疼痛の処置のためのエピナスチンの使用
【課題】 疼痛、特に片頭痛、ビングーホートン症候群、緊張頭痛、筋肉痛、炎症痛または神経痛の処置における医薬組成物を提供する。
【解決手段】 エナンチオマー、エナンチオマーの混合物またはラセミ体の形のエピナスチンと、他の鎮痛薬物としてイブプロフェンとの組合せを含むことを特徴とする疼痛の処置のための医薬組成物。
【解決手段】 エナンチオマー、エナンチオマーの混合物またはラセミ体の形のエピナスチンと、他の鎮痛薬物としてイブプロフェンとの組合せを含むことを特徴とする疼痛の処置のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛特に慢性もしくは炎症誘発疼痛とりわけ片頭痛の処置および予防のためのエピナスチンの新規な使用に関する。
【０００２】
エピナスチン、すなわち３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔５，１−ａ〕アゼピン塩酸塩は、Ｆｕｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ３８：１４４６−１４５３（１９８８）に記載されている。この活性成分は、ラセミ体の形または純粋なエナンチオマーの形または両方のエナンチオマーの種々の割合の混合物として使用することができる。治療的にはエピナスチンは塩酸塩として使用される。しかしながら、本発明は塩酸塩に限らず、薬理学的に許容し得る任意の酸付加塩および遊離塩基にも関する。
【０００３】
喘息の処置のためエピナスチンおよびその塩の使用は公知である。ヨーロッパ特許ＥＰ−Ｂ−００３５７４９は、この物質はアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎およびアレルギー性気管支炎のようなアレルギー病の治療にも適していることを開示する。
【０００４】
頭痛は普通に発生する症状である。大ていの場合頭痛は短期間で、そしてアスピリン、パラセタモールまたはイブプロフェンのような弱い鎮痛剤によって容易にコントロールすることができる。そのような頭痛は煩わしいがしかし重大な健康障害へはつながらない。対照的に、片頭痛のような慢性の反復する頭痛は医師に相談しなければならないような重大な悪影響へ発展し得る。これらの重いタイプの頭痛は弱い鎮痛剤ではしばしば満足に治療することができない。
【０００５】
他方、普遍的に受け入れられた頭痛の分類システムが存在せず、本発明の意味での慢性反復性疼痛とは、主として片頭痛およびビングーホートン症候群を指す。片頭痛自体いくつかの下位クラスを含んでいる。Ｊ．Ｏｌｅｓｅｎ ａｎｄ Ｒ．Ｂ．Ｌｉｐｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４４（１９９４）：ｐ６−ｐ１０を分類のために見よ。片頭痛および緊張頭痛は二つの異なる形であるが、何人かの科学者は、片頭痛はスペクトルの一方の側であり、緊張頭痛は他方の側である臨床的連続体と見ている。（Ｋ．Ｌ．Ｋｕｍａｒ ａｎｄ Ｔ．Ｇ．Ｃｏｏｎｅｙ “Ｈｅａｄａｃｈｅｓ” ｉｎ “Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ” Ｖｏｌ．７９ Ｎｏ．２（１９９５）ｐ．２６１−２８６）それ故、緊張頭痛を有する多数の患者は片頭痛の療法にも応答すると考えるのが妥当であるらしい。神経痛、筋肉痛、炎症痛（例えば日焼け後、変形性関節症またはスポーツ外傷後の）ような慢性疼痛に関連したいくつかの他の病気は、慢性反復性疼痛と共通の特長を持っている。（Ａ．Ｄｒａｙ，Ｌ．Ｕｒｂａｎ ａｎｄ Ａ．Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １５（１９９４）：１９０−１９７）
【０００６】
片頭痛のための現存する療法は、エルゴタミンのような麦角アルカロイドおよびスマトリプタンのような５ＨＴ1Dアゴニストの使用を含む。多数の患者がこれら薬物から利益を受けるが、決してすべての患者が応答する訳ではない。さらにめまいおよび吐き気のような多数の副作用がある。片頭痛の予防的管理のための薬物は、メチルセルジャイドおよびピゾチフェン、プロパノロールのようなベーターブロッカー、およびフルナリジンのようなカルシウムチャンネルブロッカーを含む。これら薬物の慢性投与は患者の生活の質を傷つける副作用を持つことができ、そしてこれら薬物は片頭痛アタックの頻度を減らすだけで通常根治しない。Ｈ．Ｃ．Ｄｉｅｎｅｒ，Ｅｕｒ，Ｎｅｕｒｏｌ．３４（Ｓｕｐｐｌ ２）（１９９４）：１８−２５を見よ。
【０００７】
従って、有効であるばかりでなく有意な副作用のない片頭痛の処置のための薬物を提供する必要性はなお残っている。また、小児および肝および腎機能が低下したまたは心脈管病を有する患者のような特別の患者グループに対して高度に安全な薬物を提供する必要がある。
【０００８】
驚くべきことに、エピナスチンが例外的な程度でこれらの要件を満たすことが今や判明した。このことは以下の研究結果によって示される。
【０００９】
実験室動物において、知覚神経端から物質Ｐのような神経ペプチドを放出させる、三叉神経節の電気刺激により硬膜中の炎症を誘発することが可能である。血漿溢出はエバンスブルーのようなマーカーによってモニターすることができる。この動物モデルは、片頭痛に有用な薬物のためのテストに広く使用されている。驚くべきことに、エピナスチンはこのモデルにおいて例外的に良好な活性を示す。慢性炎症性疼痛に対しては、広く使用される動物モデルは、Ｒａｎｄａｌｌ ａｎｄ Ｓｅｌｌｉｔｔｏ（Ｌ．Ｏ．Ｒａｎｄａｌｌ，ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｓｅｌｉｔｔｏ，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｍａｃｏｄｙｎ．１１１（１９５７）：４０９−４１９）により原理が最初に記載されたモデルである。イースト細胞の注射によってラットの足に炎症が誘発され、そして炎症誘発痛覚過敏が測定される。エピナスチンは驚くほどこのモデルにおいて良い活性を示した。
【００１０】
エピナスチンは抗ヒスタミン剤として知られている。リガンド（例えば薬物）と受容体の間の相互作用は親和定数（Ｋｉ）によって定量化することができる。親和定数の値が小さければ小さい程、薬物と受容体の間の結合が強い。標的組織（または血漿）中の薬物の期待される濃度より小さい又は同じ大きさのオーダーのＫｉを示す化合物に特別の注意が払われた。５ＨＴ7 受容体は５−ヒドロキシトリプタミン受容体の特別の下位タイプである。分類については“Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９４ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＆ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ”を見よ。驚くことに、５ＨＴ7 受容体に対するエピナスチンの良好な結合が見られた。抗ヒスタミン剤は表１にリストされている。
【００１１】
ここに記載した発明は、今や実施例により例証される。この記載から他の可能性も当業者には自明であろう。実施例は本発明を例証することのみを意図し、制限することを意図しないことを特に指摘する。
【実施例】
【００１２】
エピナスチンの５ＨＴ7 受容体への結合の研究
ＣＨＯ細胞に発現したラット５ＨＴ7 受容体への２．０ｎＭ〔3 Ｈ〕ＬＳＤの結合は、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2 および０．５ｍＭ ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４中３７℃において６０分間測定された。反応は、０．１％ポリエチレンイミンで前処理したガラス繊維フィルター上の急速真空濾過によって停止された。結合研究は３ｎＭと１０μＭの間エピナスチンの６ないし８濃度の不存在下と存在下において二重に行われた。各薬物濃度の存在下フィルターに捕捉された放射能を測定し、そして薬物とクローニングした５ＨＴ7 受容体の相互作用を確かめるために対照値と比較した。５−カルボキサミドトリプタミン（５−ＣＴ）の存在下非特異的結合が測定された。放射標識リガンドの置換のためのＩＣ50はグラフ上の外挿法により決定され、そしてＫｉ値は放射性リガンド占領についての補正後Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ 式（Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（１９７３）：３０９９−３１０８を見よ）によって計算された。３実験が行われた。各実験において、エピナスチンは５ＨＴ7 受容体へ驚くほど良く結合することが判明した。測定したエピナスチンのための平均Ｋｉ値は３３ｎＭであり、（＋）エナンチオマーの平均Ｋｉは２８ｎＭであり、そして（−）エナンチオマーのそれは１８９ｎＭであった。実施した３実験において見出されたエピナスチンおよびそのエナンチオマーのＫｉのための個々の値は、二つの比較抗ヒスタミン剤についてＫｉ値と共に、表１に掲げられる。
【００１３】
【表１】
【００１４】
三叉神経節の電気刺激により誘発した硬膜内血溢出に対するエピナスチンの効果の研究
重量１７５−１９０ｇの雄性Ｗｉｓｔａｒラットをネンブタール５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．で麻酔し、薬物注入のため顕静脈にカニューレを入れた。動物は走触性フレームに入れた。前頂から横に３ｍｍおよび後へ３．２ｍｍ対称にボア穴をあけ、硬膜から９．５ｍｍ下へ電極を入れた。テスト化合物エピナスチンまたは対照溶液を有する右三叉神経節の電気刺激（５ｍｉｎ；２０ｍＡ，５Ｈｚ，５ｍｓ持続）１０分前に投与し、そしてエバンスブルー（３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）を血漿タンパク溢出のマーカーとして電気刺激５分前に与えた。刺激期間終了１５分後、脈管内エバンスブルーを除去するため左心室を通って５０ml食塩水で動物を潅流した。硬膜を除去し、水分を吸取り、そして秤量した。組織エバンスブルーを０．３mlホルムアミド中に５０℃で２４時間抽出した。染料濃度を６２０ｎｍ波長において分光光度計で測定し、標準曲線中に内挿し、組織重量mgあたりエバンスブルー含量ｎｇとして表わした。
データ計算：
溢出は刺激した側のエバンスブルー含量を刺激しなかった側のエバンスブルー含量で割った商として表わされた。結果は平均値として表わされる。結果を表２に掲げる。
【００１５】
【表２】
【００１６】
表２は、片頭痛の動物モデルにおいて、エピナスチンによる処置は三叉神経節の電気刺激により誘発されたエバンスブルー溢出を有意に減らしたことを示す。
ラット足中のイースト誘発痛覚過敏に対するエピナスチンの効果の研究
ＲａｎｄａｌｌおよびＳｅｌｉｔｔｏの方法をミラノのＢａｓｉｌｅによる鎮痛針を使用して修飾した。
Ｃｈｂｂ：ＴＨＯＭ株の絶食ラット１０匹のグループ（体重１１０−１４０ｇ，雄５−雌５）に、エピナスチン（ラセミ混合物）０，０．３，１．０，３．０または１０mg／kgを含有する、１％Ｎａｔｒｏｓｏｌ ２５０ＨＸ，１ml／１００ｇを経口投与し、１時間後ラットの右後足に体積０．１ml中のイースト細胞の懸濁液を足底下に注射した。イースト懸濁液注射３時間後、痛みの徴候が生ずるまで腫れた足に対する圧力を増加することにより、痛み閾値を測定した。エピナスチンの異なる投与量投与の後測定した痛み閾値から、線状回帰分析をＥＤ50を決定するために用いた。表３が示すように、エピナスチンはこの方法において痛み閾値を増加した。痛み閾値を５０％増加するのに要するエピナスチンの投与量は１．１mg／kgと計算された。
【００１７】
【表３】
【００１８】
【表４】
【００１９】
表は、エピナスチンをイブプロフェンと組合せて投与することにより相乗的効果が得られることを示している。
【００２０】
鎮痛活性は、イブプロフェン３．０ｍｇ／ｋｇ単独投与では２．００％、エピナスチン０．３ｍｇ／ｋｇ単独投与では４４．００％であるが、両者を同じ投与量で併用すると６８．００％に増加した。
【００２１】
同様に、鎮痛活性はイブプロフェン１０．０ｍｇ／ｋｇ単独投与では３４．６７％であり、エピナスチン０．３ｍｇ／ｋｇ単独投与では４４／００％であるが、同じ投与量で両者を併用すると８４．６７％に増加した。
【００２２】
さらに、鎮痛活性が３．０ｍｇ／ｋｇ単独投与では２．００％のイブプロフェンに、１．０ｍｇ／ｋｇの単独投与で５４．６７％の鎮痛活性を示すエピナスチンを併用すると、鎮痛活性は９６．６７％に増加した。
【００２３】
最後に鎮痛活性が１０．０ｍｇ／ｋｇ単独投与では３４．６％のイブプロフェンと、同じく１．０ｍｇ／ｋｇ単独投与では５４．６７％のエピナスチンを併用すると、鎮痛活性は１４６．００％に増加した。
【００２４】
エピナスチンまたはそのエナンチオマーは、疼痛の処置に対し、静脈内、筋肉内または皮下のような適当なルートによる注射のための水溶液として、錠剤として、坐剤として、クリームとして、経皮投与のためのプラスターとして、肺への吸入投与のためのエアロゾルとして、または鼻スプレーとして投与することができる。
【００２５】
錠剤または坐剤として投与する時、成人のための一回投与量は５ないし２００mgであり、好ましい投与量は１０ないし５０mgである。吸入のための一回投与量は０．０５ないし２０mg，好ましくは０．２ないし５mgが投与される。非経口注射に対し、一回投与量は０．１ないし５０mgであり、好ましい投与量は０．５ないし２０mgである。もし必要ならば引用した投与量は１日数回投与することができる。
【００２６】
特に好ましくそして有利なのは、エピナスチンと他の治療剤、例えばアスピリン、パラセタモール、非ステロイド消炎薬物（ＮＳＡＩＤ）例えばイブプロフェン、メロキシカム、インドメサシンまたはナプロキセン；スマトリプタン，ＭＫ−４６２，ナラトリプタンまたは３１１Ｃのような５ＨＴ1Dアゴニスト；ＣＰ−１２２，２８８；ＵＫ１１６，０４４；メトクロプラミドのようなドパミンＤ2 受容体アンタゴニスト；エルゴミタン、ジヒドロエルゴタミンまたはメトエルゴタミンのような麦角アルカロイド；クロニジン；メチルセルジャイド；ドタリジン；リスライド；ピゾチフエン；パルプロイック酸；アミノドリプチリン；プロパノロールまたはメトプロロールのようなベーターブロッカー；フルナリジンまたはロメリジンのようなカルシウムチャンネルアンタゴニスト；またはニューロキニンアンタゴニストとの合剤であるように見える。そのような合剤は、単一投与形または逐次的もしくは実質上同時に投与することができる別々の形において、本発明の他の特徴を含む。
【００２７】
以下は活性成分を含む薬剤組成物の実施例である。
錠剤
エピナスチン ２０mg
ステアリン酸マグネシウム １mg
メイズ澱粉 ６２mg
乳糖 ８３mg
ポリビニルピロリドン １．６mg
【００２８】
注射液
エピナスチン ０．３ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
注射用水を加え １００ml
この溶液は標準方法を用いて滅菌される。
【００２９】
経鼻または吸入投与用溶液
エピナスチン ０．３ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１mg
精製水を加え １００ml
【００３０】
上に記載した溶液はスプレーとして経鼻投与に、または２〜６μＭの好ましいサイズ分布を有する粒子サイズのエアロゾルをつくることができる器具と組合せて肺へ投与のために適している。
【００３１】
吸入用カプセル
エピナスチンは、通常乳糖のようなマイクロ化した担体物質を添加し、そして硬ゼラチンカプセルに充填してマイクロ化した形（粒子サイズ２−６μＭ）で投与される。吸入のため、肺へ粉末を投与するための通常の器具を使用することができる。各カプセルはエピナスチン０．２−２０mgおよび乳糖０−４０mgを含有する。
【００３２】
吸入エアロゾル
エピナスチン １部
大豆レシチン ０．２部
噴射剤ガス混合物で １００部
【００３３】
混合物は、好ましくは定量弁を備えたエアロゾルキャニスターに充填され、個々の噴射量は０．５mgの投与量が投与されるように計量される。指示した投与量範囲の他の投与量のためには、活性成分の多いまたは少ない量を有する適当な製剤が用いられる。
【００３４】
クリーム
組成 ｇ／１００ｇクリーム
エピナスチン ２
濃塩酸 ０．０１１
ピロ硫酸ナトリウム ０．０５０
セチルアルコールとステアリルアルコール ２０
の等量混合物
ホワイトワセリン ５
合成ベルガモット油 ０．０７５
蒸留水を加え １００
成分をクリーム製造のための通常の方法で混合する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛特に慢性もしくは炎症誘発疼痛とりわけ片頭痛の処置および予防のためのエピナスチンの新規な使用に関する。
【０００２】
エピナスチン、すなわち３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔５，１−ａ〕アゼピン塩酸塩は、Ｆｕｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ３８：１４４６−１４５３（１９８８）に記載されている。この活性成分は、ラセミ体の形または純粋なエナンチオマーの形または両方のエナンチオマーの種々の割合の混合物として使用することができる。治療的にはエピナスチンは塩酸塩として使用される。しかしながら、本発明は塩酸塩に限らず、薬理学的に許容し得る任意の酸付加塩および遊離塩基にも関する。
【０００３】
喘息の処置のためエピナスチンおよびその塩の使用は公知である。ヨーロッパ特許ＥＰ−Ｂ−００３５７４９は、この物質はアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎およびアレルギー性気管支炎のようなアレルギー病の治療にも適していることを開示する。
【０００４】
頭痛は普通に発生する症状である。大ていの場合頭痛は短期間で、そしてアスピリン、パラセタモールまたはイブプロフェンのような弱い鎮痛剤によって容易にコントロールすることができる。そのような頭痛は煩わしいがしかし重大な健康障害へはつながらない。対照的に、片頭痛のような慢性の反復する頭痛は医師に相談しなければならないような重大な悪影響へ発展し得る。これらの重いタイプの頭痛は弱い鎮痛剤ではしばしば満足に治療することができない。
【０００５】
他方、普遍的に受け入れられた頭痛の分類システムが存在せず、本発明の意味での慢性反復性疼痛とは、主として片頭痛およびビングーホートン症候群を指す。片頭痛自体いくつかの下位クラスを含んでいる。Ｊ．Ｏｌｅｓｅｎ ａｎｄ Ｒ．Ｂ．Ｌｉｐｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４４（１９９４）：ｐ６−ｐ１０を分類のために見よ。片頭痛および緊張頭痛は二つの異なる形であるが、何人かの科学者は、片頭痛はスペクトルの一方の側であり、緊張頭痛は他方の側である臨床的連続体と見ている。（Ｋ．Ｌ．Ｋｕｍａｒ ａｎｄ Ｔ．Ｇ．Ｃｏｏｎｅｙ “Ｈｅａｄａｃｈｅｓ” ｉｎ “Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ” Ｖｏｌ．７９ Ｎｏ．２（１９９５）ｐ．２６１−２８６）それ故、緊張頭痛を有する多数の患者は片頭痛の療法にも応答すると考えるのが妥当であるらしい。神経痛、筋肉痛、炎症痛（例えば日焼け後、変形性関節症またはスポーツ外傷後の）ような慢性疼痛に関連したいくつかの他の病気は、慢性反復性疼痛と共通の特長を持っている。（Ａ．Ｄｒａｙ，Ｌ．Ｕｒｂａｎ ａｎｄ Ａ．Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １５（１９９４）：１９０−１９７）
【０００６】
片頭痛のための現存する療法は、エルゴタミンのような麦角アルカロイドおよびスマトリプタンのような５ＨＴ1Dアゴニストの使用を含む。多数の患者がこれら薬物から利益を受けるが、決してすべての患者が応答する訳ではない。さらにめまいおよび吐き気のような多数の副作用がある。片頭痛の予防的管理のための薬物は、メチルセルジャイドおよびピゾチフェン、プロパノロールのようなベーターブロッカー、およびフルナリジンのようなカルシウムチャンネルブロッカーを含む。これら薬物の慢性投与は患者の生活の質を傷つける副作用を持つことができ、そしてこれら薬物は片頭痛アタックの頻度を減らすだけで通常根治しない。Ｈ．Ｃ．Ｄｉｅｎｅｒ，Ｅｕｒ，Ｎｅｕｒｏｌ．３４（Ｓｕｐｐｌ ２）（１９９４）：１８−２５を見よ。
【０００７】
従って、有効であるばかりでなく有意な副作用のない片頭痛の処置のための薬物を提供する必要性はなお残っている。また、小児および肝および腎機能が低下したまたは心脈管病を有する患者のような特別の患者グループに対して高度に安全な薬物を提供する必要がある。
【０００８】
驚くべきことに、エピナスチンが例外的な程度でこれらの要件を満たすことが今や判明した。このことは以下の研究結果によって示される。
【０００９】
実験室動物において、知覚神経端から物質Ｐのような神経ペプチドを放出させる、三叉神経節の電気刺激により硬膜中の炎症を誘発することが可能である。血漿溢出はエバンスブルーのようなマーカーによってモニターすることができる。この動物モデルは、片頭痛に有用な薬物のためのテストに広く使用されている。驚くべきことに、エピナスチンはこのモデルにおいて例外的に良好な活性を示す。慢性炎症性疼痛に対しては、広く使用される動物モデルは、Ｒａｎｄａｌｌ ａｎｄ Ｓｅｌｌｉｔｔｏ（Ｌ．Ｏ．Ｒａｎｄａｌｌ，ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｓｅｌｉｔｔｏ，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｍａｃｏｄｙｎ．１１１（１９５７）：４０９−４１９）により原理が最初に記載されたモデルである。イースト細胞の注射によってラットの足に炎症が誘発され、そして炎症誘発痛覚過敏が測定される。エピナスチンは驚くほどこのモデルにおいて良い活性を示した。
【００１０】
エピナスチンは抗ヒスタミン剤として知られている。リガンド（例えば薬物）と受容体の間の相互作用は親和定数（Ｋｉ）によって定量化することができる。親和定数の値が小さければ小さい程、薬物と受容体の間の結合が強い。標的組織（または血漿）中の薬物の期待される濃度より小さい又は同じ大きさのオーダーのＫｉを示す化合物に特別の注意が払われた。５ＨＴ7 受容体は５−ヒドロキシトリプタミン受容体の特別の下位タイプである。分類については“Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９４ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＆ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ”を見よ。驚くことに、５ＨＴ7 受容体に対するエピナスチンの良好な結合が見られた。抗ヒスタミン剤は表１にリストされている。
【００１１】
ここに記載した発明は、今や実施例により例証される。この記載から他の可能性も当業者には自明であろう。実施例は本発明を例証することのみを意図し、制限することを意図しないことを特に指摘する。
【実施例】
【００１２】
エピナスチンの５ＨＴ7 受容体への結合の研究
ＣＨＯ細胞に発現したラット５ＨＴ7 受容体への２．０ｎＭ〔3 Ｈ〕ＬＳＤの結合は、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2 および０．５ｍＭ ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４中３７℃において６０分間測定された。反応は、０．１％ポリエチレンイミンで前処理したガラス繊維フィルター上の急速真空濾過によって停止された。結合研究は３ｎＭと１０μＭの間エピナスチンの６ないし８濃度の不存在下と存在下において二重に行われた。各薬物濃度の存在下フィルターに捕捉された放射能を測定し、そして薬物とクローニングした５ＨＴ7 受容体の相互作用を確かめるために対照値と比較した。５−カルボキサミドトリプタミン（５−ＣＴ）の存在下非特異的結合が測定された。放射標識リガンドの置換のためのＩＣ50はグラフ上の外挿法により決定され、そしてＫｉ値は放射性リガンド占領についての補正後Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ 式（Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（１９７３）：３０９９−３１０８を見よ）によって計算された。３実験が行われた。各実験において、エピナスチンは５ＨＴ7 受容体へ驚くほど良く結合することが判明した。測定したエピナスチンのための平均Ｋｉ値は３３ｎＭであり、（＋）エナンチオマーの平均Ｋｉは２８ｎＭであり、そして（−）エナンチオマーのそれは１８９ｎＭであった。実施した３実験において見出されたエピナスチンおよびそのエナンチオマーのＫｉのための個々の値は、二つの比較抗ヒスタミン剤についてＫｉ値と共に、表１に掲げられる。
【００１３】
【表１】
【００１４】
三叉神経節の電気刺激により誘発した硬膜内血溢出に対するエピナスチンの効果の研究
重量１７５−１９０ｇの雄性Ｗｉｓｔａｒラットをネンブタール５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．で麻酔し、薬物注入のため顕静脈にカニューレを入れた。動物は走触性フレームに入れた。前頂から横に３ｍｍおよび後へ３．２ｍｍ対称にボア穴をあけ、硬膜から９．５ｍｍ下へ電極を入れた。テスト化合物エピナスチンまたは対照溶液を有する右三叉神経節の電気刺激（５ｍｉｎ；２０ｍＡ，５Ｈｚ，５ｍｓ持続）１０分前に投与し、そしてエバンスブルー（３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）を血漿タンパク溢出のマーカーとして電気刺激５分前に与えた。刺激期間終了１５分後、脈管内エバンスブルーを除去するため左心室を通って５０ml食塩水で動物を潅流した。硬膜を除去し、水分を吸取り、そして秤量した。組織エバンスブルーを０．３mlホルムアミド中に５０℃で２４時間抽出した。染料濃度を６２０ｎｍ波長において分光光度計で測定し、標準曲線中に内挿し、組織重量mgあたりエバンスブルー含量ｎｇとして表わした。
データ計算：
溢出は刺激した側のエバンスブルー含量を刺激しなかった側のエバンスブルー含量で割った商として表わされた。結果は平均値として表わされる。結果を表２に掲げる。
【００１５】
【表２】
【００１６】
表２は、片頭痛の動物モデルにおいて、エピナスチンによる処置は三叉神経節の電気刺激により誘発されたエバンスブルー溢出を有意に減らしたことを示す。
ラット足中のイースト誘発痛覚過敏に対するエピナスチンの効果の研究
ＲａｎｄａｌｌおよびＳｅｌｉｔｔｏの方法をミラノのＢａｓｉｌｅによる鎮痛針を使用して修飾した。
Ｃｈｂｂ：ＴＨＯＭ株の絶食ラット１０匹のグループ（体重１１０−１４０ｇ，雄５−雌５）に、エピナスチン（ラセミ混合物）０，０．３，１．０，３．０または１０mg／kgを含有する、１％Ｎａｔｒｏｓｏｌ ２５０ＨＸ，１ml／１００ｇを経口投与し、１時間後ラットの右後足に体積０．１ml中のイースト細胞の懸濁液を足底下に注射した。イースト懸濁液注射３時間後、痛みの徴候が生ずるまで腫れた足に対する圧力を増加することにより、痛み閾値を測定した。エピナスチンの異なる投与量投与の後測定した痛み閾値から、線状回帰分析をＥＤ50を決定するために用いた。表３が示すように、エピナスチンはこの方法において痛み閾値を増加した。痛み閾値を５０％増加するのに要するエピナスチンの投与量は１．１mg／kgと計算された。
【００１７】
【表３】
【００１８】
【表４】
【００１９】
表は、エピナスチンをイブプロフェンと組合せて投与することにより相乗的効果が得られることを示している。
【００２０】
鎮痛活性は、イブプロフェン３．０ｍｇ／ｋｇ単独投与では２．００％、エピナスチン０．３ｍｇ／ｋｇ単独投与では４４．００％であるが、両者を同じ投与量で併用すると６８．００％に増加した。
【００２１】
同様に、鎮痛活性はイブプロフェン１０．０ｍｇ／ｋｇ単独投与では３４．６７％であり、エピナスチン０．３ｍｇ／ｋｇ単独投与では４４／００％であるが、同じ投与量で両者を併用すると８４．６７％に増加した。
【００２２】
さらに、鎮痛活性が３．０ｍｇ／ｋｇ単独投与では２．００％のイブプロフェンに、１．０ｍｇ／ｋｇの単独投与で５４．６７％の鎮痛活性を示すエピナスチンを併用すると、鎮痛活性は９６．６７％に増加した。
【００２３】
最後に鎮痛活性が１０．０ｍｇ／ｋｇ単独投与では３４．６％のイブプロフェンと、同じく１．０ｍｇ／ｋｇ単独投与では５４．６７％のエピナスチンを併用すると、鎮痛活性は１４６．００％に増加した。
【００２４】
エピナスチンまたはそのエナンチオマーは、疼痛の処置に対し、静脈内、筋肉内または皮下のような適当なルートによる注射のための水溶液として、錠剤として、坐剤として、クリームとして、経皮投与のためのプラスターとして、肺への吸入投与のためのエアロゾルとして、または鼻スプレーとして投与することができる。
【００２５】
錠剤または坐剤として投与する時、成人のための一回投与量は５ないし２００mgであり、好ましい投与量は１０ないし５０mgである。吸入のための一回投与量は０．０５ないし２０mg，好ましくは０．２ないし５mgが投与される。非経口注射に対し、一回投与量は０．１ないし５０mgであり、好ましい投与量は０．５ないし２０mgである。もし必要ならば引用した投与量は１日数回投与することができる。
【００２６】
特に好ましくそして有利なのは、エピナスチンと他の治療剤、例えばアスピリン、パラセタモール、非ステロイド消炎薬物（ＮＳＡＩＤ）例えばイブプロフェン、メロキシカム、インドメサシンまたはナプロキセン；スマトリプタン，ＭＫ−４６２，ナラトリプタンまたは３１１Ｃのような５ＨＴ1Dアゴニスト；ＣＰ−１２２，２８８；ＵＫ１１６，０４４；メトクロプラミドのようなドパミンＤ2 受容体アンタゴニスト；エルゴミタン、ジヒドロエルゴタミンまたはメトエルゴタミンのような麦角アルカロイド；クロニジン；メチルセルジャイド；ドタリジン；リスライド；ピゾチフエン；パルプロイック酸；アミノドリプチリン；プロパノロールまたはメトプロロールのようなベーターブロッカー；フルナリジンまたはロメリジンのようなカルシウムチャンネルアンタゴニスト；またはニューロキニンアンタゴニストとの合剤であるように見える。そのような合剤は、単一投与形または逐次的もしくは実質上同時に投与することができる別々の形において、本発明の他の特徴を含む。
【００２７】
以下は活性成分を含む薬剤組成物の実施例である。
錠剤
エピナスチン ２０mg
ステアリン酸マグネシウム １mg
メイズ澱粉 ６２mg
乳糖 ８３mg
ポリビニルピロリドン １．６mg
【００２８】
注射液
エピナスチン ０．３ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
注射用水を加え １００ml
この溶液は標準方法を用いて滅菌される。
【００２９】
経鼻または吸入投与用溶液
エピナスチン ０．３ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１mg
精製水を加え １００ml
【００３０】
上に記載した溶液はスプレーとして経鼻投与に、または２〜６μＭの好ましいサイズ分布を有する粒子サイズのエアロゾルをつくることができる器具と組合せて肺へ投与のために適している。
【００３１】
吸入用カプセル
エピナスチンは、通常乳糖のようなマイクロ化した担体物質を添加し、そして硬ゼラチンカプセルに充填してマイクロ化した形（粒子サイズ２−６μＭ）で投与される。吸入のため、肺へ粉末を投与するための通常の器具を使用することができる。各カプセルはエピナスチン０．２−２０mgおよび乳糖０−４０mgを含有する。
【００３２】
吸入エアロゾル
エピナスチン １部
大豆レシチン ０．２部
噴射剤ガス混合物で １００部
【００３３】
混合物は、好ましくは定量弁を備えたエアロゾルキャニスターに充填され、個々の噴射量は０．５mgの投与量が投与されるように計量される。指示した投与量範囲の他の投与量のためには、活性成分の多いまたは少ない量を有する適当な製剤が用いられる。
【００３４】
クリーム
組成 ｇ／１００ｇクリーム
エピナスチン ２
濃塩酸 ０．０１１
ピロ硫酸ナトリウム ０．０５０
セチルアルコールとステアリルアルコール ２０
の等量混合物
ホワイトワセリン ５
合成ベルガモット油 ０．０７５
蒸留水を加え １００
成分をクリーム製造のための通常の方法で混合する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エナンチオマー、エナンチオマーの混合物またはラセミ体の形のエピナスチンと、他の鎮痛薬物としてイブプロフェンとの組合せを含むことを特徴とする疼痛の処置のための医薬組成物。
【請求項２】
片頭痛、ビングーホートン症候群，緊張頭痛、筋肉痛、炎症痛または神経痛の処置のための請求項１の医薬組成物。
【請求項３】
イブプロフェン／エピナスチンの重量比が１０／０．３ないし３／１である請求項１または２の医薬組成物。
【請求項１】
エナンチオマー、エナンチオマーの混合物またはラセミ体の形のエピナスチンと、他の鎮痛薬物としてイブプロフェンとの組合せを含むことを特徴とする疼痛の処置のための医薬組成物。
【請求項２】
片頭痛、ビングーホートン症候群，緊張頭痛、筋肉痛、炎症痛または神経痛の処置のための請求項１の医薬組成物。
【請求項３】
イブプロフェン／エピナスチンの重量比が１０／０．３ないし３／１である請求項１または２の医薬組成物。
【公開番号】特開２００９−１９０５０（Ｐ２００９−１９０５０Ａ）
【公開日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２２３０４６（Ｐ２００８−２２３０４６）
【出願日】平成２０年９月１日（２００８．９．１）
【分割の表示】特願平９−５１８５７３の分割
【原出願日】平成８年１１月１３日（１９９６．１１．１３）
【出願人】（５０１３５５６２１）ベーリンガー インゲルハイム コマンディトゲゼルシャフト (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月１日（２００８．９．１）
【分割の表示】特願平９−５１８５７３の分割
【原出願日】平成８年１１月１３日（１９９６．１１．１３）
【出願人】（５０１３５５６２１）ベーリンガー インゲルハイム コマンディトゲゼルシャフト (1)
【Ｆターム（参考）】
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