＨである（Ｍ（Ｏ））；又は
（ｖｉ）構造Ｉであって、式中、Ｒ１がＣＨ２−ＣＨ２であり、ＸがＮＨであり、そしてＲ２がＣＨ３である（Ｏｍ（Ａｃ））。
【請求項３１】
（ｉ）ｉの位置のアミノ酸の側鎖と、ｉ＋４の位置のアミノ酸の側鎖とを連結する分子内架橋（ここでｉは１２、１６、２０、又は２４である）、（ｉｉ）１６、２０、２１、及び２４位のうちの１、２、３つ、若しくは全てにおけるα，α−二置換アミノ酸；又は（ｉｉｉ）（ｉ）と（ｉｉ）の両方、のいずれかを含む、請求項２５〜３０のいずれか１項記載のグルカゴンペプチドの類縁体。
【請求項３２】
α，α−二置換アミノ酸がＡＩＢである、請求項３１記載の類縁体。
【請求項３３】
ＡＩＢがグルカゴンペプチドの１６位にある、請求項３２記載の類縁体。
【請求項３４】
以下からなる群より選択される１個のアミノ酸修飾を含む、請求項３１〜３３のいずれか１項記載のグルカゴンペプチドの類縁体：
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然アミノ酸による、１位のＨｉｓの置換；
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然アミノ酸による、２位のＳｅｒの置換；
Ａｂｕ又はＩｌｅによる7位のＴｈｒの置換；
Ｐｈｅ又はＶａｌによる１０位のＴｙｒの置換；
Ａｒｇによる１２位のＬｙｓの置換；
Ｇｌｕによる１５位のＡｓｐの置換；
Ｔｈｒ又はＡＩＢによる１６位のＳｅｒの置換；
Ａｌａ又はＡＩＢによる２０位のＧｌｎの置換；
Ｇｌｕによる２１位のＡｓｐの置換；
Ａｌａ又はＡＩＢによる２４位のＧｌｎの置換；
Ｌｅｕ又はＮｌｅによる２７位のＭｅｔの置換；
２７〜２９位のアミノ酸の欠失；
２８〜２９位のアミノ酸の欠失；
２９位のアミノ酸の欠失；
Ｃ末端への配列番号２０のアミノ酸配列の付加（ここで２９位のアミノ酸はＴｈｒ又はＧｌｙである）；
天然型のアミノ酸に対して非天然型であるアシル又はアルキル基に共有結合している側鎖を含むアミノ酸の置換又は付加；及び
これらの組み合わせ。
【請求項３５】
グルカゴンペプチドが、配列番号６２〜６７及び６９〜７４のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項３４記載の類縁体。
【請求項３６】
１６、１７、２０、２１、２４、及び２９位のいずれかのアミノ酸又はＣ末端アミノ酸に共有結合している、１個の親水性部分を含む、請求項３１〜３５のいずれか１項記載の類縁体。
【請求項３７】
親水性部分がＰＥＧである、請求項３６記載の類縁体。
【請求項３８】
アシル基又はアルキル基が、１０位のアミノ酸又はＣ末端アミノ酸の側鎖に共有結合している、請求項３４〜３７のいずれか１項記載の類縁体。
【請求項３９】
アシル基がＣ４〜Ｃ３０脂肪アシル基である、又は、アルキル基がＣ４〜Ｃ３０アルキルである、請求項３４〜３８のいずれか１項記載の類縁体。
【請求項４０】
アシル又はアルキル基は、スペーサーを介してアミノ酸の側鎖に結合している、請求項３４〜３９のいずれか１項記載の類縁体。
【請求項４１】
グルカゴンペプチドが、ヒドロキシル基を欠いているアミノ酸を７位に含む、請求項４０記載の類縁体。
【請求項４２】
ヒドロキシル基を欠いているアミノ酸が、Ａｂｕ又はＩｌｅである、請求項４１記載の類縁体。
【請求項４３】
グルカゴンアゴニスト活性を有するグルカゴンペプチドであって、１〜３個のアミノ酸修飾を含む以下のアミノ酸配列を含む、グルカゴンペプチド：
Ｘ１−Ｘ２−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｚ（配列番号３９）
〔ここで、Ｘ１及びＸ２は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然アミノ酸であり、
Ｚは、−ＣＯＯＨ、−Ａｓｎ−ＣＯＯＨ、Ａｓｎ−Ｔｈｒ−ＣＯＯＨ、及びＹ−ＣＯＯＨからなる群より選択され、Ｙは１〜２個のアミノ酸であり、
ラクタム架橋が、ｉの位置のアミノ酸の側鎖と、ｉ＋４の位置のアミノ酸の側鎖とを連結し、ここでｉは、１２、１６、２０、又は２４である〕。
【請求項４４】
配列番号３９のｉの位置及びｉ＋４の位置のアミノ酸が、Ｌｙｓ及びＧｌｕである、請求項４３記載のグルカゴンペプチド。
【請求項４５】
１６位のアミノ酸がＧｌｕであり、そして２０位のアミノ酸がＬｙｓである、請求項４４記載のグルカゴンペプチド。
【請求項４６】
Ｘ１が、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、アルファ−メチル−Ｈｉ、イミダゾール酢酸、デス−アミノ−Ｈｉｓ、ヒドロキシル−Ｈｉｓ、アセチル−Ｈｉｓ、ホモ−Ｈｉｓ、及びアルファ，アルファ−ジメチルイミダゾール酢酸（ＤＭＩＡ）からなる群より選択される、請求項４３〜４５のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項４７】
Ｘ１がＤＭＩＡである、請求項４６記載のグルカゴンペプチド。
【請求項４８】
Ｘ２が、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ−メチル−Ｓｅｒ、Ｖａｌ、及びアルファ，アミノ−イソ酪酸（ＡＩＢ）からなる群より選択される、請求項４３〜４７のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項４９】
ＺがＡｓｎ−Ｔｈｒ−ＣＯＯＨである、請求項４３〜４８のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項５０】
ＺがＡｓｎ−ＣＯＯＨである、請求項４３〜４８のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項５１】
Ｚが−ＣＯＯＨである、請求項４３〜４８のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項５２】
１６、１７、２０、２１、２４、若しくは２９位のいずれかのアミノ酸又はＣ末端アミノ酸において親水性部分と共有結合している、請求項４３〜５１のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項５３】
親水性部分が、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステイン、又はアセチル−フェニルアラニンに共有結合している、請求項５２記載のグルカゴンペプチド。
【請求項５４】
親水性部分がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項５２又は５３記載のグルカゴンペプチド。
【請求項５５】
ＰＥＧが約１，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項５４記載のグルカゴンペプチド。
【請求項５６】
ＰＥＧが約２０，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項５４記載のグルカゴンペプチド。
【請求項５７】
グルカゴン受容体を過剰発現しているＨＥＫ２９３細胞におけるｃＡＭＰ誘導を測定するインビトロでのアッセイにおいて、ヒトグルカゴン受容体に対して約１０nM以下のＥＣ５０を有すると決定されることを特徴とする、請求項４３〜５６のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項５８】
グルカゴンアゴニスト活性を有するグルカゴンペプチドであって、以下のアミノ酸配列を含み、更に、１６、１７、２０、２１、２４、若しくは２９位のいずれかのアミノ酸、又はＣ末端アミノ酸において親水性部分と共有結合していてもよい、グルカゴンペプチド：
Ｘ１−Ｘ２−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｚ（配列番号３９）
〔ここで、Ｘ１及びＸ２は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する（又は耐性を増加する）非天然アミノ酸であり、
１６、２０、２１及び２４位のうちの１、２、３つ、又は全てのアミノ酸が、α，α−二置換アミノ酸で置換されており、
Ｚは、−ＣＯＯＨ（天然型のＣ−末端カルボキシレート）、−Ａｓｎ−ＣＯＯＨ、Ａｓｎ−Ｔｈｒ−ＣＯＯＨ、及びＹ−ＣＯＯＨからなる群より選択され、Ｙは１〜２個のアミノ酸である〕。
【請求項５９】
以下のいずれかを含む、請求項５８記載のグルカゴンペプチド：
（ａ）１６位にＡＩＢ、
（ｂ）２０位にＡＩＢ、
（ｃ）２１位にＡＩＢ、
（ｄ）２４位にＡＩＢ、
（ｅ）１６及び２０位にＡＩＢ、
（ｆ）１６及び２４位にＡＩＢ、
（ｇ）２０及び２４位にＡＩＢ、又は
（ｈ）１６、２０、及び２４位にＡＩＢ。
【請求項６０】
Ｘ１が、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、アルファ−メチル−Ｈｉ、イミダゾール酢酸、デス−アミノ−Ｈｉｓ、ヒドロキシル−Ｈｉｓ、アセチル−Ｈｉｓ、ホモ−Ｈｉｓ、及びアルファ，アルファ−ジメチルイミダゾール酢酸（ＤＭＩＡ）からなる群より選択される、請求項５８又は５９項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項６１】
Ｘ１がＤＭＩＡである、請求項６０記載のグルカゴンペプチド。
【請求項６２】
Ｘ２が、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ−メチル−Ｓｅｒ、Ｖａｌ、及びアルファ，アミノ−イソ酪酸（ＡＩＢ）からなる群より選択される、請求項５８〜６１のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項６３】
ＺがＡｓｎ−Ｔｈｒ−ＣＯＯＨである、請求項５８〜６２のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項６４】
ＺがＡｓｎ−ＣＯＯＨである、請求項５８〜６２のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項６５】
Ｚが−ＣＯＯＨである、請求項５８〜６２のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項６６】
親水性部分が、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステイン、又はアセチル−フェニルアラニンに共有結合している、請求項５８〜６５のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項６７】
親水性部分がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項５８〜６６のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項６８】
ＰＥＧが約１，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項６７記載のグルカゴンペプチド。
【請求項６９】
ＰＥＧが約２０，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項６７記載のグルカゴンペプチド。
【請求項７０】
グルカゴン受容体を過剰発現しているＨＥＫ２９３細胞におけるｃＡＭＰ誘導を測定するインビトロでのアッセイにおいて、ヒトグルカゴン受容体に対して約１０nM以下のＥＣ５０を有すると決定されることを特徴とする、請求項５８〜６９のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド。
【請求項７１】
グルカゴンアゴニスト活性を有し、以下からなる群より選択される１個の更なるアミノ酸修飾を含む、請求項４３又は請求項５８記載のグルカゴンペプチドの類縁体：
Ｐｈｅ又はＶａｌによる１０位のＴｙｒの置換；
Ａｒｇによる１２位のＬｙｓの置換；
Ｇｌｕによる１５位のＡｓｐの置換；
Ｔｈｒ又はＡＩＢによる１６位のＳｅｒの置換；
Ａｌａ又はＡＩＢによる２０位のＧｌｎの置換；
Ｇｌｕによる２１位のＡｓｐの置換；
Ａｌａ又はＡＩＢによる２４位のＧｌｎの置換；
Ｌｅｕ又はＮｌｅによる２７位のＭｅｔの置換；
荷電アミノ酸による２８位のＡｓｎの置換；
Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、及びホモシステイン酸からなる群より選択される荷電アミノ酸による、２８位のＡｓｎの置換；
Ａｓｎ、Ａｓｐ又はＧｌｕによる２８位での置換；
Ａｓｐによる２８位での置換；
Ｇｌｕによる２８位での置換；
荷電アミノ酸による２９位のＴｈｒの置換；
Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、及びホモシステイン酸からなる群より選択される荷電アミノ酸による、２９位のＴｈｒの置換；
Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓによる２９位での置換；
Ｇｌｕによる２９位での置換；
２９位の後への１〜３個の荷電アミノ酸の挿入；
３０位へのＧｌｕ又はＬｙｓの挿入；
３１位へのＬｙｓの挿入；或いは
これらの組み合わせ。
【請求項７２】
以下のアミノ酸修飾のうちの１つ又は組み合わせを更に含む、請求項７１記載の類縁体：
下記の構造Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩで示される側鎖を含むアミノ酸による、３位のＧｌｎの置換：
【化３】
〔式中、Ｒ１は、Ｃ０−３アルキル又はＣ０−３ヘテロアルキルであり；Ｒ２は、ＮＨＲ４又はＣ１−３アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；Ｘは、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；そしてＹは、ＮＨＲ４、ＳＲ３、又はＯＲ３である〕；
アシル又はアルキル基（該アシル又はアルキル基は天然型のアミノ酸に対して非天然型である）に共有結合（該結合は場合によりスペーサーを介してでもよい）している側鎖を含むアミノ酸による置換又は付加であって、更に、Ａｂｕ又はＩｌｅによる７位のＴｈｒの置換と組み合わされてもよい、置換又は付加；
Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒによる２０位のＧｌｎの置換；
Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒによる２４位のＧｌｎの置換；
Ｃ末端への配列番号２０のアミノ酸配列の付加（ここで２９位のアミノ酸はＴｈｒ又はＧｌｙである）；
親水性部分に共有結合しているアミノ酸の置換又は付加；或いは
これらの組み合わせ。
【請求項７３】
グルカゴンアゴニスト活性を有し、以下のアミノ酸修飾のうちの１つ又は組み合わせを含む、請求項４３又は５８記載のグルカゴンペプチドの類縁体：
下記の構造Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩで示される側鎖を含むアミノ酸による３位のＧｌｎの置換：
【化４】
〔式中、Ｒ１は、Ｃ０−３アルキル又はＣ０−３ヘテロアルキルであり；Ｒ２は、ＮＨＲ４又はＣ１−３アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；Ｘは、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；そしてＹは、ＮＨＲ４、ＳＲ３、又はＯＲ３である〕；
アシル又はアルキル基（該アシル又はアルキル基は天然型のアミノ酸に対して非天然型である）に共有結合（該結合は場合によりスペーサーを介してでもよい）している側鎖を含むアミノ酸による置換又は付加であって、更に、Ａｂｕ又はＩｌｅによる７位のＴｈｒの置換と組み合わされてもよい、置換又は付加；
Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒによる２０位のＧｌｎの置換；
Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒによる２４位のＧｌｎの置換；
Ｃ末端への配列番号２０のアミノ酸の付加（ここで２９位のアミノ酸はＴｈｒ又はＧｌｙである）；
親水性部分に共有結合しているアミノ酸の置換又は付加；或いは
これらの組み合わせ。
【請求項７４】
グルカゴンアゴニスト活性を有する、配列番号１のグルカゴンペプチドの類縁体であって、
（ａ）下記：
荷電アミノ酸による２８位のＡｓｎの置換；
Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、及びホモシステイン酸からなる群より選択される荷電アミノ酸による、２８位のＡｓｎの置換；
Ａｓｎ、Ａｓｐ又はＧｌｕによる２８位での置換；
Ａｓｐによる２８位での置換；
Ｇｌｕによる２８位での置換；
荷電アミノ酸による２９位のＴｈｒの置換；
Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、及びホモシステイン酸からなる群より選択される荷電アミノ酸による、２９位のＴｈｒの置換；
Ａｓｐ、Ｇｌｕ又はＬｙｓによる２９位での置換；
Ｇｌｕによる２９位での置換；
２９位の後への１〜３個の荷電アミノ酸の挿入；
２９位の後へのＧｌｕ又はＬｙｓの挿入；
２９位の後へのＧｌｕ−Ｌｙｓ又はＬｙｓ−Ｌｙｓの挿入；或いは
これらの組み合わせ
からなる群より選択される少なくとも１個のアミノ酸修飾と、
Ａ群若しくはＢ群又はこれらの組み合わせから選択される少なくとも１個のアミノ酸修飾と
を含む、類縁体。
〔ここで、
Ａ群は、Ｇｌｕによる１５位のＡｓｐの置換、及びＴｈｒ又はＡＩＢによる１６位のＳｅｒの置換、からなる群より選択されるアミノ酸修飾であり、
Ｂ群は、以下からなる群より選択されるアミノ酸修飾である：
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然アミノ酸による、１位のＨｉｓの置換；
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然アミノ酸による、２位のＳｅｒの置換；
Ｐｈｅ又はＶａｌによる１０位のＴｙｒの置換；
Ａｒｇによる１２位のＬｙｓの置換；
Ａｌａ又はＡＩＢによる２０位のＧｌｎの置換；
Ｇｌｕによる２１位のＡｓｐの置換；
Ａｌａ又はＡＩＢによる２４位のＧｌｎの置換；
Ｌｅｕ又はＮｌｅによる２７位のＭｅｔの置換；
２７〜２９位のアミノ酸の欠失；
２８〜２９位のアミノ酸の欠失；
２９位のアミノ酸の欠失；或いは
これらの組み合わせ。〕
【請求項７５】
以下のアミノ酸修飾のうちの１つ又は組み合わせを更に含む、請求項７４記載の類縁体：
下記の構造Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩで示される側鎖を含むアミノ酸による、３位のＧｌｎの置換：
【化５】
〔式中、Ｒ１は、Ｃ０−３アルキル又はＣ０−３ヘテロアルキルであり；Ｒ２は、ＮＨＲ４又はＣ１−３アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；Ｘは、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；そしてＹは、ＮＨＲ４、ＳＲ３、又はＯＲ３である〕；
アシル又はアルキル基（該アシル又はアルキル基は天然型のアミノ酸に対して非天然型である）と共有結合（該結合は場合によりスペーサーを介してでもよい）している側鎖を含むアミノ酸による置換又は付加であって、更に、Ａｂｕ又はＩｌｅによる７位のＴｈｒの置換と組み合わされてもよい、置換又は付加；
Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒによる２０位のＧｌｎの置換；
Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒによる２４位のＧｌｎの置換；
Ｃ末端への配列番号２０のアミノ酸配列の付加（ここで２９位のアミノ酸はＴｈｒ又はＧｌｙである）；
親水性部分に共有結合しているアミノ酸の置換又は付加；或いは
これらの組み合わせ。
【請求項７６】
ラクタム架橋が、ｉの位置のアミノ酸の側鎖と、ｉ＋４の位置のアミノ酸の側鎖とを連結し、ここでｉは、１２、１６、２０、又は２４である、請求項７４又は７５記載の類縁体。
【請求項７７】
類縁体の１６、２０、２１、及び２４位のうちの１、２、３個又は全てのアミノ酸が、α，α−二置換アミノ酸で置換されている、請求項７４〜７６のいずれか１項記載の類縁体。
【請求項７８】
α，α−二置換アミノ酸がＡＩＢである、請求項７７記載の類縁体。
【請求項７９】
配列番号７６のアミノ酸配列を含む、請求項７８記載の類縁体。
【請求項８０】
配列番号４０〜５６のいずれかのアミノ酸配列を含む、グルカゴンペプチド。
【請求項８１】
配列番号４０のアミノ酸配列を含む、グルカゴンペプチド。
【請求項８２】
請求項１〜８１のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド又はその類縁体であって、親水性部分を欠いている場合、グルカゴン受容体に対する天然グルカゴンの活性の少なくとも約２０％の活性を示す、グルカゴンペプチド又は類縁体。
【請求項８３】
請求項１〜８２のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド又はその類縁体であって、親水性部分を欠いている場合、ＧＬＰ−１受容体に対する天然ＧＬＰ−１の活性の約０．５％以下の活性を示す、グルカゴンペプチド又は類縁体。
【請求項８４】
リンカーを介して互いに結合している２つのペプチドを含む二量体であって、該２つのペプチドの少なくとも一方が、請求項１〜３、２５〜３０、４３〜７０、及び８０〜８３のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド、又は、請求項４〜２４、３１〜４２、及び７１〜７９記載の類縁体のいずれかである、二量体。
【請求項８５】
二量体がホモ二量体である、請求項８４記載の二量体。
【請求項８６】
リンカーが、二官能チオール架橋剤及び二官能アミン架橋剤からなる群より選択される、請求項８４又は８５記載の二量体。
【請求項８７】
結合体部分と、請求項１〜３、２５〜３０、４３〜７０、及び８０〜８３のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド、請求項４〜２４、３１〜４２、及び７１〜７９記載の類縁体、請求項８４〜８６のいずれか１項記載の二量体、又はこれらの組み合わせと、を含む、結合体。
【請求項８８】
請求項１〜３、２５〜３０、４３〜７０、及び８０〜８３のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド、請求項４〜２４、４１〜４２、及び７１〜７９記載のうちの１つの類縁体、又は、請求項８４〜８６のいずれか１項記載の二量体、のいずれかを含む融合ペプチドであって、該グルカゴンペプチド、類縁体、又は二量体が、配列番号２０のアミノ酸配列を含むペプチドと融合している、融合ペプチド。
【請求項８９】
請求項１〜３、２５〜３０、４３〜７０、及び８０〜８３のいずれか１項記載のグルカゴンペプチド、請求項４〜２４、３１〜４２、及び７１〜７９記載の類縁体、請求項８４〜８６のいずれか１項記載の二量体、請求項８７記載の二量体、請求項８８記載の融合ペプチド、又はこれらの組み合わせと、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
【請求項９０】
グルカゴンアゴニストを必要とする患者に、グルカゴンアゴニストを投与するためのキットであって、請求項８９記載の医薬組成物と、該医薬組成物を該患者に投与する装置とを含む、キット。
【請求項９１】
装置がシリンジ及び針を含み、医薬組成物がシリンジ内に予め包装されている、請求項９０記載のキット。
【請求項９２】
腸管の一過性麻痺を必要とする患者において、腸管の一過性麻痺を起こす方法であって、該患者において腸管の一過性麻痺を起こすのに有効な量の請求項８９記載の医薬組成物を、該患者に投与することを含む方法。
【請求項９３】
体重増加の低減又は減量の誘導を必要とする患者において、体重増加の低減又は減量の誘導を行う方法であって、該患者において体重増加を低減する又は減量を誘導するのに有効な量の請求項８９記載の医薬組成物を、該患者に投与することを含む方法。
【請求項９４】
低血糖症の治療又は予防を必要とする患者において、低血糖症の治療又は予防を行う方法であって、該患者において低血糖症を治療又は予防するのに有効な量の請求項８９記載の医薬組成物を、該患者に投与することを含む方法。
【請求項９５】
血中グルコースレベルの安定化を必要とする患者において、血中グルコースレベルの安定化を行う方法であって、該患者の血中グルコースレベルを安定化するのに有効な量の請求項８９記載の医薬組成物を、該患者に投与することを含み、該患者がインスリンの投与を含む治療レジメンを受けていることを特徴とする、方法。
【請求項９６】
医薬組成物がインスリンを更に含む、請求項９５記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【公表番号】特表２０１１−５２４４１８（Ｐ２０１１−５２４４１８Ａ）
【公表日】平成２３年９月１日（２０１１．９．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１４７３３（Ｐ２０１１−５１４７３３）
【出願日】平成２１年６月１６日（２００９．６．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４７４３７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５５２５７
【国際公開日】平成２１年１２月２３日（２００９．１２．２３）
【出願人】（５０７２７７６４２）インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション (21)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＤＩＡＮＡ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年９月１日（２０１１．９．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月１６日（２００９．６．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４７４３７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５５２５７
【国際公開日】平成２１年１２月２３日（２００９．１２．２３）
【出願人】（５０７２７７６４２）インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション (21)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＤＩＡＮＡ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]