眼の感染症、耳の感染症、および皮膚の感染症の処置および予防のためのホスホマイシン／トブラマイシンの組み合わせ
眼の炎症および／または細菌感染症の処置および／または予防のための局所用ホスホマイシン−トブラマイシン組成物、耳の炎症および／または細菌感染症の処置および／または予防のための局所用ホスホマイシン−トブラマイシン組成物、および皮膚の炎症および／または細菌感染症の処置および／または予防のための局所用ホスホマイシン−トブラマイシン組成物、ならびに眼の炎症および／または細菌感染症を処置する方法、耳の炎症および／または細菌感染症を処置する方法、および皮膚の炎症および／または細菌感染症を処置する方法が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、細菌によって引き起こされる眼の感染症、耳の感染症、および皮膚の感染症の処置および予防に適した、トブラマイシンとホスホマイシンとの、生理的に適合性のある新しい局所用組成物、ならびにその組成物を使用する方法を包含する。
【背景技術】
【０００２】
（本発明の背景）
眼の感染症、耳の感染症、および皮膚の感染症は、ペニシリン、セファロスポリン、フルオロキノロン類、ならびにアミノグリコシド（例えば、アミカシン、ゲンタマイシンおよびトブラマイシン）が挙げられる抗生物質の様々な局所用組成物を用いて処置されてきた。
【０００３】
トブラマイシンは、眼の感染症の処置および／または予防のために、単独、デキサメタゾンまたはロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）との組み合わせ（それぞれＴｏｂｒｅｘＴＭ，ＴｏｂｒａｄｅｘＴＭおよびＺｙｌｅｔＴＭ）で市販されており、そしてトブラマイシンはまた、耳の感染症の処置のために使用されてきた。トブラマイシン処置は、メチシリン（ｍｅｔｈａｃｉｌｌｉｎ）耐性菌株を含む一般的な眼の細菌病原体および耳の細菌病原体（例えば、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓが挙げられるＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属；Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅが挙げられるＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈ．ａｅｇｙｐｔｉｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓおよびいくつかのＮｅｉｓｓａｒｉａ種）に対して効果的である。しかしながら、トブラマイシン処置は聴器毒性と関連し、細菌の耐性の増大がまた、観察されてきた。従って、より安全で、耐性細菌株を生じる傾向が少ないトブラマイシンの組成物を開発する必要がある。
【０００４】
Ｂａｋｅｒ（特許文献１、これは、本明細書中で全体が参考として援用される）は、呼吸器の細菌感染症の処置のための、エーロゾル化したホスホマイシン／トブラマイシンの組み合わせの組成物を開示する。その組み合わせについての論理的根拠は、安全で、広いスペクトルの細菌を死滅させ、かつ単剤療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）と比較して減少した耐性頻度を有する、呼吸器の感染症の処置のための新しいエーロゾル抗生物質療法を提供することであった。これら独特の抗生物質の組み合わせは、固定した（重量：重量）比のホスホマイシンおよびトブラマイシンを含む。その組み合わせは、呼吸器の感染症において一般に発見されるグラム陰性の細菌病原体およびグラム陽性の細菌病原体の両方に対して活性がある。この組み合わせは、臨床的な状況において、耐性の発生を遅らせるためのアプローチを提供する。なぜなら、個々の成分の抗生物質と比較して、その組み合わせは、抗生物質耐性を生じ得る自然変異頻度の発生率を低くすると考えられるからである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００５／１１００２２号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の概要）
ホスホマイシンをトブラマイシンと組み合わせると、細菌によるトブラマイシンの取り込みを増強することによって、その細菌に対してトブラマイシンの活性が独特に増加することが、ここで発見された。結果として、感染症の処置のためのトブラマイシンの必要用量は、これらの組み合わせにおいて減少し、トブラマイシンの使用に関連してきた聴器毒性の可能性を回避する。さらに、これらの組み合わせが原因であるトブラマイシンの増強した取り込みは、細菌の急速な死滅を生じさせ、細菌耐性の発生を小さくする。従って、ホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせには、既に理解されているその肺への適用を越えた使用法がここで見出される。
【０００７】
本発明は、眼の細菌感染症、耳の細菌感染症および皮膚の細菌感染症を処置する方法を提供し、この方法は、これを必要とする被験者に対して、治療に有効な量の生理的に適合性のある局所用組成物を投与することにより、その組成物は、ホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩とトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを含む。
【０００８】
別の局面において、本発明は、生理的に適合性のある局所用組成物を提供し、その組成物は、ホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩とトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを含み、細菌によって引き起こされる眼の感染症、耳の感染症、または皮膚の感染症の処置に適している。
【０００９】
別の局面において、本発明は、眼の細菌感染症および炎症、耳の細菌感染症および炎症、または皮膚の細菌感染症および炎症を処置する方法を提供し、この方法は、これを必要とする被験体に対して、治療に有効な量の生理的に適合性のある局所用組成物を投与することにより、その組成物は、ホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩とトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせ、および抗炎症剤を含む。
【００１０】
別の局面において、本発明は、生理的に適合性のある局所用組成物を提供し、その組成物は、ホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩とトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせ、および抗炎症剤を含み、この組成物は、細菌によって引き起こされる眼の炎症および感染症、耳の炎症および感染症、皮膚の炎症および感染症の処置に適している。
【００１１】
別の局面において、本発明は、眼の細菌感染症および炎症、耳の細菌感染症および炎症、または皮膚の細菌感染症および炎症を処置する方法を提供し、この方法は、これを必要とする被験体に対して、治療に有効な量の生理的に適合性のある局所組成物を投与することにより、その組成物は、ホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩とトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせ、およびコルチコステロイドを含む。
【００１２】
別の局面においては、本発明は、生理的に適合性のある局所用組成物を提供し、その組成物は、ホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩とトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせ、およびコルチコステロイドを含み、この組成物は、細菌によって引き起こされる眼の炎症および感染症、耳の炎症および感染症、または皮膚の炎症および感染症の処置に適している。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ＦＴ４：１は、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの濃度依存的な死滅を示した。「ＦＴ４：１」は、４：１の比（重量：重量基準）のホスホマイシンおよびトブラマイシンを含む。
【図２】トブラマイシンは、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの濃度依存的な死滅を示した。
【図３】ホスホマイシンは、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの時間依存的な死滅を示した。
【図４】ＦＴ４：１は、ホスホマイシンおよびトブラマイシンと比較して増強したＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ死滅を示した。
【図５】ＦＴ４：１は、タンパク質合成の急速な抑制を示した。
【図６】ＦＴ４：１は、細胞壁合成の緩やかな抑制を示した。
【図７】ホスホマイシンは、用量依存的な様式でトブラマイシンの取り込みを増加させる。
【図８】ＦＴ４：１は、臨床分離菌であるＣＦ Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＣＯＲ−２７３）に対して、ホスホマイシンおよびトブラマイシンと比較して増強した死滅を示した。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で記載される実施形態は、本発明のある局面を表し、限定することは意図されない。さらなる目的、局面、および実施形態は、当業者にとっては明らかであり、本発明により包含されることが意図される。
【００１５】
一つの局面において、本発明は、眼の感受性細菌感染症、耳の感受性細菌感染症または耳の感受性細菌感染症の処置のための生理的に適合性のある局所用組成物を含み、その組成物は、約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩と約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との単回用量の組み合わせを含み、ここで、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約５部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約５部のトブラマイシンである。この局面の一つの実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、
約７部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約３部のトブラマイシンである。この局面の好ましい実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである。この局面の別の好ましい実施形態において、ホスホマイシンとトブラマイシンとの単回用量の組み合わせは、上記組成物の約０．１％〜約０．５％を構成し、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである。別の好ましい実施形態において、上記の単回用量の組み合わせは、約０．３ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む。特に好ましい実施形態において、上記の単回用量の組み合わせは、約０．１５ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む。別の好ましい実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンであり、上記の単回用量の組み合わせは、約０．７５ｍｇよりも少ない、ホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせを含む。この局面の別の実施形態において、上記処置は、眼の感受性細菌感染症についてである。この局面の別の実施形態において、上記処置は、耳の感受性細菌感染症についてである。この局面の別の実施形態において、上記処置は、皮膚の感受性細菌感染症についてである。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、水溶液または生理食塩水である。この局面の別の実施形態において、上記組成物はゲルである。この局面の別の実施形態において、上記組成物は軟膏である。この局面の別の実施形態において、上記組成物はクリームである。この局面の別の実施形態において、上記組成物は懸濁物である。この局面の別の実施形態において、上記組成物はローションである。この局面の別の実施形態において、上記組成物はエマルジョンである。
【００１６】
別の局面において、本発明は、眼の感受性細菌感染症および炎症、耳の感受性細菌感染症および炎症、または皮膚の感受性細菌感染症および炎症の処置のための生理的に適合性のある局所用組成物を含み、その組成物は、約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩と約０．００１ｍｇから０．９５ｍｇのトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との単回用量の組み合わせを含み、ここで、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約５部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約５部のトブラマイシンであり、その組成物は、約０．００１重量％〜約２重量％の少なくとも１つの抗炎症剤をさらに含む。この局面の一つの実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約７部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約３部のトブラマイシンである。この局面の好ましい実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである。この局面の別の好ましい実施形態おいて、ホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせの単回用量は、上記組成物の約０．１％〜約０．５％を構成し、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである。別の好ましい実施形態において、上記の単回用量の組み合わせは、約０．３ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む。特に好ましい実施形態において、上記の単回用量の組み合わせは、約０．１５ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む。別の好ましい実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンであり、上記の単回用量の組み合わせは、約０．７５ｍｇよりも少ない、ホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせを含む。この局面の一つの実施形態において、上記抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症剤である。この局面の別の実施形態において、上記抗炎症剤は、少なくとも１つのコルチコステロイドである。この局面の別の実施形態において、上記抗炎症剤は、ジクロフェナクまたはケトロラクである。この局面の別の実施形態において、上記抗炎症剤は、デキサメタゾンまたはデキサメタゾンリン酸ナトリウム（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記抗炎症剤は、フルオロメトロンまたは酢酸フルオロメトロンである。この局面の別の実施形態において、上記抗炎症剤は、ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）またはエタボン酸ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記処置は、眼の感受性細菌感染症および炎症についてである。この局面の別の実施形態において、上記処置は、耳の感受性細菌感染症および炎症についてである。この局面の別の実施形態において、上記処置は、皮膚の感受性細菌感染症および炎症についてである。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、水溶液または生理食塩水である。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、ゲルである。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、軟膏である。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、クリームである。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、懸濁物である。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、ローションである。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、エマルジョンである。
【００１７】
別の局面において、本発明は、眼の感受性細菌感染症および炎症、耳の感受性細菌感染症および炎症、または皮膚の感受性細菌感染症および炎症の処置のための生理的に適合性のある局所用組成物を含み、この組成物は、約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩と約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との単回用量の組み合わせを含み、ここで、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は約５部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約５部のトブラマイシンであり、その組成物は、０．００１重量％〜約２重量％の少なくとも１つのコルチコステロイドをさらに含む。この局面の一つの実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約７部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約３部のトブラマイシンである。この局面の好ましい実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである。この局面の別の好ましい実施形態において、ホスホマイシンとトブラマイシンとの単回用量の組み合わせは、上記組成物の約０．１％〜約０．５％を構成し、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである。別の好ましい実施形態において、上記の単回用量の組み合わせは、約０．３ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む。特に好ましい実施形態において、上記の単回用量の組み合わせは、約０．１５ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む。別の好ましい実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンであり、上記の単回用量の組み合わせは、約０．７５ｍｇよりも少ない、ホスホマイシンとトブラマイシンの組み合わせを含む。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、デキサメタゾンまたはデキサメタゾンリン酸ナトリウムである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、フルオロメトロンまたは酢酸フルオロメトロンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）またはエタボン酸ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、ヒドロコルチゾンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、プレドニゾロンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、フルドロコルチゾンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、トリアムシノロンまたはトリアムシノロンアセトニドである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、ベタメタゾンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベクロメタゾンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、フルオシノロンまたはフルオシノロンアセトニドである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、フルニソリドである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、フルオコルチン−２１−ブチレート（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ−２１−ｂｕｔｙｌａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、フルメタゾンまたはフルメタゾンピバレート（ｆｌｕｍｅｔａｓｏｎｅ ｐｉｖａｌａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、プロピオン酸ハロベタゾール（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、モメタゾンフロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、シクレソニド（ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）である。この局面の好ましい実施形態において、上記コルチコステロイドは、約０．１重量％のデキサメタゾンまたはデキサメタゾンリン酸ナトリウムである。この局面の別の好ましい実施形態において、上記コルチコステロイドは、約０．１重量％の酢酸フルオロメトロンである。この局面の別の好ましい実施形態において、上記コルチコステロイドは、約０．５重量％のエタボン酸ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、それぞれ約０．００１重量％から約２重量％の少なくとも２つのコルチコステロイドをさらに含む。この局面の別の実施形態において、上記処置は、眼の感受性細菌感染症および炎症についてである。この局面の別の実施形態において、上記処置は、耳の感受性細菌感染症および炎症についてである。この局面の別の実施形態において、上記処置は、皮膚の感受性細菌感染症および炎症についてである。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、水溶液または生理食塩水である。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、ゲルである。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、軟膏である。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、クリームである。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、懸濁物である。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、ローションである。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、エマルジョンである。
【００１８】
本発明の上記組成物は、眼（ｅｙｅ）（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ）の感受性細菌感染症、耳（ｅａｒ）（ｏｔｏｌｏｇｉｃａｌ）の感受性細菌感染症、および皮膚（ｓｋｉｎ）（ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ）の感受性細菌感染症の処置のために意図される。炎症はこれら細菌感染症にしばしば関連し、この場合において、上記組成物は、さらなる抗炎症剤（例えば非ステロイド性抗炎症剤、または１つもしくはそれ以上のコルチコステロイド）を含み得る。感受性細菌感染症の限定しない例としては、メチシリン（ｍｅｔｈａｃｉｌｌｉｎ）耐性菌株を含む、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓが挙げられるＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属；Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅが挙げられるＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈ．ａｅｇｙｐｔｉｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ およびいくつかのＮｅｉｓｓａｒｉａ種によって引き起こされる感染症が挙げられる。
【００１９】
炎症の処置するために使用され得るコルチコステロイドの限定しない例としては、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）、エタボン酸ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン−２１−ブチレート（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ−２１−ｂｕｔｙｌａｔｅ）、フルメタゾン、フルメタゾンピバレート（ｆｌｕｍｅｔａｓｏｎｅ ｐｉｖａｌａｔｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、プロピオン酸ハロベタゾール（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、モメタゾンフロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、シクレソニド（ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）；およびそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。典型的には、本発明のコルチコステロイドは、存在する場合には、上記組成物の約０．００１重量％から約２重量％を構成し；より典型的には、上記組成物の約０．１重量％から約１重量％を構成する。
【００２０】
コルチコステロイド単独が、眼の局所的炎症、耳の局所的炎症、および皮膚の局所的炎症を処置するためにしばしば使用される。しかしながら、コルチコステロイドは、細菌感染症への感受性の増強を導き得る免疫抑制を生じる。従って、本発明のホスホマイシン−トブラマイシンの組成物は、コルチコステロイドが投与された場合に（すなわち、コルチコステロイドで現在処置されている患者において）、感受性細菌感染症の予防のために有用である。本発明を用いて処置可能な耳の状態の限定しない例は、合併症を含む外耳炎（例えば、外耳道狭窄、鼓膜穿孔、耳介蜂巣炎および壊死性外耳炎）；鼓膜穿孔を伴う中耳炎、中耳腔換気用チューブ（ｔｙｐａｎｏｓｔｏｍｙ ｔｕｂｅ）および慢性的化膿性中耳炎と関連する特定の鼓膜穿孔を伴う中耳炎；ならびに外耳の感染症または鼓膜穿孔と関連する耳の他の状態である。
【００２１】
本発明を用いて処置可能な眼の状態の限定しない例は、細菌性結膜炎および細菌性角膜炎である。
【００２２】
本発明を用いて処置可能な皮膚の状態の限定しない例は、膿痂疹、毛包炎、せつ症およびカルブンケル症である。本発明はまた、細菌感染症を予防するために、皮膚の創傷、皮膚の切り傷、皮膚の昆虫による咬傷・刺傷、および皮膚の擦過傷に適用され得る。
【００２３】
本発明はまた、皮膚、眼または耳に、創傷、切り傷および擦過傷がある場合、感受性細菌感染症を予防するために有用である。本発明の予防特性は、院内感染症を予防するために手術後に、および土の上で作業している状態または運動場で怪我が起こる場合に、特に有用である。
【００２４】
別の局面において、本発明は、眼の感受性細菌感染症、耳の感受性細菌感染症、または皮膚の感受性細菌感染症を処置する方法を含み、この方法は、これを必要とする被験体に対して、治療に有効な量の生理的に適合性のある局所用組成物を投与することにより、その組成物は、約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩と約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との単回用量の組み合わせを含み、ここで、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約５部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約５部のトブラマイシンである。この局面の一つの実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約７部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約３部のトブラマイシンである。この局面の好ましい実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである。この局面の別の好ましい実施形態において、ホスホマイシンとトブラマイシンとの単回用量の組み合わせは、上記組成物の約０．１％〜約０．５％を構成し、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである。別の好ましい実施形態において、単回用量の組み合わせは、約０．３ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む。特に好ましい実施形態において、単回用量の組み合わせは、約０．１５ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む。別の好ましい実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンであり、単回用量の組み合わせは、約０．７５ｍｇよりも少ない、ホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせを含む。この局面の別の実施形態において、上記感受性細菌感染症は、眼の感染症である。この局面の別の実施形態において、上記感受性細菌感染症は、耳の感染症である。この局面の別の実施形態において、上記感受性細菌感染症は、皮膚の感染症である。
【００２５】
別の局面において、本発明は、眼の感受性細菌感染症および炎症、耳の感受性細菌感染症および炎症、または皮膚の感受性細菌感染症および炎症を処置する方法を含み、この方法は、これを必要とする被験体に対して、治療に有効な量の生理的に適合性のある局所用組成物を投与することにより、その組成物は、約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩と約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との単回用量の組み合わせを含み、ここで、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約５部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約５部のトブラマイシンであり、その組成物は、約０．００１重量％から約２重量％の少なくとも１つの抗炎症剤をさらに含む。この局面の一つの実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約７部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約３部のトブラマイシンである。この局面の好ましい実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである。この局面の別の好ましい実施形態において、ホスホマイシンとトブラマイシンとの単回用量の組み合わせは、上記組成物の約０．１％から約０．５％を構成し、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである。別の好ましい実施形態において、上記の単回用量の組み合わせは、約０．３ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む。特に好ましい実施形態において、上記の単回用量の組み合わせは、約０．１５ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む。別の好ましい実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンであり、上記の単回用量の組み合わせは、０．７５ｍｇよりも少ない、ホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせを含む。この局面の一つの実施形態において、上記抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症剤である。この局面の別の実施形態において、上記抗炎症剤は、コルチコステロイドである。この局面の別の実施形態において、上記抗炎症剤は、ジクロフェナクまたはケトロラクである。この局面の別の実施形態において、上記抗炎症剤は、デキサメタゾンまたはデキサメタゾンリン酸ナトリウムである。この局面の別の実施形態において、上記抗炎症剤は、フルオロメトロンまたは酢酸フルオロメトロンである。この局面の別の実施形態において、上記抗炎症剤は、ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）またはエタボン酸ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記感受性細菌感染症は、眼の感染症である。この局面の別の実施形態において、上記感受性細菌感染症は、耳の感染症である。この局面の別の実施形態において、上記感受性細菌感染症は、皮膚の感染症である。
【００２６】
別の局面において、本発明は、眼の感受性細菌感染症および炎症、耳の感受性細菌感染症および炎症、または皮膚の感受性細菌感染症および炎症を処置する方法を含み、この方法は、これを必要とする被験体に対して、治療に有効な量の生理的に適合性のある局所用組成物を投与することにより、その組成物は、約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩と約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との単回用量の組み合わせを含み、ここで、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約５部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約５部のトブラマイシンであり、その組成物は、約０．００１重量％から約２重量％の少なくとも１つのコルチコステロイドをさらに含む。この局面の一つの実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約７部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約３部のトブラマイシンである。この局面の好ましい実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである。この局面の別の好ましい実施形態において、ホスホマイシンとトブラマイシンの単回用量の組み合わせは、上記組成物の約０．１％から約０．５％を構成し、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである。別の好ましい実施形態において、上記の単回用量の組み合わせは、約０．３ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む。特に好ましい実施形態においては、上記の単回用量の組み合わせは、約０．１５ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む。別の好ましい実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンであり、上記の単回用量の組み合わせは、約０．７５ｍｇよりも少ない、ホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせを含む。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、デキサメタゾンまたはデキサメタゾンリン酸ナトリウムである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、フルオロメトロンまたは酢酸フルオロメトロンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）またはエタボン酸ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）である。
この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、ヒドロコルチゾンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、プレドニゾロンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、フルドロコルチゾンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、トリアムシノロンまたはトリアムシノロンアセトニドである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、ベタメタゾンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベクロメタゾンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、フルオシノロンまたはフルオシノロンアセトニドである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、フルニソリドである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、フルオコルチン−２１−ブチレート（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ−２１−ｂｕｔｙｌａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、フルメタゾンまたはフルメタゾンピバレート（ｆｌｕｍｅｔａｓｏｎｅ ｐｉｖａｌａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、プロピオン酸ハロベタゾール（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、モメタゾンフロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、シクレソニド（ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）である。この局面の好ましい実施形態において、上記コルチコステロイドは、約０．１重量％のデキサメタゾンまたはデキサメタゾンリン酸ナトリウムである。この局面の別の好ましい実施形態において、上記コルチコステロイドは、約０．１重量％の酢酸フルオロメトロンである。この局面の別の好ましい実施形態において、上記コルチコステロイドは、約０．５重量％のエタボン酸ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、それぞれ約０．００１重量％から約２重量％の少なくとも２つのコルチコステロイドをさらに含む。この局面の別の実施形態においては、上記感受性細菌感染症は、眼の感染症である。この局面の別の実施形態においては、上記感受性細菌感染症は、耳の感染症である。この局面の別の実施形態においては、上記感受性細菌感染症は、皮膚の感染症である。
【００２７】
本明細書中に記載される本発明の組成物の成分についてのあらゆる言及はまた、その生理的に許容可能な塩についての言及をも含む。本発明の組成物の成分の生理的に許容可能な塩の例としては、適切な塩基（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（ここで、ＸはＣ１〜Ｃ４アルキル））から誘導された塩が挙げられる。窒素元素またはアミノ基の生理的に許容可能な塩としては、有機カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸（ｌａｃｔｏｂｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）およびコハク酸）；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）；アミノ酸（リジン、アルギニン、もしくはグルタミン酸、または、中性の群（例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシン、もしくはロイシン））；ならびに無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）が挙げられる。治療用途のために、本発明の組成物の活性成分の塩は、生理的に許容可能である（すなわち、それらは、生理的に許容可能な酸または塩基から誘導された塩である）。
【００２８】
（定義）
そうでないと言明されない限り、本明細書中で使用される以下の用語および句は、以下の意味を有することが意図される：
商品名が本明細書中で使用される場合、出願人は、その商品名の製品およびその商品名の製品の薬学的な活性成分またはその商品名の製品のデバイスを独立して含むことを意図する。
【００２９】
本明細書中で使用される「処置する」または「処置」という用語は、そうでないと示されない限り、そのような用語を適用する障害もしくは状態の進行、または、そのような障害もしくは状態の１つもしくはそれ以上の症状の進行を逆転させること、緩和すること、または抑制すること、あるいは、そのような用語を適用する障害もしくは状態、または、そのような障害もしくは状態の１つもしくはそれ以上の症状を予防することを意味する。
【００３０】
本明細書中で使用される「治療に有効な量」という用語は、本明細書中に記載される組成物（例えば、生理的に許容可能な組成物）中に存在する、ホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせの量またはホスホマイシンとトブラマイシンと抗炎症剤との組み合わせの量であり、その量は、そのような組成物が局所的に投与される場合、予想される生理的応答、望ましい生物学的効果、望ましい抗菌効果、望ましい抗炎症効果、または細菌感染症の予防を達成するために、眼の組織、耳の組織、または皮膚の組織に、望ましいレベルの薬物を提供するために必要とされる量である。正確な量は、多くの因子（例えば、特定の調合、その組成物の具体的な活性、用いられる送達デバイス、その組成物の物理的特性、その組成物の意図される使用法、および患者について考慮すべき事柄（例えば、疾患の状態の重症度、患者の協力など））によって依拠し、本明細書中で提供される情報に基づいて、当業者によって容易に決定され得る。
【００３１】
数量と一緒に使用される「約」という修飾語は、言明された値を包括し、状況によって必然的に決まる意味（例えば、特定の数量の測定に関係する誤差の程度を含むこと）を有する。
【００３２】
本明細書中で使用される「生理食塩水」という用語は、約０．０１重量％〜約０．９重量％の塩化ナトリウムを含む水溶液を意味する。
【００３３】
本明細書中で使用される「単回用量の組み合わせ」は、単回用量として投与される特定の組み合わせ（例えば、特定の量および特定の比のホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせ、または、特定の量および特定の比のホスホマイシンとトブラマイシンと抗炎症剤との組み合わせ）を意味する。液体の組成物の場合、単回用量は、一般に、１滴または２滴である。単回用量の組み合わせの成分は、あらかじめ混合されるか、または投与する直前に合わされ得る。
【００３４】
（組成物の調合物）
本発明の生理的に適合性のある局所用組成物としては、ホスホマイシンとトブラマイシンとを組み合わせて含む、溶液、スプレー、ローション、ゲル、軟膏、クリーム、粉末、散布用粉末スプレー（ｄｕｓｔｉｎｇ ｐｏｗｄｅｒ ｓｐｒａｙｓ）、パスタ、懸濁物、エマルジョンおよび泡沫が挙げられる。これらの組成物は、抗炎症剤（例えば、限定しないが、非ステロイド性抗炎症剤またはコルチコステロイド）をさらに含み得る。その組成物の化合物は、溶解した状態または懸濁した状態で存在し得る。
【００３５】
ホスホマイシンとトブラマイシンとの組成物、または抗炎症剤をさらに含むホスホマイシンとトブラマイシンとの組成物はまた、軟膏、クリーム、パスタ、ゲル、散布用粉末（ｄｕｓｔｉｎｇ ｐｏｗｄｅｒｓ）、硬膏、スプレー式硬膏（ｓｐｒａｙ ｐｌａｓｔｅｒｓ）、閉鎖包帯、圧迫ガーゼおよび制御された放出システム（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｓｔｅｍｓ）の形で局所的に適用され得る。
【００３６】
軟膏は、基剤として、炭化水素のゲル、脂質ゲル（ｌｉｐｏｇｅｌｓ）、吸収基剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｂａｓｅｓ）、油中水の軟膏の基剤、混合エマルジョン、またはポリエチレングリコール類を含有する。
【００３７】
クリームは、水中油の基剤を含有する。
【００３８】
パスタは、軟膏の基剤またはクリームの基剤に加えて、大きい量の粉状の構成物質（例えば、酸化亜鉛、滑石、デンプン、または二酸化チタン）を含有する。
【００３９】
ゲルは、溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、またはプロピレングリコール）を含有し、ゲル化剤（例えば、セルロースエーテル、アルギネート、ポリアクリレート、ベントナイト、ゼラチン、トラガカント、ポリビニルピロニドンまたはポリビニルアルコール）を用いて調製される。
【００４０】
散布用粉末（ｄｕｓｔｉｎｇ ｐｏｗｄｅｒｓ）は、粉状の添加物（例えば、デンプンステアレート（ｓｔａｒｃｈ ｓｔｅａｒａｔｅ）、二酸化ケイ素、粘土、炭酸マグネシウム、滑石、セルロース、酸化亜鉛およびラクトース）を含有する。
【００４１】
安定剤、酸化防止剤、保存剤、保湿剤・湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔｓ）、リグリース剤（ｒｅｇｒｅａｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、溶媒、または補助剤（ａｕｘｉｌｌａｒｉｅｓ）は、組成物の活性成分の浸透および効能を向上させるために、全ての組成物に加えられ得る。
【００４２】
浸透を向上させる剤の限定しない例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、アゾン（ａｚｏｎｅ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチルトルアミド、エタノール、イソプロピルミリステート、パルミチン酸イソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｐａｌｍｍｉｔａｔｅ）、オレイン酸およびオレイン酸エステル、中鎖トリグリセリド、ジメチルイソソルビトール、２−オクチルドデカノール、分枝脂肪酸、ベンジルアルコール、尿素、サリチレートならびに界面活性剤である。
【００４３】
広げるための油（ｓｐｒｅａｄｉｎｇ ｏｉｌｓ）はまた、表面によりよく分布させるために、特に皮膚への適用のために、本発明の組成物の液体形態に加えられ得る。多くのこれら広げるための油（ｓｐｒｅａｄｉｎｇ ｏｉｌｓ）は、化粧品の分野において公知である。広げるための油（ｓｐｒｅａｄｉｎｇ ｏｉｌｓ）の限定しない例としては、様々な粘度のシリコーン油、脂肪酸エステル、トリグリセリド、脂肪アルコール、および脂肪酸（例えば、オレイン酸）が挙げられる。特に適した広げるための油（ｓｐｒｅａｄｉｎｇ ｏｉｌｓ）としては、イソプロピルミリステート、パルミチン酸イソプロピル、Ｃ１２〜Ｃ１８鎖の長さの飽和脂肪アルコールのカプリル酸エステル／Ｃ１２〜Ｃ１８鎖の長さの飽和脂肪アルコールのカプリン酸エステルおよび蝋状の脂肪酸エステル（ｗａｘｙ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒｓ）が挙げられる。
【００４４】
本発明の組成物は、眼、耳または皮膚へ局所的に投与される。眼または耳への投与について、投薬量の範囲は、片方の眼または耳につき０．００１ｍｇ〜１．９ｍｇである；ここで言及した質量は、ホスホマイシンおよびトブラマイシンの重量の合計を示す。本発明の組成物は、適切な眼用のビヒクル中または適切な耳用のビヒクル中の溶液、懸濁物、またはエマルジョン（分散物）として投与され得る。正確な投与レジメンは医者によって決められるが、上記組成物の溶液、懸濁物、またはエマルジョンは、一回の処置（投与）のため、それぞれの眼に１滴または２滴落とすことによって、典型的に適用される。１滴の体積は、溶液の特徴(例えば、粘度および密度)ならびにスポイトの形状に従って変わり得るが、そうでないと言明されない限り、１滴の体積は、約０．０５ｍＬである。上記処置は、１日に１回から２４回繰り返され得る。
【００４５】
一つの局面において、本局所用組成物は、ｐＨが約４．５〜約８．０のホスホマイシンとトブラマイシンとの水溶液を、約０．０１％〜約２％（ホスホマイシンとトブラマイシンとを合わせた重量／体積）を含む。別の局面において、上記局所用組成物は、軟膏調合物の状態で、ホスホマイシンとトブラマイシンとの溶液またはホスホマイシンとトブラマイシンとの懸濁物を、約０．０１％〜約２％（ホスホマイシンとトブラマイシンとを合わせた重量／重量）を含む。上記組成物のいずれかにおいて使用するのが望ましいものであり得る他の成分としては、保存剤、共溶媒、界面活性剤および粘度増強剤が挙げられる。
【００４６】
局所用の製品は、複数用量形態で、典型的にパッケージングされるので、保存剤が、使用中の微生物汚染を予防するために、一般に加えられる。適切な保存剤の限定しない例としては、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウムソルビン酸（ｅｄｅｎｔａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｓｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）、Ｏｎａｍｅｒ Ｍ、または当業者に公知である他の物質が挙げられる。代表的には、そのような保存剤は、約０．００１重量％〜約１．０重量％のレベルで使用される。
【００４７】
本組成物を構成する成分の溶解度は、その組成物中の界面活性剤または他の適切な共溶媒によって増強され得る。共溶媒および界面活性剤の限定しない例としては、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−８４、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ−１０３、シクロデキストリン、チロキサポール、ＴＷＥＥＮ８０、または当業者に公知である他の物質が挙げられる。代表的には、そのような共溶媒は、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで使用される。
【００４８】
局所用組成物の粘度をただの水溶液の粘度よりも高く増加させることは、活性成分の吸収を増加するため、調合物の投薬における変動性を減少するため、その組成物の懸濁物またはエマルジョンの成分の物理的な分離を減少するため、および／または、その局所用組成物を他の方法で改善するために、望ましいものであり得る。粘度増強剤の限定しない例としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンまたは当業者に公知である他の物質が挙げられる。そのような物質は、代表的には、約０．０１重量％〜約２．０重量％のレベルで使用される。
【００４９】
添加剤、保存剤、共溶媒、界面活性剤および粘度増強剤の大部分は、例えば、Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，（第７版、１９９９年）；Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，（第１９版、第２０版、それぞれ１９９５年、２０００年）；およびＡ．Ｋｉｂｂｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，（第３版、２０００年）（これらの各々、その全体が参考として援用される）において、詳細に記載されている。
【実施例】
【００５０】
（実施例）
以下は、感受性細菌による感染症を処置もしくは予防するため、または感受性細菌による炎症および感染症を処置もしくは予防するために、眼、耳、または皮膚へ適用するための本発明の限定しない典型的な薬学的組成物である。これらの薬学的組成物の実施例は、当業者によって、より大きい量へ拡大され得る単回用量の実施例である。これら剤形の調製法は、上記に引用されそして参考として援用される参考文献において議論されるように、当業者に公知である。ＱＳとは、そうでないと言明されない限り、記載された作用に到達するために、例えば、溶液もしくは懸濁液を、望ましい容量もしくは重量にするため、または、ｐＨを望ましい値に調整するために、十分な量を加えることを意味する。
【００５１】
【化１】
【００５２】
【化２】
【００５３】
【化３】
【００５４】
【化４】
【００５５】
【化５】
【００５６】
【化６】
【００５７】
【化７】
【００５８】
【化８】
長期安定性を促進するために、上記組成物のひとつまたはそれ以上の成分は、その他の成分と別々にパッケージングされ得、後に、使用する直前に、その調合物に加えられ得る。例えば、トブラマイシンと他の添加剤との溶液は、びんの中に詰められ得、上記ホスホマイシンはブリスター包装で別々にパッケージングされ得、ここで、上記ブリスター包装は開けられ、その中に含まれる上記ホスホマイシンは、使用する直前に、上記トブラマイシン溶液に加えられる。
【００５９】
（ホスホマイシン／トブラマイシン組成物のメカニズム）
本研究の目的は、４：１のホスホマイシン：トブラマイシン（重量：重量）の組み合わせについての作用メカニズムの仮説「ホスホマイシンはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａへのトブラマイシンの取り込みを高め、それによってタンパク質合成の抑制を強め、最終的には細菌を死滅させる」に取り組むことであった。
【００６０】
（方法および材料）
（細菌の菌株）
嚢胞性線維症（ＣＦ）に罹患している患者から分離されたＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌株は、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ａｎｄ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）から得た。Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉの臨床分離菌およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓの臨床分離菌は、Ｔｈｅ Ｊｏｎｅｓ Ｇｒｏｕｐ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＪＭＩ；Ｎｏｒｔｈ Ｌｉｂｅｒｔｙ，ＩＡ）およびＴｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＭＩ；Ｗｉｌｓｏｎｖｉｌｌｅ，ＯＲ）から得た。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ２７８５３、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ ２９２１３、およびＥ．ｃｏｌｉ ２５９２２は、品質管理されている菌株（ｑｕａｌｉｔｙ ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｔｒａｉｎｓ）１として役立ち、Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ；Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から得た。ホスホマイシン感受性菌株でありトブラマイシン感受性菌株であるＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ ２７８５３を、高分子生合成実験およびトブラマイシン取り込み実験において使用した。ストック培養物を、２０％グリセロール（ＶＷＲ：Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）を補充したＣａｔｉｏｎ−Ａｄｊｕｓｔｅｄ Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ（ＣＡＭＨＢ）（Ｒｅｍｅｌ；Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）中で、−８０℃で維持した。日常に使用するための培養は、５％のヒツジの血液を加えたトリプソイ寒天培地（ｔｒｙｐｔｉｃ ｓｏｙ ａｇａｒ）のプレート（ＰＭＬ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．；Ｗｉｌｓｏｎｖｉｌｌｅ，ＯＲ）で増殖させ、４℃で保存した。
【００６１】
（抗生物質）
ホスホマイシン二ナトリウムストック溶液（Ｌｏｔ Ｎｏ．０２３Ｋ０８３４，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および硫酸トブラマイシンストック溶液（Ｌｏｔ Ｎｏ．１２４Ｋ０９４８；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、滅菌脱イオン水中で調製し、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのガイドライン（ＣＬＳＩ；前名Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）に従って、効力の源となる（ａｃｃｏｕｎｔ ｆｏｒ）ように調整した。「ＦＴ４：１」は４：１の比（重量：重量基準）のホスホマイシンおよびトブラマイシンを含む。グルコース−６−リン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ホスホマイシンおよびＦＴ４：１についての全ての評価のために、終濃度２５μｇ／ｍＬで、上記培地に加えた。
【００６２】
（逆相高速液体クロマトグラフィ／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）
ホスホマイシンのストック溶液（６．１１ｍｇ／ｍＬ）およびトブラマイシンのストック溶液（４．２２ｍｇ／ｍＬ）を、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ，ｐＨ７．４）中で調製した。ＦＴ４：１（５１２μｇ／ｍＬ）を上記ストック溶液から調製し、室温、３７℃、または８９℃で２４時間インキュベートした。ＬＣ／ＭＳＤイオントラップ質量分析計とＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎデータ取得／データ分析ソフトウェア（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ； Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ， ＣＡ）とを備えるＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＨＰＬＣシステムを、ホスホマイシンおよびトブラマイシンの可能性のある化学的付加物を検出するために使用した。ピーク分離を、内径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍで、３．５μｍの充填物（ｐａｃｋｉｎｇ）を有するＳｙｍｍｅｔｒｙｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８分析カラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を用いて引き起こした。上記試料を、移動相Ａとして水中の５％の氷酢酸および０．２５％のペンタフルオロプロピオン酸（ＰＦＰＡ）、ならびに移動相Ｂとしてアセトニトリル中の５％の氷酢酸および０．２５％のペンタフルオロプロピオン酸（ＰＦＰＡ）を用いて、溶離した。２５分間にわたって０％から３４％の移動相Ｂの溶離勾配を適用した。ピークを、上記カラムからイオントラップ型質量分析計のエレクトロスプレーイオン化源へ直接溶離した。イオン化は、ポジティブモードにおいてであり、１０Ｌ／分かつ３５０℃で、乾燥ガスとして窒素を使用した。質量スペクトルを１５０ｍ／ｚから１３００ｍ／ｚの範囲にわたって得た。
【００６３】
（最小生育阻止濃度（ＭＩＣ））
ＭＩＣをＣＬＳＩガイドライン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．Ｍ７−Ａ６．６ｔｈ ｅｄ．Ｖｉｌｌａｎｏｖａ（ＰＡ）：ＮＣＣＬＳ，２００３；Ｍ１００−Ｓ１４．Ｖｉｌｌａｎｏｖａ（ＰＡ），：ＮＣＣＬＳ，２００４）に従って、寒天平板希釈法によって決定した。上記ＭＩＣとは、３７℃で１８時間〜２４時間のインキュベーションの後、目に見える増殖を妨げる最低濃度の抗生物質と定義する。
【００６４】
（時間−死滅実験（Ｔｉｍｅ−ｋｉｌｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ））
時間−死滅実験を、改変型ＣＬＳＩ法（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．Ｍ−２６Ａ．Ｖｉｌｌａｎｏｖａ（ＰＡ）：ＮＣＣＬＳ，１９９９）に従って、行った。抗生物質を、２％のブタ胃ムチン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含むＣＡＭＨＢにおいて、上記ＭＩＣの倍数にて、単独および組み合わせで評価した。細菌培養物および抗生物質を、振とう型ウォーターバス（２００ｒｐｍ）中で３７℃でインキュベートし、死滅活性を、０時間、１時間、２時間、４時間、６時間および２４時間で評価した。元の接種物を３×Ｌｏｇ１０以上減少させる抗生物質を、殺菌性とみなした。元の接種物を２×Ｌｏｇ１０以下減少させる抗生物質を、静菌性とみなした。
【００６５】
（自然変異頻度）
抗生物質への一回曝露後の耐性の発生を、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、およびＥ．ｃｏｌｉの臨床分離菌および参照分離菌（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｉｓｏｌａｔｅｓ）の両方について、決定した。対数増殖期後期の培養物を室温で２０分間、１４００×ｇで遠心分離し、その細胞ペレットをＣＡＭＨＢ中で再懸濁した。およそ１０９ＣＦＵ〜１０１０ＣＦＵを、上記ＭＩＣの４倍、８倍、または１６倍の抗生物質を含むＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天培地（ＢＢＬ；Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）プレート上に広げた。上記培養プレートは、３７℃で４８時間インキュベートし、それぞれのプレート上のコロニー数を人力で数えた。抗生物質耐性を生じる自然変異頻度（ＳＭＦ）を、上記の定義された抗生物質の濃度で増殖する細菌の数を上記接種物における細菌の数で割ることによって、計算した（Ｍａｒｔｉｎｅｘ，ＪＬ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２０００；４４（１）：１７７１−１７７７）。
【００６６】
（高分子生合成）
タンパク質生合成および細胞壁生合成に対するＦＴ４：１、ホスホマイシンおよびトブラマイシンの効果を、トリチウム化（３Ｈ）アミノ酸（３Ｈ−ａａ）（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏ−Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐ．；Ｐｉｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）およびトリチウム化Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（３Ｈ−ＮＡＧ）（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏ−Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の取り込みをそれぞれ測定することによって決定した（Ｂａｕｍ，ＥＺ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２００１；４５（１１）：３１８２−３１８８）。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ ２７８５３のシングルコロニーを１０ｍＬのＣＡＭＨＢ中へ接種し、振とう型ウォーターバス中で２００ｒｐｍで、３７℃、１６時間インキュベートした。上記培養物を１２５ｍＬエルレンマイアーフラスコ中で、２％ムチンを加えた５０ｍＬのＣＡＭＨＢ中で１：１０００希釈し、３７℃、２００ｒｐｍで、１．５時間インキュベートした。２ミリリットルの対数増殖期初期の培養物（およそ２×１０７ＣＦＵ／ｍＬ）を、１０μＣｉの３Ｈ−ａａ（１．９３ＧＢｑ／ミリアトム（ｍｉｌｌｉａｔｏｍ）の炭素）または１０μＣｉの３Ｈ−ＮＡＧ（２９６ＧＢｑ／ｍｍｏｌ）を用いて、１時間、３７℃、２００ｒｐｍでパルス標識した。次に、非放射性ＦＴ４：１、非放射性ホスホマイシン、または非放射性トブラマイシンを、培養物に加え、上記に記載したように、さらに４時間までの間インキュベートした。
【００６７】
様々な時点で、培養物の１００μｌのアリコート（３連）を取り出し、９６−ウェル平底トレイ（ＶＷＲ）中の１００μｌの２０％ＴＣＡ（ＶＷＲ）に加えた。上記の取り込まれた３Ｈ−前駆体を沈殿するために、プレートを、砕いた氷上で６０分間インキュベートした。試料をガラス繊維フィルター（ＧＦＣ）上に収集した（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ；Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）。フィルターを、取り込まれていないアイソトープを取り除くために３５ｍＬの通常の生理食塩水で２回洗浄し、引き続いて、３５ｍＬの９０％エタノール（ＶＷＲ）で１回洗浄した。残りの水分を減少させるために、フィルターをランプの下で１時間乾かし、次に５ｍＬのシンチレーションカクテル（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を含むバッグに密封した。毎分ごとのカウント（ＣＰＭ）を、Ｗａｌｌａｃ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。
【００６８】
平均ＣＰＭ±標準偏差（ＳＤ）を、それぞれの処理群について決定した。培地のみの試料からなるバックグラウンドのカウントを、上記の非薬物処理群および抗生物質処理の群から減算した。取り込みの抑制の百分率を上記の非薬物処理のコントロールと比較して決定した。上記の３つの薬物の活性を５０％抑制する時間（Ｔ１／２）を計算することによって比較し、それぞれの時点での統計的な差異を、分散分析（ＡＮＯＶＡ；ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍａ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｐａｃｋａｇｅ ３．０３；ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）によって評価した。それぞれの曲線は、３連で行われたそれぞれの時点での４回の反復実験を表す。
【００６９】
（トブラマイシン取り込み研究）
トブラマイシン取り込みに対するホスホマイシン取り込みの効果を、３Ｈ−トブラマイシンの取り込みを測定することによって決定した。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ ２７８５３のシングルコロニーを５ｍＬのブイヨン（ＮＢ）（Ｄｉｆｃｏ＆ＢＢＬ；Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）へ接種し、振とうしながら（２５０ｒｐｍ）３７℃で一晩中増殖させた。上記の一晩培養物を、ＯＤ６２５が０．０１３になるまでＮＢ中で希釈し、ＯＤ６２５がおよそ０．５に達するまで振とうしながら（２５０ｒｐｍ）３７℃で培養した。細胞を遠心分離（６０００×ｇ、室温、５分）によって収集し、ＮＢ中で一回洗浄し、前もって温めておいたＮＢで、ＯＤ６２５が０．２５になるまで再懸濁した。次に、標識されていないホスホマイシンを適切な濃度（０μｇ／ｍＬ、０．０５μｇ／ｍＬ、０．１μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、および１００μｇ／ｍＬ）で加え、上記培養物を振とうしながら（２５０ｒｐｍ）３７℃で３分間インキュベートした。３Ｈ−トブラマイシン（５４０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ，Ｍｏｒａｖｅｋ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ；Ｂｒｅａ，ＣＡ）（２．３μｇ／ｍＬ）をそれぞれの管に加え、上記培養物をさらに２分間振とうしながら（２５０ｒｐｍ）３７℃でインキュベートした。５ミリリットル量を、４１０ｍＭ ＭｇＣｌ２（ＶＷＲ）で前もって浸した０．４５μｍのニトロセルロース膜フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ Ｉｎｃ．，Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ，ＮＪ）を通して濾過した。フィルターを一晩中乾かし、３ｍＬのＢｅｔａｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔを飽和させ、それぞれのフィルターに結合した３Ｈを、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーション計数器を用いて決定した。データをＣＰＭで表現した。データは、４回の独立実験の平均値±ＳＤを表す。統計的な差異をスチューデントｔ検定によって評価した。
【００７０】
（結果）
（逆相高速液体クロマトグラフィ／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）
トブラマイシンにおける第一級アミンの数に基づいて、可能性のある５つの付加物の形成が可能であった。しかしながら、室温または３７℃で、２４時間のＦＴ４：１のインキュベート後、ＨＰＬＣ／ＭＳによって、ホスホマイシンおよびトブラマイシンの化学的付加物は検出されなかった。これは、上記の増強された抗菌活性は新しい化学的実体によるものではなかったことを示唆する。
【００７１】
（時間−死滅実験）
時間−死滅実験は、ＦＴ４：１の活性が高い方の成分はトブラマイシンであったことを実証した；ＦＴ４：１（図１）およびトブラマイシン（図２）の両方は、急速に殺菌性（３×Ｌｏｇ１０以上の死滅）であり、濃度依存的な死滅を示した。上記のＦＴ４：１の濃度およびトブラマイシンの濃度の増加は、細菌死滅の速度および程度の両方を顕著に増加させた。トブラマイシンについては、２μｇ／ｍＬから４μｇ／ｍＬへの濃度の増加（２倍）は、４×Ｌｏｇ１０よりも大きい細菌の死滅という結果になった（図２）。
【００７２】
比較すると、ホスホマイシンは静菌性（２×Ｌｏｇ１０以下の死滅）であり、時間依存的な様式で死滅させた（図３）。上記のホスホマイシン濃度の増加（３２×ＭＩＣ以下）は、細菌死滅の速度または程度において重要な増加は生じなかった。
【００７３】
図４は、ムチンの存在下における、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ ２７８５３に対する、ＦＴ４：１の成分であるホスホマイシンの重量およびトブラマイシンの重量に対するＦＴ４：１の活性を示す。４×ＭＩＣ（１６μｇ／ｍＬ）では、ＦＴ４：１の死滅させる活性は、ＦＴ４：１の成分であるホスホマイシン（１２．８μｇ／ｍＬ）およびトブラマイシン（３．２μｇ／ｍＬ）と比較して優れていた。ＦＴ４：１は殺菌性の死滅に急速に達し（１時間〜２時間）、一方、トブラマイシン単独およびホスホマイシン単独は静菌性の死滅を示した。その上、ＦＴ４：１は２４時間の時点で殺菌性のままであり、一方、トブラマイシンおよびホスホマイシンの両方は、上記細菌培養物の再増殖を示した。上記の時間−死滅実験は、上記のＦＴ４：１の増強された抗菌活性は、促進されたトブラマイシンの取り込みに起因することを示唆する。これら研究はまた、トブラマイシンの濃度における非常に小さな増加（２倍）にさらされると、細菌の死滅において大きな増加（３×Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍＬ）を結果として生じることを実証した。同様の活性が Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのＣＦ臨床分離菌（ＣＯＲ−２７３）を用いて観察された（図８）。
【００７４】
（自然変異頻度）
表１〜表３は、抗生物質耐性を導く一段階の自然変異の頻度を示す。ＦＴ４：１についての上記自然変異頻度は、トブラマイシンの場合およびホスホマイシンの場合に言及されたようには、ＭＩＣの倍数の関数として減少しなかった。このことは、処理により生じた（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｅｍｅｒｇｅｎｔ）ＦＴ４：１に対する耐性は、処理により生じた上記の組み合わせの個々の成分に対する耐性よりも問題が少ないものであり得ることを示唆した。Ｓ．ａｕｒｅｕｓの５つの菌株に対して、ＦＴ４：１は最も低い変異頻度を有し、それにトブラマイシンおよびホスホマイシンが続いた（表１）。４×ＭＩＣでは、ＦＴ４：１はトブラマイシンの１００分の１から１０００分の１の変異頻度を有し、ホスホマイシンの１００万分の１から１億分の１の変異頻度を有した。８×ＭＩＣおよび１６×ＭＩＣでは、ＦＴ４：１およびトブラマイシンは同等の変異頻度を有した。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対して、ＦＴ４：１はトブラマイシンより優れていたが、その差異は１０倍から１００倍だけであった（表２）。すべての３つの抗生物質は、Ｅ．ｃｏｌｉに対して、互いに１桁以内の変異頻度を有した（表３）。ホスホマイシンはＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａについて最も高い変異頻度を有し、それにＥ．ｃｏｌｉおよびＳ．ａｕｒｅｕｓが続いた。
【００７５】
【表１】
【００７６】
【表２】
【００７７】
【表３】
（高分子生合成）
タンパク質生合成および細胞壁生合成に対する抗生物質濃度の効果および抗生物質への細菌の曝露時間の効果を、３Ｈ−ａａの取り込みおよび３Ｈ−ＮＡＧの取り込みをそれぞれ測定することによって決定した。表４は、ＦＴ４：１、ホスホマイシンおよびトブラマイシンの用量反応を示す。ＦＴ４：１は、２時間の時点で、ホスホマイシンまたはトブラマイシンのどちらかよりも大きい程度タンパク質生合成および細胞壁生合成を抑制した。
ＦＴ４：１濃度を増加させると、タンパク質生合成および細胞壁生合成の両方の抑制の増大をもたらした；しかしながら、タンパク質生合成は、細胞壁生合成よりも大きい程度まで抑制された。比較すると、ホスホマイシン濃度を増加させても、タンパク質生合成または細胞壁生合成どちらの抑制の増大も生じなかった。
【００７８】
【表４】
時間−反応（ｔｉｍｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ）研究はまた、ＦＴ４：１が主にタンパク質合成の抑制を介して作用していたことを示唆した。８μｇ／ｍＬのＦＴ４：１は、タンパク質合成を１０８分間までに５０％抑制（Ｔ１／２）し、６．４μｇ／ｍＬのホスホマイシン（Ｔ１／２＝１４５分）および１．６μｇ／ｍＬのトブラマイシン（Ｔ１／２＞１８０分）と比較して急速に抑制した（図５）。対照的に、ＦＴ４：１（８μｇ／ｍＬ）は細胞壁生合成についてより緩やかな抑制を引き起こし（Ｔ１／２＝１５２分）、一方ホスホマイシン（６．４μｇ／ｍＬ）もトブラマイシン（１．６μｇ／ｍＬ）もどちらも１８０分以内に５０％の抑制に達しなかった（図６）。
【００７９】
（トブラマイシン取り込み研究）
薬物取り込み研究において、ホスホマイシンは、用量依存的な様式で、３Ｈ−トブラマイシンの細菌への取り込みを増加させた；１０μｇ／ｍＬのホスホマイシンを加えると、３Ｈ−トブラマイシン取り込みは、ホスホマイシン処理していないコントロールと比較して１７０％増加をもたらした（図７）。これらデータは、時間−死滅実験を補足している。時間−死滅実験は、トブラマイシン（３．２μｇ／ｍＬ）による細菌の死滅が、１２．８μｇ／ｍＬのホスホマイシン存在下で３×Ｌｏｇ１０ ＣＦＵ／ｍＬ増加したことを実証した（図４）。
【００８０】
（考察）
本研究の目的は、ホスホマイシンは細菌の細胞へのトブラマイシンの取り込みを増強し、それによってタンパク質合成の抑制を増大させ、最終的には細胞を死滅させるという、ＦＴ４：１の作用メカニズムの仮説に取り組むことであった。ＦＴ４：１の主要な成分であるホスホマイシンは、ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミンエノイルピルビルトランスフェラーゼ（ＵＤＰ−Ｎ−ａｃｅｔｙｌｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ ｅｎｏｙｌｐｙｒｕｖａｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）（ＭｕｒＡ）という酵素に不可逆に結合することによって、細胞壁の生合成の抑制をするホスホン酸誘導体である（Ｋａｈａｎ，ＦＭ，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １９７４，２３５：３６４−３８６）。その少ないほうの成分であるトブラマイシンは、翻訳の間違いを引き起こすことにより、および転座を阻害することによって、タンパク質生合成を妨げるアミノグリコシドである（Ｄａｖｉｓ，ＢＤ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １９８６；８３：６１６４−６１６８；Ｔａｉ，ＰＣ，Ｂｉｏｃｈｅｍ １９７９；１８（１）：１９３−１９８）。ＦＴ４：１の成分の公知の作用メカニズムに基づいて、ＦＴ４：１は、タンパク質生合成の抑制および細胞壁生合成は抑制することによって作用するはずである。しかしながら、いくつかの系統の証拠は、その組み合わせの抗菌活性が個々の成分と比較して増強されることを示唆する。ムチン中で行われた時間−死滅実験において、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａについてのＦＴ４：１の活性は、その成分であるホスホマイシンおよびトブラマイシンと比較して、それぞれ５００倍および１０００倍増強された（ＭａｃＬｅｏｄ，ＤＬ，Ｐｏｓｔｅｒ ３２８．２１ｓｔ Ａｎｎｕａｌ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ３−６，２００７，Ａｎａｈｅｉｍ，ＣＡ）。さらに、ＦＴ４：１についての自然変異頻度は、ホスホマイシンまたはトブラマイシンのいずれかについての自然変異頻度と比べて、それぞれの約７００分の１および約１７０分の１であった。時間−死滅研究、高分子生合成研究および薬物取り込み研究からのデータは、上記に提案したＦＴ４：１の作用メカニズムの仮説を支持する。時間−死滅実験は、ＦＴ４：１がトブラマイシンと類似した死滅速度論を有していること、および、トブラマイシン濃度を小さく増加させると細菌の死滅において大きな増加が生じ得たことを実証した。タンパク質生合成分析および細胞壁生合成分析は、ＦＴ４:１が主にタンパク質生合成の抑制を介して作用していたことを実証した。高分子生合成研究はまた、時間−死滅実験を支持し、（ｉ）ＦＴ４：１は、その成分であるホスホマイシン単独の重量およびトブラマイシン単独の重量と比較して、増強された活性を有したこと、そして（ｉｉ）ＦＴ４：１およびトブラマイシン両方の活性は濃度依存的であったことを、証明した。最後に、薬物取り込み研究は、ホスホマイシンが放射性同位元素標識したトブラマイシンの蓄積を増加させたことを実証した。ＦＴ４：１の増強された活性の説明をする正確な分子メカニズムは知られていない。
【００８１】
ＦＴ４:１の組み合わせについての論理的根拠は、眼の感染症患者、耳の感染症患者、および皮膚の感染症患者に対して、安全で、広いスペクトルの細菌を死滅させ、かつ単剤療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）と比較して減少した耐性頻度を有する、新しい抗生物質療法を提供することであった。ＦＴ４：１は、固定した（重量：重量）比のホスホマイシンおよびトブラマイシンのからなる独特の抗生物質の組み合わせである。ＦＴ４:１は、眼感染症、耳感染症および皮膚感染症において一般に発見されるグラム陰性の細菌病原体およびグラム陽性の細菌病原体の両方に対して活性がある。抗生物質耐性を生じる自然変異頻度はまた、ＦＴ４：１についてその成分と比較すると低く、このことは、臨床的な状況においてＦＴ４：１はまた耐性の発生を遅らせるための有望なアプローチであり得ることを示唆する。
【００８２】
（結論）
ＦＴ４：１は、トブラマイシンの死滅速度論と一致した様式で、その成分と比較して増強した死滅をさせることを実証した。高分子実験および抗生物質取り込み実験は、このことはトブラマイシンの取り込みを増加させるホスホマイシンに起因し、それがタンパク質生合成の抑制を増強し、最終的には細胞の死滅を生じたことを示す。
【００８３】
本明細書中で引用されたすべての参考文献は、それら全体が参考として援用される。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、細菌によって引き起こされる眼の感染症、耳の感染症、および皮膚の感染症の処置および予防に適した、トブラマイシンとホスホマイシンとの、生理的に適合性のある新しい局所用組成物、ならびにその組成物を使用する方法を包含する。
【背景技術】
【０００２】
（本発明の背景）
眼の感染症、耳の感染症、および皮膚の感染症は、ペニシリン、セファロスポリン、フルオロキノロン類、ならびにアミノグリコシド（例えば、アミカシン、ゲンタマイシンおよびトブラマイシン）が挙げられる抗生物質の様々な局所用組成物を用いて処置されてきた。
【０００３】
トブラマイシンは、眼の感染症の処置および／または予防のために、単独、デキサメタゾンまたはロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）との組み合わせ（それぞれＴｏｂｒｅｘＴＭ，ＴｏｂｒａｄｅｘＴＭおよびＺｙｌｅｔＴＭ）で市販されており、そしてトブラマイシンはまた、耳の感染症の処置のために使用されてきた。トブラマイシン処置は、メチシリン（ｍｅｔｈａｃｉｌｌｉｎ）耐性菌株を含む一般的な眼の細菌病原体および耳の細菌病原体（例えば、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓが挙げられるＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属；Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅが挙げられるＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈ．ａｅｇｙｐｔｉｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓおよびいくつかのＮｅｉｓｓａｒｉａ種）に対して効果的である。しかしながら、トブラマイシン処置は聴器毒性と関連し、細菌の耐性の増大がまた、観察されてきた。従って、より安全で、耐性細菌株を生じる傾向が少ないトブラマイシンの組成物を開発する必要がある。
【０００４】
Ｂａｋｅｒ（特許文献１、これは、本明細書中で全体が参考として援用される）は、呼吸器の細菌感染症の処置のための、エーロゾル化したホスホマイシン／トブラマイシンの組み合わせの組成物を開示する。その組み合わせについての論理的根拠は、安全で、広いスペクトルの細菌を死滅させ、かつ単剤療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）と比較して減少した耐性頻度を有する、呼吸器の感染症の処置のための新しいエーロゾル抗生物質療法を提供することであった。これら独特の抗生物質の組み合わせは、固定した（重量：重量）比のホスホマイシンおよびトブラマイシンを含む。その組み合わせは、呼吸器の感染症において一般に発見されるグラム陰性の細菌病原体およびグラム陽性の細菌病原体の両方に対して活性がある。この組み合わせは、臨床的な状況において、耐性の発生を遅らせるためのアプローチを提供する。なぜなら、個々の成分の抗生物質と比較して、その組み合わせは、抗生物質耐性を生じ得る自然変異頻度の発生率を低くすると考えられるからである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００５／１１００２２号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の概要）
ホスホマイシンをトブラマイシンと組み合わせると、細菌によるトブラマイシンの取り込みを増強することによって、その細菌に対してトブラマイシンの活性が独特に増加することが、ここで発見された。結果として、感染症の処置のためのトブラマイシンの必要用量は、これらの組み合わせにおいて減少し、トブラマイシンの使用に関連してきた聴器毒性の可能性を回避する。さらに、これらの組み合わせが原因であるトブラマイシンの増強した取り込みは、細菌の急速な死滅を生じさせ、細菌耐性の発生を小さくする。従って、ホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせには、既に理解されているその肺への適用を越えた使用法がここで見出される。
【０００７】
本発明は、眼の細菌感染症、耳の細菌感染症および皮膚の細菌感染症を処置する方法を提供し、この方法は、これを必要とする被験者に対して、治療に有効な量の生理的に適合性のある局所用組成物を投与することにより、その組成物は、ホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩とトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを含む。
【０００８】
別の局面において、本発明は、生理的に適合性のある局所用組成物を提供し、その組成物は、ホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩とトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを含み、細菌によって引き起こされる眼の感染症、耳の感染症、または皮膚の感染症の処置に適している。
【０００９】
別の局面において、本発明は、眼の細菌感染症および炎症、耳の細菌感染症および炎症、または皮膚の細菌感染症および炎症を処置する方法を提供し、この方法は、これを必要とする被験体に対して、治療に有効な量の生理的に適合性のある局所用組成物を投与することにより、その組成物は、ホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩とトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせ、および抗炎症剤を含む。
【００１０】
別の局面において、本発明は、生理的に適合性のある局所用組成物を提供し、その組成物は、ホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩とトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせ、および抗炎症剤を含み、この組成物は、細菌によって引き起こされる眼の炎症および感染症、耳の炎症および感染症、皮膚の炎症および感染症の処置に適している。
【００１１】
別の局面において、本発明は、眼の細菌感染症および炎症、耳の細菌感染症および炎症、または皮膚の細菌感染症および炎症を処置する方法を提供し、この方法は、これを必要とする被験体に対して、治療に有効な量の生理的に適合性のある局所組成物を投与することにより、その組成物は、ホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩とトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせ、およびコルチコステロイドを含む。
【００１２】
別の局面においては、本発明は、生理的に適合性のある局所用組成物を提供し、その組成物は、ホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩とトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との組み合わせ、およびコルチコステロイドを含み、この組成物は、細菌によって引き起こされる眼の炎症および感染症、耳の炎症および感染症、または皮膚の炎症および感染症の処置に適している。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ＦＴ４：１は、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの濃度依存的な死滅を示した。「ＦＴ４：１」は、４：１の比（重量：重量基準）のホスホマイシンおよびトブラマイシンを含む。
【図２】トブラマイシンは、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの濃度依存的な死滅を示した。
【図３】ホスホマイシンは、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの時間依存的な死滅を示した。
【図４】ＦＴ４：１は、ホスホマイシンおよびトブラマイシンと比較して増強したＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ死滅を示した。
【図５】ＦＴ４：１は、タンパク質合成の急速な抑制を示した。
【図６】ＦＴ４：１は、細胞壁合成の緩やかな抑制を示した。
【図７】ホスホマイシンは、用量依存的な様式でトブラマイシンの取り込みを増加させる。
【図８】ＦＴ４：１は、臨床分離菌であるＣＦ Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＣＯＲ−２７３）に対して、ホスホマイシンおよびトブラマイシンと比較して増強した死滅を示した。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で記載される実施形態は、本発明のある局面を表し、限定することは意図されない。さらなる目的、局面、および実施形態は、当業者にとっては明らかであり、本発明により包含されることが意図される。
【００１５】
一つの局面において、本発明は、眼の感受性細菌感染症、耳の感受性細菌感染症または耳の感受性細菌感染症の処置のための生理的に適合性のある局所用組成物を含み、その組成物は、約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩と約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との単回用量の組み合わせを含み、ここで、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約５部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約５部のトブラマイシンである。この局面の一つの実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、
約７部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約３部のトブラマイシンである。この局面の好ましい実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである。この局面の別の好ましい実施形態において、ホスホマイシンとトブラマイシンとの単回用量の組み合わせは、上記組成物の約０．１％〜約０．５％を構成し、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである。別の好ましい実施形態において、上記の単回用量の組み合わせは、約０．３ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む。特に好ましい実施形態において、上記の単回用量の組み合わせは、約０．１５ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む。別の好ましい実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンであり、上記の単回用量の組み合わせは、約０．７５ｍｇよりも少ない、ホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせを含む。この局面の別の実施形態において、上記処置は、眼の感受性細菌感染症についてである。この局面の別の実施形態において、上記処置は、耳の感受性細菌感染症についてである。この局面の別の実施形態において、上記処置は、皮膚の感受性細菌感染症についてである。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、水溶液または生理食塩水である。この局面の別の実施形態において、上記組成物はゲルである。この局面の別の実施形態において、上記組成物は軟膏である。この局面の別の実施形態において、上記組成物はクリームである。この局面の別の実施形態において、上記組成物は懸濁物である。この局面の別の実施形態において、上記組成物はローションである。この局面の別の実施形態において、上記組成物はエマルジョンである。
【００１６】
別の局面において、本発明は、眼の感受性細菌感染症および炎症、耳の感受性細菌感染症および炎症、または皮膚の感受性細菌感染症および炎症の処置のための生理的に適合性のある局所用組成物を含み、その組成物は、約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩と約０．００１ｍｇから０．９５ｍｇのトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との単回用量の組み合わせを含み、ここで、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約５部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約５部のトブラマイシンであり、その組成物は、約０．００１重量％〜約２重量％の少なくとも１つの抗炎症剤をさらに含む。この局面の一つの実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約７部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約３部のトブラマイシンである。この局面の好ましい実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである。この局面の別の好ましい実施形態おいて、ホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせの単回用量は、上記組成物の約０．１％〜約０．５％を構成し、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである。別の好ましい実施形態において、上記の単回用量の組み合わせは、約０．３ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む。特に好ましい実施形態において、上記の単回用量の組み合わせは、約０．１５ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む。別の好ましい実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンであり、上記の単回用量の組み合わせは、約０．７５ｍｇよりも少ない、ホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせを含む。この局面の一つの実施形態において、上記抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症剤である。この局面の別の実施形態において、上記抗炎症剤は、少なくとも１つのコルチコステロイドである。この局面の別の実施形態において、上記抗炎症剤は、ジクロフェナクまたはケトロラクである。この局面の別の実施形態において、上記抗炎症剤は、デキサメタゾンまたはデキサメタゾンリン酸ナトリウム（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記抗炎症剤は、フルオロメトロンまたは酢酸フルオロメトロンである。この局面の別の実施形態において、上記抗炎症剤は、ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）またはエタボン酸ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記処置は、眼の感受性細菌感染症および炎症についてである。この局面の別の実施形態において、上記処置は、耳の感受性細菌感染症および炎症についてである。この局面の別の実施形態において、上記処置は、皮膚の感受性細菌感染症および炎症についてである。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、水溶液または生理食塩水である。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、ゲルである。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、軟膏である。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、クリームである。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、懸濁物である。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、ローションである。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、エマルジョンである。
【００１７】
別の局面において、本発明は、眼の感受性細菌感染症および炎症、耳の感受性細菌感染症および炎症、または皮膚の感受性細菌感染症および炎症の処置のための生理的に適合性のある局所用組成物を含み、この組成物は、約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩と約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との単回用量の組み合わせを含み、ここで、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は約５部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約５部のトブラマイシンであり、その組成物は、０．００１重量％〜約２重量％の少なくとも１つのコルチコステロイドをさらに含む。この局面の一つの実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約７部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約３部のトブラマイシンである。この局面の好ましい実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである。この局面の別の好ましい実施形態において、ホスホマイシンとトブラマイシンとの単回用量の組み合わせは、上記組成物の約０．１％〜約０．５％を構成し、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである。別の好ましい実施形態において、上記の単回用量の組み合わせは、約０．３ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む。特に好ましい実施形態において、上記の単回用量の組み合わせは、約０．１５ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む。別の好ましい実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンであり、上記の単回用量の組み合わせは、約０．７５ｍｇよりも少ない、ホスホマイシンとトブラマイシンの組み合わせを含む。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、デキサメタゾンまたはデキサメタゾンリン酸ナトリウムである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、フルオロメトロンまたは酢酸フルオロメトロンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）またはエタボン酸ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、ヒドロコルチゾンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、プレドニゾロンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、フルドロコルチゾンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、トリアムシノロンまたはトリアムシノロンアセトニドである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、ベタメタゾンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベクロメタゾンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、フルオシノロンまたはフルオシノロンアセトニドである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、フルニソリドである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、フルオコルチン−２１−ブチレート（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ−２１−ｂｕｔｙｌａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、フルメタゾンまたはフルメタゾンピバレート（ｆｌｕｍｅｔａｓｏｎｅ ｐｉｖａｌａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、プロピオン酸ハロベタゾール（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、モメタゾンフロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、シクレソニド（ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）である。この局面の好ましい実施形態において、上記コルチコステロイドは、約０．１重量％のデキサメタゾンまたはデキサメタゾンリン酸ナトリウムである。この局面の別の好ましい実施形態において、上記コルチコステロイドは、約０．１重量％の酢酸フルオロメトロンである。この局面の別の好ましい実施形態において、上記コルチコステロイドは、約０．５重量％のエタボン酸ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、それぞれ約０．００１重量％から約２重量％の少なくとも２つのコルチコステロイドをさらに含む。この局面の別の実施形態において、上記処置は、眼の感受性細菌感染症および炎症についてである。この局面の別の実施形態において、上記処置は、耳の感受性細菌感染症および炎症についてである。この局面の別の実施形態において、上記処置は、皮膚の感受性細菌感染症および炎症についてである。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、水溶液または生理食塩水である。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、ゲルである。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、軟膏である。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、クリームである。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、懸濁物である。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、ローションである。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、エマルジョンである。
【００１８】
本発明の上記組成物は、眼（ｅｙｅ）（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ）の感受性細菌感染症、耳（ｅａｒ）（ｏｔｏｌｏｇｉｃａｌ）の感受性細菌感染症、および皮膚（ｓｋｉｎ）（ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ）の感受性細菌感染症の処置のために意図される。炎症はこれら細菌感染症にしばしば関連し、この場合において、上記組成物は、さらなる抗炎症剤（例えば非ステロイド性抗炎症剤、または１つもしくはそれ以上のコルチコステロイド）を含み得る。感受性細菌感染症の限定しない例としては、メチシリン（ｍｅｔｈａｃｉｌｌｉｎ）耐性菌株を含む、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓが挙げられるＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属；Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅが挙げられるＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈ．ａｅｇｙｐｔｉｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ およびいくつかのＮｅｉｓｓａｒｉａ種によって引き起こされる感染症が挙げられる。
【００１９】
炎症の処置するために使用され得るコルチコステロイドの限定しない例としては、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）、エタボン酸ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン−２１−ブチレート（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ−２１−ｂｕｔｙｌａｔｅ）、フルメタゾン、フルメタゾンピバレート（ｆｌｕｍｅｔａｓｏｎｅ ｐｉｖａｌａｔｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、プロピオン酸ハロベタゾール（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、モメタゾンフロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、シクレソニド（ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）；およびそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。典型的には、本発明のコルチコステロイドは、存在する場合には、上記組成物の約０．００１重量％から約２重量％を構成し；より典型的には、上記組成物の約０．１重量％から約１重量％を構成する。
【００２０】
コルチコステロイド単独が、眼の局所的炎症、耳の局所的炎症、および皮膚の局所的炎症を処置するためにしばしば使用される。しかしながら、コルチコステロイドは、細菌感染症への感受性の増強を導き得る免疫抑制を生じる。従って、本発明のホスホマイシン−トブラマイシンの組成物は、コルチコステロイドが投与された場合に（すなわち、コルチコステロイドで現在処置されている患者において）、感受性細菌感染症の予防のために有用である。本発明を用いて処置可能な耳の状態の限定しない例は、合併症を含む外耳炎（例えば、外耳道狭窄、鼓膜穿孔、耳介蜂巣炎および壊死性外耳炎）；鼓膜穿孔を伴う中耳炎、中耳腔換気用チューブ（ｔｙｐａｎｏｓｔｏｍｙ ｔｕｂｅ）および慢性的化膿性中耳炎と関連する特定の鼓膜穿孔を伴う中耳炎；ならびに外耳の感染症または鼓膜穿孔と関連する耳の他の状態である。
【００２１】
本発明を用いて処置可能な眼の状態の限定しない例は、細菌性結膜炎および細菌性角膜炎である。
【００２２】
本発明を用いて処置可能な皮膚の状態の限定しない例は、膿痂疹、毛包炎、せつ症およびカルブンケル症である。本発明はまた、細菌感染症を予防するために、皮膚の創傷、皮膚の切り傷、皮膚の昆虫による咬傷・刺傷、および皮膚の擦過傷に適用され得る。
【００２３】
本発明はまた、皮膚、眼または耳に、創傷、切り傷および擦過傷がある場合、感受性細菌感染症を予防するために有用である。本発明の予防特性は、院内感染症を予防するために手術後に、および土の上で作業している状態または運動場で怪我が起こる場合に、特に有用である。
【００２４】
別の局面において、本発明は、眼の感受性細菌感染症、耳の感受性細菌感染症、または皮膚の感受性細菌感染症を処置する方法を含み、この方法は、これを必要とする被験体に対して、治療に有効な量の生理的に適合性のある局所用組成物を投与することにより、その組成物は、約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩と約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との単回用量の組み合わせを含み、ここで、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約５部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約５部のトブラマイシンである。この局面の一つの実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約７部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約３部のトブラマイシンである。この局面の好ましい実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである。この局面の別の好ましい実施形態において、ホスホマイシンとトブラマイシンとの単回用量の組み合わせは、上記組成物の約０．１％〜約０．５％を構成し、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである。別の好ましい実施形態において、単回用量の組み合わせは、約０．３ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む。特に好ましい実施形態において、単回用量の組み合わせは、約０．１５ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む。別の好ましい実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンであり、単回用量の組み合わせは、約０．７５ｍｇよりも少ない、ホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせを含む。この局面の別の実施形態において、上記感受性細菌感染症は、眼の感染症である。この局面の別の実施形態において、上記感受性細菌感染症は、耳の感染症である。この局面の別の実施形態において、上記感受性細菌感染症は、皮膚の感染症である。
【００２５】
別の局面において、本発明は、眼の感受性細菌感染症および炎症、耳の感受性細菌感染症および炎症、または皮膚の感受性細菌感染症および炎症を処置する方法を含み、この方法は、これを必要とする被験体に対して、治療に有効な量の生理的に適合性のある局所用組成物を投与することにより、その組成物は、約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩と約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との単回用量の組み合わせを含み、ここで、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約５部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約５部のトブラマイシンであり、その組成物は、約０．００１重量％から約２重量％の少なくとも１つの抗炎症剤をさらに含む。この局面の一つの実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約７部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約３部のトブラマイシンである。この局面の好ましい実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである。この局面の別の好ましい実施形態において、ホスホマイシンとトブラマイシンとの単回用量の組み合わせは、上記組成物の約０．１％から約０．５％を構成し、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである。別の好ましい実施形態において、上記の単回用量の組み合わせは、約０．３ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む。特に好ましい実施形態において、上記の単回用量の組み合わせは、約０．１５ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む。別の好ましい実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンであり、上記の単回用量の組み合わせは、０．７５ｍｇよりも少ない、ホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせを含む。この局面の一つの実施形態において、上記抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症剤である。この局面の別の実施形態において、上記抗炎症剤は、コルチコステロイドである。この局面の別の実施形態において、上記抗炎症剤は、ジクロフェナクまたはケトロラクである。この局面の別の実施形態において、上記抗炎症剤は、デキサメタゾンまたはデキサメタゾンリン酸ナトリウムである。この局面の別の実施形態において、上記抗炎症剤は、フルオロメトロンまたは酢酸フルオロメトロンである。この局面の別の実施形態において、上記抗炎症剤は、ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）またはエタボン酸ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記感受性細菌感染症は、眼の感染症である。この局面の別の実施形態において、上記感受性細菌感染症は、耳の感染症である。この局面の別の実施形態において、上記感受性細菌感染症は、皮膚の感染症である。
【００２６】
別の局面において、本発明は、眼の感受性細菌感染症および炎症、耳の感受性細菌感染症および炎症、または皮膚の感受性細菌感染症および炎症を処置する方法を含み、この方法は、これを必要とする被験体に対して、治療に有効な量の生理的に適合性のある局所用組成物を投与することにより、その組成物は、約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩と約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との単回用量の組み合わせを含み、ここで、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約５部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約５部のトブラマイシンであり、その組成物は、約０．００１重量％から約２重量％の少なくとも１つのコルチコステロイドをさらに含む。この局面の一つの実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約７部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約３部のトブラマイシンである。この局面の好ましい実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである。この局面の別の好ましい実施形態において、ホスホマイシンとトブラマイシンの単回用量の組み合わせは、上記組成物の約０．１％から約０．５％を構成し、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである。別の好ましい実施形態において、上記の単回用量の組み合わせは、約０．３ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む。特に好ましい実施形態においては、上記の単回用量の組み合わせは、約０．１５ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む。別の好ましい実施形態において、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンであり、上記の単回用量の組み合わせは、約０．７５ｍｇよりも少ない、ホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせを含む。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、デキサメタゾンまたはデキサメタゾンリン酸ナトリウムである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、フルオロメトロンまたは酢酸フルオロメトロンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）またはエタボン酸ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）である。
この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、ヒドロコルチゾンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、プレドニゾロンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、フルドロコルチゾンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、トリアムシノロンまたはトリアムシノロンアセトニドである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、ベタメタゾンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベクロメタゾンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、フルオシノロンまたはフルオシノロンアセトニドである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、フルニソリドである。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、フルオコルチン−２１−ブチレート（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ−２１−ｂｕｔｙｌａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、フルメタゾンまたはフルメタゾンピバレート（ｆｌｕｍｅｔａｓｏｎｅ ｐｉｖａｌａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、プロピオン酸ハロベタゾール（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、モメタゾンフロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記コルチコステロイドは、シクレソニド（ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）である。この局面の好ましい実施形態において、上記コルチコステロイドは、約０．１重量％のデキサメタゾンまたはデキサメタゾンリン酸ナトリウムである。この局面の別の好ましい実施形態において、上記コルチコステロイドは、約０．１重量％の酢酸フルオロメトロンである。この局面の別の好ましい実施形態において、上記コルチコステロイドは、約０．５重量％のエタボン酸ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）である。この局面の別の実施形態において、上記組成物は、それぞれ約０．００１重量％から約２重量％の少なくとも２つのコルチコステロイドをさらに含む。この局面の別の実施形態においては、上記感受性細菌感染症は、眼の感染症である。この局面の別の実施形態においては、上記感受性細菌感染症は、耳の感染症である。この局面の別の実施形態においては、上記感受性細菌感染症は、皮膚の感染症である。
【００２７】
本明細書中に記載される本発明の組成物の成分についてのあらゆる言及はまた、その生理的に許容可能な塩についての言及をも含む。本発明の組成物の成分の生理的に許容可能な塩の例としては、適切な塩基（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（ここで、ＸはＣ１〜Ｃ４アルキル））から誘導された塩が挙げられる。窒素元素またはアミノ基の生理的に許容可能な塩としては、有機カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸（ｌａｃｔｏｂｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）およびコハク酸）；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）；アミノ酸（リジン、アルギニン、もしくはグルタミン酸、または、中性の群（例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシン、もしくはロイシン））；ならびに無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）が挙げられる。治療用途のために、本発明の組成物の活性成分の塩は、生理的に許容可能である（すなわち、それらは、生理的に許容可能な酸または塩基から誘導された塩である）。
【００２８】
（定義）
そうでないと言明されない限り、本明細書中で使用される以下の用語および句は、以下の意味を有することが意図される：
商品名が本明細書中で使用される場合、出願人は、その商品名の製品およびその商品名の製品の薬学的な活性成分またはその商品名の製品のデバイスを独立して含むことを意図する。
【００２９】
本明細書中で使用される「処置する」または「処置」という用語は、そうでないと示されない限り、そのような用語を適用する障害もしくは状態の進行、または、そのような障害もしくは状態の１つもしくはそれ以上の症状の進行を逆転させること、緩和すること、または抑制すること、あるいは、そのような用語を適用する障害もしくは状態、または、そのような障害もしくは状態の１つもしくはそれ以上の症状を予防することを意味する。
【００３０】
本明細書中で使用される「治療に有効な量」という用語は、本明細書中に記載される組成物（例えば、生理的に許容可能な組成物）中に存在する、ホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせの量またはホスホマイシンとトブラマイシンと抗炎症剤との組み合わせの量であり、その量は、そのような組成物が局所的に投与される場合、予想される生理的応答、望ましい生物学的効果、望ましい抗菌効果、望ましい抗炎症効果、または細菌感染症の予防を達成するために、眼の組織、耳の組織、または皮膚の組織に、望ましいレベルの薬物を提供するために必要とされる量である。正確な量は、多くの因子（例えば、特定の調合、その組成物の具体的な活性、用いられる送達デバイス、その組成物の物理的特性、その組成物の意図される使用法、および患者について考慮すべき事柄（例えば、疾患の状態の重症度、患者の協力など））によって依拠し、本明細書中で提供される情報に基づいて、当業者によって容易に決定され得る。
【００３１】
数量と一緒に使用される「約」という修飾語は、言明された値を包括し、状況によって必然的に決まる意味（例えば、特定の数量の測定に関係する誤差の程度を含むこと）を有する。
【００３２】
本明細書中で使用される「生理食塩水」という用語は、約０．０１重量％〜約０．９重量％の塩化ナトリウムを含む水溶液を意味する。
【００３３】
本明細書中で使用される「単回用量の組み合わせ」は、単回用量として投与される特定の組み合わせ（例えば、特定の量および特定の比のホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせ、または、特定の量および特定の比のホスホマイシンとトブラマイシンと抗炎症剤との組み合わせ）を意味する。液体の組成物の場合、単回用量は、一般に、１滴または２滴である。単回用量の組み合わせの成分は、あらかじめ混合されるか、または投与する直前に合わされ得る。
【００３４】
（組成物の調合物）
本発明の生理的に適合性のある局所用組成物としては、ホスホマイシンとトブラマイシンとを組み合わせて含む、溶液、スプレー、ローション、ゲル、軟膏、クリーム、粉末、散布用粉末スプレー（ｄｕｓｔｉｎｇ ｐｏｗｄｅｒ ｓｐｒａｙｓ）、パスタ、懸濁物、エマルジョンおよび泡沫が挙げられる。これらの組成物は、抗炎症剤（例えば、限定しないが、非ステロイド性抗炎症剤またはコルチコステロイド）をさらに含み得る。その組成物の化合物は、溶解した状態または懸濁した状態で存在し得る。
【００３５】
ホスホマイシンとトブラマイシンとの組成物、または抗炎症剤をさらに含むホスホマイシンとトブラマイシンとの組成物はまた、軟膏、クリーム、パスタ、ゲル、散布用粉末（ｄｕｓｔｉｎｇ ｐｏｗｄｅｒｓ）、硬膏、スプレー式硬膏（ｓｐｒａｙ ｐｌａｓｔｅｒｓ）、閉鎖包帯、圧迫ガーゼおよび制御された放出システム（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｓｔｅｍｓ）の形で局所的に適用され得る。
【００３６】
軟膏は、基剤として、炭化水素のゲル、脂質ゲル（ｌｉｐｏｇｅｌｓ）、吸収基剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｂａｓｅｓ）、油中水の軟膏の基剤、混合エマルジョン、またはポリエチレングリコール類を含有する。
【００３７】
クリームは、水中油の基剤を含有する。
【００３８】
パスタは、軟膏の基剤またはクリームの基剤に加えて、大きい量の粉状の構成物質（例えば、酸化亜鉛、滑石、デンプン、または二酸化チタン）を含有する。
【００３９】
ゲルは、溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、またはプロピレングリコール）を含有し、ゲル化剤（例えば、セルロースエーテル、アルギネート、ポリアクリレート、ベントナイト、ゼラチン、トラガカント、ポリビニルピロニドンまたはポリビニルアルコール）を用いて調製される。
【００４０】
散布用粉末（ｄｕｓｔｉｎｇ ｐｏｗｄｅｒｓ）は、粉状の添加物（例えば、デンプンステアレート（ｓｔａｒｃｈ ｓｔｅａｒａｔｅ）、二酸化ケイ素、粘土、炭酸マグネシウム、滑石、セルロース、酸化亜鉛およびラクトース）を含有する。
【００４１】
安定剤、酸化防止剤、保存剤、保湿剤・湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔｓ）、リグリース剤（ｒｅｇｒｅａｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、溶媒、または補助剤（ａｕｘｉｌｌａｒｉｅｓ）は、組成物の活性成分の浸透および効能を向上させるために、全ての組成物に加えられ得る。
【００４２】
浸透を向上させる剤の限定しない例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、アゾン（ａｚｏｎｅ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチルトルアミド、エタノール、イソプロピルミリステート、パルミチン酸イソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｐａｌｍｍｉｔａｔｅ）、オレイン酸およびオレイン酸エステル、中鎖トリグリセリド、ジメチルイソソルビトール、２−オクチルドデカノール、分枝脂肪酸、ベンジルアルコール、尿素、サリチレートならびに界面活性剤である。
【００４３】
広げるための油（ｓｐｒｅａｄｉｎｇ ｏｉｌｓ）はまた、表面によりよく分布させるために、特に皮膚への適用のために、本発明の組成物の液体形態に加えられ得る。多くのこれら広げるための油（ｓｐｒｅａｄｉｎｇ ｏｉｌｓ）は、化粧品の分野において公知である。広げるための油（ｓｐｒｅａｄｉｎｇ ｏｉｌｓ）の限定しない例としては、様々な粘度のシリコーン油、脂肪酸エステル、トリグリセリド、脂肪アルコール、および脂肪酸（例えば、オレイン酸）が挙げられる。特に適した広げるための油（ｓｐｒｅａｄｉｎｇ ｏｉｌｓ）としては、イソプロピルミリステート、パルミチン酸イソプロピル、Ｃ１２〜Ｃ１８鎖の長さの飽和脂肪アルコールのカプリル酸エステル／Ｃ１２〜Ｃ１８鎖の長さの飽和脂肪アルコールのカプリン酸エステルおよび蝋状の脂肪酸エステル（ｗａｘｙ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒｓ）が挙げられる。
【００４４】
本発明の組成物は、眼、耳または皮膚へ局所的に投与される。眼または耳への投与について、投薬量の範囲は、片方の眼または耳につき０．００１ｍｇ〜１．９ｍｇである；ここで言及した質量は、ホスホマイシンおよびトブラマイシンの重量の合計を示す。本発明の組成物は、適切な眼用のビヒクル中または適切な耳用のビヒクル中の溶液、懸濁物、またはエマルジョン（分散物）として投与され得る。正確な投与レジメンは医者によって決められるが、上記組成物の溶液、懸濁物、またはエマルジョンは、一回の処置（投与）のため、それぞれの眼に１滴または２滴落とすことによって、典型的に適用される。１滴の体積は、溶液の特徴(例えば、粘度および密度)ならびにスポイトの形状に従って変わり得るが、そうでないと言明されない限り、１滴の体積は、約０．０５ｍＬである。上記処置は、１日に１回から２４回繰り返され得る。
【００４５】
一つの局面において、本局所用組成物は、ｐＨが約４．５〜約８．０のホスホマイシンとトブラマイシンとの水溶液を、約０．０１％〜約２％（ホスホマイシンとトブラマイシンとを合わせた重量／体積）を含む。別の局面において、上記局所用組成物は、軟膏調合物の状態で、ホスホマイシンとトブラマイシンとの溶液またはホスホマイシンとトブラマイシンとの懸濁物を、約０．０１％〜約２％（ホスホマイシンとトブラマイシンとを合わせた重量／重量）を含む。上記組成物のいずれかにおいて使用するのが望ましいものであり得る他の成分としては、保存剤、共溶媒、界面活性剤および粘度増強剤が挙げられる。
【００４６】
局所用の製品は、複数用量形態で、典型的にパッケージングされるので、保存剤が、使用中の微生物汚染を予防するために、一般に加えられる。適切な保存剤の限定しない例としては、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウムソルビン酸（ｅｄｅｎｔａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｓｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）、Ｏｎａｍｅｒ Ｍ、または当業者に公知である他の物質が挙げられる。代表的には、そのような保存剤は、約０．００１重量％〜約１．０重量％のレベルで使用される。
【００４７】
本組成物を構成する成分の溶解度は、その組成物中の界面活性剤または他の適切な共溶媒によって増強され得る。共溶媒および界面活性剤の限定しない例としては、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−８４、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ−１０３、シクロデキストリン、チロキサポール、ＴＷＥＥＮ８０、または当業者に公知である他の物質が挙げられる。代表的には、そのような共溶媒は、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで使用される。
【００４８】
局所用組成物の粘度をただの水溶液の粘度よりも高く増加させることは、活性成分の吸収を増加するため、調合物の投薬における変動性を減少するため、その組成物の懸濁物またはエマルジョンの成分の物理的な分離を減少するため、および／または、その局所用組成物を他の方法で改善するために、望ましいものであり得る。粘度増強剤の限定しない例としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンまたは当業者に公知である他の物質が挙げられる。そのような物質は、代表的には、約０．０１重量％〜約２．０重量％のレベルで使用される。
【００４９】
添加剤、保存剤、共溶媒、界面活性剤および粘度増強剤の大部分は、例えば、Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，（第７版、１９９９年）；Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，（第１９版、第２０版、それぞれ１９９５年、２０００年）；およびＡ．Ｋｉｂｂｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，（第３版、２０００年）（これらの各々、その全体が参考として援用される）において、詳細に記載されている。
【実施例】
【００５０】
（実施例）
以下は、感受性細菌による感染症を処置もしくは予防するため、または感受性細菌による炎症および感染症を処置もしくは予防するために、眼、耳、または皮膚へ適用するための本発明の限定しない典型的な薬学的組成物である。これらの薬学的組成物の実施例は、当業者によって、より大きい量へ拡大され得る単回用量の実施例である。これら剤形の調製法は、上記に引用されそして参考として援用される参考文献において議論されるように、当業者に公知である。ＱＳとは、そうでないと言明されない限り、記載された作用に到達するために、例えば、溶液もしくは懸濁液を、望ましい容量もしくは重量にするため、または、ｐＨを望ましい値に調整するために、十分な量を加えることを意味する。
【００５１】
【化１】
【００５２】
【化２】
【００５３】
【化３】
【００５４】
【化４】
【００５５】
【化５】
【００５６】
【化６】
【００５７】
【化７】
【００５８】
【化８】
長期安定性を促進するために、上記組成物のひとつまたはそれ以上の成分は、その他の成分と別々にパッケージングされ得、後に、使用する直前に、その調合物に加えられ得る。例えば、トブラマイシンと他の添加剤との溶液は、びんの中に詰められ得、上記ホスホマイシンはブリスター包装で別々にパッケージングされ得、ここで、上記ブリスター包装は開けられ、その中に含まれる上記ホスホマイシンは、使用する直前に、上記トブラマイシン溶液に加えられる。
【００５９】
（ホスホマイシン／トブラマイシン組成物のメカニズム）
本研究の目的は、４：１のホスホマイシン：トブラマイシン（重量：重量）の組み合わせについての作用メカニズムの仮説「ホスホマイシンはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａへのトブラマイシンの取り込みを高め、それによってタンパク質合成の抑制を強め、最終的には細菌を死滅させる」に取り組むことであった。
【００６０】
（方法および材料）
（細菌の菌株）
嚢胞性線維症（ＣＦ）に罹患している患者から分離されたＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌株は、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ａｎｄ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）から得た。Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉの臨床分離菌およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓの臨床分離菌は、Ｔｈｅ Ｊｏｎｅｓ Ｇｒｏｕｐ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＪＭＩ；Ｎｏｒｔｈ Ｌｉｂｅｒｔｙ，ＩＡ）およびＴｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＭＩ；Ｗｉｌｓｏｎｖｉｌｌｅ，ＯＲ）から得た。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ２７８５３、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ ２９２１３、およびＥ．ｃｏｌｉ ２５９２２は、品質管理されている菌株（ｑｕａｌｉｔｙ ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｔｒａｉｎｓ）１として役立ち、Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ；Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から得た。ホスホマイシン感受性菌株でありトブラマイシン感受性菌株であるＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ ２７８５３を、高分子生合成実験およびトブラマイシン取り込み実験において使用した。ストック培養物を、２０％グリセロール（ＶＷＲ：Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）を補充したＣａｔｉｏｎ−Ａｄｊｕｓｔｅｄ Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ（ＣＡＭＨＢ）（Ｒｅｍｅｌ；Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）中で、−８０℃で維持した。日常に使用するための培養は、５％のヒツジの血液を加えたトリプソイ寒天培地（ｔｒｙｐｔｉｃ ｓｏｙ ａｇａｒ）のプレート（ＰＭＬ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．；Ｗｉｌｓｏｎｖｉｌｌｅ，ＯＲ）で増殖させ、４℃で保存した。
【００６１】
（抗生物質）
ホスホマイシン二ナトリウムストック溶液（Ｌｏｔ Ｎｏ．０２３Ｋ０８３４，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および硫酸トブラマイシンストック溶液（Ｌｏｔ Ｎｏ．１２４Ｋ０９４８；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、滅菌脱イオン水中で調製し、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのガイドライン（ＣＬＳＩ；前名Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）に従って、効力の源となる（ａｃｃｏｕｎｔ ｆｏｒ）ように調整した。「ＦＴ４：１」は４：１の比（重量：重量基準）のホスホマイシンおよびトブラマイシンを含む。グルコース−６−リン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ホスホマイシンおよびＦＴ４：１についての全ての評価のために、終濃度２５μｇ／ｍＬで、上記培地に加えた。
【００６２】
（逆相高速液体クロマトグラフィ／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）
ホスホマイシンのストック溶液（６．１１ｍｇ／ｍＬ）およびトブラマイシンのストック溶液（４．２２ｍｇ／ｍＬ）を、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ，ｐＨ７．４）中で調製した。ＦＴ４：１（５１２μｇ／ｍＬ）を上記ストック溶液から調製し、室温、３７℃、または８９℃で２４時間インキュベートした。ＬＣ／ＭＳＤイオントラップ質量分析計とＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎデータ取得／データ分析ソフトウェア（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ； Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ， ＣＡ）とを備えるＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＨＰＬＣシステムを、ホスホマイシンおよびトブラマイシンの可能性のある化学的付加物を検出するために使用した。ピーク分離を、内径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍで、３．５μｍの充填物（ｐａｃｋｉｎｇ）を有するＳｙｍｍｅｔｒｙｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８分析カラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を用いて引き起こした。上記試料を、移動相Ａとして水中の５％の氷酢酸および０．２５％のペンタフルオロプロピオン酸（ＰＦＰＡ）、ならびに移動相Ｂとしてアセトニトリル中の５％の氷酢酸および０．２５％のペンタフルオロプロピオン酸（ＰＦＰＡ）を用いて、溶離した。２５分間にわたって０％から３４％の移動相Ｂの溶離勾配を適用した。ピークを、上記カラムからイオントラップ型質量分析計のエレクトロスプレーイオン化源へ直接溶離した。イオン化は、ポジティブモードにおいてであり、１０Ｌ／分かつ３５０℃で、乾燥ガスとして窒素を使用した。質量スペクトルを１５０ｍ／ｚから１３００ｍ／ｚの範囲にわたって得た。
【００６３】
（最小生育阻止濃度（ＭＩＣ））
ＭＩＣをＣＬＳＩガイドライン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．Ｍ７−Ａ６．６ｔｈ ｅｄ．Ｖｉｌｌａｎｏｖａ（ＰＡ）：ＮＣＣＬＳ，２００３；Ｍ１００−Ｓ１４．Ｖｉｌｌａｎｏｖａ（ＰＡ），：ＮＣＣＬＳ，２００４）に従って、寒天平板希釈法によって決定した。上記ＭＩＣとは、３７℃で１８時間〜２４時間のインキュベーションの後、目に見える増殖を妨げる最低濃度の抗生物質と定義する。
【００６４】
（時間−死滅実験（Ｔｉｍｅ−ｋｉｌｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ））
時間−死滅実験を、改変型ＣＬＳＩ法（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．Ｍ−２６Ａ．Ｖｉｌｌａｎｏｖａ（ＰＡ）：ＮＣＣＬＳ，１９９９）に従って、行った。抗生物質を、２％のブタ胃ムチン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含むＣＡＭＨＢにおいて、上記ＭＩＣの倍数にて、単独および組み合わせで評価した。細菌培養物および抗生物質を、振とう型ウォーターバス（２００ｒｐｍ）中で３７℃でインキュベートし、死滅活性を、０時間、１時間、２時間、４時間、６時間および２４時間で評価した。元の接種物を３×Ｌｏｇ１０以上減少させる抗生物質を、殺菌性とみなした。元の接種物を２×Ｌｏｇ１０以下減少させる抗生物質を、静菌性とみなした。
【００６５】
（自然変異頻度）
抗生物質への一回曝露後の耐性の発生を、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、およびＥ．ｃｏｌｉの臨床分離菌および参照分離菌（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｉｓｏｌａｔｅｓ）の両方について、決定した。対数増殖期後期の培養物を室温で２０分間、１４００×ｇで遠心分離し、その細胞ペレットをＣＡＭＨＢ中で再懸濁した。およそ１０９ＣＦＵ〜１０１０ＣＦＵを、上記ＭＩＣの４倍、８倍、または１６倍の抗生物質を含むＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天培地（ＢＢＬ；Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）プレート上に広げた。上記培養プレートは、３７℃で４８時間インキュベートし、それぞれのプレート上のコロニー数を人力で数えた。抗生物質耐性を生じる自然変異頻度（ＳＭＦ）を、上記の定義された抗生物質の濃度で増殖する細菌の数を上記接種物における細菌の数で割ることによって、計算した（Ｍａｒｔｉｎｅｘ，ＪＬ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２０００；４４（１）：１７７１−１７７７）。
【００６６】
（高分子生合成）
タンパク質生合成および細胞壁生合成に対するＦＴ４：１、ホスホマイシンおよびトブラマイシンの効果を、トリチウム化（３Ｈ）アミノ酸（３Ｈ−ａａ）（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏ−Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐ．；Ｐｉｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）およびトリチウム化Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（３Ｈ−ＮＡＧ）（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏ−Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の取り込みをそれぞれ測定することによって決定した（Ｂａｕｍ，ＥＺ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２００１；４５（１１）：３１８２−３１８８）。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ ２７８５３のシングルコロニーを１０ｍＬのＣＡＭＨＢ中へ接種し、振とう型ウォーターバス中で２００ｒｐｍで、３７℃、１６時間インキュベートした。上記培養物を１２５ｍＬエルレンマイアーフラスコ中で、２％ムチンを加えた５０ｍＬのＣＡＭＨＢ中で１：１０００希釈し、３７℃、２００ｒｐｍで、１．５時間インキュベートした。２ミリリットルの対数増殖期初期の培養物（およそ２×１０７ＣＦＵ／ｍＬ）を、１０μＣｉの３Ｈ−ａａ（１．９３ＧＢｑ／ミリアトム（ｍｉｌｌｉａｔｏｍ）の炭素）または１０μＣｉの３Ｈ−ＮＡＧ（２９６ＧＢｑ／ｍｍｏｌ）を用いて、１時間、３７℃、２００ｒｐｍでパルス標識した。次に、非放射性ＦＴ４：１、非放射性ホスホマイシン、または非放射性トブラマイシンを、培養物に加え、上記に記載したように、さらに４時間までの間インキュベートした。
【００６７】
様々な時点で、培養物の１００μｌのアリコート（３連）を取り出し、９６−ウェル平底トレイ（ＶＷＲ）中の１００μｌの２０％ＴＣＡ（ＶＷＲ）に加えた。上記の取り込まれた３Ｈ−前駆体を沈殿するために、プレートを、砕いた氷上で６０分間インキュベートした。試料をガラス繊維フィルター（ＧＦＣ）上に収集した（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ；Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）。フィルターを、取り込まれていないアイソトープを取り除くために３５ｍＬの通常の生理食塩水で２回洗浄し、引き続いて、３５ｍＬの９０％エタノール（ＶＷＲ）で１回洗浄した。残りの水分を減少させるために、フィルターをランプの下で１時間乾かし、次に５ｍＬのシンチレーションカクテル（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を含むバッグに密封した。毎分ごとのカウント（ＣＰＭ）を、Ｗａｌｌａｃ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。
【００６８】
平均ＣＰＭ±標準偏差（ＳＤ）を、それぞれの処理群について決定した。培地のみの試料からなるバックグラウンドのカウントを、上記の非薬物処理群および抗生物質処理の群から減算した。取り込みの抑制の百分率を上記の非薬物処理のコントロールと比較して決定した。上記の３つの薬物の活性を５０％抑制する時間（Ｔ１／２）を計算することによって比較し、それぞれの時点での統計的な差異を、分散分析（ＡＮＯＶＡ；ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍａ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｐａｃｋａｇｅ ３．０３；ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）によって評価した。それぞれの曲線は、３連で行われたそれぞれの時点での４回の反復実験を表す。
【００６９】
（トブラマイシン取り込み研究）
トブラマイシン取り込みに対するホスホマイシン取り込みの効果を、３Ｈ−トブラマイシンの取り込みを測定することによって決定した。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ ２７８５３のシングルコロニーを５ｍＬのブイヨン（ＮＢ）（Ｄｉｆｃｏ＆ＢＢＬ；Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）へ接種し、振とうしながら（２５０ｒｐｍ）３７℃で一晩中増殖させた。上記の一晩培養物を、ＯＤ６２５が０．０１３になるまでＮＢ中で希釈し、ＯＤ６２５がおよそ０．５に達するまで振とうしながら（２５０ｒｐｍ）３７℃で培養した。細胞を遠心分離（６０００×ｇ、室温、５分）によって収集し、ＮＢ中で一回洗浄し、前もって温めておいたＮＢで、ＯＤ６２５が０．２５になるまで再懸濁した。次に、標識されていないホスホマイシンを適切な濃度（０μｇ／ｍＬ、０．０５μｇ／ｍＬ、０．１μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、および１００μｇ／ｍＬ）で加え、上記培養物を振とうしながら（２５０ｒｐｍ）３７℃で３分間インキュベートした。３Ｈ−トブラマイシン（５４０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ，Ｍｏｒａｖｅｋ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ；Ｂｒｅａ，ＣＡ）（２．３μｇ／ｍＬ）をそれぞれの管に加え、上記培養物をさらに２分間振とうしながら（２５０ｒｐｍ）３７℃でインキュベートした。５ミリリットル量を、４１０ｍＭ ＭｇＣｌ２（ＶＷＲ）で前もって浸した０．４５μｍのニトロセルロース膜フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ Ｉｎｃ．，Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ，ＮＪ）を通して濾過した。フィルターを一晩中乾かし、３ｍＬのＢｅｔａｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔを飽和させ、それぞれのフィルターに結合した３Ｈを、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーション計数器を用いて決定した。データをＣＰＭで表現した。データは、４回の独立実験の平均値±ＳＤを表す。統計的な差異をスチューデントｔ検定によって評価した。
【００７０】
（結果）
（逆相高速液体クロマトグラフィ／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）
トブラマイシンにおける第一級アミンの数に基づいて、可能性のある５つの付加物の形成が可能であった。しかしながら、室温または３７℃で、２４時間のＦＴ４：１のインキュベート後、ＨＰＬＣ／ＭＳによって、ホスホマイシンおよびトブラマイシンの化学的付加物は検出されなかった。これは、上記の増強された抗菌活性は新しい化学的実体によるものではなかったことを示唆する。
【００７１】
（時間−死滅実験）
時間−死滅実験は、ＦＴ４：１の活性が高い方の成分はトブラマイシンであったことを実証した；ＦＴ４：１（図１）およびトブラマイシン（図２）の両方は、急速に殺菌性（３×Ｌｏｇ１０以上の死滅）であり、濃度依存的な死滅を示した。上記のＦＴ４：１の濃度およびトブラマイシンの濃度の増加は、細菌死滅の速度および程度の両方を顕著に増加させた。トブラマイシンについては、２μｇ／ｍＬから４μｇ／ｍＬへの濃度の増加（２倍）は、４×Ｌｏｇ１０よりも大きい細菌の死滅という結果になった（図２）。
【００７２】
比較すると、ホスホマイシンは静菌性（２×Ｌｏｇ１０以下の死滅）であり、時間依存的な様式で死滅させた（図３）。上記のホスホマイシン濃度の増加（３２×ＭＩＣ以下）は、細菌死滅の速度または程度において重要な増加は生じなかった。
【００７３】
図４は、ムチンの存在下における、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ ２７８５３に対する、ＦＴ４：１の成分であるホスホマイシンの重量およびトブラマイシンの重量に対するＦＴ４：１の活性を示す。４×ＭＩＣ（１６μｇ／ｍＬ）では、ＦＴ４：１の死滅させる活性は、ＦＴ４：１の成分であるホスホマイシン（１２．８μｇ／ｍＬ）およびトブラマイシン（３．２μｇ／ｍＬ）と比較して優れていた。ＦＴ４：１は殺菌性の死滅に急速に達し（１時間〜２時間）、一方、トブラマイシン単独およびホスホマイシン単独は静菌性の死滅を示した。その上、ＦＴ４：１は２４時間の時点で殺菌性のままであり、一方、トブラマイシンおよびホスホマイシンの両方は、上記細菌培養物の再増殖を示した。上記の時間−死滅実験は、上記のＦＴ４：１の増強された抗菌活性は、促進されたトブラマイシンの取り込みに起因することを示唆する。これら研究はまた、トブラマイシンの濃度における非常に小さな増加（２倍）にさらされると、細菌の死滅において大きな増加（３×Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍＬ）を結果として生じることを実証した。同様の活性が Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのＣＦ臨床分離菌（ＣＯＲ−２７３）を用いて観察された（図８）。
【００７４】
（自然変異頻度）
表１〜表３は、抗生物質耐性を導く一段階の自然変異の頻度を示す。ＦＴ４：１についての上記自然変異頻度は、トブラマイシンの場合およびホスホマイシンの場合に言及されたようには、ＭＩＣの倍数の関数として減少しなかった。このことは、処理により生じた（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｅｍｅｒｇｅｎｔ）ＦＴ４：１に対する耐性は、処理により生じた上記の組み合わせの個々の成分に対する耐性よりも問題が少ないものであり得ることを示唆した。Ｓ．ａｕｒｅｕｓの５つの菌株に対して、ＦＴ４：１は最も低い変異頻度を有し、それにトブラマイシンおよびホスホマイシンが続いた（表１）。４×ＭＩＣでは、ＦＴ４：１はトブラマイシンの１００分の１から１０００分の１の変異頻度を有し、ホスホマイシンの１００万分の１から１億分の１の変異頻度を有した。８×ＭＩＣおよび１６×ＭＩＣでは、ＦＴ４：１およびトブラマイシンは同等の変異頻度を有した。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対して、ＦＴ４：１はトブラマイシンより優れていたが、その差異は１０倍から１００倍だけであった（表２）。すべての３つの抗生物質は、Ｅ．ｃｏｌｉに対して、互いに１桁以内の変異頻度を有した（表３）。ホスホマイシンはＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａについて最も高い変異頻度を有し、それにＥ．ｃｏｌｉおよびＳ．ａｕｒｅｕｓが続いた。
【００７５】
【表１】
【００７６】
【表２】
【００７７】
【表３】
（高分子生合成）
タンパク質生合成および細胞壁生合成に対する抗生物質濃度の効果および抗生物質への細菌の曝露時間の効果を、３Ｈ−ａａの取り込みおよび３Ｈ−ＮＡＧの取り込みをそれぞれ測定することによって決定した。表４は、ＦＴ４：１、ホスホマイシンおよびトブラマイシンの用量反応を示す。ＦＴ４：１は、２時間の時点で、ホスホマイシンまたはトブラマイシンのどちらかよりも大きい程度タンパク質生合成および細胞壁生合成を抑制した。
ＦＴ４：１濃度を増加させると、タンパク質生合成および細胞壁生合成の両方の抑制の増大をもたらした；しかしながら、タンパク質生合成は、細胞壁生合成よりも大きい程度まで抑制された。比較すると、ホスホマイシン濃度を増加させても、タンパク質生合成または細胞壁生合成どちらの抑制の増大も生じなかった。
【００７８】
【表４】
時間−反応（ｔｉｍｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ）研究はまた、ＦＴ４：１が主にタンパク質合成の抑制を介して作用していたことを示唆した。８μｇ／ｍＬのＦＴ４：１は、タンパク質合成を１０８分間までに５０％抑制（Ｔ１／２）し、６．４μｇ／ｍＬのホスホマイシン（Ｔ１／２＝１４５分）および１．６μｇ／ｍＬのトブラマイシン（Ｔ１／２＞１８０分）と比較して急速に抑制した（図５）。対照的に、ＦＴ４：１（８μｇ／ｍＬ）は細胞壁生合成についてより緩やかな抑制を引き起こし（Ｔ１／２＝１５２分）、一方ホスホマイシン（６．４μｇ／ｍＬ）もトブラマイシン（１．６μｇ／ｍＬ）もどちらも１８０分以内に５０％の抑制に達しなかった（図６）。
【００７９】
（トブラマイシン取り込み研究）
薬物取り込み研究において、ホスホマイシンは、用量依存的な様式で、３Ｈ−トブラマイシンの細菌への取り込みを増加させた；１０μｇ／ｍＬのホスホマイシンを加えると、３Ｈ−トブラマイシン取り込みは、ホスホマイシン処理していないコントロールと比較して１７０％増加をもたらした（図７）。これらデータは、時間−死滅実験を補足している。時間−死滅実験は、トブラマイシン（３．２μｇ／ｍＬ）による細菌の死滅が、１２．８μｇ／ｍＬのホスホマイシン存在下で３×Ｌｏｇ１０ ＣＦＵ／ｍＬ増加したことを実証した（図４）。
【００８０】
（考察）
本研究の目的は、ホスホマイシンは細菌の細胞へのトブラマイシンの取り込みを増強し、それによってタンパク質合成の抑制を増大させ、最終的には細胞を死滅させるという、ＦＴ４：１の作用メカニズムの仮説に取り組むことであった。ＦＴ４：１の主要な成分であるホスホマイシンは、ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミンエノイルピルビルトランスフェラーゼ（ＵＤＰ−Ｎ−ａｃｅｔｙｌｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ ｅｎｏｙｌｐｙｒｕｖａｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）（ＭｕｒＡ）という酵素に不可逆に結合することによって、細胞壁の生合成の抑制をするホスホン酸誘導体である（Ｋａｈａｎ，ＦＭ，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １９７４，２３５：３６４−３８６）。その少ないほうの成分であるトブラマイシンは、翻訳の間違いを引き起こすことにより、および転座を阻害することによって、タンパク質生合成を妨げるアミノグリコシドである（Ｄａｖｉｓ，ＢＤ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １９８６；８３：６１６４−６１６８；Ｔａｉ，ＰＣ，Ｂｉｏｃｈｅｍ １９７９；１８（１）：１９３−１９８）。ＦＴ４：１の成分の公知の作用メカニズムに基づいて、ＦＴ４：１は、タンパク質生合成の抑制および細胞壁生合成は抑制することによって作用するはずである。しかしながら、いくつかの系統の証拠は、その組み合わせの抗菌活性が個々の成分と比較して増強されることを示唆する。ムチン中で行われた時間−死滅実験において、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａについてのＦＴ４：１の活性は、その成分であるホスホマイシンおよびトブラマイシンと比較して、それぞれ５００倍および１０００倍増強された（ＭａｃＬｅｏｄ，ＤＬ，Ｐｏｓｔｅｒ ３２８．２１ｓｔ Ａｎｎｕａｌ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ３−６，２００７，Ａｎａｈｅｉｍ，ＣＡ）。さらに、ＦＴ４：１についての自然変異頻度は、ホスホマイシンまたはトブラマイシンのいずれかについての自然変異頻度と比べて、それぞれの約７００分の１および約１７０分の１であった。時間−死滅研究、高分子生合成研究および薬物取り込み研究からのデータは、上記に提案したＦＴ４：１の作用メカニズムの仮説を支持する。時間−死滅実験は、ＦＴ４：１がトブラマイシンと類似した死滅速度論を有していること、および、トブラマイシン濃度を小さく増加させると細菌の死滅において大きな増加が生じ得たことを実証した。タンパク質生合成分析および細胞壁生合成分析は、ＦＴ４:１が主にタンパク質生合成の抑制を介して作用していたことを実証した。高分子生合成研究はまた、時間−死滅実験を支持し、（ｉ）ＦＴ４：１は、その成分であるホスホマイシン単独の重量およびトブラマイシン単独の重量と比較して、増強された活性を有したこと、そして（ｉｉ）ＦＴ４：１およびトブラマイシン両方の活性は濃度依存的であったことを、証明した。最後に、薬物取り込み研究は、ホスホマイシンが放射性同位元素標識したトブラマイシンの蓄積を増加させたことを実証した。ＦＴ４：１の増強された活性の説明をする正確な分子メカニズムは知られていない。
【００８１】
ＦＴ４:１の組み合わせについての論理的根拠は、眼の感染症患者、耳の感染症患者、および皮膚の感染症患者に対して、安全で、広いスペクトルの細菌を死滅させ、かつ単剤療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）と比較して減少した耐性頻度を有する、新しい抗生物質療法を提供することであった。ＦＴ４：１は、固定した（重量：重量）比のホスホマイシンおよびトブラマイシンのからなる独特の抗生物質の組み合わせである。ＦＴ４:１は、眼感染症、耳感染症および皮膚感染症において一般に発見されるグラム陰性の細菌病原体およびグラム陽性の細菌病原体の両方に対して活性がある。抗生物質耐性を生じる自然変異頻度はまた、ＦＴ４：１についてその成分と比較すると低く、このことは、臨床的な状況においてＦＴ４：１はまた耐性の発生を遅らせるための有望なアプローチであり得ることを示唆する。
【００８２】
（結論）
ＦＴ４：１は、トブラマイシンの死滅速度論と一致した様式で、その成分と比較して増強した死滅をさせることを実証した。高分子実験および抗生物質取り込み実験は、このことはトブラマイシンの取り込みを増加させるホスホマイシンに起因し、それがタンパク質生合成の抑制を増強し、最終的には細胞の死滅を生じたことを示す。
【００８３】
本明細書中で引用されたすべての参考文献は、それら全体が参考として援用される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の感受性細菌感染症、耳の感受性細菌感染症または皮膚の感受性細菌感染症の処置のための生理的に適合性のある局所用組成物であって、該組成物は、約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩と約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との単回用量の組み合わせを含み、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約５部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約５部のトブラマイシンである、局所用組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の局所用組成物であって、前記ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約７部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約３部のトブラマイシンである、局所用組成物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の局所用組成物であって、前記ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである、局所用組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記ホスホマイシンとトブラマイシンとの単回用量の組み合わせは、該組成物の約０．１％〜約０．５％を構成する、局所用組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記単回用量の組み合わせは、約０．３ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む、局所用組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記単回用量の組み合わせは、約０．７５ｍｇよりも少ない、前記ホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせを含む、局所用組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記処置は、眼の感受性細菌感染症についてである、局所用組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記処置は、耳の感受性細菌感染症についてである、局所用組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記処置は、皮膚の感受性細菌感染症についてである、局所用組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記細菌感染症は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈ．ａｅｇｙｐｔｉｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓおよびＮｅｉｓｓａｒｉａ種からなる群から選択される、局所用組成物。
【請求項１１】
眼の感受性細菌感染症および炎症、耳の感受性細菌感染症および炎症、または皮膚の感受性細菌感染症および炎症の処置のための生理的に適合性のある局所用組成物であって、該組成物は、約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩と約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との単回用量の組み合わせを含み、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約５部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約５部のトブラマイシンであり、該組成物は、約０．００１重量％〜約２重量％の少なくとも１つの抗炎症剤をさらに含む、局所用組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の局所用組成物であって、前記抗炎症剤は、少なくとも１つのコルチコステロイドである、局所用組成物。
【請求項１３】
請求項１１または１２に記載の局所用組成物であって、前記ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約７部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約３部のトブラマイシンである、局所用組成物。
【請求項１４】
請求項１１〜１３のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである、局所用組成物。
【請求項１５】
請求項１１〜１４のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記ホスホマイシンとトブラマイシンとの単回用量の組み合わせは、該組成物の約０．１％〜約０．５％を構成する、局所用組成物。
【請求項１６】
請求項１１〜１５のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記単回用量の組み合わせは、約０．３ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む、局所用組成物。
【請求項１７】
請求項１１〜１６のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記単回用量の組み合わせは、約０．７５ｍｇよりも少ない、前記ホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせを含む、局所用組成物。
【請求項１８】
請求項１１〜１７のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記抗炎症剤は、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、エタボン酸ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン−２１−ブチレート、フルメタゾン、フルメタゾンピバレート、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタゾール、モメタゾンフロエート、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、局所用組成物。
【請求項１９】
請求項１１〜１８のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記抗炎症剤は、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、およびエタボン酸ロテプレドノールからなる群から選択される、局所用組成物。
【請求項２０】
請求項１１〜１９のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記処置は、眼の感受性細菌感染症についてである、局所用組成物。
【請求項２１】
請求項１１〜１９のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記処置は、耳の感受性細菌感染症についてである、局所用組成物。
【請求項２２】
請求項１１〜１９のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記処置は、皮膚の感受性細菌感染症についてである、局所用組成物。
【請求項２３】
請求項１１〜２２のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記細菌感染症は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈ．ａｅｇｙｐｔｉｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓおよびＮｅｉｓｓａｒｉａ種からなる群から選択される、局所用組成物。
【請求項２４】
眼の感受性細菌感染症、耳の感受性細菌感染症、または皮膚の感受性細菌感染症を処置する方法であって、該方法は、該処置を必要とする被験体に対して、治療に有効な量の請求項１〜１０のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物を投与することによる、方法。
【請求項２５】
眼の感受性細菌感染症、耳の感受性細菌感染症、または皮膚の感受性細菌感染症を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１０のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物の使用。
【請求項２６】
眼の感受性細菌感染症および炎症、耳の感受性細菌感染症および炎症、または皮膚の感受性細菌感染症および炎症を処置する方法であって、該方法は、該処置を必要とする被験体に対して、治療に有効な量の請求項１１〜２３のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物を投与することによる、方法。
【請求項２７】
眼の感受性細菌感染症および炎症、耳の感受性細菌感染症および炎症、または皮膚の感受性細菌感染症および炎症を処置するための医薬の製造における、請求項１１〜２３のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物の使用。
【請求項２８】
本明細書中に記載される組成物、使用、または方法。
【請求項１】
眼の感受性細菌感染症、耳の感受性細菌感染症または皮膚の感受性細菌感染症の処置のための生理的に適合性のある局所用組成物であって、該組成物は、約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩と約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との単回用量の組み合わせを含み、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約５部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約５部のトブラマイシンである、局所用組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の局所用組成物であって、前記ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約７部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約３部のトブラマイシンである、局所用組成物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の局所用組成物であって、前記ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである、局所用組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記ホスホマイシンとトブラマイシンとの単回用量の組み合わせは、該組成物の約０．１％〜約０．５％を構成する、局所用組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記単回用量の組み合わせは、約０．３ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む、局所用組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記単回用量の組み合わせは、約０．７５ｍｇよりも少ない、前記ホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせを含む、局所用組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記処置は、眼の感受性細菌感染症についてである、局所用組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記処置は、耳の感受性細菌感染症についてである、局所用組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記処置は、皮膚の感受性細菌感染症についてである、局所用組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記細菌感染症は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈ．ａｅｇｙｐｔｉｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓおよびＮｅｉｓｓａｒｉａ種からなる群から選択される、局所用組成物。
【請求項１１】
眼の感受性細菌感染症および炎症、耳の感受性細菌感染症および炎症、または皮膚の感受性細菌感染症および炎症の処置のための生理的に適合性のある局所用組成物であって、該組成物は、約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのホスホマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩と約０．００１ｍｇから約０．９５ｍｇのトブラマイシンまたはその薬学的に許容可能な塩との単回用量の組み合わせを含み、ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約５部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約５部のトブラマイシンであり、該組成物は、約０．００１重量％〜約２重量％の少なくとも１つの抗炎症剤をさらに含む、局所用組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の局所用組成物であって、前記抗炎症剤は、少なくとも１つのコルチコステロイドである、局所用組成物。
【請求項１３】
請求項１１または１２に記載の局所用組成物であって、前記ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約７部〜約９部のホスホマイシン対約１部〜約３部のトブラマイシンである、局所用組成物。
【請求項１４】
請求項１１〜１３のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記ホスホマイシン対トブラマイシンの重量比は、約８部のホスホマイシン対約２部のトブラマイシンである、局所用組成物。
【請求項１５】
請求項１１〜１４のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記ホスホマイシンとトブラマイシンとの単回用量の組み合わせは、該組成物の約０．１％〜約０．５％を構成する、局所用組成物。
【請求項１６】
請求項１１〜１５のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記単回用量の組み合わせは、約０．３ｍｇよりも少ないトブラマイシンを含む、局所用組成物。
【請求項１７】
請求項１１〜１６のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記単回用量の組み合わせは、約０．７５ｍｇよりも少ない、前記ホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせを含む、局所用組成物。
【請求項１８】
請求項１１〜１７のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記抗炎症剤は、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、エタボン酸ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン−２１−ブチレート、フルメタゾン、フルメタゾンピバレート、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタゾール、モメタゾンフロエート、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、局所用組成物。
【請求項１９】
請求項１１〜１８のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記抗炎症剤は、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、およびエタボン酸ロテプレドノールからなる群から選択される、局所用組成物。
【請求項２０】
請求項１１〜１９のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記処置は、眼の感受性細菌感染症についてである、局所用組成物。
【請求項２１】
請求項１１〜１９のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記処置は、耳の感受性細菌感染症についてである、局所用組成物。
【請求項２２】
請求項１１〜１９のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記処置は、皮膚の感受性細菌感染症についてである、局所用組成物。
【請求項２３】
請求項１１〜２２のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記細菌感染症は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈ．ａｅｇｙｐｔｉｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓおよびＮｅｉｓｓａｒｉａ種からなる群から選択される、局所用組成物。
【請求項２４】
眼の感受性細菌感染症、耳の感受性細菌感染症、または皮膚の感受性細菌感染症を処置する方法であって、該方法は、該処置を必要とする被験体に対して、治療に有効な量の請求項１〜１０のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物を投与することによる、方法。
【請求項２５】
眼の感受性細菌感染症、耳の感受性細菌感染症、または皮膚の感受性細菌感染症を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１０のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物の使用。
【請求項２６】
眼の感受性細菌感染症および炎症、耳の感受性細菌感染症および炎症、または皮膚の感受性細菌感染症および炎症を処置する方法であって、該方法は、該処置を必要とする被験体に対して、治療に有効な量の請求項１１〜２３のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物を投与することによる、方法。
【請求項２７】
眼の感受性細菌感染症および炎症、耳の感受性細菌感染症および炎症、または皮膚の感受性細菌感染症および炎症を処置するための医薬の製造における、請求項１１〜２３のうちのいずれか一項に記載の局所用組成物の使用。
【請求項２８】
本明細書中に記載される組成物、使用、または方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２０１２−５０６４３５（Ｐ２０１２−５０６４３５Ａ）
【公表日】平成２４年３月１５日（２０１２．３．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３３２５０（Ｐ２０１１−５３３２５０）
【出願日】平成２１年１０月１６日（２００９．１０．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６１０３３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４８０５９
【国際公開日】平成２２年４月２９日（２０１０．４．２９）
【出願人】（５０００２９４２０）ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド (141)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年３月１５日（２０１２．３．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月１６日（２００９．１０．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６１０３３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４８０５９
【国際公開日】平成２２年４月２９日（２０１０．４．２９）
【出願人】（５０００２９４２０）ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド (141)
【Ｆターム（参考）】
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