眼圧降下剤として有用なチオフェン誘導体
本明細書においては、下記の式を有する化合物を開示する：
【化１】
(1)
また、該化合物に関連する治療方法、組成物および医薬品も開示する。
【化１】
(1)
また、該化合物に関連する治療方法、組成物および医薬品も開示する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願）
本発明は、2007年1月22日に出願された米国出願第60/886,013号の権利を主張する；該出願は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
眼圧降下剤は、術後およびレーザー線維柱帯切除術後の高眼圧症エピソード、緑内障のような多くの各種高眼圧症状の治療において、さらに、術前補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧上昇に特徴を有する眼の疾患である。その病因に基づき、緑内障は、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人における原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼球腫瘍または膨化白内障のような先在眼疾患に由来する。
【０００２】
原発性緑内障の根底にある原因は、今のところ未知である。眼圧上昇は、房水流出の障害に基づく。慢性開放隅角緑内障においては、前眼房およびその解剖構造は正常のようであるが、房水の排出が阻害されている。急性または慢性閉塞隅角緑内障においては、前眼房が浅く、濾過胞角が狭窄し、虹彩が小柱網をシュレム管の入口で遮断し得る。瞳孔散大は、虹彩の根元を隅角の前方へ押圧し得、また、瞳孔ブロックを発生させ得、従って、急性発作が生ずる。狭前眼房角を有する目は、種々の重症度の急性閉塞隅角緑内障発作にかかりやすい。
【０００３】
続発性緑内障は、房水の後眼房から前眼房への、そして、その後のシュレム管への流れによる何らかの干渉に起因する。前眼部の炎症性疾患は、膨隆虹彩内に完全虹彩後癒着を生じることによって房水散逸を妨げ得、排出チャンネルを滲出液で閉塞し得る。他の一般的な病因は、眼球腫瘍、膨化白内障、網膜中心静脈閉塞症、眼の外傷、手術処置および眼内出血である。
全てのタイプをまとめて検討すると、緑内障は、40歳以上の全人口の約2%において発症し、急速な失明に進行する前の数年間は無症状であり得る。手術が適応でない場合においては、局所β‐アドレナリン受容体拮抗薬が、伝統的に、緑内障治療における選択薬物である。
【０００４】
ある種のエイコサノイド類およびその誘導体は、緑内障の管理に使用するのに現在商業的に入手可能である。エイコサノイド類および誘導体としては、プロスタグランジン類およびその誘導体のような多くの生物学的に重要な化合物がある。プロスタグランジン類は、下記の構造式を有するプロスタン酸の誘導体として説明することができる。
【化１】
【０００５】
種々のタイプのプロスタグランジンが、プロスタン酸骨格の構造およびその脂環式環上に担持された置換基に応じて知られている。さらなる分類は、包括的タイプのプロスタグランジンの後の下付き数字[例えば、プロスタグランジンE1(PGE1)、プロスタグランジンE2(PGE2)]によって示される側鎖中の不飽和結合の数、およびαまたはβ[例えば、プロスタグランジンF2α(PGF2β)]によって示される脂環式環上の置換基の構造に基づく。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書においては、下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグを開示する：
【化２】
(式中、Yは、有機酸官能基、またはその12個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチル、またはその12個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Bは、C=O、CH2、CHOH、CHCl、CHF、CHBrまたはCHCNであり；
Gは、OHまたはHであり；そして、
Dは、置換フェニルである)。
【０００７】
これらの化合物は、幾つかのキラル中心を有する。全ての立体異性体を本発明においては意図するけれども、下記に示す異性体は、とりわけ有用であると信じている。
【化３】
【発明を実施するための形態】
【０００８】
有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。
【０００９】
さらに、上記で示した有機酸の１つの14個までの炭素原子を含むアミドまたはエステルもまたYにおいて意図する。エステルにおいては、ヒドロカルビル成分により、カルボン酸エステル、例えば、CO2Me、CO2Et等におけるように、酸の水素原子を置換する。
アミドにおいては、アミン基により、上記酸のOHを置換する。アミドの例としては、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2およびCONH(CH2CH2OH)があり、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである。また、CONHSO2R2のような成分は、スルホン酸R2‐SO3Hのアミドであるとみなし得るという事実にもかかわらずカルボン酸のアミドである。また、次のアミド類もとりわけ意図する：CONSO2‐ビフェニル、CONSO2‐フェニル、CONSO2‐ヘテロアリールおよびCONSO2‐ナフチル。上記ビフェニル、フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルは、置換されていても置換されてなくてもよい。
【００１０】
Han等(Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487‐3490)は、下記に示す基が、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターであることを最近証明している。これらの基を有する化合物のHCV NS3プロテアーゼ抑制における活性は、その基をCO2Hによって置換している同様な化合物と匹敵するか或いはそれよりも優れていた。即ち、Yは、下記に示す任意の基であり得る。
【００１１】
Han等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化４】
【００１２】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであり得る。エーテルは、ヒドロキシルの水素が炭素によって置換されている官能基であり、例えば、Yは、CH2OCH3、CH2OCH2CH3等である。また、これらの基も、カルボン酸のバイオイソスターである。
“14個までの炭素原子”とは、カルボン酸エステルまたはアミドのカルボニル炭素、およびエーテルの‐CH2O‐C中の両炭素原子を含むY成分全体が0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有することを意味する。
最後に、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、テトラゾリル官能基であり得る。
【００１３】
従って、限定するつもりはないが、下記の構造は、何が、テトラゾリル；カルボン酸、スルホン酸およびそのエステルとアミド；ヒドロキシメチルおよびヒドロキシメチルのエステルを意味するかを例示している。これらの構造においては、Rは、本明細書において定義した限定を条件として、Hまたはヒドロカルビルである。
下記の各構造は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩類およびプロドラッグを下記に示す。
【化５】
【００１４】
【化６】
【００１５】
テトラゾリル官能基は、カルボン酸のもう１つのバイオイソスターである。非置換テトラゾリル官能基は、２つの互変異性体形を有し、水性または生物学的媒質中で急速に相互転換し得、従って、互いに等価である。これらの互変異性体を、下記を示す。
【化７】
【００１６】
さらに、R2がC1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである場合、下記に示すもののような他の異性体形のテトラゾリル官能基も可能であり、非置換およびC12までのヒドロカルビル置換テトラゾリルは、用語“テトラゾリル”の範囲内であるとみなす。
【化８】
【００１７】
本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、１つの実施態様においては、Yは、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、および下記である：
【化９】
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)。
【００１８】
Silverman (p.30)によれば、下記に示す成分もカルボン酸のバイオイソスターである。
Silvermanに従うカルボン酸バイオイソスター
【化１０】
【００１９】
Orlek等(J. Med. Chem. 1991, 34, 2726‐2735)は、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターとしてのオキサジアゾール類を開示している。これらのエステル代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なムスカリン作用薬であることが証明されている。また、オキサジアゾール類は、Anderson等(Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417‐425)によって、ベンゾジアゼピンレセプターにおいて改良された生体内有効性を有するカルボキサミド代替物としても説明されている。
【００２０】
Orlek等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化１１】
【００２１】
Kohara等(J. Med. Chem. 1996, 39, 5228‐5235)は、テトラゾールに対する適切なバイオイソスターとしての酸性複素環を開示している。これらのカルボン酸代替物は、改良された代謝的安定性を有する強力なアンジオテンシンIIレセプター拮抗薬であることが証明されている。
【００２２】
Kohara等に従うテトラゾールバイオイソスター
【化１２】
【００２３】
Drysdale等(J. Med. Chem. 1992, 35, 2573‐2581)は、非ペプチドCCK‐Bレセプター拮抗薬のカルボン酸擬態物を開示している。これらのバイオイソスターの多くの結合親和性は、親カルボン酸と同様である。
【００２４】
Drysdale等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化１３】
【００２５】
本明細書において使用するとき、置換フェニルは、1個以上の置換基を有するフェニルを称する。フェニルの置換基は、0〜6個の炭素原子、0 〜3個のO、S、N、F、Cl、BrまたはIから個々に選ばれる原子および0〜15個の水素原子を有する。カルボン酸のような置換基が塩であり、対イオンと結合している場合、その対イオンは、置換基の原子として計数しない。例えば、CO2-Na+は、1個の炭素原子および2個の酸素原子を有するものとして取扱う。置換基は、ボトル内に室温で通常の大気下に少なくとも12時間保存するのに十分に安定でなければならず、或いは本明細書において開示するいずれの目的においても有用であるように十分に安定でなければならない。
【００２６】
置換基の例としては、限定するものではないが、下記のものがある：
線状、枝分れまたは環状のアルキル、アルケニル、アルキニルのようなヒドロカルビル、例えば、メチル、エチル、各プロピル異性体、各ブチル異性体等；
アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシのようなヒドロカルビルオキシ、例えば、‐OCH3、Oエチル、O‐i‐イソプロピル等；
アセチル、プロパニル等のようなアシル、即ち、下記：
【化１４】
；
アシルオキシ、即ち、ホルメート、アセテート、プロパノエート等ような‐O‐アシル；
アミノ、即ち、NH2、NH(ヒドロカルビル)、またはN(ヒドロカルビル)2；
1個以上のヒドロキシル基を有するアルキルを意味するヒドロキシアルキル、例えば、CH2OH、CH2CH2OH等；
CF3；
F；
Cl；
Br；
I；
CN；
NO2；
SO3H；および/または、
OH。
【００２７】
フェニル上の置換基は、同一または異なるものであり得る。
１つの実施態様においては、フェニルは、1、2または3個の置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、少なくとも1個の置換基は、C1‐3アルキル、ClまたはFである。
もう１つの実施態様においては、全ての置換基が、C1‐3アルキル、Cl、Fまたはヒドロキシアルキルである。
【００２８】
下記の構造を有する化合物を、とりわけ、個々の実施態様として意図する。
【化１５】
【００２９】
【化１６】
【００３０】
【化１７】
【００３１】
これらの化合物は、緑内障および高眼圧の治療において有用である。
本開示の目的においては、“治療する”“処置する”または“治療”とは、化合物、組成物、治療活性剤または薬物の、疾患または他の望ましくない症状の診断、治療、緩和、処置、予防における使用を称する。
【００３２】
合成方法
スキーム１
【化１８】
【００３３】
調製１
3‐クロロ‐5‐ヒドロキシフェネチルアセテート(９、スキーム１)
工程１：エーテル２を得るためのフェノール１の保護
炭酸カリウム(4.3g、31.1ミリモル)と4‐メトキシベンジルクロライド(2.02mL、14.9ミリモル)を、DMF(100mL)中のフェノール１(2006年1月10日に出願された米国仮特許出願第60/757,696号参照(本明細書に参考として合体させる)；2.30g、12.3ミリモル)の溶液に添加した。混合物を100℃に加熱した。３時間後、混合物を室温に冷却し、その後、水(150mL)とEtOAc (200mL)間に分配させた。相を分離し、有機相をさらなる水(100mL)と塩水(50mL)で洗浄した。その後、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3.25g (86％)のエーテル２を得た。
【００３４】
工程２：３を得るための２の還元
THF(17mL)中のエステル２(3.25g、10.6ミリモル)の溶液を、0℃のTHF(5mL)中のLiBH4(0.346g、15.9ミリモル)の溶液にシリンジによって添加した。混合物を80℃で１夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で失活させ、5%クエン酸水溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(75mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、2.91g (99％)のアルコール３を得た。
【００３５】
工程３：４を得るための３の酸化
CH2Cl2 (125mL)中のアルコール３(2.50g、8.97ミリモル)の溶液を、CH2Cl2 (125mL)中のデス・マーチンペルヨージナン(Dess‐Martin periodinane) (4.57g、10.8ミリモル)の溶液に添加した。室温で2時間後、反応物を、水(500mL)とCH2Cl2 (300mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×250mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(200mL)で洗浄し、次いで、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、2.42g (97％)のアルデヒド４を得た。
【００３６】
工程４：５を得るための４のウィッティヒ反応
カリウムtert‐ブトキシド(2.54g、22.6ミリモル)を、0℃のTHF(60mL)中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド(3.72g、10.8ミリモル)の溶液に添加した。0℃で30分後、THF(30mL)中のアルデヒド４(2.5g、9.03ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を室温に温め、１夜撹拌した。反応物を、H2Oをゆっくり添加するによって0℃で失活させ、その後、10%HCl水溶液(95mL)とEtOAc(100mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をEtOAc (2×50mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(20mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、2.70g (98％)のエノールエーテル５を得た。
【００３７】
工程５：６を得るための５の加水分解
MのHCl水溶液(2.84mL、0.28ミリモル)を、ジオキサン(90mL)中のエノールエーテル５(2.70g、8.86ミリモル)の溶液に添加した。室温で１時間後、混合物を60℃で2.5時間加熱し、その後、室温に冷却した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(300mL)とCH2Cl2(300mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×300mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相をH2Oと塩水で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、812mg (32％)のアルデヒド６を得た。
【００３８】
工程６：７を得るための６の還元
水素化ホウ素ナトリウム(159mg、4.20ミリモル)を、0℃のMeOH(34mL)中のアルデヒド６(812mg、2.79ミリモル)の溶液に添加した。混合物を室温に温めた。室温で20分後、反応物を0℃に冷却し、水をゆっくり添加するによって失活させた。その後、混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc (2×300mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、816mg (99％)のアルコール７を得た。
【００３９】
工程７：８を得るための７の保護
ピリジン(247μL、3.05ミリモル)と塩化アセチル(216μL、3.04ミリモル)を、CH2Cl2 (15mL)中のアルコール７(816mg、2.79ミリモル)の溶液に連続添加した。5分後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(150mL)とCH2Cl2(150mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×150mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、850mg (91％)のアセテート８を得た。
【００４０】
工程８：９を得るための８の脱保護
2,3‐ジクロロ‐5,6‐ジシアノ‐1,4‐ベンゾキノン(DDQ、814mg、3.59ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (9mL)およびH2O (0.45mL)中のエーテル８(400mg、1.19ミリモル)の混合物に添加した。0℃で1時間後、反応物を室温に温めた。室温で4時間後、反応物を飽和NaHCO3水溶液(100mL)で失活させた。混合物をCH2Cl2 (3×100mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を水と塩水で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、80mg (31％)の標示化合物(９)を得た。
【００４１】
スキーム２
【化１９】
【実施例１】
【００４２】
(Z)‐7‐{(1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐[3‐クロロ‐5‐(2‐ヒドロキシエチル)‐フェノキシメチル]‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル}‐ヘプテ‐5‐エン酸(１３、スキーム２)
工程１：１１を得るための９と１０との光延反応
トリフェニルホスフィン(98mg、0.37ミリモル)とジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD、58μL、0.30ミリモル)を、CH2Cl2(1.0mL)中のアルコール１０(2006年1月10日に出願された米国仮特許出願第60/757,696号参照；100mg、0.25ミリモル)とフェノール９(調製物１、80mg、0.37ミリモル)との溶液に連続添加した。室温で18時間の撹拌後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(20mL)とCH2Cl2 (15mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×20mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、108mg (72％)のアリールエーテル１１を得た。
【００４３】
工程２：１２を得るための１１の脱保護
ピリジニウム p‐トルエンスルホネート(PPTs、4.7mg、0.019ミリモル)を、室温のメタノール(2.0mL)中の１１(108mg、0.18ミリモル)の溶液に窒素下に添加した。溶液を40℃で5時間加熱し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、53mg (57％)のアルコール１２を得た。
【００４４】
工程３：１３を得るための１２の加水分解
水酸化リチウム(0.15mLの1.0M 水溶液、0.15ミリモル)を、THF(0.13mL)中のエステル１２(13mg、0.025ミリモル)の溶液に添加した。室温で2時間後、反応物を、10%HCl水溶液(3mL)とEtOAc (7mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をEtOAc (2×7mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、11mg(定量)の標示化合物(１３)を得た。
【００４５】
スキーム３
【化２０】
【実施例２】
【００４６】
(Z)‐7‐{(1R,2S,3R,5R)‐2‐[3‐(2‐アセトキシ‐エチル)‐5‐クロロ‐フェノキシメチル]‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル}‐ヘプテ‐5‐エン酸(１４、スキーム３)
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (20mg、0.017ミリモル)とピロリジン(14μL、0.17ミリモル)を、CH2Cl2(1.0mL)中のアリルエステル１２(30mg、0.058ミリモル)の溶液に連続添加した。5分後、反応混合物を、1.0M HCl水溶液(5mL)とCH2Cl2(15mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、9mg (33％)の標示化合物(１４)を得た。
【００４７】
スキーム４
【化２１】
【実施例３】
【００４８】
(Z)‐7‐[(1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3‐クロロ‐5‐メトキシメチル‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐]シクロペンチル‐ヘプテ‐5‐エン酸(１９、スキーム４)
工程１：１６を得るための１５の加水分解
エステル１５(2006年1月10日に出願された米国仮特許出願第60/757,696号参照；200mg、0.343ミリモル)を、実施例１の工程３の手順に従い、140mg (57%)のヒドロキシ酸１６に転換した。
【００４９】
工程２：１７を得るための１６のジメチル化
DMF(0.5mL)中のヒドロキシ酸１６(54 mg、0.11ミリモル)の溶液を、DMF(0.5mL)中の水素化ナトリウム(11mgの60質量%懸濁液、0.28ミリモル)の懸濁液に添加した。その後、ヨードメタン(67□L、1.08ミリモル)を添加した。反応混合物を、水(5mL)とEtOAc (10mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をEtOAc (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、50mg (88％)の１７を得た。
【００５０】
工程３：１８を得るための１７の脱保護
アセタール１７(50mg、0.094ミリモル)を、実施例１の工程２の手順に従い、23mg (55%)のアルコール１８に転換した。
工程４：１９を得るための１８の加水分解
エステル１８(23mg、0.052ミリモル)を、実施例１の工程３の手順に従い、13mg (58%)の標示化合物(１９)に転換した。
【００５１】
スキーム５
【化２２】
【実施例４】
【００５２】
5‐{3‐[(1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3,5‐ジクロロ‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(２７、スキーム５)
工程１：２１を得るための２０の光延反応
トリフェニルホスフィン(38mg、0.14ミリモル)とDIAD(23μL、0.12ミリモル)を、CH2Cl2 (1.0mL)中のアルコール２０(2006年6月20日に出願された米国仮特許出願第60/805,285号参照、参考として本明細書に合体させる；40mg、0.096ミリモル)および3,5‐ジクロロフェノール(23mg、0.14ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間の撹拌後、混合物を、CH2Cl2 (10mL)と飽和NaHCO3水溶液(10mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、20mg (37％)の２１を得た。
【００５３】
工程２：２４を得るための２１の脱保護２４
ピリジニウム p‐トルエンスルホネート(PPTs、1mg、0.004ミリモル)を、室温のメタノール(0.35mL)中の２１(20mg、0.036ミリモル)の溶液に添加した。溶液を40℃に１夜加熱し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、10mg (59％)の２４を得た。
【００５４】
工程３：２７を得るための２４の加水分解
エステル２４(10mg、0.021ミリモル)を、実施例１の工程３の手順に従うが以下のように修正して、3mg (31%)の標示化合物(２７)に転換した：反応物を室温で18時間撹拌し、粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)により精製した。
【実施例５】
【００５５】
5‐{3‐[(1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3‐クロロ‐5‐ヒドロキシメチル‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(２８、スキーム５)
エステル２５(2006年6月20日に出願された米国仮特許出願第60/805,285号参照；30mg、0.058ミリモル)を、実施例４の工程３の手順に従い、13mg (49%)の標示化合物(２８)に転換した。
【実施例６】
【００５６】
5‐{3‐[(1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3,5‐ジメチル‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(２９、スキーム５)
工程１：２３を得るための２０の光延反応
トリフェニルホスフィン(47mg、0.18ミリモル)とDIAD(27μL、0.14ミリモル)を、CH2Cl2 (0.6mL)中のアルコール２０(2006年6月20日に出願された米国仮特許出願第60/805,285号参照；50mg、0.12ミリモル)と3,5‐ジメチルフェノール(17mg、0.14ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間の撹拌後、混合物を、CH2Cl2 (10mL)と飽和NaHCO3水溶液(10mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、53mg (85％)の２３を得た。
【００５７】
工程２：２６を得るための２３の脱保護
アセタール２３(53mg、0.10ミリモル)を、実施例４の工程２の手順に従い、37mg (83%)のアルコール２６に転換した。
【００５８】
工程３：２９を得るための２６の加水分解
エステル２６(37mg、0.085ミリモル)を、実施例１の工程３の手順に従うが以下のように修正して、15mg (42%)の標示化合物(２９)に転換した：反応物を40℃で18時間撹拌し、粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)により精製した。
【００５９】
スキーム６
【化２３】
【実施例７】
【００６０】
5‐{3‐[(1R,2S)‐2‐(3‐クロロ‐5‐ヒドロキシメチル‐フェノキシメチル)‐5‐オキソ‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(３９、スキーム６)：
工程１：３１を得るための３０の保護
ジヒドロピラン(391μL、4.29ミリモル)とPPTs (50mg、0.20ミリモル)を、CH2Cl2 (3.0mL)中のアルコール３０(2006年6月20日に出願された米国仮特許出願第60/805,285号参照；550mg、1.07ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物を40℃で１夜加熱し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、550mg (86％)の３１を得た。
【００６１】
工程２：３２を得るための３１の脱シリル化
フッ化テトラブチルアンモニウム(2.51mLの1.0M THF溶液、2.51ミリモル)を、THF (7.6mL)中の３１(500mg、0.84ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間後、反応混合物を、水(10mL)とEtOAc (20mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をEtOAc (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、393mg (97％)の３２を得た。
【００６２】
工程３：３３を得るための３２の光延反応
アルコール３２(437mg、0.91ミリモル)と3‐クロロ‐5‐ヒドロキシベンジルアセテート(2006年1月10日に出願された米国仮特許出願第60/757,696号参照；218mg、1.09ミリモル)を、実施例６の工程１の手順に従い、350mg (58%)のアリールエーテル３３に転換した。
【００６３】
工程４：３４を得るための３３の脱保護
ビス‐アセタール３３(350mg、0.53ミリモル)を、実施例４の工程２の手順に従い、150mg (57%)のジオール３４に転換した。
【００６４】
工程５：３５を得るための３４のモノシリル化
トリエチルアミン(63□L、0.45ミリモル)、ジメチルアミノピリジン(7mg、0.057ミリモル)およびtert‐ブチルジメチルシリルクロライド(50mg、0.33ミリモル)を、CH2Cl2 (1.5mL)中の３４(150mg、0.30ミリモル)の溶液に連続添加した。室温で18時間の撹拌後、混合物を、CH2Cl2 (10mL)と飽和NaHCO3水溶液(5mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、90mg (49％)の３５を得た。
【００６５】
工程６：３６を得るための３５の酸化
デス・マーチンペルヨージナン(75mg、0.18ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (7.35mL)中の３５(90mg、0.15ミリモル)の溶液に添加し、混合物を室温に温めた。室温で2時間後、混合物を、CH2Cl2 (10mL)と水(10mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、80mg (89％)のケトン３６を得た。
【００６６】
工程７：３７を得るための３６の除去
リチウムジイソプロピルアミドの溶液(0.41mLのヘプタン‐THF‐エチルベンゼン中2.0 M溶液、0.82ミリモル)を、−78℃のTHF (2.3mL)中の３６(80mg、0.13ミリモル)の溶液に添加した。−78℃で90分後、混合物を室温に温めた。室温で15分後、反応物を 0.1N HCl水溶液(15mL)を添加することによって失活させ、EtOAc (3×20mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、40mg (64％)のエノン３７を得た。
【００６７】
工程８：３８を得るための３７の水素化
炭素上のパラジウム(10質量%、8mg)を、EtOAc (1.6mL)中のエノン３７(40mg、0.084ミリモル)の溶液に添加した。水素雰囲気を、抜気し水素を再充填すること(5×)によって確立し、反応混合物を水素バルーン下で18時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、31mg (77%)の飽和ケトン３８を得た。
工程９：３９を得るための３８の加水分解
エステル３８(5mg、0.010ミリモル)を、実施例４の工程３の手順に従い、3.5mg (79%)の標示化合物(３９)に転換した。
【００６８】
スキーム７
【化２４】
【実施例８】
【００６９】
5‐{3‐[(1R,2R,5S)‐2‐クロロ‐5‐(3‐クロロ‐5‐ヒドロキシメチル‐フェノキシメチル)‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(４３、スキーム７)
工程１：４０を得るための３８の還元
L‐セレクトリド(selectride)の溶液(74μLのTHF中1.0 M溶液、0.074ミリモル)を、−78℃のTHF(1.8mL)中の３８(26mg、0.054ミリモル)の溶液に添加した。−78℃で1時間後、追加のL‐セレクトリド(108μL、0.108ミリモル)を添加した。−78℃で5時間後、反応物を、3%H2O2水溶液(1.5mL)を添加することによって失活させ、混合物を室温に温めた。水(5mL)を添加し、混合物をEtOAc (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、13mg (50％)のアルコール４０を得た。
【００７０】
工程２：４１を得るための４０のメシル化
トリエチルアミン(5.6μL、0.040ミリモル)と塩化メタンスルホニル(2.6μL、0.033ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (0.2mL)中の４０(13mg、0.027ミリモル)の溶液に連続添加し、反応物を室温に温めた。室温で18時間後、飽和NaHCO3水溶液(5 mL)を添加し、混合物をCH2Cl2 (3×5mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(2mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮し、15mg (99％)のメシラート４１を得た。
【００７１】
工程３：４１のクロライド４２への転換
テトラブチルアンモニウムクロライド(38mg、0.14ミリモル)を、トルエン(0.27mL)中の４１(15mg、0.027ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物を50℃で18時間加熱した。冷却した混合物を塩水(10mL)で希釈し、EtOAc (3×25 mL)で抽出した。混ぜ合せた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、5mg (37％)のクロライド４２を得た。
【００７２】
工程４：４３を得るための４２の加水分解
エステル４２(5mg、0.010ミリモル)を、実施例４の工程３の手順に従い、1mg (23%)の標示化合物(４３)に転換した。
【００７３】
スキーム８
【化２５】
【実施例９】
【００７４】
5‐{3‐[(1S,2S,3R,5R)‐5‐シアノ‐2‐(3,5‐ジクロロ‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(４９、スキーム８)：
工程１：ニトリル４５を得るための４４の転換
シアン化カリウム(569mg、8.74ミリモル)を、DMSO(97mL)中のメシラート４４(2006年6月20日に出願された米国仮特許出願第60/805,285号参照；2.10g、3.55ミリモル)の溶液に添加した。混合物を65℃で18時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を水(100mL)と塩水(100mL)で希釈し、CH2Cl2 (3×200mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、270mg (15％)のニトリル４５を得た。
【００７５】
工程２：４６を得るための４５の脱シリル化
シリルエーテル４５(270mg、0.52ミリモル)を、実施例７の工程２の手順に従い、150mg (71%)のアルコール４６に転換した。
工程３：４７を得るための４６の光延反応
アルコール４６(50mg、0.12ミリモル)と3,5‐ジクロロフェノール(24mg、0.15ミリモル)を、実施例６の工程１の手順に従い、50mg (74%)のアリールエーテル４７に転換した。
工程４：４８を得るための４７の脱保護
アセタール４７(50mg、0.090ミリモル)を、実施例４の工程２の手順に従い、20mg (47%)のアルコール４８に転換した。
【００７６】
工程５：４９を得るための４８の加水分解
エステル４８(15mg、0.032ミリモル)を、実施例１の工程３の手順に従うが以下のように修正して、8mg (55%)の標示化合物(４９)に転換した：濃度はTHF中で0.4Mであり、反応物を40℃で18時間撹拌し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)により精製した。
【００７７】
スキーム９
【化２６】
【実施例１０】
【００７８】
5‐{3‐[(4R,5S)‐5‐(3,5‐ジクロロ‐フェノキシメチル)‐4‐ヒドロキシ‐シクロペンテ‐1‐エニル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(５８、スキーム９)
工程１：３０のフルオライド５０とアルケン５１への転換
(ジエチルアミノ)イオウトリフルオライド(DAST、104μL、0.79ミリモル)を、−78℃のCH2Cl2 (92mL)中のアルコール３０(2006年6月20日に出願された米国仮特許出願第60/805,285号参照；200mg、0.39ミリモル)の溶液に添加した。室温で30分後、反応物を飽和NaHCO3水溶液(25mL)により失活させた。混合物を水(25mL)で希釈し、CH2Cl2 (2×25mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、42mg (約20％)の５０と５１の分離不能な混合物を得た。
【００７９】
工程２：５０/５１の５２/５３へのジシリル化
シリルエーテル５０/５１(42mg、約0.08ミリモル)を、実施例７の工程２の手順に従い、25mg (約77%)の分離不能なアルコール５２/５３に転換した。
工程３：５２/５３の５４/５５への光延反応
アルコール５２/５３(25mg、約0.06ミリモル)と3,5‐ジクロロフェノール(9mg、0.055ミリモル)を、実施例６の工程１の手順に従い、24mg (約70%)の分離不能なアリールエーテル５４/５５に転換した。
【００８０】
工程４：５４/５５の５６および５７への脱保護
アセタール５４/５５(24mg、約0.45ミリモル)を、実施例４の工程２の手順に従い、1mg (約5%)のヒドロキシルアルケン５７および20mg (約83%)の５６と５７の混合物に転換した。
工程５：５７の５８への加水分解
エステル５７(1mg、0.022ミリモル)を、実施例６の工程３の手順に従い、1mg(定量)の標示化合物(５８)に転換した。
【実施例１１】
【００８１】
5‐{3‐[(1R,2S,3R,5R)‐2‐(3,5‐ジクロロ‐フェノキシメチル)‐5‐フルオロ‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(５９、スキーム９)
工程１：純粋５６を得るための５６/５７の酸化
四酸化オスミウム(160μLの水中4質量%溶液、0.026ミリモル)を、0℃のアセトン(1.1mL)中の4‐メチルモルホリンN‐オキシド(NMO、11.4mg、0.097ミリモル)および５６と５７との混合物(実施例１０の工程４、20mg、約0.044ミリモル)の溶液に添加し、反応物を室温に温めた。1時間後、反応を5%NaHCO3水溶液(5mL)で失活させ、EtOAc (3×5mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、5mg(約24％)のフルオライド５６を得た。
【００８２】
工程２：５９を得るための５６の加水分解
エステル５６(5mg、0.011ミリモル)を、実施例６の工程３の手順に従い、2mg (41%)の標示化合物(５９)に転換した。
【００８３】
スキーム１０
【化２７】
【実施例１２】
【００８４】
(Z)‐イソプロピル 7‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3‐クロロ‐5‐(ヒドロキシメチル)フェノキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)ヘプテ‐5‐エノエート(６１、スキーム１０)
1,8‐ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ‐7‐エン(DBU、19μL、0.13 ミリモル)と2‐ヨードプロパン(167μL、1.68ミリモル)を、室温のアセトン(0.8mL)中の酸６０(2006年1月10日に出願された米国仮特許出願第60/757,696号参照；35mg、0.084ミリモル)の溶液に添加した。室温で72時間後、反応物をEtOAc (5mL)で希釈し、0.1N HCl水溶液(2×5mL)と塩水(5mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(20％EtOAc/ヘキサン)により精製して、6.1mg(16％)の標示化合物(６１)を得た。
【００８５】
スキーム１１
【化２８】
【実施例１３】
【００８６】
(Z)‐イソプロピル 7‐((1R,2S,3R,5R)‐2‐((3‐(アセトキシメチル)‐5‐クロロフェノキシ)メチル)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)ヘプテ‐5‐エノエート(６４、スキーム１１)
工程１：６２を得るための１５の選択的脱保護
エステル１５(120mg、0.21ミリモル)を、実施例２の工程１の手順に従うが以下のように修正して、120mg(トリフェニルホスフィンを伴って不純)の酸６２に転換した：濃度は0.1Mであり、1当量のピロリジンを使用した。
工程２：酸６２のエステル６３への転換
酸６２(120mg、0.21ミリモル)を、実施例１２の手順に従い、87mg(２工程で72%)のエステル６３に転換した。
工程３：６４を得るための６３の脱保護
アセタール６３(87mg、0.15ミリモル)を、実施例４の工程２の手順に従い、37mg (50%)の標示化合物(６４)に転換した。
【００８７】
スキーム１２
【化２９】
【実施例１４】
【００８８】
イソプロピル 5‐{3‐[(1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3‐クロロ‐5‐ヒドロキシメチル‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボキシレート(６５、スキーム１２)
酸２８(8mg、0.21ミリモル)を、実施例１２の手順に従い、3mg (34%)の標示化合物(６５)に転換した。
【００８９】
実施例４の工程１〜３の手順に従い、アルコール２０と適切なフェノール誘導体を各標示化合物に転換した。
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((4‐クロロナフタレン‐1‐イルオキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((4‐クロロ‐3,5‐ジメチルフェノキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3,5‐ジフルオロフェノキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸。
【００９０】
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3‐フルオロ‐5‐(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(フェノキシメチル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((4‐ヘプチルフェノキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐((ナフタレン‐1‐イルオキシ)メチル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐((ナフタレン‐2‐イルオキシ)メチル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸。
【００９１】
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3‐エチルフェノキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐((3‐プロピルフェノキシ)メチル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐((5,6,7,8‐テトラヒドロナフタレン‐1‐イルオキシ)メチル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐((5,6,7,8‐テトラヒドロナフタレン‐2‐イルオキシ)メチル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((4‐クロロ‐3‐エチルフェノキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸。
【００９２】
インビトロ試験
2006年10月26日に出願された米国特許出願第11/553,143号に、下記の表のインビトロデータを得るのに使用する方法が記載されている。
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【００９３】
【化３３】
【化３４】
【００９４】
【化３５】
【００９５】
米国特許第7,091,231号に、これらの生体内試験において使用する方法が記載されている。
5‐{3‐[(1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3,5‐ジクロロ‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(２７、スキーム５)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して複数の濃度で試験した。0.1%において、ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、30時間で999.915Pa (7.5mmHg)(48%)であり；最高眼表面充血(OSH)スコアは、26時間で2.75であった。0.01%においては、ベースラインからの最高IOP降下は、76時間で999.915Pa (7.5mmHg)(43%)であり；最高OSHスコアは、26時間で2.0であった。0.005%においては、ベースラインからの最高IOP降下は、78時間で879.925Pa (6.6mmHg)(35%)であり；最高OSHスコアは、74時間で1.75であった。また、この化合物を、レーザー誘発高血圧サルにおいても、１回の単回投与日量を使用して試験した。0.01%において、ベースラインからの最高IOP降下は、24時間で2693.1Pa (20.2mmHg) (53%)であった。
【００９６】
5‐{3‐[(1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3‐クロロ‐5‐ヒドロキシメチル‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(２８、スキーム５)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、4時間で679.942Pa (5.2mmHg) (34%)であり；最高OSHスコアは、26時間で1.9であった。
5‐{3‐[(1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3,5‐ジメチル‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(２９、スキーム５)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して試験した。0.01%において、ベースラインからの最高IOP降下は、78時間で853.261Pa (6.4mmHg) (33%)であり；最高OSHスコアは、74時間で1.9であった。
【００９７】
5‐{3‐[(1S,2S,3R,5R)‐5‐シアノ‐2-(3,5‐ジクロロ‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(４９、スキーム８)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して試験した。0.01%において、ベースラインからの最高IOP降下は、30時間で413.298Pa (3.1mmHg) (17%)であり；最高OSHスコアは、26時間で1.2であった。
(Z)‐イソプロピル 7‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3‐クロロ‐5‐(ヒドロキシメチル)フェノキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)ヘプテ‐5‐エノエート(６１、スキーム１０)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、100時間で786.6Pa (5.9mmHg) (33%)であり；最高OSHスコアは、28時間で0.8であった。また、この化合物を、レーザー誘発高血圧サルにおいても、１回の単回投与日量を使用して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、6時間で986.583Pa (7.4mmHg) (21%)であった。
【００９８】
(Z)‐イソプロピル 7‐((1R,2S,3R,5R)‐2‐((3-(アセトキシメチル)‐5‐クロロフェノキシ)メチル)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)ヘプテ‐5‐エノエート(６４、スキーム１１)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、94時間で453.295Pa (3.4mmHg) (20%)であり；最高OSHスコアは、4時間で0.7であった。また、この化合物を、レーザー誘発高血圧サルにおいても、１回の単回投与日量を使用して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、6時間で1093.24Pa (8.2mmHg) (21%)であった。
イソプロピル 5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3‐クロロ‐5‐ヒドロキシメチルフェノキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)‐プロピル)チオフェン‐2‐カルボキシレートを、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、6時間で813.264Pa (6.1mmHg) (36%)であり；最高OSHスコアは、26時間で1.9であった。
【００９９】
【化３６】
【０１００】
(Z)‐7‐[(1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3,5‐ジクロロ‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐ヘプテ‐5‐エン酸を、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して複数の濃度で試験した。0.05%において、ベースラインからの最高IOP降下は、6時間で573.285Pa (4.3mmHg) (30%)であり；最高OSH点数は、6時間で0.6であった。0.1%においては、ベースラインからの最高IOP降下は、102時間で639.946Pa (4.8mmHg) (34%)であり；最高OSH点数は、6時間で1.3であった。また、この化合物は、レーザー誘発高血圧サルにおいて、１回の単回投与日量を使用して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、6時間で799.932Pa (6mmHg) (19%)であった。
【０１０１】
【化３７】
【０１０２】
(Z)‐7‐[(1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3‐クロロ‐5‐ヒドロキシシメチル‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐ヘプテ‐5‐エン酸を、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、26時間で293.308Pa (2.2mmHg) (13.5%)であり；最高OSH点数は、100時間で0.97であった。また、この化合物は、レーザー誘発高血圧サルにおいて、１回の単回投与日量を使用して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、6時間で1066.58Pa (8mmHg) (21%)であった。
【背景技術】
【０００１】
（関連出願）
本発明は、2007年1月22日に出願された米国出願第60/886,013号の権利を主張する；該出願は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
眼圧降下剤は、術後およびレーザー線維柱帯切除術後の高眼圧症エピソード、緑内障のような多くの各種高眼圧症状の治療において、さらに、術前補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧上昇に特徴を有する眼の疾患である。その病因に基づき、緑内障は、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人における原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼球腫瘍または膨化白内障のような先在眼疾患に由来する。
【０００２】
原発性緑内障の根底にある原因は、今のところ未知である。眼圧上昇は、房水流出の障害に基づく。慢性開放隅角緑内障においては、前眼房およびその解剖構造は正常のようであるが、房水の排出が阻害されている。急性または慢性閉塞隅角緑内障においては、前眼房が浅く、濾過胞角が狭窄し、虹彩が小柱網をシュレム管の入口で遮断し得る。瞳孔散大は、虹彩の根元を隅角の前方へ押圧し得、また、瞳孔ブロックを発生させ得、従って、急性発作が生ずる。狭前眼房角を有する目は、種々の重症度の急性閉塞隅角緑内障発作にかかりやすい。
【０００３】
続発性緑内障は、房水の後眼房から前眼房への、そして、その後のシュレム管への流れによる何らかの干渉に起因する。前眼部の炎症性疾患は、膨隆虹彩内に完全虹彩後癒着を生じることによって房水散逸を妨げ得、排出チャンネルを滲出液で閉塞し得る。他の一般的な病因は、眼球腫瘍、膨化白内障、網膜中心静脈閉塞症、眼の外傷、手術処置および眼内出血である。
全てのタイプをまとめて検討すると、緑内障は、40歳以上の全人口の約2%において発症し、急速な失明に進行する前の数年間は無症状であり得る。手術が適応でない場合においては、局所β‐アドレナリン受容体拮抗薬が、伝統的に、緑内障治療における選択薬物である。
【０００４】
ある種のエイコサノイド類およびその誘導体は、緑内障の管理に使用するのに現在商業的に入手可能である。エイコサノイド類および誘導体としては、プロスタグランジン類およびその誘導体のような多くの生物学的に重要な化合物がある。プロスタグランジン類は、下記の構造式を有するプロスタン酸の誘導体として説明することができる。
【化１】
【０００５】
種々のタイプのプロスタグランジンが、プロスタン酸骨格の構造およびその脂環式環上に担持された置換基に応じて知られている。さらなる分類は、包括的タイプのプロスタグランジンの後の下付き数字[例えば、プロスタグランジンE1(PGE1)、プロスタグランジンE2(PGE2)]によって示される側鎖中の不飽和結合の数、およびαまたはβ[例えば、プロスタグランジンF2α(PGF2β)]によって示される脂環式環上の置換基の構造に基づく。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書においては、下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグを開示する：
【化２】
(式中、Yは、有機酸官能基、またはその12個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチル、またはその12個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Bは、C=O、CH2、CHOH、CHCl、CHF、CHBrまたはCHCNであり；
Gは、OHまたはHであり；そして、
Dは、置換フェニルである)。
【０００７】
これらの化合物は、幾つかのキラル中心を有する。全ての立体異性体を本発明においては意図するけれども、下記に示す異性体は、とりわけ有用であると信じている。
【化３】
【発明を実施するための形態】
【０００８】
有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。
【０００９】
さらに、上記で示した有機酸の１つの14個までの炭素原子を含むアミドまたはエステルもまたYにおいて意図する。エステルにおいては、ヒドロカルビル成分により、カルボン酸エステル、例えば、CO2Me、CO2Et等におけるように、酸の水素原子を置換する。
アミドにおいては、アミン基により、上記酸のOHを置換する。アミドの例としては、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2およびCONH(CH2CH2OH)があり、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである。また、CONHSO2R2のような成分は、スルホン酸R2‐SO3Hのアミドであるとみなし得るという事実にもかかわらずカルボン酸のアミドである。また、次のアミド類もとりわけ意図する：CONSO2‐ビフェニル、CONSO2‐フェニル、CONSO2‐ヘテロアリールおよびCONSO2‐ナフチル。上記ビフェニル、フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルは、置換されていても置換されてなくてもよい。
【００１０】
Han等(Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487‐3490)は、下記に示す基が、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターであることを最近証明している。これらの基を有する化合物のHCV NS3プロテアーゼ抑制における活性は、その基をCO2Hによって置換している同様な化合物と匹敵するか或いはそれよりも優れていた。即ち、Yは、下記に示す任意の基であり得る。
【００１１】
Han等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化４】
【００１２】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであり得る。エーテルは、ヒドロキシルの水素が炭素によって置換されている官能基であり、例えば、Yは、CH2OCH3、CH2OCH2CH3等である。また、これらの基も、カルボン酸のバイオイソスターである。
“14個までの炭素原子”とは、カルボン酸エステルまたはアミドのカルボニル炭素、およびエーテルの‐CH2O‐C中の両炭素原子を含むY成分全体が0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有することを意味する。
最後に、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、テトラゾリル官能基であり得る。
【００１３】
従って、限定するつもりはないが、下記の構造は、何が、テトラゾリル；カルボン酸、スルホン酸およびそのエステルとアミド；ヒドロキシメチルおよびヒドロキシメチルのエステルを意味するかを例示している。これらの構造においては、Rは、本明細書において定義した限定を条件として、Hまたはヒドロカルビルである。
下記の各構造は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩類およびプロドラッグを下記に示す。
【化５】
【００１４】
【化６】
【００１５】
テトラゾリル官能基は、カルボン酸のもう１つのバイオイソスターである。非置換テトラゾリル官能基は、２つの互変異性体形を有し、水性または生物学的媒質中で急速に相互転換し得、従って、互いに等価である。これらの互変異性体を、下記を示す。
【化７】
【００１６】
さらに、R2がC1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである場合、下記に示すもののような他の異性体形のテトラゾリル官能基も可能であり、非置換およびC12までのヒドロカルビル置換テトラゾリルは、用語“テトラゾリル”の範囲内であるとみなす。
【化８】
【００１７】
本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、１つの実施態様においては、Yは、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、および下記である：
【化９】
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)。
【００１８】
Silverman (p.30)によれば、下記に示す成分もカルボン酸のバイオイソスターである。
Silvermanに従うカルボン酸バイオイソスター
【化１０】
【００１９】
Orlek等(J. Med. Chem. 1991, 34, 2726‐2735)は、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターとしてのオキサジアゾール類を開示している。これらのエステル代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なムスカリン作用薬であることが証明されている。また、オキサジアゾール類は、Anderson等(Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417‐425)によって、ベンゾジアゼピンレセプターにおいて改良された生体内有効性を有するカルボキサミド代替物としても説明されている。
【００２０】
Orlek等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化１１】
【００２１】
Kohara等(J. Med. Chem. 1996, 39, 5228‐5235)は、テトラゾールに対する適切なバイオイソスターとしての酸性複素環を開示している。これらのカルボン酸代替物は、改良された代謝的安定性を有する強力なアンジオテンシンIIレセプター拮抗薬であることが証明されている。
【００２２】
Kohara等に従うテトラゾールバイオイソスター
【化１２】
【００２３】
Drysdale等(J. Med. Chem. 1992, 35, 2573‐2581)は、非ペプチドCCK‐Bレセプター拮抗薬のカルボン酸擬態物を開示している。これらのバイオイソスターの多くの結合親和性は、親カルボン酸と同様である。
【００２４】
Drysdale等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化１３】
【００２５】
本明細書において使用するとき、置換フェニルは、1個以上の置換基を有するフェニルを称する。フェニルの置換基は、0〜6個の炭素原子、0 〜3個のO、S、N、F、Cl、BrまたはIから個々に選ばれる原子および0〜15個の水素原子を有する。カルボン酸のような置換基が塩であり、対イオンと結合している場合、その対イオンは、置換基の原子として計数しない。例えば、CO2-Na+は、1個の炭素原子および2個の酸素原子を有するものとして取扱う。置換基は、ボトル内に室温で通常の大気下に少なくとも12時間保存するのに十分に安定でなければならず、或いは本明細書において開示するいずれの目的においても有用であるように十分に安定でなければならない。
【００２６】
置換基の例としては、限定するものではないが、下記のものがある：
線状、枝分れまたは環状のアルキル、アルケニル、アルキニルのようなヒドロカルビル、例えば、メチル、エチル、各プロピル異性体、各ブチル異性体等；
アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシのようなヒドロカルビルオキシ、例えば、‐OCH3、Oエチル、O‐i‐イソプロピル等；
アセチル、プロパニル等のようなアシル、即ち、下記：
【化１４】
；
アシルオキシ、即ち、ホルメート、アセテート、プロパノエート等ような‐O‐アシル；
アミノ、即ち、NH2、NH(ヒドロカルビル)、またはN(ヒドロカルビル)2；
1個以上のヒドロキシル基を有するアルキルを意味するヒドロキシアルキル、例えば、CH2OH、CH2CH2OH等；
CF3；
F；
Cl；
Br；
I；
CN；
NO2；
SO3H；および/または、
OH。
【００２７】
フェニル上の置換基は、同一または異なるものであり得る。
１つの実施態様においては、フェニルは、1、2または3個の置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、少なくとも1個の置換基は、C1‐3アルキル、ClまたはFである。
もう１つの実施態様においては、全ての置換基が、C1‐3アルキル、Cl、Fまたはヒドロキシアルキルである。
【００２８】
下記の構造を有する化合物を、とりわけ、個々の実施態様として意図する。
【化１５】
【００２９】
【化１６】
【００３０】
【化１７】
【００３１】
これらの化合物は、緑内障および高眼圧の治療において有用である。
本開示の目的においては、“治療する”“処置する”または“治療”とは、化合物、組成物、治療活性剤または薬物の、疾患または他の望ましくない症状の診断、治療、緩和、処置、予防における使用を称する。
【００３２】
合成方法
スキーム１
【化１８】
【００３３】
調製１
3‐クロロ‐5‐ヒドロキシフェネチルアセテート(９、スキーム１)
工程１：エーテル２を得るためのフェノール１の保護
炭酸カリウム(4.3g、31.1ミリモル)と4‐メトキシベンジルクロライド(2.02mL、14.9ミリモル)を、DMF(100mL)中のフェノール１(2006年1月10日に出願された米国仮特許出願第60/757,696号参照(本明細書に参考として合体させる)；2.30g、12.3ミリモル)の溶液に添加した。混合物を100℃に加熱した。３時間後、混合物を室温に冷却し、その後、水(150mL)とEtOAc (200mL)間に分配させた。相を分離し、有機相をさらなる水(100mL)と塩水(50mL)で洗浄した。その後、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3.25g (86％)のエーテル２を得た。
【００３４】
工程２：３を得るための２の還元
THF(17mL)中のエステル２(3.25g、10.6ミリモル)の溶液を、0℃のTHF(5mL)中のLiBH4(0.346g、15.9ミリモル)の溶液にシリンジによって添加した。混合物を80℃で１夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で失活させ、5%クエン酸水溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(75mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、2.91g (99％)のアルコール３を得た。
【００３５】
工程３：４を得るための３の酸化
CH2Cl2 (125mL)中のアルコール３(2.50g、8.97ミリモル)の溶液を、CH2Cl2 (125mL)中のデス・マーチンペルヨージナン(Dess‐Martin periodinane) (4.57g、10.8ミリモル)の溶液に添加した。室温で2時間後、反応物を、水(500mL)とCH2Cl2 (300mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×250mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(200mL)で洗浄し、次いで、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、2.42g (97％)のアルデヒド４を得た。
【００３６】
工程４：５を得るための４のウィッティヒ反応
カリウムtert‐ブトキシド(2.54g、22.6ミリモル)を、0℃のTHF(60mL)中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド(3.72g、10.8ミリモル)の溶液に添加した。0℃で30分後、THF(30mL)中のアルデヒド４(2.5g、9.03ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を室温に温め、１夜撹拌した。反応物を、H2Oをゆっくり添加するによって0℃で失活させ、その後、10%HCl水溶液(95mL)とEtOAc(100mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をEtOAc (2×50mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(20mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、2.70g (98％)のエノールエーテル５を得た。
【００３７】
工程５：６を得るための５の加水分解
MのHCl水溶液(2.84mL、0.28ミリモル)を、ジオキサン(90mL)中のエノールエーテル５(2.70g、8.86ミリモル)の溶液に添加した。室温で１時間後、混合物を60℃で2.5時間加熱し、その後、室温に冷却した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(300mL)とCH2Cl2(300mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×300mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相をH2Oと塩水で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、812mg (32％)のアルデヒド６を得た。
【００３８】
工程６：７を得るための６の還元
水素化ホウ素ナトリウム(159mg、4.20ミリモル)を、0℃のMeOH(34mL)中のアルデヒド６(812mg、2.79ミリモル)の溶液に添加した。混合物を室温に温めた。室温で20分後、反応物を0℃に冷却し、水をゆっくり添加するによって失活させた。その後、混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc (2×300mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、816mg (99％)のアルコール７を得た。
【００３９】
工程７：８を得るための７の保護
ピリジン(247μL、3.05ミリモル)と塩化アセチル(216μL、3.04ミリモル)を、CH2Cl2 (15mL)中のアルコール７(816mg、2.79ミリモル)の溶液に連続添加した。5分後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(150mL)とCH2Cl2(150mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×150mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、850mg (91％)のアセテート８を得た。
【００４０】
工程８：９を得るための８の脱保護
2,3‐ジクロロ‐5,6‐ジシアノ‐1,4‐ベンゾキノン(DDQ、814mg、3.59ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (9mL)およびH2O (0.45mL)中のエーテル８(400mg、1.19ミリモル)の混合物に添加した。0℃で1時間後、反応物を室温に温めた。室温で4時間後、反応物を飽和NaHCO3水溶液(100mL)で失活させた。混合物をCH2Cl2 (3×100mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を水と塩水で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、80mg (31％)の標示化合物(９)を得た。
【００４１】
スキーム２
【化１９】
【実施例１】
【００４２】
(Z)‐7‐{(1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐[3‐クロロ‐5‐(2‐ヒドロキシエチル)‐フェノキシメチル]‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル}‐ヘプテ‐5‐エン酸(１３、スキーム２)
工程１：１１を得るための９と１０との光延反応
トリフェニルホスフィン(98mg、0.37ミリモル)とジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD、58μL、0.30ミリモル)を、CH2Cl2(1.0mL)中のアルコール１０(2006年1月10日に出願された米国仮特許出願第60/757,696号参照；100mg、0.25ミリモル)とフェノール９(調製物１、80mg、0.37ミリモル)との溶液に連続添加した。室温で18時間の撹拌後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(20mL)とCH2Cl2 (15mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×20mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、108mg (72％)のアリールエーテル１１を得た。
【００４３】
工程２：１２を得るための１１の脱保護
ピリジニウム p‐トルエンスルホネート(PPTs、4.7mg、0.019ミリモル)を、室温のメタノール(2.0mL)中の１１(108mg、0.18ミリモル)の溶液に窒素下に添加した。溶液を40℃で5時間加熱し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、53mg (57％)のアルコール１２を得た。
【００４４】
工程３：１３を得るための１２の加水分解
水酸化リチウム(0.15mLの1.0M 水溶液、0.15ミリモル)を、THF(0.13mL)中のエステル１２(13mg、0.025ミリモル)の溶液に添加した。室温で2時間後、反応物を、10%HCl水溶液(3mL)とEtOAc (7mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をEtOAc (2×7mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、11mg(定量)の標示化合物(１３)を得た。
【００４５】
スキーム３
【化２０】
【実施例２】
【００４６】
(Z)‐7‐{(1R,2S,3R,5R)‐2‐[3‐(2‐アセトキシ‐エチル)‐5‐クロロ‐フェノキシメチル]‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル}‐ヘプテ‐5‐エン酸(１４、スキーム３)
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (20mg、0.017ミリモル)とピロリジン(14μL、0.17ミリモル)を、CH2Cl2(1.0mL)中のアリルエステル１２(30mg、0.058ミリモル)の溶液に連続添加した。5分後、反応混合物を、1.0M HCl水溶液(5mL)とCH2Cl2(15mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、9mg (33％)の標示化合物(１４)を得た。
【００４７】
スキーム４
【化２１】
【実施例３】
【００４８】
(Z)‐7‐[(1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3‐クロロ‐5‐メトキシメチル‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐]シクロペンチル‐ヘプテ‐5‐エン酸(１９、スキーム４)
工程１：１６を得るための１５の加水分解
エステル１５(2006年1月10日に出願された米国仮特許出願第60/757,696号参照；200mg、0.343ミリモル)を、実施例１の工程３の手順に従い、140mg (57%)のヒドロキシ酸１６に転換した。
【００４９】
工程２：１７を得るための１６のジメチル化
DMF(0.5mL)中のヒドロキシ酸１６(54 mg、0.11ミリモル)の溶液を、DMF(0.5mL)中の水素化ナトリウム(11mgの60質量%懸濁液、0.28ミリモル)の懸濁液に添加した。その後、ヨードメタン(67□L、1.08ミリモル)を添加した。反応混合物を、水(5mL)とEtOAc (10mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をEtOAc (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、50mg (88％)の１７を得た。
【００５０】
工程３：１８を得るための１７の脱保護
アセタール１７(50mg、0.094ミリモル)を、実施例１の工程２の手順に従い、23mg (55%)のアルコール１８に転換した。
工程４：１９を得るための１８の加水分解
エステル１８(23mg、0.052ミリモル)を、実施例１の工程３の手順に従い、13mg (58%)の標示化合物(１９)に転換した。
【００５１】
スキーム５
【化２２】
【実施例４】
【００５２】
5‐{3‐[(1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3,5‐ジクロロ‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(２７、スキーム５)
工程１：２１を得るための２０の光延反応
トリフェニルホスフィン(38mg、0.14ミリモル)とDIAD(23μL、0.12ミリモル)を、CH2Cl2 (1.0mL)中のアルコール２０(2006年6月20日に出願された米国仮特許出願第60/805,285号参照、参考として本明細書に合体させる；40mg、0.096ミリモル)および3,5‐ジクロロフェノール(23mg、0.14ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間の撹拌後、混合物を、CH2Cl2 (10mL)と飽和NaHCO3水溶液(10mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、20mg (37％)の２１を得た。
【００５３】
工程２：２４を得るための２１の脱保護２４
ピリジニウム p‐トルエンスルホネート(PPTs、1mg、0.004ミリモル)を、室温のメタノール(0.35mL)中の２１(20mg、0.036ミリモル)の溶液に添加した。溶液を40℃に１夜加熱し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、10mg (59％)の２４を得た。
【００５４】
工程３：２７を得るための２４の加水分解
エステル２４(10mg、0.021ミリモル)を、実施例１の工程３の手順に従うが以下のように修正して、3mg (31%)の標示化合物(２７)に転換した：反応物を室温で18時間撹拌し、粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)により精製した。
【実施例５】
【００５５】
5‐{3‐[(1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3‐クロロ‐5‐ヒドロキシメチル‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(２８、スキーム５)
エステル２５(2006年6月20日に出願された米国仮特許出願第60/805,285号参照；30mg、0.058ミリモル)を、実施例４の工程３の手順に従い、13mg (49%)の標示化合物(２８)に転換した。
【実施例６】
【００５６】
5‐{3‐[(1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3,5‐ジメチル‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(２９、スキーム５)
工程１：２３を得るための２０の光延反応
トリフェニルホスフィン(47mg、0.18ミリモル)とDIAD(27μL、0.14ミリモル)を、CH2Cl2 (0.6mL)中のアルコール２０(2006年6月20日に出願された米国仮特許出願第60/805,285号参照；50mg、0.12ミリモル)と3,5‐ジメチルフェノール(17mg、0.14ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間の撹拌後、混合物を、CH2Cl2 (10mL)と飽和NaHCO3水溶液(10mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、53mg (85％)の２３を得た。
【００５７】
工程２：２６を得るための２３の脱保護
アセタール２３(53mg、0.10ミリモル)を、実施例４の工程２の手順に従い、37mg (83%)のアルコール２６に転換した。
【００５８】
工程３：２９を得るための２６の加水分解
エステル２６(37mg、0.085ミリモル)を、実施例１の工程３の手順に従うが以下のように修正して、15mg (42%)の標示化合物(２９)に転換した：反応物を40℃で18時間撹拌し、粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)により精製した。
【００５９】
スキーム６
【化２３】
【実施例７】
【００６０】
5‐{3‐[(1R,2S)‐2‐(3‐クロロ‐5‐ヒドロキシメチル‐フェノキシメチル)‐5‐オキソ‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(３９、スキーム６)：
工程１：３１を得るための３０の保護
ジヒドロピラン(391μL、4.29ミリモル)とPPTs (50mg、0.20ミリモル)を、CH2Cl2 (3.0mL)中のアルコール３０(2006年6月20日に出願された米国仮特許出願第60/805,285号参照；550mg、1.07ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物を40℃で１夜加熱し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、550mg (86％)の３１を得た。
【００６１】
工程２：３２を得るための３１の脱シリル化
フッ化テトラブチルアンモニウム(2.51mLの1.0M THF溶液、2.51ミリモル)を、THF (7.6mL)中の３１(500mg、0.84ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間後、反応混合物を、水(10mL)とEtOAc (20mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をEtOAc (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、393mg (97％)の３２を得た。
【００６２】
工程３：３３を得るための３２の光延反応
アルコール３２(437mg、0.91ミリモル)と3‐クロロ‐5‐ヒドロキシベンジルアセテート(2006年1月10日に出願された米国仮特許出願第60/757,696号参照；218mg、1.09ミリモル)を、実施例６の工程１の手順に従い、350mg (58%)のアリールエーテル３３に転換した。
【００６３】
工程４：３４を得るための３３の脱保護
ビス‐アセタール３３(350mg、0.53ミリモル)を、実施例４の工程２の手順に従い、150mg (57%)のジオール３４に転換した。
【００６４】
工程５：３５を得るための３４のモノシリル化
トリエチルアミン(63□L、0.45ミリモル)、ジメチルアミノピリジン(7mg、0.057ミリモル)およびtert‐ブチルジメチルシリルクロライド(50mg、0.33ミリモル)を、CH2Cl2 (1.5mL)中の３４(150mg、0.30ミリモル)の溶液に連続添加した。室温で18時間の撹拌後、混合物を、CH2Cl2 (10mL)と飽和NaHCO3水溶液(5mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、90mg (49％)の３５を得た。
【００６５】
工程６：３６を得るための３５の酸化
デス・マーチンペルヨージナン(75mg、0.18ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (7.35mL)中の３５(90mg、0.15ミリモル)の溶液に添加し、混合物を室温に温めた。室温で2時間後、混合物を、CH2Cl2 (10mL)と水(10mL)間に分配させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、80mg (89％)のケトン３６を得た。
【００６６】
工程７：３７を得るための３６の除去
リチウムジイソプロピルアミドの溶液(0.41mLのヘプタン‐THF‐エチルベンゼン中2.0 M溶液、0.82ミリモル)を、−78℃のTHF (2.3mL)中の３６(80mg、0.13ミリモル)の溶液に添加した。−78℃で90分後、混合物を室温に温めた。室温で15分後、反応物を 0.1N HCl水溶液(15mL)を添加することによって失活させ、EtOAc (3×20mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、40mg (64％)のエノン３７を得た。
【００６７】
工程８：３８を得るための３７の水素化
炭素上のパラジウム(10質量%、8mg)を、EtOAc (1.6mL)中のエノン３７(40mg、0.084ミリモル)の溶液に添加した。水素雰囲気を、抜気し水素を再充填すること(5×)によって確立し、反応混合物を水素バルーン下で18時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、31mg (77%)の飽和ケトン３８を得た。
工程９：３９を得るための３８の加水分解
エステル３８(5mg、0.010ミリモル)を、実施例４の工程３の手順に従い、3.5mg (79%)の標示化合物(３９)に転換した。
【００６８】
スキーム７
【化２４】
【実施例８】
【００６９】
5‐{3‐[(1R,2R,5S)‐2‐クロロ‐5‐(3‐クロロ‐5‐ヒドロキシメチル‐フェノキシメチル)‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(４３、スキーム７)
工程１：４０を得るための３８の還元
L‐セレクトリド(selectride)の溶液(74μLのTHF中1.0 M溶液、0.074ミリモル)を、−78℃のTHF(1.8mL)中の３８(26mg、0.054ミリモル)の溶液に添加した。−78℃で1時間後、追加のL‐セレクトリド(108μL、0.108ミリモル)を添加した。−78℃で5時間後、反応物を、3%H2O2水溶液(1.5mL)を添加することによって失活させ、混合物を室温に温めた。水(5mL)を添加し、混合物をEtOAc (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、13mg (50％)のアルコール４０を得た。
【００７０】
工程２：４１を得るための４０のメシル化
トリエチルアミン(5.6μL、0.040ミリモル)と塩化メタンスルホニル(2.6μL、0.033ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (0.2mL)中の４０(13mg、0.027ミリモル)の溶液に連続添加し、反応物を室温に温めた。室温で18時間後、飽和NaHCO3水溶液(5 mL)を添加し、混合物をCH2Cl2 (3×5mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(2mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮し、15mg (99％)のメシラート４１を得た。
【００７１】
工程３：４１のクロライド４２への転換
テトラブチルアンモニウムクロライド(38mg、0.14ミリモル)を、トルエン(0.27mL)中の４１(15mg、0.027ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物を50℃で18時間加熱した。冷却した混合物を塩水(10mL)で希釈し、EtOAc (3×25 mL)で抽出した。混ぜ合せた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、5mg (37％)のクロライド４２を得た。
【００７２】
工程４：４３を得るための４２の加水分解
エステル４２(5mg、0.010ミリモル)を、実施例４の工程３の手順に従い、1mg (23%)の標示化合物(４３)に転換した。
【００７３】
スキーム８
【化２５】
【実施例９】
【００７４】
5‐{3‐[(1S,2S,3R,5R)‐5‐シアノ‐2‐(3,5‐ジクロロ‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(４９、スキーム８)：
工程１：ニトリル４５を得るための４４の転換
シアン化カリウム(569mg、8.74ミリモル)を、DMSO(97mL)中のメシラート４４(2006年6月20日に出願された米国仮特許出願第60/805,285号参照；2.10g、3.55ミリモル)の溶液に添加した。混合物を65℃で18時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を水(100mL)と塩水(100mL)で希釈し、CH2Cl2 (3×200mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、270mg (15％)のニトリル４５を得た。
【００７５】
工程２：４６を得るための４５の脱シリル化
シリルエーテル４５(270mg、0.52ミリモル)を、実施例７の工程２の手順に従い、150mg (71%)のアルコール４６に転換した。
工程３：４７を得るための４６の光延反応
アルコール４６(50mg、0.12ミリモル)と3,5‐ジクロロフェノール(24mg、0.15ミリモル)を、実施例６の工程１の手順に従い、50mg (74%)のアリールエーテル４７に転換した。
工程４：４８を得るための４７の脱保護
アセタール４７(50mg、0.090ミリモル)を、実施例４の工程２の手順に従い、20mg (47%)のアルコール４８に転換した。
【００７６】
工程５：４９を得るための４８の加水分解
エステル４８(15mg、0.032ミリモル)を、実施例１の工程３の手順に従うが以下のように修正して、8mg (55%)の標示化合物(４９)に転換した：濃度はTHF中で0.4Mであり、反応物を40℃で18時間撹拌し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)により精製した。
【００７７】
スキーム９
【化２６】
【実施例１０】
【００７８】
5‐{3‐[(4R,5S)‐5‐(3,5‐ジクロロ‐フェノキシメチル)‐4‐ヒドロキシ‐シクロペンテ‐1‐エニル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(５８、スキーム９)
工程１：３０のフルオライド５０とアルケン５１への転換
(ジエチルアミノ)イオウトリフルオライド(DAST、104μL、0.79ミリモル)を、−78℃のCH2Cl2 (92mL)中のアルコール３０(2006年6月20日に出願された米国仮特許出願第60/805,285号参照；200mg、0.39ミリモル)の溶液に添加した。室温で30分後、反応物を飽和NaHCO3水溶液(25mL)により失活させた。混合物を水(25mL)で希釈し、CH2Cl2 (2×25mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、42mg (約20％)の５０と５１の分離不能な混合物を得た。
【００７９】
工程２：５０/５１の５２/５３へのジシリル化
シリルエーテル５０/５１(42mg、約0.08ミリモル)を、実施例７の工程２の手順に従い、25mg (約77%)の分離不能なアルコール５２/５３に転換した。
工程３：５２/５３の５４/５５への光延反応
アルコール５２/５３(25mg、約0.06ミリモル)と3,5‐ジクロロフェノール(9mg、0.055ミリモル)を、実施例６の工程１の手順に従い、24mg (約70%)の分離不能なアリールエーテル５４/５５に転換した。
【００８０】
工程４：５４/５５の５６および５７への脱保護
アセタール５４/５５(24mg、約0.45ミリモル)を、実施例４の工程２の手順に従い、1mg (約5%)のヒドロキシルアルケン５７および20mg (約83%)の５６と５７の混合物に転換した。
工程５：５７の５８への加水分解
エステル５７(1mg、0.022ミリモル)を、実施例６の工程３の手順に従い、1mg(定量)の標示化合物(５８)に転換した。
【実施例１１】
【００８１】
5‐{3‐[(1R,2S,3R,5R)‐2‐(3,5‐ジクロロ‐フェノキシメチル)‐5‐フルオロ‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(５９、スキーム９)
工程１：純粋５６を得るための５６/５７の酸化
四酸化オスミウム(160μLの水中4質量%溶液、0.026ミリモル)を、0℃のアセトン(1.1mL)中の4‐メチルモルホリンN‐オキシド(NMO、11.4mg、0.097ミリモル)および５６と５７との混合物(実施例１０の工程４、20mg、約0.044ミリモル)の溶液に添加し、反応物を室温に温めた。1時間後、反応を5%NaHCO3水溶液(5mL)で失活させ、EtOAc (3×5mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、5mg(約24％)のフルオライド５６を得た。
【００８２】
工程２：５９を得るための５６の加水分解
エステル５６(5mg、0.011ミリモル)を、実施例６の工程３の手順に従い、2mg (41%)の標示化合物(５９)に転換した。
【００８３】
スキーム１０
【化２７】
【実施例１２】
【００８４】
(Z)‐イソプロピル 7‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3‐クロロ‐5‐(ヒドロキシメチル)フェノキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)ヘプテ‐5‐エノエート(６１、スキーム１０)
1,8‐ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ‐7‐エン(DBU、19μL、0.13 ミリモル)と2‐ヨードプロパン(167μL、1.68ミリモル)を、室温のアセトン(0.8mL)中の酸６０(2006年1月10日に出願された米国仮特許出願第60/757,696号参照；35mg、0.084ミリモル)の溶液に添加した。室温で72時間後、反応物をEtOAc (5mL)で希釈し、0.1N HCl水溶液(2×5mL)と塩水(5mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(20％EtOAc/ヘキサン)により精製して、6.1mg(16％)の標示化合物(６１)を得た。
【００８５】
スキーム１１
【化２８】
【実施例１３】
【００８６】
(Z)‐イソプロピル 7‐((1R,2S,3R,5R)‐2‐((3‐(アセトキシメチル)‐5‐クロロフェノキシ)メチル)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)ヘプテ‐5‐エノエート(６４、スキーム１１)
工程１：６２を得るための１５の選択的脱保護
エステル１５(120mg、0.21ミリモル)を、実施例２の工程１の手順に従うが以下のように修正して、120mg(トリフェニルホスフィンを伴って不純)の酸６２に転換した：濃度は0.1Mであり、1当量のピロリジンを使用した。
工程２：酸６２のエステル６３への転換
酸６２(120mg、0.21ミリモル)を、実施例１２の手順に従い、87mg(２工程で72%)のエステル６３に転換した。
工程３：６４を得るための６３の脱保護
アセタール６３(87mg、0.15ミリモル)を、実施例４の工程２の手順に従い、37mg (50%)の標示化合物(６４)に転換した。
【００８７】
スキーム１２
【化２９】
【実施例１４】
【００８８】
イソプロピル 5‐{3‐[(1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3‐クロロ‐5‐ヒドロキシメチル‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボキシレート(６５、スキーム１２)
酸２８(8mg、0.21ミリモル)を、実施例１２の手順に従い、3mg (34%)の標示化合物(６５)に転換した。
【００８９】
実施例４の工程１〜３の手順に従い、アルコール２０と適切なフェノール誘導体を各標示化合物に転換した。
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((4‐クロロナフタレン‐1‐イルオキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((4‐クロロ‐3,5‐ジメチルフェノキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3,5‐ジフルオロフェノキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸。
【００９０】
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3‐フルオロ‐5‐(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(フェノキシメチル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((4‐ヘプチルフェノキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐((ナフタレン‐1‐イルオキシ)メチル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐((ナフタレン‐2‐イルオキシ)メチル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸。
【００９１】
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3‐エチルフェノキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐((3‐プロピルフェノキシ)メチル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐((5,6,7,8‐テトラヒドロナフタレン‐1‐イルオキシ)メチル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐2‐((5,6,7,8‐テトラヒドロナフタレン‐2‐イルオキシ)メチル)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((4‐クロロ‐3‐エチルフェノキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸。
【００９２】
インビトロ試験
2006年10月26日に出願された米国特許出願第11/553,143号に、下記の表のインビトロデータを得るのに使用する方法が記載されている。
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【００９３】
【化３３】
【化３４】
【００９４】
【化３５】
【００９５】
米国特許第7,091,231号に、これらの生体内試験において使用する方法が記載されている。
5‐{3‐[(1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3,5‐ジクロロ‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(２７、スキーム５)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して複数の濃度で試験した。0.1%において、ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、30時間で999.915Pa (7.5mmHg)(48%)であり；最高眼表面充血(OSH)スコアは、26時間で2.75であった。0.01%においては、ベースラインからの最高IOP降下は、76時間で999.915Pa (7.5mmHg)(43%)であり；最高OSHスコアは、26時間で2.0であった。0.005%においては、ベースラインからの最高IOP降下は、78時間で879.925Pa (6.6mmHg)(35%)であり；最高OSHスコアは、74時間で1.75であった。また、この化合物を、レーザー誘発高血圧サルにおいても、１回の単回投与日量を使用して試験した。0.01%において、ベースラインからの最高IOP降下は、24時間で2693.1Pa (20.2mmHg) (53%)であった。
【００９６】
5‐{3‐[(1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3‐クロロ‐5‐ヒドロキシメチル‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(２８、スキーム５)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、4時間で679.942Pa (5.2mmHg) (34%)であり；最高OSHスコアは、26時間で1.9であった。
5‐{3‐[(1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3,5‐ジメチル‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(２９、スキーム５)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して試験した。0.01%において、ベースラインからの最高IOP降下は、78時間で853.261Pa (6.4mmHg) (33%)であり；最高OSHスコアは、74時間で1.9であった。
【００９７】
5‐{3‐[(1S,2S,3R,5R)‐5‐シアノ‐2-(3,5‐ジクロロ‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐プロピル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(４９、スキーム８)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して試験した。0.01%において、ベースラインからの最高IOP降下は、30時間で413.298Pa (3.1mmHg) (17%)であり；最高OSHスコアは、26時間で1.2であった。
(Z)‐イソプロピル 7‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3‐クロロ‐5‐(ヒドロキシメチル)フェノキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)ヘプテ‐5‐エノエート(６１、スキーム１０)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、100時間で786.6Pa (5.9mmHg) (33%)であり；最高OSHスコアは、28時間で0.8であった。また、この化合物を、レーザー誘発高血圧サルにおいても、１回の単回投与日量を使用して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、6時間で986.583Pa (7.4mmHg) (21%)であった。
【００９８】
(Z)‐イソプロピル 7‐((1R,2S,3R,5R)‐2‐((3-(アセトキシメチル)‐5‐クロロフェノキシ)メチル)‐5‐クロロ‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)ヘプテ‐5‐エノエート(６４、スキーム１１)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、94時間で453.295Pa (3.4mmHg) (20%)であり；最高OSHスコアは、4時間で0.7であった。また、この化合物を、レーザー誘発高血圧サルにおいても、１回の単回投与日量を使用して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、6時間で1093.24Pa (8.2mmHg) (21%)であった。
イソプロピル 5‐(3‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3‐クロロ‐5‐ヒドロキシメチルフェノキシ)メチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)‐プロピル)チオフェン‐2‐カルボキシレートを、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、6時間で813.264Pa (6.1mmHg) (36%)であり；最高OSHスコアは、26時間で1.9であった。
【００９９】
【化３６】
【０１００】
(Z)‐7‐[(1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3,5‐ジクロロ‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐ヘプテ‐5‐エン酸を、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して複数の濃度で試験した。0.05%において、ベースラインからの最高IOP降下は、6時間で573.285Pa (4.3mmHg) (30%)であり；最高OSH点数は、6時間で0.6であった。0.1%においては、ベースラインからの最高IOP降下は、102時間で639.946Pa (4.8mmHg) (34%)であり；最高OSH点数は、6時間で1.3であった。また、この化合物は、レーザー誘発高血圧サルにおいて、１回の単回投与日量を使用して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、6時間で799.932Pa (6mmHg) (19%)であった。
【０１０１】
【化３７】
【０１０２】
(Z)‐7‐[(1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(3‐クロロ‐5‐ヒドロキシシメチル‐フェノキシメチル)‐3‐ヒドロキシ‐シクロペンチル]‐ヘプテ‐5‐エン酸を、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、26時間で293.308Pa (2.2mmHg) (13.5%)であり；最高OSH点数は、100時間で0.97であった。また、この化合物は、レーザー誘発高血圧サルにおいて、１回の単回投与日量を使用して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、6時間で1066.58Pa (8mmHg) (21%)であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化１】
(式中、Yは、有機酸官能基、またはその12個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチル、またはその12個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Bは、C=O、CH2、CHOH、CHCl、CHF、CHBrまたはCHCNであり；
Gは、OHまたはHであり；そして、
Dは、置換フェニルである)。
【請求項２】
Yが、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、下記：
【化２】
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)
から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Bが、C=Oである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Bが、CH2である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
Bが、CHOHである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
Bが、CHClである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
Bが、CHFである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項８】
Bが、CHBrである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項９】
Bが、CHCNである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１０】
Gが、OHである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Gが、OHである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Dが、クロロ置換基を有する、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Dが、２個のクロロ置換基を有する、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Dが、ヒドロキシメチル置換基を有する、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
置換基が、0〜4個の炭素原子、0〜2個の酸素原子、0または1個の塩素原子、および0〜10個の水素原子からなる、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
各置換基が、個々に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む、緑内障または高眼圧症の治療方法。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の、緑内障または高眼圧症の治療用の医薬品の製造における使用。
【請求項１】
下記の式を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化１】
(式中、Yは、有機酸官能基、またはその12個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチル、またはその12個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Bは、C=O、CH2、CHOH、CHCl、CHF、CHBrまたはCHCNであり；
Gは、OHまたはHであり；そして、
Dは、置換フェニルである)。
【請求項２】
Yが、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、下記：
【化２】
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)
から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Bが、C=Oである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Bが、CH2である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
Bが、CHOHである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
Bが、CHClである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
Bが、CHFである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項８】
Bが、CHBrである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項９】
Bが、CHCNである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１０】
Gが、OHである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Gが、OHである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Dが、クロロ置換基を有する、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Dが、２個のクロロ置換基を有する、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Dが、ヒドロキシメチル置換基を有する、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
置換基が、0〜4個の炭素原子、0〜2個の酸素原子、0または1個の塩素原子、および0〜10個の水素原子からなる、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
各置換基が、個々に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む、緑内障または高眼圧症の治療方法。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の、緑内障または高眼圧症の治療用の医薬品の製造における使用。
【公表番号】特表２０１０−５１６７７９（Ｐ２０１０−５１６７７９Ａ）
【公表日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４７３７７（Ｐ２００９−５４７３７７）
【出願日】平成２０年１月２２日（２００８．１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５１６５０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９１８６０
【国際公開日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【出願人】（３９００４０６３７）アラーガン インコーポレイテッド (117)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月２２日（２００８．１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５１６５０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９１８６０
【国際公開日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【出願人】（３９００４０６３７）アラーガン インコーポレイテッド (117)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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